JP6572278B2

JP6572278B2 - New aqueous formulation

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Publication number: JP6572278B2
Application number: JP2017185036A
Authority: JP
Inventors: 守金　大蔵; 大蔵守金
Original assignee: DIA Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: DIA Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-09-26
Filing date: 2017-09-26
Publication date: 2019-09-04
Anticipated expiration: 2037-09-26
Also published as: CN109549920A; JP2019059690A; CN109549920B

Description

本発明は、新規なアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する水性製剤に関する。 The present invention relates to an aqueous preparation containing a novel sodium azulene sulfonate.

アズレンスルホン酸ナトリウムは１/２水和物、あるいは１水和物として存在していることが知られており、光、熱、酸素などによって分解を受けやすく、含量の低下及びアズレンスルホン酸塩特有の味の変化や色の退色などが生じ、不安定化することが知られている（非特許文献１）。その安定化には、例えば、非イオン性界面活性剤とアルコールを配合したことで安定化する方法（特許文献１〜５）などが提案されている。
しかし、長期間の保存安定性、及び服用感が良好で長期服用可能なアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する抗炎スプレー剤に関する解決法の開示も示唆もない。 Sodium azulenesulfonate is known to exist as 1/2 hydrate or monohydrate, and is susceptible to degradation by light, heat, oxygen, etc. It is known that the taste changes and the color fading occurs and becomes unstable (Non-Patent Document 1). For the stabilization, for example, methods of stabilizing by blending a nonionic surfactant and an alcohol (Patent Documents 1 to 5) have been proposed.
However, there is no disclosure or suggestion of a solution concerning an anti-flame spray containing sodium azulene sulfonate that has long-term storage stability and good feeling of taking and can be taken for a long time.

特開平１１−２４６５１３JP-A-11-246513 特開平６−０６５０７１JP-A-6-065071 特開２００３−０８１８２２JP 2003-081822 A 特開２００７−００１８８４JP2007-001884A 特開昭６３−０５１３４１JP-A-63-051341

K.Nakamichi et al., Stabilization of sodium guaiazulene sulfonate in granules for tableting prepared using a twin-screw extruder, Eur. J. Pharm. Biopharm., 56, 347-354(2003)K. Nakamichi et al., Stabilization of sodium guaiazulene sulfonate in granules for tableting prepared using a twin-screw extruder, Eur. J. Pharm. Biopharm., 56, 347-354 (2003)

本発明は、上記にかんがみて、光、熱や酸素に対し、十分な安定性を保証でき、かつ、服用感が良好なアズレンスルホン酸ナトリウム水溶液を提供することを目的とする。 In view of the above, it is an object of the present invention to provide an aqueous solution of sodium azulene sulfonate that can guarantee sufficient stability against light, heat, and oxygen and that has a good feeling of taking.

本発明者らは、糖アルコールを配合すると、良好な服用感（味、匂い、風味）が得られることが判明したが、アズレンスルホン酸Naの安定性を著しく損なう結果となった。そこで、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、アズレンスルホン酸ナトリウムを含有する水性製剤において、アズレンスルホン酸ナトリウムに、糖アルコールを含有し、アルコールおよび第4級アンモニウム塩から選ばれる少なくとも１種の添加剤を配合することにより、十分な安定性（アズレンスルホン酸ナトリウムとして、配合量に対して95％以上）を保証でき、かつ、服用感が良好なアズレンスルホン酸ナトリウム水溶液を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。 The inventors of the present invention have found that when a sugar alcohol is added, a good feeling of taste (taste, smell, flavor) can be obtained, but the stability of sodium azulene sulfonate is significantly impaired. Thus, as a result of intensive studies to achieve the above object, in an aqueous preparation containing sodium azulene sulfonate, at least one selected from alcohol and quaternary ammonium salt containing sugar alcohol in sodium azulene sulfonate. It is possible to provide an aqueous solution of sodium azulenesulfonate that can guarantee sufficient stability (as sodium azulenesulfonate, 95% or more based on the blended amount) by blending seed additives. The headline and the present invention were completed.

