JP6609532B2 - 経口医薬分散組成物 - Google Patents

Description

本発明は、分散形態、好ましくはゲル状水性乳剤、特に好ましくは（particularly）ゲル状水中油型乳剤の形態である経口医薬組成物であって、好ましくは親水性薬物物質を含むが任意で親油性または両親媒性の薬物物質を含む経口医薬組成物、およびそれを用いた、人間を対象とする治療法に関する。

医薬組成物の薬物物質すなわち生理学的活性成分の多くが、不快な風味および／または匂いを有する。したがって、風味が不快であったり、むかつくような臭いのする用量単位を摂取する治療または予防のための投薬養生法においては、患者による服薬遵守がなされない恐れが本質的にある。

その上、ある薬物物質の単位用量が大きいと、経口単位用量の形状、例えば、錠剤またはカプセル剤も同様に大型化し、年配者または幼い患者にとって飲み込むのがさらに困難になることが考えられ、さらには健康な成人であっても嘔吐反応を引き起こす可能性がある。したがって、飲み込みにくい多数または大型の用量単位を摂取する治療または予防を目的とした投薬養生法では、患者による服薬遵守がなされない恐れが本質的にある。

薬物物質によっては、その薬物物質用のビヒクルとして、口中で溶解するチュアブル錠、トローチ剤またはフィルム剤を使用することができる。しかしながら、その薬物物質が苦味または不快な風味を持つ場合や、主として消化管の下部で吸収されることを意図している場合は、この方法は適合しない。

我々は既に、薬物物質をソフトなチュアブルタイプのゲル状水中油型乳剤の切片（piece）内に含有させれば、このような問題無しに投与可能であることを見出していた。親油
性薬剤を脂質相に溶解させてもよい。薬物物質が親水性薬剤である場合は、前記水中油型乳剤内の水相すなわちゲル状水中油中水型乳剤（「両面乳剤」）に溶解させてもよい。

我々は今回、乳剤の最内相に薬剤を（すなわち、水中油型乳剤の油相に親油性薬剤を、または水中油中水型乳剤の水相に親水性薬剤を）溶解させる代わりに、あるいはそれに加えて、その薬物物質を（例えば粒子形状のような）固体として何らかの相に分散させると最も好適であるという、驚くべきことを発見した。こうすれば、乳剤中の薬剤の負荷を非常に高くすることが可能になるので、患者が複数の、あるいは大きすぎる用量単位を摂取する必要性を減すことが可能である。本発明において、ゲル状水中油型乳剤の脂質相に親水性薬剤を分散させるのが特に好ましく、ゲル状水中油型乳剤の連続水相中に親油性薬剤を分散させるのが一層好ましい（more particularly）。

このことは、投与される薬物物質が強烈かつ不快な風味を有する場合に特に有効である。

よって一態様によると、本発明は、生理学的に許容可能なゲル状水中油型乳剤に含有されている薬物物質を含む経口医薬組成物を提供するものであり、前記薬物物質は、乳剤の脂質相に分散している親水性薬剤または、乳剤の水相、好ましくは連続水相に分散してい
る親油性薬剤である。

本発明のゲル状乳剤は、ソフトでチュアブルな形状であるのが好ましい。

親水性薬剤、すなわち、脂質相に分散はしても完全に溶解しない薬剤には、静電荷を持つという物理化学的特性により特徴付けられるもの（例えば塩類）および／または、十分な量の例えばヒドロキシル、ケト、ホスフェート、アミノおよび／またはスルフヒドリル基といった極性官能基を持つものが含まれる。本発明で用いられる親水性薬物物質の具体例としては、ピロキシジン、スルファメトキサゾール、グアネチジンモノスルフェート（guanethidine monosulphate）、ロイコボリン（leocovorin）、リチウム塩、ナプロキセ
ンナトリウム、次サリチル酸ビスマス、ナトリウムアセタゾラミド、アセチルサリチル酸、アミノフィリン、塩酸アミオダロン、アスコルビン酸、アテノロール、ベンドロフルメサイアザイド、ホリナートカルシウム、カプトプリル、塩酸セチリジン（cetrizine hydrochloride）、クロラムフェニコール琥珀酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン
、塩酸クロルプロマジン、塩酸シメチジン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸クリンダマイシン、塩酸クロニジン、コデイン燐酸塩、塩酸シクリジン、シクロフォスファミド、燐酸ナトリウムデキサメサゾン（sodium dexamethasone phosphate）、ナトリウムジクロキサシリン（sodium dicloxacillin）、塩酸ジサイクロミン（dicyclomide hydrochloride）
、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジフェンヒドラミン、燐酸ジソピラミド、塩酸ドキセピン、エナラプリルマレアート、エリスロマイシンエチルサクシネート、酢酸フレカイニド（flecanide acetate）、塩酸フルフェナジン、葉酸、塩酸グラニセトロン（granisteron hydrochloride）、グアイフェネシン、乳酸ハロペリドール（haloperidol lactate）、塩酸ヒ
ドララジン（hydralazin hydrochloride）、硫酸ヒドロクロロキン（hydrochloroquine sulfate）、塩酸ヒドロモルホン、塩酸ヒドロキシジン、ナトリウムインドメタシン（sodium indomethacin）、イソニアジド、塩酸イソプレナリン（isoprenaline hydrochloride
）、ケトロラクトロメタモル（ketorolac trometamol）、塩酸ラベタロール、リシノプリル、硫酸リチウム、ベンジル酸メソリダジン（mesoridazine benzylate）、塩酸メタドン、塩酸メチルフェニデート、琥珀酸メチルプレドニゾロンナトリウム、酒石酸メトプロロール（metorprolol tartrate）、塩酸メトロニダゾール（metronidazole hydrochloride
）、メチルドパ（metyldopa）、塩酸メキシレチン、塩酸モリンドン（molidone hydrochloride）、モルヒネ硫酸塩、塩酸ナルトレキソン、硫酸ネオマイシン、塩酸オンダンセト
ロン（ondanstreon hydrochloride）、硫酸オルシプレナリン、ナトリウムオキサシリン
（sodium oxacillin）、塩化オキシブチニン、塩酸オキシコドン、パラセタモール、ペニシラミン、ペントキシフィリン、塩酸ペチジン（petidine hydrochloride）、フェノバルビタールナトリウム、カリウムフェノキシメチルペニシリン（potassium phenoxymethylpenicillin）、塩酸フェニレフリン、フェニトインナトリウム、ヨウ化カリウム、燐酸プ
リマキン、塩酸プロカインアミド、塩酸プロカルバシン、マレイン酸プロクロルペラジン、塩酸プロマジン、塩酸プロメタジン、塩酸プロプラノロール、塩酸プソイドエフェドリン、臭化ピリドスチグミン、塩酸ピリドキシン、塩酸ラニチジン、硫酸サルブタモール、エタクリン酸ナトリウム、塩酸ソタロール、琥珀酸スマトリプタン（sumatripan succinate）、塩酸テルビナフィン、硫酸テルブタリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸チオリダジン、塩酸チオチキセン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸トリプロリジン、バルプロン酸ナトリウム、塩酸バンコマイシン、塩酸バンコマイシン（vancomycin hydrochloride）、塩酸ベラパミル、およびワルファリンナトリウムが挙げられる。

