JP6582009B2

JP6582009B2 - Dispersant for pharmaceutical solid preparation coating liquid, additive for pharmaceutical solid preparation coating liquid, pharmaceutical solid preparation coating liquid and pharmaceutical solid preparation

Info

Publication number: JP6582009B2
Application number: JP2017035815A
Authority: JP
Inventors: 梓平元藤; 誠司堀江; 祐亮山崎
Original assignee: Sanyo Chemical Industries Ltd
Current assignee: Sanyo Chemical Industries Ltd
Priority date: 2017-02-28
Filing date: 2017-02-28
Publication date: 2019-09-25
Anticipated expiration: 2037-02-28
Also published as: JP2018140957A

Description

本発明は医薬固形製剤コーティング液用分散剤、医薬固形製剤コーティング液用添加剤、医薬固形製剤コーティング液及び医薬固形製剤に関する。 The present invention relates to a dispersant for a pharmaceutical solid preparation coating liquid, an additive for a pharmaceutical solid preparation coating liquid, a pharmaceutical solid preparation coating liquid, and a pharmaceutical solid preparation.

医薬品分野では、固形製剤が口腔内、胃及び腸等の患部に到達して初めて溶解又は崩壊し、有効成分を放出することが必要であり、固形製剤に、溶解、膨潤まで製剤形状を維持する錠剤強度（賦形性）と、患部で速やかに溶解又は崩壊する有効成分放出性（崩壊性、腸溶性、胃溶性及び徐放性等）を添加剤によって付与している。前記の添加剤として、従来はアクリル系ポリマー等が用いられている（例えば特許文献１）。
また、固形製剤に滑沢性を付与する目的で、添加剤として無機粒子（タルク等）が用いられている。
前述のアクリル系ポリマー及び無機粒子を固形製剤に添加する製造プロセスにおいて、アクリル系ポリマー及び無機粒子を含有する混合液をコーティング液として使用する事が多いが、アクリル系ポリマーと無機粒子の混合時にアクリル系ポリマーを介して無機粒子が凝集してしまうため、ろ過工程等の追加による煩雑化、ゲル物除去に伴う原料費の増大、ゲル物除去に伴うコーティング液組成の変動等の課題がある。
この課題を解決するために分散剤［モノステアリン酸グリセリン、クエン酸トリエチル及びポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸エステル）等］の多量添加等が提案されているが（例えば特許文献２）、分散剤を余分に添加すると、有効成分放出性（崩壊性、腸溶性、胃溶性及び徐放性等）が悪化する。 In the pharmaceutical field, it is necessary to dissolve or disintegrate and release the active ingredient only after the solid preparation reaches the affected area such as the oral cavity, stomach and intestine, and the preparation form is maintained in the solid preparation until dissolution and swelling. Additives impart tablet strength (shape-forming property) and active ingredient release properties (disintegration, enteric properties, gastric solubility, sustained-release properties, etc.) that dissolve or disintegrate rapidly in the affected area. As the additive, an acrylic polymer or the like has been conventionally used (for example, Patent Document 1).
In addition, inorganic particles (such as talc) are used as additives for the purpose of imparting lubricity to the solid preparation.
In the manufacturing process in which the acrylic polymer and inorganic particles are added to the solid preparation, a mixed solution containing the acrylic polymer and inorganic particles is often used as a coating solution. Since inorganic particles aggregate through the polymer, there are problems such as complication due to addition of a filtration step and the like, an increase in raw material costs associated with gel material removal, and fluctuations in the coating liquid composition associated with gel material removal.
In order to solve this problem, addition of a large amount of a dispersant [glyceryl monostearate, triethyl citrate, polysorbate 80 (polyoxyethylene sorbitan oleate), etc.] has been proposed (for example, Patent Document 2). When an extra agent is added, the active ingredient release properties (disintegration, enteric properties, gastric solubility, sustained release properties, etc.) deteriorate.

特開２００７−５１６２８２号公報JP 2007-516282 A 特表２００８−５２４２５７号公報Special table 2008-524257

本発明は、コーティング後の医薬固形製剤の有効成分放出性を悪化させることなく、かつ、優れた無機粒子分散性を有する医薬固形製剤コーティング液並びにこれに用いる医薬固形製剤コーティング液分散剤及び医薬固形製剤コーティング液用添加剤を提供することを目的とする。 The present invention relates to a pharmaceutical solid preparation coating liquid having excellent inorganic particle dispersibility without deteriorating the active ingredient release property of a coated pharmaceutical solid preparation, and a pharmaceutical solid preparation coating liquid dispersant and a pharmaceutical solid used therein It aims at providing the additive for pharmaceutical coating liquids.

本発明者らは、上記の目的を達成するべく検討を行った結果、本発明に到達した。即ち、本発明は、一般式（１）で示される（メタ）アクリルモノマー（Ａ）の内、構造式が異なる少なくとも２種の（メタ）アクリルモノマー（ａ）を必須構成単量体とする共重合体（Ｂ）と、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポリオキシエチレングリコール、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン酸グリセリン及びステアリン酸からなる群から選ばれる少なくとも一種の乳化剤（Ｃ）と、タルク、カオリン、セッコウ、ホウ砂、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びケイ酸アルミニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の無機粒子（Ｅ）と、水とを含有する医薬固形製剤コーティング液であって、前記医薬固形製剤コーティング液に含まれるリン原子の重量割合が、前記医薬固形製剤コーティング液に含まれる乳化剤（Ｃ）の重量を基準として８００ｐｐｍ以下であり、前記共重合体（Ｂ）及び乳化剤（Ｃ）の合計重量を基準として５０ｐｐｍ以下であり、前記医薬固形製剤コーティング液に含まれる共重合体（Ｂ）、乳化剤（Ｃ）及び無機粒子（Ｅ）の合計重量を基準として４０ｐｐｍ以下である医薬固形製剤コーティング液；前記医薬固形製剤コーティング液でコーティングされてなる医薬固形製剤である。
The inventors of the present invention have reached the present invention as a result of studies to achieve the above object. That is, the present invention is one represented by the general formula (1) (meth) of acrylic monomer (A), and the essential constituent monomers at least two (meth) acrylic monomer structural formula different (a) Copolymer (B), polyoxyethylene sorbitan oleate, polyoxyethylene nonylphenyl ether, sodium lauryl sulfate, triethyl citrate, tributyl citrate, polyoxyethylene glycol, acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, At least a kind of emulsifier (C) selected from the group consisting of glyceryl monostearate and stearic acid, talc, kaolin, gypsum, borax, titanium oxide, aluminum oxide, zinc oxide, magnesium oxide, silicon dioxide, light anhydrous silicic acid , Magnesium aluminate silicate, A pharmaceutical solid preparation coating solution comprising at least one inorganic particle (E) selected from the group consisting of magnesium aluminate and aluminum silicates, and water, wherein the phosphorus contained in the pharmaceutical solid preparation coating solution The atomic weight ratio is 800 ppm or less based on the weight of the emulsifier (C) contained in the pharmaceutical solid preparation coating solution, and 50 ppm or less based on the total weight of the copolymer (B) and the emulsifier (C). A pharmaceutical solid preparation coating liquid which is 40 ppm or less based on the total weight of the copolymer (B), the emulsifier (C) and the inorganic particles (E) contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid; It is a pharmaceutical solid preparation coated with.

［一般式（１）において、Ｒ^１は水素原子又はメチル基であり；Ｘは、一般式（２）で表される１価の基又は一般式（３）で表される１価の基である。］
−［Ｏ−Ｒ^２］（２）
［一般式（２）において、Ｒ^２は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のジアルキルアミノアルキル基又は炭素数４〜１５のトリアルキルアンモニウムアルキル基である。］
−［Ｏ⁻ Ｙ^＋］（３）
［一般式（３）において、Ｙ^＋は１価のカチオンである。］ [In General Formula (1), R ¹ is a hydrogen atom or a methyl group; X is a monovalent group represented by General Formula (2) or a monovalent group represented by General Formula (3) is there. ]
^{- [O-R 2] (} 2)
[In General Formula (2), R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a dialkylaminoalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a trialkyl ammonium alkyl group having 4 to 15 carbon atoms. ]
-[O ^- Y ⁺ ] (3)
[In General Formula (3), Y ⁺ is a monovalent cation. ]

本発明の医薬固形製剤コーティング液用分散剤又は本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤を用いた医薬固形製剤コーティング液は、無機粒子（タルク等）分散性に優れるため、無機粒子凝集物発生による医薬品生産工程のロスを抑制することができ、また、前記医薬固形製剤コーティング液でコーティングした医薬固形製剤は、有効成分放出性も十分である。 The pharmaceutical solid preparation coating liquid using the pharmaceutical solid preparation coating liquid dispersant of the present invention or the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive of the present invention is excellent in dispersibility of inorganic particles (such as talc), so that inorganic particle aggregates are generated. In addition, the pharmaceutical solid preparation coated with the pharmaceutical solid preparation coating solution has sufficient release of active ingredients.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用分散剤は、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポリオキシエチレングリコール、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン酸グリセリン及びステアリン酸からなる群から選ばれる少なくとも一種の乳化剤（Ｃ）を含有する医薬固形製剤コーティング液用分散剤である。 Dispersant for pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention is polyoxyethylene sorbitan oleate, polyoxyethylene nonylphenyl ether, sodium lauryl sulfate, triethyl citrate, tributyl citrate, polyoxyethylene glycol, acetyl triethyl citrate, It is a dispersant for a pharmaceutical solid preparation coating liquid containing at least one emulsifier (C) selected from the group consisting of acetyltributyl citrate, glyceryl monostearate and stearic acid.

前記医薬固形製剤コーティング液用分散剤に含まれるリン原子の重量割合は、前記医薬固形製剤コーティング液用分散剤に含まれる乳化剤（Ｃ）の重量を基準として、８００ｐｐｍ以下であり、無機粒子の分散性の観点から好ましくは２８ｐｐｍ以下である。 The weight ratio of phosphorus atoms contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid dispersant is 800 ppm or less based on the weight of the emulsifier (C) contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid dispersant, and the dispersion of inorganic particles From the viewpoint of properties, it is preferably 28 ppm or less.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用分散剤に含まれるリン原子の重量割合は、以下の条件の誘導結合プラズマ（以降、ＩＣＰと略記する）発光分析法により測定することができる。
＜ＩＣＰ発光分析法によるリン原子含量の評価条件例＞
事前処理：試料を超純水で１０００倍に希釈。
ＩＣＰ発光分析装置：ＶＡＲＩＡＮ社製「Ｖａｒｉａｎ７３０−ＥＳ」
測定波長：２１３．６ｎｍ
検量線：超純水に、リン酸二水素カリウムを所定濃度溶解させた水溶液を用いて作製。
The weight ratio of phosphorus atoms contained in the dispersant for a pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention can be measured by inductively coupled plasma (hereinafter abbreviated as ICP) emission analysis under the following conditions.
<Examples of evaluation conditions for phosphorus atom content by ICP emission spectrometry>
Pretreatment: The sample is diluted 1000 times with ultrapure water.
ICP emission analyzer: “Varian730-ES” manufactured by VARIAN
Measurement wavelength: 213.6 nm
Calibration curve: Prepared using an aqueous solution in which potassium dihydrogen phosphate was dissolved at a predetermined concentration in ultrapure water.

前記医薬固形製剤コーティング液用分散剤に含まれる前記の乳化剤（Ｃ）の重量割合は、前記医薬固形製剤コーティング液用分散剤の重量を基準として、９９重量％以上であることが好ましい。 The weight ratio of the emulsifier (C) contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid dispersant is preferably 99% by weight or more based on the weight of the pharmaceutical solid preparation coating liquid dispersant.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用分散剤は、市場から入手可能な乳化剤（Ｃ）を、セライト等を用いて濾過し、リン含量を上記の値に調整することで、得ることができる。 The dispersant for a pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention can be obtained by filtering an emulsifier (C) available from the market using Celite or the like and adjusting the phosphorus content to the above value.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤は、一般式（１）で示される（メタ）アクリルモノマー（Ａ）の内、構造式が異なる少なくとも２種の（メタ）アクリルモノマー（ａ）を必須構成単量体とする共重合体（Ｂ）と、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポリオキシエチレングリコール、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン酸グリセリン及びステアリン酸からなる群から選ばれる少なくとも一種の乳化剤（Ｃ）とを含有する医薬固形製剤コーティング液用添加剤である。
なお、本出願において「（メタ）アクリル」の表記はアクリルとメタクリルを意味する。 The additive for a pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention requires at least two (meth) acrylic monomers (a) having different structural formulas among the (meth) acrylic monomers (A) represented by the general formula (1). Copolymer (B) as a constituent monomer, polyoxyethylene sorbitan oleate, polyoxyethylene nonylphenyl ether, sodium lauryl sulfate, triethyl citrate, tributyl citrate, polyoxyethylene glycol, acetyltriethyl citrate An additive for a pharmaceutical solid preparation coating solution containing at least one emulsifier (C) selected from the group consisting of acetyltributyl citrate, glyceryl monostearate and stearic acid.
In the present application, the expression “(meth) acryl” means acrylic and methacrylic.

一般式（１）中、Ｒ^１は水素原子又はメチル基である。
前記共重合体（Ｂ）を構成する前記（メタ）アクリルモノマー（ａ）の内、少なくとも１種は、Ｒ^１がメチル基であるメタクリルモノマーであることが好ましい。 In general formula (1), R ¹ is a hydrogen atom or a methyl group.
It is preferable that at least one of the (meth) acrylic monomers (a) constituting the copolymer (B) is a methacrylic monomer in which R ¹ is a methyl group.

一般式（１）中、Ｘは、上記一般式（２）で表される１価の基又は上記一般式（３）で表される１価の基である。
−［Ｏ−Ｒ^２］（２）
−［Ｏ⁻ Ｙ^＋］（３） In general formula (1), X is a monovalent group represented by the general formula (2) or a monovalent group represented by the general formula (3).
^{- [O-R 2] (} 2)
-[O ^- Y ⁺ ] (3)

一般式（２）中、Ｒ^２は水素原子、炭素数１〜１０の１価のアルキル基、炭素数３〜１０のジアルキルアミノアルキル基又は炭素数４〜１５のトリアルキルアンモニウムアルキル基である。 In General Formula (2), R ² is a hydrogen atom, a monovalent alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a dialkylaminoalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a trialkylammonium alkyl group having 4 to 15 carbon atoms.

