JP6503515B2

JP6503515B2 - ケトヘキソキナーゼ阻害薬としての置換３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン

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Publication number: JP6503515B2
Application number: JP2018533924A
Authority: JP
Inventors: ダウリングマシュー; フェルナンドディリニー; 二木建太郎; ユアールキム; ヴィクターマギートーマス; レイマーブライアン; シャブニャアンドレ; スミスアーロン; スーマベンジャミン; ツァイアンディ; トゥメイフア
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2015-12-29
Filing date: 2016-12-16
Publication date: 2019-04-17
Anticipated expiration: 2036-12-16
Also published as: PH12018501375A1; US20200148669A1; MA43518A; GEP20207147B; US20170183328A1; LT3397631T; AU2016380920A1; PT3397631T; AU2016380920B2; PE20181289A1; TWI653232B; US10988463B2; KR20180083427A; DK3397631T3; TN2018000198A1; CN108473469B; CY1124389T1; ES2871251T3; HUE054380T2; US10787438B2

Description

ケトヘキソキナーゼ阻害薬としての置換３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、前記化合物を作製する方法、およびそれを必要とする哺乳類に前記化合物を投与することを含む方法を本明細書において提供する。

糖尿病は、その上昇する有病率と、関連する健康リスクとによって、主要な公衆衛生上の懸念である。この疾患は、インスリン産生、インスリン作用、またはその両方の欠陥から生じる高い血糖値によって特徴づけられる。１型と２型との２種の主要な糖尿病型が分かっている。身体の免疫系によって、血糖を調節するホルモンであるインスリンを産生する身体中唯一の細胞である膵臓ベータ細胞が破壊されると、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は発生する。生存するためには、１型糖尿病の人々はインスリンを注射またはポンプによって投与されなければならない。２型糖尿病（一般にＴ２Ｄと称される）は通常、インスリン抵抗性か、または許容される血糖値を維持するためにはインスリン産生が不十分である場合かのいずれかから始まる。

Ｔ２Ｄは、最も一般的には、高血糖症およびインスリン抵抗性と関連するが、Ｔ２Ｄと関連する他の疾患には、肝インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症、高血圧、インスリン過剰血症および非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）が含まれる。

ＮＡＦＬＤは、メタボリックシンドロームの肝臓での症状発現であり、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、硬変および最終的には肝細胞癌を含む一連の肝臓状態である。肝脂質が増大している個体のうち、最大の割合を占めているので、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨが、主要な脂肪肝疾患と考えられる。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの重症度は、脂質、炎症性細胞浸潤、肝細胞バルーニングの存在、および線維症の程度に基づく。脂肪症を有するすべての個体がＮＡＳＨに進行するわけではないが、かなりの割合が進行する。

最近のヒトのデータは、フルクトース摂取が、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの発症に寄与し得ることを示唆している（Ｖｏｓ，Ｍ．Ｂ．、およびＬａｖｉｎｅ，Ｊ．Ｅ．（２０１３、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ５７、２５２５〜２５３１）。グルコースと比較して、フルクトースは新規脂質合成を著しく高め（Ｓｔａｎｈｏｐｅ，Ｋ．Ｌ．、Ｓｃｈｗａｒｚら、（２００９）、ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ１１９、１３２２〜１３３４）、これは、ＮＡＦＬＤを有する患者の顕著な特徴である（Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．Ｅ．ら、（２０１４）、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１４６、７２６〜７３５）。ヒトにおける研究によって、短期フルクトース摂取が肝トリグリセリドの増大をもたらすこと、およびフルクトース摂取の除去が肝トリグリセリド蓄積を元に戻し得ることが実証されている（Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｊ．Ｍ．、Ｎｏｗｏｒｏｌｓｋｉら、（２０１５）、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ１００、２４３４−２４４２）。さらに、ＮＡＦＬＤを有する青年では、１０日間の５０％糖摂取減少が、肝臓トリグリセリドを２０％減少させた（Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｊ．Ｍ．、Ｎｏｗｏｒｏｌｓｋｉら、（２０１５）ＰＰ０７−３：ＩｓｏｃａｌｏｒｉｃＦｒｕｃｔｏｓｅＲｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎｆｏｒ１０ＤａｙｓＲｅｄｕｃｅｓＨｅｐａｔｉｃＤｅＮｏｖｏＬｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄＬｉｖｅｒＦａｔｉｎＯｂｅｓｅＬａｔｉｎｏａｎｄＡｆｒｉｃａｎＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｉｌｄｒｅｎ．ｈｔｔｐ：／／ｐｒｅｓｓ．ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ．ｏｒｇ．ｐｒｏｘｙ１．ａｔｈｅｎｓａｍｓ．ｎｅｔ／ｄｏｉ／ａｂｓ／１０．１２１０／ｅｎｄｏ−ｍｅｅｔｉｎｇｓ．２０１５．ＯＡＢＡ．６．ＰＰ０７−３）。

Ｔ２Ｄ、肥満およびＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨならびに心臓血管疾患および脳卒中などの関連共存症の高い有病率によって、予防医療および治療介入の両方に対する要望が高まっている。Ｔ２Ｄのための現行の薬物療法は、戦略において幅があり、インスリン分泌を増大させる薬剤、インスリン作用に影響を及ぼす薬剤（チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、ビグアニド）、脂質代謝を変更する薬剤（ＴＺＤ、フィブラート）、中枢摂食行動に影響を及ぼす薬剤、尿グルコース排出を促進する薬剤（ＳＧＬＴ２阻害薬）、栄養素吸収を減少させる薬剤（リパーゼ阻害薬）を含む。フルクトースのＫＨＫ代謝を阻害することは、現行の処置戦略に対して新規の代替法を提案する。

ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）は、フルクトース代謝における主要な酵素であり、フルクトースからフルクトース−１−ホスファート（Ｆ１Ｐ）への変換を触媒する。ＫＨＫは、２種の択一のｍＲＮＡスプライシング変異型として発現され、ＫＨＫａおよびＫＨＫｃと示され、第３のエキソンの選択的スプライシングから生じる。フルクトースリン酸化のためのＫＨＫｃの親和性および能力は、かなり低いＫｍによって証拠づけられるとおり、ＫＨＫａよりもかなり高い（Ｉｓｈｉｍｏｔｏ、Ｌａｎａｓｐａら、ＰＮＡＳ１０９、４３２０〜４３２５、２０１２）。ＫＨＫａは遍在的に発現される一方で、ＫＨＫｃの発現は、身体におけるフルクトース代謝の主要な部位である肝臓、腎臓および小腸において最も高い（ＤｉｇｇｌｅＣＰら、（２００９）ＪＨｉｓｔｏｃｈｅｍＣｙｔｏｃｈｅｍ５７：７６３〜７７４；Ｉｓｈｉｍｏｔｏ、Ｌａｎａｓｐａら、ＰＮＡＳ１０９、４３２０〜４３２５、２０１２）。加えて、糖分摂取後に尿中にフルクトースが現れることを除いて有害作用を有さない機能欠損変異が、ヒトにおいて報告されている。

フルクトース代謝に関与している、より重篤な状態は、遺伝性フルクトース不耐症（ＨＦＩ、ＯＭＩＭ＃２２９６００）であり、これは、Ｆ１Ｐの分解を担う酵素であり、その経路においてＫＨＫステップのすぐ下流であるアルドラーゼＢ（ＧＥＮＥ：ＡＬＤＯＢ）の欠損に起因する（ＢｏｕｔｅｌｄｊａＮら、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．２０１０Ａｐｒ；３３（２）：１０５〜１２；Ｔｏｌａｎ、ＤＲ、ＨｕｍＭｕｔａｔ．１９９５；６（３）：２１０〜８；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｍｉｍ．ｏｒｇ／ｅｎｔｒｙ／２２９６００）。これは、２０，０００人あたり推定１人が罹患する稀な障害であり、変異は、Ｆ１Ｐの蓄積、ＡＴＰの枯渇、および尿酸の増加をもたらし、これらの組合せは、他の代謝障害も引き起こすが、特に低血糖、高尿酸血症、および乳酸アシドーシスを引き起こす。ＨＦＩは、食事性フルクトースを代謝する身体の能力を損なって、長期成長欠陥、肝臓および腎臓損傷、ならびにともすれば死亡につながる嘔吐、重篤な低血糖、下痢、および腹部苦悶などの急性症状をもたらす（ＡｌｉＭら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８Ｍａｙ：３５（５）：３５３〜６５）。患者は一般に、診断前に、人生の最初の数年にわたって苦しみ、唯一の処置過程は、食事においてフルクトースを回避することである。これは、食料品の大部分にはこの多量栄養素が存在することによって、困難なものとなっている。身体的な症状に加えて、多くの患者が、その普通ではない食事の結果として、情動的および社会的隔離を経験しており、厳しい食事制限を固守するために絶えず苦労している（ＨＦＩ−ＩＮＦＯＤｉｓｃｕｓｓｉｏｎＢｏａｒｄ、ｈｔｔｐ：／／ｈｆｉｉｎｆｏ．ｐｒｏｂｏａｒｄｓ．ｃｏｍ．、２０１５年１２月１４日アクセス）。無症候性を示す場合でも、一部の患者は、ＮＡＦＬＤおよび腎臓疾患を発症し、このことは、自ら課す食事制限が唯一の処置オプションである不適切性、およびこの状態についての大きなアンメット・メディカル・ニーズを強調している。

高血糖状態では、内因性フルクトース産生は、ソルビトールを中間体としてグルコースをフルクトースに変換する経路であるポリオール経路を介して生じる。この経路の活性は、高血糖症と共に上昇する。これらの研究で、著者らは、ＫＨＫヌルマウスがグルコース誘導性体重増加、インスリン抵抗性および脂肪肝から保護されることを実証し、これは、高血糖状態下では、内因産生されたフルクトースがインスリン抵抗性および脂肪肝に寄与し得ることを示唆した（Ｌａｎａｓｐａ、Ｍ．Ａ．ら、ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍ．４、２４３４、２０１３）。したがって、ＫＨＫの阻害は、内因性もしくは摂取フルクトースのいずれか、または両方の変化が関与している多くの疾患に利益をもたらすと予想される。

糖尿病（Ｔ１Ｄおよび／またはＴ２Ｄ）、特発性Ｔ１Ｄ（１ｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性Ｔ２Ｄ（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、腎臓病（例えば、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管への炎症誘発性変化）、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能不全、内臓脂肪沈着、肥満、摂食障害、過剰な糖欲求、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの増加、高ＬＤＬコレステロール、および低ＨＤＬコレステロールを含む）、インスリン過剰血症、ＮＡＦＬＤ（脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、硬変、および肝細胞癌などの関連疾患を含む）、ＨＦＩ、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンスの障害、鬱血性心不全、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、肺高血圧、血管形成後の再狭窄、間欠性跛行、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、一過性虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝の障害、空腹時血糖値異常の状態、高尿酸血症、通風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに過敏性腸症候群を含む、心血管代謝および関連疾患のための容易に投与される処置が依然として必要とされている。

実施例４の結晶質遊離酸のＰＸＲＤパターンを示す図である。実施例５の結晶質ナトリウム塩のＰＸＲＤパターンを示す図である。表４からの実施例の構造を示す図である。

本発明は、式Ｉの化合物

または薬学的に許容できるその塩に関する
［式中、
Ｙは、ＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ^３であり、
ただし、Ｙ、Ｚ、またはＸのうちの少なくとも１つは、Ｎであることを条件とし、
Ｒ^１は、Ｃ_３〜７シクロアルキルもしくは４〜７員の複素環式部分（ここで、複素環式部分は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個の原子を含有し、シクロアルキルまたは複素環式部分は、−Ｃ_１〜３アルキルおよび−ＯＨから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、−Ｃ_１〜３アルキルは、０〜３個のハロゲン原子で置換されており、ただし、−ＯＨ置換基が１個以下であることを条件とする）か、または
Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、もしくはＮＨ（Ｃ_３〜４シクロアルキル）（ここで、各Ｃ_１〜３アルキルは、０〜１個のＯＨで置換されている）であり、
Ｒ^２は、−（Ｌ）_ｍ−ＣＯＮ（Ｒ^Ｎ）_２、−（Ｌ）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨ_２、または−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎテトラゾール−５−イルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ^Ｎは、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^Ｓは、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｌは、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＣＦ_２であり、
Ｒ^Ｃは、−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、−Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、または−Ｃ_１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシであり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ_１〜３アルキル、−ＯＣ_１〜３アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキル、または−Ｃ_３〜４シクロアルキルであり、
Ｒ^４は、原子価が許す０〜５個のハロゲン原子で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、または−Ｃ_１〜３アルキルである］。

別の実施形態は、Ｘ、ＹおよびＺが、下式のいずれか１つを示す式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する：

別の実施形態は、
Ｙが、ＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｚが、ＮまたはＣＨであり、
Ｘが、ＣＲ^３であり、
ただし、ＹまたはＺのうちの少なくとも１個が、Ｎであることを条件とし、
Ｒ^１が、Ｃ_３〜７シクロアルキルもしくは４〜７員の複素環式部分（ここで、複素環式部分は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個の原子を含有し、シクロアルキルまたは複素環式部分は、−Ｃ_１〜３アルキルおよび−ＯＨから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、−Ｃ_１〜３アルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されており（ハロゲンがＦである）、ただし、−ＯＨ置換基が１個以下であることを条件とする）か、または
Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、もしくはＮＨ（Ｃ_３〜４シクロアルキル）（各Ｃ_１〜３アルキルは、０〜１個のＯＨで置換されている）であり、
Ｒ^２が、−（Ｌ）_ｍ−ＣＯＮ（Ｒ^Ｎ）_２、−（Ｌ）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨ_２、または−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎテトラゾール−５−イルであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ^Ｎが、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^Ｓが、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｌが、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＣＦ_２であり、
Ｒ^Ｃが、−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、−Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、または−Ｃ_１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシであり、
Ｒ^３が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ_１〜３アルキル、−ＯＣ_１〜３アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキル、または−Ｃ_３〜４シクロアルキルであり、
Ｒ^４が、原子価が許す０〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキルである、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

別の実施形態は、
Ｙが、Ｃ−ＣＮであり、
Ｚが、Ｎであり、
Ｘが、ＣＲ^３であり、
Ｒ^１が、Ｃ_３〜７シクロアルキルまたは４〜７員の複素環式部分（ここで、複素環式部分は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個の原子を含有し、シクロアルキルまたは複素環式部分は、−Ｃ_１〜３アルキルおよび−ＯＨから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、ただし、−ＯＨ置換基が１個以下であることを条件とする）であり、
Ｒ^２が、−（Ｌ）_ｍ−ＣＯＮ（Ｒ^Ｎ）_２、−（Ｌ）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^Ｓ、または−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎテトラゾール−５−イルであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ^Ｎが、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^Ｓが、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｌが、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＣＦ_２であり、
Ｒ^Ｃが、−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、−Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、または−Ｃ_１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシであり、
Ｒ^３が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ_１〜３アルキル、−ＯＣ_１〜３アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキル、または−Ｃ_３〜４シクロアルキルであり、
Ｒ^４が、原子価が許す０〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキルである、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

別の実施形態は、
Ｙが、Ｎであり、
Ｚが、Ｎであり、
Ｘが、ＣＲ^３であり、
Ｒ^１が、Ｃ_３〜７シクロアルキルまたは４〜７員の複素環式部分（ここで、複素環式部分は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個の原子を含有し、シクロアルキルまたは複素環式部分は、−Ｃ_１〜３アルキル、および−ＯＨから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、ただし、−ＯＨ置換基が１個以下であることを条件とする）であり、
Ｒ^２が、−（Ｌ）_ｍ−ＣＯＮ（Ｒ^Ｎ）_２、−（Ｌ）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^Ｓ、または−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎテトラゾール−５−イルであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ^Ｎが、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^Ｓが、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｌが、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＣＦ_２であり、
Ｒ^Ｃが、−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、−Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、または−Ｃ_１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシであり、
Ｒ^３が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ_１〜３アルキル、−ＯＣ_１〜３アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキル、または−Ｃ_３〜４シクロアルキルであり、
Ｒ^４が、原子価が許す０〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキルである、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

別の実施形態は、
Ｙが、ＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｚが、ＮまたはＣＨであり、
Ｘが、ＣＲ^３であり、
ただし、ＹまたはＺのうちの少なくとも１個が、Ｎであることを条件とし、
Ｒ^１が、Ｃ_３〜７シクロアルキルまたは４〜７員の複素環式部分（ここで、複素環式部分は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個の原子を含有し、前記シクロアルキルまたは複素環式部分は、−Ｃ_１〜３アルキル、および−ＯＨから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、ただし、−ＯＨ置換基が１個以下であることを条件とする）であり、
Ｒ^２が、−（Ｌ）_ｍ−ＣＯＮ（Ｒ^Ｎ）_２、−（Ｌ）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^Ｓ、または−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎテトラゾール−５−イルであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ^Ｎが、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
Ｒ^Ｓが、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
Ｌが、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＣＦ_２であり、
Ｒ^Ｃが、−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、−Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、または−Ｃ_１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシであり、
Ｒ^３が、Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_３、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ^４が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、または−ＣＦ_２ＣＨ_３である、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

別の実施形態は、Ｒ^Ｎが、Ｈまたは−ＣＨ_３である、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関して本明細書で論述されるいずれか他の実施形態に関する。

