JP6522908B2 - 外用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、セラミド１〜３の中の２種以上のセラミドと水を含みながらも、経時的な析出物の生成が抑制され、優れた製剤安定性を備える外用組成物に関する。

乾燥、紫外線等の種々の環境因子や、加齢に伴う皮膚の老化、アトピー性病変等により角質層のバリア機能や保湿機能が低下すると、肌荒れ、乾燥肌等の皮膚症状が生じることが知られており、肌を健全な状態するためには、角質層のバリア機能及び保湿機能を適正に保つことが重要である。

角質層は、主に、角層細胞及びラメラ構造を形成した細胞間脂質からから構成されており、バリア機能や保湿機能には、角層細胞間脂質のラメラ構造が重要な役割を担っている。また、角層細胞間脂質は、その約５０％がセラミドによって構成されており、角質層中のセラミド含量が低下すると、バリア機能や保湿機能が低下することが知られている。そこで、従来、角質層中のセラミドを補うことにより角質層の機能を維持させる目的で、セラミドを配合した外用組成物が開発されている。しかしながら、セラミドは、結晶性が高いという特有の性質があり、外用組成物の基材（特に水）に溶解し難く、一旦溶解させても保存時に析出するという欠点がある。

従来、セラミドの析出を抑制する製剤技術について種々検討されている。例えば、特許文献１には、セラミド類と共にアルキロイル乳酸エステルを配合して乳化させることによって、セラミドの経時的な析出を抑制できることが開示されている。また、特許文献２には、セラミドと共に、アルキロイル乳酸及び／又はその塩、並びにグリセリン及び／又は重合度２以上のポリグリセリン脂肪酸エステルとを組み合わせて配合することによって、セラミドの経時的な析出を抑制できることが開示されている。更に、特許文献３には、セラミドと共に、炭素数１２〜２４の長鎖脂肪酸、非イオン界面活性剤、及び水を配合することによって、セラミドを高濃度（１．０〜５．０重量％）で含有しても、透明で安定性に優れた水性透明性組成物が得られることを開示している。

特開２０００−２５６１８８号公報 特開２００１−１９９８７２号公報 特開２００１−３１６２１７号公報

角質層内には１１種類のセラミド（セラミド１〜５、６−１、６−２、及び７〜１０）が存在しており、セラミドの種類毎に担っている機能も異なっていることが知られている。また、２種以上のセラミドを組み合わせて製剤化すると、その組み合わせ態様によっては、セラミドの溶解性が高まって析出し難くなる場合があれば、逆にセラミドの溶解性が低下してより析出が一層生じ易くなる場合もあることが知られている。

一方、セラミド１は、主にバリア機能を担っており、セラミド２及び３は主に保湿機能を担っており、セラミド１〜３は角質層において特に重要な役割を果たしていることが知られている。そのため、角質層へのセラミドの補給を目的とする外用組成物では、セラミド１〜３の中の２種以上を配合することが有効になる。しかしながら、セラミド１〜３の内、２種以上を組み合わせて製剤化すると、セラミドの溶解性が更に低下し、より一層析出し易くなり、製剤安定性が損なわれることが分かっている（後記する参考例１〜３参照）。そのため、特許文献１〜３で開示されている製剤技術でも、セラミド１〜３の内、２種以上を組み合わせた場合には、セラミドの析出抑制という点では満足できるものではない。

そこで、本発明の目的は、セラミド１〜３の中の２種以上のセラミドと水を含みながらも、経時的な析出物の生成が抑制され、優れた製剤安定性を備える外用組成物を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、セラミド１〜３の中の２種以上のセラミドと水と共に、高級脂肪酸、非イオン性界面活性剤、多価アルコール、並びにクエン酸及び／又はそのアルカリ金属塩を組み合わせて配合することによって、経時的な析出物の生成を抑制でき、優れた製剤安定性を備える外用組成物が得られることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． (A)セラミド１、セラミド２及びセラミド３よりなる群から選択される少なくとも２種のセラミド、(B)高級脂肪酸、(C)非イオン性界面活性剤、(D)多価アルコール、(E)クエン酸及び／又はそのアルカリ金属塩、並びに(F)水を含有することを特徴とする、外用組成物。
項２． 前記(A)成分が、セラミド２と、セラミド１及び／又はセラミド３との組み合わせである、項１に記載の外用組成物。
項３． 前記(C)成分が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である、項１又は２に記載の外用組成物。
項４． 前記(E)成分が、クエン酸のナトリウム塩である、項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
項５． 前記(A)成分が総量で０．０００００１〜０．０５重量％含まれる、項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
項６． 前記(B)成分が０．００１〜０．１重量％含まれる、項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
項７． 前記(C)成分が０．０１〜０．５重量％含まれる、項１〜６のいずれかに記載の外用組成物。
項８． セラミド２の１重量部当たり、セラミド１が０．００００１〜１００００重量部、及び／又はセラミド３が０．００００１〜１００００重量部含まれる、項２〜７のいずれかに記載の外用組成物。
項９． 化粧料である、項１〜８のいずれかに記載の外用組成物。
項１０． ローションである、項１〜９のいずれかに記載の外用組成物。

