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JP6533217B2 - Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための６−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類 - Google Patents
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JP6533217B2 - Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための６−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類 - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための６−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類 Download PDF

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Description

本発明は、ヒトにおいてＨＢＶ感染症を処置するための治療および／または予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶキャプシドをターゲティングすることによるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）阻害薬に関する。
ＨＢＶはヘパドナウイルス(hepadnaviridae)科のウイルスの種である。ＨＢＶは世界的に重大な公衆衛生問題であり、４億を超える人々が特にアジア太平洋地域でこの小さなエンベロープ保有ＤＮＡウイルスに慢性的に感染している。大部分の個体は急性症状後に感染が消散すると思われるが、ＨＢＶ患者のうち１５〜４０％はその生涯で最終的に臨床疾患、最も顕著には肝炎、肝硬変および肝細胞癌を発症するであろう。毎年５０万人〜１００万人がＨＢＶ感染により起きる肝疾患の末期で死亡する。
ＨＢＶのライフサイクルは、“デーン(Dane)”粒子が肝細胞表面の未確認受容体と結合することから開始する。侵入に続いて、ウイルスゲノムが核内へ送達され、そこで共有結合閉環状ＤＮＡ(covalently closed circular DNA)（ｃｃｃＤＮＡ）がウイルスの弛緩型環状ＤＮＡ(relaxed circular DNA)のＤＮＡ修復により形成される。大部分の他のＤＮＡウイルスの機序と異なり、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡは１．１−ゲノム単位長さのＲＮＡコピー（プレゲノムＲＮＡ(pregenomic RNA)）の逆転写(retrotranscription)により複製する。ウイルスのプレゲノムＲＮＡは、他の２つのウイルス構成要素であるキャプシドタンパク質およびポリメラーゼ、ならびに幾つかの宿主因子と相互作用して、キャプシド粒子を形成し、そこでウイルスＤＮＡ複製が起きる。キャプシド封入されたゲノムの大部分のコピーが、次いでビリオンのアセンブリーおよび排出のためにエンベロープタンパク質と効率的に会合する；これらのゲノムの小部分が核へシャント(shunt)され、そこでそれらはｃｃｃＤＮＡに変換される。
現在、２タイプの抗ＨＢＶ薬が市販されている：ウイルスポリメラーゼをターゲティングするヌクレオシド（ヌクレオチド）アナログ(ラミブジン(lamivudine)、アデホビル(adefovir)、テノホビル(tenofovir)、テルビブジン(telbivudine)およびエンテカビル(entecavir))、および宿主免疫機能を調節するインターフェロン。ポリメラーゼの一次配列においてラミブジンおよびアデホビルに対する耐性を付与する変異が臨床において同定され、これは処置された患者の７０％がラミブジン療法の開始から３年以内に経験する血清ウイルス力価のリバウンドの根底にある。テルビブジン、アデホビルおよびエンテカビルに対する耐性は、より低い頻度で起きるが、記録されている。インターフェロンアルファはＢ型肝炎に使用できる他方の主要な療法であるが、それは長期応答が乏しいことと衰弱性副作用により制限される。あるウイルス遺伝子型はインターフェロン療法に対して良好な応答を示さない。現在、ＨＢＶ感染症の臨床治癒の基準はＨＢｓＡｇの喪失および／またはセロコンバージョン(seroconversion)である。処置された患者の大部分（約９０％以上）がこの目標を達成できない。この欠点は主に、それ自体では複製しない安定なウイルスｃｃｃＤＮＡのプールが核内に存在し、したがってヌクレオシド（ヌクレオチド）アナログに対するアクセス性を示さないことによるものである。
よって、ＨＢＶ感染症療法の開発において、改善された特徴を備えた処置および多様な方法に対するメディカルニーズが確実にある。
ＨＢＶキャプシドタンパク質はＨＢＶ感染に際して本質的な役割を果たす。ＨＢＶは、２４０コピーのキャプシド（またはコア）タンパク質を含む正二十面体コアをもつ。キャプシドタンパク質の主な生物学的機能は、プレゲノムＲＮＡをキャプシド封入する構造タンパク質として作用し、細胞質内に未熟キャプシド粒子を形成することである。この段階はウイルスＤＮＡ複製の前提条件である。ＨＢＶキャプシドは細胞質内に存在する多数コピーのコアダイマーから自然にセルフアセンブリーする。トリマー核の形成およびそれに続く伸長反応が、完了まで一度に１つのダイマーサブユニットを付加することにより起きることが示された。この機能のほかに、キャプシドタンパク質は、それのＣ−末端リン酸化部位のリン酸化状態の相異によりウイルスＤＮＡ合成を調節する。ウイルスプレゲノムＲＮＡの逆転写によりほぼ全長の弛緩型環状ＤＮＡが形成されると、未熟キャプシドは成熟キャプシドになる。一方で、キャプシドタンパク質は、キャプシドタンパク質のＣ−末端領域のアルギニンリッチドメインにある核局在化シグナルによりウイルス弛緩型環状ゲノムの核内移行を促進すると思われる。核内で、キャプシドタンパク質は、ウイルスｃｃｃＤＮＡミニ染色体(minichromosome)の構成要素としてｃｃｃＤＮＡミニ染色体の機能における構造および調節の役割を果たすことができる。キャプシドタンパク質は小胞体においてウイルスのラージエンベロープタンパク質(large envelope protein)とも相互作用し、肝細胞からの無傷ウイルス粒子放出を誘発する。
数種類のキャプシド関連の抗ＨＢＶ阻害薬が報告されている。たとえば、ＡＴ−６１およびＡＴ−１３０と命名された化合物を含めたフェニルプロペンアミド誘導体(Feld J. et al. Antiviral Research 2007, 168-177)、ならびにＶａｌｅａｎｔ Ｒ＆Ｄからの一群のチアゾリジン−４−オン類(WO2006/033995)は、ｐｇＲＮＡパッケージングを阻害することが示された。最近の研究により、フェニルプロペンアミド類が実際にＨＢＶキャプシドアセンブリーの促進剤であり、それらの作用の結果として空のキャプシドが形成されることが示された。これらのきわめて興味深い結果は、ウイルスアセンブリーの成功における動力学的経路の重要性を説明している。
Ｂａｙ ４１−４１０９、Ｂａｙ ３８−７６９０およびＢａｙ ３９−５４９３と命名された化合物を含めたヘテロアリールジヒドロピリミジン類またはＨＡＰが、組織培養ベースのスクリーニングで見出された(Deres K. et al. Science 2003, 893)。これらのＨＡＰアナログは合成アロステリックアクチベーターとして作用し、コアタンパク質の分解に導く異常なキャプシド形成を誘導することができる。ＨＡＰアナログはまた、コアタンパク質をプレアセンブリーされたキャプシドから非キャプシドポリマーへ再組織化した；これは、ＨＡＰと、キャプシド‘ブリージング(breathing)’、すなわち個々のサブユニット間結合の一過性破断に際して遊離したダイマーとの相互作用によるものと推定される。Ｂａｙ ４１−４１０９をＨＢＶ感染したトランスジェニックマウスまたはヒト化マウスモデルに投与して、ＨＢＶ ＤＮＡ減少を伴なうインビボ有効性が立証された(Deres K. et al. Science 2003, 893; Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096)。ビス−ＡＮＳ、すなわち分子‘くさび(wedge)’として作用する小分子が正常なキャプシドタンパク質の幾何学的形状およびキャプシド形成を妨害することも示された(Zlotnick A. et al. J. Virol. 2002, 4848-4854)。
WO2006/033995
Feld J. et al. Antiviral Research 2007, 168-177 Deres K. et al. Science 2003, 893 Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096 Zlotnick A. et al. J. Virol. 2002, 4848-4854
本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬、およびそれらの調製、ならびにＨＢＶ感染症の治療または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
図１は、化合物Ｂ１のＸ線結晶構造を示す。
定義
本明細書中で用いる用語“Ｃ１−６アルキル”は、単独で、または組み合わせて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。特に、“Ｃ１−６アルキル”基はメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
用語“シクロアルキル”は、単独で、または組み合わせて、３〜７個、特に３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを表わす。特に、“シクロアルキル”基はシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
用語“−ＣｘＨ２ｘ−”は、単独で、または組み合わせて、１〜６個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
用語“−ＣｙＨ２ｙ−”は、単独で、または組み合わせて、化学結合、または１〜６個の炭素原子を含む飽和、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味し、特にこの用語は化学結合、または１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。
用語“Ｃ１−６アルコキシ”は、単独で、または組み合わせて、基Ｃ１−６アルキル−Ｏ−を意味し、ここで“Ｃ１−６アルキル”は前記に定義したものである；たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシなど。特に、Ｃ１−６アルコキシ基はメトキシおよびエトキシ、より特別にはメトキシである。
用語“アミノ”は、単独で、または組み合わせて、第一級アミノ（−ＮＨ２）、第二級アミノ（−ＮＨ−）または第三級アミノ
Figure 0006533217
を表わす。
用語“カルボキシ”は、単独で、または組み合わせて、基−ＣＯＯＨを表わす。
用語“シアノ”は、単独で、または組み合わせて、基−ＣＮを表わす。
用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。ハロゲンは特にフッ素、塩素または臭素である。
用語“ヒドロキシ”は、単独で、または組み合わせて、基−ＯＨを表わす。
用語“スルホニル”は、単独で、または組み合わせて、基−Ｓ（Ｏ）２−を表わす。
用語“カルボニル”は、単独で、または組み合わせて、基−Ｃ（Ｏ）−を表わす。
用語“カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−”は、基“−ＣｙＨ２ｙ−ＣＯＯＨ”を表わし、ここで“−ＣｙＨ２ｙ−”は前記に定義したものである。
用語“ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−”は、基“−ＣｙＨ２ｙ−ＯＨ”を表わし、ここで“−ＣｙＨ２ｙ−”は前記に定義したものである。
用語“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”は、基Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−を表わし、ここで“Ｃ１−６アルコキシ”は前記に定義したものである。
用語“Ｃ１−６アルキルカルボニル”は、基Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表わし、ここで“Ｃ１−６アルキル”は前記に定義したものである。
用語“アミノカルボニル”は、基アミノ−Ｃ（Ｏ）−を表わし、ここで“アミノ”は前記に定義したものである。
用語“Ｃ１−６アルキルスルホニル”は、基Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を表わし、ここで“Ｃ１−６アルキル”は前記に定義したものである。
用語“アミノスルホニル”は、基アミノ−Ｓ（Ｏ）２−を表わし、ここで“アミノ”は前記に定義したものである。
用語“互変異性体”は、有機化合物の構造異性体であって、互変異性化と呼ばれる化学反応によって容易に相互変換するものを表わす。この反応は一般に水素原子またはプロトンの形態間移動をもたらし、それに伴なって単結合と隣接二重結合の切換えが生じる。たとえば、一般式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006533217
用語“鏡像異性体”は、ある化合物の互いに重ね合わせることができない鏡像である２種類の立体異性体を表わす。
用語“ジアステレオマー”は、２以上のキラリティー中心をもち、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。
本発明による化合物は、それらの医薬的に許容できる塩類の形で存在することができる。用語“医薬的に許容できる塩類”は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持する一般的な酸付加塩または塩基付加塩を表わし、適切な無毒性の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基から形成される。酸付加塩には、たとえば下記のものが含まれる：無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から誘導されるもの、ならびに有機酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などから誘導されるもの。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、および水酸化第四級アンモニウム、たとえば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されるものが含まれる。化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性を得るために医薬化合物を化学修飾して塩にすることは、医薬化学者に周知の手法である。それは、たとえばBastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; またはAnsel, H., et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457に記載されている。具体例は式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
１つまたは幾つかのキラル中心を含む一般式Ｉの化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、または光学活性単一異性体のいずれかとして存在する可能性がある。ラセミ体は既知の方法に従って鏡像異性体に分離できる。特に、結晶化により分離できるジアステレオマー塩が、ラセミ混合物から、光学活性酸、たとえばＤ−またはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸との反応により形成される。
ＨＢＶの阻害薬
本発明は、（ｉ）一般式Ｉを有する新規化合物：
Figure 0006533217
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素またはハロゲンであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたはトリフルオロメチルカルボニルアミノであり、他の１つは水素、ハロゲン、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−Ｏ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、アミノカルボニル−ＮＨ−またはアミノスルホニル−ＮＨ−であり；
これらにおいて、−ＣｙＨ２ｙ−は置換されていないか、またはヒドロキシにより１回以上置換されており；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にイソオキサゾリル、ピラゾリルまたはオキソ−ジヒドロピラゾリルの環を形成し、その環は置換されていないか、またはＣ１−６アルキルにより１回以上置換されており；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒にジアジリニル(diazirinyl)を形成し；
Ｘは、酸素；硫黄；−Ｎ（カルボニルＣ１−６アルキル）−；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素またはカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ７は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ８は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−またはＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｒ１１は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１２は、水素またはカルボキシであり；
Ｗは、結合、酸素、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−Ｎ（カルボニルＣ１−６アルキル）−であり；
ｔは、１または２であり；
ｙは、０〜６であり；
ただし、
Figure 0006533217
を除外する｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１９は、水素；Ｃ１−６アルキル（それは置換されていないか、またはハロゲンにより１回以上置換されている）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−カルボニル；カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−カルボニル；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アミノカルボニル；またはアミノスルホニルであり；
Ｙは、カルボニルまたは−ＣＨ２−であり；
ｕは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｍは、結合、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルコキシカルボニルである｝
である］
またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーを提供する。
本発明の他の態様は、（ｉｉ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素、フルオロまたはヒドロキシであり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素またはフルオロであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルスルホニルアミノまたはトリフルオロメチルカルボニルアミノであり、他の１つは水素、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルカルボニル−Ｏ−、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニル（ヒドロキシ）メチル、エトキシカルボニル（ヒドロキシ）メチル、カルボキシメチル−Ｏ−、カルボキシ、カルボキシメチル、メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはアミノスルホニルアミノであり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にイソオキサゾリル、ピラゾリルまたはオキソ−ジヒドロピラゾリルの環を形成し、その環は置換されていないか、またはメチルにより１回以上置換されており；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒にジアジリニルを形成し；
Ｘは、酸素；硫黄；−Ｎ（カルボニルメチル）−；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素、カルボキシまたはカルボキシメチルであり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｒ８は、水素またはフルオロであり；
Ｒ１０は、水素、フルオロ、ヒドロキシメチルまたはメチルカルボニルアミノメチルであり；
Ｒ１１は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１２は、水素またはカルボキシであり；
Ｗは、結合、酸素、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−Ｎ（カルボニルメチル）−であり；
ｔは、１または２であり；
ただし、
Figure 0006533217
を除外する｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１９は、水素、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチルメチル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルイソプロピル、ヒドロキシメチルカルボニル、カルボキシイソプロピルカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、アミノスルホニルまたはメチルアミノスルホニルであり；
Ｙは、カルボニルまたは−ＣＨ２−であり；
ｕは、０または１である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：Ｍは、結合、−ＣＨ２−または−Ｎ（カルボニル ｔｅｒｔ−ブトキシ）−ＣＨ２−である｝
である。
本発明の他の態様は、（ｉｉｉ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素またはハロゲンであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素またはＣ１−６アルキルスルホニルアミノであり、他の１つは水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−Ｏ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−またはアミノスルホニル−ＮＨ−であり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にピラゾリルを形成し；
Ｘは、酸素；硫黄；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素またはカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
である。
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素またはフルオロであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素またはメチルスルホニルアミノであり、他の１つは水素、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル−Ｏ−、カルボキシ、カルボキシメチル、メチルカルボニル−ＮＨ−、メチルスルホニル−ＮＨ−またはアミノスルホニル−ＮＨ−であり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にピラゾリルを形成し；
Ｘは、酸素；硫黄；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素、カルボキシまたはカルボキシメチルであり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１である｝
である。
本発明の他の態様は、（ｖ）式ＩＡの化合物：
Figure 0006533217
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ１７は、水素またはアミノであり；
ｐは、０または１である］
またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）式ＩＡの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素、フルオロまたはヒドロキシであり；
Ｒ１７は、水素またはアミノであり；
ｐは、０または１である。
本発明の他の態様は、（ｖｉｉ）式ＩＢの化合物：
Figure 0006533217
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ１５は、水素またはヒドロキシであり；
ｑは、０または１である］
またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
本発明の他の態様は、（ｖｉｉｉ）式ＩＢの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ１５は、水素またはヒドロキシであり；
ｑは、０または１である。
本発明の他の態様は、（ｉｘ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１９は、水素、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−カルボニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−またはカルボニルであり；
ｊは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
である。
本発明のさらなる態様は、（ｘ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロまたはクロロにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１９は、水素、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシメチルカルボニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−またはカルボニルであり；
ｊは、０または１である｝
である。
本発明の他の態様は、（ｘｉ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａの１つは、水素またはハロゲンであり、他の１つは水素またはハロゲンであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素であり、他の１つは水素またはカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｘは、酸素；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素またはカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、１であり；
ｎは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
である。
本発明の他の態様は、（ｘｉｉ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロまたはクロロにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素またはフルオロであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素であり、他の１つは水素またはカルボキシメチルであり；
Ｘは、酸素；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素またはカルボキシメチルであり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、１であり；
ｎは、０または１である｝
である。
本発明の他の態様は、（ｘｉｉｉ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのうちの１つは水素であり、他の１つは水素またはカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素またはアミノであり、他の１つは水素、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−Ｏ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、アミノカルボニル−ＮＨ−またはアミノスルホニル−ＮＨ−であり；
Ｘは、酸素；−Ｎ（カルボニルＣ１−６アルキル）−；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素またはカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｒ１１は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１２は、水素またはカルボキシであり；
Ｗは、結合、酸素または−ＣＨ２−であり；
ｔは、１または２であり；
ｙは、０〜６であり；
ただし、
Figure 0006533217
を除外する｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１９は、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−カルボニル、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルであり；
ｙは、０〜６である｝
である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｖ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素、フルオロまたはヒドロキシであり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのうちの１つは水素であり、他の１つは水素またはカルボキシメチルであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素またはアミノであり、他の１つは水素、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシメチル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはアミノスルホニルアミノであり；
Ｘは、酸素；−Ｎ（カルボニルメチル）−；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素、カルボキシ、またはカルボキシメチルであり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ１０は、水素、フルオロまたはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１１は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１２は、水素またはカルボキシであり；
Ｗは、結合、酸素または−ＣＦ２−であり；
ｔは、１または２であり；
ただし、
Figure 0006533217
を除外する｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：Ｒ１９は、ヒドロキシメチルカルボニル、カルボキシイソプロピルカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニルまたはアミノスルホニルである｝
である。
本発明の他の態様は、（ｘｖ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素またはハロゲンであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素、ヒドロキシまたはアミノであり、他の１つはヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−Ｏ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、またはＣ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−であり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ−ジヒドロピラゾリルの環を形成し、その環は置換されていないか、またはＣ１−６アルキルにより１回以上置換されており；
Ｘは、酸素；硫黄；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素であり、他の１つは水素またはカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−またはＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｒ１１は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１２は、水素またはカルボキシであり；
Ｗは、結合、酸素、−ＣＦ２−、または−Ｎ（カルボニルＣ１−６アルキル）−であり；
ｔは、１または２であり；
ｙは、０〜６であり；
ただし、
Figure 0006533217
を除外する｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−カルボニル、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはアミノカルボニルであり；
Ｙは、カルボニルまたは−ＣＨ２−であり；
ｕは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素、フルオロまたはヒドロキシであり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素またはフルオロであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素、ヒドロキシまたはアミノであり、他の１つはヒドロキシ、カルボキシメチル−Ｏ−、カルボキシ、カルボキシメチルまたはメチルカルボニルアミノであり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ−ジヒドロピラゾリルの環を形成し、その環は置換されていないか、またはメチルにより１回以上置換されており；
Ｘは、酸素；硫黄；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素であり、他の１つは水素、カルボキシメチルであり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ１０は、水素、フルオロ、ヒドロキシメチルまたはメチルカルボニルアミノメチルであり；
Ｒ１１は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１２は、水素またはカルボキシであり；
Ｗは、結合、酸素、−ＣＦ２−、または−Ｎ（カルボニルメチル）−であり；
ｔは、１または２であり；
ただし、
Figure 0006533217
を除外する｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１９は、水素、メチル、イソプロピル、メチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、カルボキシイソプロピルカルボニルまたはアミノカルボニルであり；
Ｙは、カルボニルまたは−ＣＨ２−であり；
ｕは、０または１である｝
である。
本発明の他の態様は、（ｘｖｉｉ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素またはハロゲンであり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素またはハロゲンであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたはトリフルオロメチルカルボニルアミノであり、他の１つは水素、ハロゲン、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、アミノカルボニル−ＮＨ−またはアミノスルホニル−ＮＨ−であり；
ここで、−ＣｙＨ２ｙ−は置換されていないか、またはヒドロキシにより１回以上置換されており；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にイソオキサゾリル、ピラゾリルまたはオキソ−ジヒドロピラゾリルの環を形成し、その環は置換されていないか、またはＣ１−６アルキルにより１回以上置換されており；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒にジアジリジニルを形成し；
Ｘは、酸素；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つはカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｒ１１は、水素であり；
Ｒ１２は、水素であり；
Ｗは、酸素であり；
ｔは、１であり；
ｙは、０〜６であり；
ただし、
Figure 0006533217
を除外する｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル（それは置換されていないか、またはハロゲンにより１回以上置換されている）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アミノカルボニル；またはアミノスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−であり；
ｕは、０であり；
ｙは、０〜６である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：Ｍは、結合または−ＣＨ２−である｝
である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉｉｉ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素またはフルオロであり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素またはフルオロであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチルスルホニルアミノまたはトリフルオロメチルカルボニルアミノであり、他の１つは水素、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル（ヒドロキシ）メチル、カルボキシ、カルボキシメチル、メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはアミノスルホニルアミノであり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にイソオキサゾリル、ピラゾリルまたはオキソ−ジヒドロピラゾリルの環を形成し、その環は置換されていないか、またはメチルにより１回以上置換されており；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒にジアジリニルを形成し；
Ｘは、酸素；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つはカルボキシまたはカルボキシメチルであり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ１０は、水素、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１１は、水素であり；
Ｒ１２は、水素であり；
Ｗは、酸素であり；
ｔは、１であり；
ただし、
Figure 0006533217
を除外する｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１９は、ジフルオロメチルメチル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニルまたはアミノスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−であり；
ｕは、０である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：Ｍは、結合または−ＣＨ２−である｝
である。
本発明の他の態様は、（ｘｉｘ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素またはハロゲンであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素であり、他の１つは水素、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−またはアミノスルホニル−ＮＨ−であり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にピラゾリルを形成し；
Ｘは、酸素または−Ｃ（カルボキシＣ１−６アルキル）−であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキルである｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘ）式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロまたはブロモにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素またはフルオロであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素であり、他の１つは水素、カルボキシメチル、メチルカルボニルアミノまたはアミノスルホニルアミノであり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にピラゾリルを形成し；
Ｘは、酸素または−Ｃ（カルボキシメチル）−であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：Ｒ１９は、メチルである｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
である。
本発明の他の態様は、（ｘｘｉ）式ＩＣの化合物：
Figure 0006533217
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１０は、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキルカルボニルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ただし、
Ｘが−Ｏ−である場合、Ｒ１７は水素またはヒドロキシであり、Ｒ１８はＣ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたは
Figure 0006533217
であり；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒に
Figure 0006533217
を形成し；
Ｘが−Ｓ−である場合、Ｒ１７は水素であり、Ｒ１８はカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｒ１９は、アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−；Ｃ１−６アルキル（それは置換されていないか、またはフルオロにより置換されている）；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニルから選択され；
Ａは、ピラゾリルまたはオキソピラゾリルであり、それは置換されていないか、またはＣ１−６アルキルにより置換されており；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、０〜６である｝
から選択される］
またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｉｉ）式ＩＣの化合物：
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロまたはブロモにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１７は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ１８は、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル（ヒドロキシ）、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルカルボニル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノまたはメチルスルホニルアミノであり；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒に
Figure 0006533217
を形成し；
Ｒ１９は、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルイソプロピル、メチル、イソプロピル、ジフルオロエチル、メチルアミノスルホニル、メチルカルボニル、メチルスルホニルまたはヒドロキシメチルカルボニルであり；
Ａは、ピラゾリルまたはオキソピラゾリルであり、それは置換されていないか、またはメチルにより置換されている｝
から選択される；
またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
本発明の他の態様は、（ｘｘｉｉｉ）式ＩＣの化合物：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１０は、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ１７は、水素であり、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたは
Figure 0006533217
であり；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒に
Figure 0006533217
を形成し；
Ｒ１９は、アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−；Ｃ１−６アルキル（それは置換されていないか、またはフルオロにより置換されている）；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；およびヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニルから選択され；
Ａは、Ｃ１−６アルキルピラゾリルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、０〜６である｝
から選択される；
またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｉｖ）式ＩＣの化合物：
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロまたはブロモにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル（ヒドロキシ）、カルボキシメチル、ヒドロキシ、メチルカルボニルアミノまたはメチルスルホニルアミノであり；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒に
Figure 0006533217
を形成し；
Ｒ１９は、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルイソプロピル、メチル、ジフルオロエチル、メチルアミノスルホニル、メチルカルボニル、またはヒドロキシメチルカルボニルである｝
から選択される；
またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーである。
本発明の他の態様は、（ｘｘｖ）式ＩＣの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ただし、
Ｘが−Ｏ−である場合、Ｒ１７は水素またはヒドロキシであり、Ｒ１８はＣ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたは
Figure 0006533217
であり；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒に
Figure 0006533217
を形成し；
Ｘが−Ｓ−である場合、Ｒ１７は水素であり、Ｒ１８はカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｒ１９は、アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−；Ｃ１−６アルキル（それは置換されていないか、またはフルオロにより置換されている）；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニルから選択され；
Ａは、ピラゾリルまたはオキソピラゾリルであり、それは置換されていないか、またはＣ１−６アルキルにより置換されており；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、０〜６である｝
から選択される。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｖｉ）式ＩＣの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロまたはブロモにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
｛式中：
Ｒ１７は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ１８は、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル（ヒドロキシ）、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルカルボニル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノまたはメチルスルホニルアミノであり；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒に
Figure 0006533217
を形成し；
Ｒ１９は、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルイソプロピル、メチル、イソプロピル、ジフルオロエチル、メチルアミノスルホニル、メチルカルボニル、メチルスルホニルまたはヒドロキシメチルカルボニルであり；
Ａは、ピラゾリルまたはオキソピラゾリルであり、それは置換されていないか、またはメチルにより置換されている｝
から選択される。
本発明の他の態様は、（ｘｘｖｉｉ）式ＩＣの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｖｉｉｉ）式ＩＣの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマーであって、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロまたはブロモにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
である。
具体的な式Ｉの化合物を、それらの活性データ、ＮＭＲデータおよびＭＳデータを含めて、後記の表１および２にまとめる。
具体的な式Ｉの化合物には、下記のものが含まれる：
９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
９−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
９−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
９−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステル；
９−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
８−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−アセトキシ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メタンスルホニル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−イソプロピル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−アセチル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メチルスルファモイル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