選択された薬剤に適した用量は、サルファメトキサゾール（２００ｍｇ）、グアネチジンモノスルフェート（１０ｍｇ）、ロイコボリン（５ｍｇ）、リチウム塩（３００ｍｇ）、ナプロキセンナトリウム（２５０ｍｇ）、次サリチル酸ビスマス（２５０ｍｇ）、グアイフェネシン（２００ｍｇ）、ケトロラクトロメタモル（１０ｍｇ）、シクロフォスファミド（２５ｍｇ）、フェノキシメチルペニシリン（１２５ｍｇ）、およびメトロニダゾー
ル（２５０ｍｇ）である。それ以外の適切な用量を、以下の表に示す。

さらなる態様によると、本発明では親油性薬剤を、水中油型乳剤（an oil in water emulsion）の水相（すなわち連続相）または水中油中水型乳剤の水相（すなわち、連続水相および／または不連続水相）に分散させる。

よって、さらなる態様によると、本発明は、生理学的に許容可能なゲル状水中油型乳剤に含有されている薬物物質を含む経口医薬組成物を提供するものであり、前記薬物物質は、水相に分散している親油性薬剤である。

適切な親油性薬剤は文献にも記録されており、その中には、テマゼパム、ジフェンヒドラミン、ゾルピデム、トリアゾラム、ニトラゼバム、テストステロン、エストラジオール、プロゲステロン、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸塩類、サイクロスポリン、インシュリン、カルシトニン、デキストロメトルファン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノラミン、ブロモクリプチン、アポモルヒネ、セレギリン、アミトリプチリン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、マチンドール、コンパジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、フルオキセチン、ブスピロン、クレマスチン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニルアミン（dexochlorpheniramine）、アステミゾール、ロラタジン、パラセタモール、ケトプロフェン、ナプロキセン、および特にイブプロフェンが含まれる。

本発明では、乳剤の一相に薬剤を分散させるが、薬剤は乳剤に完全に溶解しない。したがって本発明の組成物、方法および使用法において、薬物物質はある程度、固体、例えば結晶形状のままで残る。

本発明の水中油型乳剤を含むゲル状組成物中の脂質相に分散している親水性薬剤および／または水相に分散している親油性薬剤に加え、分散および／または溶解によって、さらなる薬剤／相の組み合わせがゲル状組成物中に存在していてもよい。例として、以下の組成物が挙げられる。
脂質相に分散している親水性薬剤と、水相に溶解している親水性薬剤、
脂質相に分散している親水性薬剤と、脂質相に溶解している親油性薬剤、
脂質相に分散している親水性薬剤と、脂質相に溶解している親油性薬剤と、水相に溶解している親水性薬剤、
油相に分散している親水性薬剤と、水相に分散している親油性薬剤、
水相に分散している親油性薬剤と、脂質相に溶解している親油性薬剤、
水相に分散している親油性薬剤と、水相に溶解している親水性薬剤、
水相に分散している親油性薬剤と、水相に溶解している親水性薬剤と、脂質相に溶解している親油性薬剤。

