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JP6636031B2 - 治療用化合物およびその使用 - Google Patents
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Description

発明の優先権
本願は、２０１５年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／１１０，２０９号の優先権を主張し、この米国仮特許出願は、その全体が本明細書において参考として援用される。
発明の技術分野
本発明は、ＬＳＤ１のインヒビターとして有用な化合物に関する。
発明の背景
クロマチン修飾は、転写制御で重要な役割を果たす（Ｔ．Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ，２００７，Ｃｅｌｌ １２８：６９３−７０５）。ＤＮＡメチル化、ヒストンアセチル化、およびヒストン（ｈｓｉｔｏｎｅ）メチル化が含まれるこれらの修飾は、腫瘍では異常に制御される（disregulate）。このエピジェネティックな異常制御は、がんにおける腫瘍抑制因子のサイレンシングおよびがん遺伝子の過剰発現で重要な役割を果たす（Ｍ．Ｅｓｔｅｌｌｅｒ，２００８，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５８：１１４８−５９．Ｐ．Ｃｈｉら，２０１０，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃ １０：４５７−４６９．）。ヒストンメチル化を制御する酵素は、ヒストンメチルトランスフェラーゼおよびヒストンデメチラーゼである。
リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１；ＢＨＣ１１０としても公知）は、Ｈ３Ｋ４ｍｅｌ／２（Ｙ．Ｓｈｉら，２００４，Ｃｅｌｌ １１９：９４１−９５３）およびＨ３Ｋ９ｍｅｌ／２（Ｒ．Ｓｃｈｕｌｅら，２００５，Ｎａｔｕｒｅ ４３７：４３６−４３９）を脱メチル化することが報告されているヒストンリジンデメチラーゼである。ＬＳＤ１は、複数のヒトのがん（前立腺（より頻繁な再発に関連する）（Ｐ．Ｋａｈｌら，２００６，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．６６：１１３４１−１１３４７）、乳房（Ｊ．Ｋｉｒｆｅｌら，２０１０，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ３１：５１２−５２０）、および神経芽細胞腫（Ｊ．Ｋｉｒｆｅｌら，２００９，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．６９：２０６５−２０７１．Ｇ．Ｓｕｎら，２０１０，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：１９９７−２０００）が含まれる）で過剰発現する。ＬＳＤ１は、いくつかの核ホルモン受容体（前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体（Ｒ．Ｓｃｈｕｅｌｅら，２００５，Ｎａｔｕｒｅ ４３７：４３６−４３９．Ｒ．Ｓｃｈｕｅｌｅら，２００７，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．９：３４７−３５３．Ｒ．Ｓｃｈｕｅｌｅら，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ ４６４：７９２−７９６）、乳癌におけるエストロゲン受容体（Ｍ．Ｇ．Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄら，２００７，Ｃｅｌｌ １２８：５０５−２５５１８）、および神経芽細胞腫（ｎｅｕｏｒｂｌａｓｔｏｍａ）におけるＴＬＸ受容体（Ｓ．Ｋａｔｏら，２００８，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：３９９５−４００３）が含まれる）によって媒介される転写制御に重要である。これらの研究では、ＬＳＤ１発現のノックダウンによりがん細胞増殖が減少することが示されている。さらに、ＬＳＤ１は、核ホルモン受容体独立性の複数のがん型で過剰発現される。これらの腫瘍には、ＥＲ陰性の乳房の腫瘍（Ｊ．Ｋｉｒｆｅｌら，２０１０，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ３１：５１２−５２０）、小細胞肺腫瘍、膀胱腫瘍、頭頚部腫瘍、結腸腫瘍、漿液性卵巣腫瘍、および腎臓ウィルムス腫瘍が含まれる。
がんおよび他の疾患の処置が必要である。種々の疾患（例えば、がん）の処置に有用であり得るＬＳＤ１のインヒビターも必要である。
Ｔ．Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ，２００７，Ｃｅｌｌ １２８：６９３−７０５ Ｍ．Ｅｓｔｅｌｌｅｒ，２００８，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５８：１１４８−５９ Ｐ．Ｃｈｉら，２０１０，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃ １０：４５７−４６９． Ｙ．Ｓｈｉら，２００４，Ｃｅｌｌ １１９：９４１−９５３ Ｒ．Ｓｃｈｕｌｅら，２００５，Ｎａｔｕｒｅ ４３７：４３６−４３９ Ｐ．Ｋａｈｌら，２００６，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．６６：１１３４１−１１３４７ Ｊ．Ｋｉｒｆｅｌら，２０１０，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ３１：５１２−５２０ Ｊ．Ｋｉｒｆｅｌら，２００９，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．６９：２０６５−２０７１． Ｇ．Ｓｕｎら，２０１０，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：１９９７−２０００ Ｒ．Ｓｃｈｕｅｌｅら，２００５，Ｎａｔｕｒｅ ４３７：４３６−４３９． Ｒ．Ｓｃｈｕｅｌｅら，２００７，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．９：３４７−３５３． Ｒ．Ｓｃｈｕｅｌｅら，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ ４６４：７９２−７９６ Ｍ．Ｇ．Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄら，２００７，Ｃｅｌｌ １２８：５０５−２５５１８ Ｓ．Ｋａｔｏら，２００８，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：３９９５−４００３ Ｊ．Ｋｉｒｆｅｌら，２０１０，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ３１：５１２−５２０
発明の概要
１つの態様は、式Ｉ：
Figure 0006636031
 （式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−、−（Ｃ（Ｒ５）２）２−、−（Ｃ（Ｒ５）２）３−、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲａ１基で任意選択的に置換され；Ｒ１の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲａ２基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各々のＲ４は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立して選択され；
各々のＲ５は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１であり；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ２であり、Ｒ７の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲｃ３基で任意選択的に置換され、Ｒ７の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｃ４基で任意選択的に置換され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲｄ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ２であり、Ｒ８の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲｄ３基で任意選択的に置換され、Ｒ８の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｄ４基で任意選択的に置換され；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲｅ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ２であり、Ｒ９の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲｅ３基で任意選択的に置換され、Ｒ９の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｅ４基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲｆ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ２であり、Ｒ１０の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲｆ３基で任意選択的に置換され、任意のＲ１０は、１つまたは複数のＲｆ４基で任意選択的に置換され；
各々のＲａ１は、独立して、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒａ３）２、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒａ１の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ３）２、−ＯＲａ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、−ＮＲａ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、−Ｃ１〜６アルキルフェニル、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、前記−Ｃ１〜６アルキルフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲａ２は、独立して、ハロ、−Ｎ（Ｒａ３）２、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒａ２の任意のＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数の−Ｎ（Ｒａ３）２で任意選択的に置換され；
各々のＲａ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキルフェニルであり；
Ｒｂ１は、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６アルキルフェニルであり；
Ｒｃ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒｃ１の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒｃ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換され；
各々のＲｃ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｃ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｃ３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ２およびハロからなる群から独立して選択され；
