JP6549577B2 - 糖尿病管理用ボーラス投与フィードバック - Google Patents

Description

（優先権）
本国際特許出願は、２０１３年１２月５日出願の先行出願された米国特許出願第１４／０９８，３５３号のパリ条約及びアメリカ合衆国法典第３５巻「特許法」第１１９条に基づく優先権の利益を主張するものであり、この先行出願は、参照により本明細書に組み入れられる。

真性糖尿病は、膵臓が十分な量のホルモンインスリンを産生できないことに起因する慢性代謝疾患であり、身体がグルコースを代謝する能力の低下をもたらす。この障害は、高血糖症、即ち、血漿内に過剰量のグルコースが存在することの原因となる。持続性高血糖症及び／又は低インスリン血症は、多様で重篤な症状及び生命に関わる長期合併症、例えば、脱水症、ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、循環器疾患、慢性腎不全、網膜損傷、及び手足の切断の危険性がある神経損傷などとの関連性が指摘されている。内因性インスリン産生の復元は未だ不可能であるため、血糖値を正常範囲内に常に維持するために一定の血糖管理を提供する維持療法が必要である。そのような血糖管理は、外的インスリンを患者の身体に定期的に供給し、それにより上昇した血糖濃度を低下させることによって実現される。

例えばインスリンなどの外部的な生物製剤は、即効作用型及び中間時間作用型の薬物の混合物を、皮下注射器を介して毎日複数回注射することによって一般に投与されていた。この方法で達成され得る血糖管理度は準最適であるということが分かっている。それは、この送達が、比較的低速かつ長期にわたってホルモンが血流に入る生理学的なホルモン産生とは異なるためである。血糖管理の改善は、毎日複数回の注射に基づくいわゆる「集中的ホルモン」療法によって達成され得、この注射は、基礎ホルモン剤を提供するための長時間作用型ホルモン剤の１日１回又は２回の注射、及び食事量に比例する量の即効作用型ホルモン剤の各食事前の追加注射を含み得る。従来の注射器は少なくとも部分的にインスリンペンに置き換えられてきたが、頻繁な注射はそれでもなお、患者、特に注射剤を確実に自己投与できない人々にとっては非常に不便である。

糖尿病治療における実質的な改善は薬物送達装置の開発によって実現されており、注射器又はペン型製剤、及び、毎日複数回の注射の投与の必要性から患者を開放してきた。薬物送達装置は、自然発生的な生理学的プロセスとのより高度な類似性を示すとともに、標準的な又は個別に修正されたプロトコルに従って、患者により良好な血糖管理をもたらすように制御され得る方式での薬物の送達を可能にしている。

加えて、腹腔内の空間への直接送達又は静脈内送達は、薬物送達装置によって達成され得る。薬物送達装置は、皮下配置用に埋込み型装置として構成される場合もあれば、又はカテーテル、カニューレの経皮的挿入又はパッチなどによる経皮的薬物輸送によって患者に皮下注入するための輸液セットを備えた外部装置として構成される場合もある。外部薬物送達装置は、衣類に装着されるか、衣類の下又は内側に隠されるか、あるいは身体に装着され、一般には、装置若しくは別の遠隔装置に内蔵されたユーザーインターフェースによって制御される。

容認され得る血糖管理を達成するには、血液中又は間質液中のグルコースのモニタリングを要する。例えば、薬物送達装置を介して好適な量のインスリンを送達するには、患者が頻繁に自分のグルコース値を判定し、この値を外部ポンプ用のユーザーインターフェースに手動入力することが必要であり、そうすることにより、このユーザーインターフェースが、デフォルト又は現在使用中の薬物送達プロトコルに対する好適な修正、すなわち投与量とタイミングを算出し、これに従って、後に薬物送達装置と通信してその動作を調節する。血糖濃度の測定は、典型的には、酵素系の試験紙によって血液サンプルを受容し、酵素反応に基づいて血糖値を算出する、ハンドヘルド型電子計器などの間欠的測定装置によって実施される。