すなわち、本発明は、下記記載の発明を提供することにより、上記課題を解決したものである。
[１]
0.0２〜0.5％アズレンスルホン酸ナトリウム、および20〜40％のマルチトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールおよびラクチトールから選ばれる少なくとも1種類の糖アルコールを含有する水性製剤。
[２]さらに、10〜19％のエタノールおよび10〜19％のグリセリンから選ばれるすくなくとも1種のアルコールを含有する、[１]に記載の水性製剤。
[３]
さらに、0.05〜0.5％の塩化セチルピリジニウムを含有する、[１]に記載の水性製剤。
[４]
含水量が、15〜65％である、[１]に記載の水性製剤。
[５]
pHが、６〜9である、[１]に記載の水性製剤。
[６]
さらに、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムから選ばれるすくなくとも1種のｐH調製剤を含有する、[１]に記載の水性製剤。
[７]
６〜９のｐＨを有する水性製剤であって、
（ａ）該組成物の全重量に基づき、0.0２〜0.5％のアズレンスルホン酸ナトリウム
（ｂ）20〜40％のマルチトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、ラクチトールから選ばれる少なくとも1種類の糖アルコール、
（ｃ）15〜65％の水、
（ｄ）10〜19％のエタノールおよび10〜19％のグリセリンから選ばれるすくなくとも1種のアルコール
(e)0.05〜0.5％の塩化セチルピリジニウムを含有する水性製剤。
[８]
スプレーの形態である、[１]〜[７]のいずれかに記載の水性製剤。
[９]
口腔用剤形態である、[１]〜[７]のいずれかに記載の水性製剤。
[１０]
のど炎症を治療するか、予防するか又は改善するのに適している、[１]〜[９]のいずれかに記載の水性製剤。
[１１]
のどの炎症によるのどあれ、のどの痛み、のどのはれ、のどの不快感および声がれ、または口内炎を治療するか、予防するか又は改善するのに適している、[１]〜[９]のいずれかに記載の水性製剤。
[１２]
アズレンスルホン酸ナトリウムおよび、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、ラクチトールから選ばれる少なくとも1種類の糖アルコールを均質な物理的混合物にすることを含んでなる、[１]〜[９]のいずれかに記載の水性製剤を製造する方法。
[１３]
のど炎症を治療するための医薬品の製造における、[１]〜[９]のいずれかに記載の水性製剤の使用。 That is, this invention solves the said subject by providing the invention of the following description.
[1]
An aqueous formulation comprising 0.02-0.5% sodium azulene sulfonate and 20-40% at least one sugar alcohol selected from maltitol, erythritol, xylitol, sorbitol and lactitol.
[2] The aqueous preparation according to [1], further comprising at least one alcohol selected from 10 to 19% ethanol and 10 to 19% glycerin.
[3]
The aqueous preparation according to [1], further comprising 0.05 to 0.5% cetylpyridinium chloride.
[4]
The aqueous preparation according to [1], wherein the water content is 15 to 65%.
[5]
The aqueous preparation according to [1], wherein the pH is 6-9.
[6]
The aqueous preparation according to [1], further comprising at least one pH adjusting agent selected from citric acid, sodium citrate, lactic acid, sodium lactate and sodium hydroxide.
[7]
An aqueous formulation having a pH of 6-9,
(A) 0.02-0.5% sodium azulene sulfonate (b) based on the total weight of the composition (b) 20-40% at least one sugar alcohol selected from maltitol, erythritol, xylitol, sorbitol, lactitol,
(C) 15-65% water,
(D) At least one alcohol selected from 10-19% ethanol and 10-19% glycerin.
(e) An aqueous formulation containing 0.05-0.5% cetylpyridinium chloride.
[8]
The aqueous preparation according to any one of [1] to [7], which is in the form of a spray.
[9]
The aqueous preparation according to any one of [1] to [7], which is an oral dosage form.
[10]
The aqueous preparation according to any one of [1] to [9], which is suitable for treating, preventing or ameliorating throat inflammation.
[11]
[1] to [9] suitable for treating, preventing or ameliorating throat, sore throat, sore throat, discomfort and voice throat, or stomatitis due to inflammation of the throat ] The aqueous formulation in any one of.
[12]
Any one of [1] to [9], comprising making sodium azulenesulfonate and at least one sugar alcohol selected from maltitol, erythritol, xylitol, sorbitol, lactitol into a homogeneous physical mixture A process for producing the aqueous formulation as described.
[13]
Use of the aqueous preparation according to any one of [1] to [9] in the manufacture of a medicament for treating throat inflammation.