９−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−カルバモイル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−スルファモイル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（２−ヒドロキシ−アセチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
７−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−５，５−ジフルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メトキシカルボニルメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル；
６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｓ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−メチル−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−３−オキソ−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６）−エン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−オキソ−８−オキサ−３，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカ−１０−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−アセチルアミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メタンスルホニルアミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（２−メトキシメチル−アゼチジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−カルボン酸；
２−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（５−アセチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
６−（７−カルボキシメチル−３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−ジアジリン−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（９−オキサ−３，４，１１−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０＊２，６＊］ウンデカ−２（６），４−ジエン−１１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
２−［［（１Ｒ，５Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］オキシ］酢酸；
２−［［（１Ｒ，５Ｓ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］オキシ］酢酸；
メチル （４Ｒ）−６−［（６−アセトアミド−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−ヒドロキシ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［［８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ］酢酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−フルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−ヒドロキシアセチル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（７−カルバモイル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，５Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エンド−（スルファモイルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エンド−ウレイド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エキソ−（メタンスルホンアミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エキソ−アセトアミド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エキソ−ウレイド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エキソ−（スルファモイルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］酢酸；
エンド−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エンド−アセトアミド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エキソ−アセトアミド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
３−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロパン酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
（１Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
（１Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４，１０−ジオキサ−５，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２，５−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−フルオロ−５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７，７−ジフルオロ−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸、または２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
メチル （４Ｒ）−６−［（３−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸、または２−［（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸、または２−［（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−オキソ−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エンド−２−［９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エンド−２−［９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エンド−２−［９−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−エチル）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−６，７−ジヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
７−アミノ−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
７−アミノ−９−［［（４Ｒ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
７−アミノ−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（５，５−ジフルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（５，５−ジフルオロ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［４−（アセトアミドメチル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−７−（メタンスルホンアミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−７−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
（１Ｓ，４Ｒ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸；
８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
（５Ｓ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸；および
（５Ｒ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸。
Figure 0006533217
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calc’d : 計算値; exp : 実験値
Figure 0006533217
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より具体的な式Ｉの化合物には、下記のものが含まれる：
９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
８−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（７−カルバモイル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−スルファモイル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（２−ヒドロキシ−アセチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−オキソ−８−オキサ−３，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカ−１０−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−アセチルアミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メタンスルホニルアミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
２−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸；
６−（７−カルボキシメチル−３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（９−オキサ−３，４，１１−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０＊２，６＊］ウンデカ−２（６），４−ジエン−１１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
２−［［（１Ｒ，５Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］オキシ］酢酸；
２−［［８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ］酢酸；
８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（７−カルバモイル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エンド−（スルファモイルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エキソ−（メタンスルホンアミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
（１Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−７−（メタンスルホンアミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
（１Ｓ，４Ｒ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸；
８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；および
２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸。
好ましい薬物動態を備えた化合物は、有効かつ安全である可能性がより大きい。薬物は中等度または低いクリアランスおよび妥当な半減期をもつことがきわめて重要である；これは、しばしば経口による良好な生物学的利用能および高い全身曝露をもたらすからである。化合物または薬物のクリアランスを低下させると、有効であるのに必要な日用量を低減でき、したがってより良好な有効性および安全性プロフィールが得られる。表３に示すように、本発明の化合物は低いヒト ミクロソームクリアランスを示す。
具体的な化合物のヒト ミクロソームクリアランスデータの結果を表３に示す。
Figure 0006533217
Figure 0006533217
水溶性は、多様な身体的および生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たす重要な物理化学的特性である。良好な溶解性をもつことが望ましく、それによって良好な透過性および胃腸吸収、直線的な用量比例関係、より少ないＰＫ変動性、ならびにＰＤ／ＰＫ試験のための容易な配合が可能になる。薬物探査／開発プロセスの種々の段階で溶解性を判定すべきであり、特に初期（リード作製およびリード最適化）においてハイスループット方法が必要である。凍結乾燥溶解性アッセイ(Lyophilisation solubility assay)（Ｌｙｓａ）は、化合物の溶解性を工業的に測定するのに良好に適合したハイスループットアッセイである。
Ｌｙｓａの結果を表４に挙げる。
Figure 0006533217
ＦＤＡガイダンスに基づいて、ヒトにおける臨床試験を支援するために、インビトロ抗ウイルス活性（ＥＣ５０）および細胞毒性（ＣＣ５０）の明確な証拠を提示することによって、許容できるリスク−ベネフィットの査定を達成すべきである。被験製品がインビボで到達できる濃度において細胞に対する毒性を誘発することなく抗ウイルス活性をもつことを確立するのが重要である。さらに、細胞培養モデルにおいて、被験製品の見掛けの抗ウイルス活性が製品に曝露された後の宿主細胞死の結果である可能性がある。細胞死の誘導と比較したウイルス複製の阻害における化合物の相対的有効性を、選択指数（ＣＣ５０値／ＥＣ５０値）と定義する。最小の細胞毒性で最大の抗ウイルス活性を与える高い選択指数をもつことが望ましい。
ＣＣ５０の結果および対応する選択指数を表５に挙げる。
Figure 0006533217
Figure 0006533217
Figure 0006533217
合成
本発明の化合物は、いずれか一般的な手段で製造できる。これらの化合物およびそれらの出発物質を合成するのに適した方法を以下のスキームおよび実施例に示す。すべての置換基、特にＲ１〜Ｒ４は、別に指示しない限り前記に定めたとおりである。さらに、そうではないことを明記しない限り、すべての反応、反応条件、略号および記号は有機化学の当業者に周知の意味をもつ。
化合物Ｉａの一般合成経路（スキーム１）
Figure 0006533217
目的化合物Ｉａはスキーム１に従って製造できる。アセチルアセテートＩＩ、アルデヒドＩＩＩおよびチアゾールアミジンＩＶ間のワンポット反応により、ジヒドロピリミジンＶが得られる。（−）−鏡像異性体Ｖａが次いでＶのＳＦＣキラル分離により得られる。１つの具体的化合物Ｂ１の絶対立体化学構造をＸ線回折試験により決定し（図１）、他はＳＦＣ保持時間の比較に基づいて帰属判定される。Ｖａの臭素化によりＶＩａが得られる。ＶＩａを適切な架橋アミンＶＩＩとカップリングさせると目的化合物Ｉａが得られる。
ジヒドロピリミジンＶは、アセチルアセテートＩＩ、アルデヒドＩＩＩおよびチアゾールアミジンＩＶの縮合および環化シーケンスから製造できる。この反応は、適切なアルコール系溶媒、たとえばトリフルオロエタノール中において、塩基、たとえば酢酸カリウムの存在下で数時間にわたる加熱条件下に実施できる。
（−）−鏡像異性体Ｖａは、ＶのＳＦＣキラル分離により得られる。
ブロミドＶＩａは、Ｖａと、臭素化試薬、たとえばＮ−ブロモスクシンイミドを、適切な不活性溶媒、たとえば四塩化炭素中において、８０〜１００℃で約１時間反応させることにより製造できる。
目的化合物Ｉａは、ブロミドＶＩａと架橋アミンＶＩＩをカップリングさせることにより得られる。この反応は一般に、適切な溶媒、たとえば１，２−ジクロロエタン中において、室温で数時間にわたって、有機塩基、たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に実施される。
化合物Ｉ、ＩａおよびＩｂを得るための別の一般合成経路（スキーム２）
Figure 0006533217
chiral separation : キラル分離
目的化合物Ｉ、ＩａおよびＩｂは、スキーム２に従って製造できる。アセチルアセテートＩＩ、アルデヒドＩＩＩおよびチアゾールアミジンＩＶから出発して、ジヒドロピリミジンＶをワンポット縮合反応により合成できる。化合物Ｖの臭素化によりブロミドＶＩが得られる。ブロミドＶＩと架橋アミンＶＩＩのカップリングにより目的化合物Ｉが生成する。さらに、Ｉのキラル分離により鏡像異性体として純粋な２種類の目的化合物ＩａおよびＩｂが得られる。
ジヒドロピリミジンＶは、アセチルアセテートＩＩ、アルデヒドＩＩＩおよびチアゾールアミジンＩＶの縮合および環化シーケンスから製造できる。この反応は、適切なアルコール系溶媒、たとえばトリフルオロエタノール中において、塩基、たとえば酢酸カリウムの存在下に数時間の加熱条件下で実施できる。
ブロミドＶＩは、Ｖと、臭素化試薬、たとえばＮ−ブロモスクシンイミドを、適切な不活性溶媒、たとえば四塩化炭素中において、８０〜１００℃で約１時間反応させることにより製造できる。
目的化合物Ｉは、ブロミドＶＩと架橋アミンＶＩＩをカップリングさせることにより得られる。この反応は一般に、適切な溶媒、たとえば１，２−ジクロロエタン中において、室温で数時間にわたり、有機塩基、たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施される。
さらなる目的化合物ＩａおよびＩｂは、ジアステレオマー混合物Ｉの分取ＨＰＬＣ分離により得られる。Ｉａの立体化学的特性は、合成経路Ａにより製造した化合物とのそれの分析データの比較に基づいて帰属判定される。
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造するための、下記の反応を含む方法に関する：
（ａ）式（Ａ）の化合物
Figure 0006533217
と架橋アミンを塩基の存在下で反応させる；
（ｂ）式（Ｂ）の化合物
Figure 0006533217
をキラル分離条件下で反応させる；
これらの式中のＲ１〜Ｒ４は、別に指示しない限り、前記に定めたものである。
工程（ａ）において、塩基はたとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであってもよい。
上記方法に従って製造した式Ｉの化合物も本発明の対象である。
医薬組成物および投与
本発明はまた、療法有効物質として使用するための式Ｉの化合物に関する。
他の態様は、本発明の化合物および療法不活性であるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬、ならびにそのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例において、式Ｉの化合物を、周囲温度で、適切なｐＨにおいて、希望する純度で、生理的に許容できるキャリヤー、すなわち投与剤形中に使用する投与量および濃度でレシピエントに対して無毒性であるキャリヤーと混合することにより配合できる。配合物のｐＨは主に化合物の具体的な用途および濃度に依存するが、好ましくは約３から約８までのいずれかの範囲である。一例において、式Ｉの化合物を酢酸緩衝液（ｐＨ５）中に配合する。他の態様において、式Ｉの化合物は無菌である。化合物は、たとえば固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として保存できる。
化合物は適正製造基準に適合する様式で配合、適用および投与される。これに関して考慮する要因には、処置される具体的な障害、処置される具体的なヒト、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与計画、および医師に知られている他の要因が含まれる。投与する化合物の“有効量”はそのような考慮により支配され、血清ＨＢＶ ＤＮＡレベルの抑制、もしくはＨＢｅＡｂに対するＨＢｅＡｇセロコンバージョン、もしくはＨＢｓＡｇ喪失、またはアラニンアミノトランスフェラーゼのレベルの正常化、および肝組織状態の改善のために必要な最小量である。たとえば、そのような量は正常細胞に対してまたはヒト全身に対して有毒である量より少ないであろう。
一例において、非経口投与する本発明化合物の１回当たりの医薬有効量は、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ（患者体重）の範囲であり、化合物の一般的な初回使用範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。他の態様において、経口単位剤形、たとえば錠剤およびカプセル剤は、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇまでの本発明化合物を含有する。
本発明の化合物は、いずれか適切な手段により投与でき、それには経口、局所（口腔内および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下および硬膜外、ならびに鼻腔内、ならびに局所処置のために望ましい場合は病変部内投与が含まれる。非経口注入には筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、いずれか好都合な投与形態、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与できる。そのような組成物は、医薬製剤に一般的な成分、たとえば希釈剤、キャリヤー、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、およびさらなる有効薬剤を含有してもよい。
一般的な配合物は、本発明の化合物およびキャリヤーまたは賦形剤を混合することにより調製される。適切なキャリヤーおよび賦形剤は当業者に周知であり、たとえばAnsel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; およびRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。配合物は１種類以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透過剤(opaquing agent)、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、矯味矯臭剤、希釈剤、および他の既知の添加剤であって、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するための、または医薬製品（すなわち、医薬）の調製を補助するためのものを含有してもよい。
適切な経口剤形の例は、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明化合物を、約９０ｍｇ〜３０ｍｇの無水乳糖、約５ｍｇ〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５ｍｇ〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） Ｋ３０、および約１ｍｇ〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合したものを含有する錠剤である。粉末状の成分をまず互いに混和し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を用いて圧縮して錠剤形態にすることができる。エアゾール配合物の例は、たとえば５ｍｇ〜４００ｍｇの本発明化合物を適切な緩衝液、たとえばリン酸緩衝液に溶解し、所望により等張化剤、たとえば塩化ナトリウムなどの塩類を添加することにより調製できる。この溶液を、たとえば０．２ミクロンのフィルターで濾過して不純物および混入物を除去することができる。
したがって、ある態様には、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤と共に含む医薬組成物が含まれる。
適応症および処置方法
本発明の化合物は、ＨＢＶのデノボＤＮＡ合成を阻害し、ＨＢＶ ＤＮＡレベルを低下させることができる。したがって、本発明の化合物はＨＢＶ感染症の治療または予防に有用である。
本発明は、ＨＢＶ感染症の治療または予防のための式Ｉの化合物の使用に関する。
ＨＢＶ感染症に関連する疾患の治療または予防に有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用は、本発明の目的である。
本発明は特に、ＨＢＶ感染症に関連する疾患の治療用たは予防用の医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用に関する。
他の態様には、そのような処置が必要なヒトにおいてＨＢＶ感染症を治療または予防する方法が含まれ、その際、この方法はそのヒトに療法有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体または医薬的に許容できる塩を投与することを含む。
併用療法
本発明の化合物は、ＨＢＶの治療または予防のために、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ラミブジン(Lamivudine)、アデホビル ジピボキシル(Adefovir dipivoxil)、エンテカビル(Entecavir)、テルビブジン(Telbivudine)およびテノホビル ジソプロキシル(Tenofovir disoproxil)と併用できる。
本発明は以下の例を参照することによってより完全に理解されるであろう。ただし、それらは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
本明細書中で用いる略号は下記のとおりである：
［α］Ｄ２０： ２０℃における比旋光度
ＡＣＮ: アセトニトリル
ｎ−ＢｕＬｉ： ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ： ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
ｃａｌｃ’ｄ： 計算値
ＣｂｚＣｌ： クロロギ酸ベンジル
ＣＣ５０： ５０パーセントの細胞が死滅する濃度
ＣＣＫ−８： cell counting kit（細胞計数キット）−８
ＣＣｌ４： 四塩化炭素
ＣＤＣｌ３： ジュウテリウム化クロロホルム
ｃｏｎｃ．： 濃縮
ｍ−ＣＰＢＡ： ｍ−クロロ過安息香酸
ＣＬｈ： 肝クリアランス
ＣＭＶ： サイトメガロウイルス
ＤＢＢ： ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル
ＤＩＡＤ： アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＧ： ジゴキシゲニン
ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ： ジクロロメチレン
ＤＡＳＴ： 三フッ化Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＰ： Dess-Martin periodinane（デス−マーチン・ペルヨージナン）
ｅｑ： 当量
ＦＤＡ： Food and Drug Administration（米国食品医薬品局）
ＰＥ： 石油エーテル
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６： ジュウテリウム化ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ： デオキシリボ核酸
ＥＤＴＡ： エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＨ： エタノール
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ｇ： グラム
ＥＣ５０： 半数有効濃度
ＨＡＰ： ヘテロアリールジヒドロピリミジン
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｅＡｂ： Ｂ型肝炎 ｅ抗体
ＨＢｅＡｇ： Ｂ型肝炎 ｅ抗原
ＨＢｓＡｇ： Ｂ型肝炎 表面抗原
ＨＣｌ： 塩化水素
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＵＶ： 紫外線検出器付き高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ： ヘルツ
ＩＰＡ： イソプロパノール
ＬｉＨＭＤＳ： リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬＣＭＳ： 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＥＳＩ： エレクトロスプレーイオン化
ｏｂｓｄ．： 実測値
ＴＢＳＣｌ： ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＮＦＴｈ： １−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ビス（テトラフルオロボレート）
ＴｏｓＭＩＣ： （ｐ−トリルスルホニル）メチル イソシアニド
ＰｈＩ（ＯＡｃ）２： （ジアセトキシヨード）ベンゼン
ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４： ジウテリウム化メタノール
ＭｅＯＨ： メタノール
ｍｇ： ミリグラム
ＭＨｚ： メガヘルツ
ｍｉｎ： 分（単数）
ｍｉｎｓ： 分（複数）
ｍＬ： ミリリットル
ｍｍ： ミリメートル
ｍＭ： ミリモル濃度
ｍｍｏｌ： ミリモル
ＭＳ： 質量分析
ＭｓＣｌ： メタンスルホニルクロリド
ＭＷ： 分子量
ＮａＣｌ： 塩化ナトリウム
ＮＡＤＰ： ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（酸化形）
ＮＡＤＰＨ： ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（還元形）
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
ＮＢＳ： Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
ＰＢＳ： リン酸緩衝化生理食塩水
ＰＤ： 薬物動態
ＰＫ： 薬力学
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ： 分取高速液体クロマトグラフィー
Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ： 分取薄層クロマトグラフィー
ｒｐｍ： 毎分回転数
ｓａｔ．： 飽和
ＳＦＣ： 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＳＣ： 生理食塩水−クエン酸ナトリウム緩衝液
ＴＢＡＦ： フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ： ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ： トリエチルアミン
Ｔｅｔ： テトラサイクリン
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ： トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ｐ−ＴｓＣｌ： ｐ−トルエンスルホニルクロリド
μｇ： マイクログラム
μＬ： マイクロリットル
μＭ： マイクロモル濃度
ＵＶ： 紫外線検出器
ＯＤ： 光学濃度
ｐｇＲＮＡ： プレ−ゲノムＲＮＡ
ｑＰＣＲ： 定量ポリメラーゼ連鎖反応
一般的実験条件
中間体および最終化合物を、下記の機器の１つを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉ−フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルの銘柄および細孔サイズ：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ ６０Å，粒度：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録ＮＯ：シリカゲル：６３２３１−６７−４，粒度：４７〜６０ミクロン シリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ，Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄから，細孔：２００〜３００または３００〜４００。
中間体および最終化合物を、分取ＨＰＬＣにより、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標） Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤ（商標） ３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標） Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤ（商標） ３０×１００ｍｍ）カラムを用いる逆相カラムで精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標） Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，３０×１００ｍｍ，Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ ２７６７，ポンプ ２５２５，検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱおよびＵＶ ２４８７，溶媒系：アセトニトリルおよび水中０．１％水酸化アンモニウム）。ＳＦＣキラル分離のために、中間体をキラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ，５μｍ，３０×２５０ｍｍ）カラムにより下記を用いて分離した；Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＦＣ−Ｍｕｌｔｉグラム ＩＩＩシステム，溶媒系：９５％ ＣＯ２および５％ ＩＰＡ（ＩＰＡ中の０．５％ ＴＥＡ），背圧１００バール，検出ＵＶ ２５４ｎｍ。
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルはＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標） Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を用いて得られ、ＬＣ／ＭＳ条件は下記のとおりであった（実行時間６分間）：
酸性条件： Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸； Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件： Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ； Ｂ：アセトニトリル；
中性条件： Ａ：Ｈ２Ｏ； Ｂ：アセトニトリル
質量分析（ＭＳ）： 一般に親質量を示すイオンのみを報告し、別に記載しない限り、引用した質量イオンはプラス質量イオン（ＭＨ）＋である。
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを用いて得られた。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置で実施された。
単結晶をループに載せ、窒素流中で１６０Ｋに冷却した。Ｇｅｍｉｎｉ Ｒ Ｕｌｔｒａ回折計（Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，英国）でＣｕ−Ｋ−アルファ線（１．５４１７８Å）を用いてデータを収集し、Ｃｒｙｓａｌｉｓパッケージで処理した。ＳｈｅｌＸＴＬソフトウェア（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ，カールスルーエ）を用いて構造解析および改良を実施した。
空気感受性試薬を伴なうすべての反応をアルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、別に明記しない限り、業者から入手したままで、さらに精製することなく用いられた。
以下の例は本発明の意味を説明するためのものであるが、決して本発明の意味内での限定を表わすものではない。
製造例
実施例１：
９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物をスキーム１に示す一般合成経路に従って製造した。詳細な合成経路をスキーム３に示す。
Figure 0006533217
aq. LiOH : LiOH 水溶液
化合物Ａの製造：
チアゾール−２−カルボニトリル（１．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）の、５ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中における撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（０．７４ｇ，１４ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの乾燥メタノール中における溶液を滴加した。ＬＣ／ＭＳによりモニターして出発物質が消失するまで、反応混合物を室温で撹拌した。その後、塩化アンモニウム（１．５ｇ，２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を一夜撹拌した。溶解しなかった物質を濾過により除去し、濾液を濃縮すると、チアゾール−２−カルボキシアミジン塩酸塩（化合物Ａ）が灰色固体として得られ、それをさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。MS:計算値 128 (MH+), 測定値 128 (MH+)。
化合物Ｂの製造：
チアゾール−２−カルボキシアミジン塩酸塩（０．１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（０．１２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒド（０．１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（８ｍＬ）中における撹拌溶液に、酢酸カリウム（０．２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流した。それを室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルは１／４から１／２までである）により精製して、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｂ）を黄色固体として得た。MS:計算値 (MH+) 366, 測定値 (MH+) 366. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 9.98 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
化合物Ｂ１の製造：
高純度鏡像異性体(enantiopure)（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｂ１）が、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキサゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｂ）の立体異性体混合物のＳＦＣ（ＳＦＣ−Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ；ＩＣ：５×２５０ｍｍ，５μ）キラル分離により得られた；８５％超臨界ＣＯ２／１５％ ＥｔＯＨの混合溶媒により１００ｍＬ／分の速度で溶離。目的とする（−）−鏡像異性体Ｂ１は相対的に短い保持時間をもつ。（−）−鏡像異性体Ｂ１の絶対立体化学的特性をＸ線回折試験により決定した（図１）；
化合物Ｂ１: [α]D 20 -55.0 (c 0.845, MeOH)
化合物Ｂ２: [α]D 20 +44.6 (c 0.175, MeOH)。
化合物Ｃの製造：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（０．３７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の、ＣＣｌ４（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．２０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）を黄色固体として得た。MS:計算値 445 (MH+), 測定値445 (MH+)。
実施例１ａの製造：
３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステル（９０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１３６３３８２−７６−６）および（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（１０４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、メチル ９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレートが粗生成物として得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
実施例１の製造：
メチル ９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレートの、ＴＨＦ（３ｍＬ）中における撹拌溶液に、０．３Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した後、それを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約７に中和し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、それをさらに逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例１を淡黄色固体として得た。
実施例２：
９−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を実施例１と同様にスキーム３に示した方法で、４−メチル−チアゾール−２−カルボニトリルをチアゾール−２−カルボニトリルの代わりに用いて製造した。
実施例３：
９−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物をスキーム２に示す一般合成経路に従って製造した。詳細な合成経路をスキーム４に示す。
Figure 0006533217
aq. LiOH : LiOH 水溶液
実施例３を実施例１と同様にスキーム３に示した方法で、４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｄ）を（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｂ）の代わりに用いて製造した。
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｄ）の製造：
化合物Ｄを、化合物Ｂと同様にスキーム３に示した方法で、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを２−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例４：
９−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを２−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例５：
９−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１と同様にスキーム３に示した方法で、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを２−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例６：
８−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸（化合物Ｆ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸（化合物Ｆ）の製造：
Figure 0006533217
Dess-Martin periodinane : デス−マーチン・ペルヨージナン； Dess-Martin [O] : デス−マーチン [O]； 2-methyl-2-butene : 2-メチル-2-ブテン
工程Ｉ：６−ベンジルオキシ−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ７）（１６０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中における溶液に、Ｐｄ／カーボン（３２ｍｇ）を添加した。混合物を室温でＨ２下に８時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（３１８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で停止し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて順に飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）で３回、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｇ（１００ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。MS:計算値 (MH+) 228, 測定値 (MH+) 228。
工程ＩＩ：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３１４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，０．５８ｍＬ）を−１０℃でアルゴン雰囲気下に添加した。反応混合物を室温に高め、次いで２時間撹拌した。化合物Ｇ（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中における溶液を、上記混合物に室温で添加した。混合物を室温でさらに３時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブライン（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｈ（８０ｍｇ，８１％）を黄色みを帯びた油として得た。MS:計算値 (MH+) 226, 測定値 (MH+) 226。
工程ＩＩＩ：化合物Ｈ（７５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ中における溶液に、ＢＨ３／ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，０．４３ｍＬ）を０℃でアルゴン雰囲気下に添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物に３Ｎ ＮａＯＨ（０．３３ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）および３０％ Ｈ２Ｏ２（０．３３ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をを水に注入し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、化合物Ｉ（８０ｍｇ，９８％）を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.15 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
工程ＩＶ：化合物Ｉ（８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（２１０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を順に飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で３回、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、化合物Ｊ（８０ｍｇ，９９％）を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
工程Ｖ：化合物Ｊ（８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の、ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中における溶液に、ａ−メチル−２−ブテン（０．７５ｍＬ）、ならびにＮａＣｌＯ２（２７８ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４／２Ｈ２Ｏ（３７３ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中における溶液を、室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ｔ−ＢｕＯＨを減圧下で除去し、水性残留物を１０％クエン酸水溶液に注入した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をさらに減圧下で乾燥させて、化合物Ｋ（８０ｍｇ，９４％）を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.63 (brs, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
工程ＶＩ：化合物Ｋ（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をさらに高真空下で乾燥させて、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸（化合物Ｆ）（８５ｍｇ，１００％）を褐色の油として得た。MS (ESI, [M+H]+): C7H12NO3について 計算値: 158. 実測値: 158。
文献既知の中間体Ｇ７(J. Org. Chem. 2010, 75, 1643)の製造：
Figure 0006533217
2,6-ditertbutylphenol : 2,6-ジ-tert-ブチルフェノール
工程Ｉ：ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液（４６．５ｍｌ，７５ｍｍｏｌ）を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１２．６ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における溶液に、−７８℃でアルゴン下に添加した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−ピロール（５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を次いで混合物に添加した。混合物を３時間撹拌し、次いでクロロギ酸メチル（３当量，６．９５ｍＬ）中へカニューレにより移し、さらに３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温に高めた。混合物を次いでエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル，２，５−ジメチル ピロール−１，２，５−トリカルボキシレート（６．６０ｇ，７８％）を白色固体として得た。