別の実施形態は、Ｒ^Ｓが、Ｈまたは−ＣＨ_３である、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関して本明細書で論述されるいずれか他の実施形態に関する。

別の実施形態は、Ｒ^２が、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである（ｎは、０であり、Ｌは、ＣＨ_２である）、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関して本明細書で論述されるいずれか他の実施形態に関する。別の実施形態は、Ｒ^２が、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である（ｎは、０であり、Ｒ^ｃは、存在する場合、ＯＣＨ_３またはＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｌは、ＣＨ_２である）、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関して本明細書で論述されるいずれか他の実施形態に関する。別の実施形態は、Ｒ^２が、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３（ｎは、１であり、Ｒ^ｃは、存在する場合、ＯＣＨ_３またはＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｌは、ＣＨ_２である）である、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関して本明細書で論述されるいずれか他の実施形態に関する。

別の実施形態は、Ｒ^２が、−（Ｌ）_ｍ−ＣＯＮ（Ｒ^Ｎ）_２、−（Ｌ）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^Ｓ、または−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎテトラゾール−５−イルである、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関して本明細書で論述されるいずれか他の実施形態に関する。

別の実施形態は、Ｒ^３が、Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_３、シクロプロピル、またはＣＮである、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関して本明細書で論述されるいずれか他の実施形態に関する。

別の実施形態は、Ｒ^４が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、または−ＣＦ_２ＣＨ_３である、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関して本明細書で論述されるいずれか他の実施形態に関する。

別の実施形態は、Ｒ^１が、−ＣＨ_３および−ＯＨから独立に選択される０〜３個の置換基を有するシクロブチル（Ｃ_４シクロアルキル）であり、ただし、−ＯＨ置換基が１個以下であることを条件とする、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関して本明細書で論述されるいずれか他の実施形態に関する。

別の実施形態は、Ｒ^１が、−ＣＨ_３および−ＯＨから独立に選択される０〜３個の置換基を有するアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびピペリジン−１−イルから選択される４〜７員の複素環式部分であり（Ｒ^１は、４〜７員の複素環式部分である）、ただし、−ＯＨ置換基が１個以下であることを条件とする、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関して本明細書で論述されるいずれか他の実施形態に関する。

好ましい実施形態は、Ｘ、Ｒ^２、ｍ、ｎ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｓ、Ｌ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^３、およびＲ^４が、本明細書に記載のいずれかの実施形態を有し、Ｒ^１が、０〜２個の−ＣＨ_３置換基を有し、かつ０〜１個の−ＯＨ置換基を有するアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびピペリジン−１−イルであり、Ｙが、Ｃ−ＣＮであり、Ｚが、Ｎであるか、またはＹおよびＺがそれぞれ、Ｎである、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

別の好ましい実施形態は、Ｘ、Ｒ^２、ｍ、ｎ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｓ、Ｌ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^３、およびＲ^４が、本明細書に記載のいずれかの実施形態を有し、Ｒ^１が、１〜２個の−ＣＨ_３置換基を有し、かつ０〜１個の−ＯＨ置換基を有するアゼチジン−１−イルであり、Ｙが、Ｃ−ＣＮであり、Ｚが、Ｎであるか、またはＹおよびＺがそれぞれ、Ｎである、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

別の実施形態は、ＹがＣ−ＣＮであり、Ｚが、Ｎであるか、またはＹおよびＺがそれぞれ、Ｎである式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

本発明の別の実施形態は、式Ｉ（ａ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩に関する
［式中、
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル上のＲ^２置換基および橋炭素のところのＨ原子は、同じ平面にあり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２、ｍ、ｎ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｓ、Ｌ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^３、およびＲ^４は、本明細書に記載のいずれかの実施形態を有する]。

本発明の別の実施形態は、式Ｉ（ｂ）の化合物

用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、式−Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ＋１）}の直鎖または分枝鎖一価炭化水素基を意味する。非限定的例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。

用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも３個の炭素原子を含有する式−Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ−１）}の環式一価炭化水素基を意味する。非限定的例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。

用語「アルキルオキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して結合しているアルキル置換基を意味する。非限定的例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが含まれる。

用語「アルキルオキシカルボニルオキシ」は、本明細書で使用される場合、カルボニル基（−ＣＯ−）を介して結合しているアルコキシ基を意味する。非限定的例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルが含まれる。

用語「アルキルカルボニルオキシ」は、本明細書で使用される場合、カルボニルオキシ基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）を介して結合しているアルキル基を意味する。代表的な例には、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれる。

用語「アルキルオキシカルボニルオキシ−アルキルオキシ」は、本明細書で使用される場合、アルキルオキシ基を介して結合しているアルキルオキシカルボニルオキシ基を意味する。

用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを指す。

用語「複素環式部分」は、本明細書で使用される場合、環メチレン基（−ＣＨ_２−）の１個または複数が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−から選択される基で置き換えられていて、−Ｎ−での原子価要求が、Ｈまたは結合点であることで満たされている、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。

本明細書において使用する一般略語：
ＡＤＰは、アデノシン二リン酸であり；
ＡＴＰは、アデノシン三リン酸であり；
ＣＤＣｌ_３は、重水素化クロロホルムであり；
ＣＯ_２Ｅｔは、カルボン酸エチルであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
Ｈまたはｈまたはｈｒは、時間（複数可）であり；
ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸であり；
ＫＣｌは、塩化カリウムであり；
Ｍｉｎは、分（複数可）であり；
ＭｇＣｌ_２は、塩化マグネシウムであり；
ＮａＨＣＯ_３は、炭酸水素ナトリウムであり；
Ｎａ_２ＳＯ_４は、硫酸ナトリウムであり
ＮＡＤＨは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（還元形態）であり
ＮＡＤ^＋は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（酸化形態）であり
ＰＥＰは、ホスホエノールピルビン酸であり；
ＲＴまたはｒｔは、室温であり；
ＴＣＥＰは、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。

別の実施形態は、各化合物が、本明細書において提供するいずれか１つまたは複数の実施例から独立に選択される式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

本発明を実施する方法の１つは、プロドラッグの形態である式（Ｉ）の化合物を投与することである。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど、または全く有さない可能性がある式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、身体内または身体上に投与されると、例えば、エステラーゼまたはぺプチダーゼ酵素によって促進される加水分解による切断によって変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になり得る。そのような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ」、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出すことができる。ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ／ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８、７、３５５およびＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００７、１０、５５０も参照することができる。

例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、ＨＢｕｎｄｇａａｒｄによる「ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き換えることによって、本発明によるプロドラッグを生成することができる。

したがって、本発明によるプロドラッグは、（ａ）式（Ｉ）の化合物中のカルボン酸のエステルもしくはアミド誘導体；（ｂ）式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシル基のエステル、カルボナート、カルバマート、ホスファートもしくはエーテル誘導体；（ｃ）式（Ｉ）の化合物中のアミノ基のアミド、イミン、カルバマートもしくはアミン誘導体；（ｄ）式（Ｉ）の化合物中のチオール基のチオエステル、チオカルボナート、チオカルバマートもしくはスルフィド誘導体；または（ｅ）式（Ｉ）の化合物中のカルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体である。

本発明によるプロドラッグのいくつかの具体的な例には、Ｒ^２が−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^Ｃであるものが含まれる。以下に、本発明のプロドラッグについてのより一般的なガイダンスを示す：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素がＣ_１〜８アルキル（例えば、エチル）または（Ｃ_１〜８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−（例えば、ｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−）によって置き換えられている化合物；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が−ＣＯ（Ｃ_１〜８アルキル）（例えば、メチルカルボニル）によって置き換えられているか、またはアルコールが、アミノ酸でエステル化されている化合物；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ_１〜８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２によって置き換えられている化合物；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのホスファート、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）_２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）_２Ｃａ^２＋によって置き換えられている化合物；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ_２または−ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の１個または両方の水素が（Ｃ_１〜１０）アルカノイル、−ＣＯＣＨ_２ＮＨ_２によって置き換えられているか、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ_２または−ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミン、例えば、場合によって、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の１個または両方の水素が−ＣＨ_２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２によって置き換えられている化合物。

式（Ｉ）の特定の化合物はそれ自体が、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。式（Ｉ）の２つの化合物がプロドラッグの形態で一緒になることも可能である。特定の状況では、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中の２個の官能基を内部結合することによって、例えば、ラクトンを形成することによって作成され得る。

本明細書で使用される場合、用語「式Ｉ」は、「発明の化合物（複数可）」、「本発明の化合物（複数可）」、「本発明」、および「式Ｉの化合物」と称されることもある。そのような用語は、互換的に使用される。さらに、式Ｉに関して本明細書において論述する実施形態は、式Ｉ（ａ）または式Ｉ（ｂ）の化合物にも関することが意図されている。そのような用語はまた、その水和物、溶媒和物、クラスレート、異性体、結晶質（共結晶を含む）および非結晶形、同形体、多形体、互変異性体、および代謝産物を含む、式Ｉの化合物のすべての形態を含むと定義される。例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に規定された化学量論組成を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。

有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄｓｉｔｅ）水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。孤立部位水和物は、その水分子が、有機分子の介在によって、互いの直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、その水分子は格子チャネル内に存在し、そこで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、その水分子は金属イオンに結合している。

溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に規定された化学量論組成を有し得る。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥状態に左右され得る。このようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。

薬物および少なくとも１種の他の成分が化学量論的量または非化学量論的量で存在している多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に含まれる。このタイプの錯体には、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が含まれる。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して共に結合している中性分子成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体でもあり得るであろう。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化、または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍＣｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般的総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪＰｈａｒｍＳｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。

本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、様々な立体異性体型で存在し得る。別段に指定がないかぎり、本発明の化合物のすべての立体異性体型、さらにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を内包する。例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が導入されている場合、シスおよびトランス型の両方、さらに混合物が、本発明の範囲内に内包される。

ジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者によく知られている方法により、その物理化学的相違に基づき、その個々のジアステレオマーに分離することができる。適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたは塩化モッシャー酸などのキラル補助剤）と反応させることによって、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことによって、鏡像異性体を分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することができる。別法では、光学的に活性な出発物質を使用することによって、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換によって、ある種の立体異性体を他のものに変換することによって、特定の立体異性体を合成することができる。

本発明の化合物が１つまたは複数の不斉中心を持ち、かつ立体化学が名称または構造で示されていない場合、その名称または構造が、ラセミ体を含む、化合物のすべての形態を包含することが意図されていることは理解される。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を持ち、かつ絶対または相対立体化学が名称において示されている場合、記号ＲおよびＳはそれぞれ、各分子についての従来のＩＵＰＡＣナンバースキームによる昇順数値（１、２、３など）で各不斉中心を指す。分子の不斉中心が、中実および破線のくさび形の多数の代替的な組み合わせによって表されていることがある。本明細書において提供する多くの実施例は、実施例および中間体の命名、ならびにＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａ１４．０．０．１１７および／またはＡＣＤ／ＮａｍｅＳｏｆｔｗａｒｅｖ１２．０の利用において使用されているＩＵＰＡＣ命名規則またはＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ法によって定義されるとおりのメソ立体化学を有する３．１．０環系を含み得る。結合は、同じ立体化学を表しながら、くさび形または破線であってもよく（例えば、実施例１および５４を、３．１．０部分の窒素と核部分との間の結合での回転によって比較されたい）、これは、核部分からの結合とＲ^１との間でも起こり得る（核部分は、Ｘ、Ｙ、およびＺの定義に応じてピリジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルである）ことに注意すべきである。

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかで定義されているとおりの式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤との混合物で含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、以下のいずれか１つまたはその組み合わせを提供する：
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩の治療有効量を対象に投与することを含む、そのような処置を必要とする対象において、ＫＨＫの阻害薬が適応である疾患を処置する方法；
ＫＨＫの阻害薬が適応である疾患を処置するための医薬品を製造するための、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用；
医薬品として使用するための、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩；
ＫＨＫの阻害薬が適応である疾患を処置する際に使用するための、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩；
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物；
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む、ＫＨＫの阻害薬が適応である疾患を処置するための医薬組成物。

本明細書で使用される場合、ＫＨＫの阻害薬が適応である疾患の処置は、ＫＨＫ、およびその後のフルクトースの代謝を阻害することによって、次のいずれか１つまたは複数から選択される疾患、障害、状態、または関連共存症（本明細書において一般に、疾患と称される）：Ｔ１Ｄ、Ｔ２Ｄ、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、腎臓病、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管への炎症誘発性変化、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能不全、内臓脂肪沈着、肥満、摂食障害、過剰な糖欲求、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの増加、高ＬＤＬコレステロール、低ＨＤＬコレステロール、インスリン過剰血症、ＮＡＦＬＤ、脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、硬変、肝細胞癌、ＨＦＩ、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンスの障害、鬱血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、肺高血圧、血管形成後の再狭窄、間欠性跛行、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、一過性虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝の障害、空腹時血糖値異常の状態、高尿酸血症、通風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに過敏性腸症候群を処置するために、少なくとも１つの式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に処置するために投与すること、またはそれを必要とする患者を処置するための医薬品を調製するために使用することを意味する。

別の実施形態では、本発明は、次のいずれか１つまたは組合せから選択される疾患：Ｔ１Ｄ、Ｔ２Ｄ、インスリン抵抗性、腎臓病、急性腎臓障害、尿細管機能障害、近位尿細管への炎症誘発性変化、脂肪細胞機能不全、内臓脂肪沈着、肥満、摂食障害、過剰な糖欲求、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの増加、高ＬＤＬコレステロール、低ＨＤＬコレステロール、ＮＡＦＬＤ、脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、硬変、肝細胞癌、ＨＦＩ、高血圧、内皮機能不全、メタボリックシンドローム、高尿酸血症、および通風を処置する方法を提供する。

本発明はまた、本明細書において論述するいずれか１つまたは複数の疾患を処置する際に使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかで定義されているとおりの式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物に関する。

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかで定義されているとおりの式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤との混合物で含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかで定義されているとおりの式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を、本明細書に記載の少なくとも１つの他の治療薬との混合物で含む医薬組成物を提供する。

語句「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患を処置もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患の１種もしくは複数の症状を減弱させる、軽快させる、もしく除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患の１種もしくは複数の症状の発生を予防する、もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。

用語「哺乳類」は、ヒト（男性または女性）およびコンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）、ならびにモルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、サル、およびチンパンジーを含む他の動物を含む、温血動物を指す。

用語「患者」は、哺乳類のための別の表示である。

語句「薬学的に許容できる」は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで処置される哺乳類と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。

用語「処置すること」、「処置する」、または「処置」は、防止的、すなわち、予防的および姑息的処置の両方を包含し、すなわち、患者の疾患または疾患に関連する何らかの組織損傷を軽減する、緩和する、またはその進行を遅くする。

本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているすべての薬学的に許容できる同位体標識された式Ｉの化合物を含む。

本発明の化合物中に含まれるために適した同位体の例には、^２Ｈおよび^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎおよび^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなどの酸素が含まれる。

ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち^３Ｈおよび炭素−１４、すなわち^１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。

ジュウテリウム、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。

当業者に知られている従来の技術によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製例に記載のプロセスと類似のプロセスによって、同位体標識された式Ｉの化合物を一般に調製することができる。

併用薬剤
本発明の化合物は、様々な状態または疾患を処置する際に、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（複数可）および他の治療薬（複数可）は、同期で（同じ剤形で、または別々の剤形で）または連続して投与することができる。

「組み合わせての」２つ以上の化合物の投与は、２つの化合物を、一方の存在が他方の生物学的作用を変更するために十分に近い時間内で投与することを意味する。２つ以上の化合物を同期で、同時に、または連続して投与することができる。加えて、同期の投与を、投与前に化合物を混合することによって、または化合物を時間的に同じ時点で、ただし、別々の剤形として、同じか、または異なる投与部位で投与することによって実施することができる。

別の実施形態では、本発明の化合物を、本明細書に記載のとおりの任意の１つまたは複数の追加の治療薬（複数可）と共投与する。併用薬剤を、本明細書に記載の疾患を処置するための治療有効量で、哺乳類に投与する。

語句「並行投与」、「共投与」、「同期投与」、および「同期で投与される」は、化合物が組み合わせで投与されることを意味する。

本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、抗肥満薬と共投与することができ、抗肥満薬は、消化管選択的ＭＴＰ阻害薬（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６））、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載の化合物）、リパーゼ阻害薬（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ_３−３６（本明細書で使用される場合、「ＰＹＹ_３−３６」は、ペグ化ＰＹＹ_３−３６などの類似体、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載のものを含む）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せ、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、リパーゼ阻害薬（テトラヒドロリプスタチン、すなわち、オルリスタットなど）、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンからなる群から選択される。

他の抗肥満薬には、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害薬、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ−１）阻害薬、モノアミン再取込み阻害薬（シブトラミンなど）、交感神経様作用薬、β_３アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラノサイト刺激ホルモン類似体、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、食欲抑制薬（ボンベシンアゴニストなど）、ニューロペプチドＹアンタゴニスト（例えば、ＮＰＹＹ５アンタゴニスト）、甲状腺ホルモン様作用物質、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、毛様体神経栄養因子（ＲｅｇｅｎｅｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ、およびＰｒｏｃｔｅｒ＆ＧａｍｂｌｅＣｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害薬、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害薬（例えば、消化管選択的ＭＴＰ阻害薬）、オレキシンアンタゴニスト、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せなどが含まれる。