各々のＲｃ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｃ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｄ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒｄ１の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒｄ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換され；
各々のＲｄ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｄ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｄ３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ２およびハロからなる群から独立して選択され；
各々のＲｄ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｄ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｅ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒｅ１の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒｅ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換され；
各々のＲｅ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｅ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｅ３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ２およびハロからなる群から独立して選択され；
各々のＲｅ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｅ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｆ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒｆ１の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒｆ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換され；
各々のＲｆ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｆ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｆ３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ２およびハロからなる群から独立して選択され；
各々のＲｆ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｆ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）の化合物
またはその塩であって、
但し、前記化合物が、
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
４’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
４’，４’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
５’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
６’−メチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
４’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
５’−クロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
６’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；もしくは
６，７，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン−５，１’−シクロプロパン］−２’−アミン；または
その塩
のいずれでもないことを条件とする、化合物またはその塩を含む。
別の態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるがんを処置する方法であって、がんを処置することを必要とする動物に、本明細書中に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法を含む。
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＬＳＤ１媒介障害を処置する方法であって、ＬＳＤ１媒介障害を処置することを必要とする動物に、本明細書中に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法を含む。
別の態様は、医薬療法における使用のための本明細書中に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、がんの予防的処置または治療的処置のための本明細書中に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるがんを処置するための医薬を調製するための本明細書中に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、ＬＳＤ１媒介障害の予防的処置または治療的処置のための本明細書中に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＬＳＤ１媒介障害を処置するための医薬を調製するための本明細書中に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、ＬＳＤ１の研究のための本明細書中に記載の化合物を含む。
別の態様は、式Ｉの化合物またはその塩の調製に有用な本明細書中に開示の合成中間体および合成プロセスを含む。
詳細な説明
化合物および定義
定義および用語を以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って同定する。
別段の定めがある場合を除き、式Ｉの化合物には、所与の構造の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の形態が含まれる。例えば、各不斉中心に対してＲ型およびＳ型の立体配置、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体、Ｚ型およびＥ型の配座異性体、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造の全ての互変異性型が含まれる。さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、１つまたは複数の水素を重水素またはトリチウムで、炭素を１３Ｃ炭素または１４Ｃ炭素で、窒素を１５Ｎ窒素で、硫黄を３３Ｓ硫黄、３４Ｓ硫黄、または３６Ｓ硫黄で、または酸素を１７Ｏ酸素または１８Ｏ酸素で独立して置き換えまたは富化した式Ｉの化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
特定の鏡像異性体を記載する場合、ある特定の実施形態では、この特定の鏡像異性体を、対応する鏡像異性体を実質的に含まないで提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、鏡像異性体の混合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味し、鏡像体過剰率（ｅｅ％）で記載することができる。ある特定の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９０重量％の所与の鏡像異性体（約９０％ｅｅ）から構成されている。他の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の所与の鏡像異性体（約９５％、９８％、または９９％ｅｅ）から構成されている。鏡像異性体およびジアステレオマーを、当業者に公知の任意の方法（一方の立体異性体が他方より溶解性が高い溶媒からの再結晶、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）、キラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離し、次いで、任意の上記方法によって分離するか、または不斉合成によって調製し、任意選択的にさらに富化することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子（例えば、１つまたは複数の、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；および任意の窒素の四級化形態を含む））から独立して選択される任意の原子を意味する。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
用語「オキソ」は、＝Ｏまたは（＝Ｏ）２をいう。
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「カルボシクリル」は、３〜２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の環系をいう。１つの実施形態では、カルボシクリルは、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ１０、またはＣ５〜Ｃ１０を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、またはＣ５〜Ｃ６を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ７〜Ｃ１２を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５〜Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、およびシクロドデシルが含まれ；７〜１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルには、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］環系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナン）が含まれ；スピロカルボシクリルには、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが含まれる。用語カルボシクリルには、本明細書中で定義のアリール環系が含まれる。用語カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）には、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分不飽和の単環、二環、またはスピロ環の炭素環）も含まれる。
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。１つの実施形態では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１８）である。他の実施形態では、アルキルラジカルは、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合をいう。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルが含まれる。
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルケニルには、「シス」および「トランス」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。一例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、およびヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。一例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、およびブタ−３−イニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）である）によって示される直鎖または分枝鎖の一価ラジカルをいう。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびシクロプロポキシが含まれる。