炭素数１〜１０の１価のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基及びｎ−デシル基等が挙げられる。
炭素数３〜１０のジアルキルアミノアルキル基としては、２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチルアミノエチル基及び２−ジブチルアミノエチル基等が挙げられる。
炭素数４〜１５のトリアルキルアンモニウムアルキル基としては、２−（トリメチル塩化アンモニウム）エチル基等が挙げられる。 Examples of the monovalent alkyl group having 1 to 10 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, t-butyl group, n-octyl group, 2-ethylhexyl group and n- A decyl group etc. are mentioned.
Examples of the dialkylaminoalkyl group having 3 to 10 carbon atoms include 2-dimethylaminoethyl group, 2-diethylaminoethyl group and 2-dibutylaminoethyl group.
Examples of the trialkylammonium alkyl group having 4 to 15 carbon atoms include 2- (trimethylammonium chloride) ethyl group.

Ｒ^２として、有効成分放出性の観点から好ましいのは、水素原子、炭素数３〜１０のジアルキルアミノアルキル基及び炭素数４〜１５のトリアルキルアンモニウムアルキル基であり、更に好ましいのは、水素原子、２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチルアミノエチル基、２−ジブチルアミノエチル基及び２−（トリメチル塩化アンモニウム）エチル基である。
また、Ｒ^２として、後述する有効成分と共重合体（Ｂ）との副反応を抑制する観点から好ましいのは、炭素数３〜１０のジアルキルアミノアルキル基及び炭素数４〜１５のトリアルキルアンモニウムアルキル基であり、更に好ましいのは、２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチルアミノエチル基、２−ジブチルアミノエチル基及び２−（トリメチル塩化アンモニウム）エチル基である。 R ² is preferably a hydrogen atom, a dialkylaminoalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a trialkylammonium alkyl group having 4 to 15 carbon atoms, and more preferably a hydrogen atom from the viewpoint of active ingredient release. 2-dimethylaminoethyl group, 2-diethylaminoethyl group, 2-dibutylaminoethyl group and 2- (trimethylammonium chloride) ethyl group.
In addition, R ² is preferably a dialkylaminoalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and a trialkylammonium having 4 to 15 carbon atoms from the viewpoint of suppressing side reactions between an active ingredient described later and the copolymer (B). An alkyl group is more preferable, and a 2-dimethylaminoethyl group, a 2-diethylaminoethyl group, a 2-dibutylaminoethyl group, and a 2- (trimethylammonium chloride) ethyl group are more preferable.

一般式（３）に中、Ｙ^＋は１価のカチオンである。
Ｙ^＋としては、アルカリ金属イオン、アンモニウム、炭素数１〜１０のモノアルカノールアンモニウム（モノメタノールアンモニウム、モノエタノールアンモニウム及びモノデカノールアンモニウム等）、炭素数２〜２０のジアルカノールアンモニウム（ジメタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム及びジデカノールアンモニウム等）及び炭素数３〜３０のトリアルカノールアンモニウム（トリメタノールアンモニウム、トリエタノールアンモニウム及びトリデカノールアンモニウム等）等が挙げられる。 In the general formula (3), Y ⁺ is a monovalent cation.
Y ⁺ includes alkali metal ions, ammonium, monoalkanol ammonium having 1 to 10 carbon atoms (monomethanol ammonium, monoethanol ammonium, monodecanol ammonium and the like), dialkanol ammonium having 2 to 20 carbon atoms (dimethanol ammonium, Diethanolammonium, didecanolammonium, etc.) and C3-C30 trialkanolammonium (trimethanolammonium, triethanolammonium, tridecanolammonium, etc.).

Ｘが一般式（３）で表される１価の基である構成単量体とするためには、構成単量体として（メタ）アクリル酸を用い、後述する方法で共重合体（Ｂ）を合成した後に、塩基性化合物（Ｄ）にて、（メタ）アクリル酸由来のカルボキシ基を、中和する方法等が挙げられる。 In order to obtain a constituent monomer in which X is a monovalent group represented by the general formula (3), (meth) acrylic acid is used as the constituent monomer, and the copolymer (B) is prepared by the method described later. And a method of neutralizing a carboxy group derived from (meth) acrylic acid with the basic compound (D).

本発明における塩基性化合物（Ｄ）としては、１価のアルカリ金属の水酸化物及びアミン化合物等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、炭素数１〜１０のモノアルカノールアミン（モノメタノールアミン、モノエタノールアミン及びモノデカノールアミン等）、炭素数２〜２０のジアルカノールアミン（ジメタノールアミン、ジエタノールアミン及びジデカノールアミン等）及び炭素数３〜３０のトリアルカノールアミン（トリメタノールアミン、トリエタノールアミン及びトリデカノールアミン等）であり、更に好ましくは水酸化ナトリウム及びアンモニアである。 Examples of the basic compound (D) in the present invention include monovalent alkali metal hydroxides and amine compounds, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, monoalkanolamine having 1 to 10 carbon atoms. (Such as monomethanolamine, monoethanolamine and monodecanolamine), dialkanolamine having 2 to 20 carbon atoms (such as dimethanolamine, diethanolamine and didecanolamine) and trialkanolamine having 3 to 30 carbon atoms (tri Methanolamine, triethanolamine, tridecanolamine, etc.), more preferably sodium hydroxide and ammonia.

本発明における（メタ）アクリルモノマー（ａ）として、有効成分放出性の観点から好ましいのは、メタクリル酸、メタクリル酸の塩、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸（２−ジメチルアミノ）エチル、メタクリル酸（２−ジエチルアミノ）エチル及び［２−（メタクリロイロキシ）エチル］トリメチルアンモニウムクロライドである。
また、後述の医薬固形製剤が含有する有効成分及びその他の添加剤の全てが、酸性又は中性の化合物である場合、医薬固形製剤に用いる医薬固形製剤コーティング液用添加剤が含有する（Ｂ）の構成単量体（ａ）は、有効成分等の安定性の観点から、Ｘが一般式（２）で表される１価の基である単量体であることが好ましく、更に好ましいのは、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸（２−ジメチルアミノ）エチル、メタクリル酸（２−ジエチルアミノ）エチル及び［２−（メタクリロイロキシ）エチル］トリメチルアンモニウムクロライドである。 As the (meth) acrylic monomer (a) in the present invention, methacrylic acid, a salt of methacrylic acid, methyl methacrylate, ethyl acrylate, butyl methacrylate, methacrylic acid (2-dimethyl) are preferable from the viewpoint of active ingredient release. Amino) ethyl, (2-diethylamino) ethyl methacrylate and [2- (methacryloyloxy) ethyl] trimethylammonium chloride.
In addition, when all of the active ingredients and other additives contained in the pharmaceutical solid preparation described below are acidic or neutral compounds, the additive for the pharmaceutical solid preparation coating liquid used for the pharmaceutical solid preparation contains (B). In view of the stability of the active ingredient and the like, the constituent monomer (a) is preferably a monomer in which X is a monovalent group represented by the general formula (2), and more preferably Methacrylic acid, methyl methacrylate, ethyl acrylate, butyl methacrylate, (2-dimethylamino) ethyl methacrylate, (2-diethylamino) ethyl methacrylate and [2- (methacryloyloxy) ethyl] trimethylammonium chloride. .

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤に用いる前記共重合体（Ｂ）の数平均分子量としては、有効成分放出性の観点から、好ましくは１０００以上、１００万以下であり、更に好ましくは１万以上、９０万以下である。 The number average molecular weight of the copolymer (B) used in the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive of the present invention is preferably 1,000 or more and 1,000,000 or less, more preferably 1 from the viewpoint of active ingredient release. 10,000 to 900,000.

本発明において、数平均分子量は、ゲルパーミエイションクロマトグラフィー（以下、ＧＰＣ）を用いて、下記の条件で測定できる。
装置：ＧＰＣ［東ソー（株）製「ＨＬＣ−８２２０ＧＰＣ」］
溶媒：メタノール
基準物質：ポリスチレン
サンプル濃度：３ｍｇ／ｍｌ
カラム固定相：ＰＬｇｅｌＭＩＸＥＤ−Ｂ
カラム温度：４０℃ In the present invention, the number average molecular weight can be measured under the following conditions using gel permeation chromatography (hereinafter referred to as GPC).
Equipment: GPC [“HLC-8220GPC” manufactured by Tosoh Corporation]
Solvent: Methanol Reference material: Polystyrene Sample concentration: 3 mg / ml
Column stationary phase: PLgel MIXED-B
Column temperature: 40 ° C

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤に用いる前記共重合体（Ｂ）の結合様式は、ランダム共重合でもブロック共重合でもよい。結合様式については、熱分解ガスクロマトグラフィー法でダイマー由来のシグナル又はトリマー由来のシグナルを帰属する事で、ランダム共重合体かブロック共重合体かを判別できる。
ブロック共重合体は、ランダム共重合体と異なる特徴的なシグナルを示す。例えば、モノマーＡ及びモノマーＢの２成分系ジブロック共重合体の場合、ダイマー由来のシグナルの内、ＡＡ由来のシグナルの割合及びＢＢ由来のシグナルの割合は、ランダム共重合体の場合より増加し、ＡＢ由来のシグナルの割合は、ランダム共重合体の場合より減少する。
また、トリマー由来のシグナルの内、ＡＡＡ由来のシグナルの割合及びＢＢＢ由来のシグナルの割合はランダム共重合体の場合より増加し、その他のトリマー由来のシグナル（ＡＢＢ等）の割合は、ランダム共重合体の場合より減少する。
なお、ランダム共重合体の上記のシグナルの割合は、熱分解ガスクロマトグラフィー法で測定する方法以外に、^１Ｈ−ＮＭＲによって、ランダム共重合体を構成する各モノマーの比率を算出し、モンテカルロシミューレション法を活用することでも導出できる。 The coupling mode of the copolymer (B) used in the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive of the present invention may be random copolymerization or block copolymerization. As for the binding mode, it is possible to determine whether the copolymer is a random copolymer or a block copolymer by assigning a signal derived from a dimer or a signal derived from a trimer by a pyrolysis gas chromatography method.
The block copolymer exhibits a characteristic signal different from that of the random copolymer. For example, in the case of a two-component diblock copolymer of monomer A and monomer B, the ratio of the signal derived from AA and the ratio of the signal derived from BB among the signals derived from the dimer are increased compared to the case of the random copolymer. The proportion of AB-derived signals is less than in the case of random copolymers.
In addition, among the signals derived from trimers, the proportion of signals derived from AAA and the proportion of signals derived from BBB is increased compared to the case of random copolymers, and the proportion of signals derived from other trimers (ABB, etc.) Decreases compared to coalescence.
In addition to the method of measuring by the pyrolysis gas chromatography method, the ratio of the above-mentioned signal of the random copolymer was calculated by calculating the ratio of each monomer constituting the random copolymer by ¹ H-NMR. It can also be derived by utilizing the mutation method.

前記の共重合体（Ｂ）の結合様式については、本発明の添加剤を用いて製造した医薬固形製剤の有効成分放出性の観点からは、ブロック共重合体であることが好ましい。 About the coupling | bonding mode of the said copolymer (B), it is preferable that it is a block copolymer from a viewpoint of the active ingredient release property of the pharmaceutical solid formulation manufactured using the additive of this invention.

＜熱分解ガスクロマトグラフィー法の評価条件例＞
事前処理：カルボキシ基を有する試料は、塩基性条件下、トリメチルシリルクロライドで処理し、カルボキシ基をトリメチルシリルエステルに変換する。
キューリーポイントパイロライザ：ＪＨＰ−３型（日本分析工業製）
ガスクロマトグラフ：ＨＰ−５８９０Ａ（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ社）
質量分析計：ＪＭＳ−ＤＸ３０３（日本電子製）
熱分解温度：４４５℃ <Examples of evaluation conditions for pyrolysis gas chromatography>
Pretreatment: A sample having a carboxy group is treated with trimethylsilyl chloride under basic conditions to convert the carboxy group to a trimethylsilyl ester.
Curie point pyrolyzer: JHP-3 type (manufactured by Japan Analytical Industry)
Gas chromatograph: HP-5890A (Hewlett Packard)
Mass spectrometer: JMS-DX303 (manufactured by JEOL)
Thermal decomposition temperature: 445 ° C

＜^１Ｈ−ＮＭＲの評価条件例＞
溶媒：重メタノール
装置：ＡＶＡＮＣＥ３００（日本ブルカー株式会社製）
周波数：３００ＭＨｚ <Example of evaluation conditions for ¹ H-NMR>
Solvent: Heavy methanol Device: AVANCE300 (Nippon Bruker Co., Ltd.)
Frequency: 300MHz

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤に用いる前記共重合体（Ｂ）の結合様式がブロック共重合である時、各ブロックの数平均分子量について特に限定されないが、好ましくは３００以上、９９９，７００以下であり、更に好ましくは５００以上、８９９，５００以下である。 When the coupling mode of the copolymer (B) used in the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive of the present invention is block copolymerization, the number average molecular weight of each block is not particularly limited, but preferably 300 or more, 999, It is 700 or less, More preferably, it is 500 or more and 899,500 or less.

各ブロックの数平均分子量は、前記の^１Ｈ−ＮＭＲによって算出されたモノマー比と、前記の熱分解ガスクロマトグラフィー法で特定した構造から導出した化学式量と、ＧＰＣを用いて測定した医薬固形製剤コーティング液用添加剤の数平均分子量を用いて計算する事ができる。 The number average molecular weight of each block is the pharmaceutical ratio obtained by measuring the monomer ratio calculated by the ¹ H-NMR, the chemical formula amount derived from the structure specified by the pyrolysis gas chromatography method, and GPC. It can be calculated using the number average molecular weight of the coating liquid additive.