本発明に用いる「％」は、すべて、w/v％である。
本発明に用いる「アズレンスルホン酸ナトリウム」は、消化器、口腔咽喉、耳鼻科、眼科などの領域における炎症性疾患の予防及び治療剤として、知られている
アズレンスルホン酸ナトリウムは公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
アズレンスルホン酸ナトリウムの配合量は、液剤の全容量に対して、０．０２ｗ／ｖ％以上〜０．５ｗ／ｖ％未満、好ましくは 0.02ｗ／ｖ％以上〜0.4 ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは 0.02ｗ／ｖ％以上〜 0.1ｗ／ｖ％以下である。
尚、配合量の単位「ｗ／ｖ％」とは、質量対容量百分率（液剤（１００ｍＬ）中の成分含量（ｇ））をいう（以下、他の成分についても同様）。 “%” Used in the present invention is all w / v%.
`` Sodium azulene sulfonate '' used in the present invention is known as a prophylactic and therapeutic agent for inflammatory diseases in areas such as the digestive tract, oral throat, otolaryngology, ophthalmology, etc. It can be easily obtained in the market.
The blending amount of sodium azulenesulfonate is 0.02 w / v% or more and less than 0.5 w / v%, preferably 0.02 w / v% or more and 0.4 w / v% or less, particularly with respect to the total volume of the liquid agent. Preferably they are 0.02 w / v% or more and 0.1 w / v% or less.
The unit “w / v%” of the blending amount refers to a mass to volume percentage (component content (g) in the liquid (100 mL)) (hereinafter the same applies to other components).

本発明のアズレンスルホン酸ナトリウムの水性製剤は、糖アルコールを含有する。
服用感が良好で長期服用可能なアズレンスルホン酸ナトリウムを提供するために、味がよく、匂いがなく、吐出するために粘性が少ない添加剤をアズレンスルホン酸ナトリウムに配合することができる。該添加物としては、糖アルコールが用いられる。
該糖アルコールとしては、例えば、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール等が挙げられ、マルチトールが好ましい。また、マルチトールの代わりに、マルチトール液（マルチトールとして75〜80％を含有する）を用いてもよい。
アズレンスルホン酸ナトリウムを含有する水性製剤を糖アルコールにより配合することにより、アズレンスルホン酸ナトリウムの服用感がよくなる。
該糖アルコールの含有量は、液剤の全容量に対して、２０ｗ／ｖ％以上〜４０ｗ／ｖ％未満、好ましくは25ｗ／ｖ％以上〜40ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは 25ｗ／ｖ％以上〜35ｗ／ｖ％以下である。 The aqueous preparation of sodium azulene sulfonate of the present invention contains a sugar alcohol.
In order to provide sodium azulene sulfonate having a good feeling of taking and can be taken for a long time, an additive having a good taste, no odor, and low viscosity for discharging can be blended with sodium azulene sulfonate. As the additive, sugar alcohol is used.
Examples of the sugar alcohol include maltitol, erythritol, xylitol, sorbitol and the like, and maltitol is preferable. Further, instead of maltitol, a maltitol solution (containing 75 to 80% as maltitol) may be used.
By blending an aqueous preparation containing sodium azulenesulfonate with a sugar alcohol, the feeling of taking sodium azulenesulfonate is improved.
The content of the sugar alcohol is 20 w / v% or more and less than 40 w / v%, preferably 25 w / v% or more and 40 w / v% or less, particularly preferably 25 w / v% or more, based on the total volume of the liquid agent. ˜35 w / v% or less.