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）ハロ基で置換された本明細書中に定義のアルキルをいう。
単独または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、単環、二環、または三環の炭素環系（縮合環が含まれる）をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。１つの実施形態では、アリールには、６〜１８個の炭素原子を有する基が含まれる。別の実施形態では、アリールには、６〜１０個の炭素原子を有する基が含まれる。アリール基の例には、１つまたは複数の本明細書中に記載の置換基で置換され得るか独立して置換され得る、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが含まれる。特定のアリールはフェニルである。別の実施形態では、アリールには、１つまたは複数の炭素環式環に縮合し、ラジカルまたは結合点が芳香環上に存在する、アリール環（インダニルまたはテトラヒドロナフチルなど）が含まれる。
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１４個の環原子を有する単環系、二環系、または三環系をいう。１つの実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である４〜６員の単環式芳香族基が含まれる。別の実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である５〜６員の単環式芳香族基が含まれる。例示的なヘテロアリール基には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、およびピリド−２−イルＮ−オキシドが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、ヘテロアリールが、１つまたは複数の、アリール環、カルボシクリル環、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環上に存在する基も含まれる。制限されない例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環、二環、または三環であり得る。
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている上記定義の「カルボシクリル」をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和環系（３〜１２員飽和ヘテロシクリル環系など）をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、ヘテロアリール環系（５〜１４員ヘテロアリール環系など）をいう。ヘテロシクリルを、本明細書中に定義の置換基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換することができる。ヘテロシクリルという用語には、３〜８個の炭素および１つまたは複数の（１、２、３、または４個の）ヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和の単環系、二環系、またはスピロ環系であるＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルも含まれる。
一例では、ヘテロシクリルは、３〜１２個の環原子を含み、かつ、単環系、二環系、三環系、およびスピロ環系を含み、ここで、環原子が炭素であり、かつ、１〜５個の環原子が窒素、硫黄、または酸素から選択されるヘテロ原子であり、１つまたは複数の基で独立して任意選択的に置換される。一例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３〜７員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜６員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員単環を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０〜３の二重結合を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化型（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）であってよく、任意の窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化型（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）であってよい。ヘテロシクリルの例には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンイル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄原子または酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルの例は、チアゾリル（チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルＮ−オキシドが含まれる）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルが含まれる）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなど）である。２〜４個の窒素原子を含む５員環ヘテロシクリルの例には、イミダゾリル（イミダゾール−２−イルなど）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルなど）、およびテトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）が含まれる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルの例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、およびベンゾイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子および任意選択的な硫黄原子または酸素原子を含む６員ヘテロシクリルの例は、例えば、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、およびピリド−４−イルなど）；ピリミジル（ピリミド−２−イルおよびピリミド−４−イルなど）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イルなど）；ピリダジニル（特に、ピリダジン−３−イル）、およびピラジニル）である。ピリジンＮ−オキシドおよびピリダジンＮ−オキシドならびにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、および１，３，４−トリアジン−２−イルの各基は、ヘテロシクリル基の他の例である。
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいうが、この環部分は芳香族ではない。
本明細書中で使用する場合、用語「多環」は、縮合、架橋、またはスピロの関係にあり得る２個またはそれを超える（例えば、２、３、４、または５個の）環を有する環系をいう。
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性でＬＳＤ１に結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのＩＣ５０または結合定数は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、（ｉ）式Ｉの化合物またはその組成物およびＬＳＤ１を含むサンプルと、（ｉｉ）前記化合物またはその組成物がないかかるＬＳＤ１を含む等価なサンプルとの間のＬＳＤ１活性の測定可能な低下をいう。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書中の化合物または実施例を特定の塩として示す場合、対応する遊離塩基および対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩が含まれる）が意図されると理解されたい。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など）ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）を用いて形成される。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本明細書中に記載の化合物（例えば、式Ｉの化合物）との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を防止または遅延させる本明細書中に記載の化合物（例えば、式Ｉの化合物）の量をいう。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し；かつ／または１つまたは複数のがんに関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。がん治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、薬物耐性を示すか薬物耐性が持続するがん細胞の活性または数を有意に減少させるのに十分な本明細書中に記載の化学物質の量である。
「処置」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのバリエーション）は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みた臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の発生または再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的もしくは間接的な病理的重大性の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善もしくは寛解、処置および緩解を受けていない場合に期待される生存期間と比較して長い生存期間、または予後の改善の１つまたは複数が含まれる。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および（例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的な変異または異常な発現によって）状態または障害を有する傾向のある個体、または状態もしくは障害を予防すべき個体が含まれる。
本明細書中で使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、明確に別段の指示がない限り、１つまたは複数を意味する。本明細書中で使用する場合、「別の」は、少なくとも第２のものまたはそれ以上を意味する。
典型的な意義（ｖａｌｕｅ）
本明細書中の以下に記載の２つまたはそれを超える実施形態を組み合わせることができると理解すべきである。本明細書中の以下に提供した実施形態が式ＩおよびＩの全ての下位式（例えば、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ）の化合物の実施形態であることも理解すべきである。
１つの実施形態では、各々のＲ４は水素である。
１つの実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−、−（Ｃ（Ｒ５）２）２−、または−（Ｃ（Ｒ５）２）３−である。
１つの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
Figure 0006636031
 （式中、ｎは、１、２、または３である）の化合物；またはその塩である。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ、Ｉｄ、またはＩｅ：
