JP6607938B2 - 圧力調整型冷凍アブレーションシステム及び関連方法 - Google Patents

Description

本発明は、冷凍外科に関し、より詳細には、臨界点近傍で動作する流体を含む冷凍アブレーションカテーテルに関する。

冷凍アブレーションは、組織を致死程度に冷却または冷凍することによって当該組織を切除する外科的手法である。冷凍アブレーションは、永続的な側副組織の損傷を最小化する利点を有し、癌及び心臓病の治療を含む広範囲な治療法への適用性を有する。

しかしながら、ある冷凍外科システムには、蒸発過程に起因する欠点がある。液体が気体に転化するとき、液化ガスの蒸発過程によって極めて大きな膨張が生じるが、その体積膨張は２００倍のオーダーである。小径システムにおいては、このような膨張度の場合、「ベーパーロック」として当技術分野において知られる現象が常に生じる。この現象は、細径管中の寒剤の流れによって例示される。比較的大量の膨張ガスが形成されると、管を通じた液体寒剤の前方への流れが妨げられる。

ベーパーロックを回避するのに使用されてきた従来の技術には、管の直径に対する制約が含まれており、ベーパーロックを招く蒸発の影響に適応すべく管の直径を十分大きくすることが求められる。Ｎ_２ガスが輸送管に沿って生じたときにそれを「排気する」ために、その他の複雑な冷凍装置及び管構成が使用されてきた。これらの設計は、コストの有効性及び管径を限定する一因ともなった。

従って、方法及びシステムを改良して、組織の極低温冷却を最小限の侵襲性で安全かつ効率的に提供する必要がある。

組織に病変を作成するための血管内近臨界流体ベースの冷凍アブレーションシステムは、近臨界流体圧力源または生成器；近臨界流体を冷却するための近臨界流体冷却器；生成器と流体連通する、近臨界流体ベースの冷凍アブレーションカテーテル；及び組織を冷却するためにカテーテルの遠位治療区域から組織に対して発揮される冷却力を制御するように動作可能なコントローラを備える。コントローラは、カテーテルの作動中、ある条件に基づいて相対的に高い（例えば、近臨界）圧力から実質的により低い圧力に圧力を調節する。

実施形態において、カテーテルの温度に基づいて圧力を調整する。カテーテルの温度が目標温度に到達したときに圧力を低減させる。
本発明の説明、目的及び利点は、添付図面と共に、後に続く詳細な説明から明らかとなるであろう。

典型的な寒剤相図を示す。 極低温冷却システムの概略図である。 図２に示したシステムに対応する寒剤相図である。 図２の冷却法の態様を要約するフロー図を記載したものである。 別の冷却法の態様を要約するフロー図である。 第２の流路を備える極低温冷却システムの概略図である。 圧力調整器を備える極低温冷却システムの概略図である。 ピストンまたは隔壁を備える極低温冷却システムの概略図である。 各種の圧力調整型極低温冷却システムに対応する圧力時間曲線である。 各種の圧力調整型極低温冷却システムに対応する圧力時間曲線である。 各種の圧力調整型極低温冷却システムに対応する圧力時間曲線である。 各種の圧力調整型極低温冷却システムに対応する圧力時間曲線である。 冷凍アブレーションカテーテルの透視図である。 図１０Ａの線１０Ｂ−１０Ｂに沿った図である。 冷凍アブレーションカテーテルを含む冷凍アブレーションシステムの実例である。 図１１に示した冷凍アブレーションカテーテルの遠位区域の拡大斜視図である。

本発明を詳細に説明する前に、本発明は、本明細書に記載される特定の変形例に限定されるものではなく、従って、本発明の精神及び範囲を逸脱せずに、記載した発明に各種の変更または修正を施してもよく、均等物を置換してもよいことを理解すべきである。本開示を読む際に当業者にとって明らかとなるように、本明細書で説明及び例示される個々の実施形態のそれぞれは、別個の構成要素及び特徴を有するが、これらは、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、任意の他のいくつかの実施形態の特徴と容易に区別され得、またはそのような特徴と組み合わされ得る。加えて、多くの修正を施すことにより、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスの行為（複数可）または工程（複数可）を本発明の目的（複数可）、精神または範囲に適応させてもよい。このような全ての修正は、本明細書において請求項の範囲内にあると意図される。

本明細書に記載される方法は、事象の記載順序のみならず、論理的に起こり得る記載事象の任意の順序で実施されてもよい。更に、値の範囲が提供されている場合、当該範囲の上限または下限とその規定範囲内の任意の他の規定値または介在値との間にある全ての介在値が本発明に包含されることが理解される。また、説明される発明の変形例の任意の選択可能な特徴を、それぞれ独立に、または本明細書で説明される特徴のいずれか１つ以上と組み合わせて記載し、特許請求してもよいことが企図される。

本明細書で言及される全ての既存の主題（例えば、刊行物、特許、特許出願及びハードウェア）は、当該主題が本発明の主題と対立し得る場合を除き（その場合、本明細書に存在するものが優先する）、その全体が参照によって本明細書に援用される。

本発明の実施形態は、寒剤を用いた熱力学的過程を利用する。この寒剤は、ベーパーロックの現象を生じさせずに冷却を実現する。
寒剤相図及び近臨界点
本出願は、相図を使用して各種の熱力学的過程を例示し、比較する。例示的な相図を図１に示す。本図の各軸は、圧力Ｐ及び温度Ｔに対応しており、液体と気体が共存する全ての（Ｐ、Ｔ）点の軌跡を描く相線１０２を含む。相線１０２の左側の（Ｐ、Ｔ）値の場合、寒剤は、液体状態にあり、通常は圧力をより高くし、かつ温度をより低くすることによって得られる。これに対し、相線１０２の右側の（Ｐ、Ｔ）値は、寒剤が気体状態にある領域を定めており、通常は圧力をより低くし、かつ温度をより高くすることによって得られる。相線１０２は、臨界点１０４として知られる一点で突然終わる。窒素Ｎ_２の場合、この臨界点は、Ｐ_ｃ＝３．３９６ＭＰａ及びＴ_ｃ＝−１４７．１５℃の所にある。