本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、抗糖尿病薬と共投与することができ、抗糖尿病薬は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬（例えば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５およびＷＯ２００８０６５５０８に記載のもの）、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、例えば、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載のもの、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８）、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑおよびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ−２１９９９４、およびサログリタザル）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、例えばアゴニスト（例えば、エキセンジン３、エキセンジン４、ＺＹＯＧ−１、およびＴＴＰ２７３）、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド（ＮＮ−９９２４）、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）で開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１活性化薬（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、例えば、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２のもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１）、インスリンおよびそのインスリン類似体、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害薬、（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１を含む、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載のもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４のもの）、グルカゴン受容体モジュレーター、例えば、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００８、４３、１１９〜１３７に記載のもの、ＧＰＲ１１９モジュレーター（例えば、特にアゴニスト、例えば、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００９、４４、１４９〜１７０に記載のもの（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１））、ＦＧＦ２１誘導体または類似体（例えば、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓ２００９、１０（４）３５９〜３６４に記載のもの）、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも呼ばれる）受容体モジュレーター（例えば、およびＩＮＴ７７７およびアゴニスト、例えば、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、ＣｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載のもの）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、これらだけに限定されないが、ＴＡＫ−８７５を含む、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載のもの、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、およびＳＧＬＴ１阻害薬、例えば、ＧＳＫ１６１４２３５、（、抗糖尿病薬のリスト（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１、特に、２８頁３５行から３０頁１９行に見られるもの）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドースレダクターゼの阻害薬、ミネラロコルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸シンテターゼの阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターからなる群から選択され、適切な抗糖尿病薬は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１に列挙されている機序を含む。

別の本発明の実施形態では、式Ｉの化合物は、糖尿病を有するものが典型的に使用する薬剤、例えば、甲状腺ホルモン（Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄなど）、糖尿病性神経障害のための任意の薬剤（例えば、ガバペンチン、アミトリプチリン）またはいずれかの種類のうつ病を処置するための１つもしくは複数の薬剤（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン．ブプロピオン、三環系抗うつ薬（イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、およびデシプラミンを含む））と共投与することができる。

本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、コレステロール／脂質調節薬と共投与することができ、コレステロール／脂質調節薬は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチンまたはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎもしくはｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）としても知られる）、およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、またはアタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）としても知られる））；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害薬；スクアレンシンテターゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシクラーゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ複合阻害薬、またはＣＥＴＰ阻害薬；フィブラート；ナイアシン；イオン交換樹脂、抗酸化剤；胆汁酸捕捉剤（クエストランなど）；ＡＣＡＴ阻害薬；ＭＴＰ／ＡＰＯβ分泌阻害薬；リポオキシゲナーゼ阻害薬；コレステロール吸収阻害薬；コレステリルエステル転送タンパク質阻害薬；ミポメルセンなどの薬剤；およびまたはＰＣＳＫ９モジュレーターを含むアテローム硬化性動脈硬化症薬からなる群から選択される。

別の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＮＡＳＨおよび／またはＮＡＦＬＤを処置するための薬剤、例えば、オベチコール酸（ＯＣＡ、Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ）、ＧＦＴ５０５（エラフィブラノール）、カスパーゼ阻害薬（例えば、エムリカサン）、グルタチオントランスフェラーゼ誘導因子（例えば、オルチプラズ）、アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、ＳＡＭｅ）、脂肪酸／胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）、例えば、アラムコール、長時間作用性ペグ化ＦＧＦ−２１（ＢＭＳ−９８６０３６）を含むＦＧＦ２１類似体、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５デュアル受容体アンタゴニスト（例えばセニクリビロクまたはＴＡＫ６５２）、ガレクチン−３阻害薬（例えば、ＧＲ−ＭＤ−０２）、アポトーシス刺激キナーゼ−１阻害薬（例えば、ＧＳ−４９９７）、５−リポキシゲナーゼ阻害薬（例えば、チペルカスト）、ＨＳＰ４７に対するｓｉＲＮＡ（例えば、ＮＤ−Ｌ０２−ｓ０２０１）、オルリスタット、ＴＺＤおよび他のインスリン抵抗性改善薬、メトホルミン、オメガ−３−酸エチルエステル（例えば、Ｌｏｖａｚａ）、フィブラート、ＨＭＧＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬、エゼチミベ、プロブコール、ウルソデオキシコリン酸、ＴＧＲ５アゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、ＣＢ１アンタゴニスト、カルニチン、Ｎ−アセチルシステイン、還元型グルタチオン、ロルカセリン、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せ、ＳＧＬＴ２阻害薬、フェンテルミン、トピラマート、インクレチン（ＧＬＰおよびＧＩＰ）類似体およびアンジオテンシン−受容体遮断薬と共投与することができる。

追加の治療薬には、抗凝血薬または凝血阻害薬、抗血小板薬または血小板阻害薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解または線維素溶解薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型）、強心配糖体、利尿薬、ミネラロコルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸薬（ｏｒｇａｎｏｎｉｔｒａｔｅ）などのＮＯ供与薬（ＮＯｄｏｎａｔｉｎｇａｇｅｎｔ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬などのＮＯ促進薬（ＮＯｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｇｅｎｔ）、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル治療薬（ｌｉｐｉｄｐｒｏｆｉｌｅｔｈｅｒａｐｉｅｓ）、抗炎症薬（ステロイド性および非ステロイド性）、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、経口避妊薬、抗不安薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流疾患薬、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣薬（甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストを含む）、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、ならびに抗真菌薬が含まれる。

ＩＣＵ環境で使用される薬剤、例えば、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ニトログリセリン、ニトロプルシドなどが含まれる。

血管炎を処置するために有用な組合せ薬、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸、モフェチル、リツキシマブなどが含まれる。

別の実施形態では、本発明は、第２の薬剤が、Ｘａ因子阻害薬、抗凝血薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、および線維素溶解薬から選択される少なくとも１つの薬剤である、組合せを提供する。例示的なＸａ因子阻害薬には、アピキサバンおよびリバロキサバンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した抗凝血薬の例には、ワルファリン、合成ペンタ糖、およびヘパリン（例えば、エノキサパリンおよびダルテパリンなどの、未分画および低分子量ヘパリン）が含まれる。

本明細書で使用される場合、抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、例えば、血小板の凝集、付着、または顆粒からの分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。薬剤には、これらだけに限定されないが、知られている様々な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが含まれる。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）、およびＣＥＬＥＢＲＥＸまたはピロキシカムなどのＣＯＸ−２阻害薬が好ましい。他の適切な血小板阻害薬には、ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ）、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ））、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害薬、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害薬（例えば、シロスタゾール、ジピリダモール）、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが含まれる。

本明細書で使用される場合、抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、ＡＤＰ受容体アンタゴニスト、好ましくは、プリン受容体Ｐ_２Ｙ_１およびＰ_２Ｙ_１２のアンタゴニストも含むことが意図されており、Ｐ_２Ｙ_１２がなおより好ましい。好ましいＰ_２Ｙ_１２受容体アンタゴニストには、その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含む、チカグレロール、プラスグレル、チクロピジンおよびクロピドグレルが含まれる。クロピドグレルが、なおより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルも、使用の際に胃腸管に優しいと知られているので、好ましい化合物である。

本明細書で使用される場合、トロンビン阻害薬（または抗トロンビン薬）という用語は、セリンプロテアーゼであるトロンビンの阻害薬を示す。トロンビンを阻害することによって、様々なトロンビン媒介性プロセス、例えば、トロンビン媒介性血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１および／もしくはセロトニンの顆粒からの分泌）および／またはフィブリン形成が妨害される。いくつかのトロンビン阻害薬が当業者に知られており、これらの阻害薬は、本化合物と組み合わせて使用することが企図される。そのような阻害薬には、これらだけに限定されないが、薬学的に許容できるその塩およびプロドラッグを含む、アルガトロバン、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ダビガトラン、ヘパリン（未分化および別々に低分子量）、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトランが含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ末端アルファ−アミノボロン酸誘導体、および対応するそのイソチオウロニウム類似体が含まれる。ヒルジンという用語は、本明細書で使用される場合、本明細書ではヒルログと呼ぶ、ヒルジンの適切な誘導体または類似体、例えば、ジスルファトヒルジンを含む。血栓溶解薬または線維素溶解薬（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃａｇｅｎｔもしくはｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃｓ）という用語は、本明細書で使用される場合、血餅（血栓）を溶解する薬剤を示す。このような薬剤には、その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含む、組織プラスミノーゲン活性化因子（天然または組換え）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、ＶＩＩａ因子阻害薬、ＰＡＩ−１阻害薬（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子インヒビターの失活剤）、アルファ２−抗プラスミン因子阻害薬、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体が含まれる。アニストレプラーゼという用語は、本明細書で使用される場合、例えば、その開示が参照によって本明細書に組み込まれる欧州特許第０２８，４８９号に記載のとおりの、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体を指す。ウロキナーゼという用語は、本明細書で使用される場合、二本鎖および一本鎖両方のウロキナーゼを示すことが意図されており、後者は、本明細書では、プロウロキナーゼとも呼ばれる。

適切な抗不整脈薬の非限定的例には、クラスＩ薬剤（プロパフェノンなど）；クラスＩＩ薬剤（メトプロロール、アテノロール、カルバジオール（ｃａｒｖａｄｉｏｌ）、およびプロプラノロールなど）；クラスＩＩＩ薬剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、およびイブチリドなど）；クラスＩＶ薬剤（ジチアゼム（ｄｉｔｉａｚｅｍ）およびベラパミルなど）；Ｉ_Ａｃｈ阻害薬などのＫ^＋チャネル開口薬、およびＩ_Ｋｕｒ阻害薬（例えば、ＷＯ０１／４０２３１に開示のものなどの化合物）が含まれる。

本発明の化合物は、抗高血圧症薬と組み合わせて使用することができ、そのような抗高血圧活性は、当業者によって、標準のアッセイ（例えば、血圧測定）に従って容易に決定される。適切な抗高血圧薬の例には、アルファアドレナリン遮断薬：ベータアドレナリン遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン）；血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムトレネン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロリド、スピロノラクトン）；レニン阻害薬；ＡＣＥ阻害薬（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン、ならびに米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号で開示されている化合物）；ＥＴ／ＡＩＩ二重アンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９で開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬；バソペプチダーゼ阻害薬（ＮＥＰ−ＡＣＥ二重阻害薬）（例えば、ゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）および硝酸薬）が含まれる。例示的な抗狭心症薬は、イバブラジンである。

適切なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例には、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ）が含まれる。

適切な強心配糖体の例には、ジギタリスおよびウアバインが含まれる。

別の実施形態では、式Ｉ化合物を１つまたは複数の利尿薬と共投与することができる。適切な利尿薬の例には、（ａ）ループ利尿薬、例えば、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ベメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、エタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）；（ｂ）チアジド型利尿薬、例えば、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）；（ｃ）フタルイミジン型利尿薬、例えば、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）、およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）；（ｄ）キナゾリン型利尿薬、例えば、キネタゾン；ならびに（ｅ）カリウム保持性利尿薬、例えば、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）、およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）が含まれる。

別の実施形態では、式Ｉの化合物をループ利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、式Ｉの１つまたは複数の化合物を、フロセミドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、１つまたは複数の式Ｉの化合物を、制御または変更された放出形態のトルセミドであってもよい、トルセミドと共投与することができる。

別の実施形態では、式Ｉの化合物を、チアジド型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド型利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、１つまたは複数の式Ｉの化合物を、クロロチアジドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、１つまたは複数の式Ｉの化合物を、ヒドロクロロチアジドと共投与することができる。

別の実施形態では、１つまたは複数の式Ｉの化合物を、フタルイミジン型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン型利尿薬は、クロルタリドンである。

適切なミネラロコルチコイド受容体アンタゴニストの例には、スピロノラクトンおよびエプレレノンが含まれる。

適切なホスホジエステラーゼ阻害薬の例には：ＰＤＥＩＩＩ阻害薬（シロスタゾールなど）；およびＰＤＥＶ阻害薬（シルデナフィルなど）が含まれる。

当業者であれば、本発明の化合物を、ＰＣＩ、ステント挿入、薬剤溶出性ステント、幹細胞療法、および植込み型ペースメーカー、除細動器、または心臓再同期療法などの医療機器を含む、他の心血管または脳血管処置と併せて使用してもよいことを認めるであろう。

別の実施形態では、本発明は、発明の化合物を、本明細書に記載の疾患、状態および／または障害を処置するための他の医薬品と併せて使用することもできる併用療法を提供する。したがって、他の医薬品と組み合わせて本発明の化合物を投与することを含む処置法も提供する。

投与および投薬
典型的には、本発明の化合物を、本明細書に記載のとおりの疾患を処置するために有効な量で投与する。本発明の化合物を、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、かつ意図されている処置に有効な用量で投与する。疾患の進行を処置するために必要な化合物の治療的に有効な用量は、当業者によって、医学分野ではよく知られている前臨床および臨床的アプローチを使用して容易に確認される。

本発明の化合物を経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、または化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用してもよい。

別の実施形態では、本発明の化合物をまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与することができる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を含む）注射器、無針注射器、および点滴技術が含まれる。

別の実施形態では、本発明の化合物を、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物をまた、鼻腔内で、または吸入によって投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物を直腸で、または膣で投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物を、眼または耳に直接投与することができる。

化合物および／または化合物を含有する組成物のための投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに使用される特定の化合物の活性を含む、様々な因子に基づく。したがって、投与計画は、幅広く変動し得る。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇまでの桁の投薬量レベルが、上記で示した状態を処置する際に有用である。一実施形態では、本発明の化合物の合計１日用量（単回または分割用量で投与）は典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬単位組成物は、そのような量または、１日用量を構成するその約数を含有してよい。多くの例では、化合物の投与を、１日に複数回繰り返す（典型的には、４回以下）。所望の場合には、１日当たり複数回の投与を使用して、合計１日用量を増加させることができる。

経口投与では、組成物を、患者への投薬量を症状に合わせるために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供することができる。医薬品は典型的には、活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または別の実施形態では、活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内では、用量は、定速度注入の間、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。

本発明による適切な対象には、哺乳類対象が含まれる。本発明による哺乳類には、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳類も含まれる。一実施形態では、ヒトは、適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性別でも、いずれの発生段階であってもよい。

医薬組成物
本明細書において言及した疾患を処置するために、本発明の化合物を化合物自体として投与することができる。別法では、親化合物よりも高い水溶性を有し得るので、薬学的に許容できる塩が、医療用途に適している。

別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、またはその両方であってよく、化合物と共に、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有し得る単位−用量組成物、例えば、錠剤として製剤化することができる。本発明の化合物を、標的化可能な薬物担体としての適切なポリマーと結合させることができる。他の薬理学的活性物質が存在していてもよい。

本発明の化合物を、任意の適切な経路によって、好ましくは、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、意図されている処置に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は例えば、経口、直腸、非経口、または局所で投与することができる。

固体投与形態の経口投与を例えば、少なくとも１つの本発明の化合物の所定量をそれぞれ含有する硬もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの別個の単位で提供することができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えば、ロゼンジ剤などの舌下用である。そのような固体剤形では、式Ｉの化合物を普通は、１つまたは複数のアジュバントと組み合わせる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有することができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、剤形はまた、緩衝剤を含んでよいか、または腸溶コーティングを用いて調製することができる。

別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態であってよい。経口投与のための液体剤形には、例えば、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤（すなわち、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。

別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」には、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。注射用製剤（すなわち、無菌注射用水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、既知の分野に従って製剤化することができる。

別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」には、例えば、経皮貼付剤またはイオン泳動デバイス、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与などの経皮投与が含まれる。局所投与のための組成物にはまた、例えば、局所ゲル、噴霧剤、軟膏剤、およびクリーム剤が含まれる。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を介して活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでよい。本発明の化合物を経皮デバイスによって投与する場合、投与を、レザバーおよび多孔膜型、または固体マトリックス変種の貼付剤を使用して達成する。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハ剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏およびマイクロ乳剤が含まれる。リポソームも、使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤も組み込むことができる。例えば、Ｂ．Ｃ．ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、ｖｏｌ．８８、ｐｐ．９５５〜９５８、１９９９を参照されたい。

眼への局所投与に適している製剤には、例えば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。眼または耳投与に適した典型的な製剤は、等張性のｐＨ調節された無菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の滴剤の形態であってよい。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏剤、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズ、ならびに微粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に導入することができる。そのような製剤はまた、イオン泳動法によって送達することができる。

鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物を好都合には、患者によって絞られるか、またはポンピングされるポンプ式噴霧容器からの溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴射剤を使用する加圧容器または噴霧器からのエアロゾル噴霧剤提示として送達する。鼻腔内投与に適した製剤を典型的には、乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与する。鼻腔内使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。

別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオバターは、従来の坐剤基剤であるが、適切な場合には、様々な代替物を使用してもよい。

医薬分野で知られている他の担体物質および投与様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な処方および投与手順などの薬学のよく知られている技術のいずれかによって調製することができる。有効な処方および投与手順に関する上記の問題は、当技術分野でよく知られており、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，ＪｏｈｎＥ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ、ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９において論述されている。

調製
式Ｉの化合物の調製では、本明細書に記載の調製方法のうちの一部は、遠位の官能基（例えば、式Ｉの前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とすることもあることに注意する。そのような保護の必要性は、その遠位の官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わるはずである。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も、当技術分野の技能の範囲内である。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１を参照されたい。