本発明の外用組成物によれば、セラミド１〜３の中の２種以上と水を含んでいながらも、経時的な析出物の生成を抑制でき、優れた製剤安定性を備えることができる。また、本発明の外用組成物では、セラミド１〜３の中の２種以上と水を含んでいても、これらのセラミドの溶解性が向上しており、これらのセラミドを０．０１〜０．０５重量％という高含有量で配合することもできるので、これらのセラミドに基づく有益な効果（保湿、肌荒れ改善、敏感肌の解消、皮膚老化の防止等）をより効果的に享受させ得る外用組成物の提供も可能になる。

本発明の外用組成物は、(A)セラミド１、セラミド２及びセラミド３よりなる群から選択される少なくとも２種のセラミド、(B)高級脂肪酸、(C)非イオン性界面活性剤、(D)多価アルコール、(E)クエン酸及び／又はそのアルカリ金属塩、並びに(F)水を含有することを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。

(A)セラミド
本発明の外用組成物は、セラミド１、セラミド２及びセラミド３の中から２種以上のセラミドを含有する。本発明の外用組成物では、セラミド１〜３の中の２種以上併用して水と共に製剤化しても、後述する(B)〜(E)成分を一体として含有させることにより、経時的な析出物の生成を抑制することが可能になる。

（セラミド１）
本発明で使用されるセラミド１としては、具体的には、Ｎ−（ω−アシルオキシ−アシル）フィトスフィンゴシン、及びＮ−（ω−アシルオキシ−アシル）スフィンゴシンが挙げられる。

セラミド１を構成するアシルオキシアシル基において、フィトスフィンゴシン又はスフィンゴシンにアミド結合で連結している側のアシル基（以下、「アミド結合側のアシル基」とも表記する）の炭素数については、特に制限されないが、例えば２０〜３８程度、好ましくは２０〜３４、より好ましくは２４〜３０、更に好ましくは２６〜２７、特に好ましくは２７が挙げられる。また、アミド結合側のアシル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、更に飽和又は不飽和のいずれであってもよいが、直鎖状で飽和のものが好ましい。

また、セラミド１を構成するアシルオキシアシル基において、アミド結合側のアシル基とエステル結合を介して連結しているアシル基（以下、「エステル結合側のアシル基」とも表記する）の炭素数については、特に制限されないが、例えば１２〜３８程度、好ましくは１４〜３０、より好ましくは１６〜２８、更に好ましくは１６〜２０、特に好ましくは１８が挙げられる。また、エステル結合側のアシル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、更に飽和又は不飽和のいずれであってもよいが、直鎖状で飽和のものが好ましい。更に、エステル結合側のアシル基にはヒドロキシル基が含まれていてもよい。

これらのセラミド１は１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

セラミド１の中でも、好ましくはＮ−（ω−アシルオキシ−アシル）フィトスフィンゴシンが挙げられる。

（セラミド２）
本発明で使用されるセラミド２としては、具体的には、Ｎ−アシルジヒドロスフィンゴシン、及びＮ−アシルスフィンゴシンが挙げられる。

セラミド２を構成するアシル基の炭素数については、特に制限されないが、例えば１２〜３８程度、好ましくは１４〜３０、より好ましくは１６〜２８、更に好ましくは１６〜２４、特に好ましくは１８が挙げられる。