いずれの場合も、相中の親水性薬剤は同一であっても異なっていてもよく、相中の親油性薬剤は同一であっても異なっていてもよい。また、両親媒性薬剤が存在していてもよい。

本発明の一態様では、本発明の組成物は、本発明のゲル状乳剤中の水中油型乳剤の連続水相に分散している親油性薬剤を含む。

薬物物質を含有している相全体に均一に分散し易くするには、薬物物質が粒子形状であるのが好ましい。分散性および出来上がったゲル状乳剤の食感を良くする上で最適な粒径は、その薬剤の性質およびそれが溶解している相の組成によって異なるが、適切な粒径（例えばモード最大粒子寸法（mode maximum particle dimension）は０．５〜２５μｍ、
好ましくは１〜２０μｍ、特に好ましくは（particularly）２〜１５μｍである。

本発明の組成物が２種類以上の薬剤、または１種類以上の親油性薬剤を１種類以上の親水性薬剤と組み合わせて含有するのが特に好ましく、この場合、それらの薬剤は乳剤の水相および油相にそれぞれ分散している。

本発明の組成物は好ましくは用量単位形態になっており、各用量単位（until）は、一
般的には特定の薬物物質を１日の（または１回の）推奨用量の１０〜１００％、好ましくは５０〜１００％含有する。ここで記載されている薬物物質の一部の１日または１回の推奨用量の例は、以下の表１に記されている。

人間の服用者（recipient）が子供である場合、本発明による組成物は、その子供の特
定の年齢または体重／体格に必要なだけの服用量が得られるように例えば刃物で切断することにより容易かつ正確に分割できるため、特に適している。この理由により、望ましい用量を含有するフラグメントとするにはどこでそのゲル状乳剤の用量単位を分割すればよいのか示す表示を、用量単位（例えば、体重、身長または年齢等の基準となる印を表面につける）または包装（例えばブリスター包装したゲル状乳剤のブリスターまたはブリスターカバー）に付けるのが好ましい。

セレギリン、アポモルヒネ、インシュリンおよびカルシトニンの用量単位は、噛んだり飲み込んだりするよりも口中で溶解させるほうが好ましい。

乳剤相に薬物物質を分散させることにより、溶解させた場合に比べて薬剤の負荷を大きくすることができる。特に本発明は、ゲル状水中油型乳剤中の親水性薬剤および／または親油性薬剤の負荷容量を飛躍的に増加させることができる。その上、本発明のゲル状乳剤に含まれた状態での薬剤を投与することにより、多くの薬物物質の不快な風味をマスキングすることが可能になるので、患者の服薬遵守が向上する。またゲル状乳剤用量形態とすることにより、ＮＳＡＩＤ類といった所定の薬剤の投与が原因で生じ得る刺激から消化管が保護される。

薬物物質とは、望ましい治療または予防効果を有する、栄養素以外の物質、すなわち、例えば米国または欧州連合において薬剤としての規制認可が必要な物質を意味する。薬物物質が例えばビタミンＡ、ＫまたはＤのような規制目的の薬剤（例えばエルゴカルシフェロール、α-カルシドールおよびカルシトリオール）として分類されるようなビタミンで
あるのは、あまり好ましいとは言えない。もちろん、これらを含めビタミン類また同様にミネラルおよび／またはハーブ類が、非ビタミン薬物物質に加えて組成物に含まれていてもよい。

両親媒性薬剤とは、油滴表面で分布する薬物物質を意味する。本発明の片面乳剤では両親媒性薬物物質は油相と混ざり合い、本発明の両面乳剤では両親媒性薬物物質はその両面乳剤の油相または不連続水相と混ざり合う。

本発明による使用法に適した薬物物質のカテゴリーの例としては、鎮痛剤、抗炎症剤、抗癌剤、心臓血管作用薬、生物剤、抗アレルギー剤（例えば抗ヒスタミン剤等）、鬱血除去薬、制吐剤、消化管の機能に影響を及ぼす（affect）薬剤、血液および造血臓器に作用する（act）薬剤、腎臓および心血管機能に影響を及ぼす薬剤、抗真菌剤、泌尿器薬、ホ
ルモン、抗菌剤、抗てんかん剤、精神安定剤、精神病薬、精神興奮剤、抗コリンエステラーゼ剤、呼吸器に作用する薬剤および、目に作用する薬剤が挙げられる。

さらなる態様によると、本発明は、生理学的に許容可能なゲル状水中油型乳剤に含有されている薬物物質を含む医薬組成物を提供するものであり、前記薬物物質は、医用乳剤の油相に分散している親水性薬剤および／または医用乳剤の水相、好ましくは連続水相に分散している親油性薬剤である。

さらなる態様によると、本発明は、生理学的に許容可能なゲル状水中油型乳剤に含有されている薬物物質を含む医薬組成物を提供するものであり、前記薬物物質は、レトロウィルスの感染、結核、肺炎、マラリア、ハンセン病、勃起障害、癌、心臓血管系疾患、高血圧症、疼通、細菌性感染症、ビタミン欠乏症または炎症の治療で用いられる乳剤の、油相に分散している親水性薬剤および／または水相、好ましくは連続水相に分散している親油性薬剤である。