圧力の漸増中に存在する液相と気相の両方を流体が有するとき、系は液体−気体相線１０２に沿って上昇する。Ｎ_２の場合、低圧の液体は、気相に比べて最大２００倍を超える密度である。圧力が継続的に上昇すると、液体の密度が減少すると共に気相の密度が増加し、ついには両者の密度が臨界点１０４においてのみ等しくなる。液体と気体の差異は臨界点１０４で消える。従って、気体が液体寒剤より早く膨張することによる前方流の閉塞は、本明細書において「近臨界条件」と定義される臨界点周囲の条件によって回避される。機能的な流れを維持しつつ臨界点からより大きく離脱することを可能とする要因としては、寒剤流の速度がより速いこと、流体管腔の直径がより大きいこと、及び熱交換器、すなわち冷凍治療先端部にかかる熱負荷がより低いことが挙げられる。

臨界点に下から接近すると、気相密度が増加すると共に液相密度が減少し、ついには右側の臨界点に至る。この点において、これら二相の密度は正確に等しい。臨界点より上では、液相と気相の区別が消失して単一の超臨界相のみが残る。全ての気体は、以下のファンデルワールスの状態式に非常に良く従う。

ここで、ｐ＝Ｐ／Ｐ_ｃ、ｖ＝Ｖ／Ｖ_ｃ及びｔ＝Ｔ／Ｔ_ｃであり、Ｐ_ｃ、Ｖ_ｃ及びＴ_ｃは、それぞれ臨界圧力、臨界モル体積及び臨界温度である。

変数ｖ、ｐ及びｔは、それぞれ「換算モル体積」、「換算圧力」及び「換算温度」と呼ばれることが多い。それ故、ｐ、ｖ及びｔの値が同じである任意の２つの物質は、臨界点近傍で同一の熱力学的な流体状態にある。従って、数１は、「対応状態の原理（Ｌａｗ ｏｆ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ Ｓｔａｔｅｓ）」を具現化するものと見なされる。このことは、より完全にはＨ．Ｅ．Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｓｅ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９７１）に記載されており、その開示の全てをあらゆる目的のために参照によって本明細書に援用する。

本発明の実施形態において、換算圧力ｐは、ほぼ１の定数値に、従って臨界圧力近傍の一定物理圧力に固定されている。他方、換算温度ｔは、器具に加えられる熱負荷によって変化する。換算圧力ｐが系の設計によって常に一定である場合、換算モル体積ｖは、換算温度ｔの正確な関数である。

本発明の他の実施形態において、動作圧力ｐを調節することにより、器具の温度ｔの変動過程にわたって、ベーパーロック状態が生じるある最大値未満にｖを維持するようにしてもよい。一般的には、上記が当てはまる最低の値にｐを維持することが望ましい。というのは、圧力を高めてｐの値をより高くするには、より複雑かつより高価なコンプレッサの使用が必要となり得るが、その結果、装置全体の支援システムを調達及び維持するのにより費用がかかると共に、全体の冷却効率が低下するためである。

ｖに置く必要がある条件は、体積流量ｄＶ／ｄｔ、液相及び気相の熱容量、ならびに液体と蒸気の両方の熱伝導率、粘度等の輸送特性に対して複合的かつ非解析的に依存する。この正確な関係を、ここで代数的に閉じた形で導出するのではなく、器具内の質量及び熱の輸送を記述するモデル方程式を統合することによって数値的に決定してもよい。概念的には、針（または、寒剤を輸送し、組織を冷却するための他の器具構造）の加熱速度によって気相が生じたときにベーパーロックが発生する。この気相の冷却力は、蒸気の流量とモル体積で割った蒸気の熱容量とを掛けたものに比例するが、針の加熱速度に対応することはできない。上記が発生したとき、寒剤流の液相から蒸気への転化を通じて過剰な熱を吸収するために、更に多くの気相が生じる。このことにより、液体が気相に転化して針を満たす制御不能な状態が引き起こされ、この気相を生じさせる大きい圧力によって全ての寒剤流が事実上停止し、このとき、針への熱流によって針の温度及び圧力が急速に上昇する。この状態を「ベーパーロック」と呼ぶ。

本発明の一実施形態によれば、液相と気相のモル体積は実質的に同一である。冷却力は臨界点におけるものであり、冷却システムはベーパーロックを回避する。加えて、臨界点を僅かに下回る条件において、装置は、同様にベーパーロックを回避してもよい。

冷凍アブレーションシステム
図２は、一実施形態における極低温システムの構造配置の概略図を記載したものであり、図３は、図２のシステムを動作させたときに寒剤がとる熱力学的経路を示す相図を記載したものである。これら２つの図面における丸付きの数値識別子は、図２において物理的位置を示すように対応する。ここでは、熱力学的経路に沿って識別される動作点が得られる。従って、以下の説明では、冷却流の物理的かつ熱力学的な態様を説明する際に、場合によっては図２の構造図と図３の相図との両方を同時に参照することがある。

図示の都合上、図２と図３は共に、窒素寒剤について具体的に言及するものの、これは限定を意図するものではない。本発明は、より一般的には、例えば、アルゴン、ネオン、ヘリウム、水素及び酸素等の任意の適切な寒剤と共に使用されてもよい。