また、セラミド２を構成するアシル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、更に飽和又は不飽和のいずれであってもよいが、直鎖状で飽和のものが好ましい。また、セラミド２を構成するアシル基は、ヒドロキシル基が含まれていてもよいが、ヒドロキシル基が含まれていないアシル基であることが好ましい。

これらのセラミド２は１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

セラミド２の中でも、好ましくはＮ−アシルジヒドロスフィンゴシンが挙げられる。

（セラミド３）
本発明で使用されるセラミド３としては、具体的には、Ｎ−アシルフィトスフィンゴシンが挙げられる。

セラミド３を構成するアシル基の炭素数については、特に制限されないが、例えば１２〜３８程度、好ましくは１４〜３０、より好ましくは１６〜２８、更に好ましくは１６〜２４、特に好ましくは１８が挙げられる。

また、セラミド３を構成するアシル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、更に飽和又は不飽和のいずれであってもよいが、直鎖状で飽和のものが好ましい。また、セラミド３を構成するアシル基は、ヒドロキシル基が含まれていてもよいが、ヒドロキシル基が含まれていないアシル基であることが好ましい。

（セラミド１〜３の組み合わせ態様）
本発明の外用組成物では、セラミド１〜３の中から２種以上を組み合わせて使用する。本発明の外用組成物において、セラミド１〜３の組み合わせ態様については、特に制限されず、セラミド１とセラミド２の組み合わせ、セラミド１とセラミド３の組み合わせ、セラミド２とセラミド３の組み合わせ、セラミド１とセラミド２とセラミド３の組み合わせのいずれであってもよい。特に、従来技術では、セラミド２と、セラミド１及び／又は３とを組み合わせた場合、とりわけセラミド１とセラミド２とセラミド３とを組み合わせた場合には、セラミドの溶解性がより一層低下して、経時的な析出物の生成が顕著になるという問題点があるが、本発明では、このような従来技術の問題点を解消でき、経時的な析出物の生成を効果的に抑制することが可能になっている。このような本発明の効果に鑑みれば、セラミド１〜３の組み合わせ態様として、好ましくはセラミド２と、セラミド１及び／又は３とを組み合わせ、更に好ましくはセラミド１とセラミド２とセラミド３の組み合わせが挙げられる。

（セラミド１〜３の含有量・比率）
本発明の外用組成物において、セラミド１〜３の含有量については、当該外用組成物の製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、セラミド１〜３の総量が０．０００００１〜０．０５重量％が挙げられる。また、一般的に、セラミド１〜３が高含有量である場合には、外用組成物において経時的な析出物の生成が顕著になる傾向があるが、本発明の外用組成物では、セラミド１〜３が０．０１重量％以上という高含有量で含まれていても、経時的な析出物の生成を効果的に抑制することができる。このような本発明の効果に鑑みれば、本発明の外用組成物におけるセラミド１〜３の含有量として、好ましくは０．００００１〜０．０５重量％、より好ましくは０．０１〜０．０５重量％が挙げられる。

より具体的には、セラミド１を含有させる場合、本発明の外用組成物におけるセラミド１の含有量の下限としては、０．００００００１重量％、より好ましくは０．０００００１重量％、更に好ましくは０．００００１重量％が挙げられる。また、セラミド１の含有量の上限としては０．０３重量％、好ましくは０．０１重量％、より好ましくは０．０００１重量％が挙げられる。セラミド２を含有させる場合、本発明の外用組成物におけるセラミド２の含有量の下限としては、０．００００００５重量％、より好ましくは０．０００１重量％、より好ましくは０．００１重量％、更に好ましくは０．０１重量％が挙げられる。また、セラミド２の含有量の上限としては、０．０４９重量％、好ましくは０．０３重量％が挙げられる。セラミド３を含有させる場合、本発明の外用組成物におけるセラミド３の含有量の下限としては、０．００００００１重量％、好ましくは０．０００００１重量％、より好ましくは０．００００１重量％が挙げられる。また、セラミド３の含有量の上限としては、０．０４重量％、好ましくは０．０３重量％が挙げられる。