さらにまた別の態様によると、本発明は、レトロウィルスの感染、結核、肺炎、マラリア、ハンセン病、勃起障害、癌、心臓血管系疾患、高血圧症、疼通、細菌性感染症、ビタミン欠乏症または炎症の治療で経口投与により用いられる医薬品を製造するための薬物物質の使用法を提供するものであり、前記薬物物質は、生理学的に許容可能なゲル状水中油型乳剤に含有されており、乳剤の油相に分散している親水性薬剤および／または乳剤の水相、好ましくは連続水相に分散している親油性薬剤である。

さらにまた別の態様によると、本発明は、レトロウィルスの感染、結核、肺炎、マラリア、ハンセン病、勃起障害、癌、心臓血管系疾患、高血圧症、疼通、細菌性感染症、ビタミン欠乏症または炎症を抑制するための、人間を対象とした治療法を提供するものであり、同方法は、生理学的に許容可能なゲル状水中油型乳剤に含有されている薬物物質を含む有効量の医薬組成物を前記対象に経口投与する工程を含み、前記薬物物質は、乳剤の油相に分散している親水性薬剤および／または乳剤の水相、好ましくは連続水相に分散している親油性薬剤である。

一般的に薬物物質は本発明の組成物中に、１日あたりの通常の用量の１０％から１００％、好ましくは（especially）５０％から１００％含まれていればよい。

薬物物質以外に、本発明の組成物はさらに、栄養素のような成分、例えば、脂質類（とりわけトリグリセリド類およびホスホリピド類であり、一般的に植物または海洋動物由来）、ビタミン類、ミネラル類、および葉酸、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、香味料、香料、甘味料、着色剤、酸化防止剤その他を含有してもよい。

本発明のゲル状乳剤組成物は用量単位形態であるのが好ましく、各用量単位の重量は５０〜３０００ｍｇ、より好ましくは（especially）１００〜２０００ｍｇ、特に好ましくは（particularly）１００〜１５００ｍｇ、さらに好ましくは（more particularly）４
００〜１５００ｍｇ、より一層好ましくは（more especially）４００〜１０００ｍｇで
ある。

本発明の組成物はコーティングされていないこと、即ち、カプセルまたはシェルコーティングに入っていないことが好ましい。したがって、貯蔵時における水分消失を避けるために、用量単位が、例えば薬包ホイルまたはブリスター包装のブリスターで個包装されていることが好適である。

ゲル状乳剤の用量単位を例えば塑造（moulding）、押し出し成型、切断その他により形
成してもよい。成人用であれば、用量単位が錠剤またはトローチ形状であるのが好ましい。しかしながら子供用であれば、子供が服用し易い形状、例えば棒状、帯状、管状といった幾何学形状、もしくは動物、人形または乗り物の形状、例えば人気のある漫画キャラクターのような形状で提供されるのが好適である。

水中油型乳剤の油相は生理学的に許容可能な脂質であればよく、その例としてトリグリセリド類やホスホリピド等の脂肪酸エステルが挙げられ、例えば植物または動物の油、好ましくは（especially）植物および海洋動物の油である。用いられる油が、ω-３、ω-６またはω-９必須脂肪酸、とりわり（especially）ω-３必須脂肪酸、さらに言えば（more
especially）ＥＰＡおよびＤＨＡの値が高いことが特に好ましい。こうすれば、油相自
体が生物学的利用能の高い脂質の栄養源となる。

ω−３酸の例としては、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、テトラコサペンタエン酸、およびテトラコサヘキサエン酸が挙げられる。ω−６酸の例としては、リノール酸、ガンマリノレン酸、エイコサジエン酸、ジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸、およびカレンド酸が挙げられる。ω−９酸の例としては、オレイン酸、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、およびネルボン酸が挙げられる。

いくらか残留している油分の風味を咀嚼中マスキングするために、本発明による組成物がオレンジまたはレモンのオイルといった柑橘系香味料を含有するのが特に好ましい。また、風味および食感の両方をマスキングするために、本発明による組成物がキシリトールを例えば０．５〜５０重量％、好ましくは１〜４０重量％、例えば１５〜４０重量％含有するのが特に好ましい。これらは水相もしくは油相（例えば水中油中水型乳剤として）のいずれか、またはその両方に存在していてもよい。しかしながら通常は、水相に含まれていれば十分であろう。

薬物物質以外では、必須脂肪酸がゲル状乳剤における油相の一部または全体をなし、油相の好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは（more especially）少なくとも
５０重量％、特に好ましくは（particularly）少なくとも８０重量％を占めていてもよい。そのような必須脂肪酸を、単体の化合物として、または例えば植物油または魚油の混合化合物として用いてもよい。

油相における薬物物質の溶解性を高めるために、水中油型乳剤の油相に、可溶化剤がさらに含まれていてもよい。好適な可溶化剤は当業者にとって公知であろうが、クレモフォール（Chremophor）ＥＬ（商標）、ひまし油、ツィーン（Tween）８０（商標）、ソルト
ール（Solutol）（商標）ＨＳ１５、ルトロール（Lutrol）（商標）およびオレストラ（Olestra）が挙げられる。

ゲル状乳剤の水相は、水および生理学的に許容可能なゲル化剤、例えば、ゼラチン、アルギン酸塩、カラギーナンまたはペクチン等の親水コロイドを含有する。そのようなゲル化剤およびそれらのゲル形成特性は公知である。例えば、Ｇ．Ｏ．フィリプス（Philips GO）、Ｐ．Ａ．ウイリアムズ（WilliamsPA）（編）『親水コロイドハンドブック（Handbook of hydrocolloid）』、ウッドヘッドパブリッシング（Woodhead Publishing）、ケン
ブリッジ、２０００年を参照のこと。ゼラチンの使用がとりわけ好ましい。