連続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）もまた、過去２０年にわたり、糖尿病患者に注入されるインスリンの閉ループ制御を可能にするために、薬物送達装置とともに利用されてきた。注入されるインスリンの閉ループ制御を可能にするために、比例積分微分（ＰＩＤ）コントローラが、人体内のグルコースとインスリンとの間の代謝的相互作用の数学モデルとともに利用されてきた。ＰＩＤコントローラは、代謝モデルの単純なルールに基づいて調整可能である。しかしながら、ＰＩＤコントローラが被験者のグルコース値を積極的に調節するように調整又は構成されると、オシレーションをしばしば伴う設定レベルのオーバーシューティングが起こり得、これは血糖の制御という面では非常に望ましくない。代替的なコントローラが研究された。プロセスに大きな時間遅延及びシステム応答を伴う石油化学産業において使用されるモデル予測コントローラ（ＭＰＣ）は、インスリンとグルカゴンと血糖との間の複雑な相互作用に最適であると結論づけられた。ＰＩＤは典型的に、未来の変化を判定する際に過去の出力のみを取り込むのに対して、ＭＰＣは、ＭＰＣの出力を判定する際に、制御変化及び制約の近い未来の効果を検討対象とするため、ＭＰＣコントローラはＰＩＤよりもロバストであることが実証されている。制約は、ＭＰＣコントローラにおいて、既に限界に達した際にシステムの暴走をＭＰＣが防止するように実行可能である。ＭＰＣコントローラの別の利益は、例えばＰＩＤ制御などのフィードバック制御においては、動的な補正は不可能であるのに対して、ＭＰＣ内のモデルは、場合によっては動的なシステム変更を理論的に補正できることである。

したがって、ＭＰＣはフィードバック及びフィードフォワード制御の組み合わせとして考えることができる。しかしながら、ＭＰＣは、典型的には、生体系内のインスリンとグルコースとの間の相互作用を可能な限り綿密に模倣するための代謝モデルを必要とする。したがって、個人の間には生物学的バリエーションがあることから、ＭＰＣモデルは、現在も更に洗練されかつ開発され続けている。ＭＰＣコントローラ、ＭＰＣ上の変動、及びグルコースとインスリンとの複雑な相互作用を表した数学的モデルの詳細に関するＭＰＣの背景情報として、それらの全てが以下の文献に示され、説明されている。
米国特許第７，０６０，０５９号、
米国特許出願第２０１１／０３１３６８０及び同第２０１１／０２５７６２７号、
国際公開第２０１２／０５１３４４号、
Ｐｅｒｃｉｖａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｍｏｄｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β Ｃｅｌｌ：Ｕｓｅ ｏｆ Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ−Ｉｎｔｅｇｒａｌ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ−Ｂａｓｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２，Ｉｓｓｕｅ ４，Ｊｕｌｙ ２００８、
Ｐａｏｌａ Ｓｏｒｕ ｅｔ ａｌ．．，「ＭＰＣ Ｂａｓｅｄ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｓ；Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅａｌ Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ」Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ ３６，ｐ．１１８〜１２８（２０１２）、
Ｃｏｂｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，「Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｓ：Ｐａｓｔ，Ｐｒｅｓｅｎｔ，Ｆｕｔｕｒｅ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｖｏｌ．６０，Ｎｏｖ．２０１１、
Ｍａｇｎｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｒｕｎ−ｔｏ−Ｒｕｎ Ｔｕｎｉｎｇ ｏｆ Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ：Ｉｎ Ｓｉｌｉｃｏ Ｔｒｉａｌ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｉｓｓｕｅ ５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００９、
Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｓ Ｕｓｉｎｇ Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ａ Ｓｌｉｄｉｎｇ Ｍｅａｌ Ｓｉｚｅ Ｅｓｔｉｍａｔｏｒ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｉｓｓｕｅ ５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００９、
Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＭＰＣ：Ｈｕｍａｎ Ｆｒｉｅｎｄｌｙ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｍｅａｌ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １７ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｓｅｏｕｌ Ｋｏｒｅａ Ｊｕｌｙ ６〜１１，２００８、
Ｍａｇｎｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ａｎ ｉｎ Ｓｉｌｉｃｏ Ｔｒｉａｌ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｉｓｓｕｅ ６，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００７、
Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｂｏｌｕｓ ａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂａｓａｌ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β−Ｃｅｌｌ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．１１，２０１０、及び、
Ｐｅｒｃｉｖａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ａｎ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β−Ｃｅｌｌ Ｕｓｉｎｇ Ｍｕｌｔｉ−Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８。