図３において、液体−気体相線は参照ラベル２５６によって識別され、寒剤が従う熱力学的経路は参照ラベル２５８によって識別される。
極低温生成器２４６を使用して、その出口において寒剤の臨界点圧力Ｐ_ｃを超える圧力で寒剤を供給する。この出口は、図２及び３においてラベル（１）（原文では丸付き数字で表示）によって参照される。冷却サイクルは、一般に、Ｐ_ｃを上回るか、僅かに下回る圧力を有する相図中の任意の点で開始してもよい。但し、圧力が臨界点圧力Ｐ_ｃに近いことは有利である。本明細書で説明される過程の冷却効率は、一般に、初期圧力が臨界点圧力Ｐ_ｃに近いときにより大きくなる。その結果、圧力がより高くなると、所望の流れを実現するためのエネルギーの必要量が増加する場合がある。従って、実施形態は、場合によっては、種々のより高い上側境界圧力を採用し得るが、一般に、Ｐ_ｃの０．８倍から１．２倍の間、更に一実施形態においてはＰ_ｃの約０．８５倍等の臨界点近傍で始まる。

本明細書で使用する場合、「ｎｅａｒ ｃｒｉｔｉｃａｌ（近臨界）」という用語は、液体−気体臨界近傍を指すことを意味する。この用語を使用することは、「ｎｅａｒ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｐｏｉｎｔ（臨界点近傍）」と等価であり、これは、気液系が臨界点に十分近い領域である。このとき、流体の動粘度は、通常の気体の動粘度に近く、液体の動粘度よりもずっと小さいが、同時に、流体の密度は、通常の液体状態の密度に近い。近臨界流体の熱容量は、液相の熱容量よりも更に大きい。気体同様の粘度、液体同様の密度、及び非常に大きい熱容量を組み合わせると、流体は非常に効率的な冷却剤となる。近臨界点を参照するときは、気液系が臨界点の十分近くにある領域が参照される。それにより、液相及び気相の変動は、熱容量がその背景値と比較して大幅に増加するのに十分な大きさとなる。近臨界温度は、臨界点温度の±１０％の範囲内の温度である。近臨界圧力は、臨界点圧力の０．８倍から１．２倍の間にある。

図２を再度参照すると、寒剤は管を通じて流れ、この管の少なくとも一部は、液体状態の寒剤の貯蔵部２４０に囲まれていて、寒剤の圧力を実質的に変化させずに寒剤の温度を低減させる。図２において、貯蔵部は、液体Ｎ_２として図示されている。ここで、貯蔵部２４０内には、流れる寒剤から熱を抽出するために熱交換器２４２が設けられている。貯蔵部２４０の外側において、管の周囲に断熱部を設けることにより、寒剤生成器２４６から寒剤を流すときに寒剤の不要な加温を防ぐようにしてもよい。点（２）（原文では丸付き数字で表示）において、液体寒剤と熱的に接触させることによって冷却させた後、寒剤は、温度がより低下するが、実質的に初期圧力になっている。いくつかの事例において、圧力が僅かに減少する形で図３に示されているように、圧力変化があってもよい。但し、圧力は、臨界点圧力Ｐ_ｃ未満に実質的に低下することはない。すなわち、所定の最小圧力未満に低下することはない。図３に示した例においては、液体寒剤を通じた流れの結果、温度は約５０℃低下する。

次いで、寒剤は、極低温適用に使用するための器具に提供される。図２に示した例示的な実施形態において、寒剤は、例えば、医療用の極低温血管内適用に使用され得るカテーテル２２４の入口２３６に提供されるが、これは必須ではない。

実際、医療器具の形態は、多種多様であってよい。このような形態には、器械、電気製品、カテーテル、器具、ツール、装置及びプローブが非限定的に含まれてもよく、かかるプローブは、短尺で剛性を有するか、それとも長尺で可撓性を有するかを問わず、更に、開放手術、最小限の手術、非侵襲性手術、徒手手術またはロボット手術を目的とするかどうかを問わない。

実施形態において、寒剤を、カテーテルの近位部を通じて導入し、カテーテルの可撓性の中間区域に沿って進め、カテーテルの遠位治療区域に導入してもよい。寒剤がカテーテルを通じて、図２及び３のラベル（２）（原文では丸付き数字で表示）とラベル（３）（原文では丸付き数字で表示）の間にある冷凍アブレーション治療領域２２８の全体にわたって輸送されると、器具との境界面（例えば、図２の冷凍アブレーション領域２２８）を通じて寒剤が移動するときに寒剤の圧力及び／または温度が僅かに変化する場合がある。かかる変化は、通常、温度の僅かな上昇及び圧力の僅かな減少を示し得る。寒剤の圧力が所定の最小圧力（及び関連する条件）を依然として上回っている場合、温度が僅かに上昇しても性能に著しい影響を及ぼすことはない。これは、寒剤が単に液体−気体相線２５６と交わることなく臨界点に向かって戻ることにより、ベーパーロックが回避されるためである。

冷凍療法カテーテル（または装置、電気製品、針、プローブ等）のシャフトに沿った断熱部、及びこれらの針に近臨界冷凍機能を提供する支援システムに沿った断熱部は、真空を使用してもよい。