ゲル状乳剤の水相が、水およびゲル化剤以外に、他の水溶性成分、例えば、ビタミン、ミネラル、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、抗酸化剤、着色剤、香料、水溶性薬物物質等を適宜
含有していてもよい。

ゲル状乳剤における脂質相と水相との重量比は、好ましくは１：１９〜３：１であり、より好ましくは（especially）３５：６５〜１：１、特に好ましくは（particularly）２：３〜１：１である。

従来の技術により乳剤を形成してもよいが、非酸化ガス、例えば窒素下で乳化を行うことが好ましい。同様に、乳剤の成分は、乳化の前に脱ガス処理されていることが好ましく、凝固した乳剤の取り扱いや包装をそのようなガス下で行うことが好ましい。

本発明のゲル状乳剤および本発明にしたがって用いられるゲル状乳剤は、その内容が参照により本明細書に援用されている国際公開第ＷＯ２００７／０８５８３５および国際公開第ＷＯ２００７／０８５８４０ならびに国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００９／００２４０４および国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００９／００２４０６に記載されているように製造することができる。

必要に応じ、三相以上の（more than biphasic）ゲル状乳剤とすることができる。したがって、油中水型乳剤を水性ゲル化剤相と共に乳化させて水中油中水型両面乳剤を生成してもよく、または油相の異なる２つの水中油型乳剤を組み合わせて、ゲル化が始まる前によく（intimately）混ぜ合わせてもよい。

よく知られていることであるが、イブプロフェンが口の中で溶けると、それが僅かな量であっても、非常に変わった味と、耐え難い渋味のある感じをもたらす。そのため、従来のイブプロフェンの錠剤は、患者に対して悪影響が及ぶのを避けるために厚い糖衣でコーティングされている。

また我々の発見では、ｐＫａ値が２〜１０、より好ましくは（more especially）４〜
１０、特に好ましくは（particularly）４．５〜９である官能静電基を担持する親油性薬物物質の場合、組成物は薬物物質の水性分散形態で提供されてもよく、その水相ｐＨは静電基のｐＫａ値と比べて少なくとも０．３、好ましくは少なくとも０．５、より好ましくは少なくとも１、例えば最大２．５、好ましくは最大２、より好ましくは最大１．８だけ低いか、または高くなっており、静電基が酸性である（例えばカルボキシル基）場合にｐＨはｐＫａ値より低く、静電基が塩基性である（例えばアミン基）場合にｐＨはｐＫａ値より高い。薬物物質が２個以上の官能静電基を含有する場合、ｐＨはこれらの値の分だけ酸性基ｐＫａの最低値よりも低いか、または塩基性基ｐＫａの最高値よりも高いことが好ましい。このようにすれば、経口医薬組成物中への親油性薬剤化合物の負荷を高くすることが可能になるだけでなく、そのような薬剤の水相分散に起因する不快な食感をマスキングすることが可能になる。また随時、食感をさらにマスキングするために強力な着香剤を加えてもよい。その例としては、酸性薬剤用のグレープフルーツ等の柑橘系フルーツ香味料が挙げられる。

よって、さらなる態様によると、本発明は、生理学的に許容可能な水性担体、好ましくは連続水性ゲル（continuous aqueous gel）（即ち、水中油型乳剤ではない）に分散した親油性薬物物質を含む経口医薬組成物を任意に用量単位形態で提供するものであり、前記薬物物質はｐＫａ値が２〜１０、好ましくは４〜９、特に好ましくは（especially）４．５〜８．５である官能静電基を含有し、ここで前記水性担体は前記ｐＫａ値と比べｐＨが少なくとも０．３、好ましくは少なくとも０．５、より好ましくは１だけ低いか、または高くなっており、前記基が酸性である場合に前記ｐＨが前記ｐＫａより低く、前記基が塩基性である場合に前記ｐＨが前記ｐＫａより高いことを特徴とする。

ここで述べられているｐＨおよびｋＰａ値は周囲温度で測定されるのが好ましく、一般的には２１℃が好ましい。

本発明の水性分散液は、適切な形態であればゲル、懸濁液、粘性液（シロップ等）、または単純な分散液等いかなる形態であってもよい。

しかしながら、水性ゲルであれば好ましい。用いられるゲル化剤は、生理学的に許容可能なものであればよく、本文中に記載されているようなゲル化剤であるのが好ましい。

前記水性ゲルは、水およびゲル化剤以外に、他の水溶性成分、例えば、ビタミン、ミネラル、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、抗酸化剤、着色剤、香料、水溶性薬物物質等を適宜含有していてもよい。

驚くべきことに、我々は、Ｂ型ゼラチンを含む本発明の組成物は、ブルーム強度が同じであるＡ型ゼラチンを含む対応の組成物よりもはるかに速い薬剤放出特性（release profile）を有することを見出した。この効果は、ブルーム強度が高い場合、通例、２００を
超えるブルーム強度でとりわけ顕著になる。

