JP6528466B2 - 外用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ミノキシジルを含有する外用液剤に関する。更に詳しくは、ミノキシジルの溶解性及び製剤の安定性に優れたミノキシジル含有液剤に関する。

ミノキシジルは化学名を６−（１−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン−３−オキサイドと称し、発毛剤としての適応が知られている（特許文献１参照）。ミノキシジルは、外用塗布により優れた育毛・発毛効果を発揮する薬剤であり、ローション又はエアゾールタイプのミノキシジル含有外用剤が国内外で市販されている。
しかしながら、ミノキシジルは水にほとんど溶解せず、アルコールに溶解しやすい性質を有するため、国内外で市販されているミノキシジル含有外用組成物には多量のアルコールが含有されている。したがって、アルコールに過敏な人たちも安心して使用できるミノキシジル含有製品が望まれている。

低級アルコールを配合せず、ミノキシジルの溶解性を確保し、製剤の安定性が良好な外用液剤については知られていない。

米国特許第４１３９６１９号明細書

本発明は、ミノキシジル含有外用液剤に関し、低級アルコールを実質的に含有せずにミノキシジルを溶解でき、かつ，安定なミノキシジル含有外用組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ミノキシジル、液状の高級脂肪酸及び非イオン性界面活性剤を含有する外用液剤は、通常ミノキシジルを溶解させるために必要な低級アルコールを含有せずにミノキシジルを溶解でき、さらに安定性にも優れることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、
（１）ミノキシジル、液状の高級脂肪酸、非イオン性界面活性剤を含有し、実質的に低級アルコールを含有しないことを特徴とする外用液剤、
（２）液状の高級脂肪酸が、イソステアリン酸及び／またはオレイン酸である（１）に記載の外用液剤、
（３）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種である、（１）に記載の外用液剤、
（４）液状の高級脂肪酸１質量部に対して０．２５質量部以上の非イオン性界面活性剤を含有する（１）に記載の外用液剤、
（５）ｐＨが２．５より大きく９以下である（１）〜（４）のいずれかに記載の外用液剤、
（６）ｐＨが６．５未満である（５）に記載の外用液剤、
（７）さらに多価アルコールを含有する（１）〜（６）のいずれかに記載の外用液剤、
（８）多価アルコールが、プロピレングリコールである、（７）に記載の外用液剤、
（９）プロピレングリコールの含量が１０質量％以上である、（８）に記載の外用液剤、
（１０）ミノキシジル１質量部に対して０．７５質量部以上の液状の高級脂肪酸を含有する、（１）に記載の外用液剤、
である。

本発明により、これまでに必要であった皮膚刺激性の原因ともなりうる多量の低級アルコールを含有せずにミノキシジルを溶解でき、かつ製剤の安定性に優れるミノキシジル含有外用液剤を提供することが可能になった。

本発明におけるミノキシジルは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。ミノキシジルの含有量は、本発明のローション剤中０．１〜５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは０．１〜１ｗ／ｖ％であり、最も好ましくは０．２５〜１ｗ／ｖ％である。

本発明における液状の高級脂肪酸は、融点３０℃以下の高級脂肪酸であり、油性成分である。例えば、イソステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等が挙げられる。そのうち、炭素数１８のものが好ましく、特にイソステアリン酸又はオレイン酸が好ましい。これら液状の高級脂肪酸は組み合わせて使用しても良い。なお、本願発明の液状の高級脂肪酸には、高級脂肪酸エステルは含まれない。液状の高級脂肪酸の含有量は、本発明の効果の点からミノキシジル１質量部に対して０．７５質量部以上が好ましく、より好ましくは１．５質量部以上であり、更に好ましくは２質量部以上であり、更に好ましくは２．５質量部以上、最も好ましくは３質量部以上である。また、液状の高級脂肪酸の含有量は、本発明の外用液剤中０．１５〜７．５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．１５〜６ｗ／ｖ％であり、より好ましくは１〜６ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは２〜６ｗ／ｖ％である。