寒剤生成器２４６からカテーテル２２４または他の器具を通る寒剤の流れを、例示された実施形態において逆止弁２１６、フローインピーダンス及び／またはフローコントローラを含むアセンブリを用いて制御してもよい。カテーテル２２４自体は、その長さに沿って真空断熱部２３２（例えば、カバーまたはジャケット）を備えてもよいし、極低温適用に使用される低温の冷凍アブレーション領域２２８を有してもよい。作動寒剤の圧力がプローブ先端において大きく変化するジュールトムソンプローブとは異なり、本発明のこれらの実施形態では、装置全体を通じた圧力変化が比較的小さくなる。従って、点（４）（原文では丸付き数字で表示）において、寒剤の温度はほぼ周囲温度にまで上昇するが、圧力は高いままである。カテーテルを通じて寒剤を輸送するときに圧力を臨界点圧力Ｐ_ｃより高く、またはその近傍に維持することにより、液体−気体相線２５６及びベーパーロックが回避される。

寒剤の圧力は、点（５）（原文では丸付き数字で表示）において周囲圧力に戻る。次いで、寒剤を、実質的に周囲条件で排気口２０４を通じて排気してもよい。
近臨界流体冷凍アブレーションシステム、それらの構成要素及び各種配置の例は、Ｐｅｔｅｒ Ｊ．Ｌｉｔｔｒｕｐ ｅｔ ａｌ．によって２００４年１月１４日に出願され、「ＣＲＹＯＴＨＥＲＡＰＹ ＰＲＯＢＥ」と題する、２００８年８月１２日に米国特許第７，４１０，４８４号として発行された米国特許出願第１０／７５７，７６８号；Ｐｅｔｅｒ Ｊ．Ｌｉｔｔｒｕｐ ｅｔ ａｌ．によって２００４年１月１４日に出願され、「ＣＲＹＯＴＨＥＲＡＰＹ ＳＹＳＴＥＭ」と題する、２００６年８月１日に米国特許第７，０８３，６１２号として発行された米国特許出願第１０／７５７，７６９号；Ｐｅｔｅｒ Ｊ．Ｌｉｔｔｒｕｐ ｅｔ ａｌ．によって２００４年９月２７日に出願され、「ＭＥＴＨＯＤＳ ＡＮＤ ＳＹＳＴＥＭＳ ＦＯＲ ＣＲＹＯＧＥＮＩＣ ＣＯＯＬＩＮＧ」と題する、２００７年９月２５日に米国特許第７，２７３，４７９号として発行された米国特許出願第１０／９５２，５３１号、及びＬｉｔｔｒｕｐ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第８，３８７，４０２号に記載されており、これらの全ては、あらゆる目的のためにその全体が参照によって援用される。

図３に示したものと同様の熱力学的経路を寒剤がたどる標的組織の冷却方法を図４のフロー図を用いて示す。ブロック３１０において、臨界点圧力を超え、かつ臨界点温度近傍にある圧力を有する寒剤が生成される。生成された寒剤の温度は、ブロック３１４において、より温度の低い物質との熱交換によって低下する。いくつかの事例において、これは、周囲圧力の液状寒剤との熱交換を用いて効果的に行われるが、異なる実施形態においては他の条件下で熱交換を行ってもよい。例えば、いくつかの実施形態においては、作動流体がアルゴンのときに液体窒素を用いて熱交換を行う等によって異なる寒剤を使用してもよい。また、他の代替的実施形態においては、より低圧の寒剤を供給してより低温の環境を形成する等により、周囲圧力と異なる圧力を有する寒剤を用いて熱交換を行ってもよい。

更に冷却された寒剤は、ブロック３１８において極低温適用器具に提供される。この器具は、ブロック３２２において冷却適用に使用され得る。冷却適用は、冷却適用によって対象を冷凍させるかどうかに応じて、冷却及び／または冷凍を含んでもよい。寒剤の温度は寒剤適用の結果上昇し、加熱された寒剤はブロック３２６において制御コンソールに流される。多少の差異はあり得るが、寒剤の圧力は、一般にブロック３１０から３２６にわたって臨界点圧力よりも高く維持され、これらの段階において寒剤の熱力学的特性で主に変化するのは温度である。次に、ブロック３３０において、加熱された寒剤の圧力が周囲圧力にまで低下することが許容される。それにより、ブロック３３４において、寒剤が排気または再利用され得る。他の実施形態において、ブロック３２６における加圧済みの残存寒剤を、周囲圧力にて排気するのではなく、経路に沿ってブロック３１０に戻して再利用してもよい。

圧力調整
図５は、本発明の別の実施形態を例示するフロー図５００である。
工程５１０には、臨界圧力及び臨界温度にて、またはその近傍で寒剤を生成することが記載されている。工程５１０は、例えば、図２〜３に関して上述したように実施されてもよい。

工程５２０には、寒剤の温度を下げることが記載されている。工程５２０は、例えば、図２〜３に関して上述したように実施されてもよい。
工程５２２には、カテーテルの温度が閾値未満であるかどうかを決定することが記載されている。温度測定を、治療区域の端部に、または輸送チャネル内に、あるいは流路に沿って配置された熱電対を用いて実行して、装置自体、寒剤及び／または組織の温度を測定するようにしてもよい。実際、複数の温度センサを、先端、治療区域、入口流路、戻り流路の全体にわたって、好ましくは寒剤と直接接触するように配置して、リアルタイム温度、温度の時間変化、及び供給寒剤と送出寒剤との温度差の正確な測定が得られるようにしてもよい。

温度が閾値未満ではない場合、圧力を低減させない。
温度が閾値未満である場合、工程５２４によって示したように、圧力を事前設定値にまで減少させる。実施形態においては、冷却すべき標的組織に隣接して冷凍装置の治療区域を配置し、温度が閾値未満であることを確認した後、装置先端または組織が目標温度に一旦到達したら、圧力を、第１の相対的に高い（近臨界）圧力からより低い第２の圧力にまで実質的に低減させる。