例えば、ある種の化合物は、保護されないままであると、分子の他の部位での反応に干渉し得る第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。したがって、そのような官能基を、後続のステップで除去することができる適切な保護基によって保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に適した保護基には、記載の反応条件下で一般的に化学的に反応性ではなく、典型的には式Ｉの化合物中の他の官能基を化学的に変えることなく除去することができる、ペプチド合成において一般的に使用される保護基（アミンではＮ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ならびにカルボン酸では低級アルキルまたはベンジルエステルなど）が含まれる。

下記の反応スキームは、本発明の化合物の調製で使用する方法論の一般的な説明を提供することを意図したものである。本発明の化合物の一部は、立体化学記号（Ｒ）を有する単一のキラル中心を含有する。合成変換はすべて、その物質がエナンチオ濃縮されているか、またはラセミであるかに関わらず、同様の手法で行うことができることは、当業者には明らかであろう。さらに、所望の光学的に活性な物質への分割は、シークエンスの任意の所望の時点で、本明細書に、かつ化学文献において記載されている方法などのよく知られている方法を使用して行うことができる。

次の反応スキームでは、変数記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｓ、Ｌ、ｍ、およびｎは、別段に示されている場合を除いて、式（Ｉ）の化合物について本明細書において記載したとおりである。以下に提示するスキームでは、一部の脱離基が、ＬＧ^１またはＬＧ^２と同定されており、それらはそれぞれ独立に、ハロゲン、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、またはリン含有部分に結合している酸素であってよい。各ＬＧ^３は独立に、任意のアルキルもしくはアリールスルホナート（例えば、メシラート、トシラート、またはトリフラート）、またはハロゲンもしくはアミンによって置き換えられ得る任意の他の基などの脱離基であってよい。各「アルキル」は、相互に独立しており、一般に、１〜６個の炭素原子を含有する。アリールは一般に、フェニルである。保護基がＰＧ^１と同定されている場合、これは、ベンジル、ベンズヒドリルなどのアルキルアミン保護基；Ｂｏｃ、Ｃｂｚなどのカルバマート保護基；またはトリフルオロアセトアミドなどのアミド保護基であってよい。

ピリミジニルおよびシアノピリジニル環は、スキーム１で論じているとおりに調製することができる。式６の中間体は、購入するか、または一般に、スキーム１に示されているとおりの縮合反応によって合成することができる。エステル１（式中、Ｒ^３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルなどであってよい）を、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ｌｉｔｈｉｕｍｄｉｉｓｏｐｒｏｐｒｙｌａｍｉｄｅ）、水素化ナトリウムなどの塩基の作用によって脱プロトン化し、エステル２と反応させると、ベータ−ケトエステル３を得ることができる。別法では、一般式７のケトンを同様の塩基で処理し、クロロホルマート８と反応させると、同様のベータ−ケトエステル３を得ることができる。

次いで、エステル３を、加熱して、もしくは加熱せずに、または別法では酸もしくは塩基触媒作用を用いて、尿素などの試薬と縮合させると、ピリミジン５を形成することができる。脱離基へのヒドロキシルの活性化を、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、アルキルまたはアリール−チオールおよびその塩（酸化を続けるか、または続けない）、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、または他の同様の活性化試薬などの試薬によって行うと、一般式６の化合物を得ることができる。

一般式１１の化合物は、購入することができるか、またはベータ−ケトエステル３から出発して合成することができ、これをシアノアセトアミド９と反応させると一般式１０の化合物を得ることができる。これらを、５から６への変換と類似の手法で、一般式１１の化合物に変換することができる。

中間体１８は、スキーム２において示されているとおりに合成することができる。ベータケトエステル１２から出発して、加熱を伴う、もしくは伴わない、または別法では、酸もしくは塩基触媒作用を用いることを含む様々な条件下で、溶媒溶液などの中の酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、水酸化アンモニウム、アンモニアなどのアンモニア供給源で処理して、一般式１３の化合物を得る。次いで、酸塩化物１４で処理すると、一般式１５の化合物がもたらされ得る。塩基で処理すると、ピリジンに環化させることができ、得られたヒドロキシル基をアルキル化すると、ピリジン１６がもたらされ得る。加熱し、または加熱せずに、水素のフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、または様々なルイス酸などの酸で処理すると、一般式１７の化合物がもたらされ得る。ヒドロキシル官能基から脱離基へと活性化させて、一般式１８の中間体を形成することは、スキーム１における５から６への変換のために記載した条件と類似の様式で行うことができる。別法では、ピリジンを、式１６の化合物をアルミニウム触媒の存在下で、塩素ガス、臭素、ｓｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（商標）、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−ハロスクシンイミド、または求電子性ハライドの任意の他の知られている供給源、またはアルキルハライドなどの様々な求電子芳香族置換条件の１つと反応させることによる置換（式中、Ｒ^３は、フリーデル−クラフツアルキル化などの方法による求電子芳香族置換を介して導入することができるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびアルキルである）で調製すると、一般式１９の化合物を得ることができる。次いで、これを、１６から１８への変換のために記載した方法と類似の方法によって、一般式２１の中間体に変換することができる。

一般式２６のアミンは、購入することができるか、または一般に、スキーム３Ａ〜３Ｄに示されているとおりに合成することができる。保護［３．１．０］アザビシクロヘキサン２２（購入するか、またはＢｅｒｌｉｎｅｒ，Ｍ．Ａ．；ら、Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．２０１１、１５、１０５２〜１０６２と同様の手法で合成する）から出発して、ヒドロキシル部分を、標準的な手順を使用してＬＧ^３に変換し、シアン化ナトリウムまたはカリウムなどの知られている炭素含有ホモロゲーション試薬に置き換えると、ニトリル２４を得ることができる。次いで、酸または塩基触媒作用のための様々な標準的な条件下で、ニトリル部分を加水分解して、エステル２５（またはカルボン酸）にすることができるであろう（式中、ＰＧ^２は、アルキル（例えば、Ｃ_１〜６アルキル）またはベンジルである）。ＰＧ^１の除去を、文献に記載の多くの手法で行うと、アミノエステル２６を得ることができるであろう。

別法では、スキーム３Ｂにおいてのとおり、２２のヒドロキシル部分をアルデヒド２７に酸化させ、ウィティッヒ反応および加水分解を使用してホモロゲーションすると、ホモロゲーションされたアルデヒド２９を得ることができるであろう。次いで、亜塩素酸ナトリウム、漂白剤、過マンガン酸カリウムなどの様々な酸化剤を使用するさらなる酸化によって、カルボン酸３０またはエステル２６が得られるであろう。

別法では、スキーム３Ｃにおいてのとおり、ギルバート−セイファース、大平−ベストマン試薬、ＰＰｈ_３を伴うＣＢｒ_４などの様々な条件を使用して、アルデヒド２７をアルキン３１に変換することができるであろう。次いで、アルキンを、ブレンステッドもしくはルイス酸を使用するか、または金触媒作用などの金属触媒作用を用いてカルボン酸３０に変換することができるであろう。別法では、ヒドロキシル基を酸３２に酸化させ、アーント−アイシュタートホモロゲーション（３２から３３、３４、３０へ）条件に処理すると、ホモログ化酸３０を得ることができるであろう。別法では、中間体３５Ａのための一般式の化合物は、文献（例えば、ＷＯ２０１０１１６３２８を参照されたい）に記載の様々な条件下でアルコール２２を官能化することによって合成することができる。

式３５Ｄ、３５Ｆ、３５Ｈ、３５Ｋ、３５Ｎのアミンは、文献に記載のとおりに合成することができるか、またはスキーム３Ｄ〜３Ｆに記載のとおりに合成することができる。３０から出発して、ヒドロキシルをクロリドで置き換える試薬（ＤＭＦの存在下または非存在下で、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリルなど）で処理すると、酸塩化物３５Ｂがもたらされ得る。その後、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３などの任意の塩基の存在下で、アミン、ＨＮ（Ｒ^Ｎ）_２で処理すると、アミド３５Ｃがもたらされ得る。別法では、３０を、カルボン酸を活性化させる任意のアミドカップリング試薬（ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＣＯＭＵ、ＤＣＣ、および文献に記載の多くの他のものなど）を使用してアミンと直接カップリングさせると、３５Ｃを得ることができる。酸塩化物３５Ｂをスルホンアミド、Ｈ_２ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓで処理すると、アシルスルホンアミド３５Ｅを得ることができる。別法では、３０を、スルホンアミド、Ｈ_２ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ、および３０を３５Ｃに変換するために記載した条件に類似の条件を使用して、３５Ｅに変換することができる。

中間体２４を、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化トリメチルシリル、アジ化トリブチルスズなどのアジ化物を添加し、熱の存在下で、または反応を促進させる触媒を添加して、テトラゾール３５Ｇに変換することができる。次いで、テトラゾール３５Ｈを、標準的な手順を使用して得て、ＰＧ^１を除去する。

中間体２３は、中性または塩基性条件下でのスルフィン酸またはスルフィン酸のナトリウム、カリウム、もしくは他の塩、ＨＯＳ（Ｏ）Ｒ^Ｓとの脱離基の置き換えなどの様々な方法で、スルホン３５Ｊに変換することができる。別法では、中間体２３上の脱離基をチオールまたはチオールのナトリウム、カリウム、もしくは他の塩と置き換えて、チオエーテルを得ることからなり、次いで、これを、メタ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、または多くの他の酸化剤などの酸化剤を使用してスルホンに酸化することができるプロセスで、中間体２３を３５Ｊに変換することができる。別法では、中間体２３を、チオ尿素、続いて、漂白剤での処理；またはマグネシウム、もしくはブチルリチウムなどの試薬での金属−ハロゲン交換、続いて、二酸化硫黄またはＤＡＢＣＯ−ＳＯ_２などの二酸化硫黄供給源での処理、およびその後の、ＮＣＳ、塩化チオニル、オキシ塩化リン、もしくは他の塩素化試薬を使用する塩素化；または文献で知られている他の方法によって、塩化スルホニル３５Ｌに変換することができる。中間体３５Ｌは、アルキルリチウム、アルキルマグネシウムハロゲン化物、トリアルキルアルミニウム、またはアルキル基の任意の他の求核源などのアルキル化試薬での処理によって、３５Ｊに変換することができる。中間体３５Ｌは、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、ＤＢＵ、または他の塩基などの塩基の存在下でのアミド、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓでの処理によって、アシルスルホンアミド３５Ｍに変換することができる。３５Ｃ、３５Ｅ、３５Ｇ、３５Ｊ、および３５Ｍの保護基の除去を酸性、塩基性、水素化分解、または文献で知られている他の条件で行って、所与の保護基を除去すると、それぞれ、３５Ｄ、３５Ｆ、３５Ｈ、３５Ｋ、および３５Ｎを得ることができる。

アゼチジン４０（式中、Ｇは、Ｈまたは任意のＣ_１〜３アルキルであってよい）は、購入するか、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、４１９５など）に記載のとおりに合成するか、または４Ａ〜４Ｃに記載のとおりに合成することができる。中間体ジオール３６は、メシルの塩化物または無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、および他のスルホナート形成試薬での活性化を介して、中間体３７に変換することができるか、または塩化チオニル、トリフェニルホスフィンを伴う四臭化炭素、トリフェニルホスフィンもしくはイミダゾールを伴うヨウ素、または様々な他の試薬で、ハライド脱離基に変換することができる。アミン３８での３７の処理は、アゼチジン３９をもたらし得る。標準的な脱保護方法によって、一般式４０の中間体を得、これは、最終的に、式（Ｉ）の化合物のＲ^１になるので、Ｒ^１が置換されていない場合、Ｒ^１Ｓｕｂは、Ｈであるか、またはＲ^１Ｓｕｂは、Ｒ^１からの置換基のために式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義されたとおりの−Ｃ_１〜３アルキルおよび−ＯＨである。

別法では、スキーム４Ｂにおいてのとおり、Ｊが水素である場合、酸化を行うと、ケトン４４を得ることができる（式中、Ｇは、Ｈまたは任意のＣ_１〜３アルキルであってよい）。任意の知られている金属水素化物（Ｊ−Ｍ、ここで、Ｊは水素であり、Ｍは、リチウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、ホウ素などの金属対イオンである）供給源での処理は、Ｒ^１のためのアゼチジニル中間体４０をもたらし得るが、その際、試薬の選択を介して、所望の立体化学結果に影響を及ぼす。別法では、ケトン４４を、アルキルマグネシウムハロゲン化物、アルキルリチウム、または求核性アルキル基の多くの他の供給源などの金属アルキル化薬（Ｊ−Ｍ、ここで、Ｊは、任意のＣ_１〜３アルキルであり、Ｍは、リチウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、ホウ素などの金属対イオンである）で処理すると、Ｊがアルキルである一般式３９の化合物を得ることができる。これらは、既に記載したとおりのアゼチジン４０に進めることができる。別法では、ケトン４１を、塩基および求電子性ハロゲン供給源での処理によって、脱離基（ＬＧ^３）で活性化させると、ケトン４２を得ることができる。次いで、誘導体化を、４４から３９への変換と類似の手法で行うと、化合物４３を得ることができる。これらを塩基性条件に曝露すると、Ｊがアルキルまたは水素であるアゼチジン３９を形成することができ、これは、既に記載したとおりの中間体４０に進めることができる。別法では、エステル４５を、強塩基の存在下で、クロロ酢酸もしくはジハロメタン、両方などの試薬を用いて、またはスルホニウムイリド、および文献に記載のとおりの多くの他の試薬を用いて脱離基を導入することを伴うホモログ化反応を介して、ケトン４２に変換することができる。次いで、中間体４２を、既に記載したとおりに４０に進めることができる。

別法では、アルケン４６または４８（式中、Ｊは、任意のアルキルまたは水素であってよく；Ｇは、Ｈまたは任意のＣ_１〜３アルキルであってよい）を、ｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの様々な酸化剤、シャープレスエポキシ化条件、シーエポキシ化条件、または文献で知られている多くの他の条件で処理すると、それぞれ、エポキシド４７または４９を得ることができる。エポキシド４７または４９を、３７から３９への変換と類似の手法で、アミンで処理すると、アゼチジン３９を得ることができ、これを中間体４０に進めることができる。

式５６および５７の中間体は一般に、スキーム５に示されているとおりに合成することができる。一般式５０のビス−ヒドロキシヘテロアリール（購入するか、文献で公知であるか、または先行するスキームに記載されている）から出発して、一般式５１の中間体への変換を、スキーム１において中間体５から６への変換のために記載したプロセスと類似の様式で行うことができる。一般式５２のアミン（購入するか、文献で見出されるか、または先行するスキームに記載されており、例えば、初めに、所与の保護基について文献で記載されているとおりに酸性、塩基性、水素化分解、または他の条件下で脱保護されなければならない３０または２５など）を、塩基性または酸性条件下で、Ｓ_ＮＡｒ反応によって、ナトリウム、カリウム、もしくはセシウムの炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酢酸塩などの塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの有機アミン塩基の存在下で、または様々なパラジウム供給源、配位子、および塩基を用いるパラジウム触媒作用下で、５１とカップリングさせると、中間体５３を得ることができる。次いで、これらを後で、先行するステップと類似の手法で、ただし、多くの場合に、より高い温度で、一般式５４のアミン（購入するか、文献で見出されるか、または先行するスキームに記載されている、例えば４０）とカップリングさせると、中間体５６を生産することができる。別法では、化合物５３を、パラジウム触媒作用下で、アルキル亜鉛、アルキルボロン酸、アルキルボロナート、アルキルトリフルオロホウ酸塩などのアルキル金属またはメタロイド錯体５５で処理すると、中間体５６を得ることができる。Ｒ^２がエステルを含有する場合（スキーム３Ａを参照されたい）、文献において見出されるとおりの様々な条件を使用して、カルボン酸を露出させると、中間体５７を得ることができる。

別法では、中間体６０、６１、および６２（スキーム６Ａ）は、スキーム５において示されているとおり、それぞれ中間体５３、５６、および５７のために記載した方法と類似の手法で合成することができる。

中間体６０、６１、および６２を、スキーム２において中間体１６を１９に変換するために記載した方法と類似の手法で求電子芳香族置換反応に掛けると、それぞれ中間体６３、６４、および６５（式中、Ｒ^３＝フリーデル−クラフツアルキル化などの方法によって求電子芳香族置換を介して導入することができるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはアルキル）を生産することができる。次いで、中間体６３および６４を、既に記載した方法と類似の方法によって式６５の化合物に進めることができる。

別法では、スキーム６Ｃに示されているとおり、化合物６３ａ、６４ａ、および６５ａ（式中、Ｒ^３ａ＝ハロゲン）を、化合物５６を形成するために記載された５３と５５とのカップリング（スキーム５）と類似の手法で、Ｒ^３Ｍ（試薬６６、ここで、Ｍは、ナトリウム、カリウム、亜鉛、スズ、ホウ素、アルミニウム、マグネシウムなどの金属またはメタロイドであってよい）およびパラジウムまたは銅触媒作用で処理することによって、それぞれ一般式６７、６８、および６９の化合物（式中、Ｒ^３＝Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｃＰｒ、およびＯＭｅ）に変換することができる。

中間体の例示
２，４−ジクロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン

ジフルオロ酢酸エチル（２５０ｇ、２．０１ｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０７０ｇ、１２．１０ｍｏｌ）の溶液を７０℃に加熱し、無水エタノール（２５００ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（１５１ｇ、２．２２ｍｏｌ）の溶液で２時間かけて処理した。得られた黄色の混合物を７０℃で１４時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中４ＭＨＣｌの溶液でｐＨ＝２〜３に酸性化すると、固体の沈殿が生じた。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液ケーキをＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製のエチル４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノアート（２００ｇ、５９．８％）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに、次のステップで使用した。

無水トルエン（１０００ｍＬ）中のエチル４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノアート（１００ｇ、６０２ｍｍｏｌ）の溶液に、尿素（４３．４ｇ、７２２ｍｍｏｌ）およびエタノール中２Ｍナトリウムエトキシド（８１．７ｇ、１．２０ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた黄色の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、１２０℃で１６時間撹拌した。次いで、黄色の懸濁液を１３０℃でさらに１６時間撹拌した。黄色の懸濁液を室温に冷却し、濃縮して、６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジオールを黄色の固体として得（１００ｇ、定量）、これをさらに精製せずに、そのまま次のステップで使用した。

２つの別々のバッチで、アセトニトリル（１０００ｍＬ）中の６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジオール（９７．６ｇ、６０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（６７．８ｇ、５６０ｍｍｏｌ）の茶色の懸濁液を０℃に冷却し、オキシ塩化リン（２３１ｍＬ、２．４８ｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を１６時間、９５℃に加熱した。次いで、反応物を２５℃に冷却し、氷水（１０００ｍＬ）でクエンチし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の油状物（１００ｇ）を得た。２つのバッチを合わせ、カラムクロマトグラフィー（１００：０〜９８：２の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、２，４−ジクロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン（９２．０ｇ）を薄黄色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
7.87 (s, 1H), 6.72 (t, 1H).