本発明における共重合体（Ｂ）は、１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
本発明における共重合体（Ｂ）は、有効成分放出性の観点から好ましいのは（メタ）アクリルモノマー（ａ）を２種用いた共重合体、（メタ）アクリルモノマー（ａ）を３種用いた共重合体及び（メタ）アクリルモノマー（ａ）を４種用いた共重合体であり、更に好ましいのは（メタ）アクリルモノマー（ａ）を２種用いた共重合体及び（メタ）アクリルモノマー（ａ）を３種用いた共重合体である。 The copolymer (B) in this invention may be used individually by 1 type, or may use 2 or more types together.
The copolymer (B) in the present invention is preferably a copolymer using two types of (meth) acrylic monomers (a) and three types of (meth) acrylic monomers (a) from the viewpoint of active ingredient release. And a copolymer using four types of (meth) acrylic monomers (a), more preferably a copolymer using two types of (meth) acrylic monomers (a) and (meth) acrylic monomers It is a copolymer using three types of (a).

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤は、その性状が乳化液状の場合と粉末状の場合がある。
本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤が、乳化液である場合は、前記の共重合体（Ｂ）と前記の乳化剤（Ｃ）以外に水及び／又は有機溶剤（エタノール及びイソプロパノール等）を含有する乳化液であることが好ましい。 The additive for pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention may be emulsified liquid or powdered.
When the additive for a pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention is an emulsion, water and / or an organic solvent (such as ethanol and isopropanol) is added in addition to the copolymer (B) and the emulsifier (C). The emulsified liquid is preferably contained.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤に用いる前記共重合体（Ｂ）の製造方法としては、特に限定されないが、後述の医薬固形製剤コーティング液用添加剤の製造方法の説明で、例示している重合方法等が挙げられる。 Although it does not specifically limit as a manufacturing method of the said copolymer (B) used for the additive for pharmaceutical solid formulation coating liquid of this invention, It illustrates by description of the manufacturing method of the additive for pharmaceutical solid formulation coating liquid mentioned later. Polymerization methods and the like.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤は、本発明の効果を阻害しない範囲で、前記共重合体（Ｂ）の重合時に使用した化合物を含んでいてもよい。 The additive for pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention may contain the compound used during the polymerization of the copolymer (B) as long as the effects of the present invention are not impaired.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤に用いる乳化剤（Ｃ）は、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポリオキシエチレングリコール、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン酸グリセリン及びステアリン酸からなる群から選ばれる少なくとも一種である。 The emulsifier (C) used in the additive for pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention is polyoxyethylene sorbitan oleate, polyoxyethylene nonylphenyl ether, sodium lauryl sulfate, triethyl citrate, tributyl citrate, polyoxyethylene glycol Acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, glyceryl monostearate, and stearic acid.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤に用いる乳化剤（Ｃ）は、本発明の医薬固形製剤コーティング液用分散剤が含有する乳化剤（Ｃ）であることが好ましい。 The emulsifier (C) used in the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive of the present invention is preferably the emulsifier (C) contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid dispersant of the present invention.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤に含まれるリン原子の重量割合は、医薬固形製剤コーティング液用添加剤に含まれる乳化剤（Ｃ）の重量を基準として、８００ｐｐｍ以下であり、無機粒子の分散性の観点から好ましくは２８ｐｐｍ以下である。
また、本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤に含まれるリン原子の重量割合は、医薬固形製剤コーティング液用添加剤に含まれる共重合体（Ｂ）及び乳化剤（Ｃ）の合計重量を基準として５０ｐｐｍ以下である。 The weight ratio of phosphorus atoms contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive of the present invention is 800 ppm or less based on the weight of the emulsifier (C) contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive, From the viewpoint of dispersibility, it is preferably 28 ppm or less.
Moreover, the weight ratio of the phosphorus atom contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive of the present invention is based on the total weight of the copolymer (B) and the emulsifier (C) contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive. As 50 ppm or less.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤に含まれるリン原子の重量割合は、上記の医薬固形製剤コーティング液用分散剤で説明したＩＣＰ発光分析法で測定することができる。 The weight ratio of the phosphorus atom contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive of the present invention can be measured by the ICP emission analysis method described above for the pharmaceutical solid preparation coating liquid dispersant.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤は、医薬固形製剤に用いられる公知の添加剤〔賦形剤（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコール等）、（固体）分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等）、核剤（乳糖等）、増粘剤（メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等）、可溶化剤［ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、α−シクロデキストリン及びポリオキシエチレン（重合度２０）モノオレイン酸ソルビタン（ポリソルベート８０）等］、徐放剤（エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ビニルと塩化ビニルとの共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリルアルコール等）、崩壊剤（カルメロース、カルボキシメチルエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルスターチ等）、可塑剤［ポリエチレングリコール（重合度２〜４００）、ポリオキシエチレン（重合度２０）モノオレイン酸ソルビタン（ポリソルベート８０）、オリーブ油、グリセリン、ソルビトール及びショ糖等］、コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース及びポリビニルアルコール等）、基剤（大豆油、牛油、トリオレイン、リン脂質、ジヒドロコレステロール、カルナウバロウ、流動パラフィン、ミリスチン酸オクチルドデシル及びジメチルポリシロキサン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、カルナウバロウ、デンプン、シリカ、ショ糖ステアリン酸エステル、ケイ酸カルシウム及びタルク等）、安定剤（ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール及びアスコルビン酸等）、矯味剤（サッカリン、ショ糖及びマルトース等）、矯臭剤（ココア末、ハッカ油及び桂皮末等）、乳化剤（ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン及びヒアルロン酸等）、酸化防止剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸及びＬ−システイン塩酸塩等）、ｐＨ調整剤（リン酸、リン酸一水素ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム等）、着香剤（ｌ−メントール及びペパーミント等）及び着色剤（タール色素、蛍光染料、天然色素、酸化チタン及び黄酸化鉄等）等〕を含有していてもよい。
前記の公知の添加剤は、１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。 The additive for a pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention is a known additive used for a pharmaceutical solid preparation (excipients (crystalline cellulose, ethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, etc.), binder (hydroxypropyl). Cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), (solid) dispersants (hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, etc.), nucleating agents (lactose, etc.), thickeners (methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, etc.), solubilizers [polyethylene Glycol, propylene glycol, glycerin, α-cyclodextrin and polyoxyethylene (degree of polymerization 20) sorbitan monooleate (polysorbate 80) etc.], sustained release agents (ethyl cellulose, cellulose acetate, Copolymer of vinyl acid and vinyl chloride, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, stearyl alcohol, etc.), disintegrant (carmellose, carboxymethylethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl starch, etc.), Plasticizers [polyethylene glycol (polymerization degree 2 to 400), polyoxyethylene (polymerization degree 20) sorbitan monooleate (polysorbate 80), olive oil, glycerin, sorbitol, sucrose, etc.], coating agents (hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose and Polyvinyl alcohol), base (soybean oil, cow oil, triolein, phospholipid, dihydrocholesterol, carnauba wax, liquid paraffin Octyldodecyl myristate and dimethylpolysiloxane), lubricants (magnesium stearate, carnauba wax, starch, silica, sucrose stearate, calcium silicate and talc, etc.), stabilizers (butylhydroxytoluene, butyl) Hydroxyanisole, tocopherol, ascorbic acid, etc.), flavoring agents (saccharin, sucrose, maltose, etc.), flavoring agents (cocoa powder, mint oil, cinnamon powder, etc.), emulsifiers (polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, lecithin, gelatin) And hyaluronic acid), antioxidants (dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sorbic acid, sodium sulfite, ascorbic acid, erythorbic acid, L-cysteine hydrochloride, etc.), pH adjustment Agents (such as phosphoric acid, sodium monohydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate), flavoring agents (such as l-menthol and peppermint) and colorants (tar pigments, fluorescent dyes, natural pigments, titanium oxide, yellow iron oxide, etc.) ) Etc.] may be contained.
The known additives may be used alone or in combination of two or more.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤に用いる前記共重合体（Ｂ）の重量割合は、共重合体（Ｂ）及び乳化剤（Ｃ）の合計重量を基準として、３．２２６〜９９．９９９重量％であることが好ましく、更に好ましくは９．０９１〜９９．９９８重量％である。 The weight ratio of the copolymer (B) used in the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive of the present invention is 3.226 to 99.999 based on the total weight of the copolymer (B) and the emulsifier (C). It is preferable that it is weight%, More preferably, it is 9.091-99.998 weight%.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤に用いる前記（Ｃ）の重量割合は、共重合体（Ｂ）及び乳化剤（Ｃ）の合計重量を基準として、０．００１〜９６．７７４重量％であることが好ましく、更に好ましくは０．００２〜９０．９０９重量％である。 The weight ratio of the (C) used in the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive of the present invention is 0.001 to 96.774% by weight based on the total weight of the copolymer (B) and the emulsifier (C). It is preferable that it is 0.002 to 90.909% by weight.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤が、上記の公知の添加剤を含有する場合、上記の公知の添加剤の重量割合は、共重合体（Ｂ）及び乳化剤（Ｃ）の合計重量を基準として、０．０１〜４００重量％であることが好ましく、更に好ましくは０．０２〜３００重量％である。 When the additive for pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention contains the above-mentioned known additive, the weight ratio of the above-mentioned known additive is the total weight of the copolymer (B) and the emulsifier (C). As a standard, it is preferably 0.01 to 400% by weight, more preferably 0.02 to 300% by weight.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤が、水及び／又は有機溶剤を含有する場合、水及び有機溶剤の合計重量は、共重合体（Ｂ）及び乳化剤（Ｃ）の合計重量を基準として、１０〜５００重量％であることが好ましい。 When the additive for pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention contains water and / or organic solvent, the total weight of water and organic solvent is based on the total weight of copolymer (B) and emulsifier (C). 10 to 500% by weight is preferable.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤の製造方法としては、以下のように、共重合体（Ｂ）の製造と共に製造する方法等が挙げられる。
（１）共重合体（Ｂ）がランダム共重合の場合
（１−１）乳化重合
水に、必要に応じて少量の有機溶剤（エタノール及びイソプロパノール等）と、（メタ）アクリルモノマー（ａ）複数種と、フリーラジカル開始剤［過硫酸塩（過硫酸アンモニウム及び過硫酸ナトリウム等）、有機ジアゾ触媒（アゾビスイソブチロニトリル等）及び過酸化物（ｔ−ブチルパーオキシピバレート及び過酸化ベンゾイル等）等］と、乳化剤（Ｃ）とを加え、９０℃で２４時間撹拌し、共重合体（Ｂ）を含有する乳化液を得る。
本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤は、上述の通り、その性状が乳化液状の場合と粉末状の場合があり、乳化液状の場合は、重合後の乳化液そのものであり、粉体状の場合は、減圧乾燥又はスプレードライにて乳化液から有機溶剤及び水を除去して得られる粉末である。
（１−２）有機溶剤中での重合
有機溶剤（エタノール及びイソプロパノール等）中に、（メタ）アクリルモノマー（ａ）複数種と、フリーラジカル開始剤［有機ジアゾ触媒（アゾビスイソブチロニトリル等）及び過酸化物（過酸化ベンゾイル等）等］とを加え、８０℃で２４時間撹拌し、共重合体（Ｂ）を含有する溶液を得る。
その後、減圧留去で有機溶剤を除去し、粉砕して粉体とした後、乳化剤（Ｃ）と水を加え、２５℃で２４時間撹拌し、共重合体（Ｂ）を含有する乳化液を得る。本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤は、上述の通り、その性状が乳化液状の場合と粉末状の場合があり、乳化液状の場合は、前記乳化液そのものであり、粉体状の場合は、減圧乾燥又はスプレードライにて乳化液から有機溶剤及び水を除去して得られる粉末である。 As a manufacturing method of the additive for pharmaceutical solid formulation coating liquids of this invention, the method etc. which are manufactured with manufacture of a copolymer (B) are mentioned as follows.
(1) When copolymer (B) is random copolymerization (1-1) Emulsion polymerization A small amount of organic solvent (ethanol, isopropanol, etc.) and (meth) acrylic monomer (a) Seeds and free radical initiators [persulfates (ammonium persulfate, sodium persulfate, etc.), organic diazo catalysts (azobisisobutyronitrile, etc.) and peroxides (t-butyl peroxypivalate, benzoyl peroxide, etc.) Etc.] and the emulsifier (C) are added and stirred at 90 ° C. for 24 hours to obtain an emulsion containing the copolymer (B).
As described above, the additive for a pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention may be in the form of an emulsified liquid or powder, and in the case of an emulsified liquid, it is an emulsified liquid itself after polymerization, and is in powder form. In the case of, it is a powder obtained by removing the organic solvent and water from the emulsion by vacuum drying or spray drying.
(1-2) Polymerization in an organic solvent In an organic solvent (ethanol, isopropanol, etc.), a plurality of (meth) acrylic monomers (a) and a free radical initiator [organic diazo catalyst (azobisisobutyronitrile, etc.) ) And peroxides (benzoyl peroxide, etc.)] and agitation at 80 ° C. for 24 hours to obtain a solution containing the copolymer (B).
Thereafter, the organic solvent is removed by distillation under reduced pressure, and the mixture is pulverized to obtain a powder. Then, an emulsifier (C) and water are added, and the mixture is stirred at 25 ° C. for 24 hours to obtain an emulsion containing the copolymer (B). obtain. As described above, the additive for a pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention may be in the form of an emulsified liquid or powder, as described above, and in the case of an emulsified liquid, the emulsion itself, Is a powder obtained by removing the organic solvent and water from the emulsion by vacuum drying or spray drying.