本発明のアズレンスルホン酸ナトリウムの水性製剤は、第4級アンモニウム塩を含有することができる。
第4級アンモニウム塩、例えば塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。これらから選ばれる１種類を単独で又は２種類以上を組み合わせて配合することができる。好ましくは塩化セチルピリジニウムが挙げられる。
該第4級アンモニウム塩の含有量は、液剤の全容量に対して、０．０５ｗ／ｖ％以上〜０．５ｗ／ｖ％未満、好ましくは0.05ｗ／ｖ％以上〜0.3ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは 0.1ｗ／ｖ％以上〜0.3ｗ／ｖ％以下である。
アズレンスルホン酸ナトリウムを含有する水性製剤を第4級アンモニウム塩により配合することにより、アズレンスルホン酸ナトリウムの水性製剤の安定性を改善できる。 The aqueous preparation of sodium azulene sulfonate of the present invention can contain a quaternary ammonium salt.
Quaternary ammonium salts such as cetylpyridinium chloride, benzethonium chloride, benzalkonium chloride and the like can be mentioned. One kind selected from these can be blended alone or in combination of two or more kinds. Preferably, cetylpyridinium chloride is used.
The content of the quaternary ammonium salt is 0.05 w / v% or more to less than 0.5 w / v%, preferably 0.05 w / v% or more to 0.3 w / v% or less, based on the total volume of the liquid agent. Especially preferably, it is 0.1 w / v% or more and 0.3 w / v% or less.
By blending an aqueous preparation containing sodium azulenesulfonate with a quaternary ammonium salt, the stability of the aqueous preparation of sodium azulenesulfonate can be improved.

本発明のアズレンスルホン酸ナトリウムの水性製剤は、１価アルコールおよび多価アルコールのようなアルコールを含有することができる。
該１価アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、これらから選ばれる１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。特に、エタノールが好適である。
該多価アルコールとしては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびブチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上が好適である。グリセリンが好ましい。
該アルコールの含有量は、液剤の全容量に対して、４０ｗ／ｖ％未満である。 The aqueous preparation of sodium azulene sulfonate of the present invention can contain alcohols such as monohydric alcohols and polyhydric alcohols.
Examples of the monohydric alcohol include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, and one kind selected from these can be used alone or in combination of two or more kinds. In particular, ethanol is preferred.
The polyhydric alcohol is preferably one or more selected from glycerin, ethylene glycol, propylene glycol and butylene glycol. Glycerin is preferred.
The content of the alcohol is less than 40 w / v% with respect to the total volume of the liquid agent.

本発明のアズレンスルホン酸ナトリウムの水性製剤は、ｐH調製剤を含有することができる。
ｐH調製剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウム等が挙げられる。
本発明の水性製剤のp Hは、約6〜9程度、好ましくは約7.0〜8.5程度、特に好ましくは約7.0〜8.0程度に調整される。 The aqueous preparation of sodium azulene sulfonate of the present invention can contain a pH adjusting agent.
Examples of the pH adjusting agent include citric acid, sodium citrate, lactic acid, sodium lactate and sodium hydroxide.
The pH of the aqueous preparation of the present invention is adjusted to about 6 to 9, preferably about 7.0 to 8.5, particularly preferably about 7.0 to 8.0.

本発明のアズレンスルホン酸ナトリウムの水性製剤の含水量が、15〜65％であり、好ましくは15〜45％である。 The water content of the aqueous preparation of sodium azulene sulfonate of the present invention is 15 to 65%, preferably 15 to 45%.