工程ＩＩ：ＤＢＢ（１５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および突沸防止顆粒(antibumping granule)を入れたＳｃｈｌｅｎｋチューブに、アルゴン下で、切断したばかりのリチウムワイヤ（９８ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加した。チューブの内容物を次いでリチウムが完全に還元されて粉末になるまで撹拌した。チューブを次いで−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加すると青緑色溶液になった。１−ｔｅｒｔ−ブチル ２，５−ジメチル ピロール−１，２，５−トリカルボキシレート（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加し、得られた赤色溶液を−７８℃で、溶液が再び青緑色に見えるようになるまで撹拌した。１，２−ジブロモエタン（０．２ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を次いで添加し、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１．５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を次いでさらに２．５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温に高めた。混合物をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル，２，５−ジメチル （２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２，５−トリカルボキシレート（８００ｍｇ，８０％）を黄色の油として得た。
工程ＩＩＩ：１−ｔｅｒｔ−ブチル，２，５−ジメチル （２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２，５−トリカルボキシレート（６．６ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における溶液に、ＬｉＢＨ４溶液（ＴＨＦ中２Ｍ，３４．７ｍＬ，６９．４ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＨＣｌ溶液（１Ｍ，３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、反応物を１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を除去すると粗生成物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（３．８ｇ，７２％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 5.77 (d, 2H, J = 3.0 Hz), 4.70 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.06 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
工程ＩＶ：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（３．５７ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中における溶液に、ＴＢＳＣｌ（５．１６ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．１８ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に装入した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を除去すると粗生成物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジエチル−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（７．１２ｇ，９８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 5.85 (d, 2H, J = 3.0 Hz), 4.50 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.47 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.35 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 1.43 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 12H)。
工程Ｖ：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジエチル−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（４．８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ溶液（ＴＨＦ中２Ｍ，６．９７ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＮａＯＨ溶液（５Ｍ，１２．６ｍＬ，６３．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＨ２Ｏ２（３０％，６．３３ｍＬ，６２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を分離すると粗生成物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジエチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ，７７％）を得た。1HNMR(CDCl3, 300 MHz): 4.35 (s, 1H), 4.0-3.46 (m, 5H), 3.33 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.82 (s, 18H), -0.01 (s, 6H), -0.03 (s, 6H)。
工程ＶＩ：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジエチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（２．５１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＨ（６０％，０．４２３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、臭化ベンジル（１．０８５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（０．１９５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加により停止した。混合物を濃縮し、残留物を水およびＥｔＯＡｃに装入した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を除去すると粗生成物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、３−ＯＢｎ 中間体（２．９ｇ，９５％）を無色の油として得た。３−ＯＢｎ 中間体（２．９ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，２１．８ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加により停止した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水およびＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を真空中で除去すると粗生成物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ，６３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.31 (m, 5H), 4.82 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.71 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
工程ＶＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＨ（６０％，０．４０９ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却した。ｐ−ＴｓＣｌ（０．６５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液を、混合物に徐々に添加した。反応混合物を次いで室温で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）により停止した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水およびＥｔＯＡｃで溶解した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を真空中で除去すると粗生成物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、６−ベンジルオキシ−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１６ｍｇ，６６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.35-7.27 (m, 5H), 4.59-4.43 (m, 2H), 4.38-4.07 (m, 3H), 3.73-3.56 (m, 3H), 3.47 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 2.27 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H)。
実施例７：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（化合物Ｌ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（化合物Ｌ）の製造
Figure 0006533217
７−オキソ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を一度に室温で添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。溶媒を減圧下で濃縮すると粗生成物Ｌａが得られ、それをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を溶液に０℃で滴加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をさらに高真空で乾燥させると３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（化合物Ｌ）が得られ、それをそのまま次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 144, 測定値 (MH+) 144。
実施例８：
（Ｒ）−６−（７−アセトキシ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、酢酸 ３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル エステル（化合物Ｍ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
酢酸 ３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル エステル（化合物Ｍ）の製造：
Figure 0006533217
aq. LiOH : LiOH 水溶液； HBr in HOAc : HOAc中のHBr
工程Ｉ：３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１１２６７９５−００−３）（１．０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中における溶液に、ＣｂｚＣｌ（０．７６ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）を、０℃でアルゴン雰囲気下に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、化合物Ｎ（１．４ｇ，９１％）を得た。
工程ＩＩ：化合物Ｎ（８１０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＢＨ４（２２０ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで停止した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインでそれぞれ洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮して、化合物Ｏ（７００ｍｇ，８７％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz ): 7.39-7.32 (m, 5H), 5.45 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.89-3.72 (m, 4H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H)。
工程ＩＩＩ：化合物Ｏ（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（１８１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５７８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中における溶液に、ＤＩＡＤ（４４５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、化合物Ｐ（２３０ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.28 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 7.38-7.31 (m, 5H), 6.22-6.17 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2 H)。
工程ＩＶ：化合物Ｐ（２３０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）中における溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ，３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を順に飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で３回、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、化合物Ｑ（８９ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.40-7.31 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.91-4.86 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.83-3.65 (m, 4H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2 H)。
工程Ｖ：粗製化合物ＱをＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３３重量％，３ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、さらに高真空で乾燥させると、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（化合物Ｒ）および３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル エステル（化合物Ｍ）が得られ、それらをそのまま次の工程に用いた；
化合物Ｒ：MS:計算値 (MH+) 144, 測定値 (MH+) 144
化合物Ｍ：MS:計算値 (MH+) 186, 測定値 (MH+) 186。
実施例９：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（化合物Ｒ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例１０：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、７−ヒドロキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（化合物Ｓ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
７−ヒドロキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（化合物Ｓ）の製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン塩酸塩（１．２６ｇ，７．０８ｍｍｏｌ，ｃａｓ：１１２６７９５−００−３，ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄから購入）および炭酸カリウム（２．９４ｇ，１４．１６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、臭化ベンジル（１．３３ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）を、室温で滴加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を乾燥させ、次いで濃縮した。残留物を精製して、化合物Ｔ（１．３８ｇ，８４．２％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.36 (m, 5H), 3.93 (s, 2H), 3.86 (d, J = 11.0, 2H), 3.73 (d, J = 10.8, 2H), 3.18 (d, J = 5.6 , 2H), 2.76 (dd, J = 15.9, 5.6 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 15.6, 2H) ppm. LC/MS: 計算値 232 (MH+), 実験値 232 (MH+)。
工程ＩＩ：カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２９２ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．９２７ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中における混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次いで、９−ベンジル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（化合物Ｔ）（０．２３１ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中における溶液を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温に高め、次いで５０℃で一夜加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を乾燥させ、次いで濃縮した。残留物を精製して、化合物Ｕ（０．０９８ｇ，４２．８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.37 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 3.98 (m, 4H), 3.79 (d, J = 10.8, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.29 (m, 2H). LC/MS: 計算値 230 (MH+), 実験値 230 (MH+)。
工程ＩＩＩ：９−ベンジル−７−メチレン−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１．］ノナン（化合物Ｕ）（０．０７０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の、アセトン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．１４０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．０５ｍｌ，水中４％，０．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）で停止し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ、次いで濃縮した。残留物を精製して、化合物Ｖ（０．０７０ｇ，８８．７％）を得た。LC/MS: 計算値 264 (MH+), 実験値 264 (MH+)。
工程ＩＶ：９−ベンジル−７−ヒドロキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（化合物Ｖ）（０．０８０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中における混合物を、Ｈ２下に室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物Ｓ（０．０４０ｇ，７７．０％）を得た。LC/MS: 計算値 174 (MH+), 実験値 174 (MH+)。
実施例１１：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メタンスルホニル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、７−メタンスルホニル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｗ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
７−メタンスルホニル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｗ）の製造
Figure 0006533217
4N HCl in dioxane : ジオキサン中の4N HCl
３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ（武漢） Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＣＡＳ：８６４４４８−４１−９）（１７３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中における溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１９５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（１５５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に高め、次いで２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると白色固体（２５０ｍｇ，７８％）が得られ、それをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して、３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ベンジルエステル（化合物Ｘ）（２０５ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。MS:計算値 (MH+) 263, 測定値 (MH+) 263。
３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ベンジルエステル（化合物Ｘ）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５７ｍｇ，０．４９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、７−メタンスルホニル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ベンジルエステル（化合物Ｙ）（１０５ｍｇ，９５％）を黄色みを帯びた油として得た。MS:計算値 (MH+) 341, 測定値 (MH+) 341。
粗製化合物Ｙの、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中における溶液に、１０％ Ｐｄ／カーボン（２０ｍｇ）を添加した。混合物を１気圧の水素下に室温で撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濃縮すると、７−メタンスルホニル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｗ）（５０ｍｇ，７８％）が得られ、それをそのまま次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 207, 測定値 (MH+) 207。
実施例１２
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、７−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｚ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
７−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｚ）の製造：
Figure 0006533217
paraformaldehyde : パラホルムアルデヒド
３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ベンジルエステル（化合物Ｘ）（８４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における溶液に、パラホルムアルデヒド（４１ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間、アルゴン雰囲気下に還流し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で停止し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて順に飽和ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１０％ Ｐｄ／カーボン（２０ｍｇ）を添加した。混合物を１気圧の水素下に室温で撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濃縮すると、粗製７−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物Ｚ）（３２ｍｇ，８１％）が得られ、それをそのまま次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 143, 測定値 (MH+) 143。
実施例１３：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−イソプロピル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、７−イソプロピル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物ＡＡ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
７−イソプロピル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物ＡＡ）の製造：
Figure 0006533217
2-Iodopropane : 2-ヨードプロパン
３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ベンジルエステル（化合物Ｘ）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（１１１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮すると粗生成物が得られ、それをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１０％ Ｐｄ／カーボン（２０ｍｇ）を添加した。混合物を１気圧のＨ２下に室温で撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濃縮すると、粗製７−イソプロピル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物ＡＡ）（３２ｍｇ，５７％）が得られ、それをそのまま次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 171, 測定値 (MH+) 171。
実施例１４：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、７−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物ＡＢ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
７−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物ＡＢ）の製造：
Figure 0006533217
３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ベンジルエステル（化合物Ｘ）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（９５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮すると粗生成物が得られ、それをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１０％ Ｐｄ／カーボン（２０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下に室温で撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濃縮すると、粗製７−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物ＡＢ）（５１ｍｇ，８１％）が得られ、それをそのまま次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 193, 測定値 (MH+) 193。
実施例１５：
（Ｒ）−６−（７−アセチル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を下記に示す方法により製造した（スキーム５）：
Figure 0006533217
rt : 室温
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物ＡＣ）（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における溶液に、塩化アセチル（１６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を氷浴で滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（７−アセチル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（実施例１５）を淡黄色固体（４５ｍｇ）として得た。
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物ＡＣ）の製造：
３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における混合物に、（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（２２２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油（０．２８ｇ，９４％）として得た。MS:計算値 (MH+) 592, 測定値 (MH+) 592。
９−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を氷浴内で滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮すると、（Ｒ）−６−（７−アセチル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物ＡＣ）が淡黄色の油（２３０ｍｇ，９８％）として得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 492, 測定値 (MH+) 492。
実施例１６：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メチルスルファモイル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を下記に示す方法により製造した：
Figure 0006533217
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物ＡＣ）（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における溶液に、メチルスルファモイルクロリド（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を氷浴内で滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１６を淡黄色固体（３５ｍｇ）として得た。
実施例１７：
９−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を下記に示す方法により製造した：
Figure 0006533217
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物ＡＣ）（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における溶液に、クロロギ酸メチル（１９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を氷浴内で滴加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１７を淡黄色固体（１９ｍｇ）として得た。
実施例１８：
（Ｒ）−６−（７−カルバモイル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を下記に示す方法により製造した：
Figure 0006533217
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物ＡＣ）（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における溶液に、イソシアン酸トリメチルシラニル（５５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を氷浴内で滴加した。混合物を０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１８を淡黄色固体（１９ｍｇ）として得た。
実施例１９：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−スルファモイル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を下記に示す方法により製造した：
Figure 0006533217
化合物ＡＤの、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を氷浴内で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１９を淡黄色固体（１８ｍｇ）として得た。
化合物ＡＤの製造：
イソシアン酸クロロスルホニル（０．０８７ｍＬ，１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中における溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．０９６ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を氷浴内で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファモイルクロリドの、ＣＨ２Ｃｌ２中における溶液（約０．０５Ｍ）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における溶液に、ジクロロメタン中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファモイルクロリド（０．０５Ｍ，２．５ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を、氷浴内で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＡＤを褐色固体（８０ｍｇ，９９％）として得た。MS:計算値 (MH+) 671, 測定値 (MH+) 671。
実施例２０：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、２−メチル−２−（３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−プロピオン酸 エチルエステル（化合物ＡＥ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
２−メチル−２−（３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−プロピオン酸 エチルエステル（化合物ＡＥ）の製造：
Figure 0006533217
７−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ベンジルエステル（化合物Ｘ）（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸 エチルエステル（０．１５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中における混合物を、８０℃で５時間撹拌した。混合物を次いで濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ベンジルエステル（化合物ＡＦ）を褐色の油（０．０９０ｇ，４７％）として得た。MS:計算値 (MH+) 377, 測定値 (MH+) 377。
２−メチル−２−（３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−プロピオン酸 エチルエステル（化合物ＡＦ）（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭（２０ｍｇ）の、メタノール（２０ｍＬ）中における混合物を、室温で水素圧下に（３０ｐｓｉ）１６時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮すると、２−メチル−２−（３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−プロピオン酸 エチルエステル（化合物ＡＥ）が淡黄色の油（５５ｍｇ，９５％）として得られ、それをさらに精製することなくそのままカップリング反応に用いた。MS:計算値 (MH+) 242, 測定値 (MH+) 242。
実施例２１：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（２−ヒドロキシ−アセチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
実施例２１の製造：
Figure 0006533217
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物ＡＣ）（６１．４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、グリコール酸（２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６２５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２１を淡黄色固体（１０ｍｇ）として得た。
実施例２２：
７−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ（武漢） Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＣＡＳ：４７８６４７−２０−０）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例２３：
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−５，５−ジフルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、（Ｓ）−６，６−ジフルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ（武漢） Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１３９４１１７−０３−３）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例２４：
（Ｒ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１３８９４４１−７５−１）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例２５：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メトキシカルボニルメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸 メチルエステル（化合物ＡＧ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
化合物ＡＧの製造：
Figure 0006533217
（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのメタノール中における溶液に、塩化スルフリル（０．３ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を、氷冷下で滴加した。混合物を３時間還流した後、それを真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮すると、（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸 メチルエステル（化合物ＡＧ）が無色の油（１７９ｍｇ，９９％）として得られ、それをさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 200, 測定値 (MH+) 200。
実施例２６：
（Ｒ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、アセト酢酸エチルをアセト酢酸メチルの代わりに、そして（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１３８９４４１−７５−１）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例２７：
６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例３と同様にスキーム４に示した方法で、（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１３８９４４１−７５−１）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例２８：
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを２−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒドの代わりに、そして（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１３８９４４１−７５−１）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例２９
（Ｓ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを２−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒドの代わりに、アセト酢酸エチル、そして（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１３８９４４１−７５−１）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例３０：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、ヒドロキシ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸 メチルエステル（化合物ＡＨ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
ヒドロキシ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸 メチルエステル（化合物ＡＨ）の製造
Figure 0006533217
工程Ｉ：（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸 メチルエステル（化合物ＡＧ）（１７９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのジクロロメタン中における撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでクロロギ酸ベンジル（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、それを真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−メトキシカルボニルメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ベンジルエステルを無色の油（化合物ＡＩ）（０．１３ｇ，４４％）として得た。MS:計算値 (MH+) 334, 測定値 (MH+) 334。
工程ＩＩ：７−メトキシカルボニルメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ベンジルエステル（化合物ＡＩ）（１３０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ中における撹拌溶液に、−７８℃でＴＨＦ中の１Ｍ ＮａＮ（トリメチルシリル）２（０．４３ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を、５分間で添加した。次いで、混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。この溶液に、予冷した（−７８℃）２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン（１５３ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで６Ｎ ＨＣｌの急速な添加により停止した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。混合物を水および５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ベンジルエステル（化合物ＡＪ）（０．３０ｇ，８５％）を得た。MS:計算値 (MH+) 350, 測定値 (MH+) 350。
工程ＩＩＩ：７−（ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ベンジルエステル（化合物ＡＪ）（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭（１００ｍｇ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における混合物を、室温で水素下に（３０ｐｓｉ）１６時間撹拌した。触媒を濾別した。濾液を真空中で濃縮すると、ヒドロキシ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸 メチルエステル（化合物ＡＨ）（１０７ｍｇ，５７％）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 216, 測定値 (MH+) 216。
実施例３１：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ（武漢） Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１３１１１８３−４１−１）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例３２：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−メチル−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、３−メチル−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン（化合物ＡＫ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
３−メチル−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン（化合物ＡＫ）の製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：７−オキソ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を徐々に−７８℃で添加した。１５分後、１−ピラゾール−１−イル−エタノン（２６４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間、次いで室温で１時間、撹拌した。反応混合物を水で停止し、次いでＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥＡ，０％−７０％）により精製して、６−アセチル−７−オキソ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ＡＬ）を淡黄色の油（５６ｍｇ，２０％）として得た。LC/MS: 計算値 284 (MH+), 実験値 284 (MH+)。
工程ＩＩ：化合物ＡＬ（５６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中における溶液に、ヒドラジン・１水和物（５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を密閉し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ，２：１）に溶解し、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を真空下で乾燥させて、３−メチル−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン（化合物ＡＫ）を黄色の泡状物（粗製５０ｍｇ，１００％）として得た。LC/MS: 計算値 184 (MH+), 実験値 184 (MH+)。
実施例３３：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−３−オキソ−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６）−エン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、５−メチル−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６）−エン−３−オン（化合物ＡＭ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
５−メチル−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６）−エン−３−オン（化合物ＡＭ）の製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：ｔ−ＢｕＯＫ（１．８２ｇ，１６．２６ｍｍｏｌ）の、トルエン（３０ｍＬ）中における懸濁液に、炭酸ジメチル（０．９８ｇ，１０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５分間加熱し、次いで７−オキソ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で３０分間撹拌した後、混合物は褐色ゲルに変化し、次いでＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加すると褐色溶液が得られた。この混合物を９０℃で３時間撹拌した。それを室温に冷却した後、シリカゲル（２５ｇ，１００〜２００メッシュ）を添加し、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ ０％−７０％）により精製して、７−オキソ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−６，９−ジカルボン酸 ９−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ６−メチルエステル（化合物ＡＯ）を淡黄色の油（０．８ｇ，４９％）として得た。LC/MS: 計算値 300 (MH+), 実験値 300 (MH+); 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.45 (m, 9H), 2.29-2.41 (m, 1H), 2.68-2.84 (m, 1H), 3.47-3.79 (m, 7H), 3.88-3.96 (m, 0.5 H), 4.09-4.16 (m, 0.3 H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.55-4.67 (m, 0.8 H), 11.86 (s, 0.3 H)。