Figure 0006636031
 の化合物またはその塩である。
１つの実施形態では、Ｒ３は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、Ｒ３は、水素またはメチルである。
１つの実施形態では、Ｒ３は水素である。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
Figure 0006636031
 （式中、ｎは、１、２、または３である）の化合物；またはその塩である。
１つの実施形態では、Ｘはまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−である。
１つの実施形態では、Ｒ５は水素である。
１つの実施形態では、Ｒ７は、水素またはハロである。
１つの実施形態では、Ｒ７は、水素またはクロロである。
１つの実施形態では、Ｒ８は、水素、ハロ、ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ２）２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ２であり、Ｒ８の任意のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄ４基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒｄ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒｄ１の任意のアルキルは、フェニルで任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、各々のＲｄ２は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｄ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成する。
１つの実施形態では、各々のＲｄ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキルである。
１つの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 0006636031
 である。
１つの実施形態では、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ２であり、Ｒ９の任意のＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数のＲｅ３基で任意選択的に置換され、Ｒ９の任意のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｅ４基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、各々のＲｅ２は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。
１つの実施形態では、各々のＲｅ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｅ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 0006636031
 である。
１つの実施形態では、Ｒ１０は、水素または−ＯＲｆ１である。
１つの実施形態では、Ｒｆ１はヘテロシクリルであり、Ｒｆ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 0006636031
 である。
１つの実施形態では、Ｒ２は水素である。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｆ：
Figure 0006636031
 の化合物またはその塩である。
１つの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１の任意のＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数のＲａ１基で任意選択的に置換され、Ｒ１の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲａ２基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１の任意のＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数のＲａ１基で任意選択的に置換され、Ｒ１の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲａ２基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、各々のＲａ１は、独立して、オキソ、−Ｎ（Ｒａ３）２、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒａ１の任意のカルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ３）２、−ＯＲａ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、−Ｃ１〜６アルキルフェニル、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、前記−Ｃ１〜６アルキルフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、各々のＲａ２は、独立して、−Ｎ（Ｒａ３）２またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒａ２の任意のＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数の−Ｎ（Ｒａ３）２で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、各々のＲａ３は水素である。
１つの実施形態では、Ｒ１は、水素、
Figure 0006636031
Figure 0006636031
 である。
１つの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0006636031
Figure 0006636031
 である。
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素である。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｇ：
Figure 0006636031
 の化合物またはその塩である。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 0006636031
Figure 0006636031
 またはその塩である。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
 またはその塩である。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下を含まない：
Figure 0006636031
Figure 0006636031
 またはその塩。
１つの実施形態は、本明細書中に開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を提供する。
１つの実施形態は、動物におけるＬＳＤ１媒介障害を処置する方法であって、本明細書中に開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を提供する。
１つの実施形態は、医薬療法における使用のための本明細書中に開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
１つの実施形態は、ＬＳＤ１媒介障害の予防的処置または治療的処置のための本明細書中に開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
１つの実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＬＳＤ１媒介障害を処置するための医薬を調製するための本明細書中に開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
１つの実施形態は、本明細書中に開示の化合物またはその塩の調製に有用な本明細書中に開示の合成中間体および合成プロセスを提供する。
使用、製剤化、および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。１つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＬＳＤ１を測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、必要とする患者へ投与するために製剤化する。
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物（ヒトなどの哺乳動物など）をいう。１つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスファートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物を、経口、非経口（吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による）、または埋め込み型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物もしくはその塩さらにまたは本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む固体経口投薬形態は、１つまたは複数の、（ｉ）不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど）、（ｉｖ）保水剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収加速剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土など）、および（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど）を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分のみまたは有効成分を優先的に、腸管のある特定の部分中に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩を含み、任意選択的に、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための式Ｉの化合物またはその塩を含む液体投薬製剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、１つまたは複数の不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、１つまたは複数のアジュバント（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質、および芳香剤など）を任意選択的にさらに含む。
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
式Ｉの化合物または本明細書中に開示の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して実行することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩を適切な非刺激性の賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して式Ｉの化合物または本明細書中に開示の化合物を放出するもの）など）と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
式Ｉの化合物または本明細書中に開示の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、式Ｉの化合物またはその塩を媒質（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド）に溶解または分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組み合わせ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる）に依存する。組成物中の式Ｉの化合物またはその塩が提供される量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
１つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態（錠剤およびカプセル剤など）は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩を含み、約５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、ＰＶＰ溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約２〜５００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩を適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）へ溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
別の態様は、（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの）ＬＳＤ１の阻害のための式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩の使用を含む。
別の実施形態は、動物においてＬＳＤ１媒介障害を処置する方法であって、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。ＬＳＤ１媒介障害には、本明細書中に記載の障害が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態は、動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の実施形態は、動物における細胞毒性剤に対するがん耐性の発生を遅延または防止する方法であって、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の実施形態は、動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を、がん治療を受けている動物に投与することを含み、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を投与したときのがん治療に対する応答の持続時間が、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩の投与がないがん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法を含む。
別の実施形態は、個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を含む。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤（proapoptotic agent）、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、ならびにがん代謝のインヒビターから選択される。１つの実施形態では、細胞毒性剤はタキサンである。１つの実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。１つの実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。１つの実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、エルロチニブ）である。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＰＩ３Ｋインヒビターである。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
ＬＳＤ１媒介障害
「ＬＳＤ１媒介障害」は、障害の１つまたは複数の症状もしくは疾患マーカーの初発、発現、重症度、または進行におけるＬＳＤ１の関与によって特徴付けられる。
ＬＳＤ１媒介障害にはがんが含まれ、がんには、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病（acute myelocytic leukemia）（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨芽球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病（chronic myelocytic (granulocytic) leukemia）、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化（dysproliferative change）（異形成および化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん（germ cell testicular cancer）、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫（lymphagioendotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（midline carcinoma）（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワンデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、がんは、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、および／または黒色腫である。ある特定の実施形態では、がんは肺がんである。ある特定の実施形態では、肺がんはＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態では、がんは乳がんである。
ある特定の実施形態では、がんは、脳（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レールミット・デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸がん、頭頚部がん、腎臓がん（kidney cancer）、肺がん、肝臓がん、黒色腫、腎がん（renal cancer）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、または甲状腺がんである。
ＬＳＤ１媒介障害には、炎症性疾患、炎症状態、および自己免疫疾患（アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない）も含まれる。
ＬＳＤ１媒介障害には、ＡＩＤＳ；慢性腎疾患（糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎、および尿細管間質性腎炎が含まれるが、これらに限定されない）；急性の腎臓の損傷または疾患または状態（虚血−再灌流誘導性、心臓手術および大手術誘導性、経皮的冠動脈インターベンション誘導性、造影剤誘導性、敗血症誘導性、肺炎誘導性、ならびに薬物毒性誘導性が含まれるが、これらに限定されない）；肥満；異常脂質血症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；代謝症候群；肝脂肪症；ＩＩ型糖尿病；インスリン抵抗性；ならびに糖尿病性網膜症も含まれる。
ＬＳＤ１は、ウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、α−ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ））の潜伏期からの再活性化に関与することが示されている（Ｌｉａｎｇら、２００９、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１５（１１）１３１２−１３１７）。したがって、ＬＳＤ１インヒビターは、ウイルス性の疾患または状態の処置または予防に有用であり得る。
化合物および他の薬剤の共投与
式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、式Ｉの化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、１単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。１つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患およびがんを処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
用語「共投与」は、式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩およびさらに活性な薬学的成分（複数可）（細胞毒性剤および放射線処置が含まれる）の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない（例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる）。
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判別することができる。
１つの実施形態では、処置方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長抑制剤；酵素およびそのフラグメント（核酸分解酵素など）；および毒素（小分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントが含まれる）など）が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；および癌代謝のインヒビターから選択することができる。
「化学療法剤」には、がん処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびサイトキサン（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉおよびカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３−１８６）など）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホナート（クロドロナートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補給剤（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド（メイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）が含まれる）など）；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）など）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの）（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなど）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビターなど）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびバキシド（登録商標））；プロリュウキン（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨなど）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）など）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