また、本発明の外用組成物において、各セラミドの比率については、特に制限されないが、例えば、以下に示す範囲が挙げられる。
セラミド１とセラミド２を組み合わせる場合：セラミド２の１重量部当たり、セラミド１が０．００００１〜１００００重量部、好ましくは０．００００１〜１００重量部、より好ましくは０．００００１〜１重量部。
セラミド１とセラミド３を組み合わせる場合：セラミド１の１重量部当たり、セラミド３が０．００００１〜１００００重量部、好ましくは０．０００１〜１００００重量部、より好ましくは０．１〜１０００重量部。
セラミド２とセラミド３を組み合わせる場合：セラミド２の１重量部当たり、セラミド３が０．００００１〜１００００重量部、好ましくは０．００００１〜１０００重量部、より好ましくは０．００００１〜１００重量部。
セラミド１とセラミド２とセラミド３を組み合わせる場合：セラミド２の１重量部当たり、セラミド１が０．００００１〜１００００重量部、好ましくは０．００００１〜１００重量部、より好ましくは０．００００１〜１重量部；セラミド３が０．００００１〜１００００重量部、好ましくは０．００００１〜１０００重量部、より好ましくは０．００００１〜１００重量部。

(B)高級脂肪酸
本発明の外用組成物は、高級脂肪酸を含有する。本発明の外用組成物において、高級脂肪酸は、後述する(C)〜(E)成分と共に経時的な析出物の生成抑制に寄与する。

本発明で使用される高級脂肪酸の炭素数については、特に制限されないが、例えば、１６〜２０が挙げられる。セラミドの溶解性及び経時的な析出生成の抑制効果をより一層向上させるという観点から、高級脂肪酸の炭素数として、好ましくは１８が挙げられる。

また、本発明で使用される高級脂肪酸は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、また、飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸のいずれであってもよいが、セラミドの溶解性及び経時的な析出生成の抑制効果をより一層向上させるという観点から、分岐状又は不飽和の高級脂肪酸であることが好ましい。

本発明で使用される高級脂肪酸として、具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等が挙げられる。

本発明の外用組成物では、高級脂肪酸の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明で使用される高級脂肪酸として、セラミドの溶解性及び経時的な析出生成の抑制効果をより一層向上させるという観点から、好ましくは炭素数１６〜２０の不飽和脂肪酸又は分岐状脂肪酸、より好ましくは炭素数１８の不飽和脂肪酸又は分岐状脂肪酸、更に好ましくはイソステアリン酸、オレイン酸が挙げられる。

本発明の外用組成物において、高級脂肪酸の含有量については、特に制限されないが、例えば０．００１〜０．１重量％、好ましくは０．００５〜０．１重量％が挙げられる。

また、本発明の外用組成物において、セラミドと高級脂肪酸の比率については、特に制限されないが、例えば、セラミド１〜３の総量１重量部当たり、高級脂肪酸が０．０１〜１０００重量部、好ましくは０．１〜５００重量部、より好ましくは０．５〜５００重量部が挙げられる。

(C)非イオン性界面活性剤
本発明の外用組成物は、非イオン性界面活性剤を含有する。本発明の外用組成物において、非イオン性界面活性剤は、前記(B)成分並びに後述する(D)及び(E)成分と共に経時的な析出物の生成抑制に寄与する。

本発明で使用される非イオン性界面活性剤については、薬学的又は香粧学的に許容できることを限度として特に制限されないが、経時的な析出物の生成を抑制させるという観点から、好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油において、エチレンオキサイドの付加モル数については、特に制限されず、本発明の外用組成物では、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油７０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油９０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等のいずれを使用してもよい。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の中でも、経時的な析出物の生成をより一層効果的に抑制させるという観点から、好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられる。

本発明の外用組成物では、非イオン性界面活性剤の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物において、非イオン性界面活性剤の含有量については、特に制限されないが、例えば０．０１〜０．５重量％、好ましくは０．０１〜０．３重量％が挙げられる。

また、本発明の外用組成物において、セラミドと非イオン性界面活性剤の比率については、特に制限されないが、例えば、セラミド１〜３の総量１重量部当たり、非イオン性界面活性剤が１〜３０００重量部、好ましくは１〜２５００重量部が挙げられる。

(D)多価アルコール
本発明の外用組成物は、多価アルコールを含有する。本発明の外用組成物において、多価アルコールは、前記(B)及び(C)成分並びに後述する(E)成分と共に、経時的な析出物の生成抑制に寄与する。