工程ＩＩ：化合物ＡＯ（２５０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中における溶液に、水中４０％のメチルヒドラジン（４８３ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−メチル−３−オキソ−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６）−エン−１２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ＡＮ）を白色固体（９９ｍｇ，４０％）として得た。LC/MS: 計算値 296 (MH+), 実験値 296 (MH+)。
工程ＩＩＩ：化合物ＡＮ（９９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ，２：１）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を真空下で乾燥させて、５−メチル−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６）−エン−３−オン（化合物ＡＭ）を黄色の泡状物（粗製１００ｍｇ，１００％）として得た。LC/MS: 計算値 196 (MH+), 実験値 196 (MH+)。
実施例３４：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−オキソ−８−オキサ−３，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカ−１０−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、４−オキソ−８−オキサ−３，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−１０−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ（武漢） Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１１６０２４８−５６−５）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例３５：
（Ｒ）−６−（７−アセチルアミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を下記に示す方法により製造した（スキーム６）：
Figure 0006533217
rt : 室温
（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，カタログ番号：ＰＢ０５６３６）（１０６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗製（Ｒ）−６−（７−アミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物ＡＰ）が得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
化合物ＡＰおよびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における溶液に、塩化アセチル（３１μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（７−アセチルアミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（実施例３５）（３６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
実施例３６：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メタンスルホニルアミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例３５と同様にスキーム６に示した方法で、メタンスルホニルクロリドを塩化アセチルの代わりに用いて製造した。
実施例３７：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（２−メトキシメチル−アゼチジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ（武漢） Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＣＡＳ：２８６３９０−２０−３）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例３８：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタンを３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例３９：
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル）−メタノール（対応するＢｏｃ保護前駆物質をＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ（武漢） Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入した，ＣＡＳ：１３５７３５１−８６−０）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例４０：
２−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、４−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
文献既知の４−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸（ＡＲ）の製造：
Figure 0006533217
reflux : 還流
工程Ｉ：セリン（１０．５ｇ，１００ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中における溶液に、０℃で塩化チオニル（８．３ｇ，５．１ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応混合物を室温に高め、４８時間撹拌した後、それをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）、トルエン（１×２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）と共に反復蒸発させることにより濃縮して固体にした。粗製の白色固体を塩化アセチル（１２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、五塩化リン（２２．５ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に高め、さらに９時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、固体沈殿を濾取すると、１３．５ｇの淡黄色固体が得られた。この固体をＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（５ｍＬに０℃で懸濁し、炭酸カリウム（２７ｇ，１９５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（２６．６ｇ，２２ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ）と、０℃で１時間反応させた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで水（６００ｍＬ）で希釈し、０℃に一夜冷却した。この反応混合物中に生成した固体を濾別し、乾燥させて、メチル ２−ベンズアミド−３−クロロ−プロパノエート（ＡＲ１）（１１ｇ，４２％）を得た。LC/MS: 計算値 242 (MH+), 実験値 242 (MH+)。
工程ＩＩ：ＬｉＡｌＨ４（６．６ｇ，０．１７ｍｏｌ）の、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中における懸濁液を、慎重にＡｌＣｌ３（７．６ｇ，０．０５７ｍｏｌ）で−５℃において処理した。得られた混合物を−５℃で３０分間撹拌し、２−フルオロアクリル酸メチル（１２ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−５℃でさらに１時間撹拌した。その後、過剰の湿潤Ｎａ２ＳＯ４を添加して過剰のＡｌＣｌ３を分解した。固相を濾過により分離し、Ｅｔ２Ｏを大気圧で慎重に除去すると、７．４ｇの、Ｅｔ２Ｏ中４０％の２−フルオロプロパ−２−エン−１−オール溶液が得られ、それをさらにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液にＤＩＰＥＡ（６．３３ｍＬ，０．０３６ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−３０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（２．４２ｍＬ，０．０３１ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に高め、さらに１時間撹拌した。混合物を水、１０％クエン酸溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−フルオロアリル メタンスルホネート（ＡＲ２）（３．７７ｇ，０．０２４ｍｏｌ，９３％）を得た。この生成物は比較的不安定であり、直ちに次の工程に用いなければならない。
工程ＩＩＩ：ＫＯｔＢｕ（２．３５ｇ，０．２０９ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１４５ｍＬ）中における溶液を、アルゴン下に−７８℃において、メチル メチル ２−ベンズアミド−３−クロロ−プロパノエート（ＡＲ１）（２．３５ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中における溶液で処理し、続いて２−フルオロアリル メタンスルホネート（ＡＲ２）（１．５ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に高め、２８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏの間で分配した。有機層を１０％クエン酸溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）により精製して、メチル ２−［ベンゾイル（２−フルオロアリル）アミノ］プロパ−２−エノエート（ＡＲ３）（６３３ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ，２５％）を得た。LC/MS: 計算値 264 (MH+), 実験値 264 (MH+)。
工程ＩＶ：メチル ２−［ベンゾイル（２−フルオロアリル）アミノ］プロパ−２−エノエート（ＡＲ３）（３８０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、アセトフェノン（３０ｍｇ）、ベンゾフェノン（４０ｍｇ）を、２５ｍＬのベンゼンに溶解した。生成した溶液を石英反応器内において５００Ｗ中圧水銀ランプにより室温で１０時間照射した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、メチル １−フルオロ−３−メチル−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−４−カルボキシレート（ＡＲ４）（２４０ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ，６３％）を得た。LC/MS: 計算値 264 (MH+), 実験値 264 (MH+)。
工程Ｖ：メチル １−フルオロ−３−メチル−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−４−カルボキシレート（ＡＲ４）（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０，ｍＬ）中における溶液に、ＨＣｌ水溶液（６．０Ｎ，８．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間、加熱還流および撹拌した。室温に冷却した後、溶液を濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残留物をＭｅＣＮで洗浄して、４−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸を白色固体（４５ｍｇ）として得た。LC/MS: 計算値 146 (MH+), 実験値 146 (MH+)。
実施例４１：
（Ｒ）−６−（５−アセチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノンを３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例４２：
６−（７−カルボキシメチル−３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン塩酸塩（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１２０５６８２−２４−１）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例４３：
（Ｒ）−６−（７−ジアジリン−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、７−ジアジリン−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物ＡＱ）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
７−ジアジリン−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物ＡＱ）の製造：
Figure 0006533217
HCl in Dioxane : ジオキサン中のHCl
工程ＩおよびＩＩ：７−オキソ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３／ＭｅＯＨの溶液（４．０Ｍ，４ｍＬ）に添加した。反応物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。溶液を室温に冷却した後、ＮＨ２ＯＳＯ３Ｈ（９４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＴＥＡ（８４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、橙色が現れるまでＩ２溶液（１．０Ｍ）を添加した。溶媒を除去し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解した。水層をＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると、粗製化合物ＡＱ１が褐色の油（１８０ｍｇ）として得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。LC/MS: 計算値 254 (MH+), 実験値 254 (MH+)。
工程ＩＩＩ：粗製化合物ＡＱ１（１８０ｍｇ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中における溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ，２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を水（３ｍＬ）に溶解した。水溶液をＤＣＭで洗浄して水不溶性不純物を除去し、水溶液を次いで凍結乾燥して、７−ジアジリン−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（化合物ＡＱ）を白色固体（８０ｍｇ）として得た。LC/MS: 計算値 154 (MH+), 実験値 154 (MH+)。
実施例４４：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（ＢｅＰｈａｒｍ（上海） Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１４３８３−５１−８）を３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例４５：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（９−オキサ−３，４，１１−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０＊２，６＊］ウンデカ−２（６），４−ジエン−１１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１の化合物１ａと同様に、化合物Ｃおよび化合物４５ｃから出発して製造した。
化合物４５ｃの製造
Figure 0006533217
工程Ｉ：化合物Ｇ（２２７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で４８時間、加熱還流した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニターして出発物質が消失した後、混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの氷水に注入した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を分離すると、化合物４５ａが粗生成物として得られ、それをさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。LC/MS: 計算値 283 (MH+), 実験値 283 (MH+)。
工程ＩＩ：粗製化合物４５ａを１５ｍＬのエタノール溶解した。この溶液に、０．５ｍＬのヒドラジン・１水和物および３ｍＬの酢酸を添加した。反応混合物を密閉し、１１０℃に加熱し、一夜撹拌した。溶媒を減圧により除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の純粋な生成物４５ｂ（３２ｍｇ，１３％）を得た。MS:計算値 (MH+) 252, 測定値 (MH+) 252; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.30 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H, 1.49 (s, 9H) ppm。
工程ＩＩＩ：化合物４５ｂ（３２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物４５ｃ（３５ｍｇ，１００％）が得られ、それをさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。LC/MS: 計算値 152 (MH+), 実験値 152 (MH+)。
実施例４６：
２−［［（１Ｒ，５Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］オキシ］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１と同様にスキーム３に示した方法で、エチル ２−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イルオキシ）アセテート ４６ａを３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
エチル ２−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イルオキシ）アセテート ４６ａの製造
Figure 0006533217
工程Ｉ：ベンジル ７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート Ｏ（２００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）中における溶液に、２−ジアゾ酢酸エチル（２０２ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）（３１９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機溶媒を真空中で除去すると粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体 ベンジル ７−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（１４４ｍｇ，５５％）を得た。LC/MS: 計算値 364 (MH+), 実験値 364 (MH+)。
工程ＩＩ：中間体 ベンジル ７−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（１４４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物にＨ２を装填し、室温で２時間撹拌した。混合物をセライト(Celite)のパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。得られた濾液を真空中で濃縮して、化合物４６ａ（８３ｍｇ，９１％）を得た。LC/MS: 計算値 230 (MH+), 実験値 230 (MH+); 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 4.18 (dd, J =14.0, 6.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例４７：
２−［［（１Ｒ，５Ｓ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］オキシ］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１と同様にスキーム３に示した方法で、３，４−ジ−フルオロ−ベンズアルデヒドおよびエチル ２−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イルオキシ）アセテートをそれぞれ２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例４８：
メチル （４Ｒ）−６−［（６−アセトアミド−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１と同様にスキーム３に示した方法で、Ｎ−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）アセトアミド（４８ｂ）を３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
Ｎ−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）アセトアミド４８ｂの製造
Figure 0006533217
7N NH3 in MeOH : MeOH中の7N NH3
工程Ｉ：化合物Ｇ（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、チタニウム（ＩＶ）イソプロピレート（２５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびアンモニアの、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ，７Ｎ）中における混合物を、Ｎ２下にキャップ付きフラスコ内において室温で６時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で３時間撹拌した。次いで反応物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２Ｍ，２０ｍｌ）に注入することにより停止し、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物４８ａ（３０ｍｇ，３０％）を白色固体として得た。LC/MS: 計算値 229 (MH+), 実験値 229 (MH+). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): 1.48-1.64 (m, 12H), 2.51-2.58 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.72-3.89 (m, 3H), 4.04-4.13 (m, 2H)。
工程ＩＩ：化合物４８ａ（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびｉ−ＰｒＮＥｔ２（０．２２ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における溶液に、０℃でＡｃＣｌ（４６μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、粗製残留物（３０ｍｇ，８６％）が得られ、それをＤＣＭ中の３０％ ＴＦＡで処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、粗生成物４８ｂ（３０ｍｇ，９５％）をそのまま次の工程に用いた。LC/MS: 計算値 171 (MH+), 実験値 171 (MH+)。
実施例４９：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−ヒドロキシ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１の化合物１ａと同様に、化合物４９ａを３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（４９ａ）の製造
Figure 0006533217
dioxane : ジオキサン
工程Ｉ：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート Ｇ７（ラセミ体，８００ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、５０ｐｓｉ、４０℃で２４時間、水素化した。混合物をセライトのパッドにより濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液を真空中で濃縮して、化合物Ｇ８（５２０ｍｇ，９１％）を得た。LC/MS: 計算値 252 (MH+), 実験値 252 (MH+); 1H NMR (METHANOL-d4, 400 MHz): 4.39 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
工程ＩＩ：化合物Ｇ８（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物４９ａ（７０ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。LC/MS: 計算値 130 (MH+), 実験値 130 (MH+)。
実施例５０：
２−［［８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１と同様にスキーム３に示した方法で、３−オキソブタン酸エチル、２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよびエチル ２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルオキシ）アセテート ５０ｂをそれぞれアセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
エチル ２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルオキシ）アセテート（５０ｂ）の製造
Figure 0006533217
HCl in Dioxane : ジオキサン中のHCl
工程Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート Ｇ８（ラセミ体，２００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）中における溶液に、２−ジアゾ酢酸エチル（２４６ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）（３８６ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機溶媒を真空中で除去すると粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５０：１００）を用いて精製して、化合物５０ａ（２０５ｍｇ，７５％）を得た。LC/MS: 計算値 216 (M-Boc+H+), 実験値 216 (M-Boc+H+)。
工程ＩＩ：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−エトキシ−２−エキソエトキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート ５０ａ（ラセミ体，２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ，７Ｍ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去して、化合物５０ｂ（１５０ｍｇ，９４％）を得た。MS:計算値 (MH+) 216, 測定値 (MH+) 216; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.28 (m, 8H), 3.79(m, 1H), 3.70(s, 1H), 3.57(d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.50(m, 1H), 2.31(m, 1H), 1.28(m, 3H)。
実施例５１：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−フルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１の化合物１ａと同様に、化合物Ｃおよび化合物６−フルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン ５１ａから出発して製造した。
６−フルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン ５１ａの製造：
化合物５１ａを、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート Ｇ８から、ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）により処理し、続いてＨＣｌ／ジオキサンで処理してＮ−Ｂｏｃ保護を除去することにより製造した。
実施例５２：
８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、３−オキソブタン酸エチル、２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸 Ｆをそれぞれアセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例５３：
メチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−ヒドロキシアセチル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例２１と同様に、メチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ５３ｂを化合物ＡＣの代わりに用いて製造した。５３ｂ（６７ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）により１４ｍｇの実施例５３が得られた。
メチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ５３ｂの製造
Figure 0006533217
rt : 室温
化合物５３ｂを実施例１５の中間体ＡＣと同様に、３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびメチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ５３ａから出発して製造し、一方、５３ａを実施例１の化合物Ｃと同様に製造した。
実施例５４：
メチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（７−カルバモイル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を実施例１８と同様に、メチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ５３ｂ（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびイソシアナト（トリメチル）シラン（４３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から出発して製造した。３７ｍｇの表題化合物を淡黄色粉末として単離した。
実施例５５：
２−［（１Ｒ，５Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、２−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢＮ２０１２１７５２，ＣＡＳ：１３８９４４１−７５−１）をそれぞれ２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例５６：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エンド−（スルファモイルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
実施例５６の製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ＡＰ（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチル−アミン（０．０５ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、ＤＣＭ中の０．０５Ｍ Ｎ−クロロスルホニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル溶液（２．５ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加した。混合物を１６時間撹拌しながら室温に高めた。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．０８ｇの生成物５６ａを黄色の油として得た（収率は９７％）。MS:計算値 (MH+) 684, 測定値 (MH+) 684。
工程ＩＩ：メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ５６ａ（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇの実施例５６を淡黄色粉末として得た（収率は４２％）。
実施例５７：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エンド−ウレイド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ＡＰ（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチル−アミン（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、イソシアナト（トリメチル）シラン（５５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１６時間撹拌しながら室温に高めた。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇの実施例５７を淡黄色粉末として得た（収率は４５％）。
実施例５８：
２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢ０５４１６）をそれぞれ２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例５９：
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、２−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢ０５４１６）をそれぞれ２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例６０：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エキソ−（メタンスルホンアミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
実施例６０の製造
Figure 0006533217
工程Ｉ：メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（２２２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ、ｔｅｒｔ−ブチル エキソ−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］カルバメート（１５８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中における混合物。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．３ｇの生成物６０ａを黄色の油として得た（収率は９９％）。MS:計算値 (MH+) 606, 測定値 (MH+) 606。
工程ＩＩ：メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ６０ａ（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮すると、メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ６０ｂ（２４０ｍｇ，９６％）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 506, 測定値 (MH+) 506。
工程ＩＩＩ：メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ６０ｂ（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチル−アミン（０．０５ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１８ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌しながら室温に高めた。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２０ｍｇの生成物６０を淡黄色粉末として得た（収率は２８％）。
実施例６１：
メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エキソ−アセトアミド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ６０ｂ（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチル−アミン（０．０５ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、塩化アセチル（０．０１８ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌しながら室温に高め、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２３ｍｇの表題化合物６１を淡黄色粉末として得た（収率は３４％）。
実施例６２：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エキソ−ウレイド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ６０ｂ（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチル−アミン（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、イソシアナト（トリメチル）シラン（５５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を３時間撹拌しながら室温に高めた。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２３ｍｇの表題化合物６２を淡黄色粉末として得た（収率は３４％）。
実施例６３：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エキソ−（スルファモイルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
実施例６３の製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ６０ｂ（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、ＤＣＭ中の０．０５Ｍ Ｎ−クロロスルホニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル溶液（２．５ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１６時間撹拌しながら室温に高め、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．０８ｇのメチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ６３ａを黄色の油として得た（収率は９７％）。MS:計算値 (MH+) 684, 測定値 (MH+) 684。
工程ＩＩ：メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ６３ａ（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１４ｍｇの表題化合物６３を淡黄色粉末として得た（収率は２０％）。
実施例６４：
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を実施例１の化合物１ａと同様に、メチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ５３ａ（７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）酢酸（１２１ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）６４ｃから出発して製造した。２１ｍｇの表題化合物を分取ＨＰＬＣにより黄色粉末として単離した（収率は１６％）。
２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）酢酸 ６４ｃの製造：
Figure 0006533217
methanol : メタノール； Conc. HCl : 濃 HCl； acetic acid : 酢酸
工程Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−オキソ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート Ｇ（１．４３ｍＬ，８．８１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＨ（３５０ｍｇ，８．８１ｍｍｏｌ）を氷浴で添加した。１５分後、２−ジエトキシホスホリルアセトニトリル（１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（５ｍＬ）で停止し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて水（２００ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９７０ｍｇの生成物６４ａを白色固体として得た（収率は８８％）。MS:計算値 (MH+) 251, 測定値 (MH+) 251。
工程ＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル （６Ｅ）−６−（シアノメチレン）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート ６４ａ（９７０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭（２００ｍｇ）の、メタノール（１００ｍＬ）中における混合物を、２５℃で３０ｐｓｉのＨ２圧下に５時間撹拌した。次いで、触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１８０ｍｇの生成物６４ｂを無色の油として得た（収率は１８％）。MS:計算値 (MH+) 253, 測定値 (MH+) 253。
工程ＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル （６Ｓ）−６−（シアノメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート ６４ｂ（１８０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中における溶液を、１００℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮すると、２−［（６Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］酢酸６４ｃ（１２１ｍｇ，９９％）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 172, 測定値 (MH+) 172。
実施例６５：
エンド−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、アセト酢酸エチル、２−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを３成分反応工程において、および（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＣＡＳ：１３８９４４１−７５−１）を、それぞれアセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例６６：
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、アセト酢酸エチル、２−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢ０５４１６）をそれぞれアセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例６７：
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、アセト酢酸エチルおよび２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢ０５４１６）をそれぞれアセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例６８：
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、アセト酢酸エチル、２−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢ０５４１６）をそれぞれアセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例６９：
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、アセト酢酸エチル、２−クロロ−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢ０５４１６）をそれぞれアセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例７０：
エチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エンド−アセトアミド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例３５と同様に、エチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ７０ａを化合物Ｃの代わりに用いて製造した。
エチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ７０ａを、化合物Ｃと同様に実施例１に示した方法で、アセト酢酸エチルおよび２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドをそれぞれアセト酢酸メチルおよび２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例７１：
エチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エキソ−アセトアミド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
エチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（７５ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）７１ａおよびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、塩化アセチル（０．０１８ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌しながら室温に高めた。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２７ｍｇの実施例７１を淡黄色粉末として得た（収率は３３％）。
エチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ７１ａの製造：
化合物７１ａを、実施例６０の６０ｂと同様に、エチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ７０ａを化合物Ｃの代わりに用いて製造した。
実施例７２：
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、アセト酢酸エチル、２−クロロ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸(PharmaBlock (南京) R&D Co. Ltd , PB05416) （ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢ０５４１６）をそれぞれアセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例７３：
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、２−クロロ−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢ０５４１６）をそれぞれ２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例７４：
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、２−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢ０５４１６）をそれぞれ２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例７５：
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、アセト酢酸エチル、２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸をそれぞれアセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例７６：
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、２−ブロモ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢ０５４１６）をそれぞれ２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例７７：
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、アセト酢酸エチル、２−ブロモ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢ０５４１６）をそれぞれアセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例７８：
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、アセト酢酸エチル、２−メチル−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢ０５４１６）をそれぞれアセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例７９：
３−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロパン酸
Figure 0006533217