本発明の水性製剤においては、本発明の目的に反しない限り、通常の医薬製剤に配合される矯味剤、緩衝剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤等を配合することができる。 In the aqueous preparation of the present invention, a taste-masking agent, a buffering agent, a buffering agent, a preservative, a stabilizer and the like which are blended in a normal pharmaceutical preparation can be blended unless the object of the present invention is contrary.

矯味剤は薬効成分特有の味を緩和する作用を有し、例えば、エリスリトールとＬ−メントールは矯味剤として作用する。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
また、本発明に用いられる水性製剤の保存剤としてパラベン類を使うことも可能である。
安定化剤としては、例えば、界面活性剤（例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、ラウロマクロゴール、マクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム等）、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩等が挙げられる。 A corrigent has the effect | action which eases the taste peculiar to a medicinal ingredient, for example, erythritol and L-menthol act as a corrigent.
Preferable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Parabens can also be used as preservatives in the aqueous preparations used in the present invention.
Examples of the stabilizer include surfactants (for example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate, lauromacrogol, macrogol, sodium lauryl sulfate, etc.), sodium edetate, cyclodextrin, sulfite, citric acid or a salt thereof. Etc.

本発明の水性製剤は、自体公知の調製法、例えば、第 1 4改正日本薬局方及び製剤総則の液剤に記載された方法で製造することができる。例えば、アズレンスルホン酸ナトリウムおよび、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、ラクチトールから選ばれる少なくとも1種類の糖アルコール並びにその他の添加物を均質な物理的混合することにより、本発明の水性製剤を調製することができる。
本発明の水性製剤は、温血動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、ゥシ、ブ夕、ィヌ、ネコなど）に使用することができる。 The aqueous preparation of the present invention can be produced by a preparation method known per se, for example, the method described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia and the liquid preparations of the General Rules for Preparations. For example, the aqueous preparation of the present invention is prepared by homogeneous physical mixing of sodium azulene sulfonate and at least one sugar alcohol selected from maltitol, erythritol, xylitol, sorbitol, lactitol and other additives. be able to.
The aqueous preparation of the present invention can be used for warm-blooded animals (for example, humans, rats, mice, rabbits, rabbits, buyu, inu, cats, etc.).

本発明の水性製剤は、上記した成分を例えば蒸留水、滅菌精製水に溶解させることにより容易に製造される。例えば、口腔用剤として使用する場合は、口腔の炎症性疾患、具体的には例えば、のどの炎症によるのどあれ、のどの痛み、のどのはれ、のどの不快感および声がれ、または口内炎等に用いることができる。その投与量は、例えばアズレンスルホン酸ナトリウム含有する本発明の水性製剤を成人に使用する場合は、1日数回適量を患部に噴射塗布すればよい。なお、適応症状の程度などにより、適宜投与回数を増減する。 The aqueous preparation of the present invention is easily produced by dissolving the above-described components in, for example, distilled water or sterilized purified water. For example, when used as an oral preparation, inflammatory diseases of the oral cavity, specifically, for example, throat inflammation, throat pain, throat swelling, throat discomfort and voice, or stomatitis Etc. can be used. For example, when the aqueous preparation of the present invention containing sodium azulenesulfonate is used for adults, an appropriate amount may be spray-applied to the affected area several times a day. The number of doses should be increased or decreased depending on the degree of indication symptoms.

本発明により、光、熱や酸素に対し、十分な安定性を保証でき、かつ、服用感が良好なアズレンスルホン酸ナトリウム水溶液を提供するができ、製品の流通過程や市場における製品の品質を確保できる利点を持つ有用な医薬品として提供することが可能となった。 According to the present invention, it is possible to provide an aqueous solution of sodium azulene sulfonate that can guarantee sufficient stability against light, heat, and oxygen, and has a good feeling of taking, ensuring the product distribution process and product quality in the market. It became possible to provide it as a useful medicine with the advantages that can be achieved.