本出願において引用される全ての記事又は文献は、その全体が本明細書においてあたかも記載されているかのように、参照により援用されている。

出願人は、ユーザーの糖尿病を管理するために糖尿病管理システムを操作する方法を可能にする技術を考案した。システムは、輸液ポンプと、少なくとも１つのグルコースモニターと、コントローラとを有する。方法は、グルコースを有する流体サンプルがサンプルへの電気信号の印加により酵素副産物に変換されるグルコース測定を判定するステップと、判定するステップにより行われたグルコース測定に基づいてボーラス推奨値を計算するステップと、ボーラス推奨値がシステムのユーザーにより従われたかどうか評価するステップであって、ボーラス推奨値がユーザーにより従われなかった場合、輸液ポンプにより送達された実際のボーラスを記憶することと、その後の流体サンプル中のグルコース値を測定し、経時的なグルコース値が所定の高い傾向閾値を上回る場合、推奨ボーラス及びポンプにより送達された実際のボーラスとともに高グルコース傾向を報知し、経時的なグルコース値が所定の低い傾向閾値を下回る場合、推奨ボーラス及びポンプにより送達された実際のボーラスとともに低いグルコース傾向を報知する、ステップと、によって達成することができる。

更に別の態様において、コントローラに連結された間欠的グルコース計器と、連続的グルコース計器と、輸液ポンプと、を備える糖尿病管理用のシステムが提供される。一時的グルコース計は。別個の不均一な時間間隔にて被検体の流体サンプル中のグルコースレベルを測定して、ボーラス計算の入力データとしてそのような一時的なグルコースレベルを提供するように構成され、間欠的グルコース計器は、被験者の血糖値を不均一な離散時間間隔にて測定し、そのような一時的血糖値を検度として提供するように構成されている。連続グルコースモニターは、別個の、概して均一な時間間隔にて被検体のグルコースレベルを連続的に測定して、ボーラス計算に使用することができるグルコース測定データの形態でそれぞれの間隔にてグルコースレベルを提供するように構成される。インスリン輸液ポンプは、インスリンを被検体に送達するように構成され、マイクロコントローラは、ポンプ、グルコース計及びグルコースモニターと連通している。コントローラは、被検体にボーラス推奨値を供給して、ポンプにより送達された実際のボーラスがボーラス推奨値以外かどうか評価するように構成される。送達された実際のボーラスがボーラス推奨値以外である場合、システムは、一定期間にわたってグルコース値の傾向を判定して、送達された実際のボーラス及びボーラス推奨値とともにユーザーに低い傾向又は高い傾向の１つを報知する。

上記の態様の各々において、以下の特徴はまた、各態様と組み合わせて利用され得る。例えば、システムはコントローラにおいて測定ステップにより行われたグルコース測定を記憶し得、システムは、別のボーラス推奨値の必要性を確認し得、システムは、ユーザーの流体サンプルのグルコース測定値の減少している変化率を判定し得、グルコースモニターは、連続グルコースモニターを含み得、高グルコース傾向の報知は、グルコース測定の傾向が、推奨ボーラス及び送達された実際のボーラスとともにボーラス送達後に増加しているというメッセージを表示し、低グルコース傾向の報知は、グルコース測定の傾向が、推奨ボーラス及び送達された実際のボーラスとともにボーラス送達後に減少しているというテキストメッセージを表示し、低傾向閾値は、３０分毎に２０ｍｇ／ｄＬの減少する又は負の変化率を含み得、高傾向閾値は、３０分毎に２０ｍｇ／ｄＬの増加する又は正の変化率を含み得る。

これら及び他の実施形態、特徴並びに利点は、以下に述べる本発明の異なる例示的実施形態のより詳細な説明を、はじめに下記に簡単に述べる添付の図面と併せて参照することによって当業者にとって明らかになるであろう。