２，４−ジクロロ−６−（ジフルオロメチル）−５−メチルピリミジン

ＴＨＦ（１２５０ｍＬ）中のプロピオン酸エチル（２００ｇ、１．９６ｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７８．３ｇ、１．９６ｍｏｌ）で少しずつ処理した。次いで、得られたスラリーを、ジフルオロ酢酸エチル（４８６ｇ、３．９２ｍｏｌ）で２時間かけて滴下処理した。スラリーを１９時間、５０℃で加熱した。次いで、冷却した反応混合物を１０％硫酸（６００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、エチル４，４−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソブタノアート（２６０ｇ、７４％）を赤色の油状物として得、これをそのまま、次のステップで使用した。

２つの別々のバッチで、無水トルエン（１．４４Ｌ）中の４，４−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソブタノアート（１３０ｇ、７２２ｍｍｏｌ）の溶液に、尿素（５２．０ｇ、８６６ｍｍｏｌ）およびエタノール中２Ｍナトリウムエトキシド（９８．２ｇ、１．４４ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた黄色の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、１３０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を合わせ、濃縮して、６−（ジフルオロメチル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジオール（２５４ｇ）を薄黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップで使用した。

６−（ジフルオロメチル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジオール（８４．７ｇ、４８１ｍｍｏｌ）および五塩化リン（４０１ｇ、１．９２ｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷水（５０００ｍＬ）に注ぎ入れ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８×１０００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗茶色の油状物（３００ｇ、粗製）を得た。粗生成物を３つのバッチに分割し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜９８：２）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、２，４−ジクロロ−６−（ジフルオロメチル）−５−メチルピリミジンを赤色の油状物として得た（９２ｇ、３０％）。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
6.83 (t, 1H), 2.49 (s, 3H).

２，４−ジクロロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン

ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のプロピオン酸エチル（３５．０ｇ、３４０ｍｍｏｌ）の２５℃の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１３．７ｇ、３４３ｍｍｏｌ）を添加した。灰色のスラリーを５０℃に加熱し、トリフルオロ酢酸エチル（９７．４ｇ、６８５ｍｍｏｌ）を混合物に１５分間かけて滴下添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を１０％硫酸に０℃でゆっくりと添加した。得られた黄色の混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、エチル４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソブタノアート（６０ｇ）を得、これをそのまま、次のステップで使用した。

無水トルエン（５００ｍＬ）中のエチル４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソブタノアート（６０．０ｇ、３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、尿素（２１．８ｇ、３６３ｍｍｏｌ）および新たに調製されたエタノール中２Ｍナトリウムエトキシド（４１．２ｇ、６０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた黄色の溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、４８時間、１３０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、溶媒を除去して、粗製の５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジオール（６０ｇ）をゴム状物として得、これをさらに精製せずに、次のステップで使用した。

５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジオール（１２０ｇ、４８０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３７１．０ｇ、２．４２０ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（５４．６ｇ、４５１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を１６時間、１００℃に加熱した。暗色の反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れた。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、暗黄色の油状物（８０ｇ）を得た。粗生成物をｎ−ヘキサンに溶解すると、多少の不溶性物質が形成し、これを濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して、２，４−ジクロロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４０ｇ、３６％）を黄色の油状物として得たが、残留ｎ−ヘキサンが存在した。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
2.53 (s, 3H).

２，４−ジクロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン

ステップ１：６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−２，４−ジオール
無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のリチウムヘキサメチルジシラジド（２１７ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２１７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンの雰囲気下で−７８℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１９．１ｇ、２１７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、２，２−ジフルオロプロピオン酸エチル（１５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。撹拌を４時間、−７８℃で継続した。塩化アンモニウムの飽和溶液（１５０ｍｌ）を滴下添加した。混合物を室温に加温し、１ＭＨＣＩ（１５０ｍｌ）で酸性化し、２時間放置した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を１ＭＨＣＩ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７：３）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、エチル４，４−ジフルオロ−３−オキソペンタノアート（２７ｇ）を黄色の油状物としてを得、これをそのまま、次のステップで使用した。

無水トルエン（４００ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）中のエチル４，４−ジフルオロ−３−オキソペンタノアート（２０．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）および尿素（８．００ｍｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、固体ナトリウムエトキシド（３０２００ｍｇ、２２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を、ディーン−スタークトラップを装着された還流凝縮器下で１２５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中４ＮＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物（２０．０ｇ）を黄色の油状物として得た。粗生成物を、ＥｔＯＨ：石油エーテル（１：１）を使用して精製して、標題化合物（１１．６ｇ、５９％）を固体として収集した。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
5.71 (s, 1H), 1.93 (t, 3H).

ステップ２
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−２，４−ジオール（９．６０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（４１．８ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（７０４ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７〜８に塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の油状物を得た。粗生成物をＤＣＭ／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、２，４−ジクロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン（６．５ｇ、５６％）を透明な油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
7.85 (s, 1H), 1.97 (t, 3H).

２，４−ジクロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチルピリミジン

ステップ１：エチル４，４−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソペンタノアート
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のプロピオン酸エチル（１５．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５．８７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、得られた灰色のスラリーを、２，２−ジフルオロプロピオン酸エチル（２４．３ｇ、１７６ｍｍｏｌ）で１５分間かけて滴下処理した。スラリーを４時間、５０℃に加熱し、次いで、１６℃で６０時間撹拌した。混合物を１０％硫酸（６０ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１０）で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１８ｇ）を茶色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
3.76 (q, 2H), 3.52 (q, 1H), 1.32 (t, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.83 (t, 3H).

ステップ２
トルエン（２７０ｍＬ）中のエチル４，４−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソペンタノアート（１８ｇ、９３ｍｍｏｌ）および尿素（６．６８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（９０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（１２．６ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を１３０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮して、６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジオール（１９ｇ）を灰色の固体として得、これをさらに精製せずに、次のステップで使用した。

オキシ塩化リン（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジオール（７．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）に慎重に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、２，４−ジクロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチルピリミジンを黄色の油状物として得た（６．０ｇ、６７％）。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
2.59 (s, 3H), 2.01 (t, 3H).

（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート

ステップ１：（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ブロモエチル］オキシラン
３つの別々の反応容器内で、クロロホルム（１０Ｌ）中の（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−オール（９６７ｇ、１３．４ｍｏｌ）の溶液を、２時間の過程で０℃で、臭素（２．１５ｋｇ、１３．４ｍｏｌ）で処理した。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で１５℃でクエンチした。３つの反応混合物を合わせ、ＤＣＭ（３×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、ｔｒａｎｓ−２，３−ジブロモブタン−１−オール（１０．５ｋｇ、定量）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに、次のステップに進めた。３つの別々の反応容器内で、水（６Ｌ）中のＫＯＨ（７１１ｇ、１２．７ｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（９Ｌ）中のｔｒａｎｓ−２，３−ジブロモブタン−１−オール（３．３３ｋｇ、１２．７ｍｏｌ）の溶液に１５℃で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。３つの反応混合物を合わせ、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（６．５ｋｇ、定量）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに、次のステップに進めた。
¹H NMR
(600 MHz, CD₃OD) δ:
3.86 (五重線, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 2.94 (t, 1H),
2.76-2.78 (m, 1H), 1.73 (d, 3H).

ステップ２：（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジフェニルメチル）−２−メチルアゼチジン−３−オール
２つの別々の反応容器内で、無水エタノール（５．４１Ｌ）中の（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ブロモエチル］オキシラン（３．２８ｋｇ、１６．２ｍｏｌ）およびベンズヒドリルアミン（２．９７ｋｇ、１６．２ｍｏｌ）の溶液をＮａＨＣＯ_３（２．０７ｋｇ、２４．３４ｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で８０時間撹拌した。次いで、混合物を６５℃でさらに２４時間撹拌した。２つの反応混合物を室温に冷却し、合わせ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０Ｌ）に溶かし、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５０：１〜１：１）で溶離するカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．１８ｋｇ、純度約８０％、収率３６．５％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.16-7.46 (m, 10H), 4.34 (s, 1H), 3.93 (q, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.03 (q, 1H),
2.58 (t, 1H), 0.76 (d, 3H).

ステップ３：（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジニウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート
エタノール（８Ｌ）中の［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホン酸（２．７ｋｇ、１２ｍｏｌ）の溶液に、エタノール（２Ｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジフェニルメチル）−２−メチルアゼチジン−３−オール（３．１８ｋｇ、１１．７ｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を蒸発させて、ＥｔＯＨを除去した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５Ｌ）で処理し、約１Ｌの溶媒が残留するまで蒸発させた。残渣を追加のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５Ｌ）で処理し、濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、白色の固体（３．５ｋｇ）を得、これを、ＤＣＭ（７．６Ｌ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（１０．９Ｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌すると、白色の固体が沈殿し、これを濾取した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０．６Ｌ）に懸濁し、室温で１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０．６Ｌ）を溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、得られた白色の沈澱物を濾取した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０．６Ｌ）に溶解し、室温で１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０．６Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、沈殿した固体を濾取して、白色の固体（１．３ｋｇ、キラルＳＦＣによるとｅｅ＝９５．２％）を得た。この物質をＤＣＭ（７Ｌ）に溶かし、４０分間還流加熱した。ＥｔＯＡｃ（３．５Ｌ）を添加し、混合物を４０℃でさらに２０分間撹拌すると、白色の固体が沈澱した。固体を濾取した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、標題化合物（１．１ｋｇ、キラルＳＦＣによると９８．２ｅｅ％、キラル分割収率６２．９％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(600 MHz, CD₃OD) δ:
7.44-7.59 (m, 10H), 5.66 (s, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H),
3.73-3.78 (m, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.36 (dt,
1H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.40-1.45 (m, 1H),
1.16 (s, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.88 (s, 3H).

ステップ４
メタノール（６０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジニウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート（１８．９６ｇ、３９．０４ｍｍｏｌ）の部分溶液を、炭素に担持された１０％水酸化パラジウム（１．１１ｇ）で、ステンレス鋼反応容器内で処理した。反応容器を窒素ガスでフラッシュし、次いで、水素ガス（６０ｐｓｉ）を充填した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで、水素ガス（５５ｐｓｉ）で再加圧した。さらに２４時間後に、反応混合物を窒素ガスでフラッシュし、メタノール（４×８０ｍＬ）で溶離してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過した。合わせた濾液を蒸発させて、白色の油状半固体を得た。この物質をヘプタン（１００ｍＬ）に懸濁し、フラスコの側面をスパチュラでこすり落とし、ヘプタンをデカンテーションした。このプロセスを２回繰り返し、固体をヘプタン（２００ｍＬ）に懸濁し、室温で２．５時間撹拌した。固体を濾取し、ヘプタン（１００ｍＬ）に懸濁し、室温で１時間撹拌した。固体を濾取し、ヘプタン（１２０ｍＬ）に懸濁し、２４時間激しく撹拌した。固体を濾取して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート（１１．８ｇ、９５％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(600 MHz, CD₃OD) δ:
4.27-4.34 (m, 2H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 2.80 (d,
1H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.34-2.39 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.92 (d, 1H),
1.63-1.68 (m, 1H), 1.54 (d, 3H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルアゼチジニウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−４−クロロ−３−オキソブタン−２−イル］カルバマート
マグネシウム切削屑（１２０ｇ、４．９０ｍｏｌ）およびヨウ素（５０ｍｇ）を、還流凝縮器を備えた三つ口２５０ｍｌ丸底フラスコ内で合わせた。ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の塩化ｔｅｒｔ−ブチル（２２．５ｇ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液を、続いて、臭化エチル（５ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃に加熱すると、激しい泡立ちが観察された。ＴＨＦ（１．５２Ｌ）中の追加の塩化ｔｅｒｔ−ブチル（４２８ｇ、４．６５ｍｏｌ）を、穏やかな還流を維持する速度で付加漏斗を介して滴下添加した。添加が完了した後に、暗色の溶液をＭｇ切削屑と共に３０分間、６０℃で加熱し、次いで、０℃に冷却した。冷却したグリニャール溶液に、トリエチルアミン（１２０ｇ、１．１９ｍｏｌ）および固体クロロ酢酸ナトリウム（１３９ｇ、１．１９ｍｏｌ）を添加した。次いで、トルエン（９００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−アラニンメチルエステル（１５７ｇ、０．７７ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、水（６４０ｍＬ）中の酢酸（３２０ｇ、５．５０ｍｏｌ）を滴下添加した。２ＭＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）を添加して、水層をｐＨ＝約４〜５に調節した。反応物を室温で、ガスの発生が止まるまで４５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、黄色の油状物を得た。ヘプタン（３００ｍＬ）を油状物に添加し、室温で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘプタンで洗浄して、標題化合物（１０５ｇ、６１％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
5.08 (br. s, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 4.23-4.32 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (d,
3H).

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ，３Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］カルバマート
−７０℃に冷却されたＤＣＭ（２．０Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−４−クロロ−３−オキソブタン−２−イル］カルバマート（９０ｇ、０．４０ｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（４６０ｍＬ、１．３８ｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を滴下添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで、約−５℃に加温し、５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）で、内部温度が１０℃を超えて上昇しない速度で滴下でクエンチした。灰色の懸濁液は乳白色になり、次いで、ｐＨを２ＮＨＣｌ水溶液で約２に調節した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０／１、２００ｍＬ）に溶解した。黄色の混合物を５０℃に加温し、１０分間撹拌し、次いで、０℃にゆっくり冷却した。固体が形成し、これを濾過して、標題化合物（４５ｇ、４７％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
4.72 (br. s, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 1.46 (s, 9H),
1.30 (s, 3H), 1.21 (d, 3H).

ステップ３
ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ，３Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］カルバマート（５５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮＨＣｌ（１５０ｍＬ）を０℃で添加した。茶色の混合物を２０℃に加温し、２．５時間撹拌した。茶色の混合物を濃縮して、茶色の油状物（４０ｇ、１００％）を得、これをＣＨ_３ＣＮ（３００ｍＬ）に溶解し、固体ＮａＨＣＯ_３（１４６ｇ、１．７４ｍｏｌ）で処理した。白色の懸濁液を７０℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、アセトニトリルで洗浄した。黄色の濾液を真空中で濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチルアゼチジン−３−オール（２２ｇ、７５％）を茶色の油状物として得た。化合物をさらに精製せずに、その後のステップで使用した。

アセトニトリル（１３０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチルアゼチジン−３−オール（２３．４ｇ、０．２３ｍｏｌ）の黄色の溶液に、［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホン酸（４８ｇ、０．２１ｍｏｌ）を添加し、１５℃で４時間撹拌した。形成した沈澱物を濾取して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルアゼチジニウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート（５０ｇ、６５％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
4.36 (q, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.63-2.72
(m, 1H), 2.36 (dt, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.93 (d, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H),
1.42-1.48 (m, 7H), 1.16 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

（２Ｓ）−２−メチルアゼチジニウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート

ステップ１：（２Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−メチルアゼチジニウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート
アセトニトリル（４４４ｍＬ）中のＲ−（−）−１，３−ブタンジオール（２０．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０１．５ｍＬ、５８５．０ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却し、内部反応温度を−３０から−３５℃の間に維持しながら９０分間かけて付加漏斗を介して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８１．２ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加が完了した後に、反応混合物を１０分間、−３０℃で撹拌し、次いで、追加のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５ｍＬ）で滴下処理し、−３０℃でさらに１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、内部温度を−３０℃で維持しながら１５分の過程で、追加のＤＩＰＥＡ（１０１．５ｍＬ、５８５．０ｍｍｏｌ）で処理した。−３０℃での追加の１０分間の後に、反応混合物を、内部反応温度を−３０℃未満に維持しながら付加漏斗を介して３０分間かけて、アセトニトリル（４０ｍＬ）中のベンズヒドリルアミン（３８ｍＬ）の溶液で滴下処理した。反応混合物を−３０℃で２０分間撹拌し、次いで、氷水浴内に３０分間入れた。次いで、反応物を室温で３０分間撹拌し、続いて、３０分間、４５℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、脱イオン水（９００ｍＬ）に注ぎ入れ、トルエン（１Ｌ）で抽出した。水相をトルエン（３００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、シリカプラグゲル（ＳｉＯ_２３００ｍＬ、１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃで予めフラッシュ）に装填した。プラグを１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）でフラッシュし、濾液を蒸発させて、赤色の油状物（５０．２ｇ）を得た。粗生成物をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、１０℃の水浴に入れ、［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホン酸（４９ｇ）で数回に分けて５分間かけて処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、固体を高真空下で１５時間乾燥して、固体（９９．２ｇ）を得た。固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌して、暗色の溶液を得た。ＥｔＯＡｃ（８５０ｍＬ）を、撹拌しながらゆっくり添加すると、約５分後に、固体が溶液から沈澱した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で撹拌すると、固体が溶液からすぐに沈殿した。懸濁液を室温で１５時間撹拌し、次いで、固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（６６．７ｇ、収率６５％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(500 MHz, CD₃OD) δ:
7.54-7.59 (m, 4H), 7.43-7.53 (m, 6H), 5.67 (s, 1H), 4.69-4.76 (m, 1H),
3.97-4.02 (m, 2H), 3.36 (d, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.58-2.64 (m,
1H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.03-2.09 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.62-1.66 (m, 1H),
1.41-1.47 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.11 (d, 3H), 0.88 (s, 3H); 元素分析: C₂₇H₃₅NO₄Sの計算値: C = 69.05%, H = 7.51%, N = 2.98%; 実測値: C = 68.90%, H = 7.59%, N = 2.91%.