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明がこれに限定されないことはいうまでもない。本実施例は、アズレンスルホン酸ナトリウムは、熱、酸化に弱いことが知られており、出願人の実験結果から、室温保管（30℃以下）3年間と、60℃下、7日間の加速試験の安定性結果は相関することから、加速試験を用いて評価を行った。 Next, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, it cannot be overemphasized that this invention is not limited to this. In this example, sodium azulene sulfonate is known to be vulnerable to heat and oxidation. From the results of the applicant's experiment, it was stored at room temperature (30 ° C or lower) for 3 years and accelerated at 60 ° C for 7 days. Since the stability results of were correlated, they were evaluated using an accelerated test.

アズレンスルホン酸ナトリウム0.2gを精製水に溶解し、100ｍLにメスアップする。この液を、5ｍLを、メスフラスコに加え、さらに添加剤として、種々の糖アルコールを15g添加してよく振りまぜてから、精製水で50ｍLにメスアップする。この液を、約15ccずつ3つのサンプル瓶に小分けして、試験液とする。そして、作成した試験液の吸光度を測定してから、60℃下 7日間保管し、吸光度を測定し、開始時と、加速試験終了後の吸光度の減少から残存率を計算する。
その結果を表１に示す。
表１
表１の結果から、アズレンスルホン酸ナトリウムに糖アルコールを配合すると、アズレンスルホン酸ナトリウムの安定性を著しく損なうことが、判明した。 Dissolve 0.2 g of sodium azulenesulfonate in purified water and make up to 100 mL. Add 5 mL of this solution to the volumetric flask, add 15 g of various sugar alcohols as additives, shake well, and make up to 50 mL with purified water. This solution is subdivided into three sample bottles of about 15 cc each and used as a test solution. Then, after measuring the absorbance of the prepared test solution, store it at 60 ° C for 7 days, measure the absorbance, and calculate the residual rate from the decrease in absorbance after the start and after the accelerated test.
The results are shown in Table 1.
Table 1
From the results shown in Table 1, it was found that when sugar alcohol was added to sodium azulenesulfonate, the stability of sodium azulenesulfonate was significantly impaired.

アズレンスルホン酸アズレンスルホン酸ナトリウム0.2gを精製水に溶解し、100ｍLにメスアップする。この液を、5ｍLを、メスフラスコに加え、さらに指定されたマルチトールの規定量を添加してよく振りまぜてから、精製水で50ｍLにメスアップする。この液を、約15ccずつ3つのサンプル瓶に小分けして、試験液とする。そして、作成した試験液の吸光度を測定してから、60℃下 7日間保管し、吸光度を測定し、開始時と、加速試験終了後の吸光度の減少から残存率を計算する。その結果を表２に示す。
表２
表２の結果から、アズレンスルホン酸ナトリウムに糖アルコール（マルチトール）の配合量を増やすと、比例的にアズレンスルホン酸ナトリウムの安定性を損なうことが、判明した。 Dissolve 0.2 g of azulene sulfonic acid sodium azulene sulfonate in purified water and make up to 100 mL. Add 5 mL of this solution to the volumetric flask, add the specified amount of maltitol specified, shake well, and then volume up to 50 mL with purified water. This solution is subdivided into three sample bottles of about 15 cc each and used as a test solution. Then, after measuring the absorbance of the prepared test solution, store it at 60 ° C for 7 days, measure the absorbance, and calculate the residual rate from the decrease in absorbance after the start and after the accelerated test. The results are shown in Table 2.
Table 2
From the results in Table 2, it was found that increasing the blending amount of sugar alcohol (maltitol) in sodium azulenesulfonate proportionately impairs the stability of sodium azulenesulfonate.