本発明で使用される多価アルコールにおいて、水酸基の価数については、特に制限されないが、例えば２〜４価、好ましくは２〜３価が挙げられる。

本発明で使用される多価アルコールとして、具体的には、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンタンジオール、ジプロピレングリコール等の２価アルコール；グリセリン等の３価アルコール；ジグリセリン等の４価のアルコール等が挙げられる。これらの多価アルコールの中でも、好ましくはブチレングリコール、プロピレングリコール、ペンタンジオール、グリセリン、ジプロピレングリコールが挙げられる。

本発明の外用組成物では多価アルコールの中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物において、多価アルコールの含有量については、特に制限されないが、例えば０．０１〜３０重量％、好ましくは０．１〜２５重量％が挙げられる。

また、本発明の外用組成物において、セラミドと多価アルコールの比率については、特に制限されないが、例えば、セラミド１〜３の総量１重量部当たり、多価アルコールが０．０３〜１５０００００重量部、好ましくは３．３〜１２５００００重量部が挙げられる。

(E)クエン酸及び／又はそのアルカリ金属塩
本発明の外用組成物は、クエン酸及び／又はそのアルカリ金属塩を含有する。本発明の外用組成物において、クエン酸及び／又はそのアルカリ金属塩は、前記(B)〜(D)成分と共に経時的な析出物の生成抑制に寄与する。

本発明で使用されるクエン酸のアルカリ金属塩としては、具体的には、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等のクエン酸のナトリウム塩；クエン酸一カリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム等のクエン酸のカリウム塩等が挙げられる。

また、クエン酸を使用する場合であれば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属を含むアルカリを添加することによって、本発明の外用組成物のｐＨを調整しておくことが望ましい。

本発明の外用組成物では、クエン酸及びクエン酸のアルカリ金属の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。特に、経時的な析出物の生成をより一層効果的に抑制させるという観点から、好ましくはクエン酸のアルカリ金属塩、より好ましくはクエン酸のナトリウム塩、更に好ましくはクエン酸三ナトリウムが挙げられる。

本発明の外用組成物において、クエン酸及び／又はそのアルカリ金属塩の含有量については、特に制限されないが、例えば０．００１〜１重量％、好ましくは０．０１〜０．６重量％が挙げられる。

(F)水
本発明の外用組成物は、水を含有する。本発明の外用組成物において、水は基材としての役割を果たす。

本発明の外用組成物において、水の含有量については、当該外用組成物の製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、５０〜９９．９重量％、好ましくは６０〜９５重量％、より好ましくは６５〜９０重量％が挙げられる。

その他の成分
本発明の外用組成物には、前記(A)〜(F)成分に加えて、必要に応じて、他の薬効成分を含有していてもよい。このような薬効分としては、例えば、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等）、局所麻酔剤（プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進成分（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、清涼化剤（メントール、カンフル等）、ビタミン類（ビタミンＡ等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン等）等が挙げられる。

また、外用組成物は、所望の製剤形態にするために、必要に応じて、その他の基材や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等）等の水性基剤；油類（オリーブ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ラード、スクワラン、魚油等）、鉱物油（流動パラフィン、パラフィン、ゲル化炭化水素、ワセリン等）、ワックス類・ロウ類（ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、セレシン、ライスワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、エステル油（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オレイン酸エチル等）、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸エステル（パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル等）、高級アルコール（ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール等）、コレステロール、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸セチル、シリコーンオイル（ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等）等の油性基剤；両性イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤等の界面活性剤；清涼化剤（メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ水、ハッカ油等）、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８−シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、粘稠剤（カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ−ソルビトール液、マクロゴール等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。

製剤形態・用途
本発明の外用組成物の製剤形態ついては、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、例えば、ローション（化粧水）、ヘアローション、乳液、ボディーシャンプー、ヘアシャンプー、リンス等の液状製剤；クリーム、ジェル、軟膏等の半固形状製剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液状製剤が挙げられる。液状製剤の中でも、特にローション及びヘアローションは、乳液等と異なり、セラミドを溶解させ易くするための油分を十分量配合することが困難であり、経時的な析出物が生じ易い製剤であるにも拘わらず、高い透明性が要求される剤型である。本発明の外用組成物では、ローション及びヘアローションの製剤形態であっても、セラミドの溶解性を向上させ、経時的な析出生成を効果的に抑制することができ、製剤自体を半透明乃至透明とすることもできる。このような本発明の効果に鑑みれば、本発明の外用組成物の好適な製剤形態として、ローション及びヘアローションが挙げられる。