（２）共重合体（Ｂ）がブロック共重合の場合
（２−１）可逆移動触媒重合（ＲＴＰＣ）
例えば、有機溶剤（トルエン、エチレングリコール及びイソプロパノール等）中に、（メタ）アクリルモノマー（ａ）１種目と、ヨウ素と、ヨウ素化合物［Ｎ−ヨードコハク酸イミド及び２−ヨード−２−シアノプロパン等］と、ラジカル発生剤（アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル等）とを加え、８０℃で２４時間撹拌した後、１種目と異なる（メタ）アクリルモノマー（ａ）の２種目を加え、更に８０℃で２４時間撹拌することで共重合体（Ｂ）を含有する溶液を得る。
その後、減圧留去で有機溶剤を除去し、粉砕して粉体とした後、乳化剤（Ｃ）と水を加え、２５℃で２４時間撹拌し、共重合体（Ｂ）を含有する乳化液を得る。本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤は、その性状が乳化液状の場合と粉末状の場合があり、乳化液状の場合は、前記乳化液そのものであり、粉体状の場合は、減圧乾燥又はスプレードライにて乳化液から助溶剤及び水を除去して得られる粉末である。 (2) When copolymer (B) is block copolymerization (2-1) Reversible transfer catalytic polymerization (RTPC)
For example, in an organic solvent (toluene, ethylene glycol, isopropanol, etc.), the (meth) acrylic monomer (a) type 1, iodine and iodine compound [N-iodosuccinimide, 2-iodo-2-cyanopropane, etc.] And a radical generator (azobisisobutyronitrile, benzoyl peroxide, etc.), and after stirring at 80 ° C. for 24 hours, the second kind of (meth) acrylic monomer (a) different from the first kind is added, and By stirring at 80 ° C. for 24 hours, a solution containing the copolymer (B) is obtained.
Thereafter, the organic solvent is removed by distillation under reduced pressure, and the mixture is pulverized to obtain a powder. Then, an emulsifier (C) and water are added, and the mixture is stirred at 25 ° C. for 24 hours to obtain an emulsion containing the copolymer (B). obtain. The additive for a pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention may be in the form of an emulsified liquid or in the form of a powder. In the case of an emulsified liquid, the additive is itself, and in the case of a powder, it is dried under reduced pressure. Alternatively, it is a powder obtained by removing the cosolvent and water from the emulsion by spray drying.

（３）共重合体（Ｂ）が、Ｘが一般式（３）で表される１価の基である構成単量体を含む場合
上記（１）又は（２）の方法を用いての医薬固形製剤コーティング液用添加剤の製造において、共重合体（Ｂ）を合成する際に、構成単量体の１種として（メタ）アクリル酸を用い、重合して得られた共重合体（Ｂ）を、前記の塩基性化合物（Ｄ）にて、（メタ）アクリル酸由来のカルボキシ基を中和する工程を更に実施することで、Ｘが一般式（３）で表される１価の基である構成単量体を含む共重合体（Ｂ）を含有する医薬固形製剤コーティング液用添加剤を得ることができる。 (3) When the copolymer (B) contains a constituent monomer in which X is a monovalent group represented by the general formula (3) Pharmaceutical using the method of the above (1) or (2) Copolymer (B) obtained by polymerization using (meth) acrylic acid as one of the constituent monomers when synthesizing the copolymer (B) in the production of the additive for solid preparation coating liquid ) In the above basic compound (D), the monovalent group in which X is represented by the general formula (3) is further performed by neutralizing the carboxy group derived from (meth) acrylic acid. It is possible to obtain an additive for a pharmaceutical solid preparation coating solution containing a copolymer (B) containing a constituent monomer.

上記の医薬固形製剤コーティング液用添加剤の製造方法で用いる乳化剤（Ｃ）は、本発明の医薬固形製剤コーティング液用分散剤が含有する乳化剤（Ｃ）であることが好ましく、上記の製造方法（１）〜（３）中で乳化剤（Ｃ）を加える工程においては、本発明の医薬固形製剤コーティング液用分散剤を加えることで、医薬固形製剤コーティング液用分散剤に含まれる乳化剤（Ｃ）が同時に加えられることが好ましい。 The emulsifier (C) used in the method for producing an additive for a pharmaceutical solid preparation coating liquid is preferably the emulsifier (C) contained in the dispersant for a pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention. In the step of adding the emulsifier (C) in 1) to (3), the emulsifier (C) contained in the dispersant for pharmaceutical solid preparation coating liquid is added by adding the dispersant for pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention. Preferably they are added simultaneously.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤が、必要により用いる前記の公知の添加剤を含有する場合、その混合方法としては、これらの原料を練り込むように均一混合することが好ましい。混合装置としては、ベックスミル、ラバーチョッパ、ファーマミル、ミンチ機、衝撃式粉砕機及びロール式粉砕機等の公知の混合装置を使用できる。 When the additive for pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention contains the above-mentioned known additive to be used as necessary, it is preferable to uniformly mix these raw materials so as to knead them. As the mixing apparatus, known mixing apparatuses such as a Bex mill, a rubber chopper, a pharma mill, a mincing machine, an impact pulverizer, and a roll pulverizer can be used.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤の性状については特に限定はなく、乳化液、有機溶剤溶液及び粉体等が挙げられる。粉体の場合、その形状については不定形破砕状、リン片状、パール状、米粒状及び多孔質球状等が挙げられる。これらのうち、固形製剤製造プロセスへの適合性の観点から、乳化液又は粉体が好ましく、粉体の場合は不定形破砕状、パール状又は多孔質球状が好ましい。 There is no limitation in particular about the property of the additive for pharmaceutical solid formulation coating liquids of this invention, An emulsified liquid, an organic solvent solution, a powder, etc. are mentioned. In the case of powder, examples of the shape include irregularly crushed shapes, flake shapes, pearl shapes, rice grains, and porous spheres. Among these, from the viewpoint of compatibility with the solid preparation production process, an emulsion or powder is preferable, and in the case of powder, an irregularly crushed shape, a pearl shape, or a porous sphere shape is preferable.

本発明の医薬固形製剤コーティング液は、前記の医薬固形製剤コーティング液用添加剤と、タルク、カオリン、セッコウ、ホウ砂、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びケイ酸アルミニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の無機粒子（Ｅ）と、水とを含有する。
本発明の医薬固形製剤コーティング液は、前記の医薬固形製剤コーティング液用添加剤を含有することで、医薬固形製剤コーティング液用添加剤に含まれる共重合体（Ｂ）及び乳化剤（Ｃ）を含有することができる。 The pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention comprises the aforementioned pharmaceutical solid preparation coating liquid additive, talc, kaolin, gypsum, borax, titanium oxide, aluminum oxide, zinc oxide, magnesium oxide, silicon dioxide, light anhydrous silicic acid And at least one inorganic particle (E) selected from the group consisting of magnesium aluminate silicate, magnesium aluminate metasilicate and aluminum silicate, and water.
The pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention contains the copolymer (B) and the emulsifier (C) contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive by containing the additive for pharmaceutical solid preparation coating liquid. can do.

本発明の医薬固形製剤コーティング液に含まれるリン原子の重量割合は、医薬固形製剤コーティング液に含まれる乳化剤（Ｃ）の重量を基準として、８００ｐｐｍ以下であり、無機粒子の分散性の観点から好ましくは２８ｐｐｍ以下である。
また、本発明の医薬固形製剤コーティング液に含まれるリン原子の重量割合は、医薬固形製剤コーティング液用添加剤に含まれる共重合体（Ｂ）、乳化剤（Ｃ）及び無機粒子（Ｅ）の合計重量を基準として４０ｐｐｍ以下である。 The weight ratio of phosphorus atoms contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention is 800 ppm or less based on the weight of the emulsifier (C) contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid, which is preferable from the viewpoint of dispersibility of inorganic particles. Is 28 ppm or less.
Moreover, the weight ratio of the phosphorus atom contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention is the total of the copolymer (B), the emulsifier (C) and the inorganic particles (E) contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid additive. 40 ppm or less based on weight.

本発明の医薬固形製剤コーティング液に含まれるリン原子の重量割合は、上記の医薬固形製剤コーティング液用分散剤で説明したＩＣＰ発光分析法で測定することができる。 The weight ratio of phosphorus atoms contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention can be measured by the ICP emission analysis method described in the above-mentioned dispersant for pharmaceutical solid preparation coating liquid.

医薬固形製剤コーティング液が含有する共重合体（Ｂ）及び乳化剤（Ｃ）の合計重量の割合は、医薬固形製剤コーティング液の重量を基準として、１〜９８重量％であることが好ましい。
後述の医薬固形製剤コーティング液の製造方法において、医薬固形製剤コーティング液用添加剤の投入量は、医薬固形製剤コーティング液用添加剤が含有する共重合体（Ｂ）及び乳化剤（Ｃ）の合計重量の割合が、上記の割合となる量であることが好ましい。
また、医薬固形製剤コーティング液が含有する無機粒子（Ｅ）の重量割合は、医薬固形製剤コーティング液の重量を基準として、１〜５０重量％であることが好ましい。
また、医薬固形製剤コーティング液が含有する水の重量割合は、医薬固形製剤コーティング液の重量を基準として、１〜９８重量％であることが好ましい。 The total weight ratio of the copolymer (B) and the emulsifier (C) contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid is preferably 1 to 98% by weight based on the weight of the pharmaceutical solid preparation coating liquid.
In the method for producing a pharmaceutical solid preparation coating liquid described below, the input amount of the additive for the pharmaceutical solid preparation coating liquid is the total weight of the copolymer (B) and the emulsifier (C) contained in the additive for the pharmaceutical solid preparation coating liquid. It is preferable that the ratio is an amount that satisfies the above ratio.
Moreover, it is preferable that the weight ratio of the inorganic particle (E) which a pharmaceutical solid formulation coating liquid contains is 1 to 50 weight% on the basis of the weight of a pharmaceutical solid formulation coating liquid.
Moreover, it is preferable that the weight ratio of the water which a pharmaceutical solid formulation coating liquid contains is 1 to 98 weight% on the basis of the weight of a pharmaceutical solid formulation coating liquid.

本発明の医薬固形製剤コーティング液は、前記の無機粒子（Ｅ）及び水を、公知の撹拌装置（ホモジナイザー、プロペラ撹拌機、メカニカルスターラー及びマグネティックスターラー等）を用いて混合した後に、前記の医薬固形製剤コーティング液用添加剤を添加し、更に混合することで製造することができる。 The pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention is prepared by mixing the inorganic particles (E) and water with a known stirring device (homogenizer, propeller stirrer, mechanical stirrer, magnetic stirrer, etc.), It can manufacture by adding the additive for formulation coating liquids, and also mixing.

本発明の医薬固形製剤は、固形製剤の用途に応じて用いられる公知の有効成分、又は、前記の有効成分と必要により用いられるその他の添加剤［賦形剤、結合剤、（固体）分散剤、増粘剤、可溶化剤、徐放剤、崩壊剤、可塑剤、コーティング剤、基剤、滑沢剤、安定剤、保存剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、着香剤及び着色剤等］との混合物を、本発明の医薬固形製剤コーティング液で、コーティングしたものである。 The pharmaceutical solid preparation of the present invention is a known active ingredient used according to the use of the solid preparation, or the above-mentioned active ingredient and other additives used as necessary [excipient, binder, (solid) dispersant. , Thickeners, solubilizers, sustained release agents, disintegrants, plasticizers, coating agents, bases, lubricants, stabilizers, preservatives, flavoring agents, flavoring agents, emulsifiers, antioxidants, pH adjusters , Flavoring agents, coloring agents, and the like] are coated with the pharmaceutical solid preparation coating solution of the present invention.

前記の公知の有効成分としては日本薬局方収載の成分が挙げられ、具体的には、消化酵素（プロテアーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、トリプシン、キモトリプシン、カルボキシペプチチターゼ及びリボヌクレアーゼ等）、タムスロシン塩酸塩、アスコルビン酸、アスピリン、アセトアミノフェン、アミノ安息香酸エチル、安息香酸、アンチピリン、イオパノ酸、イソソルビド、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、インドメタシン、エテンザミド、エタクリン酸、エチル炭酸キニーネ、エトスクシミド、エナント酸テストステロン、エナント酸メテノロン、エピリゾール、エルゴカルシフェロール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アマンタジン、塩酸インデノロール、塩酸Ｌ − エチルシステイン、塩酸エチルモルヒネ、塩酸エチレフリン、塩酸オクスプレノロール、塩酸クロコナゾール、塩酸シクロペントラート、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸トリメトキシノール、塩酸フェニレフリン、塩酸ベラパミル、塩酸メクロフェノキサート、オキセサゼイン、カプトプリル、カルバミン酸クロルフェネシン、カルモフール、キシリトール、グアノフェネシン、クエン酸クロミフェン、クエン酸ペントキシベリン、クエン酸ジエチルカルバマジン、クリノフィブラート、クロチアゼパム、クロトリマゾール、クロルプロパミド、ケトプロフェン、コレカルシフェロール、酢酸メテノロン、サリチル酸、ジアゼパム、シアナミド、シクロホスファミド、ジスルフィラム、ジフェンヒドラミン、ジメチジン、ジメンヒドリナート、臭化水素酸デキストロメトルファン、臭化ピリドスチグミン、臭化ブチルスコポラミン、酒石酸イフェンプロジル、シンフィブラート、チアマゾール、チオテパ、チニダゾール、トラピジル、トリメタジオン、トルナフタート、トルブタミド、トレピブトン、トロピカミド、ドロペロドール、ナドロール、ニコチン酸アミド、ビサコジル、ハロペリドール、ビホナゾール、フェナセチン、フェニルブタゾン、ブスルファン、フマル酸ホルモテロール、プラゼパム、フルジアゼパム、フルラゼパム、フルルビプロフェン、プログルミド、プロゲステロン、プロチオナミド、プロピオン酸テストステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、ペルフェナジン、ベンズブロマロン、マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ − マレイン酸クロルフェニラミン、ミグレニン、ミコナゾール、メキタジン、メシル酸ガベキサート、メシル酸デフェロキサミン、メシル酸ベタヒスチン、メストラノール、メダゼパム、メチラポン、メチル硫酸ネオスチグミン、メトキサレン、メトクリプラミド、メナテトレノン、メフルシド、ユビデカレノン、ヨウ化エコチオパート、ヨードホルム、酪酸リボフラビン、リドカイン、ｌ−メントール、アムホテリシンＢ、アルプロスタジルアルファデクス、エピネフリン、塩酸セフカペンピボキシル、酢酸ヒドロキソコバラミン、酢酸レチノール、酒石酸エルゴタミン、硝酸イソソルビド、セフチブテン、トリメタジオン、ナイスタチン、ニトログリセリン、バソプレシン、パンテチン、メシル酸ブロモクリプチン及びメピチオスタン等が挙げられる。
前記の公知の有効成分は、１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。 Examples of the known active ingredients include those listed in the Japanese Pharmacopoeia. Specifically, digestive enzymes (proteases, amylases, lipases, trypsin, chymotrypsin, carboxypeptidase, ribonuclease, etc.), tamsulosin hydrochloride, ascorbine Acid, aspirin, acetaminophen, ethyl aminobenzoate, benzoic acid, antipyrine, iopanoic acid, isosorbide, isopropylantipyrine, ibuprofen, indomethacin, ethenamide, ethacrynic acid, quinine ethyl carbonate, ethosuximide, testosterone enanthate, methenolone enanthate, epilisol , Ergocalciferol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, acebutolol hydrochloride, alprenolol hydrochloride, amantadine hydrochloride, indenolol hydrochloride, Acid L-ethylcysteine, ethyl morphine hydrochloride, ethylephrine hydrochloride, oxprenolol hydrochloride, croconazole hydrochloride, cyclopentrate hydrochloride, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, trimethoxynol hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, verapamil hydrochloride, meclofenoxy hydrochloride Sart, oxesazein, captopril, chlorphenesine carbamate, carmofur, xylitol, guanophenesin, clomiphene citrate, pentoxyberine citrate, diethylcarbamazine citrate, clinofibrate, clothiazepam, clotrimazole, chlorpropamide, ketoprofen, choleprofen Calciferol, methenolone acetate, salicylic acid, diazepam, cyanamide, cyclophosphamide, disulfiram, diphenhydramine, dimethidine, Dimenhydrinate, dextromethorphan hydrobromide, pyridostigmine bromide, scopolamine bromide, ifenprodil tartrate, simfibrate, thiamazole, thiotepa, tinidazole, trapidil, trimetadione, tolnaftate, tolbutamide, trepibutone, tropicamide, dropperidol, nadolol, nicotine Acid amide, bisacodyl, haloperidol, bifonazole, phenacetin, phenylbutazone, busulfan, formoterol fumarate, prazepam, fludiazepam, flurazepam, flurbiprofen, proplimide, progesterone, prothionamide, testosterone propionate, drostanolone propionate, perphenazine Benzbromarone, chlorpheniramine maleate, d-malein Chlorpheniramine, migrenin, miconazole, mequitazine, gabexate mesylate, deferoxamine mesylate, betahistine mesylate, mestranol, medazepam, metyrapone, neostigmine methyl sulfate, methoxalene, metocripramide, menatetrenone, mefluside, iododolepartate , Lidocaine, l-menthol, amphotericin B, alprostadil alphadex, epinephrine, cefcapene pivoxil hydrochloride, hydroxocobalamin acetate, retinol acetate, ergotamine tartrate, isosorbide nitrate, ceftibbutene, trimetadione, nystatin, nitroglycerin, vasopressin, pantethine Examples include bromocriptine mesylate and mepithiostane .
The known active ingredients may be used alone or in combination of two or more.