温度が事前設定値未満であるかどうか及び圧力を低減させるべきかどうかを決定したことに続き、工程５３０には、寒剤をカテーテルに供給することが記載されている。工程５３０は、例えば、図２〜３に関して上述したように実施されてもよい。

理論に束縛されるものではないが、要素または組織を冷凍しているカテーテルの温度が一旦低下して目標の低温（例えば、−１００℃）になると、ベーパーロックに関わる上述の問題が最小限に抑えられる。これは、装置の治療区域を取り囲む組織が降温する（すなわち、冷凍される）ためである。寒剤を温める放熱部として組織が最初に機能したのと同様に、冷却後の組織は、流れる寒剤の放熱部（及び加温部）としては機能しない。寒剤は、装置内で液相から気相に転化する傾向を持つことはない。寒剤は、液体としてとどまることが想定され、気体のモル体積は、流れが循環している間は増加しない。従って、図５で説明される実施形態は、寒剤動作の初期（または第１の）高圧相、及び第２の低圧の治療相を提供する。低圧治療相における例示的な圧力は、−５０から−１５０℃の範囲の温度で２００〜０重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）（１．３７８９５〜０ＭＰａ）の範囲である。加えて、初期高圧相及びより低い治療相は、それぞれ１０秒から１分及び３０秒から４分の範囲である。

多種多様なシステムを使用して、高い（近臨界）圧力から相対的に低い圧力の間で圧力を調整してもよい。図６〜８は、圧力を調整または調節するための構成要素を備えた各種の冷凍アブレーションシステムを例示する概略図である。

図６を参照すると、例えば、冷凍アブレーションシステム６００は、高圧寒剤供給器または生成器６１０、冷却手段６２０、冷凍アブレーションカテーテル６３０及び高圧逆止弁６４０を含む第１の寒剤流路を備える。逆止弁６４０は、例えば、４００ｐｓｉから４８０ｐｓｉ（２．７５７９０ＭＰａから３．３０９４８ＭＰａ）の範囲の圧力で開くように動作してもよい。第１の流路は、第１相または初期相の間、好ましくは近臨界圧力下でカテーテルの治療区域に寒剤を輸送する。ベーパーロックは回避される。

初期相の後、または、隣接組織が実質的に冷却されてベーパーロックの危険が最小限になっていることを示す閾温度に測定温度が到達した時点で、バルブ６６０を開放する。寒剤は、低圧弁６６２に流れる。この弁は、逆止弁６４０より実質的に低い第２の圧力で開く。第２の低い圧力の弁は、３００ｐｓｉから０ｐｓｉ（２．０６８４３ＭＰａから０ＭＰａ）、より好ましくは２００ｐｓｉ（１．３７８９５ＭＰａ）以下の範囲の圧力で開くようにプログラムされてもよい。次いで、寒剤を、更に処理してもよいし、または周囲に放出してもよい。

本明細書で説明した弁は、手動で、または実施形態において、コントローラ等のより精巧な機器を用いて操作されてもよい。このコントローラは、弁及びその他のシステム構成要素に信号を送信して冷凍アブレーション治療を実行するように動作する。

本明細書で説明した圧力調整型システムは、定常状態の近臨界ベースの冷凍アブレーションシステムと比較して実用的な利点と安全上の利点との両方を有する。寒剤の圧力がより低いと、作動がより容易となる。これは、動作圧力に到達するのに必要なエネルギーがより小さくなり、低圧においては漏出の危険の可能性がより低下し、漏出に起因する損傷または影響が、より低圧下で寒剤を用いることによってより少なくなるためである。特に、低圧寒剤が漏出した場合、機器、患者の安全性及び操作者に対する影響は高圧寒剤が漏出した場合よりも少なくなる。加えて、低圧寒剤は、大気に直接排気されてもよい。

図７は、圧力の調整が可能な別の冷凍アブレーションシステム７００を示す。上記のシステムと同様に、冷凍アブレーションシステム７００は、高圧寒剤供給器または生成器７１０、冷却手段７２０、冷凍アブレーションカテーテル７３０及び第１の逆止弁７４０を備える。第１の流路は、第１相または初期相の間、好ましくは近臨界圧力下でカテーテルの治療区域に寒剤を輸送する。ベーパーロックは回避される。

図９Ａを参照すると、初期期間ｔ_ｉの後、圧力調整器７５０を作動させて、圧力を第２の低圧Ｐ_ｔに低減させる。従って、隣接組織を治療するための冷凍アブレーションカテーテル７３０を通じて低圧寒剤が輸送される。器械の端部及び周囲組織が低温であるため、実質的に近臨界圧力より低い圧力に圧力を低減させたにもかかわらずベーパーロックが回避され、圧力が減少したにもかかわらず寒剤流体の相が変化することはない。

圧力調整器及び弁は、手動で、またはより好ましくは、コントローラ等のより精巧な機器を用いて操作されてもよい。このようなコントローラは、弁及びその他のシステム構成要素に信号を送信して本明細書で説明したように冷凍アブレーション治療を実行する。

図８は、圧力の調整が可能な別の冷凍アブレーションシステム８００を示す。冷凍アブレーションシステム８００は、寒剤供給器８１０、一方向弁８１２、冷却手段８２０、冷凍アブレーションカテーテル８３０及び逆止弁８４０を備える。