本発明における界面活性剤は、非イオン性界面活性剤が好ましく、特にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が好ましい。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(２０Ｅ.Ｏ.)が好ましい。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとして、モノステアリン酸ポリエチレングリコール(４０Ｅ.Ｏ.)が好ましい。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルとしては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル(２０Ｅ.Ｏ.)(４Ｐ.Ｏ)が好ましい。ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルとしては、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット(４０Ｅ.Ｏ.)が好ましい。ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、ポリオキシエチレンセチルエーテル(３０Ｅ.Ｏ.)が好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸ポリグリセリル-１０が好ましい。ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステルが好ましい。ポリオキシエチレンステロールとしては、ＰＥＧ-３０フィトステロールが好ましい。また、非イオン性界面活性剤の配合量は、本発明の効果の点から高級脂肪酸１質量部に対して０．２５質量部以上が好ましく、０．５質量部以上がより好ましい。また、非イオン性界面活性剤の含有量は、本発明の外用液剤中０．０７５〜１５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．２〜１０ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは０．２５〜１０ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．５〜１０ｗ／ｖ％、更に好ましくは１．５〜１０ｗ／ｖ％である。

本発明の外用液剤には、実質的に低級アルコールは含まない。本発明のミノキシジル含有外用液剤は、低級アルコールを含まなくとも、ミノキシジルを溶解でき、かつ、安定性に優れる。「実質的に低級アルコールを含有しない」とは、低級アルコールが配合されていないか、もしくはミノキシジルを溶解できない程度の量であれば含むでもよいことを意味する。具体的には、本発明の外用液剤中の低級アルコールの含量は、５．０ｗ／ｖ％以下であり、好ましくは１．０ｗ／ｖ％以下であり、特に好ましくは０％である。低級アルコールとしては、エタノール、イソプロパノールが挙げられる。本発明の低級アルコールには、多価アルコールは含まれない。

本発明の外用液剤のｐＨは、ｐＨ２〜９の範囲、好ましくはｐＨ２．５〜９の範囲に調整することが好ましい。ｐＨが高くなるほどミノキシジルの溶解性への課題が大きくなる。溶解性の課題がより大きいのはｐＨ６より高い範囲、さらにはｐＨ６．２以上であり、さらには７．０以上の範囲である。
また、本発明の外用液剤は、ｐＨ５〜６．５未満の範囲、より好ましくはｐＨ５．９〜６．５未満の範囲において、ミノキシジルの安定性がより向上するという効果も有する。

ｐＨ調節剤は、特に制限されないが、通常の医薬品や化粧品に配合される酸や塩基性の化合物を使用することができる。塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンが挙げられる。酸としては、例えば塩酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、ホウ酸を挙げることができる。ｐＨ調節の際には、これらのｐＨ調節剤を１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

本発明の外用液剤には、使用感向上の点から、更に多価アルコールを配合するのが好ましい。そのような多価アルコールとしては、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン及びプロピレングリコール等が挙げられ、２種以上配合してもよい。多価アルコールの含有量は、使用感の点から本発明の外用液剤中３〜３０ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは５〜３０ｗ/ｖ％である。また、プロピレングリコールを配合する場合は、本発明の外用液剤中、１０ｗ／ｖ％以上が好ましい。

本発明の外用液剤の例としては、ローション剤、エアゾール剤、ゲル剤、トニック剤などが挙げられる。本発明の外用液剤は、エマルション型の製剤、またはミセル型の製剤である。

本発明の外用液剤は、外用液剤の特性を損なわない範囲で、外用液剤の粘度を上げ、乳化安定性を良くする増粘剤を配合しても良い。
本発明における増粘剤は、例えばカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム等が挙げられる。

本発明の外用液剤においては、上記した成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、通常外用剤に用いられる種々の成分を配合することができる。例えば、育毛成分（６−ベンジルアミノプリン、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、何首鳥、竹節人参等）、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、トウガラシチンキ等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル等）、抗炎症剤（グアイアズレン等）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミン等）、保湿剤（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸等）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタ等）の抽出物、ビタミン類（酢酸レチノール、アスコルビン酸、硝酸チアミン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、トコフェロール酢酸エステル、ビオチン等）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、油分（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、炭化水素類等）、代謝賦活剤（パンテノール等）、香料、清涼化剤（l-メントール、ハッカ油、カンフル等）及び着色剤等の通常使用される成分を配合することができる。