前記のその他の添加剤としては、医薬固形製剤コーティング液用添加剤の説明で例示した医薬固形製剤に用いられる公知の添加剤等が挙げられる。 As said other additive, the well-known additive etc. which are used for the pharmaceutical solid formulation illustrated by description of the additive for pharmaceutical solid formulation coating liquids are mentioned.

本発明の医薬固形製剤の製造に用いる医薬固形製剤コーティング液の重量割合は、医薬固形製剤コーティング液に含まれる共重合体（Ｂ）、乳化剤（Ｃ）及び無機粒子（Ｅ）の合計重量が、前記の有効成分の重量を基準として、０．０１〜８０重量％となる量であることが好ましく、更に好ましくは０．０３〜７５重量％である。 The weight ratio of the pharmaceutical solid preparation coating liquid used for the production of the pharmaceutical solid preparation of the present invention is such that the total weight of the copolymer (B), the emulsifier (C) and the inorganic particles (E) contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid is: The amount is preferably 0.01 to 80% by weight, more preferably 0.03 to 75% by weight, based on the weight of the active ingredient.

本発明の医薬固形製剤が含有する前記の有効成分の重量割合は、医薬固形製剤の重量を基準として、０．１〜９０重量％であることが好ましく、更に好ましくは０．５〜８５重量％である。
本発明の医薬固形製剤が含有する前記のその他の添加剤の重量割合は、医薬固形製剤の重量を基準として、０．０１〜７０重量％であることが好ましく、更に好ましくは０．０３〜６５重量％である。 The weight ratio of the active ingredient contained in the solid pharmaceutical preparation of the present invention is preferably 0.1 to 90% by weight, more preferably 0.5 to 85% by weight, based on the weight of the solid pharmaceutical preparation. It is.
The weight ratio of the other additives contained in the solid pharmaceutical preparation of the present invention is preferably 0.01 to 70% by weight, more preferably 0.03 to 65% based on the weight of the solid pharmaceutical preparation. % By weight.

本発明の医薬固形製剤の形状としては、顆粒剤、丸剤、散剤及び錠剤等が挙げられる。 Examples of the shape of the pharmaceutical solid preparation of the present invention include granules, pills, powders and tablets.

本発明の医薬固形製剤は、本発明の医薬固形製剤コーティング液と、前記の公知の有効成分と、必要により用いられる前記のその他の添加剤を用いて、以下の公知の方法（コーティングパン方式、流動層コーティング方式及び転動コーティング方式等）によって製造することができる。
（１）コーティングパン方式
有効成分及び必要により用いられるその他の添加剤を前記の公知の混合装置を用いて混合し、その後、圧縮成型する。続いて、圧縮成型物を回転ドラム（パン）に投入し、パン内で転動する圧縮成型物に、コーティング液を噴霧、乾燥してコーティングし、医薬固形製剤を得る。
（２）流動層コーティング方式
流動造粒機を用いて、空気流により有効成分及び必要により用いられるその他の添加剤を浮遊あるいは流動させ、その浮遊懸濁状態にコーティング液を噴霧、乾燥してコーティングすることで、顆粒剤状又は散剤状の医薬固形製剤を得る。必要により、その後圧縮成型することで、丸剤状又は錠剤状の医薬固形製剤としてもよい。
（３）転動コーティング方式
（３−１）
有効成分及び必要により用いられるその他の添加剤を前記の公知の混合装置を用いて混合し、必要に応じて、その後圧縮成型する。続いて、転動造粒機を用いて、水平の円盤を回転させ、円盤上面を転動運動する前記の混合物又は圧縮成型物にコーティング液を噴霧、乾燥して被覆することで、医薬固形製剤を得る。
（３−２）
転動造粒機を用いて、水平の円盤を回転させ、円盤上面を転動運動する有効成分及び必要により用いられるその他の添加剤にコーティング液を噴霧、乾燥して被覆することで、顆粒剤状又は散剤状の医薬固形製剤を得る。必要により、その後圧縮成型することで、丸剤状又は錠剤状の医薬固形製剤としてもよい。 The pharmaceutical solid preparation of the present invention is prepared by using the pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention, the above-mentioned known active ingredients, and the above-mentioned other additives used as necessary, using the following known methods (coating pan method, Fluidized bed coating method, rolling coating method, etc.).
(1) Coating pan method The active ingredient and other additives used as necessary are mixed using the above-mentioned known mixing apparatus, and then compression molded. Subsequently, the compression-molded product is put into a rotating drum (pan), and the coating solution is sprayed and dried on the compression-molded product that rolls in the pan, and coated to obtain a pharmaceutical solid preparation.
(2) Fluidized bed coating method Using a fluidized granulator, the active ingredient and other additives used as necessary are floated or fluidized by air flow, and the coating liquid is sprayed and dried in the suspended suspension state for coating. Thus, a pharmaceutical solid preparation in the form of granules or powder is obtained. If necessary, a pharmaceutical solid preparation in the form of a pill or tablet may be obtained by subsequent compression molding.
(3) Rolling coating method (3-1)
The active ingredient and other additives used as necessary are mixed using the above-mentioned known mixing apparatus, and then compression-molded as necessary. Subsequently, by using a rolling granulator, a horizontal disk is rotated, and the coating liquid is sprayed, dried, and coated on the mixture or compression molded product that rolls on the upper surface of the disk, thereby forming a pharmaceutical solid preparation. Get.
(3-2)
Using a rolling granulator, rotate the horizontal disk, spray the coating liquid onto the active ingredient that rolls on the upper surface of the disk, and other additives used as needed, and then dry and coat the granules. Or a powdery pharmaceutical solid preparation is obtained. If necessary, a pharmaceutical solid preparation in the form of a pill or tablet may be obtained by subsequent compression molding.

以下、実施例及び比較例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下、特に定めない限り、％は重量％、部は重量部を示す。尚、実施例１〜３７は参考例である。
Hereinafter, although an example and a comparative example explain the present invention further, the present invention is not limited to these. Hereinafter, unless otherwise specified, “%” represents “% by weight” and “parts” represents “parts by weight”. Examples 1 to 37 are reference examples.

＜実施例１〜５及び比較例１＞
セライト［昭和化学工業（株）製「ラヂオライドデラックスＷ−５０」］を表１記載の部数で充填したカラムに、下記乳化剤（Ｃ１−１）１００部を吸引濾過する事で、各乳化剤を含有する本発明の医薬固形製剤コーティング液用分散剤（Ｐ１−１−１）〜（Ｐ１−１−５）及び比較用の分散剤（Ｐ’１−１−１）を得た。 <Examples 1 to 5 and Comparative Example 1>
Each column is packed with Celite [Showa Chemical Co., Ltd. “Radioride Deluxe W-50”] in the number of parts listed in Table 1, and 100 parts of the following emulsifier (C1-1) is suction filtered to contain each emulsifier. Dispersants (P1-1-1) to (P1-1-5) for a pharmaceutical solid preparation coating solution of the present invention and a comparative dispersant (P′1-1-1) were obtained.

＜実施例６〜１６＞
セライト［昭和化学工業（株）製「ラヂオライドデラックスＷ−５０」］１０００部を充填したカラムに、下記乳化剤（Ｃ１−２）、（Ｃ１−３）及び（Ｃ２−１）〜（Ｃ２−９）各１００部を吸引濾過する事で、実施例で使用する医薬固形製剤コーティング液用分散剤（Ｐ１−２）、（Ｐ１−３）及び（Ｐ２−１）〜（Ｐ２−９）を得た。 <Examples 6 to 16>
The following emulsifiers (C1-2), (C1-3) and (C2-1) to (C2-9) were added to a column packed with 1000 parts of Celite [“Radioride Deluxe W-50” manufactured by Showa Chemical Industry Co., Ltd.]. ) Dispersants (P1-2), (P1-3) and (P2-1) to (P2-9) for pharmaceutical solid preparation coating liquid used in Examples were obtained by suction filtration of 100 parts of each. .

実施例１〜１６で用いる乳化剤（Ｃ１−１）〜（Ｃ１−３）及び（Ｃ２−１）〜（Ｃ２−９）としては以下のものを使用した。
なお、濾過前の乳化剤（Ｃ１−１）〜（Ｃ１−３）及び（Ｃ２−１）〜（Ｃ２−９）を、そのまま比較用の分散剤（Ｐ’１−１）〜（Ｐ’１−３）及び（Ｐ’２−１）〜（Ｐ’２−９）とした。
・ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル（Ｃ１−１）：三洋化成工業（株）製「ポリソルベート８０」
・ラウリル硫酸ナトリウム（Ｃ１−２）：日光ケミカルズ（株）製「ＮＩＫＫＯＬＳＬＳ」
・ポリオキシエチレン（１００）ノニルフェニルエーテル（Ｃ１−３）：日本乳化剤（株）製「ニューコール５２０」
・ラウリル硫酸ナトリウム（Ｃ２−１）：日光ケミカルズ（株）製「ＮＩＫＫＯＬＳＬＳ」
・クエン酸トリエチル（Ｃ２−２）：Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ製「ＣＩＴＲＯＦＯＬＡＩ」
・ポリオキシエチレングリコール６０００（Ｃ２−３）：三洋化成工業（株）製「マクロゴール６０００」
・ポリオキシエチレングリコール４００（Ｃ２−４）：三洋化成工業（株）製「マクロゴール４００」
・クエン酸アセチルトリエチル（Ｃ２−５）：Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ製「ＣＩＴＲＯＦＯＬＡＩＩ」
・クエン酸トリブチル（Ｃ２−６）：Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ製「ＣＩＴＲＯＦＯＬＢＩ」
・クエン酸アセチルトリブチル（Ｃ２−７）：Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ製「ＣＩＴＲＯＦＯＬＢＩＩ」
・モノステアリン酸グリセリン（Ｃ２−８）：日光ケミカルズ（株）製「ＮＩＫＫＯＬ−ＭＧＳ−ＢＭＶ」
・ステアリン酸（Ｃ２−９）：花王（株）製「日本薬局方ステアリン酸７０」 The following were used as emulsifiers (C1-1) to (C1-3) and (C2-1) to (C2-9) used in Examples 1 to 16.
The emulsifiers (C1-1) to (C1-3) and (C2-1) to (C2-9) before filtration were used as they were for the comparative dispersants (P′1-1) to (P′1−). 3) and (P′2-1) to (P′2-9).
Polyoxyethylene (20) sorbitan oleate (C1-1): “Polysorbate 80” manufactured by Sanyo Chemical Industries
-Sodium lauryl sulfate (C1-2): "NIKKOL SLS" manufactured by Nikko Chemicals
Polyoxyethylene (100) nonylphenyl ether (C1-3): “New Coal 520” manufactured by Nippon Emulsifier Co., Ltd.
-Sodium lauryl sulfate (C2-1): "NIKKOL SLS" manufactured by Nikko Chemicals
・ Triethyl citrate (C2-2): “CITROFOL AI” manufactured by Jungbunzlauer
Polyoxyethylene glycol 6000 (C2-3): “Macrogor 6000” manufactured by Sanyo Chemical Industries
・ Polyoxyethylene glycol 400 (C2-4): “Macrogor 400” manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.
Acetyltriethyl citrate (C2-5): “CITROFOL AII” manufactured by Jungbunzlauer
Tributyl citrate (C2-6): “CITROFOL BI” manufactured by Jungbunzlauer
Acetyltributyl citrate (C2-7): “CITROFOL BII” manufactured by Jungbunzlauer
・ Glycerol monostearate (C2-8): “NIKKOL-MGS-BMV” manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.
・ Stearic acid (C2-9): “Japanese Pharmacopoeia Stearic Acid 70” manufactured by Kao Corporation

実施例で用いる分散剤（Ｐ１−１−１）〜（Ｐ１−１−５）、（Ｐ１−２）〜（Ｐ１−３）及び（Ｐ２−１）〜（Ｐ２−９）並びに比較例で用いる分散剤（Ｐ’１−１−１）、（Ｐ’１−１）〜（Ｐ’１−３）及び（Ｐ’２−１）〜（Ｐ’２−９）のリン原子含量を下記条件のＩＣＰ発光分析法にて測定し、医薬固形製剤コーティング液用分散剤に含まれる乳化剤（Ｃ）の重量に対するリン原子の重量割合を求めた。結果を表１に示す。 Dispersants (P1-1-1) to (P1-1-5), (P1-2) to (P1-3) and (P2-1) to (P2-9) used in Examples and Comparative Examples The phosphorus atom contents of the dispersants (P′1-1-1), (P′1-1) to (P′1-3) and (P′2-1) to (P′2-9) are as follows: The weight ratio of phosphorus atoms to the weight of the emulsifier (C) contained in the dispersant for a pharmaceutical solid preparation coating solution was determined. The results are shown in Table 1.