また、外用組成物は、皮膚（頭皮を含む）に適用されるものである限り、化粧料、皮膚外用医薬品、皮膚洗浄料等のいずれの製剤形態であってもよいが、好ましくは化粧料が挙げられる。

本発明の外用組成物は、前記(A)成分に基づいて角質層のバリア機能及び保湿機能を改善又は適正に維持させることができるので、保湿、肌荒れ改善、敏感肌の解消、皮膚老化の防止等のスキンケア目的で使用することができる。

製造方法
本発明の外用組成物の製造方法については、前記(A)成分を溶解させた状態で製剤化し得る限り特に制限されないが、好適な一例として、下記工程（１）〜（３）を経て製造する方法が挙げられる。
工程（１）： (A)成分の全量、(B)成分の全量、(C)成分の全量、(D)成分の一部、及び必要に応じて添加される他の成分の中で親油性のものを混合した後に、９０〜１３０℃程度に加熱して溶解させ、一次組成物を得る。当該工程（１）において、(D)成分の添加量については、最終の外用組成物での０．０５〜１重量％、好ましくは０．１〜１重量％程度に相当する量であればよい。
工程（２）： 前記工程（１）で得られた一次組成物を９０〜１３０℃程度に加熱した状態で、撹拌しながら９０℃以上に加熱した(F)成分の一部を徐々に添加して二次組成物を得る。当該工程（２）において、(F)成分の添加量については、最終の外用組成物での０．１〜４５重量％、好ましくは０．１〜３０重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％程度に相当する量であればよい。
工程（３）： 前記工程（２）で得られた二次組成物を４０℃程度以下に冷却した後に、(D)成分の残部、(E)成分の全量、(F)成分の残部、及び必要に応じて添加されるその他の成分の中で親水性のものを添加して混合することにより、本発明の外用組成物を得る。当該工程（３）において、二次組成物の冷却は、室温の(F)成分の一部を添加することによって行ってもよい。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例及び比較例において、セラミド１はＮ−（２７−ステアロイルオキシヘプタコサノイル）フィトスフィンゴシン（商品名「ＣＥＲＡＭＩＤＥＩ
」、エボニックジャパン株式会社）、セラミド２はステアロイルジヒドロスフィンゴシン（商品名「セラミド ＴＩＣ−００１」高砂香料工業株式会社）、セラミド３はステアロイルフィトスフィンゴシン（商品名「ＣＥＲＡＭＩＤＥＩＩＩ」、エボニックジャパン株式会社）を使用した。

実施例１〜２３
表１〜４に示す組成の外用組成物（ローション）を製造した。具体的な製造方法は、以下に示す通りである。

先ず、セラミド（セラミド１〜３）の全量、イソステアリン酸又はオレイン酸の全量、以下に示す多価アルコールの所定量、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の全量を混合し、１２０℃に加熱して溶解させ、一次組成物を得た。
（一次組成物に添加した多価アルコールの種類と量）
実施例１〜１９、２３、２６、２７及び３２：ブチレングリコール（最終の外用組成物で０．１重量％に相当する量）、
実施例２１及び２４：ジプロピレングリコール（最終の外用組成物で０．１重量％に相当する量）
実施例２０、２５及び２９：プロピレングリコール（最終の外用組成物で０．１重量％に相当する量）
実施例２２及び２８：グリセリン（最終の外用組成物で０．１重量％に相当する量）、
実施例３０：ブチレングリコール（最終の外用組成物で１重量％に相当する量）
実施例３１：グリセリン（最終の外用組成物で１重量％に相当する量）

次いで、得られた一次組成物を１２０℃に加熱した状態で、９０℃に加温した精製水の一部（最終の外用組成物で約０．３５重量％に相当する量）を徐々に添加して、二次組成物を得た。得られた二次組成物を１００℃以上の状態で、室温の精製水の一部（最終の外用組成物で約０．５重量％に相当する量）を加え、室温にまで冷却した後に、多価アルコールの残部、クエン酸三ナトリウムの全量（実施例１〜３１の場合）、クエン酸と水酸化ナトリウムの全量（実施例３２の場合）、フェノキシエタノールの全量（実施例１〜２６、３１、及び３２の場合）、及び精製水の残部を混合した混合液を添加することによって、外用組成物（ローション）を製造した。