本発明の外用液剤の調製は、常法に従い、上記各成分を含有することにより調製される。

かくして得られる本発明の外用液剤は、頭髪用剤、睫毛用剤、眉毛用剤などの皮膚適用製剤等として使用することができる。

以下に、実施例、比較例及び試験例を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。

（実施例１）
ミノキシジル １ｇ
イソステアリン酸 ３ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０ １．５ｇ
１，３−ブチレングリコール ５ｇ
リン酸水素二ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
ミノキシジル１ｇ、イソステアリン酸３ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０ １．５ｇ、１，３−ブチレングリコール５ｇを７０〜８０℃に加温し、撹拌した。これにリン酸水素二ナトリウム適量と精製水を加え１００ｍＬとし、撹拌しながら室温まで冷却し、製剤を得た。

（実施例２）
ミノキシジル １ｇ
オレイン酸 ６ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ４ｇ
水酸化ナトリウム水溶液 適量
精製水 全１００ｍＬ
ミノキシジル１ｇ、オレイン酸６ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ４ｇを７０〜８０℃に加温し、撹拌した。これに水酸化ナトリウム水溶液適量と精製水を加え１００ｍＬとし、撹拌しながら室温まで冷却し、製剤を得た。

（実施例３）
ミノキシジル １ｇ
イソステアリン酸 ２ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０ ３ｇ
グリセリン ７．５ｇ
クエン酸ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
ミノキシジル１ｇ、イソステアリン酸２ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０ ３ｇ、グリセリン７．５ｇを７０〜８０℃に加温し、撹拌した。これにクエン酸ナトリウム適量と精製水を加え１００ｍＬとし、撹拌しながら室温まで冷却し、製剤を得た。

（実施例４）
ミノキシジル １ｇ
イソステアリン酸 ２．５ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０ ６ｇ
グリセリン ３．５ｇ
クエン酸ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
ミノキシジル１ｇ、イソステアリン酸２．５ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０ ６ｇ、グリセリン３．５ｇを７０〜８０℃に加温し、撹拌した。これにクエン酸ナトリウム適量と精製水を加え１００ｍＬとし、撹拌しながら室温まで冷却し、製剤を得た。

（実施例５）
ミノキシジル ２ｇ
イソステアリン酸 ６ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ８ｇ
１，３−ブチレングリコール １５ｇ
水酸化ナトリウム水溶液 適量
精製水 全１００ｍＬ
ミノキシジル２ｇ、イソステアリン酸６ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ８ｇ、１，３−ブチレングリコール１５ｇを７０〜８０℃に加温し、撹拌した。これに水酸化ナトリウム水溶液適量と精製水を加え１００ｍＬとし、撹拌しながら室温まで冷却し、製剤を得た。

（比較例１）
ミノキシジル １ｇ
イソステアリン酸 ３ｇ
塩化ベンザルコニウム １．５ｇ
１，３−ブチレングリコール ５ｇ
リン酸水素二ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
ミノキシジル１ｇ、イソステアリン酸３ｇ、塩化ベンザルコニウム１．５ｇ、１，３−ブチレングリコール５ｇを７０〜８０℃に加温し、撹拌した。これにリン酸水素二ナトリウム適量と精製水を加え１００ｍＬとし、撹拌しながら室温まで冷却し、製剤を得た。

（比較例２）
ミノキシジル １ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ６ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ４ｇ
水酸化ナトリウム水溶液 適量
精製水 全１００ｍＬ
ミノキシジル１ｇ、ミリスチン酸イソプロピル６ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ４ｇを７０〜８０℃に加温し、撹拌した。これに水酸化ナトリウム水溶液適量と精製水を加え１００ｍＬとし、撹拌しながら室温まで冷却し、製剤を得た。

（比較例３）
ミノキシジル １ｇ
ステアリン酸 ３ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０ １．５ｇ
１，３−ブチレングリコール ５ｇ
リン酸水素二ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
ミノキシジル１ｇ、ステアリン酸３ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０ １．５ｇ、１，３−ブチレングリコール５ｇを７０〜８０℃に加温し、撹拌した。これにリン酸水素二ナトリウム適量と精製水を加え１００ｍＬとし、撹拌しながら室温まで冷却し、製剤を得た。

実施例１〜５及び比較例１〜３の外用液剤の処方を表１に示す。

試験例１：ミノキシジルの溶解性
実施例１〜５及び比較例１〜３の調製直後のミノキシジルの溶解性を評価した。ミノキシジルが溶解したものを○、ミノキシジルが溶解しなかったものを×とした。結果を表２に示す。

表２の結果から、本発明の液状の高級脂肪酸を含有する外用液剤（実施例１〜５）は、ミノキシジルが溶解した。一方、高級脂肪酸エステルであるミリスチン酸イソプロピルを含有する比較例２の外用液剤は溶解しなかった。