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパンジ酸（実施例１５に示したと同様に製造した）（２６．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチル−アミン（０．０９ｍＬ，０．６２５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）中における混合物。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの表題化合物を白色粉末として得た（収率は１８％）。
実施例８０：
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、アセト酢酸エチル、２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドおよびエキソ−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢ０５４１６）をそれぞれアセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例８１および８２：
（１Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸
および（１Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸
Figure 0006533217
メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，６１ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸 ８１ａ（２０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、一対のジアステレオマー、実施例８１および実施例８２を得た。
３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸 ８１ａの製造：
Figure 0006533217
Benzyl bromide : 臭化ベンジル； imidazole : イミダゾール； Toluene : トルエン，； Dess-Martin : デス−マーチン； 2-methyl-2-butene : 2-メチル-2-ブテン； tert-butanol : tert-ブタノール
工程Ｉ．アミノマロン酸ジエチル塩酸塩（１７ｇ，８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中における溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．８ｇ，９６ｍｍｏｌ）を氷浴で添加した。混合物を１６時間撹拌しながら室温に高めた。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２２ｇの粗生成物ジエチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンジオエートを無色の油として得た（収率は１００％）。MS:計算値 (MH+) 276, 測定値 (MH+) 276。
工程ＩＩ．ジエチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンジオエート（２０ｇ，７２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中における溶液に、ＮａＨ（３．５ｇ，８７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌しながら室温に高めた。次いで、４−ブロモ−１−ブテン（１０．８ｇ，８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で停止し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１４．５ｇの生成物８１ｂを褐色の油として得た（収率は６０％）。MS:計算値 (MH+) 330, 測定値 (MH+) 330。
工程ＩＩＩ．ジエチル ２−ブタ−３−エニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンジオエート ８１ｂ（１４．５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中における溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で停止し、次いでＤＣＭ（１５０ｍＬ）で２回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、ジエチル ２−アミノ−２−ブタ−３−エニル−プロパンジオエートが粗生成物（９．５ｇ，９４％）として得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 230, 測定値 (MH+) 230。
工程ＩＶ．ジエチル ２−アミノ−２−ブタ−３−エニル−プロパンジオエート（９．５ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７．３ｇ，１２５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中における混合物に、臭化ベンジル（５．９ｍＬ，４９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、不溶性固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出し、水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１．３ｇの８１ｃを無色の油として得た（収率は８５％）。MS:計算値 (MH+) 320, 測定値 (MH+) 320。
工程Ｖ．ジエチル ２−（ベンジルアミノ）−２−ブタ−３−エニル−プロパンジオエート ８１ｃ（１３．９ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中における混合物に、ＴＨＦ中２ＭのＬｉＡｌＨ４標準溶液（４４ｍｌ）を氷浴で滴加した。混合物を３時間、室温に高めた。次いで、反応混合物を、無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）および水（５０ｍＬ）の、エーテル（３００ｍＬ）中における混合物に注入した。次いで、不溶性固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮すると、２−（ベンジルアミノ）−２−ブタ−３−エニル−プロパン−１，３−ジオール（９．４ｇ，９１％）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 236, 測定値 (MH+) 236。
工程ＶＩ．２−（ベンジルアミノ）−２−ブタ−３−エニル−プロパン−１，３−ジオール（９．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６ｇ，８８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中における溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１６．４ｍＬ，８８ｍＬ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液を、氷浴で滴加した。混合物を１６時間撹拌しながら室温に高めた。混合物を水（１００ｍＬ）で停止し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出し、水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１７ｇのＮ−ベンジル−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ヘキサ−５−エン−２−アミン ８１ｄを白色固体として得た（収率は９２％）。MS:計算値 (MH+) 461, 測定値 (MH+) 461。
工程ＶＩＩ．Ｎ−ベンジル−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ヘキサ−５−エン−２−アミン（１．２ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４３５ｍｇ，５．１８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６３７ｍｇ，７．７７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中における混合物に、Ｉ２（６５８ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３時間後、他のバッチの酢酸ナトリウム（６３７ｍｇ，７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次いで、不溶性固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５．７ｇの生成物８１ｅを褐色の油として得た（収率は４５％）。MS:計算値 (MH+) 522, 測定値 (MH+) 522。
工程VＩＩＩ：［１−ベンジル−５，５−ビス［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン−２−イル］メチル アセテート ８１ｅ（５．７ｇ，１０．９４ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム／活性炭（１ｇ）の、エタノール（１５０ｍＬ）中における混合物を、５０℃で２．５ＭｐａのＨ２圧下に１６時間撹拌した。次いで触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、［５，５−ビス［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン−２−イル］メチル アセテート ８１ｆ（４．４８ｇ，９５％）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 432, 測定値 (MH+) 432。
工程ＶＩＩＩ：［５，５−ビス［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン−２−イル］メチル アセテート（４．４８ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｇ，ｍｍｏｌ）の、メタノール（５０ｍＬ）中における混合物を、２５℃で２時間撹拌した。次いで不溶性固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。次いで残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、水（２０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、［５，５−ビス［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン−２−イル］メタノール ８１ｇ（４ｇ，９８％）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 390, 測定値 (MH+) 390。
工程ＩＸ：［５，５−ビス［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン−２−イル］メタノール（２ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２２ｇ，１０．２８ｍｍｏｌ）の、トルエン（２０ｍＬ）中における混合物を、９０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残留物をエーテル（５０ｍＬ）で２回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、４．２６ｇの生成物８１ｈを褐色の油として得た（収率は９６％）。MS:計算値 (MH+) 490, 測定値 (MH+) 490。
工程Ｘ：ｔｅｒｔ−ブチル ２，２−ビス［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中における混合物に、４−トルエンスルホニルクロリド（３１２ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で３回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で３回および水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル ２，２−ビス［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート ８１ｉ（４１０ｍｇ，７７％）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 644, 測定値 (MH+) 644。
工程ＸＩ：ｔｅｒｔ−ブチル ２，２−ビス［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，４ｍＬ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）中における混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で３回および水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、イソプロピル ５−（ヒドロキシメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート ８１ｊ（７３ｍｇ，４７％）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 244, 測定値 (MH+) 244。
工程ＸＩＩ：イソプロピル ５−（ヒドロキシメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（ｍＬ）中における溶液に、デス−マーチン（１９１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を氷浴で添加した。混合物を２時間撹拌しながら室温に高めた。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で３回および水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル ５−ホルミル−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７１ｍｇ，９８％）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 242, 測定値 (MH+) 242。
工程ＸＩＩＩ：マグネチックスターラーを備えた５０ｍｌフラスコに、５ｍｌのＴＨＦを装填し、−７８℃に冷却し、それに２−メチル−２−ブテン（０．１５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。マグネチックスターラーを備えた他の５０ｍｌフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル ５−ホルミル−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ ブタノール（５ｍＬ）を装填し、２５℃で撹拌し、それに上記で調製した２−メチル−２−ブテンのＴＨＦ溶液を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、次いでＮａＨ２ＰＯ４（８１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中における溶液、およびＮａＣｌＯ２（２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中における溶液を、続いて添加した。０℃で２０分間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５〜６の酸性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸 ８１ｋ（４０ｍｇ，５１％）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 258, 測定値 (MH+) 258。
工程ＸＩＶ：８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）中における溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮すると、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸 ８１ａ（２０ｍｇ，８５％）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 158, 測定値 (MH+) 158。
実施例８３：
８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、アセト酢酸エチル、２−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸 ８１ａをそれぞれアセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例８４および８５：
（１Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸
および（１Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、２−メチル−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸 ８１ａをそれぞれ２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。ＨＰＬＣにより精製して、２種類のジアステレオマー、実施例８４および実施例８５を得た。
実施例８６および８７：
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
および２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
実施例８６および８７の製造：
８６ｊ、すなわちメチル ２−エキソ−［６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アセテートの２種類の鏡像異性体の１つの、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中における溶液に、メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，７６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（３５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を次いで室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水の添加により停止し、次いで１Ｎ塩酸溶液でｐＨ７．０に中和した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８６（１８ｍｇ，２２％）を得た。
実施例８７を、実施例８６と同様に、８６ｋ、すなわちメチル ２−エキソ−［６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アセテートの他方の鏡像異性体、およびメチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Ｃから出発して製造した。
メチル ２−エキソ−［６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アセテートの２種類の鏡像異性体、８６ｊおよび８６ｋの製造
Figure 0006533217
imidazole : イミダゾール； rt : 室温； chiral separation : キラル分離； from 86h and 86j, respectively : それぞれ86hおよび86jから
工程Ｉ：８−ベンジル−６−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン(Journal of Heterocyclic Chemistry 1992, 29(6), 1541-4に報告された方法に従って製造；４６．２ｇ，０．２ｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびイミダゾール（１６．３ｇ，０．２４ｍｏｌ，１．２ｅｑ）の、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中における混合物に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（３３．１ｇ，０．２２ｍｏｌ，１．１ｅｑ）を室温で徐々に１０分かけて添加し、次いで混合物を室温で２時間撹拌し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、８−ベンジル−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン ８６ａを無色の油として得た；６２ｇ，収率：９０％。MS:計算値 (MH+) 232, 測定値 (MH+) 232。
工程ＩＩ：ＮａＨ（６．９８ｇ，１７３ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（４６０ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で、シアノメチルホスホン酸ジエチル（１８．５ｍＬ，１０３．８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中における溶液を滴加した。反応物を１時間還流し、次いで０℃に再び冷却した。反応混合物に化合物８６ａ（２６．０ｇ，７５ｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中における溶液を添加した。反応物を室温に高め、２時間撹拌した。反応混合物を次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止し、大部分のＴＨＦを減圧下で除去した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の０−２０％ ＥｔＯＡｃで溶離して、目的生成物（２Ｅ）−２−［８−ベンジル−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イリデン］アセトニトリル ８６ｂ（２７ｇ，９８％）を得た。MS:計算値 (MH+) 369, 測定値 (MH+) 369。
工程IＩＩ：化合物８６ｂ（２７．８ｇ，７５．３ｍｍｏｌ）の、無水メタノール（３００ｍＬ）中における溶液を、冷却器を備えたフラスコに入れ、それにＭｇ（２ｇ，８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を次いで氷水浴で冷却した。さらに１時間撹拌した後、他のバッチのＭｇ（２ｇ，８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１２Ｎ ＨＣｌ（１３ｍＬ）を徐々に添加することにより停止した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、それを次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。化合物８６ｂが完全に消費されるまで上記操作を反復した。２−エキソ−［８−ベンジル−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アセトニトリル ８６ｃを主生成物とする粗生成物（１４ｇ）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。約２０％のエンド−異性体がみられた。
工程ＩＶ：粗製８６ｃ（１４ｇ）をメタノール中の１Ｎ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０の塩基性にした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、ＤＭＰ（２３ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を添加した。一夜撹拌した後、２０ｍＬの水を添加し、反応混合物中の固体を濾別した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でヘキサン中の０−５０％ ＥｔＯＡｃにより溶離して精製し、目的生成物２−エキソ−（８−ベンジル−６−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセトニトリル ８６ｄ（８ｇ）を得た。約１０％のエンド−異性体がみられた。
工程Ｖ：化合物８６ｄ（８ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのジクロロメタン中における撹拌溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１２ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一夜撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により０℃で停止し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５：９５）により精製して、２−エキソ−（８−ベンジル−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセトニトリル ８６ｅ（７ｇ，８１％）を得た。
工程ＶＩ：塩化アセチル（４８ｍＬ）をメタノール（１００ｍＬ）に０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。それに化合物８６ｅ（２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重に中和した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製混合物をシリカゲル上で精製すると、メチル ２−エキソ−（８−ベンジル−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセテート（２ｇ，８８％）が得られ、それをさらにキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ ２５０＊３０ｍｍ，５ｕｍ １５％エタノール）により精製して、メチル ２−エキソ−［８−ベンジル−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アセテートの一対の鏡像異性体，８６ｈ（ピーク１）および８６ｉ（ピーク２）を得た。
工程ＶＩＩ：８６ｈ（２ｇ ６．４ｍｍｏｌ）の、１５ｍＬのメタノール中における溶液に、２００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２（カーボン上２０％の装填率，５０％含水率で湿潤）を添加した。反応混合物を室温で１気圧のＨ２下に６時間撹拌し、次いで濾過し、さらにメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル ２−エキソ−［６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アセテートの２種類の鏡像異性体のうちの一方、８６ｊ（１．２６ｇ）を得た。
メチル ２−エキソ−［６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アセテートの他方の鏡像異性体８６ｋを、８６ｊと同様に、８６ｉから製造した。
実施例８８および８９：
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
および２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
実施例８８および８９の製造：
実施例８８を、実施例８６と同様に、８６ｊ（３０ｍｇ）およびメチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ８８ａ（７６ｍｇ）から出発して製造した。分取ＨＰＬＣによる精製後に１８ｍｇの表題化合物８８を単離した。メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート８８ａを、化合物Ｃと同様に、実施例１に示した方法で、２−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを３成分反応において２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例８９を、実施例８６と同様に、８６ｋ（３０ｍｇ）およびメチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ８８ａ（７６ｍｇ）から出発して製造した。分取ＨＰＬＣによる精製後に１４ｍｇの化合物８９を単離した。
実施例９０および９１：
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
および２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
実施例９０および９１の製造：
実施例９０を、実施例８６と同様に、８６ｊおよびメチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９０ａから出発して製造した。メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９０ａを、化合物Ｃと同様に、実施例１に示した方法で、３成分反応において２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例９１を、実施例８６と同様に、８６ｋおよびメチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９０ａから出発して製造した。
実施例９２および９３：
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
および２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
実施例９２および９３の製造：
実施例９２を、実施例８６と同様に、８６ｊおよびエチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−ブロモフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９２ａから出発して製造した。（４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−ブロモフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９２ａを、化合物Ｃと同様に、実施例１に示した方法で、３成分反応においてアセト酢酸エチルおよび２−ブロモベンズアルデヒドをアセト酢酸メチルおよび２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例９３を、実施例８６と同様に、８６ｋおよびエチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−ブロモフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９２ａから出発して製造した。
実施例９４および９５：
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
および２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
実施例９４および９５の製造：
実施例９４を、実施例８６と同様に、８６ｊ（３０ｍｇ）およびメチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９４ａ（８６ｍｇ）から出発して製造した。１３ｍｇの表題化合物を単離した。
メチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９４ａを、化合物Ｃと同様に、実施例１に示した方法で、２−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例９５を、実施例８６と同様に、８６ｋ（３０ｍｇ）およびメチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９４ａ（８６ｍｇ）から出発して製造した。５６ｍｇの表題化合物を単離した。
実施例９６および９７：
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
および２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
実施例９６および９７の製造：
実施例９６を、実施例８６と同様に、８６ｊ（３０ｍｇ）およびメチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９６ａ（７８ｍｇ）から出発して製造した。１２ｍｇの実施例９６を単離した。メチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９６ａを、化合物Ｃと同様に、実施例１に示した方法で、３成分反応工程において４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例９７を、実施例８６と同様に、８６ｋ（３０ｍｇ）およびメチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９６ａ（７８ｍｇ）から出発して製造した。１４ｍｇの表題化合物を単離した。
実施例９８および９９：
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
および２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
実施例９８および９９の製造：
実施例９８を、実施例８６と同様に、８６ｊ（３０ｍｇ）およびエチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９８ａ（８０ｍｇ）から出発して製造した。２５ｍｇの実施例９８を単離した。エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９８ａを、化合物Ｃと同様に、実施例１に示した方法で、アセト酢酸エチルおよび２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドをそれぞれアセト酢酸メチルおよび２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例９９を、実施例８６と同様に、８６ｋ（３０ｍｇ）およびエチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９８ａ（８０ｍｇ）から出発して製造した。２５ｍｇの表題化合物を単離した。
実施例１００および１０１：
２−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
および２−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例８６と同様に、メチル ２−（６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １００ａ（１００ｍｇ）およびメチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ８８ａ（２０８ｍｇ）から出発して製造した。粗生成物をまずシリカゲルクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１０１および実施例１０２を得た。
メチル ２−（６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １００ａの製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン塩酸塩（ＣＡＳ １１２６７９５−００−３）（１０ｇ）を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、それを０℃に冷却した。次いで、ＣｂｚＣｌ（１４．３ｇ，８４．７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、続いてＴＥＡ（１４．６ｍｌ，１１２．８ｍｍｏｌ）の、２０ｍｌのジクロロメタン中における溶液を滴加した。混合物を室温に高めた。２時間撹拌した後、それを２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止した。２層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、１０．１ｇのベンジル ７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １００ｂを得た（６４％）。
工程ＩＩ：ベンジル ７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １００ｂ（７．６ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）の、メタノール（１５０ｍＬ）中における溶液に、０℃でＡｃｃｕｆｌｕｏｒ ＮＦＴｈ（１７．５ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。濾過した後、濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製混合物をシリカゲル上でヘキサン中の０−５０％ ＥｔＯＡｃにより溶離して精製し、目的生成物ベンジル ６−フルオロ−７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １００ｃ（４．１ｇ，５０％）を得た。MS:計算値 (MH+) 294, 測定値 (MH+) 294。
工程ＩＩＩ：ＮａＨ（２７３ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中における溶液に、０℃で２−ジメトキシホスホリル酢酸メチル（２．１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における溶液を滴加した。反応物を７０℃で１時間撹拌し、次いで０℃に再び冷却した。反応混合物にベンジル ６−フルオロ−７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １００ｃ（１．７ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中における溶液を添加した。反応物を室温に高め、２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで停止した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製混合物をシリカゲル上でヘキサン中の０−２０％ ＥｔＯＡｃにより溶離して精製し、目的生成物ベンジル（７Ｚ／Ｅ）−６−フルオロ−７−（２−メトキシ−２−オキソ−エチリデン）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １００ｄ（１．８ｇ，８９％）を得た。MS:計算値 (MH+) 350,測定値 (MH+) 350。
工程ＩＶ：（７Ｚ／Ｅ）−６−フルオロ−７−（２−メトキシ−２−オキソ−エチリデン）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １００ｄ（１．８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中における溶液に、ＰｔＯ２（２５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合反応物を水素バルーン下に６時間撹拌し、次いで濾過し、さらにＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル ２−（６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １００ａ（９１０ｍｇ，７０％）を得た。
実施例１０２および１０３
２−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
および２−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例８６と同様に、メチル ２−（６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １００ａ（１００ｍｇ）およびエチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １０２ａ（２１５ｍｇ）から出発して製造した。粗生成物をまずシリカゲルクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１０２（２７ｍｇ）および実施例１０３（２１ｍｇ）を得た。エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １０２ａを、化合物Ｃと同様に、実施例１に示した方法で、３成分反応においてアセト酢酸エチルおよび２−クロロ−ベンズアルデヒドをアセト酢酸メチルおよび２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例１０４：
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４，１０−ジオキサ−５，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２，５−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Ｃ（２００ｍｇ）および４，１０−ジオキサ−５，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２，５−ジエン １０４ａ（１００ｍｇ）を用いて製造した。１５ｍｇの表題化合物を黄色粉末として単離した。
４，１０−ジオキサ−５，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２，５−ジエン １０４ａの製造：
Figure 0006533217
refluxed : 還流； rt : 室温
工程Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル ７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（４８２ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４６２ｍｇ，３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における溶液を、２時間還流した。反応混合物を濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ヒドロキシイミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １０４ｂが白色固体として得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 267, 測定値 (MH+) 267。
工程ＩＩ：化合物１０４ｂ（５１２ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５ｍＬ，２．０Ｍ，５．０ｅｑ）を−５０℃で添加した。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の乾燥ＤＭＦ（７４０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を滴加し、混合物をさらに２時間、−６０℃から室温まで撹拌した。それに１２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、２時間還流した。反応混合物を濃縮して、４，１０−ジオキサ−５，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２，５−ジエン １０４ａ（３３２ｍｇ）を油として得た。MS:計算値 (MH+) 167, 測定値 (MH+) 167。
実施例１０５：
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Ｃ（２００ｍｇ）および５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊ドデカ−２（６），３−ジエン １０５ａ（１００ｍｇ）を用いて製造した。２０ｍｇの表題化合物を黄色粉末として単離した。
５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン １０５ａの製造：
ｔｅｒｔ−ブチル ７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（４８２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチル−メタンジアミン（５２２ｍｇ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）中における溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。それにＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４６２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、１２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、２時間還流した。反応混合物を濃縮すると、５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン １０５ａが油（収率１００％）として得られ、それをさらに精製することなく用いた。MS:計算値 (MH+) 167, 測定値 (MH+) 167。
実施例１０６：
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−フルオロ−５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Ｃ（２００ｍｇ）および７−フルオロ−５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン １０６ａ（１４０ｍｇ）を用いて製造した。８ｍｇの表題化合物を黄色粉末として単離した。
７−フルオロ−５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン １０６ａの製造：
Figure 0006533217
rt : 室温； Dioxane : ジオキサン
工程Ｉ：水酸化カリウム（７３０ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）の、乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、０℃で窒素下に、９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（ＣＡＳ：８１５１４−４０−１，１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の、乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中における溶液を、１０分かけて滴加した。反応混合物を０℃でさらに１０分間撹拌し、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．８３ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分かけて添加した。反応混合物を一夜撹拌しながら室温に高めた。ＴＬＣによりモニターして出発物質が消失した後、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残留物を０℃に冷却し、１０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌを慎重に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水（５０ｍＬ，１：１）を添加した。水層を分離し、溶液が飽和するまでＫ２ＣＯ３に添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：２）により精製して、９−ベンジル−６−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン １０６ｂを無色の油として得た；２７０ｍｇ，収率：２５％。MS:計算値 (MH+) 248, 測定値 (MH+) 248。
工程ＩＩ：化合物１０６ｂ（２４７ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６５４ｍｇ，３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ，２０％）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中における混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで固体を濾別し、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシ−７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １０６ｃを無色の油として得た。２６０ｍｇ，収率：１００％。MS:計算値 (MH+) 258, 測定値 (MH+) 258。
工程ＩＩＩ： ７−ヒドロキシ−５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル １０６ｄを、実施例１０５の化合物１０５ａと同様に、１０６ｃ（２６０ｍｇ）から出発して製造した。１４１ｍｇの１０６ｄを無色の油として得た。MS:計算値 (MH+) 283, 測定値 (MH+) 283。
工程ＩＶ：７−ヒドロキシ−５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル １０６ｄ（１４１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、ＤＡＳＴ（１６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を−７８℃で添加した。次いで、混合物を６時間、−７８℃から室温まで撹拌した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５％，２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、７−フルオロ−５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油として得た；１５０ｍｇ，粗収率：１００％。MS:計算値 (MH+) 285, 測定値 (MH+) 285。
工程Ｖ：７−フルオロ−５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）の、ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ，１：２）中における溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、７−フルオロ−５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン １０６ａ（１４１ｍｇ）を黄色の油として得た；粗収率：１００％。MS:計算値 (MH+) 185, 測定値 (MH+) 185。
実施例１０７：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７，７−ジフルオロ−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Ｃ（１００ｍｇ）および７，７−ジフルオロ−５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン １０７ａ（５０ｍｇ）を用いて製造した。８ｍｇの表題化合物を黄色粉末として単離した。
７，７−ジフルオロ−５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン １０７ａの製造：
Figure 0006533217
rt : 室温； Dioxane : ジオキサン； hydrazine monohydrate : ヒドラジン・１水和物
工程Ｉ：３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン塩酸塩（ＣＡＳ １１２６７９５−００−３，２．８２ｇ）、ＴＥＡ（６．１２ｇ，６０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）および２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（８．８４ｇ，４０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中における溶液を、室温で１０時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、９−（２−ニトロフェニル）スルホニル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン １０７ｂを白色固体として得た；４．９０ｇ，収率：７５％。MS:計算値 (MH+) 327, 測定値 (MH+) 327。