加えて、図８に示したシステムは、一方向弁８１２の下流にピストン８５０を備える。このピストンは、一方向弁８１２の下流にある寒剤の圧力を近臨界圧力以上の高圧に上昇させるように作動される。好ましくは、ピストンは、迅速に作動する部材であり、この部材は、圧力を速やかに上昇させることができ、選択された期間の間、所望の高圧を維持することができる。例えば、圧力Ｐを、図９Ｂに示すように近臨界圧力Ｐ_ｃにまで周期的に上昇させてもよい。このように、圧力時間曲線は、振幅及び周波数を有する波形として定義され得る。器械及び組織は、より低い定常状態の致死標的温度に向かって温度が減少する。期間（ｔ_ｔ）は、器械のアブレーションが低圧Ｐ_ｔにおいて維持される第２の治療相を表す。

あるいは、図９Ｃに示すように段階的に圧力を調整してもよい。これらの段階は、等しい変化量で、または非線形的に減少してもよい。
更に別の実施形態において、圧力は、図９Ｄに示すように連続的な割合で減少してもよい。図９Ｄは直線的なプロファイルを示しているものの、このプロファイルは、曲線状であってもよく、または低い治療圧力Ｐ_ｔに向かって傾斜してもよい。

図８を再度参照すると、初期相の後、ピストン８５０は停止し、弁８１４及び８６２は開放される。従って、隣接組織を治療するための冷凍アブレーションカテーテル８３０を通じて低圧寒剤が輸送される。器械の端部及び周囲組織が低温であるため、実質的に近臨界圧力より低い圧力に圧力を低減させたにもかかわらずベーパーロックが回避され、圧力が減少したにもかかわらず寒剤流体の相が変化することはない。

本明細書において更に説明するように、システム構成要素（ピストン、弁、ポンプ、スイッチ及び調整器を非限定的に含む）を、手動で、または他の実施形態においてコントローラ経由で作動させてもよい。図１１に示すような、対応する本文中で説明されるワークステーションまたはコンソールを設けて、操作者が冷凍アブレーション器械を便利に操作できるようにしてもよい。

冷凍アブレーションカテーテル
本発明の冷凍アブレーション装置は、多種多様な構成を有してもよい。例えば、本発明の一実施形態は、図１０Ａに示した可撓性カテーテル４００である。カテーテル４００は、流体源（図示せず）に流体連通されるように構成され、近位に配置されたハウジングまたはコネクタ４１０を備える。

複数の流体移送管４２０が、コネクタ４１０から延びるように示されている。これらの管には、コネクタから入口流を受け入れるための一組の入口流体移送管４２２、及びコネクタ４１０に出口流を排出するための一組の出口流体移送管４２４が含まれる。実施形態において、各流体移送管４２２、４２４は、−２００℃から周囲温度までの全温度範囲で可撓性を維持する材料によって形成される。実施形態において、各流体移送管は、約０．１０ｍｍから１．０ｍｍの（好ましくは、約０．２０ｍｍから０．５０ｍｍの）範囲の内径を有する。各流体移送管は、約０．０１ｍｍから０．３０ｍｍの（好ましくは、約０．０２ｍｍから０．１０ｍｍの）範囲の壁厚を有してもよい。

エンドキャップ４４０は、流体移送管４２２、４２４の端部に位置して、入口流体移送管４２２から出口流体移送管４２４への流体輸送を提供する。このエンドキャップは、非外傷性先端を有するように示されている。エンドキャップ４４０は、入口流体移送管４２２から出口流体移送管４２４に流体輸送を提供する任意の適切な要素であってもよい。例えば、エンドキャップ４４０は、管４２２、４２４を流体連通するように機能する内部チャンバ、空洞または流路を画成してもよい。

外被４３０は、図１０Ｂにおいて管束４２０を取り囲むように示されてもいる。この外被は、各管を管状配置に保持し、異物及び障害物による貫通または分断から構成体を保護するように機能する。

温度センサ４３２は、遠位区域の表面に設けられるように示されている。この温度センサは、隣接組織に対応する温度を検出する熱電対であってもよく、管束内の電線を介して処理用のコンソールに信号を返送する。この温度センサを、シャフトに沿った、または１つ以上の流体輸送管内の他の場所に配置して、流入と流出の間の温度差を測定してもよい。

実施形態において、流体移送管４２０は、焼鈍ステンレス鋼またはポリイミド等のポリマーによって形成される。かかる構成において、材料は、近臨界温度において可撓性を維持し得る。他の実施態様において、移送管は、各種の解剖学的構造と連続的に堅固に接触するために、賦形性を有し、偏向可能であり、または操縦可能である。偏向可能なデザインを含む他の好適な器具のデザインは、Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｎｅａｒ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｂａｓｅｄ Ｃｒｙｏａｂｌａｔｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ Ｈａｖｉｎｇ Ｐｌｕｒａｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｅｆｏｒｍｅｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｈａｐｅｓと題する、２０１５年４月７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２４７７８に記載されている。

管の配置には多くの構成が存在する。実施形態において、流体移送管は、円形配列によって形成される。この場合、入口流体移送管の組には、円の中央部を定める少なくとも１つの入口流体移送管が含まれ、出口流体移送管の組には、円形パターンの中央部の周りに離間された複数の出口流体移送管が含まれる。図１０Ｂに示した構成において、流体移送管４２２、４２４は、この種類の実施形態に含まれる。

動作中、寒剤流体は、−２００℃に近い温度の適切な寒剤源から供給ラインを通じてカテーテルに到達する。寒剤は、露出した流体移送管によって提供される多管冷凍ゾーンを通じて循環し、コネクタに戻る。

実施形態において、窒素流は、いかなる熱負荷の下でも小径管内部でガス状の泡を形成せず、従って、流れ及び冷却力を制限するベーパーロックが生じない。少なくともエネルギー付加の初期期間の間、近臨界条件で動作させることにより、液相と気相の間の差異が消失するためベーパーロックが排除される。