ステップ２
３００ｍＬステンレス鋼反応器に、メタノール（１２５ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−メチルアゼチジニウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート（２９．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）の溶液および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．７８ｇ）を装入した。反応器を窒素で３回、次いで、水素で３回フラッシュし、次いで、水素６０ｐｓｉまで加圧し、室温で１６時間撹拌した。水素を放出し、反応器を窒素でフラッシュした。反応混合物を、メタノール（１００ｍＬ）で溶離してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、白色の固体を得た。白色の固体をＥｔＯＡｃ／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物（１：１、２００ｍＬ）に懸濁し、１時間、６０℃で撹拌した。室温に冷却した後に、スラリーをさらに１時間撹拌し、固体を濾取した。得られた固体を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）に懸濁し、室温で１６時間撹拌した。固体を濾取し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、（２Ｓ）−２−メチルアゼチジニウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート（１８．１ｇ、９５％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(500 MHz, CD₃OD) δ:
4.59-4.66 (m, 1H), 4.05 (q, 1H), 3.92 (td, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.80 (d, 1H),
2.59-2.70 (m, 2H), 2.36 (dt, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.92
(d, 1H), 1.62 - 1.68 (m, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.15 (s, 3H),
0.89 (s, 3H); 元素分析: C₁₄H₂₅NO₄Sの計算値: C = 55.42%, H = 8.31%, N = 4.62%; 実測値: C = 55.59%, H = 8.41%, N = 4.49%.

（２Ｓ）−２−メチルアゼチジンヒドロクロリド

ステップ１：（２Ｒ）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ブタン−２−イルメタンスルホナート
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．１ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１１．４ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）で０℃で滴下処理した。１５分後に、氷水浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４〜３：２）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（７．３ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
5.00 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.50
(d, 3H).

ステップ２
（２Ｒ）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ブタン−２−イルメタンスルホナート（７．２０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）をベンジルアミン（１９．２ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）に溶解し、４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シクロヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１：１）の混合物を添加すると、白色の固体が沈殿した。沈澱物を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭおよび１％水酸化アンモニウム／メタノール、１００：０〜９９．５：０．５）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、薄黄色の油状物（２．５ｇ、５３％）を得た。この黄色の油状物（２．２８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、炭素に担持された１０％水酸化パラジウム（５００ｍｇ）で処理した。得られた懸濁液を水素ガス（３０ＰＳＩ）の雰囲気下で２０時間、５０℃に加熱し、次いで、６０℃に加熱し、水素（３０ＰＳＩ）下でさらに４０時間、撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ中４ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮して、（２Ｓ）−２−メチルアゼチジンヒドロクロリド（１．４７ｇ、９６．６％）を白色のゴムとして得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
4.50-4.60 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H),
2.26-2.35 (m, 1H), 1.54 (d, 3H).

エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセタート

ステップ１：［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メチルメタンスルホナート
［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メタノールの調製は、Ｂｅｒｌｉｎｅｒ，Ｍ．Ａ．ら、Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．２０１１、１５、１０５２〜１０６２に記載されている。

無水ＴＨＦ（１２３０ｍＬ）およびＤＭＦ（９５ｍＬ）中の［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メタノール（９５．０ｇ、３９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２４１ｇ、２．３８ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、塩化メタンスルホニル（８２．２２ｇ、７１７．８ｍｍｏｌ）で５分間かけて滴下処理した。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０００ｍＬ）の添加でクエンチし、次いで、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を真空中で濃縮して、標題化合物（９９ｇ、８９％）を茶色の油状物として得た。
MS(ES+):281.9(M+H)。

ステップ２：［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセトニトリル
ＤＭＦ（７００ｍＬ）中の［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メチルメタンスルホナート（９９ｇ、３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（１８．４９ｇ、３７７．３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応物（２００ｍＬ）に添加し、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の油状物（５０ｇ）を得た。茶色の油状物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）で溶離するカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３７ｇ、５０％）を黄色の油状物として得た。
MS(APCI):213.1(M+H)。

ステップ３：エチル［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート
エタノール（２１５ｍＬ）に、濃硫酸（１０８ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を１０℃で５分間撹拌し、次いで、０℃に再冷却した。ＥｔＯＨ（９５ｍＬ）中の［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセトニトリル（３７ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＨおよび硫酸の混合物に０℃で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を５ＭＮａＯＨでｐＨ＝９に０℃で調節し、生成物をＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物（４５ｇ）を得た。黄色の油状物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）で溶離するカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３７ｇ、８２％）を黄色の油状物として得た。
MS(APCI):260.1(M+H)。

ステップ４：エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセタート
ＥｔＯＨ（１５００ｍＬ）中のエチル［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート（３７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素に担持されている１０％水酸化パラジウム（５ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、窒素を３回再充填し、脱気し、次いで、水素ガスを３回再充填した。混合物を水素（５０ＰＳＩ）の雰囲気下で、５０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を窒素でフラッシュし、濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセタート（２２ｇ、９１％）を黄色の油状物として得た。
MS(ES+):170.1(M+H)。

エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセタートトリフルオロ酢酸塩

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、ＭＦＣＤ１２１９８６８１）の溶液に、エタノール（０．４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３４２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた無色の懸濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）および塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。生成物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、残渣（６５０ｍｇ）を白色の固体として得、これを、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１％〜１１％ＥｔＯＡｃ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、７８％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ
4.15 (q, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 2.17-2.32 (m, 2H), 1.44 (s,
9H), 1.35-1.38 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 0.88-0.92 (m, 1H).

ステップ２
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（３４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセタートトリフルオロ酢酸塩（４００ｍｇ、９９％）を茶色の液体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ
4.13 (q, 2H), 3.37-3.45 (m, 4H), 2.35 (d, 2H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.25 (t, 3H),
1.06-1.12 (m, 1H).

エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセタートヒドロクロリド

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ブロモメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（５．１ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ、ＭＦＣＤ１４５２５７５５）の溶液に、四臭化炭素（１１．９ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．４１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１〜１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（５．６ｇ、８５％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ
3.54 (d, 2H), 3.32-3.43 (m, 4H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.03-1.05 (m,
1H).

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（シアノメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ブロモメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（６０００ｍｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（１６００ｍｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１６時間、室温で撹拌した。黄色の混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得、これを、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１〜５：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（４．０ｇ、８３％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ
3.58 (dd, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H),
1.49-1.52 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.88-0.91 (m, 1H).

ステップ３
塩化アセチル（３００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２．５ｍＬ）に０℃で添加し、室温で１時間、密閉フラスコ内で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（シアノメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を７０℃で６８時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮して、エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセタートヒドロクロリド（８０ｍｇ、＞９９％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ
4.15-4.18 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 4H), 2.36-2.38 (m, 2H), 1.74-1.78 (m, 2H),
1.25-1.30 (m, 3H), 1.14-1.17 (m, 1H).

メチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセタートヒドロクロリド

ステップ１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−６−（クロロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メタノールの調製は、Ｂｅｒｌｉｎｅｒ，Ｍ．Ａ．ら、Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．２０１１、１５、１０５２〜１０６２に記載されている。

メタノール（６００ｍＬ）中の［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メタノール（６２０ｇ、３．０５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール中４ＭＨＣｌ（６．２Ｌ）を１０℃で、４５分間かけて添加し、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を２時間、２５〜３０℃にゆっくり加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をエーテル（１．５Ｌ）で摩砕して、［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メタノールヒドロクロリド（７０３ｇ、収率９６％）を淡茶色の固体として得、これをそのまま、次のステップで使用した。

トルエン（１．４Ｌ）中の［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メタノールヒドロクロリド（６９９ｇ、２．９１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（６９３ｇ、５．８３モル）を５〜１０℃で３０分間かけて添加し、１５分間撹拌した。反応混合物の温度を４５℃にゆっくり加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３Ｌ、ｐＨ＝約８）に溶解し、１時間撹拌し、次いで、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２．０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（６１１ｇ、９５％）を茶色の液体として得た。
¹H NMR
(600 MHz, DMSO-d₆) δ
7.30 (t, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 3.51-3.56 (m, 4H), 2.87 (d, 2H), 2.29 (d, 2H),
1.54-1.57 (m, 1H), 1.43 (s, 2H).

ステップ２：［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセトニトリル
ＤＭＦ（２．９Ｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−６−（クロロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６６４ｇ、２．９９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（１９１ｇ、３．８９ｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を４８時間、５０℃にゆっくり加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５Ｌ）、ブライン（３Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（５９３ｇ、９３．２％）を茶色の液体として得た。
¹H NMR
(600 MHz, DMSO-d₆) δ
7.27-7.32 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.45 (d, 2H),
2.28 (d, 2H), 1.33-1.41 (m, 3H).

ステップ３：メチル［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート
塩化アセチル（２．２１ｋｇ、２８．３ｍｏｌ）を、メタノール（３．７７Ｌ）に、０℃で１時間かけて添加した。反応温度を３０分間、４５℃にゆっくり加熱した。反応混合物を再び、０℃に冷却し、メタノール（７００ｍＬ）中の［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセトニトリル（４００ｇ、１．８８ｍｏｌ）の溶液を２時間かけて０℃で添加した。得られた溶液を４時間、ゆっくり６５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ（６Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４Ｌ、ｐＨ約８）に溶解し、１時間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２．０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３７７ｇ、８２％）を茶色の液体として得た。
¹H NMR
(600 MHz, CDCl₃) δ
7.19-7.31 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.34 (d, 2H), 2.18
(d, 2H), 1.50-1.54 (m, 1H), 1.23 (s, 2H).

ステップ４
メタノール（５５０ｍＬ）中のメチル［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート（５４２ｇ、２．２１ｍｏｌ）の溶液に、メタノール中４ＭＨＣｌ（５．４Ｌ）を１０℃で３０分間かけて添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテル（１．５Ｌ）と共に摩砕して、オフホワイト色の固体（５４５ｇ、収率８７．７％）を得て、これをそのまま、次のステップで使用した。粗生成物（４２０ｇ、１４９モル）をオートクレーブ内で、メタノール（４Ｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４１．４ｇ、湿潤５０％）で窒素下で処理し、オートクレーブを窒素で２回排気し、水素ガス（１００ｐｓｉ）の雰囲気下に入れ、８時間７０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、４時間撹拌した。反応混合物を、メタノール（２×１Ｌ）で洗浄してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の床を通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテル（１Ｌ）で摩砕し、固体を濾取して、メチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセタートヒドロクロリド（３４５ｇ、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得た。
¹H NMR
(600 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.25-9.80 (br. s, 2H), 4.05-4.44 (br. s, 1H), 3.2-3.4 (br. s, 1H), 3.21 (s,
3H), 3.15 (s, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.20-1.27 (m, 1H).

２，６−ジクロロ−４−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル

ステップ１：４−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロ−２，６−ジヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のエチル２，２−ジフルオロプロパノアート（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．１９ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に加熱した。フルオロ酢酸エチル（１５．４ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。溶液を塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に０℃で注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物（１３ｇ）を得た。粗生成物をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、２−シアノアセトアミド（５．５２ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５．５９ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた無色の溶液を５０℃で１６時間撹拌した。生成物が溶液から析出し、それを濾取して、標題化合物（１０ｇ、７０％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
8.20 (br. s, 2H), 1.89 (t, 3H).

ステップ２
４−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロ−２，６−ジヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル（１０．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）および五塩化リン（９５．５ｇ、４５８ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で３２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（７５０ｍＬ）に０℃で注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０：１００〜３：９７）によって精製して、２，６−ジクロロ−４−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（６．０ｇ、５１％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
2.10 (t, 3H).

２，４−ジクロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン

ステップ１：６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２，４−ジオール
６ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）中のエチル６−（１，１−ジフルオロエチル）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−カルボキシラート（１０．５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（８．０ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
7.9-8.6 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 1.95 (t, 3H).

ステップ２：２，４−ジクロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン
６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２，４−ジオール（７．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）および五塩化リン（３４．４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で２０時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、２，４−ジクロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン（２．５ｇ、収率３６％）を薄黄色の油状物として得た。
MS(ES+):211.6(M+H)。

（実施例１）
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−シアノ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸

ステップ１：エチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［６−クロロ−５−シアノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝アセタート
エタノール（２５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（２．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセタート（１．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（２．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で終夜、撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中１０〜３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体（２．２ｇ、５７％）として得た。
MS(ES+):374.2(M+H)。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 6.90 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.79 (m, 2H),
3.67-3.53 (m, 2H), 2.43-2.21 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.19 (t, 3H), 0.81
(dt, 1H).

ステップ２：エチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−シアノ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート
エチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［６−クロロ−５−シアノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝アセタート（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）をエタノールに懸濁し、８０℃で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた白色の固体を精製せずに、次のステップに進めた。
MS(ES+):447.0(M+Na)。

ステップ３
水酸化ナトリウム（４０ｍＬ、１Ｍ水溶液）を、エタノール（８０ｍＬ）中のエチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−シアノ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート（２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。白色の固体を、同じ条件を使用する他の調製からの生成物と合わせて、精製のために１．１ｇを得た。白色の固体を還流状態でＭＴＢＥ／ｎ−Ｈｅｐ中で３時間、次いで、室温で５日間スラリー化した。次いで、スラリーを濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、実施例１を白色の固体として得た（２．４ｇ、７３％）。（ＭＰ＝１９３．２〜１９５．８℃）。次いで、固体を還流ＥｔＯＡｃに溶解し、温濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから再結晶化させた。固体を真空濾過によって収集し、真空炉内で５０℃で２時間乾燥して、実施例１を白色の固体として得た（１．４ｇ、４４％）。
ＭＰ＝１８９．９〜１９６．８℃。MS(ES+):397.1(M+H)。¹H NMR
(600 MHz, DMSO-d₆) δ:
12.10 (br. s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.63 (br. s, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.20 (五重線, 1H), 4.06 (br. s, 1H), 3.94-3.60 (m,
3H), 3.51 (br. s, 2H), 2.24 (d, 2H), 1.60 (br. d, 2H), 1.40 (d, 3H), 0.74 (br.
s, 1H).

（実施例２）
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛３−クロロ−５−シアノ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸

ステップ１
エチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛３−クロロ−５−シアノ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のエチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−シアノ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ−クロロスクシンイミド（２８．３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）で室温で処理し、混合物を１６時間、２５℃で撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物（８０ｍｇ、定量）をオフイエロー色の固体として得、これをそのまま、次のステップに使用した。

ステップ２
実施例２を、エチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛３−クロロ−５−シアノ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタートを使用して、実施例１、ステップ３と類似の手法で調製し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例２（３０ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。
MS(ES+):431.1(M+H)。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 4.70 (dd, 1H), 4.39-4.25 (m, 2H),
4.24-4.08 (m, 2H), 3.86-3.67 (m, 3H), 2.30 (d, 2H), 1.59 (br. s, 2H), 1.48 (d,
3H), 0.90-0.74 (m, 1H).

（実施例３）
メチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート

ステップ１：
メチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝アセタート
ＤＣＭ（１２５０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセタートヒドロクロリド（１２０．２ｇ、６２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４５．７ｇ、６７１．５ｍｍｏｌ）を−７２℃で滴下添加し；付加漏斗をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄し、洗浄液を反応フラスコに添加した。反応温度を−７０℃〜−６０℃の間に維持しながら、ＤＩＰＥＡ（２７３ｍＬ、１５７０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。混合物を−６５℃〜−６３℃で１時間撹拌し、次いで、３時間かけて２５℃に加温した。得られた透明な溶液を当初の体積の約１／５に濃縮した。得られた濃厚なスラリーに、ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）およびヘプタン（７００ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを２５℃で１０分間撹拌し、次いで、固体を濾別し、ＭＴＢＥ−ヘプタン（４：１）で洗浄した。合わせた母液を真空中で濃縮して油状物にし、これをヘプタン（１２００ｍＬ）と合わせた。得られた不均一な混合物を２５℃で２．５日間撹拌した。白色の固体が形成した。液体をデカンテーションし、固体をヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、窒素流内で乾燥した。得られた標題生成物を追加で精製せずに、次のステップのために使用した。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
6.47 (s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.68 (m, 3H), 2.36-2.49 (m, 1H),
2.21-2.34 (m, 1H), 1.60-1.73 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 1H).