Ａ型ゼラチンとは、酸処理した原料、例えば豚皮コラーゲンまたは魚コラーゲンから得られるゼラチンを意味する。酸処理した暖水魚ゼラチンから得られるゼラチンがとりわけ好ましい。

Ｂ型ゼラチンとは、アルカリ処理した原料、例えば牛皮に存在するコラーゲンから得られるゼラチンを意味する。

本発明の組成物で用いられるゲル化剤は、Ｂ型ゼラチンであることが特に好ましい。

本発明の分散液で用いられる親油性薬物物質は、ｐＫａが適切な範囲である官能基を持つ親油性薬物物質であればよいが、ＮＳＡＩＤ、特にイブプロフェンであれば好ましい。

イブプロフェンまたはケトプロフェンを用いる場合、イブプロフェン中の前記基のｐＫａが約５であるため、水性担体のｐＨは約４〜４．５であるのが好ましい。ｐＨが４〜４．５である水性担体を用いることによって、イブプロフェンの持つかなりの渋味をマスキングすることが可能であり、水性担体でのイブプロフェンの溶解度も低下する。

水性担体の望ましいｐＨは、公知の生理学的に許容可能な酸類、塩基類および緩衝剤、例えばクエン酸等のフルーツ酸を使用することにより得られる。

ゲル状乳剤に関連して上述したように、本発明の分散組成物は単位用量形態であることが好ましく、各用量単位の重量は５０〜３０００ｍｇ、より好ましくは１００〜２０００ｍｇ、特に好ましくは１００〜１５００ｍｇ、さらに好ましくは４００〜１５００ｍｇ、より一層好ましくは４００〜１０００ｍｇである。分散液の用量単位を例えば塑造、押し出し成型、切断その他により形成してもよい。成人用であれば、用量単位が錠剤またはトローチ形状であるのが好ましい。しかしながら子供用であれば、子供が服用し易い形状、例えば棒状、帯状、管状といった幾何学形状、もしくは動物、人形または乗り物の形状、例えば人気のある漫画キャラクターのような形状で提供されるのが好適である。

さらなる態様によると、本発明は、人間または人間以外の動物（とりわけ哺乳類）を対象とした治療法で用いられる、ｐＫａが２〜１０である官能静電基を有する親油性薬物物質を、それに反応を示す症状を抑制する目的で提供するものであって、同方法は、前記対
象に対して、ｐＨが前記ｐＫａ値と比べ少なくとも０．３、好ましくは少なくとも０．５、より好ましくは少なくとも１だけ低いか、または高い水性担体に分散している前記薬物物質を含む経口医薬組成物を経口投与する工程を含み、ここで前記基が酸性である場合に前記ｐＨが前記ｐＫａより低く、前記基が塩基性である場合に前記ｐＨが前記ｐＫａより高い。

さらなる態様によると、本発明は、人間または人間以外の動物を対象とした治療法での経口投与に用いられる経口医薬組成物を製造するための、ｐＫａが２〜１０である官能静電基を持つ親油性薬物物質の使用法を、前記薬物物質に反応を示す症状を抑制する目的で提供するものであって、前記組成物は生理学的に許容可能な水性担体、好ましくは水性ゲルに分散している前記薬物物質を含み、前記水性担体のｐＨが前記ｐＫａ値と比べ少なくとも０．３、好ましくは少なくとも０．５、より好ましくは少なくとも１だけ低いか、または高く、前記基が酸性である場合に前記ｐＨが前記ｐＫａより低く、前記基が塩基性である場合に前記ｐＨが前記ｐＫａより高いことを特徴とする。

さらなる態様によると、本発明は、ｐＫａが２〜１０である官能静電基を有する親油性薬物物質を含む有効量の経口医薬組成物を経口投与することによる、人間または人間以外の動物を対象とした治療法を、前記薬物物質に反応を示す症状を抑制する目的で提供するものであり、前記組成物は生理学的に許容可能な水性担体、好ましくは水性ゲルに分散している前記薬物物質を含み、前記水性担体のｐＨは前記ｐＫａ値と比べ少なくとも０．３、好ましくは少なくとも０．５、より好ましくは少なくとも１だけ低いか、または高く、前記基が酸性である場合に前記ｐＨが前記ｐＫａより低く、前記基が塩基性である場合に前記ｐＨが前記ｐＫａより高いことを特徴とする。

以下、限定を目的としない実施例および添付の図面を参照しながら、本発明をさらに説明する。

図１は、標準的なニュロフェン（Nurofen）(商標)の錠剤（レキットベンキーザー）の放出特性と比較した、本発明の水性組成物からのイブプロフェンの放出特性を示す。 図２は、本発明の水性組成物からのパラセタモールの放出特性を示す。

［薬剤を含まない(drug-free)組成物］
以下の原料から水相が形成される。
ゼラチン ７．５重量％
キシリトール ３６重量％
ソルビトール １４重量％
５０％クエン酸 １重量％
レモン香味料 ０．１５重量％
水 全体が１００重量％になるまで添加

ヒマワリ油（ω-３エステル(オマコール(Omacor(登録商標))で代用可）を、重量比４５：５５で水相と乳化させ、その乳剤を１．５ｇずつ分取して、金属／プラスチック積層ブリスタートレイを敷いた細長の金型に注入し、凝固させる。ブリスタートレイを金属／プラスチックホイルのカバーシートで熱封止する。