多管設計は、単一管設計に比べて好ましい場合がある。これは、管を追加することにより、寒剤と組織の間の熱交換領域を実質的に増加させることが可能であるためである。管の使用数に応じて、冷凍器械は、同等の寸法の直径を有する、単一のシャフトを用いた以前の設計と比較して、接触領域を数倍増加させることができる。しかしながら、添付された特許請求の範囲に特に記載される場合を除き、本発明は、単一設計または多管設計に限定されることを意図するものではない。

冷凍アブレーションコンソール
図１１は、カートまたはコンソール９６０、及び可撓性伸長管９１０を介してコンソールに着脱可能に接続された冷凍アブレーションカテーテル９００を備えた冷凍アブレーションシステム９５０を示す。冷凍アブレーションカテーテル９００は、図１２に関連して以下でより詳細に説明するが、組織から熱を取り除くために１つ以上の流体輸送管を搭載している。

コンソール９６０は、例えば、生成器、コントローラ、タンク、弁、ポンプ等の様々な構成要素（図示せず）を含んでもよく、または収容してもよい。コンピュータ９７０及びディスプレイ９８０は、図１１において、ユーザー操作を便利にすべくカートの上に配置されるように示されている。コンピュータは、コントローラ、タイマーを備えてもよく、または、ポンプ、弁もしくは生成器等の冷凍アブレーションシステムの構成要素を駆動するための外部コントローラと通信してもよい。マウス９７２やキーボード９７４等の入力装置を設けて、ユーザーがデータを入力し、冷凍アブレーション装置を制御することができるようにしてもよい。

実施形態において、コンピュータ９７０は、本明細書で説明したように寒剤の流量、圧力及び温度を制御するように構成されるか、またはプログラムされる。目標値及びリアルタイム測定値をディスプレイ９８０に送信し、そこに表示させてもよい。

図１２は、冷凍アブレーション装置９００の遠位区域の拡大図を示す。遠位区域９００は、治療領域９１４が可撓性保護カバー９２４を備えていることを除き、上記の設計と同様である。このカバーは、流体輸送管の１つが破られた場合、漏出した寒剤を収容するように機能する。流体送出輸送管のいずれにおいても漏出が予期または想定されないとしても、保護カバーは、別の、または冗長な障壁を提供する。寒剤は、処置中にカテーテルから排出させるためにこの障壁を通過する必要がある。実施形態において、保護カバーは、金属によって形成されてもよい。

加えて、熱伝導性液体を、輸送管とカバーの内面との間の空間または隙間内に配置して、治療中の器具の熱冷却効率を高めてもよい。実施形態において、熱伝導性液体は水である。

カバー９２４は、管状または円筒状であるように示されており、遠位先端９１２で終わる。本明細書で説明したように、冷却領域９１４は、治療領域９１４を通じて冷却流体を輸送し、標的組織から熱を伝達／除去させるために複数の流体送出管及び流体戻り管を含む。実施形態において、第１の期間の間、相図中の流体の臨界点近傍の物理的条件下で管束を通じて流体が輸送され、次いで、第２の期間の間、本明細書で説明したように圧力を低減させる。とりわけ、カバーは、冷却流体を収容し、送出管の１つにおいて漏出が生じた場合にカテーテルから冷却流体が排出されるのを防ぐように機能する。

図１１〜１２においてカバーが示されているが、本発明は、特許請求の範囲に記載される場合を除き、そのように限定されることを意図するものではない。装置は、保護カバーの有無に関わらず提供され、標的組織を冷却するのに使用され得る。

用途
本明細書で説明したシステム及び方法は、例えば、腫瘍学及び心血管用途を含む多種多様な医療用途において使用されてもよい。冷凍エネルギーによって切除すべき候補腫瘍には、胸郭及び上下部消化管の標的組織及び標的腫瘍が含まれる。本明細書で説明した器具は、頭頸部の標的組織を破壊または縮小するために適用されてもよい。

例示的な心血管用途は、長尺状の連続病変を作成するための血管内ベースの心臓アブレーションである。本明細書で説明したように、心臓のある場所において長尺状の連続病変を作成することにより、例えば、心房細動等の様々な状態を治療するのに役立てることができる。例えば、Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｎｅａｒ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｂａｓｅｄ Ｃｒｙｏａｂｌａｔｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ Ｈａｖｉｎｇ Ｐｌｕｒａｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｅｆｏｒｍｅｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｈａｐｅｓと題する、２０１４年４月１７日に出願の特許出願第６１／９８１，１１０号を参照のこと。

本明細書で説明した方法及びシステムは、１〜１５ｃｍ、または２〜１０ｃｍ、より好ましくは５〜８ｃｍの範囲の長さを有する病変を作成するように機能する。この病変は、好ましくは連続的かつ直線的であり、ある従来技術のポイントアブレーション法等における一連の点ではない。上記の設計に従い、冷凍エネルギー及び熱伝導を心内膜に集中させて、心内膜を通じて病変を全体的に作成してもよい（経壁病変）。加えて、実施形態において、カテーテルは、冷却流体の圧力を調整することにより、ベーパーロックを生じさせない冷却力を実現する。冷却流体は、エネルギー駆動の少なくとも一部の時間中、相図の臨界点近傍で好ましくは輸送され、次いで、必要に応じてより低い圧力に低減される。

本発明の原理に従った心臓アブレーションカテーテルは、左心房の内膜に沿って直接接触するように置くことにより、アブレーションが外側に進行するときに心臓内部の血流による巨大な放熱部の大部分を回避することができる。