ステップ２
ステップ１からのメチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝アセタートをアセトニトリル（１５００ｍＬ）に溶解し、（２Ｓ）−２−メチルアゼチジニウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート（２２３．０ｇ、７３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（７７．０ｍＬ、４４２ｍｍｏｌ）を３時間かけて添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１８０ｍＬ、１．０３ｍｏｌ）を３時間かけて添加し、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。追加の（２Ｓ）−２−メチルアゼチジニウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート（１８．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃でさらに１８時間撹拌した。混合物を当初の体積の約１／４に濃縮し、得られた黄色の油状物を水５００ｍＬと、ヘプタン４００ｍＬと、ＭＴＢＥ４００ｍＬとの間で分配した。水相を分離し、再びＭＴＢＥ−ヘプタン（１：１）混合物（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３１２０ｍＬ（１２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＳｉＯ_２（７０ｇ）および無水ＭｇＳＯ_４（７０ｇ）と共に撹拌した。固体を濾別し、透明な溶液を濃縮して、実施例３２１６．６ｇを無色の油状物として得た。
MS(ES+):371.1(M+H)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5.91 (s, 1H), 4.37-4.48 (m, 1H),
3.87-4.05 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 1H),3.41-3.50 (m, 2H), 2.33-2.42
(m, 1H), 2.31 (d, 2H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.49 (d, 3H),
0.88-0.96 (m, 1H).

（実施例４）
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸

メタノール（６５０ｍＬ）中の未精製メチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタートの撹拌溶液に、水（７０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３５．１ｇ、８７７ｍｍｏｌ）の溶液を少量ずつ、撹拌しながら５℃〜１５℃で添加した。混合物は、３０分で透明になった。透明な溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、当初体積の約１／３に濃縮し、残渣を水（７５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＭＴＢＥ（２６０ｍＬ）およびヘプタン（１３０ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機洗浄液を廃棄した。水相をＭＴＢＥ−ヘプタン（２：１）混合物（２×３００ｍＬ）で洗浄し、有機層を廃棄した。次いで、水層をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）およびヘプタン（２５０ｍＬ）と合わせ、０℃に冷却した。０℃〜４℃でゆっくり撹拌しながら、６ＭＨＣｌ水溶液（１３０ｍＬ）を、続いて、１ＭＫＨＳＯ_４（１５０ｍＬ）水溶液を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、水相を追加で、ＭＴＢＥ（１７０ｍＬ）およびヘプタン（１７０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機抽出物を水−ブライン（１：１）混合物（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４（６０ｇ）およびＳｉＯ_２（６０ｇ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の油状物を得た。これを（ＭＴＢＥ中の濃溶液として）、同一の条件を使用して同じ規模で調製した別のバッチと合わせた。合わせたＭＴＢＥ溶液を真空中で濃縮し、次いで、ヘプタン（２０００ｍＬ）を添加し、懸濁液を、真空を漸増させながら再び濃縮して、所望の生成物（４０６．０ｇ）を得た。この物質の一部（１９６ｇ）をＭＴＢＥ（２２０ｍＬ）に６０℃〜６３℃で溶解し、ゆっくり撹拌し、ヘプタン（１５００ｍＬ）を５５℃〜６０℃で添加した。混合物に、結晶質標題化合物（５０ｍｇ）を播種した。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで、追加のヘプタン（１７００ｍＬ）を２０分間かけて添加した。不均一な混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、２５℃にゆっくり冷却し、２０時間撹拌した。少量の固体がフラスコ壁に付着しており、これは、スパチュラで液相中に容易に移動させることができ、混合物を、２５℃で２４時間さらに撹拌した。固体を濾別し、ヘプタン中の５％ＭＴＢＥで洗浄し、５０℃で４８時間真空中で乾燥して、実施例４を白色の結晶質固体（１７８．２ｇ、３ステップで７３％）として得た。実施例４の結晶質固体は、播種せずに同様の精製条件を使用しても得られている。
ＭＰ：１２２〜１２３℃、［α］_Ｄ＋８６．３°（ＣＤＣｌ_３、ｃ＝１．３７）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.84 (br. s, 1H), 5.92 (s, 1H),
4.38-4.51 (m, 1H), 3.89-4.10 (m, 3H), 3.53-3.66 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 2H),
2.30-2.46 (m, 3H), 1.94 (ddt, 1H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 0.94 (m,
1H).

粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒＡＸＳＤ４Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットは０．６ｍｍに設定した一方で、二次光学素子は可変スリットを使用した。回折放射線をＰＳＤ−ＬｙｎｘＥｙｅ検出器によって検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数をそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、シータ−２シータゴニオメーターで、Ｃｕ波長Ｋα_１＝１．５４０５６Å、０．０２０度のステップサイズおよび０．３秒のステップ時間を使用して３．０〜４０．０度２−シータで収集した。サンプルを、ケイ素製の低背景サンプルホルダーに入れることによって調製し、収集中に回転させた。データを、ＢｒｕｋｅｒＤＩＦＦＲＡＣＰｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析を、ＥＶＡｄｉｆｆｒａｃｔｐｌｕｓソフトウェアによって行った。

ピーク探索の前に、ＰＸＲＤデータファイルを処理しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク探索アルゴリズムを使用して、ピークを閾値１で選択し、０．３の幅値を使用して、予備的なピーク帰属を行った。自動帰属のアウトプットを視覚的に確認して有効性を保証し、必要な場合には、手動で調節した。≧３％の相対強度を有するピークを一般に選択した。分割されなかった、またはノイズと一致するピークも棄却した。ＵＳＰおよびＪＰにおいて言及されているＰＸＲＤからのピーク位置と関連する典型的な誤差は、最高＋／−０．２°である。

実施例４の結晶質遊離酸での特性ピークは、約９．０、１０．４、１５．０、および２１．４＋／−０．２°の角度２θ（°）値を含む。実施例４の結晶質遊離酸のまた別の実施形態では、特性ピークは、約９．０、１５．０、１９．６、２１．４、および２６．５＋／−０．２°の角度２θ（°）値を含む。実施例４の結晶質遊離酸のまた別の実施形態では、特性ピークは、約９．０、１０．４、１１．５、１５．０、１６．５、１９．６、２１．４、および２６．５＋／−０．２°の角度２θ（°）値を含む。実施例４の結晶質遊離酸のまた別の実施形態では、特性ピークは、約１０．４、１１．５、１５．０、１９．６、および２６．５＋／−０．２°の角度２θ（°）値を含む。表１は、実施例４の結晶質遊離酸でのＰＸＲＤピークのリストを示しており、＋／−０．２°を前記ピークに当てはめる。図１は、実施例４の結晶質遊離酸のＰＸＲＤパターンを示している。

（実施例５）
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸

ステップ１：メチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート
メチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝アセタート（１．５５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート（１．６２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５．４ｍＬ）の溶液を１６時間、６０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。水（１５ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％〜１００％）によって精製して、標題化合物（１．３ｇ、７３％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
5.98 (s, 1H), 4.31 (ddd, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.09-3.89 (m,
1H), 3.76 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.34
(d, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.54 (d, 3H), 0.98-0.88 (m, 1H).

ステップ２
メタノール（５ｍＬ）中のメチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート（１．３０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭＮａＯＨ水溶液（４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温での３時間の後に、反応物を、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮して、実施例５（１．２ｇ、９６％）を得た。結晶質ナトリウム塩型を、実施例５（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を１ＭＮａＯＨ（１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）と混合することによって作製した。溶液を室温で５分間撹拌し、次いで、減圧下で乾燥して、白色の固体を得た。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）、ヘプタン（０．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を添加し、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。得られた白色の固体を単離し、乾燥して、実施例５を結晶質ナトリウム塩として得た。
MS(AP+):373.4(M+H)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5.96 (s, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H),
4.25-4.17 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H),
3.65-3.53 (s, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 2.45-2.27 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H),
1.52 (d, 3H), 0.97-0.87 (m, 1H).

実施例５の結晶質ナトリウム塩での特性ピークは、約５．９、１１．５、１１．８、１３．３、２１．５＋／−０．２°の角度２θ（°）値を含む。実施例５の結晶質ナトリウム塩のまた別の実施形態では、特性ピークは、約５．９、１０．３、１１．５、１１．８、１３．３、１６．５、２１．５、ａｄ２２．６＋／−０．２°の角度２θ（°）値を含む。実施例５の結晶質ナトリウム塩のまた別の実施形態では、特性ピークは、約５．９、１０．３、１１．８、１６．５、および２１．５＋／−０．２°の角度２θ（°）値を含む。表２は、実施例５の結晶質ナトリウム塩でのＰＸＲＤピークのリストを示しており、＋／−０．２°を前記ピークに当てはめる。図２は、実施例５の結晶質ナトリウム塩のＰＸＲＤパターンを示している。

（実施例６）
｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［２−シクロブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝酢酸

ステップ１：エチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［２−シクロブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝アセタート
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝アセタート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；実施例３のステップ１で得られた化合物と類似の手法で調製）の溶液に、（ｔＢｕ_３Ｐ）_２Ｐｄ（７．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージし、ＴＨＦ中の臭化シクロブチル亜鉛の０．５Ｍ溶液（０．８６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた灰色の懸濁液を窒素でフラッシュし、次いで、キャップ付きバイアル内で１００℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−石油エーテル混合物（１：５）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を無色のゴムとして得た（４５ｍｇ、収率８５％）。
MS(ES+):369.9(M+H)。

ステップ２
実施例６を、エチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［２−シクロブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝アセタートを使用して、実施例１、ステップ３と類似の手法で合成し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１５ｍｇ（収率３６％）を白色の固体として得た。
MS(ES+):342.1(M+H)。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 6.57 (s, 1H), 4.04-4.18 (m, 1H),
3.46-3.76 (m, 4H), 2.20-2.50 (m, 6H), 1.98-2.14 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H),
1.57-1.76 (m, 2H), 0.79-0.94 (m, 1H).

（実施例７）
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−シクロプロピル−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸

ステップ１：エチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−シクロプロピル−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート
エチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ；実施例５のステップ１で得られた化合物と類似の手法で合成）の混合物に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１８５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８（３３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）を添加した。次いで、ＴＦＡ（５７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルのキャップを締め、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得、これを、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物（３０ｍｇ、２７％）を無色の油状物として得た。
MS(ES+):441.1(M+H)。

ステップ２
実施例７を、エチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−シクロプロピル−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタートを使用して、実施例１、ステップ３と類似の手法で合成し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１０ｍｇ（収率３６％）を白色の固体として得た。
MS(ES+):413.1(M+H)。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 4.30-4.19 (m, 3H), 4.15-4.07 (m, 2H),
3.70-3.56 (m, 3H), 2.31 (d, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.47 (d,
3H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H).

（実施例８）
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−エチル−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸

ステップ１：エチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−ブロモ−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中のエチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート（１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ；メチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタートと類似の手法で作製）の０℃溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、純度８５％）を添加し、反応物を１時間、０℃で撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中のＥｔＯＡｃ、０％〜４０％）によって精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、収率９１％）を薄黄色の固体として得た。

ステップ２：エチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−エテニル−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート
無水ジオキサン（５．０ｍＬ）中のエチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−ブロモ−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化テトラブチルアンモニウム（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。赤色の反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。黒色の反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を赤色の油状物として得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、粗生成物を得、同じ条件下で分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって再精製して、標題化合物を白色の固体（１５ｍｇ）として得た。MS(ES+):427.1(M+H)。

ステップ３：エチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−エテニル−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート
無水エタノール（１０．０ｍＬ）中のエチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−エテニル−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート（５０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、純度１７％）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２．１ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）を添加した。黒色の懸濁液を２５℃で１６．０時間、水素雰囲気（３０Ｐｓｉ）下で撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物３５ｍｇを白色の固体として得た。

ステップ４
実施例８を、エチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−エテニル−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタートを使用して、実施例１、ステップ３と類似の手法で合成し、分取逆相クロマトグラフィーによって精製して、６ｍｇを白色の固体として得た。
MS(ES+):401.0(M+H)。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 4.22 (dd, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 4.03 (t,
2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 1H), 2.73 (q, 2H), 2.36 - 2.29 (d, 2H),
1.63-1.59 (br. m 2H), 1.49 (d, 3H), 1.03 (t, 3H), 0.91-0.83 (m, 1H).

（実施例９）
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−１−［４−｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（メチルスルホニル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−オール

ステップ１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−６−（ヨードメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メチルメタンスルホナート（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（６３９、４．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に懸濁し、１６時間撹拌した。白色の懸濁液をＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、赤色の油状物を得、これを、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、０〜４０％）によって精製して、標題化合物（５００ｍｇ、７５％）を黄色の油状物として単離した。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ
7.36 - 7.18 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.37 - 2.24 (m,
2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H)

ステップ２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−６−［（メチルスルホニル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−６−（ヨードメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。メタンスルフィン酸ナトリウム（４８９ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。黄色の溶液を８０℃で１６時間、次いで、室温で４８時間撹拌した。反応物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、無色の油状物を得、これをシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０〜８０％）によって精製して、標題化合物（３１０ｍｇ、７３％）を黄色の固体として単離した。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ
7.41 - 7.10 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 5H), 2.44 -
2.33 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 2H).

ステップ３：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［（メチルスルホニル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ベンジル−６−［（メチルスルホニル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３１０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（２４９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＨ_２５０ｐｓｉ下で４８時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、白色の固体（２００ｍｇ、９８％）を得、精製せずにそのまま、次のステップで使用した。

ステップ４
実施例９を、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［（メチルスルホニル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１、ステップ１〜２と同様に作製した。完了したら、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８２５０×５０１０μｍ水中２６％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）から水中４６％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）へ）によって精製して、実施例９（３０ｍｇ、２ステップで収率２５％）を白色の固体として単離した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 6.13 (s, 1H), 4.16 (q, 1H), 4.09 - 3.87
(m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.16 (d,
2H), 2.99 (s, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.98 (tt, 1H)

（実施例１０）
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド

［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間撹拌した後に、反応物をＮＨ_４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗製の物質を分取ＨＰＬＣ（ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８１５０×２５５ｕ、移動相：水中４３％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）から水中６３％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）へ）によって精製して、実施例１０を白色の固体として単離した（３２ｍｇ、３５％）。
MS(ES+):434.0(M+H)。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 6.05 (s, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.04 -
3.83 (m, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.34 (d,
2H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 0.90 - 0.79 (m,
1H).

（実施例１１）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（シアノメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、アジ化トリブチルスズ（２２４ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間還流し、次いで、室温に冷却した。反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、水層をｐＨ＝５に酸性化し、１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、標題化合物（５０ｍｇ、８４％）を無色の油状物として得た。この化合物をさらに精製せずに使用した。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ
3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 2H), 3.08 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 1.65 -
1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.13 - 1.02 (m, 1H).

ステップ２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサントリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。室温での２時間の後に、反応物を濃縮乾固して、標題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。

ステップ３
実施例１１を、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（トリフルオロ酢酸塩、７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から実施例１、ステップ１〜２と同様に作製した。完了したら、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｓｏ１５０×２５５μｍ、水中の３６％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）から水中の６６％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸））によって精製して、実施例１１（９ｍｇ、１９％）を白色の固体として単離した。
MS(ES+):381.0(M+H)。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 6.07 (s, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.09 -
3.84 (m, 3H), 3.72 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.46 -
2.34 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.04 -
0.94 (m, 1H).

（実施例１２）
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛３−クロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸

ステップ１：エチル−３−アミノ−４，４−ジフルオロペンタ−２−エノアート
２つの別々のバッチで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＥｔＯＡｃ（６．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．７２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加が完了した後に、エチル２，２−ジフルオロプロパノアート（１１．３ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加した。反応混合物を４時間、５０℃で加熱し、次いで、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％硫酸（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を合わせ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色の油状物を得た。生成物をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、酢酸アンモニウム（４２．８ｇ、５５５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１６時間、８０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２２．５ｇ、９０．５％）を茶色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
4.89 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 1.81 (t, 3H), 1.28 (t, 3H).

ステップ２：エチル−３−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］−４，４−ジフルオロペンタ−２−エノアート
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のエチル−３−アミノ−４，４−ジフルオロペンタ−２−エノアート（２２．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１．９ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３−クロロ−３−オキソプロパノアート（１８．９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（１８．９ｇ、収率５１．３％）を薄黄色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
10.53 (br. s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.18-4.28 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 1.99 (t, 3H),
1.23-1.39 (m, 6H).

ステップ３：エチル６−（１，１−ジフルオロエチル）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル−３−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］−４，４−ジフルオロペンタ−２−エノアート（１８．９ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．６８ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で４時間、続いて、１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた溶液を、２ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、白色のケーキ（１３．０ｇ）を収集した。濾液を濃縮乾固し、ＭｅＯＨで洗浄して、追加の白色の固体（１．５ｇ）を得、これを、濾過された固体と合わせて、標題化合物（１４．５ｇ、収率９１％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
11.82 (br. s, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.23 (q, 2H), 1.92 (t, 3H), 1.28 (t, 3H).