アズレンスルホン酸ナトリウム0.2gを精製水に溶解し、100ｍLにメスアップする。この液を、5ｍLを、メスフラスコに加え、さらに指定された添加剤（グリセリンおよびアルコール（エタノール））を規定量添加してよく振りまぜてから、精製水を加えて、50ｍLの8割程度までメスアップする。そして、ｐH調整剤を加えて、ｐHを、7.0±0.5の範囲に調整し、その後、50ｍLにメスアップする。この液を、約15ccずつ3つのサンプル瓶に小分けして、試験液とする。そして、作成した試験液の吸光度を測定してから、60℃下 7日間保管し、吸光度を測定し、開始時と、過酷試験終了後の吸光度の減少から残存率を計算する。その結果を表３に示す。
表３
表1及び表３の結果から、アズレンスルホン酸ナトリウムにグリセリンまたはエタノールを添加すると、アズレンスルホン酸ナトリウムの安定性を著しく改善したことが、判明した。また、界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）や香料（l-メントール）を追加配合しても影響のないことが判明した。 Dissolve 0.2 g of sodium azulenesulfonate in purified water and make up to 100 mL. Add 5 mL of this solution to the volumetric flask, add the specified additives (glycerin and alcohol (ethanol)) in a specified amount and shake well, then add purified water to about 80% of 50 mL. Mess up. And pH adjuster is added, pH is adjusted to the range of 7.0 +/- 0.5, and it measures up to 50 mL after that. This solution is subdivided into three sample bottles of about 15 cc each and used as a test solution. After measuring the absorbance of the prepared test solution, store it at 60 ° C for 7 days, measure the absorbance, and calculate the residual rate from the decrease in absorbance at the start and after the end of the severe test. The results are shown in Table 3.
Table 3
From the results of Tables 1 and 3, it was found that the addition of glycerin or ethanol to sodium azulene sulfonate significantly improved the stability of sodium azulene sulfonate. It was also found that there was no effect even if a surfactant (polyoxyethylene hydrogenated castor oil) or a fragrance (l-menthol) was added.

アズレンスルホン酸ナトリウム0.2g及び塩化セチルピリジニウム1.0gを精製水に溶解し、100ｍLにメスアップする。この液を、5ｍLを、メスフラスコに加え、さらに指定されたマルチトールの規定量を添加してよく振りまぜてから、精製水を加えて、50ｍLの8割程度までメスアップする。そして、ｐH調整剤を加えて、ｐHを、7.0±0.5の範囲に調整し、その後、50ｍLにメスアップする。この液を、約15ccずつ3つのサンプル瓶に小分けして、試験液とする。そして、作成した試験液の吸光度を測定してから、60℃下 7日間保管し、吸光度を測定し、開始時と、過酷試験終了後の吸光度の減少から残存率を計算する。その結果を表４に示す。
表４
表２及び表４の結果から、アズレンスルホン酸ナトリウムに塩化セチルピリジニウムを添加すると、アズレンスルホン酸ナトリウムの安定性を著しく改善したことが、判明した。 Dissolve 0.2 g of sodium azulenesulfonate and 1.0 g of cetylpyridinium chloride in purified water and make up to 100 mL. Add 5 mL of this solution to the volumetric flask, add the specified amount of maltitol and shake well. Then, add purified water to make up the volume to about 80% of 50 mL. And pH adjuster is added, pH is adjusted to the range of 7.0 +/- 0.5, and it measures up to 50 mL after that. This solution is subdivided into three sample bottles of about 15 cc each and used as a test solution. After measuring the absorbance of the prepared test solution, store it at 60 ° C for 7 days, measure the absorbance, and calculate the residual rate from the decrease in absorbance at the start and after the end of the severe test. The results are shown in Table 4.
Table 4
From the results of Tables 2 and 4, it was found that the addition of cetylpyridinium chloride to sodium azulenesulfonate significantly improved the stability of sodium azulenesulfonate.