＜ＩＣＰ発光分析法によるリン原子含量の評価条件例＞
事前処理：試料を超純水で１０００倍に希釈。
ＩＣＰ発光分析装置：ＶＡＲＩＡＮ社製「Ｖａｒｉａｎ７３０−ＥＳ」
測定波長：２１３．６ｎｍ
検量線：超純水に、リン酸二水素カリウムを所定濃度溶解させた水溶液を用いて作製。 <Examples of evaluation conditions for phosphorus atom content by ICP emission spectrometry>
Pretreatment: The sample is diluted 1000 times with ultrapure water.
ICP emission analyzer: “Varian730-ES” manufactured by VARIAN
Measurement wavelength: 213.6 nm
Calibration curve: Prepared using an aqueous solution in which potassium dihydrogen phosphate was dissolved at a predetermined concentration in ultrapure water.

＜実施例１７〜２１及び比較例２〜３＞
表２に記載の（メタ）アクリルモノマー（ａ−１）及び（ａ−２）と、重合開始剤と、重合溶剤と、分散剤（Ｐ１）又は比較用の分散剤（Ｐ’１）とを、表２に記載の部数で反応容器に加え、窒素置換した後、表２記載の重合条件で撹拌することで、共重合体（Ｂ）及び乳化剤（Ｃ）を含有する本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤［（Ｘ−１−１）〜（Ｘ−１−５）］及び比較用の医薬固形製剤コーティング液用添加剤［（Ｘ’−１−１）及び（Ｘ’−１−２）］を得た。 <Examples 17-21 and Comparative Examples 2-3>
(Meth) acrylic monomers (a-1) and (a-2) listed in Table 2, a polymerization initiator, a polymerization solvent, and a dispersant (P1) or a comparative dispersant (P′1). The pharmaceutical solid preparation of the present invention containing the copolymer (B) and the emulsifier (C) by stirring in the polymerization conditions described in Table 2 after adding nitrogen to the reaction vessel in the number of parts described in Table 2 and substituting with nitrogen. Coating Solution Additives [(X-1-1) to (X-1-5)] and Comparative Pharmaceutical Solid Formulation Coating Solution Additives [(X′-1-1) and (X′-1-) 2)] was obtained.

＜実施例２２〜２６、３０〜３１＞
表３に記載の（メタ）アクリルモノマー（ａ）と、重合開始剤と、重合溶剤と、分散剤（Ｐ１）とを、表３に記載の部数で反応容器に加え、窒素置換した後、表３記載の重合条件で撹拌することで、共重合体（Ｂ）及び乳化剤（Ｃ）を含有する本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤［（Ｘ−１）〜（Ｘ−５）及び（Ｘ−９）〜（Ｘ−１０）］を得た。 <Examples 22 to 26, 30 to 31>
The (meth) acrylic monomer (a), the polymerization initiator, the polymerization solvent, and the dispersant (P1) described in Table 3 were added to the reaction vessel in the number of parts described in Table 3, and the atmosphere was replaced with nitrogen. 3, the additives for a pharmaceutical solid preparation coating solution of the present invention containing the copolymer (B) and the emulsifier (C) [(X-1) to (X-5) and ( X-9) to (X-10)] were obtained.

＜実施例２７〜２９＞
表３に記載の（メタ）アクリルモノマー（ａ）と、重合開始剤と、重合溶剤とを、表３に記載の部数で反応容器に加え、窒素置換した後、表３記載の重合条件で撹拌することで、共重合体（Ｂ）を含有する反応溶液を得た。
次に、減圧留去により反応溶液から重合溶剤を除去し、粉砕して粉体とした後、表３に記載の部数の分散剤（Ｐ２）と水４６７部を加え、２５℃で２４時間撹拌し、本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤［（Ｘ−６）〜（Ｘ−８）］を得た。 <Examples 27 to 29>
The (meth) acrylic monomer (a) described in Table 3, the polymerization initiator, and the polymerization solvent were added to the reaction vessel in the number of parts described in Table 3 and purged with nitrogen, followed by stirring under the polymerization conditions described in Table 3. As a result, a reaction solution containing the copolymer (B) was obtained.
Next, the polymerization solvent was removed from the reaction solution by distillation under reduced pressure, and the mixture was pulverized into powder. Then, the dispersant (P2) in the number of parts shown in Table 3 and 467 parts of water were added and stirred at 25 ° C. for 24 hours. As a result, the pharmaceutical solid formulation coating liquid additives [(X-6) to (X-8)] of the present invention were obtained.

＜実施例３２＞
まず、（メタ）アクリルモノマー（ａ−１）と、重合開始剤（アゾビスイソブチロニトリル、ヨウ素及びＮ−ヨードコハク酸イミド）と、重合溶剤（イソプロパノール）とを表３に記載の部数で、反応容器に加え、窒素置換した後、表３に記載の重合条件で重合反応（第１反応）させ、その後、（メタ）アクリルモノマー（ａ−２）を表３に記載の部数で、反応容器に加え、表３に記載の重合条件で重合反応（第２反応）させることで、ブロック共重合体である共重合体（Ｂ）を含有する反応溶液を得た。
上記の重合反応後に、減圧留去により反応溶液から重合溶剤を除去し、粉砕して紛体とした後、表３に記載の部数の分散剤（Ｐ２）と水４６７部を加え、２５℃で２４時間撹拌し、本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ−１１）を得た。 <Example 32>
First, the (meth) acrylic monomer (a-1), the polymerization initiator (azobisisobutyronitrile, iodine and N-iodosuccinimide), and the polymerization solvent (isopropanol) in the number of parts described in Table 3, In addition to the reaction vessel, after purging with nitrogen, the polymerization reaction (first reaction) was carried out under the polymerization conditions described in Table 3, and then the (meth) acrylic monomer (a-2) in the number of parts described in Table 3, In addition to the above, by carrying out a polymerization reaction (second reaction) under the polymerization conditions shown in Table 3, a reaction solution containing a copolymer (B) which is a block copolymer was obtained.
After the above polymerization reaction, the polymerization solvent was removed from the reaction solution by distillation under reduced pressure, and the mixture was pulverized to give a powder. Then, the parts of the dispersant (P2) shown in Table 3 and 467 parts of water were added, and 24 ° C. at 24 ° C. The mixture was stirred for a time to obtain an additive (X-11) for a pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention.

＜比較例４〜１４：リン含量上限オーバーの例＞
実施例２２〜３２において、分散剤（Ｐ１−１−１）、（Ｐ１−２）〜（Ｐ１−３）及び（Ｐ２−１）〜（Ｐ２−９）に代えて、それぞれ比較用の分散剤（Ｐ’１−１）〜（Ｐ’１−３）及び（Ｐ’２−１）〜（Ｐ’２−９）を用いること以外は、実施例２２〜３２と同様にして、比較用の医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ’−１）〜（Ｘ’−１１）を得た。 <Comparative Examples 4 to 14: Example of phosphorus content upper limit over>
In Examples 22 to 32, in place of the dispersants (P1-1-1), (P1-2) to (P1-3), and (P2-1) to (P2-9), comparative dispersants, respectively. Except for using (P′1-1) to (P′1-3) and (P′2-1) to (P′2-9), the same as in Examples 22 to 32, for comparison. Additives (X′-1) to (X′-11) for pharmaceutical solid preparation coating solutions were obtained.

＜比較例１５：分散剤（Ｐ’）の多量添加＞
反応容器に、（Ｘ−１）１００部、（Ｐ’１−１）１５部、（Ｐ’２−２）１５部及び（Ｐ’２−８）１５部加え、２５℃で５時間撹拌し、比較用の医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ’−１２）を得た。 <Comparative Example 15: Addition of a large amount of dispersant (P ')>
To the reaction vessel, 100 parts of (X-1), 15 parts of (P′1-1), 15 parts of (P′2-2) and 15 parts of (P′2-8) are added and stirred at 25 ° C. for 5 hours. As a result, an additive (X′-12) for a pharmaceutical solid preparation coating solution for comparison was obtained.

前記表２〜４に記載の化合物は以下のものを使用した。
・過硫酸アンモニウム：（株）ＡＤＥＫＡ製「過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）」
・ｔ−ブチルパーオキシピバレート：化薬アクゾ（株）製「カヤエステルＰ−７０」
・アゾビスイソブチロニトリル：ＡＬＤＲＩＣＨ社製
・ヨウ素：ＡＬＤＲＩＣＨ社製
・Ｎ−ヨードコハク酸イミド：ＡＬＤＲＩＣＨ社製
・メタクリル酸（ａ−１）：東京化成（株）製
・アクリル酸エチル（ａ−２）：東京化成（株）製
・メタクリル酸メチル（ａ−３）：東京化成（株）製
・メタクリル酸ブチル（ａ−４）：東京化成（株）製
・メタクリル酸（２−ジメチルアミノ）エチル（ａ−５）：東京化成（株）製
・メタクリル酸（２−ジエチルアミノ）エチル（ａ−６）：東京化成（株）製
・［２−（メタクリロイロキシ）エチル］トリメチルアンモニウムクロライド（ａ−７）：
ＭＲＣユニテック（株）製の品名「ＱＤＭ」
・分散剤（Ｐ１−１−１）〜（Ｐ１−１−５）、（Ｐ１−２）〜（Ｐ１−３）及び（Ｐ２−１）〜（Ｐ２−９）：実施例１〜１６で製造した化合物
・比較用の分散剤（Ｐ’１−１−１）：比較例１で製造した化合物
・比較用の分散剤（Ｐ’１−１）〜（Ｐ’１−３）及び（Ｐ’２−１）〜（Ｐ’２−９）：濾過前の乳化剤（Ｃ１−１）〜（Ｃ１−３）及び（Ｃ２−１）〜（Ｃ２−９）を、そのまま比較用の分散剤（Ｐ’１−１）〜（Ｐ’１−３）及び（Ｐ’２−１）〜（Ｐ’２−９）として用いた。 The following compounds used in Tables 2 to 4 were used.
・ Ammonium persulfate: “Ammonium persulfate (APS)” manufactured by ADEKA Corporation
T-Butylperoxypivalate: “Kaya Ester P-70” manufactured by Kayaku Akzo Corporation
-Azobisisobutyronitrile: manufactured by ALDRICH-Iodine: manufactured by ALDRICH-N-iodosuccinimide: manufactured by ALDRICH-Methacrylic acid (a-1): manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.-Ethyl acrylate (a-2 ): Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. ・ Methyl methacrylate (a-3): Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. ・ Butyl methacrylate (a-4): Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. ・ Methyl methacrylate (2-dimethylamino) ethyl (A-5): manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. (methacrylic acid (2-diethylamino) ethyl (a-6): manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) [2- (methacryloyloxy) ethyl] trimethylammonium chloride (a- 7):
Product name “QDM” manufactured by MRC Unitech Co., Ltd.
Dispersants (P1-1-1) to (P1-1-5), (P1-2) to (P1-3) and (P2-1) to (P2-9): produced in Examples 1 to 16 -Comparison dispersant (P'1-1-1): Compound produced in Comparative Example 1 -Comparison dispersants (P'1-1) to (P'1-3) and (P ' 2-1) to (P′2-9): Emulsifiers (C1-1) to (C1-3) and (C2-1) to (C2-9) before filtration were used as they were for the comparative dispersant (P Used as' 1-1) to (P'1-3) and (P'2-1) to (P'2-9).

＜実施例３３〜３７及び比較例１６〜２１：塩基性化合物（Ｄ）による中和＞
反応容器に、医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ−１）〜（Ｘ−４）及び（Ｘ−１１）及び比較用の医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ’−１）〜（Ｘ’−４）及び（Ｘ’−１１）〜（Ｘ’−１２）と、表５に記載の塩基性化合物（Ｄ）とを、表５に記載の部数で加え、２５℃で５時間撹拌し、本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ−１Ｎ）〜（Ｘ−４Ｎ）及び（Ｘ−１１Ｎ）並びに比較用の医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ’−１Ｎ）〜（Ｘ’−４Ｎ）及び（Ｘ’−１１Ｎ）〜（Ｘ’−１２Ｎ）を得た。
なお、中和率は医薬固形製剤コーティング液用添加剤及び塩基性化合物（Ｄ）の投入量から算出した。 <Examples 33 to 37 and Comparative Examples 16 to 21: Neutralization with basic compound (D)>
In the reaction vessel, additives for pharmaceutical solid preparation coating liquid (X-1) to (X-4) and (X-11) and additives for pharmaceutical solid preparation coating liquid for comparison (X′-1) to (X '-4) and (X'-11) to (X'-12) and the basic compound (D) listed in Table 5 are added in the number of parts listed in Table 5 and stirred at 25 ° C for 5 hours. , Additives for pharmaceutical solid preparation coating liquids (X-1N) to (X-4N) and (X-11N) of the present invention and Additives for pharmaceutical solid preparation coating liquids for comparison (X′-1N) to (X '-4N) and (X'-11N) to (X'-12N) were obtained.
In addition, the neutralization rate was computed from the injection amount of the pharmaceutical solid formulation coating liquid additive and the basic compound (D).