本明細書に援用される本明細書の一部をなす添付図面は、現時点における本発明の好ましい実施形態を図示したものであって、上述した一般的説明及び以下に述べる詳細な説明とともに、本発明の特徴を説明する役割を果たすものである（同様の数字は同様の要素を表す）。
ポンプ又はグルコースモニター（複数可）のためのコントローラが輸液ポンプ及びグルコースモニター（複数可）の両方から分離しており、準実時間のモニタリングを提供するためにネットワークがコントローラに結合され得るシステムを図示する。 糖尿病管理システムの実施形態例を略図形式で図示する。 図１又は図２のコントローラにおいて利用されるロジックを図示する。 システムからのメッセージを図示する。 システムからのメッセージを図示する。 システムの図形と文字のメッセージを図示する。

以下の詳細な説明は、図面を参照しつつ読まれるべきもので、異なる図面における同様の要素には同様の符号が付けられている。図面は必ずしも一定の縮尺を有さず、選択された実施形態を示したものであって、本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。この詳細な説明は、本発明の原理を限定するのではなく、一例として例示するものである。この説明は、当業者による本発明の作製及び使用を明確に可能とし、本発明を実施する最良の形態であると目下考えられるものを含む、本発明の幾つかの実施形態、適合物、変形物、代替物及び使用を説明する。

本明細書で使用する、任意の数値又は数値の範囲についての「約」又は「およそ」という用語は、構成要素の一部又は構成要素の集合が本明細書に記載の意図された目的に沿って機能することを可能とするような、好適な寸法の許容誤差を示すものである。更に、本明細書で使用する「患者」、「ホスト」、「ユーザー」、及び「被験者」という用語は、任意の被験者又は被験動物を指し、システム又は方法をヒトにおける使用に限定することを目的としたものではないが、ヒト患者における本発明の使用は、好ましい実施形態を代表するものである。更に、「ユーザー」という用語は、薬物注入装置を使用する患者だけでなく、世話人（例えば、親又は保護者、看護スタッフ又はホームケア従業員）をも含む。用語「薬物」は、ホルモン剤、生物活性物質、ユーザー又は患者の体内において生物学的反応（例えば、血糖反応）の原因となる調剤又は他の化学薬品を含み得る。

図１は、本発明の原理を利用する例示的実施形態による薬物送達システム１００を示す。薬物送達システム１００は、薬物送達装置１０２と、リモートコントローラ１０４と、を含む。薬物送達装置１０２は、フレキシブルチューブ１０８を介して輸液セット１０６に接続されている。

薬物送達装置１０２は、例えば、無線周波数通信１１２によって、リモートコントローラ１０４とデータを送受信するように構成されている。薬物送達装置１０２は、独自の内蔵型マイクロコントローラを有する独立型装置としても機能し得る。一実施形態において、薬物送達装置１０２はインスリン注入装置であり、リモートコントローラ１０４はハンドヘルド型の携帯用コントローラである。そのような実施形態において、薬物送達装置１０２からリモートコントローラ１０４に送信されるデータは、例えば、２〜３例を挙げると、インスリン送達データ、血糖情報、基礎量、ボーラス投与、インスリン対糖質比、又はインスリン感受性要因などの情報を含み得る。マイクロコントローラ１０４は、ＣＧＭセンサ１１２からの連続的なグルコース示度を受信するようにプログラムされたＭＰＣコントローラ１０を備えるように構成されている。リモートマイクロコントローラ１０４からインスリン送達装置１０２に送信されるデータは、薬物送達装置１０２が薬物送達装置１０２によって送達されるインスリン量を算出できるようにするためのグルコース試験結果及び食品データベースを含み得る。あるいは、リモートコントローラ１０４は、基礎投与又はボーラス投与の算出を実行し、そのような算出の結果を薬剤送達装置に送信し得る。別の実施形態において、間欠的血糖計器１１４を単独で又はＣＧＭセンサ１１２とともに使用して、データをマイクロコントローラ１０４及び薬物送達装置１０２のいずれか一方又は両方に提供することができる。代替的に、リモートマイクロコントローラ１０４は、計器１１４と組み合わせて、（ａ）統合型モノリシック装置、又は（ｂ）相互にドッキング可能な２つの可分装置のどちらかとして用いることができ、これらの装置は統合型装置を形成する。装置１０２、１０４、１１４のそれぞれは、種々の機能を実行するようにプログラムされた好適なマイクロコントローラ（簡略化のため図示せず）を有する。