ステップ４：エチル６−（１，１−ジフルオロエチル）−２，４−ジエトキシピリジン−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のエチル６−（１，１−ジフルオロエチル）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−カルボキシラート（２．００ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）および固体炭酸カリウム（２．８０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（２．５２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（２．５１ｇ、＞１００％）を黄色の油状物として得、これをそのまま次のステップに使用した。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
6.87 (s, 1H), 4.36-4.44 (m, 4H), 4.15 (q, 2H), 1.94 (t, 3H), 1.41 (t, 3H),
1.33-1.39 (m, 6H).

ステップ５：エチル５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−２，４−ジエトキシピリジン−３−カルボキシラート
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のエチル６−（１，１−ジフルオロエチル）−２，４−ジヒドロキシピリジン−３−カルボキシラート（２．５０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．２０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。無色の反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０：１００〜９６：４）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．１ｇ、７５％）を薄黄色の油状物として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
4.33-4.34 (m, 4H), 4.21 (q, 2H), 2.02 (t, 3H), 1.35-1.46 (m, 9H).

ステップ６：５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２，４−ジオール
４８％臭化水素酸水溶液（２５ｍＬ）中のエチル５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−２，４−ジエトキシピリジン−３−カルボキシラート（２．１０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水酸化アンモニウム（６ｍＬ）で処理した。反応混合物を濃縮して、標題化合物（３．１ｇ、＞１００％、純度３０％）を薄黄色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
6.36 (s, 1H), 1.93 (t, 3H).

ステップ７：３，４，６−トリクロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン
オキシ塩化リン（１８ｍＬ）およびＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２，４−ジオール（１．８０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、純度３０％）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０：１００〜０．５：９９．５）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（５４０ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.56 (s, 1H), 2.08 (t, 3H).

ステップ８：エチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［３，６−ジクロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝アセタート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３，４，６−トリクロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセタート（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）および塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０：１００〜７：９３）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（７０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
6.84 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.02-4.08 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 2.33 (d, 2H),
1.97 (t, 3H), 1.57-1.62 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 0.99-1.06 (m, 1H).

ステップ９
ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［３，６−ジクロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝アセタート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホナート（６４．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１．０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（６．７３ｍｇ、０．００９２３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（４．３１ｍｇ、０．００９２３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間、次いで、８０℃で４０時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、２ＮＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製し、次いで、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、実施例１２（１０．５ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 5.78 (s, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 3.88-3.96
(m, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.26 (d, 2H), 1.92 (t, 3H),
1.49-1.51 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.14-1.18 (m, 1H).

（実施例１３）
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸

メタノール（５．０ｍＬ）中のエチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−ブロモ−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセタート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１６．９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（２．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間６０℃に加熱した。追加の臭化銅（Ｉ）（２．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間、６０℃で加熱した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１３２０ｍｇ（収率４８％）を白色の固体として得た。
MS(ES+):403.0(M+H)。1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 4.19-3.97 (m, 5H), 3.64-3.57 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.30 (br. d,
2H), 1.57 (br. s, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.91-0.81 (m, 1H).

生物学的データ
ＫＨＫについてスクリーニングアッセイを開発したが、これは、ＫＨＫ反応の生成物を使用して吸光度シグナルをキネティックモードで駆動する共役酵素系を伴った。ＫＨＫは、フルクトースおよびＡＴＰを取り込んで、それらをＦ１ＰおよびＡＤＰに変換する。次いで、ＡＤＰは、ピルビン酸キナーゼの基質として機能し、ピルビン酸キナーゼは、ＰＥＰをピルビン酸に変換し、次いで、ピルビン酸は、乳酸デヒドロキナーゼによって乳酸に還元され、それと同時にＮＡＤＨがＮＡＤ＋へと酸化される。結果として起きるＮＡＤＨの枯渇を、３４０ｎｍでの吸光度を測定することによって監視した。

組換えヒトＫＨＫ−ＣおよびＫＨＫ−Ａを、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）でＨｉｓ標識融合タンパク質として発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡクロマトグラフィーを使用して精製した。ｃＤＮＡを、ＮＣＢＩｒｅｆｓｅｑＮＰ＿００６４７９．１を基に、Ｎ末端Ｈｉｓ−標識およびトロンビン切断部位のための配列と共に合成し、ｐＥＴ２８ａ（＋）ベクターにクローニングした。タンパク質を、ＩＰＴＧ誘導を使用してＢＬ−２１（ＤＥ３）で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡカラム、続いて、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５を使用して精製した。精製したＫＨＫ−ＣおよびＫＨＫ−Ａをトロンビンで処理して、Ｈｉｓ標識を除去し、最後のクリーンアップを、Ｎｉ−ＮＴＡ／ストレプトアビジン（ｓｔｒａｐａｖｉｄｉｎ）親和性精製を使用して行った。タンパク質調製物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで純度約９５％であり、分子量を質量分析法によって確認したところ、３２６６３Ｄａであった（３２６６７Ｄａと予測）。

アッセイＡと称される１つのアッセイでは、Ｃｏｒｎｉｎｇ３６５３アッセイプレートで３８４ウェルフォーマットを使用し、ＵＶ−ｖｉｓ分光法によって連続モードで室温で監視した。化合物をＤＭＳＯ中で、４ｍＭ原液として調製し、ＢｉｏｍｅｋＦＸ（ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ）で１１ポイント半対数スキームを使用して希釈し、室温で３０分間、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭＫＣｌ、３．５ｍＭＭｇＣｌ_２、０．８ｍＭフルクトース、２ｍＭＴＣＥＰ、０．８ｍＭＰＥＰ、０．７ｍＭＮＡＤＨ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、３０Ｕ／ｍＬピルビン酸キナーゼ−乳酸デヒドロゲナーゼ、および１０ｎＭ精製ＫＨＫ−Ｃを含有する反応混合物と共にインキュベートした。各ウェルでの化合物濃度は、１ｎＭ〜１００μＭの範囲であった。反応を０．２ｍＭＡＴＰの添加で開始した。ＡＴＰを添加した後に、吸光度を３０分間、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘリーダー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）で測定した。得られた濃度は、４０μＬの最終混合物体積に対するものである（最終濃度と称される）。

対照：２μＭ最終濃度のＮ８−（シクロプロピルメチル）−Ｎ４−（２−（メチルチオ）フェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミンを、高パーセント効果（ｈｉｇｈｐｅｒｃｅｎｔｅｆｆｅｃｔ；ＨＰＥ）対照として使用し、すべての反応ウェルに存在する２．５％ＤＭＳＯをゼロパーセント効果（ＺＰＥ）対照として使用した。反応率を３００〜１８００秒の時間窓で、１０００×ＡＵ／分の単位（１分当たりの吸光度単位）で得、１６ウェルからのＺＰＥおよびＨＰＥ対照での平均値をそれぞれ算出した。それぞれ、ＡｖｅＺＰＥおよびＡｖｅＨＰＥ。
阻害パーセント（阻害％）を、下式を使用して各ウェルについて計算した：
１００−１００×（化合物吸光率値−Ａｖｅ_ＨＰＥ）／（Ａｖｅ_ＺＰＥ−Ａｖｅ_ＨＰＥ）
次いで、阻害％を、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用して化合物濃度の対数に対してプロットし、データを、非線形回帰分析を使用して式「ｌｏｇ［化合物］ｖｓ．応答−可変傾斜」にフィットさせて、ＩＣ_５０値を得た。試験した各化合物について、得られたＩＣ_５０は、別の日に行った少なくとも２つの別々のアッセイに基づく平均である。

２０ｎＭ未満のＩＣ_５０値を有する化合物を、１／１０の酵素を使用し、かつ吸光度を３時間測定する、アッセイＢと称される第２のＫＨＫアッセイで試験して、アッセイＡの１０ｎＭ下限未満のＩＣ_５０値を得た。化合物をＤＭＳＯ中で４μＭ原液として調製し、ＢｉｏｍｅｋＦＸで９７ｐＭ〜１００ｎＭの濃度範囲にわたる１１ポイント２倍希釈スキームを使用して希釈し、アッセイＡと同様の手法で調製したが、ただし、１ｎＭＫＨＫ−Ｃを含有する反応混合物と共にインキュベートした。反応を０．２ｍＭＡＴＰの添加で開始し、吸光度を３時間、３４０ｎｍで監視した。反応率およびＩＣ_５０値を上記のとおり計算した。

アッセイＣと称される第３のＫＨＫアッセイを、ＫＨＫ酵素の天然基質の生理学的濃度とさらに一致するであろう条件である高フルクトースおよびＡＴＰ濃度で行った。８ｍＭフルクトースおよび２ｍＭＡＴＰ、ならびに半対数希釈スキームを用いて１０ｐＭ〜１μＭまたは５０ｐＭ〜５μＭの化合物濃度範囲を使用したことを除いて、アッセイＣを、アッセイＢのために上記したとおりに行った。

アッセイＤと称される第４のアッセイを、ヒトＫＨＫ−Ａを使用して行って、この酵素の活性の阻害における化合物の効力を評価した。化合物をＤＭＳＯ中で４μＭ原液として調製し、ＢｉｏｍｅｋＦＸで０．２５〜２５０ｎＭの最終濃度範囲にわたる１１ポイント２倍希釈スキームを使用して希釈し、アッセイＡと同様の手法で調製したが、ただし、８ｍＭフルクトースおよび１ｎＭＫＨＫ−Ａを含有する反応混合物と共にインキュベートした。反応を０．２ｍＭＡＴＰの添加で開始し、吸光度を３時間、３４０ｎｍで監視した。反応率およびＩＣ_５０値を上記のとおり計算した。

表４に示す次の実施例を、「参照実施例番号」と特定されているカラムに挙げられている参照実施例と同様の条件を使用して、重大ではない常套的な変化を加えて作製した。表４はまた、これらの実施例でのアッセイＡからの生物学的データを含む。表４からのこれらの実施例の構造は、図３において見出される。

Claims

式Ｉの化合物

または薬学的に許容できるその塩に関する
［式中、
Ｙは、ＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ^３であり、
ただし、Ｙ、Ｚ、またはＸのうちの少なくとも１つは、Ｎであることを条件とし、
Ｒ^１は、Ｃ_３〜７シクロアルキルもしくは４〜７員の複素環式部分（ここで、前記複素環式部分は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個の原子を含有し、前記シクロアルキルまたは複素環式部分は、−Ｃ_１〜３アルキルおよび−ＯＨから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、ただし、−ＯＨ置換基が１個以下であることを条件とする）か、または
Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、もしくはＮＨ（Ｃ_３〜４シクロアルキル）（ここで、各Ｃ_１〜３アルキルは、０〜１個のＯＨで置換されている）であり、
Ｒ^２は、−（Ｌ）_ｍ−ＣＯＮ（Ｒ^Ｎ）_２、−（Ｌ）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨ_２、または−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎテトラゾール−５−イルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ^Ｎは、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^Ｓは、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｌは、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＣＦ_２であり、
Ｒ^Ｃは、−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、−Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、または−Ｃ_１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシであり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ_１〜３アルキル、−ＯＣ_１〜３アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキル、または−Ｃ_３〜４シクロアルキルであり、
Ｒ^４は、原子価が許す０〜５個のハロゲン原子で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、または−Ｃ_１〜３アルキルである］。
Ｙが、ＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｚが、ＮまたはＣＨであり、
Ｘが、ＣＲ^３であり、
ただし、ＹまたはＺのうちの少なくとも１個が、Ｎであることを条件とし、
Ｒ^１が、Ｃ_３〜７シクロアルキルもしくは４〜７員の複素環式部分（ここで、前記複素環式部分は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個の原子を含有し、前記シクロアルキルまたは複素環式部分は、−Ｃ_１〜３アルキルおよび−ＯＨから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、ただし、−ＯＨ置換基が１個以下であることを条件とする）か、または
Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、もしくはＮＨ（Ｃ_３〜４シクロアルキル）（ここで、各Ｃ_１〜３アルキルは、０〜１個のＯＨで置換されている）であり、
Ｒ^２が、−（Ｌ）_ｍ−ＣＯＮ（Ｒ^Ｎ）_２、−（Ｌ）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨ_２、または−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎテトラゾール−５−イルであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ^Ｎが、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^Ｓが、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｌが、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＣＦ_２であり、
Ｒ^Ｃが、−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、−Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、または−Ｃ_１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシであり、
Ｒ^３が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ_１〜３アルキル、−ＯＣ_１〜３アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキル、または−Ｃ_３〜４シクロアルキルであり、
Ｒ^４が、原子価が許す０〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｙが、Ｃ−ＣＮであり、
Ｚが、Ｎであり、
Ｘが、ＣＲ^３であり、
Ｒ^１が、Ｃ_３〜７シクロアルキルまたは４〜７員の複素環式部分（ここで、前記複素環式部分は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個の原子を含有し、前記シクロアルキルまたは複素環式部分は、−Ｃ_１〜３アルキルおよび−ＯＨから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、ただし、−ＯＨ置換基が１個以下であることを条件とする）であり、
Ｒ^２が、−（Ｌ）_ｍ−ＣＯＮ（Ｒ^Ｎ）_２、−（Ｌ）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^Ｓ、または−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎテトラゾール−５−イルであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ^Ｎが、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^Ｓが、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｌが、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＣＦ_２であり、
Ｒ^Ｃが、−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、−Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、または−Ｃ_１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシであり、
Ｒ^３が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ_１〜３アルキル、−ＯＣ_１〜３アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキル、または−Ｃ_３〜４シクロアルキルであり、
Ｒ^４が、原子価が許す０〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキルである、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｙが、Ｎであり、
Ｚが、Ｎであり、
Ｘが、ＣＲ^３であり、
Ｒ^１が、Ｃ_３〜７シクロアルキルまたは４〜７員の複素環式部分（ここで、前記複素環式部分は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個の原子を含有し、前記シクロアルキルまたは複素環式部分は、−Ｃ_１〜３アルキル、および−ＯＨから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、ただし、−ＯＨ置換基が１個以下であることを条件とする）であり、
Ｒ^２が、−（Ｌ）_ｍ−ＣＯＮ（Ｒ^Ｎ）_２、−（Ｌ）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^Ｃ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^Ｓ、−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^Ｓ、または−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｎテトラゾール−５−イルであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ^Ｎが、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^Ｓが、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｌが、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＣＦ_２であり、
Ｒ^Ｃが、−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、−Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシ、または−Ｃ_１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１〜４アルキルオキシであり、
Ｒ^３が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ_１〜３アルキル、−ＯＣ_１〜３アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキル、または−Ｃ_３〜４シクロアルキルであり、
Ｒ^４が、原子価が許す０〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｃ_１〜３アルキルである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^Ｓが、Ｈまたは−ＣＨ_３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^２が、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^３が、Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_３、シクロプロピル、またはＣＮである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^４が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、または−ＣＦ_２ＣＨ_３である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１が、−ＣＨ_３および−ＯＨから独立に選択される０〜３個の置換基を有するが、ただし、−ＯＨ置換基が１個以下であることを条件とするアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびピペリジン−１−イルから選択される４〜７員の複素環式部分である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１が、１〜２個の−ＣＨ_３置換基を有し、かつ０〜１個の−ＯＨ置換基を有するアゼチジン−１−イルであり、Ｙが、Ｃ−ＣＮであり、Ｚが、Ｎであるか、またはＹおよびＺがそれぞれＮである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１が、−ＣＨ_３および−ＯＨから独立に選択される０〜３個の置換基を有するが、ただし、−ＯＨ置換基が１個以下であることを条件とするシクロブチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−シアノ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛３−クロロ−５−シアノ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；
メチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセテート；
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−シクロプロピル−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−エチル−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛３−クロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；および
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−１−［４−｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（メチルスルホニル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−オール；
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；および
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−シアノ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛３−クロロ−５−シアノ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；および
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛５−シアノ−４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸である化合物、または薬学的に許容できるその塩。
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸の結晶。
前記結晶が、銅放射で測定した場合に、２θとして表される、９．０、１０．４、１５．０、および２１．４＋／−０．２°から選択される主要な粉末Ｘ線回折パターンピークによって特徴づけられる、請求項１７に記載の結晶。
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸である化合物、または薬学的に許容できるその塩。
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸のナトリウム塩の結晶。
前記結晶が、銅放射で測定した場合に、２θとして表される、５．９、１１．５、１１．８、１３．３、および２１．５＋／−０．２°から選択される主要な粉末Ｘ線回折パターンピークによって特徴づけられる、請求項２０に記載の結晶。
請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩、または結晶、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物。
ＫＨＫの阻害薬が適応とされる疾患の処置のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記疾患が、Ｔ１Ｄ、Ｔ２Ｄ、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、腎臓病、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管への炎症誘発性変化、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能不全、内臓脂肪沈着、肥満、摂食障害、過剰な糖欲求、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの増加、高ＬＤＬコレステロール、低ＨＤＬコレステロール、インスリン過剰血症、ＮＡＦＬＤ、脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、硬変、肝細胞癌、ＨＦＩ、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンスの障害、鬱血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、肺高血圧、血管形成後の再狭窄、間欠性跛行、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、一過性虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝の障害、空腹時血糖値異常の状態、高尿酸血症、通風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに過敏性腸症候群のいずれか１つまたはその組み合わせから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。