［薬剤含有組成物］
上記表１中の薬剤を、表１に記載されている用量単位あたりの濃度で、実施例１で用いられている水相中に溶解させ油相中に分散させてから、実施例１に記載されているように乳剤を生成、注入し、凝固させる。凝固ゲル用量単位を、実施例１にあるように包装する。

用量単位あたりの薬剤の濃度が１００ｍｇ未満の場合は、用量単位を便宜上２５０、５００または７５０ｍｇとする。用量単位あたりの薬剤の濃度が１００ｍｇを越える場合は、用量単位を便宜上５００、１０００、１５００、２０００、２５００または３０００ｍｇとする。

＜成分＞
ゼラチン ８４ｍｇ
アラビアゴム(gum arabicum) ５５．５ｍｇ
ソルビトール １５５ｍｇ
キシリトール ３６０ｍｇ
クエン酸 ９ｍｇ
香味料 １８ｍｇ
着色剤 １０．５ｍｇ
油 ０〜６００ｍｇ
スルファメトキサゾール ２００ｍｇ
トリメトプリム ４０ｍｇ
水 １５００ｍｇになるまで

油（類）、スルファメトキサゾールおよびトリメトプリムを水相と乳化させ、その乳剤を１．５ｇずつ分取して金属／プラスチック積層ブリスタートレイを敷いた細長の金型に注入し凝固させる。ブリスタートレイを金属／プラスチックホイルのカバーシートで熱封止する。

＜成分＞
ゼラチン ８４ｍｇ
アラビアゴム ５５．５ｍｇ
ソルビトール １５５ｍｇ
キシリトール ３６０ｍｇ
クエン酸 ９ｍｇ
香味料 １８ｍｇ
着色剤 １０．５ｍｇ
油 ０〜６００ｍｇ
ナルトレキソン ５０ｍｇ
水 １５００ｍｇになるまで

油（類）およびナルトレキソンを水相と乳化させ、その乳剤を１．５ｇずつ分取して、金属／プラスチック積層ブリスタートレイを敷いた細長の金型に注入し凝固させる。ブリスタートレイを金属／プラスチックホイルのカバーシートで熱封止する。

＜成分＞
ゼラチン ８４ｍｇ
アラビアゴム ５５．５ｍｇ
ソルビトール １５５ｍｇ
キシリトール ３６０ｍｇ
クエン酸 ９ｍｇ
香味料 １８ｍｇ
着色剤 １０．５ｍｇ
油 ０〜６００ｍｇ
プロメタジン １２．５ｍｇ
水 １５００ｍｇになるまで

油（類）およびプロメタジンを水相と乳化させ、その乳剤を１．５ｇずつ分取して、金属／プラスチック積層ブリスタートレイを敷いた細長の金型に注入し凝固させる。ブリスタートレイを金属／プラスチックホイルのカバーシートで熱封止する。

＜成分＞
ゼラチン ８４ｍｇ
アラビアゴム ５５．５ｍｇ
ソルビトール １５５ｍｇ
キシリトール ３６０ｍｇ
クエン酸 ９ｍｇ
香味料 １８ｍｇ
着色剤 １０．５ｍｇ
油 ０〜６００ｍｇ
ロイコボリン １０ｍｇ
水 １５００ｍｇになるまで

油（類）およびロイコボリンを水相と乳化させ、その乳剤を１．５ｇずつ分取して、金属／プラスチック積層ブリスタートレイを敷いた細長の金型に注入し凝固させる。ブリスタートレイを金属／プラスチックホイルのカバーシートで熱封止する。

＜成分＞
ゼラチン ８４ｍｇ
アラビアゴム ５５．５ｍｇ
ソルビトール １５５ｍｇ
キシリトール ３６０ｍｇ
クエン酸 ９ｍｇ
香味料 １８ｍｇ
着色剤 １０．５ｍｇ
油 ０〜６００ｍｇ
アテノロール ５０ｍｇ
水 １５００ｍｇになるまで

油（類）およびアテノロールを水相と乳化させ、その乳剤を１．５ｇずつ分取して、金属／プラスチック積層ブリスタートレイを敷いた細長の金型に注入し凝固させる。ブリスタートレイを金属／プラスチックホイルのカバーシートで熱封止する。

＜成分＞
ゼラチン ８４ｍｇ
アラビアゴム ５５．５ｍｇ
ソルビトール １５５ｍｇ
キシリトール ３６０ｍｇ
クエン酸 ９ｍｇ
香味料 １８ｍｇ
着色剤 １０．５ｍｇ
油 ０〜６００ｍｇ
スマトリプタン ２５ｍｇ
水 １５００ｍｇになるまで

油（類）およびスマトリプタンを水相と乳化させ、その乳剤を１．５ｇずつ分取して、金属／プラスチック積層ブリスタートレイを敷いた細長の金型に注入し凝固させる。ブリスタートレイを金属／プラスチックホイルのカバーシートで熱封止する。

［ゲル状イブプロフェン分散液］
結晶イブプロフェンを１０重量％の濃度で、以下に挙げた原料を含む水溶液に分散させ、その分散液を先の実施例で記載された細長の金型に注入し凝固させて封止する。