薬剤送達装置１０２はまた、例えば、無線通信網１１８を通じて、リモートヘルスモニタリングステーション１１６と双方向無線通信するように構成され得る。リモートコントローラ１０４及びリモートモニタリングステーション１１６は、例えば、電話地上波通信網を通じて双方向有線通信するように構成され得る。リモートモニタリングステーション１１６を使用して、例えば、更新されたソフトウェアを薬物送達装置１０２にダウンロードし、薬物送達装置１０２からの情報を処理してもよい。リモートモニタリングステーション１１６の例は、パーソナルコンピュータ若しくはネットワークコンピュータ１２６、記憶装置のサーバ１２８、個人用デジタル補助装置、他の移動電話、病院ベースモニタリングステーション、又は専用のリモート臨床モニタリングステーションを含み得るがこれに限らない。

薬物送達装置１０２は、中央処理装置と制御プログラム及び演算データを格納するためのメモリ素子とを備える電子信号処理構成要素と、リモートコントローラ１０４との間で通信信号（すなわち、メッセージ）を送信及び受信するための無線周波モジュール１１６と、動作情報をユーザーに提供するためのディスプレイと、ユーザーが情報を入力するための複数のナビゲーションボタンと、システムに給電するための電池と、フィードバックをユーザーに与えるための（例えば、視覚的、聴覚的又は触覚的）アラームと、フィードバックをユーザーに与えるためのバイブレータと、インスリンをインスリンリザーバ（例えば、インスリンカートリッジ）から輸液セット１０８／１０６に接続されたサイドポートを通じてユーザーの体内へと押しやるための薬物送達機構（例えば、薬物ポンプ及び駆動機構）と、を備える。薬物送達装置１０２（又はポンプ１６）の例は、Ａｎｉｍａｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ ＵＳＡ）が製造する修正済みＡｎｉｍａｓ Ｖｉｂｅインスリンポンプの形態であり得る。

グルコース値又は濃度は、ＣＧＭセンサ１１２を用いて測定できる。ＣＧＭセンサ１１２は、電流測定用の電気化学センサ技術を利用して、３つの電極でグルコースを測定し、これらの電極は、センサ電子機器に動作可能に接続され、クリップで取り付けられる感知膜及び生物学的界面膜によって被覆されている。

電極の上端部は、感知膜と電極との間に配設された自由流動性の流体相である電解質相（図示せず）と接触している。感知膜は、電解質相を被覆する酵素、例えば、グルコース酸化酵素を含んでもよい。この例示的なセンサにおいて、作用電極で測定されている種により発生した電流を調和させるために対電極が設けられる。グルコース酸化酵素ベースのグルコースセンサの場合、作用電極で測定されるはＨ_２Ｏ_２である。作用電極で生成される（かつ回路を通じて対電極に流れる）電流は、グルコースがこのように電気化学的に酵素の副産物へと変換されたことによって生成されたＨ_２Ｏ_２の拡散流束に比例する。結果的に、ユーザーの体内のグルコース濃度を表し、したがって、有意のグルコース値を推定するために利用することができる原信号が生じ得る。センサ及び関連する構成要素の詳細は、あたかもその全体が本願明細書に記載されているかのように本明細書に参照により援用されている、米国特許第７，２７６，０２９号に図示され、説明されている。一実施形態において、Ｄｅｘｃｏｍ Ｓｅｖｅｎ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（Ｄｅｘｃｏｍ Ｉｎｃ．製）の連続的グルコースセンサもまた、本明細書で説明する例示的な実施形態で利用可能である。