実施例１７〜３７で得た本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ−１−１）〜（Ｘ−１−５）、（Ｘ−１）〜（Ｘ−１１）、（Ｘ−１Ｎ）〜（Ｘ−４Ｎ）及び（Ｘ−１１Ｎ）並びに比較例２〜２１で得た比較用の医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ’−１−１）〜（Ｘ’−１−２）、（Ｘ’−１）〜（Ｘ’−１２）、（Ｘ’−１Ｎ）〜（Ｘ’−４Ｎ）及び（Ｘ’−１１Ｎ）〜（Ｘ’−１２Ｎ）について、以下の方法でリン原子含量と、無機粒子分散性を評価した。結果を表２〜５に示す。
また、医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ−１−１）〜（Ｘ−１−５）及び（Ｘ−１）〜（Ｘ−１１）並びに比較用の医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ’−１−１）〜（Ｘ’−１−２）及び（Ｘ’−１）〜（Ｘ’−１２）が含有する共重合体（Ｂ）の数平均分子量を、以下の方法で測定した。結果を表２〜４に示す。 Additives (X-1-1) to (X-1-5), (X-1) to (X-11), (X-) for pharmaceutical solid preparation coating solutions of the present invention obtained in Examples 17 to 37 1N) to (X-4N) and (X-11N) and comparative pharmaceutical solid formulation coating liquid additives obtained in Comparative Examples 2 to 21 (X'-1-1) to (X'-1-2) ), (X′-1) to (X′-12), (X′-1N) to (X′-4N) and (X′-11N) to (X′-12N) Atomic content and inorganic particle dispersibility were evaluated. The results are shown in Tables 2-5.
Further, additives for pharmaceutical solid preparation coating liquid (X-1-1) to (X-1-5) and (X-1) to (X-11) and additives for pharmaceutical solid preparation coating liquid for comparison ( The number average molecular weight of the copolymer (B) contained in X′-1-1) to (X′-1-2) and (X′-1) to (X′-12) is measured by the following method. did. The results are shown in Tables 2-4.

＜リン原子含量の評価＞
各医薬固形製剤コーティング液用添加剤のリン原子含量を測定し、医薬固形製剤コーティング液用添加剤に含まれる乳化剤（Ｃ）の重量に対するリン原子の重量割合、及び、医薬固形製剤コーティング液用添加剤に含まれる共重合体（Ｂ）及び乳化剤（Ｃ）の合計重量に対するリン原子の重量割合を求めた。
なお、ＩＣＰ発光分析法の測定条件については、試料を事前に減圧乾燥にて濃縮したものを用いたこと以外は、上記の医薬固形製剤コーティング液用分散剤について測定した時の条件と同様にして実施した。また、試料の濃縮倍率を記録し、測定結果に濃縮倍率を反映させた（例えば、濃縮倍率が２倍であった場合は、ＩＣＰ発光分析法による測定で得られた値を２分の１にした。）。 <Evaluation of phosphorus atom content>
The phosphorus atom content of each pharmaceutical solid formulation coating solution additive is measured, the phosphorus atom weight ratio relative to the weight of the emulsifier (C) contained in the pharmaceutical solid formulation coating solution additive, and the pharmaceutical solid formulation coating solution addition The weight ratio of phosphorus atoms to the total weight of copolymer (B) and emulsifier (C) contained in the agent was determined.
The measurement conditions for the ICP emission analysis method were the same as those measured for the above-described dispersant for a pharmaceutical solid preparation coating solution, except that the sample was previously concentrated by drying under reduced pressure. Carried out. Also, the concentration rate of the sample was recorded, and the concentration rate was reflected in the measurement result (for example, when the concentration rate was 2 times, the value obtained by the measurement by ICP emission spectrometry was reduced to half. did.).

＜共重合体（Ｂ）の数平均分子量＞
各医薬固形製剤コーティング液用添加剤が含有する共重合体（Ｂ）の数平均分子量は、ＧＰＣを用いて、下記の条件で測定した。
装置：ＧＰＣ［東ソー（株）製「ＨＬＣ−８２２０ＧＰＣ」］
溶媒：メタノール
基準物質：ポリスチレン
サンプル濃度：３ｍｇ／ｍｌ
カラム固定相：ＰＬｇｅｌＭＩＸＥＤ−Ｂ
カラム温度：４０℃ <Number average molecular weight of copolymer (B)>
The number average molecular weight of the copolymer (B) contained in each pharmaceutical solid preparation coating liquid additive was measured under the following conditions using GPC.
Equipment: GPC [“HLC-8220GPC” manufactured by Tosoh Corporation]
Solvent: Methanol Reference material: Polystyrene Sample concentration: 3 mg / ml
Column stationary phase: PLgel MIXED-B
Column temperature: 40 ° C

医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ−１１）及び比較用の医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ’−１１）の各ブロックの数平均分子量は、^１Ｈ−ＮＭＲによって算出したモノマー比と、使用したアクリルモノマー（ａ−１）及び（ａ−２）の化学式量と、ＧＰＣを用いて測定した医薬固形製剤コーティング液用添加剤の数平均分子量を用いて計算した。
＜^１Ｈ−ＮＭＲの評価条件＞
溶媒：重メタノール
装置：ＡＶＡＮＣＥ３００（日本ブルカー株式会社製）
周波数：３００ＭＨｚ The number average molecular weight of each block of the pharmaceutical solid formulation coating solution additive (X-11) and the comparative pharmaceutical solid formulation coating solution additive (X′-11) is calculated by the monomer ratio calculated by ¹ H-NMR. The chemical formula amount of the acrylic monomers (a-1) and (a-2) used and the number average molecular weight of the additive for pharmaceutical solid preparation coating solution measured using GPC were used for calculation.
<Evaluation conditions for ¹ H-NMR>
Solvent: Heavy methanol Device: AVANCE300 (Nippon Bruker Co., Ltd.)
Frequency: 300MHz

＜無機粒子分散性の評価＞
各医薬固形製剤コーティング液用添加剤について、以下の方法で無機粒子分散性を評価した。
無機粒子としてタルク［ＭＥＲＣＫ製「パーテックＬＵＢタルク」］１０ｇ及び酸化チタン［フロイント産業（株）製「酸化チタンＡ−ＨＲ」］３ｇを水１００ｇに加え、２５℃にて、ホモジナイザーを用いて２時間撹拌した。
その分散液に、医薬固形製剤コーティング液用添加剤を１０ｇ加え、２５℃にて２時間撹拌した後、金属メッシュ（目開き１２５μｍ）で混合液中の凝集物を濾取した。その凝集物を１２０℃、２４時間乾燥させた後、重量を測定した。
凝集物重量が少ないほど、無機粒子分散性が高いことを示す。 <Evaluation of inorganic particle dispersibility>
About each additive for pharmaceutical solid formulation coating liquid, the inorganic particle dispersibility was evaluated by the following method.
As inorganic particles, 10 g of talc [“PARTEC LUB talc” manufactured by MERCK] and 3 g of titanium oxide [“Titanium oxide A-HR” manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.] are added to 100 g of water, and at 25 ° C. for 2 hours using a homogenizer. Stir.
10 g of the additive for pharmaceutical solid preparation coating solution was added to the dispersion, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours, and then the aggregate in the mixed solution was collected by filtration with a metal mesh (aperture 125 μm). The aggregate was dried at 120 ° C. for 24 hours, and the weight was measured.
It shows that inorganic particle dispersibility is so high that the aggregate weight is small.

＜実施例３８〜５８及び比較例２２〜４１：医薬固形製剤コーティング液及び医薬固形製剤の作製＞
実施例１７〜３７で得た本発明の医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ−１−１）〜（Ｘ−１−５）、（Ｘ−１）〜（Ｘ−１１）、（Ｘ−１Ｎ）〜（Ｘ−４Ｎ）及び（Ｘ−１１Ｎ）並びに比較例２〜２１で得た比較用の医薬固形製剤コーティング液用添加剤（Ｘ’−１−１）〜（Ｘ’−１−２）、（Ｘ’−１）〜（Ｘ’−１２）、（Ｘ’−１Ｎ）〜（Ｘ’−４Ｎ）及び（Ｘ’−１１Ｎ）〜（Ｘ’−１２Ｎ）を用いて、以下の方法で、医薬固形製剤コーティング液（Ｌ−１−１）〜（Ｌ−１−５）、（Ｌ−１）〜（Ｌ−１１）、（Ｌ−１Ｎ）〜（Ｌ−４Ｎ）及び（Ｌ−１１Ｎ）並びに比較用の医薬固形製剤コーティング液（Ｌ’−１−１）〜（Ｌ’−１−２）、（Ｌ’−１）〜（Ｌ’−１２）、（Ｌ’−１Ｎ）〜（Ｌ’−４Ｎ）及び（Ｌ’−１１Ｎ）〜（Ｌ’−１２Ｎ）を作製した。
更に作製した医薬固形製剤コーティング液を用いて医薬固形製剤（Ｍ−１−１）〜（Ｍ−１−５）、（Ｍ−１）〜（Ｍ−１１）、（Ｍ−１Ｎ）〜（Ｍ−４Ｎ）及び（Ｍ−１１Ｎ）並びに比較用の医薬固形製剤（Ｍ’−１−１）〜（Ｍ’−１−２）、（Ｍ’−１）〜（Ｍ’−１２）、（Ｍ’−１Ｎ）〜（Ｍ’−４Ｎ）及び（Ｍ’−１１Ｎ）〜（Ｍ’−１２Ｎ）を作成した。 <Examples 38 to 58 and Comparative Examples 22 to 41: Preparation of a pharmaceutical solid preparation coating solution and a pharmaceutical solid preparation>
Additives (X-1-1) to (X-1-5), (X-1) to (X-11), (X-) for pharmaceutical solid preparation coating solutions of the present invention obtained in Examples 17 to 37 1N) to (X-4N) and (X-11N) and comparative pharmaceutical solid formulation coating liquid additives obtained in Comparative Examples 2 to 21 (X'-1-1) to (X'-1-2) ), (X′-1) to (X′-12), (X′-1N) to (X′-4N) and (X′-11N) to (X′-12N) The pharmaceutical solid preparation coating liquids (L-1-1) to (L-1-5), (L-1) to (L-11), (L-1N) to (L-4N) and (L- 11N) and comparative pharmaceutical solid preparation coating liquids (L′-1-1) to (L′-1-2), (L′-1) to (L′-12), (L′-1N) to (L'-4N) and (L'-11N) to (L'-1) 2N).
Further, using the prepared solid pharmaceutical preparation coating liquid, the solid pharmaceutical preparations (M-1-1) to (M-1-5), (M-1) to (M-11), (M-1N) to (M -4N) and (M-11N) and comparative pharmaceutical solid preparations (M'-1-1) to (M'-1-2), (M'-1) to (M'-12), (M '-1N) to (M'-4N) and (M'-11N) to (M'-12N) were prepared.

（１）医薬固形製剤コーティング液及び医薬固形製剤の作製
無機粒子としてタルク２０部を水４９０部に加え、２５℃にて、ホモジナイザーを用いて２時間撹拌した。
その分散液に、医薬固形製剤コーティング液用添加剤をそれぞれ４９０部加え、２５℃にて２時間撹拌した後、金属メッシュ（目開き１２５μｍ）で混合液中の凝集物を濾去した医薬固形製剤コーティング液を作製した。
その後、作製した医薬固形製剤コーティング液を用いて、有効成分（１ｍｍのスクリーンを用いて押出造粒したタムスロシン塩酸塩の顆粒４００部）に下記条件でコーティングして、評価用の医薬固形製剤を得た。 (1) Preparation of pharmaceutical solid preparation coating liquid and pharmaceutical solid preparation As inorganic particles, 20 parts of talc was added to 490 parts of water, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours using a homogenizer.
490 parts of each additive for pharmaceutical solid preparation coating solution was added to the dispersion, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours, and then the aggregate in the mixed solution was filtered off with a metal mesh (opening 125 μm). A coating solution was prepared.
Then, using the prepared pharmaceutical solid preparation coating solution, the active ingredient (400 parts of tamsulosin hydrochloride granulated by extrusion granulation using a 1 mm screen) is coated under the following conditions to obtain a pharmaceutical solid preparation for evaluation. It was.

＜コーティング条件＞
装置：転動流動相式造粒機［（株）不二パウダル製「ニューマルメライザーＮＱ−ＲＡＢＯサイドスプレー」］
ローター回転数：４００ｒｐｍ
給気温度：４１〜４５℃
排気温度：３３〜３５℃
品温：３９〜４０℃
スプレー速度：７ｇ／分 <Coating conditions>
Equipment: Rolling fluid phase granulator [Fuji Powdal "New Momerizer NQ-RABO Side Spray"]
Rotor speed: 400rpm
Supply air temperature: 41-45 ° C
Exhaust temperature: 33-35 ° C
Product temperature: 39-40 ° C
Spray speed: 7g / min

実施例３８〜５８で得た本発明の医薬固形製剤コーティング液（Ｌ−１−１）〜（Ｌ−１−５）、（Ｌ−１）〜（Ｌ−１１）、（Ｌ−１Ｎ）〜（Ｌ−４Ｎ）及び（Ｌ−１１Ｎ）並びに比較例２２〜４１で得た比較用の医薬固形製剤コーティング液（Ｌ’−１−１）〜（Ｌ’−１−２）、（Ｌ’−１）〜（Ｌ’−１２）、（Ｌ’−１Ｎ）〜（Ｌ’−４Ｎ）及び（Ｌ’−１１Ｎ）〜（Ｌ’−１２Ｎ）について、リン原子含量を以下の方法で測定した。結果を表６〜９に示す。
また、実施例３８〜５８で得た本発明の医薬固形製剤（Ｍ−１−１）〜（Ｍ−１−５）、（Ｍ−１）〜（Ｍ−１１）、（Ｍ−１Ｎ）〜（Ｍ−４Ｎ）及び（Ｍ−１１Ｎ）並びに比較例２２〜４１で得た比較用の医薬固形製剤（Ｍ’−１−１）〜（Ｍ’−１−２）、（Ｍ’−１）〜（Ｍ’−１２）、（Ｍ’−１Ｎ）〜（Ｍ’−４Ｎ）及び（Ｍ’−１１Ｎ）〜（Ｍ’−１２Ｎ）について、有効成分放出性を以下の方法で測定した。結果を表６〜９に示す。 Pharmaceutical solid preparation coating liquids (L-1-1) to (L-1-5), (L-1) to (L-11), (L-1N) of the present invention obtained in Examples 38 to 58 (L-4N) and (L-11N) and comparative pharmaceutical solid preparation coating liquids (L'-1-1) to (L'-1-2), (L'-) obtained in Comparative Examples 22 to 41 About 1)-(L'-12), (L'-1N)-(L'-4N) and (L'-11N)-(L'-12N), the phosphorus atom content was measured by the following method. The results are shown in Tables 6-9.
Moreover, the pharmaceutical solid preparations (M-1-1) to (M-1-5), (M-1) to (M-11), (M-1N) of the present invention obtained in Examples 38 to 58 Pharmaceutical solid preparations (M′-1-1) to (M′-1-2) and (M′-1) for comparison (M-4N) and (M-11N) and Comparative Examples 22 to 41 About (M′-12), (M′-1N) to (M′-4N) and (M′-11N) to (M′-12N), the active ingredient release was measured by the following method. The results are shown in Tables 6-9.