得られた各外用組成物を遮光条件下で室温にて５日間静置した後に、析出生成の有無を目視にて確認し、以下の判定基準に従って保存後の析出生成の程度を評価した。
＜保存後の析出物の生成の程度の判定基準＞
◎：析出物の生成が全く認められない。
○：析出物の生成が極めて微量認められるが、実用上は問題にならない。
△：析出物の生成が実用上問題になる程度に認められるが、析出物の生成量は多くはない。
×：多くの析出物の生成が認められる。
××：顕著に多い析出物の生成が認められる。

得られた結果を表１〜４示す。これらの結果から、セラミド１〜３の中で２種以上と水を含む外用組成物において、高級脂肪酸（イソステアリン酸又はオレイン酸）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）、多価アルコール（ブチレングリコール、ペンタンジオール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン）、並びにクエン酸及び／又はそのアルカリ金属塩（クエン酸又はクエン酸三ナトリウム）を含有させることによって、経時的な析出物の生成を抑制でき、優れた製剤安定性を備え得ることが確認された。特に、実施例１６〜３２の外用組成物では、セラミド１〜３の３種のセラミドを組み合わせた場合でも、経時的な析出物の生成を抑制できており、格段に優れた製剤安定性の向上が認められた。また、実施例のいずれの外用組成物も透明で、外観に優れるものであった。

参考例１〜３及び比較例１〜１６
表５〜７に示す組成の外用組成物（ローション）を前記実施例と同様の方法で製造し、前記実施例１と同様の方法で保存後の析出生成の程度を評価した。

得られた結果を表５〜７に示す。参考例１〜３から明らかなように、セラミド１〜３の１種のみを含む外用組成物では、クエン酸三ナトリウムを配合しなくても、経時的な析出物の生成は認められなかった。即ち、セラミドを含む外用組成物において、経時的な析出物の生成は、セラミド１〜３の中で２種以上を併用する場合に特有の課題であることが確認された。

また、比較例１〜１０から明らかなように、セラミド１〜３の中で２種以上と水を含む外用組成物において、高級脂肪酸（イソステアリン酸）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）、及び多価アルコール（ブチレングリコール、ペンタンジオール、及びグリセリン）を含んでいても、クエン酸及び／又はその塩を含んでいない場合には、経時的な析出物の生成が認められ、十分な製剤安定性を備えることができなかった。更に、比較例１１〜１４から、クエン酸及び／又はその塩に代えて、他の有機酸の塩（酒石酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びピロリドンカルボン酸ナトリウム）を使用しても、経時的な析出物の生成を抑制できないことも確認された。

更に、比較例１５及び１６から、高級脂肪酸（イソステアリン酸）及び非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）のいずれか一方を欠いた場合でも、経時的な析出物の生成を抑制できないことも確認された。

以上の結果から、前記実施例１〜３２において認められた経時的な析出物の生成抑制は、セラミド１〜３の中で２種以上と水を含む外用組成物において、高級脂肪酸、非イオン性界面活性剤、多価アルコール、並びにクエン酸及び／又はそのアルカリ金属塩を一体として含むことによって獲得される効果であることが確認された。

製剤例１〜８：ローション（化粧水）
表８に示す組成の外用組成物（ローション）を以下の方法に従って製造した。

先ず、セラミド（セラミド１〜３）の全量、イソステアリン酸又はオレイン酸の全量、以下に示す多価アルコールの所定量、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の全量を混合し、１２０℃に加熱して溶解させ、一次組成物を得た。
（一次組成物に添加した多価アルコールの種類と量）
製剤例１及び２：グリセリン（最終の外用組成物で０．１重量％に相当する量）
製剤例３：グリセリン（最終の外用組成物で０．５重量％に相当する量）
製剤造例４〜７：ブチレングリコール（最終の外用組成物で０．１重量％に相当する量）
製剤例８：ブチレングリコール（最終の外用組成物で１重量％に相当する量）