本発明の一実施形態において、人工膵臓に類似する糖尿病管理のためのシステムとして以下の構成要素もまた利用することができる：少なくとも輸液ポンプと間欠的グルコースセンサとを含むＡｎｉｍａｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＯｎｅＴｏｕｃｈ Ｐｉｎｇ（登録商標）グルコースマネージメントシステム、並びにこれらの構成要素を接続するための、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）言語でプログラムされたインターフェース、及び構成要素を接続するための付属ハードウェアを備える、ＤｅｘＣｏｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＤｅｘＣｏｍ（登録商標）Ｇ４ Ｐｌａｔｉｎｕｍ（登録商標）、並びに、患者のグルコース値、グルコース測定値歴、及び期待される未来のグルコースの傾向、並びに患者の特異的な情報に基づいて、インスリン送達の速度を自動的に調節するＭＰＣ形態の制御アルゴリズム。

図２は、閉ループ制御システムの望ましくない効果を解消するために出願人が考案した解決手段をプログラムした、図１のシステム１００の概略図２００を示す。具体的には、図２は、コントローラ１０４で利用される制御ロジックモジュール１０にプログラムされたＭＰＣを示す。ＭＰＣロジックモジュール１０は、所望されるグルコース濃度又はグルコース濃度の範囲１２を（アップデートフィルタ２８からの変更があればそれとともに）受け取り、被験者の出力（すなわち、グルコース値）を望ましい範囲内のグルコース値に維持することができる。

図２を参照すると、ＭＰＣで使用可能な制御ロジック１０の第１の出力１４は、所望の量のインスリン１８を被験者２０に所定の時間間隔で送達するためのインスリンポンプ１６への制御信号であってもよく、この所定の時間間隔は、時間間隔インデックスｋを使用して５分ごとに指示することができる。予測されたグルコース値１５の形態の第２の出力は、接合制御Ｂにおいて利用できる。グルコースセンサ２２（すなわち、図１の１１２）は、実際の又は測定されるグルコース値を表す信号２４を、測定されるグルコース濃度２４とその測定されるグルコース濃度のＭＰＣ予測との差を取る接合制御Ｂに提供するために、被験者２０体内のグルコース値を測定する。この差は、アップデートフィルタ２６にモデルの状態変数の入力を提供する。差２６は、直接測定することができないモデルの状態変数の推定値を提供する推定器（アップデートフィルタ２８としても知られる）に提供される。アップデートフィルタ２８は、好適には、モデルのための調整パラメータを有するカルマンフィルタの形をとる再帰形フィルタである。アップデート又は再帰形フィルタ２８の出力は接合制御Ａに提供され、接合制御Ａの出力は、制御ロジック１０内のＭＰＣがポンプ１６（すなわち、図１の１０２）への制御信号１４を更に微調整するために利用する。チューニング係数３４は、ＭＰＣコントローラ１０とともに使用され、インスリン送達においてコントローラを「チューニング」する。これを達成するため、出願人らは、チューニング係数を調節するために、較正インデックスモジュール３０及びデータ省略モジュール３２の使用を考案した。較正インデックスモジュール３０は、グルコース測定値の較正回数を追跡するように構成されており、このグルコース測定値の較正は、典型的に、例えば、血糖試験片及び計器システムなどの間欠的グルコースモニターにより達成される。データ省略インデックスモジュール３２は、連続的グルコースモニター２２からの測定値又はデータの逸失数を追跡するように構成されている。

閉ループコントローラの詳細は、完全に本明細書で定めるがごとく、参照により本明細書に組み入れられる２０１３年３月１５日出願の米国特許出願第１３／８３４５７１号（代理人整理番号第号ＡＮＭ５２４８ＵＳＮＰ）に提示されている。