工程ＩＩ：化合物１０７ｂ（４．９ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチル−メタンジアミン（３．９２ｇ，２２．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）の、ジオキサン（５０ｍＬ）中における混合物を、６０℃で１６時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３．５ｍｇ，７５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を添加し、次いで６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：２）により精製して、１２−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン １０７ｃを淡黄色の油として得た；１．５７ｇ，収率：２９．８％。MS:計算値 (MH+) 351, 測定値 (MH+) 351。
工程ＩＩＩ：ＣｒＯ３（１００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，０．３３ｅｑ）およびＨ５ＩＯ６（２．０５ｇ，９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）の、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中における溶液を、室温で５分間撹拌し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の化合物１０７ｃ（１．０５ｇ，３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加し、次いで７０℃で１２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％，５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：２）により精製して、１２−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−オン １０７ｄを白色固体として得た；２７０ｍｇ，収率：２５％。MS:計算値 (MH+) 365, 測定値 (MH+) 365。
工程ＩＶ：化合物１０７ｄ（２７０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＤＡＳＴ（１ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）中における混合物を、６０℃で密閉チューブ内において１８時間撹拌した。混合物を冷ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ，５％）に滴加し、次いで混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、７，７−ジフルオロ−１２−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン １０７ｅを淡黄色の油として得た；１００ｍｇ，収率：３５％。MS:計算値 (MH+) 387, 測定値 (MH+) 387。
工程Ｖ：化合物１０７ｅ（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＬｉＯＨ（３３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における混合物に、メルカプト酢酸（３６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を徐々に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、７，７−ジフルオロ−５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン １０７ａが油として得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 202, 測定値 (MH+) 202。
実施例１０８：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１ａと同様にスキーム３に示した方法で、メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，１００ｍｇ）および６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン １０８ａ（２００ｍｇ）を用いて製造した。６ｍｇの表題化合物を黄色粉末として単離した。
６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン １０８ａの製造：
Figure 0006533217
2M HCl in Dioxane : ジオキサン中の2M HCl； rt : 室温
工程Ｉ：化合物Ｇ（２２７ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中における混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去すると、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オン １０８ｂが白色固体（２００ｍｇ）として得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 128,測定値 (MH+) 128。
工程ＩＩ：化合物１０８ｂ（１００ｍｇ）、ＴＥＡ（１０２ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）および２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２２２ｍｇ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中における混合物を、室温で１０時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、８−（２−ニトロフェニル）スルホニル−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オン １０８ｃを白色固体として得た；１００ｍｇ。MS:計算値 (MH+) 313, 測定値 (MH+) 313。
工程ＩＩＩ：化合物１０８ｃ（１００ｍｇ）およびＤＡＳＴ（１ｍＬ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）中における混合物を、５０℃で密閉チューブ内において１８時間撹拌した。混合物を冷ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ，５％）に滴加し、次いで混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、６，６−ジフルオロ−８−（２−ニトロフェニル）スルホニル−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン １０８ｄを淡黄色の油として得た；９０ｍｇ。MS:計算値 (MH+) 335, 測定値 (MH+) 335。
工程ＩＶ：化合物１０８ｄ（９０ｍｇ）およびＬｉＯＨ（３６ｍｇ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液に、メルカプト酢酸（３６ｍｇ）を徐々に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン １０８ａが油として得られ、それを精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 150, 測定値 (MH+) 150。
実施例１０９および１１０：
２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
および２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
実施例１０９および１１０の製造：
実施例１０９を、実施例８６と同様に、（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，４５ｍｇ）および１０９ａ（メチル ２−エンド−［６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アセテートの２種類の鏡像異性体のうちの一方，２２ｍｇ）を用いて製造した。２２ｍｇの実施例１０９を黄色粉末として単離した。
実施例１１０を、実施例８６と同様に、（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，４４ｍｇ）および１０９ｂ（メチル ２−エンド−［６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アセテート−３−イル］アセテートの他方の鏡像異性体，２２ｍｇ）を用いて製造した。２０ｍｇの実施例１１０を黄色粉末として単離した。
メチル ２−エンド−［（６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アセテートの２種類の鏡像異性体、１０９ａおよび１０９ｂの製造：
Figure 0006533217
chiral separation : キラル分離； rt : 室温； from 109h and 109i, respectively : それぞれ109hおよび109iから
工程Ｉ：ホスホロ酢酸トリメチル（３６．４ｇ，０．２ｍｏｌ，２．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中における溶液に、ＮａＨ（８ｇ，０．２ｍｏｌ，２．０ｅｑ）を室温で徐々に添加し、次いで混合物を１時間還流した。反応物を室温に冷却した後、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物８６ａ（３４．５ｇ，０．１ｍｏｌ，１．０ｅｑ）を滴加し、次いで１６時間還流した。混合物を水で停止し、ＥＡ（５００ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）により精製して、メチル （２Ｅ／Ｚ）−２−［８−ベンジル−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イリデン］アセテート １０９ｃを白色固体として得た；３４ｇ，収率：８５％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.45-7.11 (m, 5H), 5.75 (s, 0.6H), 5.70 (s, 0.4H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.66-3.53 (m, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.45 (br, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.07 (br, 1H), 2.53 (br, 1H), 2.27 (d, J = 15.6 Hz, 0.4H), 2.13 (d, J = 14.0 Hz, 0.6H), 1.94-1.76 (m, 2H), 0.91-0.81 (m, 9H), 0.06-0.07 (m, 6H); MS:計算値 (MH+) 402, 測定値 (MH+) 402。
工程ＩＩ：化合物１０９ｃ（３２ｇ，０．０８ｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３ｇ，１５％）の、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中における混合物を、６０℃で２０時間、１気圧の水素下に撹拌し、次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮して、メチル ２−［６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イリデン］アセテート １０９ｄを無色の油として得た；２２．４ｇ，収率：９０％。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 4.21 (dd, J = 1.8, 6.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 6.0, 13.6 Hz, 1H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.53 (dd, J = 7.8, 13.6 Hz, 1H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 9H), 0.07-0.02 (m, 6H); MS:計算値 (MH+) 312, 測定値 (MH+) 312。
工程ＩＩＩ：化合物１０９ｄ（４０ｇ，０．１３ｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（４０ｇ，０．３９ｍｏｌ，３．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）中における溶液に、ＣｂｚＣｌ（４５ｇ，０．２６ｍｏｌ，２．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中における溶液を徐々に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で停止し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ベンジル ６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート １０９ｅを粗生成物として得た。
工程ＩＶ：粗製１０９ｅをＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、１２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ，３．０ｅｑ）を添加し、次いで室温で３０分間撹拌した。混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、ベンジル ６−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート １０９ｆを無色の油として得た；３０ｇ，２工程についての収率７０％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.43-7.26 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.90 (dd, J = 3.6, 6.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.12-3.92 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14-1.93 (m, 5H), 1.72 (br, 1H); MS:計算値 (MH+) 334, 測定値 (MH+) 334。
工程Ｖ：化合物１０９ｆ（３０ｇ，０．０９ｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）中における溶液に、ＤＭＰ（デス−マーチン・ペルヨージナン，７６．５ｇ，０．１８ｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で徐々に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、水で停止した。固体を濾別し、濾液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、ベンジル ３−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−６−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート １０９ｇを無色の油（２６．５ｇ，収率８８％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.46-7.30 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.61 (br, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 7.2, 18.2 Hz, 1H), 2.41-2.30 (m, 3H), 2.28-2.10 (m, 3H), 1.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 11.8 Hz, 1H); MS:計算値 (MH+) 332, 測定値 (MH+) 332。
工程ＶＩ：化合物１０９ｇ（１６ｇ，０．０４ｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＤＡＳＴ（３２ｇ，０．２ｍｏｌ，５．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中における混合物を、６０℃で密閉チューブ内において３日間撹拌した。混合物を冷ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ，５％）に滴加し、次いで混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせて１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物は、目的とする二フッ素化生成物と、副産物ビニルフッ化物を、約１：１の比率で含有していた。この粗生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、それにｍ−ＣＰＢＡ（２０ｇ，０．１２ｍｏｌ，３．０ｅｑ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、固体を濾別し、濾液をＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ，５％水溶液）で３回、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ，５％水溶液）で２回、およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ビニルフッ化物から誘導されたエポキシドを除去した。得られたジフルオロ生成物をさらにキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ２５０＊３０ｍｍ，５ｕｍ，１５％エタノール）により精製して、ベンジル ６，６−ジフルオロ−３−エンド−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの一対の鏡像異性体、１０９ｈ（２ｇ，ピーク１）および１０９ｉ（２ｇ，ピーク２）を得た。
工程ＶＩＩ：１０９ｈ（２ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ，１０％）の、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中における混合物を、室温で１６時間、水素下に撹拌し、次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮して、メチル ２−エンド−［６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アセテートの２種類の鏡像異性体のうちの一方、１０９ａを、無色の油（１．１５ｇ，収率９２％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.58 (s, 3H), 3.47 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.77 (br, 1H), 2.37-2.16 (m, 4H), 2.12-1.85 (m, 3H), 1.36 (dd, J = 7.0, 14.2 Hz, 1H), 1.10 (dd, J = 6.4, 13.6 Hz, 1H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) d = (-87.44) - (-89.12) (m, 1F), (-107.59) - (-109.06) (m, 1F). MS:計算値 (MH+) 220, 測定値 (MH+) 220。
メチル ２−エンド−［６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アセテートの他方の鏡像異性体、１０９ｂを、１０９ｉから１０９ａと同様に製造した。
実施例１１１および１１２：
２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
および２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
実施例１１１および１１２の製造：
実施例１１１を、実施例８６と同様に、メチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １１１ａ（５０ｍｇ）および１０９ａ（２２ｍｇ）から出発して製造した。４ｍｇの実施例１１１を黄色粉末として単離した。
メチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １１１ａを、化合物Ｃと同様に、実施例１に示した方法で、３，４−ジフルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例１１２を、実施例８６と同様に、メチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １１１ａ（５０ｍｇ）および１０９ｂ（２２ｍｇ）から出発して製造した。３．５ｍｇの実施例１１２を黄色粉末として単離した。
実施例１１３：
２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸または２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例８６と同様に、メチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９６ａ（５０ｍｇ）および１０９ａ（２２ｍｇ）から出発して製造した。１５ｍｇの表題化合物を黄色粉末として単離した。
実施例１１４および１１５：
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
および２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
実施例１１４および１１５の製造：
実施例１１４を、実施例８６と同様に、８６ｊ（２２ｍｇ）およびメチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １１４ａ（５０ｍｇ）から出発して製造した。６ｍｇの実施例１１４を単離した。
メチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １１４ａを、化合物Ｃと同様に、実施例１に示した方法で、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例１１５を、実施例８６と同様に、８６ｋ（２２ｍｇ）およびメチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １１４ａ（５０ｍｇ）から出発して製造した。８ｍｇの実施例１１５を単離した。
実施例１１６および１１７：
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
および２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例８６と同様に、（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（ブロモメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，２２５ｍｇ）およびエチル ２−（６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセテート １１６ａ（１２０ｍｇ）から出発して製造した。粗生成物をまず分取ＨＰＬＣにより、次いでキラルＳＦＣにより精製して、実施例１１６および実施例１１７を得た。
エチル ２−（６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセテート １１６ａ：
Figure 0006533217
工程Ｉ：化合物８６ａ（６．９ｇ，２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中における溶液に、ＮａＢＨ４（１．５ｇ，４０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を室温で徐々に添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で停止し、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、８−ベンジル−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール １１６ｂを無色の油として得た；６．２４ｇ，収率：９０％。MS:計算値 (MH+) 348, 測定値 (MH+) 348。
工程ＩＩ：化合物１１６ｂ（６．２４ｇ，１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（９．２ｇ，９ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中における混合物を、ＡｃＣｌ（４．２ｇ，５４ｍｍｏｌ）に徐々に添加し、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で停止し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、［８−ベンジル−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］アセテート １１６ｃを無色の油として得た；６．６６ｇ，収率：９５％。MS:計算値 (MH+) 390, 測定値 (MH+) 390。
工程ＩＩＩ：化合物１１６ｃ（６．２４ｇ，１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＴＢＡＦ（６．２６ｇ，２４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における溶液を、７０℃で２０時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出し、水層をＮａＨＣＯ３でＰＨ＝８に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（８−ベンジル−６−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセテート １１６ｄを無色の油として得た；４．４ｇ，粗収率：１００％。MS:計算値 (MH+) 276, 測定値 (MH+) 276。
工程ＩＶ：化合物１１６ｄ（４．４ｇ，１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における混合物に、ＤＭＰ（１３．６ｇ，３２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で徐々に添加し、次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で停止し、固体を濾別し、濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で３回、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、（８−ベンジル−６−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセテート １１６ｅを無色の油として得た；２．２ｇ，２工程の収率：５０％。MS:計算値 (MH+) 274, 測定値 (MH+) 274。
工程Ｖ：ケトン１１６ｅ（２．２ｇ，８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＤＡＳＴ（６．４４ｇ，４０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中における混合物を、６０℃で密閉チューブ内において１８時間撹拌した。混合物を冷ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ，５％）に滴加し、次いで混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機層Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、（８−ベンジル−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセテート １１６ｆを淡黄色の油として得た；１．４８ｇ，収率：５０％。MS:計算値 (MH+) 296, 測定値 (MH+) 296。
工程ＶＩ：化合物１１６ｆ（１．４８ｇ，４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ，８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中における溶液を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で停止し、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、８−ベンジル−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール１１６ｇを無色の油として得た；１．０２ｇ，粗収率：１００％。MS:計算値 (MH+) 254, 測定値 (MH+) 254。
工程ＶＩＩ：化合物１１６ｇ（１．０２ｇ，４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中における混合物に、ＤＭＰ（３．４ｇ，８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で徐々に添加し、次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で停止し、固体を濾別し、濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で３回、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：４）により精製して、８−ベンジル−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン １１６ｈを無色の油として得た；０．５ｇ。MS:計算値 (MH+) 252, 測定値 (MH+) 2520。
工程ＶＩＩＩ：ジイソプロピルアミン（１．０２ｇ，１０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５ｍＬ，２．０Ｍ，５．０ｅｑ）を−５０℃で滴加した。３０分後、ＮＭＰ／ＴＨＦ（１１ｍＬ，１：１０）中の乾燥ＥＡ（８８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を滴加した。−５０℃で１時間後、化合物１１６ｈ（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液を徐々に添加し、得られた混合物を２時間、−５０℃から室温まで高めた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で停止し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製して、エチル ２−（８−ベンジル−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセテート １１６ｉを無色の油として得た；４９０ｍｇ，収率：７２％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 7.37 - 7.19 (m, 5H), 4.45 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.70 (q, J = 13.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.52 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS:計算値(MH+) 340, 測定値 (MH+) 340。
工程ＶＩＩＩＩ：化合物１１６ｉ（３４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ，３０％）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中における混合物を、室温で１６時間、１気圧の水素下に撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、エチル ２−（６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセテート １１６ａを無色の油として得た；２２４ｍｇ，収率：９０％。MS:計算値 (MH+) 250, 測定値 (MH+) 250。
実施例１１８および１１９：
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
および２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例８６と同様に、メチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １１１ａ（２２０ｍｇ）およびエチル ２−（６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセテート １１６ａ（１２０ｍｇ）から出発して製造した。粗生成物を、まず分取ＨＰＬＣにより、次いでキラルＳＦＣにより精製して、実施例１１８（２０ｍｇ）および実施例１１９（１５ｍｇ）を得た。
実施例１２０および１２１：
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
および２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例８６と同様に、メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ８８ａ（２２０ｍｇ）およびエチル ２−（６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アセテート １１６ａ（１２０ｍｇ）から出発して製造した。粗生成物を、まず分取ＨＰＬＣにより、次いでキラルＳＦＣにより精製して、実施例１２０（３０ｍｇ）および実施例１２１（３０ｍｇ）を得た。
実施例１２２
メチル （４Ｒ）−６−［（３−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中における溶液に、化合物ｔｅｒｔ−ブチル ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（２８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせて濃縮して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル ８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（２．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）および塩化酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル （４Ｒ）−６−［（３−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １２２（１１．３ｍｇ）を得た。
実施例１２３および１２４
２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
および２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１と同様に、エチル ２−（６−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １２３ａおよびメチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ）を用いて製造した。第１工程からの粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２種類の化合物、実施例１２３および実施例１２４を得た。
エチル ２−（６−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １２３ａの製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：水素化ナトリウム（３９６ｍｇ，鉱油中の６０％分散液，９．９ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中における懸濁液に、２−ジエトキシホスホリル酢酸 エチルエステル（２．４０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル ７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（２．００ｇ，８．３ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における溶液を添加した。得られた混合物を８０℃で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチリデン）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １２３ｂ（１．２０ｇ，４６．５％）およびｔｅｒｔ−ブチル ７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−９−カルボキシレート １２３ｅ（０．８００ｇ，３０．８％）を得た。化合物１２３ｂ：1H NMR (400MHz, CDCl3): d = 5.72 - 5.66 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.38 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 9H), 1.30 - 1.26 (m, 3H)。
工程ＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの、１，２−ジクロロエタン（８．０ｍＬ，ｖ／ｖ １：５，Ｎａ２ＳＯ４で予備乾燥）中における溶液に、化合物１２３ｂ（６００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（２２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、マイクロ波下で７０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液で洗浄し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮の後、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル （７Ｅ／Ｚ）−７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチリデン）−６−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １２３ｃ（５６３ｍｇ，収率：９０％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): d = 5.83 - 5.44 (m, 1H), 4.36 - 4.08 (m, 5H), 3.93 - 3.55 (m, 5H), 3.13 - 3.05 (m, 0.5H), 2.82 - 2.74 (m, 0.5H), 2.30 - 2.22 (m, 0.5H), 2.10 - 2.03 (m, 0.5H), 1.53 - 1.49 (m, 9H), 1.30 - 1.26 (m, 3H)。
工程ＩＩＩ：化合物１２３ｃ（１８ｇ，５５ｍｍｏｌ）の、エタノール（２００ｍＬ）中における溶液に、水酸化パラジウム（３．０ｇ）を添加した。反応混合物を４０℃で一夜、１気圧のＨ２下に撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−６−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １２３ｄ（１８ｇ，粗製）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): d = 4.24 - 3.98 (m, 4H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.48 (m, 4H), 2.79 (dd, J = 5.3, 15.6 Hz, 0.5H), 2.59 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 2.41 (dd, J = 5.5, 15.8 Hz, 0.5H), 2.30 (dd, J = 8.2, 15.7 Hz, 0.5H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 9H), 1.42 - 1.26 (m, 5H)。
工程ＩＶ：化合物１２３ｄ（１００ｍｇ）の、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、エチル ２−（６−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １２３ａが得られ、それを精製することなくそのまま次の工程に用いた。
実施例１２５および１２６
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
および２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
実施例１２５および１２６の製造：
実施例１２５を、実施例８６と同様に、メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ）および１２５ａ（エチル ２−エンド−［６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］アセテートの２種類の鏡像異性体のうちの一方）から出発して製造した。
実施例１２６を、実施例８６と同様に、メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ）および１２６ａ（エチル ２−エンド−［６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］アセテートの他方の鏡像異性体）から出発して製造した。
エチル ２−エンド−［６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］アセテートの２種類の鏡像異性体、１２５ａおよび１２６ａの製造：
Figure 0006533217
chiral separation : キラル分離； from 125e and 125f, respectively : それぞれ125eおよび125fから
工程Ｉ：化合物１２３ｄ（９６０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中における溶液に、デス−マーチン試薬（２．５４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を４０℃で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで他のバッチのデス−マーチン試薬（１．２７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、濾過した。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液および亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−６−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １２５ｂ（７８０ｍｇ，収率：８０％）を得た。
工程ＩＩおよびＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル ７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−６−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １２５ｂ（６５４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（２．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、続いて炭酸カリウム（７００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を４０℃に高め、次いでジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（３１１μＬ，２．２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物をさらに２時間撹拌した。氷水の添加により反応を停止し、ＰＥ：ＥＡ＝５：１（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、ベンジル ７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−６−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １２５ｄ（６５０ｍｇ，収率：９０％）を得た。
工程ＩＶ：ベンジル ７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−６−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １２５ｄ（１４．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（８４ｍＬ）中における溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４２ｍＬ，３２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。混合物を氷水および炭酸水素ナトリウム溶液に０℃で注入した。反応混合物をＰＥ：ＥＡ＝５：１（１５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル中の１８％ＥＡ）、分取ＨＰＬＣ、次いでキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈ，３０＊２５０ｍｍ，５ｕｍ，５％イソプロパノール）により精製して、ベンジル ７−エンド−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートの一対の鏡像異性体、１２５ｅ（２．０ｇ，ピーク１）および１２５ｆ（３ｇ，ピーク２）を得た。
工程Ｖ：１２５ｅ（２．０ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）の、エタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、水酸化パラジウム（１．０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濃縮して、１２５ａ、すなわちエチル ２−エンド−［６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］アセテートの２種類の鏡像異性体のうちの一方（１．０ｇ，粗製）を得た。
エチル ２−エンド−［６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］アセテートの他方の鏡像異性体、１２６ａを、１２５ｆから化合物１２５ａと同様に製造した。
実施例１２７および１２８：
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
および２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
実施例１２７および１２８の製造：
実施例１２７を、実施例８６と同様に、エチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １２７ａおよび１２５ａから出発して製造した。化合物１２７ａを、実施例１のメチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ）と同様に、アセト酢酸エチルおよび３，４−ジフルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒドをそれぞれアセト酢酸メチルおよび２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例１２８を、実施例８６と同様に、エチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １２７ａおよび１２６ａから出発して製造した。
実施例１２９および１３０：
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
および２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
実施例１２９および１３０の製造：
実施例１２９を、実施例８６と同様に、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９８ａおよび１２５ａから出発して製造した。
実施例１３０を、実施例８６と同様に、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９８ａおよび１２６ａから出発して製造した。
実施例１３１：
２−［（１Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
または２−［（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例８６と同様に、メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １３１ａおよび１２６ａから出発して製造した。
メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １３１ａを、実施例１のメチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ）と同様に、２−クロロ−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例１３２：
２−［（１Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
または２−［（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例８６と同様に、メチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １１１ａおよび１２６ａから出発して製造した。
実施例１３３：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−オキソ−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を下記の方法により製造した。メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，０．０８９ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ６−オキソ−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレート １３３ａ（０．０９６ｇ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中における溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物（０．１２０ｇ，MS:計算値 (MH+) 606,測定値 (MH+) 606）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。それにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ６−オキソ−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレート １３３ａの製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレート（０．５００ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍｌ）中における溶液に、トリエチルアミン（０．４４３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で数分間撹拌し、次いでクロロギ酸ベンジル（０．７５１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をジクロロメタンと水の間で分配した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９−ベンジル ７−ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７，９−ジカルボキシレート １３３ｂ（０．６３７ｇ，８０．０％）を得た。MS:計算値 (MH+) 363, 測定値 (MH+) 363。