＜リン原子含量＞
各医薬固形製剤コーティング液について、リン原子含量を測定し、医薬固形製剤コーティング液に含まれる乳化剤（Ｃ）の重量に対するリン原子の重量割合、及び、医薬固形製剤コーティング液に含まれる共重合体（Ｂ）、乳化剤（Ｃ）及び無機粒子（Ｅ）の合計重量に対するリン原子の重量割合を求めた。
なお、ＩＣＰ発光分析法の測定条件については、試料を事前に減圧乾燥にて濃縮したものを用いたこと以外は、上記の医薬固形製剤コーティング液用分散剤について測定した時の条件と同様にして実施した。また、試料の濃縮倍率を記録し、測定結果に濃縮倍率を反映させた（例えば、濃縮倍率が２倍であった場合は、ＩＣＰ発光分析法による測定で得られた値を２分の１にした。）。 <Phosphorus atom content>
For each pharmaceutical solid preparation coating liquid, the phosphorus atom content is measured, the weight ratio of phosphorus atoms to the weight of the emulsifier (C) contained in the pharmaceutical solid preparation coating liquid, and the copolymer ( The weight ratio of phosphorus atoms to the total weight of B), emulsifier (C) and inorganic particles (E) was determined.
The measurement conditions for the ICP emission analysis method were the same as those measured for the above-described dispersant for a pharmaceutical solid preparation coating solution, except that the sample was previously concentrated by drying under reduced pressure. Carried out. Also, the concentration rate of the sample was recorded, and the concentration rate was reflected in the measurement result (for example, when the concentration rate was 2 times, the value obtained by the measurement by ICP emission spectrometry was reduced to half. did.).

＜有効成分放出性＞
有効成分放出性の評価方法として、下記の評価方法で、
（Ｍ−７）〜（Ｍ−１０）及び比較用の（Ｍ’−７）〜（Ｍ’−１０）については徐放性を、
（Ｍ−６）及び比較用の（Ｍ’−６）については胃溶性を、
それ以外の医薬固形製剤（Ｍ）及び比較用の医薬固形製剤（Ｍ’）は腸溶性を評価した。 <Active ingredient release>
As an evaluation method of active ingredient release, the following evaluation method,
For (M-7) to (M-10) and (M′-7) to (M′-10) for comparison, sustained release properties are obtained.
(M-6) and comparative (M′-6) gastric solubility
Other pharmaceutical solid preparations (M) and comparative pharmaceutical solid preparations (M ′) were evaluated for enteric properties.

＜徐放性の評価方法＞
日本薬局方の溶出試験機（回転パドル法）を用い、３７℃の０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）５００ｍＬ中に医薬固形製剤４０ｍｇを投入した。回転パドルを１００ｒｐｍで回転させ、１、４、２４時間後の溶出したアセトアミノフェン量をＵＶの吸光度［（株）島津製作所「ＵＶ−１８００」、２４４ｎｍ］で定量し、製剤中の何％が溶出したかを表７及び表８に示す。
時間（時間）をＸ軸、放出量（％）をＹ軸とするＸ−Ｙ座標図をプロットし、最小二乗法で直線を引いた時の決定係数（Ｒ^２値）が１に近い程、徐放性に優れる。 <Evaluation method of sustained release>
Using a Japanese Pharmacopoeia dissolution tester (rotary paddle method), 40 mg of a pharmaceutical solid preparation was put into 500 mL of 0.05 mol / L phosphate buffer (pH 6.8) at 37 ° C. The rotating paddle was rotated at 100 rpm, and the amount of eluted acetaminophen after 1, 4 and 24 hours was quantified by UV absorbance [Shimadzu Corporation “UV-1800”, 244 nm]. Table 7 and Table 8 show whether it was eluted.
Plot an XY coordinate diagram with time (time) as the X-axis and release amount (%) as the Y-axis, and the closer the determination coefficient (R ² value) to 1 when a straight line is drawn by the least square method, Excellent sustained release.

＜腸溶性の評価方法＞
日本薬局方の溶出試験機［富山産業（株）製「ＮＴＲ-６４００Ａ」、回転バスケット法］を用い、３７℃の日局崩壊試験第１液５００ｍＬ中に医薬固形製剤１０ｇを投入した。回転バスケットを１００ｒｐｍで回転させ、１００分撹拌した後、タムスロシン塩酸塩の溶出量をＵＶの吸光度［（株）島津製作所「ＵＶ−１８００」、２７９ｎｍ］で定量し、製剤中の何％が溶出したかを表６〜９に示す。
その後、第１液から日局崩壊試験第２液５００ｍＬに溶液置換し、再度、回転バスケットを１００ｒｐｍで回転させ、８５％のタムスロシン塩酸塩が溶出した時間を表６〜表９に示す。なお、タムスロシン塩酸塩の溶出量は、ＵＶの吸光度｛（株）島津製作所「ＵＶ−１８００、２７９ｎｍ」｝で定量した。
第１液中での溶出量は低い程好ましく、第２液中での８５％溶出時間は短い程、腸溶性に優れる。 <Method for evaluating enteric properties>
Using a dissolution tester manufactured by the Japanese Pharmacopoeia ["NTR-6400A" manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd., rotating basket method], 10 g of a solid pharmaceutical preparation was charged into 500 mL of the first solution for 37 days of JP disintegration test. After rotating the rotating basket at 100 rpm and stirring for 100 minutes, the elution amount of tamsulosin hydrochloride was quantified by UV absorbance [Shimadzu Corporation “UV-1800”, 279 nm], and what percentage of the formulation was eluted. These are shown in Tables 6-9.
Thereafter, the solution was replaced from the first solution to 500 mL of the JP disintegration test second solution, the rotating basket was rotated again at 100 rpm, and the time when 85% of tamsulosin hydrochloride was eluted is shown in Tables 6 to 9. The elution amount of tamsulosin hydrochloride was quantified by UV absorbance {Shimadzu Corporation “UV-1800, 279 nm”}.
The lower the amount of elution in the first liquid, the better. The shorter the 85% elution time in the second liquid, the better the enteric properties.

＜胃溶性の評価方法＞
日本薬局方の溶出試験機（回転バスケット法）を用い、３７℃の日局崩壊試験第１液５００ｍＬ中に医薬固形製剤１０ｇを投入した。回転バスケットを１００ｒｐｍで回転させ、８５％のタムスロシン塩酸塩が溶出した時間を表７及び表８に示す。なお、タムスロシン塩酸塩の溶出量は、ＵＶの吸光度［（株）島津製作所「ＵＶ−１８００」、２７９ｎｍ］で定量した。
第１液中での８５％溶出時間が短い程、胃溶性に優れる。 <Evaluation method of gastric solubility>
Using a dissolution tester (rotating basket method) of Japanese Pharmacopoeia, 10 g of a pharmaceutical solid preparation was charged into 500 mL of a 37 ° C. JP disintegration test first liquid. Tables 7 and 8 show the time when 85% of tamsulosin hydrochloride was eluted by rotating the rotating basket at 100 rpm. The elution amount of tamsulosin hydrochloride was quantified by UV absorbance [Shimadzu Corporation “UV-1800”, 279 nm].
The shorter the 85% elution time in the first solution, the better the gastric solubility.

表２〜５の結果から、本発明の医薬固形製剤コーティング液用分散剤及び添加剤は、比較用の医薬固形製剤コーティング液用分散剤及び添加剤に比べて、無機粒子（タルク等）分散性に優れる事が分かる。また、表６〜９の結果から、比較例１５のように乳化剤（Ｃ）を多量に用いた（Ｘ’−１２）、無機粒子（タルク等）分散性はある程度改善するものの、本発明には劣る上、この（Ｘ’−１２）を用いた医薬固形製剤（Ｍ’−１２）は有効成分放出性が悪化してしまう事が分かる。
また、本発明の医薬固形製剤コーティング液用分散剤又は添加剤を含有する医薬固形製剤は、比較用の医薬固形製剤コーティング液用分散剤又は添加剤を含有する医薬固形製剤に比べて、製剤工程における無機粒子等のロスが少ないため、生産安定性に優れる。 From the results in Tables 2 to 5, the dispersant and additive for pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention are more dispersible in inorganic particles (such as talc) than the dispersant and additive for comparative pharmaceutical solid preparation coating liquid. It is understood that it is excellent. Further, from the results of Tables 6 to 9, although a large amount of the emulsifier (C) was used as in Comparative Example 15 (X′-12), the dispersibility of inorganic particles (such as talc) was improved to some extent, In addition, it can be seen that the pharmaceutical solid preparation (M′-12) using (X′-12) deteriorates the active ingredient release.
Further, the pharmaceutical solid preparation containing the dispersant or additive for the pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention has a formulation process compared to the pharmaceutical solid preparation containing the dispersant or additive for the comparative pharmaceutical solid preparation coating liquid. Since there is little loss of inorganic particles, etc., the production stability is excellent.

本発明の医薬固形製剤コーティング液用分散剤又は添加剤を用いた医薬固形製剤の製造は、工程中の無機粒子の凝集を抑制できるため、生産安定性に優れる。また、前記の製造方法で得た医薬固形製剤は有効成分放出性も優れているため、本発明は非常に有用である。 The production of a pharmaceutical solid preparation using the dispersant or additive for a pharmaceutical solid preparation coating liquid of the present invention is excellent in production stability because aggregation of inorganic particles during the process can be suppressed. Moreover, since the pharmaceutical solid formulation obtained by the said manufacturing method is also excellent in active ingredient release | release property, this invention is very useful.

Claims

Among the (meth) acrylic monomer (A) represented by the general formula (1), a copolymer (B) having at least two (meth) acrylic monomers (a) having different structural formulas as essential constituent monomers; , Polyoxyethylene sorbitan oleate, polyoxyethylene nonylphenyl ether, sodium lauryl sulfate, triethyl citrate, tributyl citrate, polyoxyethylene glycol, acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, glyceryl monostearate and stearic acid At least one emulsifier (C) selected from the group consisting of talc, kaolin, gypsum, borax, titanium oxide, aluminum oxide, zinc oxide, magnesium oxide, silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, magnesium aluminate silicate, Metasilicate aluminum A pharmaceutical solid preparation coating solution containing at least one inorganic particle (E) selected from the group consisting of magnesium and aluminum silicate and water, wherein the weight percentage of phosphorus atoms contained in the pharmaceutical solid preparation coating solution Is 800 ppm or less based on the weight of the emulsifier (C) contained in the pharmaceutical solid preparation coating solution, and 50 ppm or less based on the total weight of the copolymer (B) and the emulsifier (C), A pharmaceutical solid preparation coating liquid which is 40 ppm or less based on the total weight of the copolymer (B), the emulsifier (C) and the inorganic particles (E) contained in the solid preparation coating liquid.

[In General Formula (1), R ¹ is a hydrogen atom or a methyl group; X is a monovalent group represented by General Formula (2) or a monovalent group represented by General Formula (3) is there. ]
^{- [O-R 2] (} 2)
[In General Formula (2), R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a dialkylaminoalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a trialkyl ammonium alkyl group having 4 to 15 carbon atoms. ]
-[O ^- Y ⁺ ] (3)
[In General Formula (3), Y ⁺ is a monovalent cation. ]

The (meth) acrylic monomer (a) is methacrylic acid, a salt of methacrylic acid, methyl methacrylate, ethyl acrylate, butyl methacrylate, (2-dimethylamino) ethyl methacrylate, (2-diethylamino) ethyl methacrylate and The pharmaceutical solid preparation coating liquid according to claim 1, which is at least two (meth) acrylic monomers selected from the group consisting of [2- (methacryloyloxy) ethyl] trimethylammonium chloride.

The pharmaceutical solid preparation coating solution according to claim 1 or 2, wherein the number average molecular weight of the copolymer (B) is 1,000 or more and 1,000,000 or less.

Y in general formula (3) ^＋+ Is at least one cation selected from the group consisting of alkali metal ions, ammonium, monoalkanol ammonium having 1 to 10 carbon atoms, dialkanol ammonium having 2 to 20 carbon atoms and trialkanol ammonium having 3 to 30 carbon atoms. The pharmaceutical solid preparation coating liquid according to any one of claims 1 to 3.

The total weight ratio of the copolymer (B) and the emulsifier (C) is 1 to 98% by weight based on the weight of the pharmaceutical solid preparation coating solution,
The weight ratio of the copolymer (B) is 3.226 to 99.999% by weight based on the total weight of the copolymer (B) and the emulsifier (C). The pharmaceutical solid preparation coating liquid according to claim 1.

The ratio of the total weight of the copolymer (B) and the emulsifier (C) is 1 to 98% by weight based on the weight of the pharmaceutical solid preparation coating solution, and the weight ratio of the inorganic particles (E) is The weight ratio of the pharmaceutical solid preparation coating solution is 1 to 50% by weight, and the weight ratio of the water is 1 to 98% by weight based on the weight of the pharmaceutical solid preparation coating solution . The pharmaceutical solid preparation coating liquid according to any one of the above.

Pharmaceutical solid preparation comprising coated with pharmaceutical solid preparation coating liquid according to any one of claims 1-6.