図３は、システム１００又はシステム２００に（十分に当業者の能力内である適切な改変で）利用することができる論理的プロセス３００を例示する。プロセス３００は、ステップ３０２にて、流体サンプル（例えば、血液又は組織液）におけるグルコース測定を行う（ユーザー又はコントローラによる）判定から開始する。流体サンプル中のグルコースは、その後、グルコース検出電極上の酵素との電気化学反応のために酵素副産物に物理的に変換される。ステップ３０４にて、インスリンのボーラス量を計算する。インスリンボーラス計算は、例えば、米国特許出願公開第２０１２００９５３１８号、又は、米国特許第６８７２２００号、同第７８１５６０２号、同第７８１９８４３号で示されかつ説明されるなど当技術分野で既知である。ステップ３０６にて、計算されたボーラスをユーザーに推奨ボーラスとして報知する。ステップ３０８にて、システムは、ユーザーが推奨ボーラス量の送達を確認したかどうか確認する。確認していない場合、システムは、ステップ３１０にてポンプをチェックして、ユーザーに実際に注入された量を判定する。ステップ３１２にて、実際に注入されたインスリン量が推奨量を下回る場合、システムは、この量を記憶する。ステップ３１４にて、注入されたインスリンの実際量が推奨量を上回る場合、これが再び記憶される。ステップ３１６にて、システムはボーラス送達後に時間Ｔにわたって連続グルコース読取り値をモニターする。時間Ｔ後、システムは、ステップ３１８にて、グルコース読取り値の変化率がより高い又はより低い傾向であるか確かめる。変化率がより低い傾向である場合、システムは、ステップ３２０にてユーザーに、（ａ）グルコース読取り値は、例えば、３０分毎に約２０ｍｇ／ｄＬの負の減少など所定の低い傾向閾値に対して低い傾向であること、（ｂ）送達されたボーラスの実際量、及び、（ｃ）推奨ボーラス、のメッセージを報知する。他方、グルコース値の変化率が増加している場合、システムは、ステップ３２２にて、（ａ）グルコースは、例えば、３０分毎に約２０ｍｇ／ｄＬの正の増加など、所定の高い傾向閾値に対してより高い傾向であること、（ｂ）送達された実際のボーラス量、及び、（ｃ）推奨量、のメッセージを報知する。２０ｍｇ／ｄＬの血液グルコース濃度及び３０分の時間間隔は例にすぎず、他の血液グルコース濃度及び持続時間が主張する本発明の範囲内であることを理解されたい。それぞれのステップ３２０及び３２２にて提供されるメッセージは、コントローラ上に、又は、ポンプ上で図４Ａ及び４Ｂに示す形とすることができる。あるいは、メッセージは、図５に示すようにグラフ及びテキストとすることができる。ステップ３２４にて、システムは、タイムスタンプとともに変化率（又は、高い傾向又は低い傾向のフラグ）を記憶する。ステップ３２６にて、システムは、別のボーラス計算を必要とし得る生活イベント（例えば、食事、軽食、運動、飲物など）があることを（ＣＧＭのモニタリングを介して又はユーザー入力により）判定する。そのようなことが該当する場合、システムは、ステップ３２８にて主ルーチンに戻り、そうでない場合は、システムは、ステップ３１６にてグルコースレベルをモニターし続ける。

本発明の利点は、多く、例えば、ユーザーは、ユーザーのグルコースレベルに及ぼすインスリン投与の影響の明確な指示を取得することができ、システムは、ユーザーが推奨ボーラスに従うべきか、又は、推薦ボーラスと異なる投与がユーザーにより良好であるかどうか判断することができるように、ボーラス投与後にユーザーのグルコースレベルのほぼ瞬間的なフィードバックをユーザーに供給する。

本発明を特定の変形例及び例示的な図の観点から説明してきたが、当業者は、本発明は変形例又は説明される図に限定されないことを認識するであろう。特定の変形形態と説明図に関して、本発明を説明してきたが、当業者であれば、本発明は、記載されている変形形態又は図に限定されないことを認識するであろう。例えば、閉ループコントローラは、ＭＰＣコントローラである必要はなく、当業者が適宜修正を加えたＰＩＤコントローラであって、「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｍｏｄｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β Ｃｅｌｌ：Ｕｓｅ ｏｆ Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ−Ｉｎｔｅｇｒａｌ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ−Ｂａｓｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２，Ｉｓｓｕｅ ４，Ｊｕｌｙ ２００８においてＰｅｒｃｉｖａｌらが説明するモデルアルゴリズム的制御（ＭＡＣ）である内部モデル制御（ＩＭＣ）を有するＰＩＤコントローラであってもよい。加えて、上述の方法及び工程が特定の順序で起こる特定の事象を示している場合、当業者であれば、特定の工程の順序が変更可能であり、かかる変更が本発明の変形によるものであることを認識するであろう。更に、それらの工程のうちのある特定の工程は、可能であれば並行したプロセスで同時に行われても、上述のように順次行われてもよい。したがって、本開示の趣旨又は請求項に見出される本発明の同等物の範囲内にある本発明の変形例が存在する範囲では、本特許がこうした変形例をも包含することが意図される。