［ゲル状イブプロフェン分散液］
結晶イブプロフェンを６．７重量％の濃度で、以下に挙げた原料を含む水溶液に分散させ、その分散液を先の実施例で記載された円形の金型に注入し凝固させて封止する。

［イブプロフェン放出特性の比較］
実施例９に係るゲル化分散液（ただし、細長ではなく円形の金型で凝固させたもの）について、それらのイブプロフェン放出特性を、ニュロフェン（商標）の錠剤（レキットベンキーザー）、即ち、薬剤および担体を覆う従来の糖衣を有する、イブプロフェン含有の試験ユニット（test unit）と比較した。分散液と錠剤の双方は、イブプロフェンを２０
０ｍｇ含有していた。

イブプロフェンの放出を調べるために、（欧州薬局方に従って）分散液および試験ユニットを、７５ｒｐｍでかき回しながら３７℃の擬似腸液（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ：７．２、Ｓｉｇｍａ）に晒した。放出特性を図１に示す（四角形の記号は分散液のデータポイントを表し、菱形の記号はニュロフェン（商標）の錠剤のデータポイントを表す）。驚くべきことに、この図から、実施例９に係るゲル状分散液は、７５分以内に、即ち、ニュロフェン（商標）の錠剤よりも１０〜１５分早く１００％のイブプロフェンを放出したことが分かる。

［ゲル状パラセタモール分散液］
パラセタモールを７．５重量％の濃度で、以下に挙げた原料を含む水溶液に分散させ、その分散液を先の実施例で記載された円形の金型に注入し凝固させて封止する。

［パラセタモール放出特性］
実施例１２に係るゲル状分散液のパラセタモール放出特性を調べるために実験を行った。

パラセタモールの放出を調べるために、（欧州薬局方に従って）分散液を、７５ｒｐｍでかき回しながら３７℃の擬似胃液（０．１ＭＨＣＩ）に晒した。放出特性を図２に示す。この図から、２０分以内にパラセタモールが完全に放出（１００％放出）されることが分かる。

［ゲル状ケトプロフェン分散液］
ケトプロフェンを２．５重量％の濃度で、以下に挙げた原料を含む水溶液に分散させ、その分散液を先の実施例で記載された細長の金型に注入し凝固させて封止する。

［パラセタモールおよびジフェニルヒドラミンのゲル状分散液］
パラセタモールおよびジフェニルヒドラミンＨＣＩをそれぞれ７．５重量％および０．３８重量％の濃度で、以下に挙げた原料を含む水溶液に分散させ、その分散液を先の実施例で記載された細長の金型に注入し凝固させて封止する。

［パラセタモール、デキストロメトルファン、およびフェニレフリンのゲル状分散液］
パラセタモール、デキストロメトルファンＨＢｒ、およびフェニレフリンＨＣＩをそれぞれ７．５重量％、０．２３重量％、および０．１２重量％の濃度で、以下に挙げた原料を含む水溶液に分散させ、その分散液を先の実施例で記載された細長の金型に注入し凝固させて封止する。

［パラセタモール、マレイン酸クロルフェニラミン、およびフェニレフリンのゲル状分散液］
パラセタモール、マレイン酸クロルフェニラミン、およびフェニレフリンＨＣＩをそれぞれ７．５重量％、０．０４６重量％、および０．１２重量％の濃度で、以下に挙げた原料を含む水溶液に分散させ、その分散液を先の実施例で記載された細長の金型に注入し凝固させて封止する。

Claims (7)

1. 生理学的に許容可能な水性ゲルに分散している親油性薬物物質を含む、コーティングされていない用量単位形態の、経口医薬組成物であって、
   前記薬物物質はｐＫａ値が２〜１０である官能静電基を含有し、
   前記水性ゲルのｐＨが前記ｐＫａ値と比べ少なくとも０．３だけ高いかまたは低く、
   前記基が酸性である場合に前記ｐＨが前記ｐＫａより低く、
   前記基が塩基性である場合に前記ｐＨが前記ｐＫａより高く、
   前記用量単位の重量は５０〜３０００ｍｇであり、
   前記薬物物質は、ゾルピデム、トリアゾラム、ベンゾジアゼピン類、ブロモクリプチン、アポモルヒネ、セレギリン、ペルフェナジン、ブスピロン、、アステミゾール、ロラタジン、ケトプロフェン、およびナプロキセンから選択される
   経口医薬組成物。
2. 前記薬物物質がケトプロフェンである、請求項１に記載の組成物。
3. 前記生理学的に許容可能な水性ゲルはＢ型ゼラチンを含む、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
4. 前記生理学的に許容可能な水性ゲルはＡ型ゼラチンを含む、請求項１または２に記載の組成物。
5. 前記生理学的に許容可能な水性ゲルは、ゲル化剤としてゼラチン、アルギン酸塩、カラギーナンまたはペクチンを含む水性ゲルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 前記親油性薬物物質は、粒径０．５〜２５μｍの粒子形状である請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. ｐＫａが２〜１０である官能静電基を有する親油性薬物物質の使用法であって、人間または人間以外の動物を対象とした治療法において前記親油性薬物物質に反応を示す症状を抑制する目的で経口投与により用いられる請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口医薬組成物を製造するための使用法。

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