アズレンスルホン酸ナトリウム0.2gを精製水に溶解し、100ｍLにメスアップする。この液を、5ｍLを、メスフラスコに加え、さらに指定された添加剤（塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化ベンザルコニウム）を規定量添加してよく振りまぜてから、精製水を加えて、50ｍLの8割程度までメスアップする。そして、ｐH調整剤を加えて、ｐHを、7.0±0.5の範囲に調整し、その後、50ｍLにメスアップする。この液を、約15ccずつ3つのサンプル瓶に小分けして、試験液とする。そして、作成した試験液の吸光度を測定してから、60℃下 7日間保管し、吸光度を測定し、開始時と、過酷試験終了後の吸光度の減少から残存率を計算する。その結果を表５に示す。
表５
表５の結果から、塩化セチルピリジニウムは、塩化ベンゼトニウムまたは塩化ベンザルコニウムより、優れたアズレンスルホン酸ナトリウムの安定性を奏することが、判明した。また、界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）や香料（l-メントール）を追加配合しても影響のないことが判明した。

Dissolve 0.2 g of sodium azulenesulfonate in purified water and make up to 100 mL. Add 5 mL of this solution to the volumetric flask, add the specified additives (cetylpyridinium chloride, benzethonium chloride, and benzalkonium chloride) in a specified amount, shake well, and add purified water to add 50 mL. Up to about 80%. And pH adjuster is added, pH is adjusted to the range of 7.0 +/- 0.5, and it measures up to 50 mL after that. This solution is subdivided into three sample bottles of about 15 cc each and used as a test solution. After measuring the absorbance of the prepared test solution, store it at 60 ° C for 7 days, measure the absorbance, and calculate the residual rate from the decrease in absorbance at the start and after the end of the severe test. The results are shown in Table 5.
Table 5
From the results in Table 5, it has been found that cetylpyridinium chloride exhibits superior sodium azulenesulfonate stability than benzethonium chloride or benzalkonium chloride. It was also found that there was no effect even if a surfactant (polyoxyethylene hydrogenated castor oil) or a fragrance (l-menthol) was added.

Claims

0.02 to less than 0.5% sodium azulene sulfonate and 20 to 40% at least one sugar alcohol selected from maltitol, erythritol, xylitol, sorbitol and lactitol, and 10 to 19% ethanol and 10 to 19% An aqueous preparation containing at least one alcohol selected from glycerin and no cetylpyridinium chloride .

0.02-0.5% sodium azulene sulfonate, 20-40% maltitol, at least one sugar alcohol selected from erythritol, xylitol, sorbitol and lactitol, 10-19% ethanol and 10-19% glycerin An aqueous formulation comprising at least one alcohol selected from: and 0.05 to 0.3% cetylpyridinium chloride.

The aqueous preparation according to claim 1 or 2 , wherein the water content is 15 to 65%.

The aqueous preparation according to claim 1 or 2 , wherein the pH is 6-9.

The aqueous preparation according to claim 1 or 2 , further comprising at least one pH adjusting agent selected from citric acid, sodium citrate, lactic acid, sodium lactate and sodium hydroxide.

An aqueous formulation having a pH of 6-9, comprising: (a) 0.02 to less than 0.5% sodium azulene sulfonate based on the total weight of the composition; (b) 20 to 40% maltitol, erythritol, xylitol At least one sugar alcohol selected from sorbitol, lactitol, (c) 15-65% water, (d) at least one alcohol selected from 10-19% ethanol and 10-19% glycerin, and (e) An aqueous preparation containing 0.05 to 0.3 % cetylpyridinium chloride.

The aqueous preparation according to any one of claims 1 to 6 , which is in the form of a spray.

The aqueous preparation according to any one of claims 1 to 6 , which is an oral dosage form.

The aqueous formulation according to any one of claims 1 to 8 , which is suitable for treating, preventing or ameliorating throat inflammation.

Let there be the throat due to inflammation of the throat, sore throat, swollen throat, discomfort and voice peeling throat, or either treating stomatitis, are suitable for or improved prevention, claim 1-8 The aqueous preparation according to any one of the above.

9. A homogenous physical mixture comprising sodium azulenesulfonate and at least one sugar alcohol selected from maltitol, erythritol, xylitol, sorbitol, lactitol, according to any one of claims 1-8. A process for producing the aqueous formulation as described.

Use of the aqueous formulation according to any one of claims 1 to 8 in the manufacture of a medicament for treating throat inflammation.