化学療法剤には、「ＥＧＦＲインヒビター」も含まれ、このＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３、５３３号を参照のこと）およびそのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；エルブチック（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照のこと）など）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）など）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦおよびＴＧＦ−αの両方とＥＧＦＲ結合を競合するＥＧＦＲに指向するヒト化ＥＧＦＲ抗体）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子（米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８号、ＷＯ９９／０９０１６号、およびＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物など）が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド，Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）など）が含まれる。
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」（前の段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物が含まれる）；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）；ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター）（Ｐｆｉｚｅｒ ａｎｄ ＯＳＩ）；デュアル−ＨＥＲインヒビター（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）；Ｒａｆ−１インヒビター（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２など）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）；多標的化チロシンキナーゼインヒビター（スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）など）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩインヒビターＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；アフィニタク（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、およびＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）も含まれる。
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタソンジプロピオナート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤイソ型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など）；抗リウマチ薬（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒューミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シムポニ）など）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など）、Ｔ細胞共刺激遮断薬（アバタセプト（オレンシア）など）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬（トシリズマブ（アクテメラ（登録商標））など）；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬（レブリキズマブなど）；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬（ロンタリズマブなど）；β７インテグリン遮断薬（ｒｈｕＭＡｂβ７など）；ＩｇＥ経路遮断薬（抗Ｍ１プライムなど）；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬（抗リンホトキシンα（ＬＴａ）など）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；種々の治験剤（チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）など）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など）；オートファジーインヒビター（クロロキンなど）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホナート（クロドロナート（例えば、ボネフォス（登録商標）、またはオスタック（登録商標））、エチドロナート（ジドロカル（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロナート（フォサマックス（登録商標））、パミドロナート（アレディア（登録商標））、チルドロナート（スケリド（登録商標））、またはリセドロナート（アクトネル（登録商標））など）；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン（セラトープ（登録商標）ワクチンなど）；ペリホシン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２インヒビター（オブリメルセンナトリウム（ゲナセンス（登録商標）など）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、サラサル（商標））など）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれを超える物質の組み合わせ（ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（エロキサチン（商標））を使用した処置レジメンの略語）など）も含まれる。
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、およびＣＯＸ−２インヒビター（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬（treatment）（塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）；パーキンソン病処置薬（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）処置剤（βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど）；喘息処置薬（アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど）；統合失調症処置剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など）；心血管疾患処置剤（β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝臓疾患処置剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害処置剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など）；および免疫不全障害処置剤（γグロブリンなど）も含まれる。
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに２つまたはそれを超えるこれらの組み合わせが含まれる。
炎症性疾患または自己免疫疾患の処置のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、トファシチニブ、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（aurothiomalate）（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ）、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体ならびに誘導体ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト）、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、およびＴＧＦ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、フォラート（folate）、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロネートナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンスルフ（ｇｒｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｓｕｌｆ）／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣＶアセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−ｌ ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬｌＳ、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩ０−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、ＳｌＰｌアゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリーインヒビター（例えば、ルボキシスタウリン、またはＡＥＢ−０７１）、またはメソプラムと共投与することができる。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサートまたはレフルノミドと共投与することができる。中程度または重症な関節リウマチの症例では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、上記のシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体と共投与することができる。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下と共投与することもできる：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼインヒビター；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサンインヒビター；ＩＬ−ｌ受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−ｌモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼインヒビター；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニスト；細胞表面分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、もしくはＣＤ９０またはそのリガンド）；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）；ホスホジエステラーゼインヒビター；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体インヒビター；アドレナリン作動剤；ＴＮＦ５またはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）；ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター；ＴＮＦ変換酵素インヒビター；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（キナーゼインヒビターなど）；メタロプロテイナーゼインヒビター；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）。
クローン病の処置のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト））、ｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））インヒビター、またはＰＤＥ４インヒビターと共投与することができる。