工程ＩＩ：１３３ｂ（０．１００ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（１ｍｌ）中における溶液を、１０％ ＮａＩＯ４水溶液（０．２８３ｍｇ，３ｍｌのＨ２Ｏ中）およびＲｕＯ２の混合物に添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせてイソプロピルアルコール（２ｍｌ）で処理して、ＲｕＯ４オキシダントを分解し、次いでＨ２Ｏ（５ｍｌ）で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物 ９−ベンジル ７−ｔｅｒｔ−ブチル ６−オキソ−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７，９−ジカルボキシレート １３３ｃ（０．１５０ｇ）をそのまま次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 377, 測定値 (MH+) 377。
工程ＩＩＩ：１３３ｃ（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中における混合物を、Ｈ２バルーン下に室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、粗製ｔｅｒｔ−ブチル ６−オキソ−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレート １３３ａ（９６ｍｇ）が得られ、それをそのまま次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 243, 測定値 (MH+) 243。
実施例１３４：
エンド−２−［９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
（４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−ブロモフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １３４ａ（１２２ｍｇ）およびエンド−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢＮ２０１２１７５２，７２ｍｇ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。（４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−ブロモフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １３４ａを、実施例１の化合物Ｃと同様に、２−ブロモアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例１３５：
エンド−２−［９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１３４と同様に、メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １３１ａ（２００ｍｇ）およびエンド−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢＮ２０１２１７５２，１２０ｍｇ）から出発して製造した。１１５ｍｇの表題化合物を単離した。
実施例１３６：
エンド−２−［９−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１３４と同様に、メチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９６ａ（５０ｍｇ）およびエンド−（３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−酢酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（南京） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢＮ２０１２１７５２，４０ｍｇ）から出発して製造した。１０ｍｇの表題化合物を単離した。
実施例１３７
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−エチル）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１３４と同様に、メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，５８ｍｇ）およびエチル ２−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １３７ａ（９６ｍｇ）から出発して製造した。７ｍｇの表題化合物を単離した。
２−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １３７ａの製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル ７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチリデン）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート １２３ｂ（０．８００ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の、アセトン（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中における混合物に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．９０３ｇ，７．７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム溶液（０．３ｍｌ，Ｈ２Ｏ中４重量％，１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を次いで濃縮し、粗製ジオール１３７ｂ（０．９５０ｇ）をさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。
工程ＩＩ：ジオール１３７ｂ（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２ｍｌ）中における溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮すると、２−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １３７ａ（１２０ｍｇ）が粗生成物として得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
実施例１３８
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−６，７−ジヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１３４と同様に、メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，８６ｍｇ）およびエチル ２−（６，７−ジヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １３８ａ（１４２ｍｇ）から出発して製造した。６ｍｇの表題化合物を単離した。
エチル ２−（６，７−ジヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １３８ａの製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：アセトン（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−９−カルボキシレート １２３ｅ（０．８００ｇ，２．６ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．９０３ｇ，７．７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム溶液（０．３ｍｌ，Ｈ２Ｏ中４重量％，１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を次いで濃縮すると、粗製ジオール１３８ｂ（０．９００ｇ）が得られ、それをさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 346, 測定値 (MH+) 346。
工程ＩＩ：ジオール１３８ｂ（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２ｍｌ）中における溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮すると、１４２ｍｇのエチル ２−（６，７−ジヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １３８ａが得られ、それをそのまま次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 246, 測定値 (MH+) 246。
実施例１３９：
７−アミノ−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１３３と同様に、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 １３９ａ（４０ｍｇ）およびメチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，３９ｍｇ）を用いて製造した。４ｍｇの表題化合物を単離した。
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 １３９ａの製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．９ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（７６０ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（１．１ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（８ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８ｍｌ）中における混合物を、５５℃で２日間撹拌した。次いで、混合物を水（１００ｍｌ）に注入し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると残留物が得られた。その残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１：１ 次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製して、９−ベンジルスピロ［３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７，５’−イミダゾリジン］−２’，４’−ジオン １３９ｂ（０．６ｇ，７０％）を白色固体として得た。MS:計算値 (MH+) 302, 測定値 (MH+) 302。
工程ＩＩ：ＬｉＯＨ（２４０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を、化合物１３９ｂ（０．３ｇ，１ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）中における懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で４０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過して白色固体を分離し、濾液を蒸発させた。濃縮液のｐＨを濃ＨＣｌで１２から５に調整し、溶液を蒸発乾固した。残留物をメタノールで処理して懸濁液にした。濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄した後、固体を乾燥させて、７−アミノ−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 １３９ｃ（２００ｍｇ，７２％）を白色固体として得た。MS:計算値 (MH+) 277, 測定値 (MH+) 277。
工程ＩＩＩ：ＮａＯＨ（４５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、化合物１３９ｃ（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４５７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍｌ）中における混合物に添加した。混合物を７０℃で一夜撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、水溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５になるまで酸性にした。水溶液をＥＡ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると残留物が得られた。その残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、９−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 １３９ｄ（５０ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。MS:計算値 (MH+) 377, 測定値 (MH+) 377; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 3.02-3.04 (d, 2H), 3.69-3.72 (d, 2H), 4.12-4.22 (m, 4H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.47-7.49 (d, 2H)。
工程ＩＶ：化合物１３９ｄ（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中における混合物を、Ｈ２バルーン下に室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、４０ｍｇの粗製７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 １３９ａが得られ、それをさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 287, 測定値 (MH+) 287。
実施例１４０：
７−アミノ−９−［［（４Ｒ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１３３と同様に、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 １３９ａ（４９ｍｇ）およびエチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １４０ａ（４８ｍｇ）を用いて製造した。５ｍｇの表題化合物を単離した。
エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １４０ａを、実施例１の化合物Ｃと同様に、アセト酢酸エチルおよび２，３−ジフルオロベンズアルデヒドをそれぞれアセト酢酸メチルおよび２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例１４１：
７−アミノ−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１３３と同様に、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 １３９ａ（４９ｍｇ）およびエチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ７０ａ（５５ｍｇ）を用いて製造した。１５ｍｇの表題化合物を単離した。
実施例１４２：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１の実施例１ａと同様に、メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，２００ｍｇ）および８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１００ｍｇ）を用いて製造した。４４ｍｇの表題化合物を単離した。
実施例１４３：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（５，５−ジフルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１の実施例１ａと同様に、メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，５０ｍｇ）および５，５−ジフルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＷＸ１２０１０１，２９ｍｇ）を用いて製造した。７ｍｇの表題化合物を単離した。
実施例１４４：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（５，５−ジフルオロ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１の実施例１ａと同様に、メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，５０ｍｇ）および５，５−ジフルオロ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＷＸ１２０３７９，２９ｍｇ）を用いて製造した。２６ｍｇの表題化合物を単離した。
実施例１４５：
メチル （４Ｒ）−６−［［４−（アセトアミドメチル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１の実施例１ａと同様に、メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，６５ｍｇ）およびＮ−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イルメチル）アセトアミド（３７ｍｇ）を用いて製造した。５．５ｍｇの表題化合物を単離した。
Ｎ−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イルメチル）アセトアミドの製造：
Figure 0006533217
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アミノメチル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ，ＣＡＳ １３５７３５１−９８−４）（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４４．４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）中における混合物を、ＣＨ３ＣＯ２Ｃｌ（２６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。２時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ中のＴＦＡで処理した。室温で２時間撹拌した後、残留物を精製することなく次の工程に用いた。MS:計算値 (MH+) 271, 測定値 (MH+) 271。
実施例１４６および１４７：
実施例１４６：メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−７−（メタンスルホンアミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
実施例１４７：メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−７−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006533217
実施例１４６および１４７の製造：
Figure 0006533217
エチル ２−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］アセテート １４６ａ（０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびメチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート Ｃ（９０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７．４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製のメチル （４Ｒ）−６−［［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート １４６ｂを得た。MS:計算値 (MH+) 692, 実験値 (MH+) 692。
１４６ｂ（０．１４ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における混合物を、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製のメチル （４Ｒ）−６−［［７−アミノ−７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートをＴＦＡ塩形で得た。MS:計算値 (MH+) 592, 実験値 (MH+) 592。このＴＦＡ塩（３５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（２０．６ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）中における混合物に溶解した。それにＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１１．７ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２種類の生成物、実施例１４６および実施例１４７を得た。
エチル ２−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］アセテート １４６ａの製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−３−オキソ−プロパン酸（０．４４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．３３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の、エタノール（５ｍＬ）中における混合物を、３時間還流した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュ シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２−（７−アミノ−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート １４６ｃを得た。収率：５％。MS:計算値 (MH+) 319, 測定値 (MH+) 319。
工程ＩＩ：エチル ２−（７−アミノ−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）アセテート（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．２３ｇ，５．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７７ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中における混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュ シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２−［９−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］アセテート １４６ｄを油として得た；１．５ｇ，収率９５％。MS:計算値 (MH+) 419, 測定値 (MH+) 419。
工程ＩＩＩ：エチル ２−［９−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］アセテート（０．７ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の、メタノール（２０ｍＬ）中における混合物を、１気圧のＨ２下で１２時間撹拌した。濾過し、続いて残留物を除去すると、エチル ２−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］アセテート １４６ａが得られ、それを精製することなく次の工程に用いた。収率：９６％。MS:計算値 (MH+) 329, 測定値 (MH+) 329。
実施例１４８および１４９
（１Ｓ，４Ｒ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸
および（１Ｒ，４Ｓ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１と同様に、メチル ２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボキシレート １４８ａ（２２ｍｇ）およびメチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，１０６ｍｇ）を用いて製造した。分取ＨＰＬＣによる最終精製により、２種類の生成物、実施例１４８および実施例１４９を得た。
メチル ２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボキシレート １４８ａの製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：Ｏ７−ｔｅｒｔ−ブチル Ｏ４−メチル ２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４，７−ジカルボキシレート(文献に従って製造: Org. Lett., Vol. 9, No. 7, 2007 p1235-p1238)（０．３４ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）の、ＤＣＭ中における混合物を、２時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを減圧下で除去した後、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。それにＴＥＡ（０．５１ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（０．４３ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｏ７−ベンジル Ｏ４−メチル ２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４，７−ジカルボキシレート １４８ｂを得た。収率：３０％。MS:計算値 (MH+) 304, 測定値 (MH+) 304。
工程ＩＩ：Ｏ７−ベンジル Ｏ４−メチル ２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４，７−ジカルボキシレート（０．５ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（２．６６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）中における混合物を、４５℃で１２時間加熱した。次いで水で停止し、ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｏ７−ベンジル Ｏ４−メチル ２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４，７−ジカルボキシレート １４８ｃを得た；収率：８％。MS:計算値 (MH+) 326, 測定値 (MH+) 326。
工程ＩＩＩ：Ｏ７−ベンジル Ｏ４−メチル ２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４，７−ジカルボキシレート（０．２４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の、メタノール（２０ｍＬ）中における混合物を、１気圧のＨ２下で１２時間撹拌した。触媒固体および溶媒を除去して、メチル ２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボキシレート １４８ａを得た。この粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。収率：６９．３％。MS:計算値 (MH+) 192, 測定値 (MH+) 192。
実施例１５０：
８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１と同様に、メチル ６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート １５０ａ（２００ｍｇ）およびエチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート ９８ａ（４００ｍｇ）を用いて製造した。最後に分取ＨＰＬＣ精製した後、３０ｍｇの表題化合物を単離した。
メチル ６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート １５０ａの製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：８−ベンジル−６−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１．２ｇ）およびＴｏｓＭＩＣ（１．９５ｇ）の、２０ｍＬのＤＭＥおよび０．５ｍＬの無水ＥｔＯＨの混合物中における混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．５ｇ）を少量ずつ添加し、その間、温度を５〜１０℃に維持した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３５〜４０℃にさらに３０分間高めた。こうして得られた懸濁液を室温に冷却し、沈殿（ＴｏｓＫ）を除去し、ＤＭＥで抽出した。ＤＭＥ溶液を合わせて３ｍＬに濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８−ベンジル−６−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル １５０ｂ（０．８ｇ）を得た。
工程ＩＩ：０．８ｇのニトリル １５０ｂを１０ｍｌのＤＣＭに溶解した。次いで、３ｅｑのデス−マーチン試薬を溶液に添加し、室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、８−ベンジル−６−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル１５０ｃが粗生成物（０．９ｇ）として得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程ＩＩＩ：０．３ｇのケトン１５０ｃを１ｍｌのＤＣＭに溶解した。それに０．５ｍｌのＤＡＳＴを添加した。得られた混合物を６０℃で一夜加熱し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．２ｇの８−ベンジル−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル１５０ｄを油として得た。
工程ＩＶ：０．２ｇの化合物１５０ｄを、１０ｍｌのメタノール中２Ｍ ＨＣｌに溶解し、８０℃に一夜加熱した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル ８−ベンジル−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート １５０ｅを油として得た；０．２２ｇ。
工程Ｖ：化合物１５０ｄ（０．２２ｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２（２５ｍｇ）の、２０ｍｌのメタノール中における混合物を、１気圧のＨ２下に室温で一夜撹拌した。溶媒を除去して、メチル ６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート １５０ａ（２００ｍｇ）を得た。
実施例１５１および１５２
（５Ｓ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸
（５Ｒ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸
Figure 0006533217
表題化合物を、実施例１と同様に、メチル ２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレート １５１ａ（１５０ｍｇ）およびメチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ，５２０ｍｇ）をＮ−アルキル化工程に用いて製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１５１（２ｍｇ）および実施例１５２（２ｍｇ）を得た。
メチル ２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレート １５１ａの製造：
Figure 0006533217
工程Ｉ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル （５Ｒ）−２−アセトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレート １５１ｂ（Ｏ７−ｔｅｒｔ−ブチル Ｏ４−メチル ２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４，７−ジカルボキシレートと同様に、メチル ｔｒａｎｓ−６−アセトアミドシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレートから出発して、文献に報告された方法で製造した: Org. Lett., Vol. 9, No. 7, 2007 p1235-p1238)（０．５５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、および水（３ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．７６ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｂｚＣｌ（０．６１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、混合物を２時間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。溶媒を除去した後、Ｏ７−ベンジル Ｏ５−メチル ２−アセトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，７−ジカルボキシレート １５１ｃが得られ、それを精製することなく次の工程に用いた。粗収率：１００％。MS:計算値 (MH+) 362, 測定値 (MH+) 362。
工程ＩＩ：Ｏ７−ベンジル Ｏ５−エチル （５Ｒ）−２−アセトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，７−ジカルボキシレート（０．８７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．７３ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の、メタノール（２０ｍＬ）中における混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｏ７−ベンジル Ｏ５−エチル （５Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，７−ジカルボキシレート １５１ｄを得た。収率：４５％。MS:計算値 (MH+) 306, 測定値 (MH+) 306。
工程ＩＩＩ：Ｏ７−ベンジル Ｏ５−エチル （５Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，７−ジカルボキシレート（０．３７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、デス−マーチン試薬（１．３８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における混合物を、１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｏ７−ベンジル Ｏ５−エチル （５Ｒ）−２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，７−ジカルボキシレート １５１ｅを得た。収率：９０％。MS:計算値 (MH+) 304, 測定値 (MH+) 304。
工程ＩＩＩ：Ｏ７−ベンジル Ｏ５−エチル （５Ｒ）−２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，７−ジカルボキシレート（０．４ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（２．１３ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）中における混合物を、５０℃で１２時間撹拌し、次いで水で停止し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｏ７−ベンジル Ｏ５−エチル （５Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，７−ジカルボキシレート １５１ｆを得た。収率：３８％。MS:計算値 (MH+) 326, 測定値 (MH+) 326。
工程ＩＶ：Ｏ７−ベンジル Ｏ５−エチル （５Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５，７−ジカルボキシレート（０．３３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）の、メタノール（２０ｍＬ）中における混合物を、１気圧のＨ２において２４時間撹拌した。触媒および溶媒を除去すると、粗製メチル ２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレート １５１ａが得られ、それを精製することなく次の工程に用いた。収率：１００％。MS:計算値 (MH+) 192, 測定値 (MH+) 192。
実施例１５３：ＨＢＶ阻害アッセイ
細胞系および培養条件：
ＨｅｐＧ２．２．１５およびＨｅｐＤＥ１９は、ＨＢＶゲノムを含む安定トランスフェクションした細胞系である。両細胞系とも肝芽細胞腫細胞系Ｈｅｐ Ｇ２(American Type Culture Collection, ＡＴＣＣ（登録商標） ＨＢ−８０６５（商標））から、文献記載の公開された方法により誘導されたものである：それぞれ、MA Selles et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 1005-1009 および H Guo et al. Journal of Virology 2007, 81, 12472-12484。両細胞系とも、１０％のウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を補充したダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）−Ｆ１２培地に維持された。
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞はＨＢＶ複製およびウイルス粒子産生を構成的に支持するが、ＨｅｐＤＥ１９細胞はテトラサイクリン誘導性である。ＨｅｐＤＥ１９細胞においては、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを培地に添加することによりＨＢＶ複製が抑制され、これに対し無テトラサイクリン培地に切り換えることによりこのプロセスが回復する。
インビトロ抗ＨＢＶ活性：
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を９６ウェルプレートに播種し（ウェル当たり１００μＬの培地に３×１０４細胞）、３７℃で一夜インキュベートした。被験化合物をＤＭＳＯ中に半対数系列希釈し、次いで培地中に１００倍希釈した。１００μＬの希釈化合物をプレートに添加して、各ウェルにおいて０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度になるようにした。化合物処理の５日後に、さらなる分析のために培養上清を採集した。
細胞外ＨＢＶ ＤＮＡの定量ＰＣＲ検出のために、１００μＬの培養上清を採集し、ウイルスＤＮＡ抽出用のＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ９６核酸精製システム（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）で処理した。抽出した試料をｑＰＣＲによりＨＢＶ ＤＮＡ定量した。ＨＢＶ複製が５０％阻害される有効化合物濃度（ＥＣ５０）を決定した。
ここに記載したアッセイ法で実施例を試験し、ＨｅｐＧ２．２．１５アッセイにおいてＥＣ５０＜１μＭをもつことが認められた。式Ｉの特定の化合物はＨｅｐＧ２．２．１５においてＥＣ５０＜０．１μＭをもつことが認められた（表２を参照）。
細胞毒性および選択指数：
細胞培養モデルにおいて、化合物の見掛けの抗ウイルス活性はその化合物に曝露された後の宿主細胞死の結果である可能性がある。被験化合物の抗ＨＢＶ効果が細胞毒性によるものであるかどうかを判定するために、ＨｅｐＤＥ１９細胞を９６ウェルプレートに播種し（ウェル当たり５×１０３細胞）、ＥＣ５０決定について前記に述べたように化合物で処理した。処理の５日後に、２０μＬのＣＣＫ−８試薬の添加により細胞生存度を測定した。３７℃でのインキュベーションの２時間後に４５０ｎｍおよび６３０ｎｍの波長における吸光度（ＯＤ４５０およびＯＤ６３０）をプレートリーダーにより記録した。５０％の宿主細胞を死滅させる各化合物の濃度（ＣＣ５０）を決定した（表５を参照）。
ＣＣ５０およびＥＣ５０データに基づいて、表５に示すように選択指数を決定した。
実施例１５４：ヒト ミクロソームクリアランスアッセイ：
ミクロソームを被験化合物と共に３７℃で１０分間、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でプレインキュベートした。ＮＡＤＰＨ再生系を添加して最終インキュベーション体積４００μＬにすることにより反応を開始した。このインキュベーション物は、最終的に１μＭの被験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質、３．０ｍＭのグルコース ６−リン酸、１．０ｍＭのＮＡＤＰ、３．０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０５ｍｇ／ｍＬのグルコース ６−リン酸デヒドロゲナーゼを、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に含有していた。０、３、６、９、１５および３０分のインキュベーション時間後、５０μＬのインキュベーション物を、内部標準である２μＭトルブタミド(tolbutamide)を含有する停止溶液へ移した。沈殿および遠心分離の後、試料中の被験化合物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。ＮＡＤＰＨ再生系を含まない対照を同様に調製してゼロおよび３０分の時点で分析した。
具体的な化合物のヒト ミクロソームクリアランスデータの結果を表３に示す。
実施例１５５：ＬＹＳＡの記述
１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液から試料を二重に調製した。ＤＭＳＯを遠心真空蒸発器で蒸発させた後、残留物を０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）に溶解し、１時間撹拌し、次いで２時間振とうする。一夜後に、溶液をマイクロタイターフィルタープレートにより濾過し、次いで濾液およびそれの１／１０希釈液を次いで直接ＵＶ測定またはＨＰＬＣ−ＵＶにより分析する。さらに、４点検量曲線を１０ｍＭ原液から作成し、化合物の溶解度決定に用いる。結果をμｇ／ｍｌで示す。蒸発後の溶液中の試料の測定量を試料の最大計算量で割ったパーセントが８０％より大きければ、溶解度はこの値より大きいと報告する。
結果を表４に示す。
実施例１５６：シトクロムＰ４５０（Ｃｙｐ４５０）誘導スクリーニングアッセイ
材料
細胞培養
ヒト凍結保存幹細胞（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，米国カールズバッド）を融解し、コラーゲンＩコートした９６ウェルプレート内において５２，０００細胞／ウェルの密度で培養した。付着後に培地を交換し、細胞を幹細胞維持培地(hepatocyte maintenance medium)（ＨＭＭ；Ｌｏｎｚａ，スイス）中で一夜、前培養した。
翌朝、被験化合物を、ゲンタマイシンおよび一定の０．１％のＤＭＳＯを含有するＨＭＭ培地中において、指示した濃度（最高１０μＭ）で細胞に投与した。同様に、陽性誘導化合物であるオメプラゾール(omeprazole)（ヒトＣＹＰ１Ａ２のプロトタイプ誘導物質；最終濃度：１および１０μＭ）、フェノバルビタール（ヒトＣＹＰ２Ｂ６のプロトタイプ誘導物質；最終濃度：１００および１０００μＭ）、およびリファンピシン(rifampicin)（ヒトＣＹＰ３Ａ４のプロトタイプ誘導物質；最終濃度：１および１０μＭ）の希釈液を、ゲンタマイシン含有ＨＭＭ中の１０００倍ＤＭＳＯ原液から調製した。次いで培地交換を行ない、細胞をそれぞれ被験化合物、陽性誘導化合物、またはビヒクル（０．１％ ＤＭＳＯ）に２４時間曝露した。
化合物曝露期間が終了した時点で培地を除去し、１００μＬ／ウェルのＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ＬＣ ＲＮＡ単離用組織溶解緩衝液（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＡＧ，スイス、ロートクロイツ）を用いて細胞を溶解した。プレートを次いで密閉し、さらに仕上げ処理するまで−８０℃で凍結した。
ｍＲＮＡの単離、処理およびｑＲＴ−ＰＣＲ
ｍＲＮＡの単離を、ＰＢＳで１：１希釈した融解試料から、ＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ９６システム（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＡＧ，スイス、ロートクロイツ）およびそれぞれの細胞ＲＮＡ大容量キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＡＧ，スイス、ロートクロイツ）を用いて実施した。細胞溶解体積および溶離体積１００μＬを用いた。得られたｍＲＮＡ懸濁液２０μＬを、次いで２０μＬの転写体または第１鎖ｃＤＮＡ合成キット（Ｒｏｃｈｅ ｐｒｉｍｅ Ｓｕｐｐｌｙ，ドイツ、マンハイム）を用いる逆転写に用いた。得られたｃＤＮＡをｑＲＴ−ＰＣＲに用いる前に４０μＬのＨ２Ｏで希釈した。フォワードおよびリバースプライマー、対応するＵＰＬ（すべて、Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈから，スイス、バルガッハ）、ならびにＴａｑｍａｎ Ｆａｓｔ ａｄｖａｎｃｅｄ ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ＡＢＩ ７９００機器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）でｑＲＴ−ＰＣＲを実施した。
計算
それぞれのＰ４５０についてのｑＲＴ−ＰＣＲ Ｃｔ値を、同一試料のＲＮ１８Ｓ１（ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ，スイス、バルガッハ）のＣｔ値と関連づけた。これにより、それぞれの△ｃｔ値を計算した。ビヒクル対照試料についてのすべての△ｃｔ値の平均を用いて、それぞれの試料について△△ｃｔ値を計算した（△△ｃｔ値（試料）＝△ｃｔ値（試料）−全ビヒクル対照の△ｃｔ値の平均）。それぞれの試料の誘導倍率を２＾（−△△ｃｔ）として計算した。個々の誘導倍率値を次いで処理条件毎に（通常はｎ＝３の生物学的反復）平均した。
次いで、それぞれの陽性誘導化合物条件（ＣＹＰ１Ａ２について１０μＭのオメプラゾール；ＣＹＰ２Ｂ６について１０００μＭのフェノバルビタール；ＣＹＰ３Ａ４について１０μＭのリファンピシン）に対する相対誘導値を、下記に従って誘導倍率値から計算した：
相対誘導率（％）＝１００×（Ｔ−Ｖ）／（Ｐ−Ｖ）
Ｔ：被験化合物条件の誘導倍率
Ｐ：陽性誘導化合物の誘導倍率
Ｖ：ビヒクル対照の誘導倍率
ＣＹＰ３Ａ４誘導の結果を表６に示す。
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の様式で、下記組成の錠剤の製造のための有効成分として使用できる：
Figure 0006533217
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の様式で、下記組成のカプセル剤の製造のための有効成分として使用できる：
Figure 0006533217
 本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006533217
 ［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素またはハロゲンであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたはトリフルオロメチルカルボニルアミノであり、他の１つは水素、ハロゲン、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−Ｏ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、アミノカルボニル−ＮＨ−またはアミノスルホニル−ＮＨ−であり；
これらにおいて、−ＣｙＨ２ｙ−は置換されていないか、またはヒドロキシにより１回以上置換されており；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にイソオキサゾリル、ピラゾリルまたはオキソ−ジヒドロピラゾリルの環を形成し、その環は置換されていないか、またはＣ１−６アルキルにより１回以上置換されており；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒にジアジリニルを形成し；
Ｘは、酸素；硫黄；−Ｎ（カルボニルＣ１−６アルキル）−；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素またはカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ７は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ８は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−またはＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｒ１１は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１２は、水素またはカルボキシであり；
Ｗは、結合、酸素、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−Ｎ（カルボニルＣ１−６アルキル）−であり；
ｔは、１または２であり；
ｙは、０〜６であり；
ただし、
Figure 0006533217
 を除外する｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ１９は、水素；Ｃ１−６アルキル（それは置換されていないか、またはハロゲンにより１回以上置換されている）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−カルボニル；カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−カルボニル；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アミノカルボニル；またはアミノスルホニルであり；
Ｙは、カルボニルまたは−ＣＨ２−であり；
ｕは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｍは、結合、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルコキシカルボニルである｝
である］
またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［２］Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素、フルオロまたはヒドロキシであり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素またはフルオロであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルスルホニルアミノまたはトリフルオロメチルカルボニルアミノであり、他の１つは水素、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルカルボニル−Ｏ−、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニル（ヒドロキシ）メチル、エトキシカルボニル（ヒドロキシ）メチル、カルボキシメチル−Ｏ−、カルボキシ、カルボキシメチル、メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはアミノスルホニルアミノであり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にイソオキサゾリル、ピラゾリルまたはオキソ−ジヒドロピラゾリルの環を形成し、その環は置換されていないか、またはメチルにより１回以上置換されており；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒にジアジリニルを形成し；