Claims (9)

1. 輸液ポンプと、少なくとも１つのグルコースモニターと、マイクロコントローラとを有する糖尿病管理システムを前記マイクロコントローラが操作する方法であって、前記方法は前記マイクロコントローラで実行される以下のステップ：
   グルコースを有する流体サンプルが酵素副産物に変換されるグルコース測定を判定するステップと、
   前記判定するステップにより行われた前記グルコース測定に基づいてボーラス推奨値を計算するステップと、
   前記ボーラス推奨値が前記システムのユーザーにより従われたかどうか評価するステップであって、
   前記ボーラス推奨値が前記ユーザーにより従われなかった場合、
   前記輸液ポンプにより送達された実際のボーラスを記憶することと、
   その後の流体サンプル中のグルコース値を測定することであって、経時的なグルコース値の変化率が所定の高い変化率の傾向閾値を上回る場合、推奨ボーラス及びポンプにより送達された実際のボーラスとともにグルコース値の高い変化率の傾向を報知し、経時的なグルコース値の変化率が所定の低い変化率の傾向閾値を下回る場合、推奨ボーラス及びポンプにより送達された実際のボーラスとともにグルコース値の低い変化率の傾向を報知する、ステップと、
   を含む、方法。
2. 前記コントローラにおいて前記測定するステップによって行われた前記グルコース測定を記憶するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記ユーザーが前記コントローラに入力した生活イベントに関する情報に基づいて、別のボーラス計算の必要性を判定するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記グルコースモニターは連続グルコースモニターを含み、前記マイクロコントローラは閉ループコントローラを含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記グルコース値の高い変化率の傾向を報知することは、グルコース測定の測定結果の傾向が、前記推奨ボーラス及び送達される前記実際のボーラスとともにボーラス送達後に増加しているというメッセージを表示することを含む、請求項４に記載の方法。
6. 前記グルコース値の低い変化率の傾向を報知することは、グルコース測定の測定結果の傾向が、前記推奨ボーラス及び送達される前記実際のボーラスとともにボーラス送達後に減少しているというテキストメッセージを表示することを含む、請求項４に記載の方法。
7. 前記低い変化率の傾向閾値は、３０分毎に２０ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度の低下率であり、前記高い変化率の傾向閾値は、３０分毎に２０ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度の増加する変化率である、請求項１に記載の方法。
8. 糖尿病管理用システムであって、
   別個の不均一な時間間隔にて被検体の流体サンプル中のグルコースレベルを測定して、ボーラス計算の入力データとしてそのような一時的なグルコースレベルを提供する一時的なグルコース計と、
   別個の概して均一な時間間隔にて前記被検体のグルコースレベルを連続的に測定して、ボーラス計算に使用することができるグルコース測定データの形態でそれぞれの間隔にて前記グルコースレベルを提供する連続グルコースモニターと、
   インスリンを前記被検体に送達するインスリン輸液ポンプと、
   前記ポンプ、グルコース計、及び前記グルコースモニターと連通したマイクロコントローラであって、前記マイクロコントローラが前記被検体にボーラス推奨値を提供し、前記ポンプにより送達された実際のボーラスが前記ボーラス推奨値以外であるかどうか評価し、送達された前記実際のボーラスが前記ボーラス推奨値以外である場合、一定期間にわたってグルコース値の変化率の傾向を判定して、送達された実際のボーラス及びボーラス推奨値とともにユーザーに低い変化率の傾向又は高い変化率の傾向のうちの１つを報知するように構成されている、マイクロコントローラと、
   を備える、システム。
9. 前記低い変化率の傾向閾値は、３０分毎に２０ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度の低下率であり、前記高い変化率の傾向閾値は、３０分毎に２０ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度の増加する変化率である、請求項８に記載のシステム。

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