炎症性腸疾患の処置のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド（例えば、ブデノシドまたはデキサメタゾン）；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインの合成または作用を干渉する薬剤（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシラート／アトロプスルファート；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；フォラート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チロメサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン；バルサラジドジナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ、またはインターフェロン−γと共投与することができる。
多発性硬化症の処置のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−ｌａ（アボネックス（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−ｌｂ（ベタセロン（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロン−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンｌＡ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロン２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびその受容体（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニストと共投与することができる。
ＡＩＤＳの処置のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそのリガンドなどの細胞表面分子の抗体と共投与することができる。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＳｌＰｌアゴニスト、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性のｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、またはｓｉＬ−６Ｒ）、または抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）と共投与することもできる。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファンプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４インヒビター）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ノイロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒｌ、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、またはＡｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、またはＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と共投与することもできる。
強直性脊椎炎の処置のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ヒューミラ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エンブレル（登録商標））、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（登録商標））と共投与することができる。
喘息の処置のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、クロモリンナトリウム、塩酸フェノキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／−クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、モメタゾンフロアート、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、または硫酸メタプロテレノールと共投与することができる。
ＣＯＰＤの処置のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、またはロフルミラストと共投与することができる。
乾癬の処置のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタソール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強型ベタメタゾンジプロプ（betamethasone diprop augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、モメタゾンフロアート、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤（moisturizing formula）、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾンジアセタート、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｅ／次没食子酸ビスマス（bismuth subgal）／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、遮光薬（sunscreen）、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、クロコルトロンピバラート、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱油／ヒマシ油／ｎａ ｌａｃｔ、鉱油／ピーナッツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、セッケン／トリブロムサラン、チロメサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４、またはウステキナマブと共投与することができる。
乾癬性関節炎の処置のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強型ベタメタゾンジプロプ、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォラート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、またはエファリズマブと共投与することができる。
狼瘡の処置のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、またはインドメタシン）；ＣＯＸ２インヒビター（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブ）；抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、またはデキサメタゾン）；細胞傷害薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはメトトレキサート）；ＰＤＥ４のインヒビター、またはプリン合成インヒビター（例えば、セルセプト（登録商標））と共投与することができる。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−ｌ）の合成、産生、または作用を干渉する薬剤、またはカスパーゼインヒビター（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）と共投与することができる。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）、またはＴ細胞活性化を標的にする分子（例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、または抗ＰＤ−１ファミリー抗体）と共投与することもできる。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＩＬ−１１抗体、抗サイトカイン抗体（例えば、ホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体））、または抗受容体受容体抗体（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体またはＢ細胞表面分子の抗体）と共投与することもできる。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活化する薬剤（例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）またはリンホスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））と共投与することもできる。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下の１つまたは複数のＡＩＤＳの予防または処置で使用される薬剤と共投与することもできる：ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、免疫調節薬、または別のレトロウイルス薬。逆転写酵素インヒビターの例には、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンが含まれるが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターの例には、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルが含まれるが、これらに限定されない。他のレトロウイルス薬の例には、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、およびラルテグラビルが含まれるが、これらに限定されない。
ＩＩ型糖尿病、肝脂肪症、インスリン抵抗性、代謝症候群、または関連障害の処置のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、体内の作用持続時間を改良するように改変されたインスリン；インスリン分泌を刺激する薬剤（アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリカジド、グリコピラミド、グリキドン、ラパグリニド、ナタグリニド、トラザミド、またはトルブタミドなど）；グルカゴン様ペプチドアゴニストである薬剤（エキサナチド、リラグルチド、またはタスポグルチドなど）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害する薬剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはセプタグリプチンなど）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γに結合する薬剤（ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなど）；インスリン抵抗性を減少させる薬剤（メトホルミンなど）；または小腸内のグルコース吸収を低下させる薬剤（アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースなど）と共投与することができる。
急性腎臓障害または慢性腎疾患の処置のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ドーパミン、利尿薬（例えば、フロセミド）、ブメタニド、チアジド、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、シナルカルセト、またはバルドキサロンメチルと共投与することができる。