試験例２：製剤の乳化安定性
ミノキシジルが溶解した実施例１〜５及び比較例１、３を調製直後及び６５℃条件下３日後の外観を確認した。分離が生じなかったものを○、分離が生じていたものを×とした。結果を表３に示す。

表３の結果から、実施例１〜５の外用液剤は製剤が分離せず、安定であった。一方、非イオン性の界面活性剤以外の界面活性剤を含有する比較例１、及び固形の高級脂肪酸を含有する比較例３の外用液剤は直後に分離し、不安定であった。

（実施例６〜２８及び比較例４〜６）
実施例６〜２８及び比較例４〜６の処方を表４〜６に示す。表４〜６に記載の主薬、高級脂肪酸又は油性成分、界面活性剤及び多価アルコールを７０〜８０℃に加温し、撹拌した。これにｐＨ調節剤と精製水を加え１００ｍＬとし、撹拌しながら室温まで冷却し、製剤を得た。

実施例６〜２８及び比較例４〜６の調製直後のミノキシジルの溶解性を試験例１と同様の方法で評価した。結果を表７に示す。

表７の結果から、本発明の外用液剤（実施例６〜２８）は、ミノキシジルが溶解した。一方、液状の高級脂肪酸を含有しない比較例６の外用液剤は溶解しなかった。

ミノキシジルが溶解した実施例６〜２８及び比較例４、５について、製剤の乳化安定性について試験例２と同様の方法で試験し、評価した。結果を表８に示す。

表８の結果から、実施例６〜２８の外用液剤は製剤が分離せず、安定であった。一方、高級脂肪酸でない別の液状油であるスクワランを含有する比較例４及び流動パラフィンを含有する比較例５の外用液剤は直後に分離し、不安定であった。

試験例３：ミノキシジルの安定性試験（ミノキシジル含量）
実施例２６〜２８の製剤を６５℃の恒温槽で２週間保管した後、製剤中のミノキシジル含量を、ＨＰＬＣ法で測定した。ミノキシジル含量は、調製時の製剤中のミノキシジルの仕込み量に対する保管後の製剤中のミノキシジルの量の割合として算出した。結果を表９に示す。

エタノールを含有する場合は、ｐＨ６．５未満の範囲はミノキシジルの含量は経時的に低下することが知られているが（ＷＯ２０１４／１１９１８６）、ｐＨ６．５未満であってもエタノールを含有しない実施例２６〜２８の製剤は、ミノキシジル含量の低下は認められず、ミノキシジルは安定であった。

本発明により、低級アルコールを用いず、ミノキシジルを溶解でき、かつ安定性に優れたミノキシジル含有外用液剤を提供することが可能となった。

Claims (8)

1. （ａ）ミノキシジル、
   （ｂ）イソステアリン酸及び／またはオレイン酸である高級脂肪酸、
   （ｃ）非イオン性界面活性剤を含有し、
   （ｄ）エタノール又はイソプロパノールである低級アルコールの含有量は５．０ｗ／ｖ％未満であるか、前記低級アルコールを含有しないことを特徴とする、
   （ｅ）ｐＨ６．５未満である外用液剤。
2. （ａ）ミノキシジル、
   （ｂ）イソステアリン酸及び／またはオレイン酸である高級脂肪酸、
   （ｃ）非イオン性界面活性剤を含有し、
   （ｄ）エタノール又はイソプロパノールである低級アルコールの含有量は５．０ｗ／ｖ％未満であるか、前記低級アルコールを含有せず、
   （ｆ）さらに、プロピレングリコールを含有することを特徴とする外用液剤。
3. （ｃ）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の外用液剤。
4. （ｂ）の高級脂肪酸１質量部に対して０．２５質量部以上の（ｃ）非イオン性界面活性剤を含有する請求項１又は２に記載の外用液剤。
5. （ｇ）さらに多価アルコールを含有する請求項１に記載の外用液剤。
6. 多価アルコールが、プロピレングリコールである、請求項５に記載の外用液剤。
7. プロピレングリコールの含量が１０質量％以上である、請求項２又は６に記載の外用液剤。
8. （ａ）ミノキシジル１質量部に対して（ｂ）０．７５質量部以上の高級脂肪酸を含有する、請求項１又は２に記載の外用液剤。