加えて、カテーテルの構成には、実質的な屈曲またはループが含まれてもよい。これにより、円周アブレーションと線形アブレーションの両方が提供される。例えば、本明細書で説明したカテーテルは、肺血管入口の近く、またはその周囲に環状の病変を形成するように操作されてもよい。

上記教示に照らして、本発明の多くの変更及び変形をなすことが可能である。従って、具体的に記載されたもの以外でも、添付された特許請求の範囲内で本発明が実施され得ることを理解すべきである。

Claims (17)

1. 標的組織を冷却するための冷凍アブレーションシステムであって、
   あるモル体積の気体及びあるモル体積の液体を有する極低温流体を供給可能な寒剤流体源と、
   前記極低温流体を冷却するための冷却器と、
   前記冷凍アブレーションシステムを通じた前記極低温流体の流れを制御するように動作可能なコントローラであって、前記コントローラは、第１の流体圧力から前記第１の流体圧力より低い第２の流体圧力に圧力を調整し、前記第１の流体圧力は、前記気体のモル体積と前記液体のモル体積とが実質的に等しくなるような前記極低温流体の近臨界圧力にあり、前記第２の流体圧力は前記極低温流体の前記近臨界圧力を下回る、前記コントローラとを備え、
   前記第１の流体圧力から前記第２の流体圧力に前記圧力を調整することは、前記極低温流体中の前記気体のモル体積を増加させずに実施され、それによってベーパーロックを回避することであり、かつ、前記第１の流体圧力から前記第２の流体圧力に前記圧力を調整することは、標的組織に対応する測定温度が閾温度に到達した後、実行される、前記冷凍アブレーションシステム。
2. 高圧弁及び低圧弁を更に備え、前記コントローラは、前記高圧弁から前記低圧弁に流体経路を切り替えるように動作し、それにより、前記冷凍アブレーションシステムを通じて輸送されている前記流体の前記圧力を前記第１の流体圧力から前記第２の流体圧力に減少させる、請求項１に記載の冷凍アブレーションシステム。
3. 前記寒剤流体源と流体連通する圧力調整器を更に備え、前記コントローラは、前記圧力調整器を制御して前記第１の流体圧力から前記第２の流体圧力に前記圧力を調節するように動作する、請求項１に記載の冷凍アブレーションシステム。
4. 前記寒剤流体源と流体連通するピストンを更に備え、前記コントローラは、前記ピストンを制御して前記第１の流体圧力から前記第２の流体圧力に前記圧力を調節するように動作する、請求項１に記載の冷凍アブレーションシステム。
5. 前記極低温流体は、前記極低温流体の臨界温度近傍の温度にまで冷却される、請求項１に記載の冷凍アブレーションシステム。
6. 前記極低温流体は窒素である、請求項１に記載の冷凍アブレーションシステム。
7. 前記閾温度は、−１００℃以下である、請求項１に記載の冷凍アブレーションシステム。
8. あるモル体積の気体及びあるモル体積の液体を有する極低温流体を供給可能な寒剤生成器と、
   前記極低温流体を冷却するための冷却器と、
   遠位治療区域を含む医療器具と、
   病変を作成するために前記遠位治療区域から発揮される冷却力を制御するように動作可能なコントローラであって、前記コントローラは、第１の流体圧力から前記第１の流体圧力より低い第２の流体圧力に圧力を調整し、前記第１の流体圧力は、前記気体のモル体積と前記液体のモル体積とが実質的に等しくなるような前記極低温流体の近臨界圧力にあり、前記第２の流体圧力は前記極低温流体の前記近臨界圧力を下回る、前記コントローラとを備え、
   前記第１の流体圧力から前記第２の流体圧力に前記圧力を調整することは、前記極低温流体中の前記気体のモル体積を増加させずに実施され、それにより、前記医療器具の冷却に関わるベーパーロックを回避するとともに、前記コントローラは、閾温度に到達した極低温流体の測定温度に基づいて、前記第１の流体圧力から前記第２の流体圧力に前記圧力を調整する、冷凍アブレーションシステム。
9. 前記医療器具はカテーテルである、請求項８に記載の冷凍アブレーションシステム。
10. 前記医療器具の前記遠位治療区域は温度センサを含む、請求項８に記載の冷凍アブレーションシステム。
11. 前記コントローラは、前記温度センサからの測定温度に基づいて前記圧力を調整する、請求項１０に記載の冷凍アブレーションシステム。
12. 前記コントローラは、前記測定温度が−１００℃以下に到達したときに前記第１の流体圧力を前記第２の流体圧力に変化させるように動作する、請求項１１に記載の冷凍アブレーションシステム。
13. 高圧弁及び低圧弁を更に備え、前記コントローラは、前記高圧弁から前記低圧弁に流体経路を切り替えるように動作し、それにより、前記医療器具の前記遠位治療区域を通じて輸送されている前記流体の前記圧力を前記第１の流体圧力から前記第２の流体圧力に減少させる、請求項８に記載の冷凍アブレーションシステム。
14. 前記寒剤生成器と流体連通する圧力調整器を更に備え、前記コントローラは、前記圧力調整器を制御して前記第１の流体圧力から前記第２の流体圧力に前記圧力を調節するように動作する、請求項８に記載の冷凍アブレーションシステム。
15. 前記寒剤生成器と流体連通するピストンを更に備え、前記コントローラは、前記ピストンを制御して前記第１の流体圧力から前記第２の流体圧力に前記圧力を調節するように動作する、請求項８に記載の冷凍アブレーションシステム。
16. 前記極低温流体は窒素である、請求項８に記載の冷凍アブレーションシステム。
17. 前記測定温度を得るために前記極低温流体の戻り流路に沿って温度センサを更に備える、請求項８に記載の冷凍アブレーションシステム。