次いで、得られた一次組成物を１２０℃に加熱した状態で、９０℃に加温した精製水の一部（最終の外用組成物で０．３５重量％に相当する量）を徐々に添加して、二次組成物を得た。得られた二次組成物を１００℃以上の状態で、室温の精製水の一部（最終の外用組成物で約０．５重量％に相当する量）を加え、室温にまで冷却した。その後、多価アルコールの残部、クエン酸三ナトリウムの全量、メチルグルセス−２０の全量、ポリアクリル酸ナトリウムの全量、フェノキシエタノールの全量、及び精製水の残部を混合した混合液を添加することによって、外用組成物（ローション）を製造した。

得られた外用組成物は、いずれも、前記実施例の場合と同様に、経時的な析出物の生成を抑制できることが確認された。

製剤例９：ジェル状化粧水
表９に示す組成の外用組成物（ジェル状化粧水）を以下の方法に従って製造した。

先ず、セラミド（セラミド１〜３）の全量、イソステアリン酸の全量、ブチレングリコールの一部（最終の外用組成物で０．１重量％に相当する量）、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の全量を混合し、１２０℃に加熱して溶解させ、一次組成物を得た。

次いで、得られた一次組成物を１２０℃に加熱した状態で、９０℃に加温した精製水の一部（最終の外用組成物で０．３５重量％に相当する量）を徐々に添加して、二次組成物を得た。得られた二次組成物を１００℃以上の状態で、室温の精製水の一部（最終の外用組成物で約０．５重量％に相当する量）を加え、室温にまで冷却した。その後、多価アルコールの残部、クエン酸三ナトリウムの全量、ヒドロキシエチルセルロースの全量、カルボマーの全量、アルギン酸ナトリウムの全量、メチルパラベンの全量、ポリクオタニウム−５１の全量、ポリクオタニウム−６１の全量、ベタインの全量、及び精製水の残部を混合して溶解させた溶解液を４０℃の状態で添加、混合した後に、室温まで冷却することによって、外用組成物（ジェル状化粧水）を製造した。

得られた外用組成物は、前記実施例の場合と同様に、経時的な析出物の生成を抑制できることが確認された。

製剤例１０：育毛ローション
表１０に示す組成の外用組成物（育毛ローション）を以下の方法に従って製造した。

先ず、セラミド（セラミド１〜３）の全量、オレイン酸の全量、プロピレングリコールの全量、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の全量を混合し、１２０℃に加熱して溶解させ、一次組成物を得た。

次いで、得られた一次組成物を１２０℃に加熱した状態で、９０℃に加温した精製水の一部（最終の外用組成物で０．１５重量％に相当する量）を徐々に添加して、二次組成物を得た。得られた二次組成物を１００℃以上の状態で、室温の精製水の一部（最終の外用組成物で約０．５量％に相当する量）を加え、室温にまで冷却した。その後、クエン酸三ナトリウムの全量、エタノールの全量、β−グリチルレチン酸の全量、ヒノキチオールの全量、酢酸ＤＬ−α−トコフェロールの全量、ピリドキシン塩酸塩の全量、センブリ抽出液の全量、アロエエキスの全量、ｌ−メントールの全量、及び精製水の残部を混合した混合液を添加することによって、外用組成物（育毛ローション）を製造した。

得られた外用組成物は、前記実施例の場合と同様に、経時的な析出物の生成を抑制できることが確認された。

Claims (9)

1. (A)セラミド１、セラミド２及びセラミド３よりなる群から選択される少なくとも２種のセラミド、(B)高級脂肪酸、(C)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、(D)多価アルコール、(E)クエン酸及び／又はそのアルカリ金属塩、並びに(F)水を含有することを特徴とする、外用組成物。
2. 前記(A)成分が、セラミド２と、セラミド１及び／又はセラミド３との組み合わせである、請求項１に記載の外用組成物。
3. 前記(E)成分が、クエン酸のナトリウム塩である、請求項１又は２に記載の外用組成物。
4. 前記(A)成分が総量で０．０００００１〜０．０５重量％含まれる、請求項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
5. 前記(B)成分が０．００１〜０．１重量％含まれる、請求項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
6. 前記(C)成分が０．０１〜０．５重量％含まれる、請求項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
7. セラミド２の１重量部当たり、セラミド１が０．００００１〜１００００重量部、及び／又はセラミド３が０．００００１〜１００００重量部含まれる、請求項２〜６のいずれかに記載の外用組成物。
8. 化粧料である、請求項１〜７のいずれかに記載の外用組成物。
9. ローションである、請求項１〜８のいずれかに記載の外用組成物。