Ｘは、酸素；硫黄；−Ｎ（カルボニルメチル）−；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素、カルボキシまたはカルボキシメチルであり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｒ８は、水素またはフルオロであり；
Ｒ１０は、水素、フルオロ、ヒドロキシメチルまたはメチルカルボニルアミノメチルであり；
Ｒ１１は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１２は、水素またはカルボキシであり；
Ｗは、結合、酸素、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−Ｎ（カルボニルメチル）−であり；
ｔは、１または２であり；
ただし、
Figure 0006533217
 を除外する｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ１９は、水素、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチルメチル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルイソプロピル、ヒドロキシメチルカルボニル、カルボキシイソプロピルカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、アミノスルホニルまたはメチルアミノスルホニルであり；
Ｙは、カルボニルまたは−ＣＨ２−であり；
ｕは、０または１である｝
であり；
あるいは、Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：Ｍは、結合、−ＣＨ２−または−Ｎ（カルボニル ｔｅｒｔ−ブトキシ）−ＣＨ２−である｝
である；
［１］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［３］Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素またはハロゲンであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素またはＣ１−６アルキルスルホニルアミノであり、他の１つは水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−Ｏ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−またはアミノスルホニル−ＮＨ−であり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にピラゾリルを形成し；
Ｘは、酸素；硫黄；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素またはカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
である；
［１］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［４］Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素またはフルオロであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素またはメチルスルホニルアミノであり、他の１つは水素、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル−Ｏ−、カルボキシ、カルボキシメチル、メチルカルボニル−ＮＨ−、メチルスルホニル−ＮＨ−またはアミノスルホニル−ＮＨ−であり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にピラゾリルを形成し；
Ｘは、酸素；硫黄；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素、カルボキシまたはカルボキシメチルであり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１である｝
である；
［１］または［３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［５］［１］に記載の式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0006533217
 ［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ１７は、水素またはアミノであり；
ｐは、０または１である］
またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［６］Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素、フルオロまたはヒドロキシであり；
Ｒ１７は、水素またはアミノであり；
ｐは、０または１である；
［１］または［５］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［７］［１］に記載の式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0006533217
 ［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ１５は、水素またはヒドロキシであり；
ｑは、０または１である］
またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［８］Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ１５は、水素またはヒドロキシであり；
ｑは、０または１である；
［１］または［７］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［９］Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ１９は、水素、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−カルボニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−またはカルボニルであり；
ｊは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
である；
［１］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［１０］Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロまたはクロロにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ１９は、水素、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシメチルカルボニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−またはカルボニルであり；
ｊは、０または１である｝
である；
［１］または［９］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［１１］Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａの１つは、水素またはハロゲンであり、他の１つは水素またはハロゲンであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素であり、他の１つは水素またはカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｘは、酸素；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素またはカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、１であり；
ｎは、０または１であり；
ｙは、０〜６である｝
である；
式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［１２］Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロまたはクロロにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素またはフルオロであり；
Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素であり、他の１つは水素またはカルボキシメチルであり；
Ｘは、酸素；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素またはカルボキシメチルであり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、１であり；
ｎは、０または１である｝
である；
式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［１３］［１］に記載の式（ＩＣ）の化合物：
Figure 0006533217
 ［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ１０は、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキルカルボニルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ただし、
Ｘが−Ｏ−である場合、Ｒ１７は水素またはヒドロキシであり、Ｒ１８はＣ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたは
Figure 0006533217
 であり；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒に
Figure 0006533217
 を形成し；
Ｘが−Ｓ−である場合、Ｒ１７は水素であり、Ｒ１８はカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｒ１９は、アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−；Ｃ１−６アルキル（それは置換されていないか、またはフルオロにより置換されている）；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニルから選択され；
Ａは、ピラゾリルまたはオキソピラゾリルであり、それは置換されていないか、またはＣ１−６アルキルにより置換されており；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、０〜６である｝
から選択される］
またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［１４］Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロまたはブロモにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ１７は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ１８は、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル（ヒドロキシ）、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルカルボニル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノまたはメチルスルホニルアミノであり；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒に
Figure 0006533217
 を形成し；
Ｒ１９は、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルイソプロピル、メチル、イソプロピル、ジフルオロエチル、メチルアミノスルホニル、メチルカルボニル、メチルスルホニルまたはヒドロキシメチルカルボニルであり；
Ａは、ピラゾリルまたはオキソピラゾリルであり、それは置換されていないか、またはメチルにより置換されている｝
から選択される；
［１］または［１３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［１５］Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ただし、
Ｘが−Ｏ−である場合、Ｒ１７は水素またはヒドロキシであり、Ｒ１８はＣ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたは
Figure 0006533217
 であり；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒に
Figure 0006533217
 を形成し；
Ｘが−Ｓ−である場合、Ｒ１７は水素であり、Ｒ１８はカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｒ１９は、アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−；Ｃ１−６アルキル（それは置換されていないか、またはフルオロにより置換されている）；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１
−６アルキルスルホニルおよびヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニルから選択され；
Ａは、ピラゾリルまたはオキソピラゾリルであり、それは置換されていないか、またはＣ１−６アルキルにより置換されており；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、０〜６である｝
から選択される；
［１］または［１３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［１６］Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロまたはブロモにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 ｛式中：
Ｒ１７は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ１８は、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル（ヒドロキシ）、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルカルボニル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノまたはメチルスルホニルアミノであり；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒に
Figure 0006533217
 を形成し；
Ｒ１９は、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルイソプロピル、メチル、イソプロピル、ジフルオロエチル、メチルアミノスルホニル、メチルカルボニル、メチルスルホニルまたはヒドロキシメチルカルボニルであり；
Ａは、ピラゾリルまたはオキソピラゾリルであり、それは置換されていないか、またはメチルにより置換されている｝
から選択される；
［１］、［１３］、［１４］または［１５］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［１７］Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 である；
［１］または［１３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［１８］Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロまたはブロモにより１回または２回または３回置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、
Figure 0006533217
 である；
［１］、［１３］、［１４］または［１７］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、もしくは互変異性体、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
［１９］下記のものから選択される、［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物：
９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
９−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
９−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
９−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステル；
９−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
８−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−アセトキシ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メタンスルホニル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−イソプロピル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−アセチル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メチルスルファモイル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
９−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−カルバモイル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−スルファモイル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（２−ヒドロキシ−アセチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
７−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−５，５−ジフルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メトキシカルボニルメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル；
６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｓ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（３−メチル−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−３−オキソ−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６）−エン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−オキソ−８−オキサ−３，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカ−１０−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−アセチルアミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メタンスルホニルアミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（２−メトキシメチル−アゼチジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−カルボン酸；
２−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（５−アセチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
６−（７−カルボキシメチル−３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−ジアジリン−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（９−オキサ−３，４，１１−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０＊２，６＊］ウンデカ−２（６），４−ジエン−１１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
２−［［（１Ｒ，５Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］オキシ］酢酸；
２−［［（１Ｒ，５Ｓ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］オキシ］酢酸；
メチル （４Ｒ）−６−［（６−アセトアミド−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−ヒドロキシ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［［８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ］酢酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−フルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−ヒドロキシアセチル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（７−カルバモイル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，５Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エンド−（スルファモイルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エンド−ウレイド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エキソ−（メタンスルホンアミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エキソ−アセトアミド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エキソ−ウレイド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エキソ−（スルファモイルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］酢酸；
エンド−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エンド−アセトアミド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エキソ−アセトアミド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ
−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ
ピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
３−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロパン酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
（１Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
（１Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−フルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４，１０−ジオキサ−５，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２，５−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−フルオロ−５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７，７−ジフルオロ−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸、または２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
メチル （４Ｒ）−６−［（３−アセチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸、または２−［（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸、または２−［（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−オキソ−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エンド−２−［９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エンド−２−［９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル
）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン
−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル
］酢酸；
エンド−２−［９−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−エチル）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−６，７−ジヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
７−アミノ−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
７−アミノ−９−［［（４Ｒ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
７−アミノ−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（５，５−ジフルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（５，５−ジフルオロ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［４−（アセトアミドメチル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−７−（メタンスルホンアミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−７−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
（１Ｓ，４Ｒ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸；
８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
（５Ｓ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸；および
（５Ｒ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸。
［２０］下記のものから選択される、［１］〜［１９］のいずれかに記載の化合物：
９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
８−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（７−カルバモイル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−スルファモイル−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［７−（２−ヒドロキシ−アセチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４−オキソ−８−オキサ−３，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカ−１０−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−６−（７−アセチルアミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メタンスルホニルアミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
２−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸；
６−（７−カルボキシメチル−３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（９−オキサ−３，４，１１−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０＊２，６＊］ウンデカ−２（６），４−ジエン−１１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
２−［［（１Ｒ，５Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］オキシ］酢酸；
２−［［８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ］酢酸；
８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（７−カルバモイル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エンド−（スルファモイルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エキソ−（メタンスルホンアミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
（１Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−７−（メタンスルホンアミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
（１Ｓ，４Ｒ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸；
８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；および
２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸。
［２１］［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物を製造するための、下記の反応を含む方法：
（ａ）式（Ａ）の化合物
Figure 0006533217
 と架橋アミンを塩基の存在下で反応させる；
（ｂ）式（Ｂ）の化合物
Figure 0006533217
 をキラル分離条件下で反応させる
（これらの式中のＲ１〜Ｒ４は、［１］〜［１８］のいずれかに定めたものである）。
［２２］療法有効物質として使用するための、［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物。
［２３］［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物および療法不活性キャリヤーを含む医薬組成物。
［２４］Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２５］Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療用または予防用の医薬を調製するための、［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２６］Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物。
［２７］［２１］に記載の方法により製造した、［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物。
［２８］Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法であって、有効量の［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
［２９］以上に記載した発明。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0006533217
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
    Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ４は、
    Figure 0006533217
    Figure 0006533217
     ｛式中：
    Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
    Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素またはハロゲンであり；
    Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
    Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたはトリフルオロメチルカルボニルアミノであり、他の１つは水素、ハロゲン、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−Ｏ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、アミノカルボニル−ＮＨ−またはアミノスルホニル−ＮＨ−であり；
    これらにおいて、−ＣｙＨ２ｙ−は置換されていないか、またはヒドロキシにより１回以上置換されており；
    あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にイソオキサゾリル、ピラゾリルまたはオキソ−ジヒドロピラゾリルの環を形成し、その環は置換されていないか、またはＣ１−６アルキルにより１回以上置換されており；
    あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒にジアジリニルを形成し；
    Ｘは、酸素；硫黄；−Ｎ（カルボニルＣ１−６アルキル）−；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素またはカルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−であり；
    ｒは、０または１であり；
    ｍは、０または１であり；
    ｎは、０または１であり；
    ｙは、０〜６である｝
    である］
    または医薬として許容なその塩、もしくはその互変異性体、もしくはその鏡像異性体、もしくはそのジアステレオマー。
  2. Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
    Ｒ３は、水素またはメチルであり；
    Ｒ４は、
    Figure 0006533217
     ｛式中：
    Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素、フルオロまたはヒドロキシであり；
    Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素またはフルオロであり；
    Ｒ９は、水素またはカルボキシであり；
    Ｒ１７およびＲ１８のうちの１つは水素、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルスルホニルアミノまたはトリフルオロメチルカルボニルアミノであり、他の１つは水素、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルカルボニル−Ｏ−、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニル（ヒドロキシ）メチル、エトキシカルボニル（ヒドロキシ）メチル、カルボキシメチル−Ｏ−、カルボキシ、カルボキシメチル、メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはアミノスルホニルアミノであり；
    あるいは、Ｒ６ａおよびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒にイソオキサゾリル、ピラゾリルまたはオキソ−ジヒドロピラゾリルの環を形成し、その環は置換されていないか、またはメチルにより１回以上置換されており；
    あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と一緒にジアジリニルを形成し；
    Ｘは、酸素；硫黄；−Ｎ（カルボニルメチル）−；または−Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）−であり、ここでＲ１５およびＲ１６のうちの１つは水素またはヒドロキシであり、他の１つは水素、カルボキシまたはカルボキシメチルであり；
    ｒは、０または１であり；
    ｍは、０または１であり；
    ｎは、０または１である｝
    である；
    請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその互変異性体、もしくはその鏡像異性体、もしくはそのジアステレオマー。
  3. 請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物：
    Figure 0006533217
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
    Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはハロゲンであり、他の１つは水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
    Ｒ１７は、水素またはアミノであり；
    ｐは、０または１である］
    または医薬として許容なその塩、もしくはその互変異性体、もしくはその鏡像異性体、もしくはそのジアステレオマー。
  4. Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
    Ｒ３は、水素またはメチルであり；
    Ｒ５ａおよびＲ６ａのうちの１つは水素またはフルオロであり、他の１つは水素、フルオロまたはヒドロキシであり；
    Ｒ１７は、水素またはアミノである；
    請求項１または３に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその互変異性体、もしくはその鏡像異性体、もしくはそのジアステレオマー。
  5. 請求項１に記載の式（ＩＢ）の化合物：
    Figure 0006533217
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより１回または２回または３回置換されており；
    Ｒ３は、水素であり；
    Ｒ１５は、水素またはヒドロキシであり；
    ｑは、０または１である］
    または医薬として許容なその塩、もしくはその互変異性体、もしくはその鏡像異性体、もしくはそのジアステレオマー。
  6. Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルにより１回または２回または３回置換されており；
    Ｒ３は、水素であり；
    Ｒ１５は、水素またはヒドロキシである；
    請求項１または５に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその互変異性体、もしくはその鏡像異性体、もしくはそのジアステレオマー。
  7. 請求項１に記載の式（ＩＣ）の化合物：
    Figure 0006533217
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、フェニルであり、それはハロゲンにより１回または２回または３回置換されており；
    Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ４は、
    Figure 0006533217
     ｛式中：
    Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１７は水素またはヒドロキシであり、Ｒ１８はＣ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、カルボキシ−ＣｙＨ２ｙ−、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたは
    Figure 0006533217
     であり； ｘは、１〜６であり；
    ｙは、０〜６である｝
    から選択される］
    または医薬として許容なその塩、もしくはその互変異性体、もしくはその鏡像異性体、もしくはそのジアステレオマー。
  8. Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ２は、フェニルであり、それはフルオロ、クロロまたはブロモにより１回または２回または３回置換されており；
    Ｒ３は、水素またはメチルであり；
    Ｒ４は、
    Figure 0006533217
     ｛式中：
    Ｒ１７は、水素またはヒドロキシであり；
    Ｒ１８は、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル（ヒドロキシ）、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルカルボニル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノまたはメチルスルホニルアミノである｝
    から選択される；
    請求項１または７に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその互変異性体、もしくはその鏡像異性体、もしくはそのジアステレオマー。
  9. 下記のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
    （Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
    （Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
    （Ｒ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
    （Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メトキシカルボニルメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
    （Ｒ）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル；
    （Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−カルボキシメチル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
    （Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−３−オキソ−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６）−エン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
    （Ｒ）−６−（７−アセチルアミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
    （Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７−メタンスルホニルアミノ−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
    （Ｒ）−６−（７−ジアジリン−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
    （Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（９−オキサ−３，４，１１−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０＊２，６＊］ウンデカ−２（６），４−ジエン−１１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
    ８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸；
    メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エンド−（スルファモイルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    ２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エキソ−（メタンスルホンアミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エキソ−アセトアミド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エキソ−ウレイド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［（１Ｒ，５Ｓ）−７−エキソ−（スルファモイルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    ２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］酢酸；
    エンド−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    エチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エンド−アセトアミド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    エチル （４Ｒ）−６−［［（１Ｓ，５Ｒ）−７−エキソ−アセトアミド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    エキソ−２−［（１Ｓ，５Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    （１Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
    （１Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
    ８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
    （１Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
    （１Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸；
    ２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（４，１０−ジオキサ−５，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２，５−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
    （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（５，１０−ジオキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
    （Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（７，７−ジフルオロ−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），３−ジエン−１２−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル；
    メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（６，６−ジフルオロ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    ２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸、または２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（３Ｒ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（３Ｓ）−８−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］酢酸；
    ２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    ２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    ２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    ２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    ２−［（７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    ２−［（７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    ２−［（１Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸、または２−［（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６，６−ジフルオロ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    エンド−２−［９−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］酢酸；
    メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−エチル）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［４−（アセトアミドメチル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−７−（メタンスルホンアミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［７−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−７−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    （５Ｓ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸；および
    （５Ｒ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジフルオロ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸；
    または医薬として許容なその塩。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を製造するための、下記の反応を含む方法：
    （ａ）式（Ａ）の化合物
    Figure 0006533217
     と架橋アミンを塩基の存在下で反応させる；
    （ｂ）式（Ｂ）の化合物
    Figure 0006533217
     をキラル分離条件下で反応させる
    （これらの式中のＲ１〜Ｒ４は、請求項１〜９のいずれか１項に定めたものである）。
  11. 療法有効物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および療法不活性キャリヤーを含む医薬組成物。
  13. Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防に使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療用または予防用の医薬を調製するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  15. Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
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