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
さらなる治療剤および式Ｉの化合物または本明細書中に開示の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
がんを有する個体における細胞毒性剤への応答の持続時間を延長させる方法であって、（ａ）有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬（targeted therapy）である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、１つまたは複数のＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦインヒビター、および／またはＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＥＧＦＲアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンおよび／またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ラパチニブ）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＢＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＣＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９−０６−１））である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬（chemotherapy）である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬（radiotherapy）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）と同時に投与する。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法剤、および／または放射線療法薬）の投与前および／または同時に投与する。
実施例
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般的手順に従って調製する。本明細書中に記載のように、一般的方法には本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
実施例および中間体の調製
中間体の調製の一般的手順。
Figure 0006636031
 メチル４−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート
ピペリジン−４−イルメタノール（０．２００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびメチル−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（０．３９６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（４ｍＬ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．３５７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、メチル４−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート（０．２７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
Figure 0006636031
 メチル４−（（４−ホルミルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート
−７８℃の塩化オキサリル（０．０４５ｍＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．０５６ｍＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間撹拌後、メチル４−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート（０．０７５ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。１５分後、トリエチルアミン（０．２３６ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、メチル４−（（４−ホルミルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート（５３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した：
Figure 0006636031
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、ジロジウムテトラカプロラクタマート（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（１７９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、無水ＤＣＥ（１６ｍＬ）を添加した。ｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素（４．２８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を予熱したホットプレート（４０℃）上にのせ、セプタムおよび空のバルーンを取り付け、１２時間混合した。翌日にさらなる触媒およびｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素を添加し（それぞれ、０．００５当量および５当量）、反応物をさらに４時間混合した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）で溶出しながらシリカゲルのショートプラグで濾過した。溶液を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７８５ｍｇ、７５％）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
丸底フラスコに、７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５７１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（４２２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦを添加した。この溶液を０℃に冷却後、ＤＩＡＤ（４２４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩撹拌後、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパノアート
ピペリジン−４−イルメタノール（１．１３ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリラート（１．６１ｍｌ；１１．２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．４ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を一晩加熱還流した。２５℃に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（Ｓｉｌｉｃａ、１０：９０ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパノアート（１．９５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を収率８１％で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 0006636031
 １−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：
Figure 0006636031
 メチル１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペリジン−４−カルボキシラート
メチルピペリジン−４−カルボキシラート（６９０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）ベンゾアート（１．０９ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。混合物を水（１５ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１−１０：１）によって精製して、メチル１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペリジン−４−カルボキシラート（１．５０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：
Figure 0006636031
 １−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
メチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ５に調整した。溶液を、酢酸エチルおよびメタノール（２０：１、１５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
トシルヒドラゾン形成／３＋２付加環化：
Figure 0006636031
 Ｎ’−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（０．８２６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（８ｍＬ）の混合物を、６０℃に２時間加熱した。白色固体が形成され、室温への冷却後、固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、回収した固体と合わせて、Ｎ’−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 0006636031
 メチル６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシラート
Ｎ’−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびメチルアクリラート（０．６５６ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（０．５２６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１１０℃に１８時間加熱後、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、メチル６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシラート（０．２５０ｇ）を得た。
以下の表中の化合物を、適切なアクリラート（メチルアクリラート（ｍｅｔｈｙ ａｃｒｙｌａｔｅ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリラート、メチルメタクリラート）およびトシルヒドラゾン出発物質を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Ｃ−Ｏ結合形成反応：
Figure 0006636031
 メチル６’−（ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシラート
再密封可能なバイアルに、メチル６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、フェニルメタノール（０．０５７ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１１５ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−３−メトキシ−６−メチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ｔＢｕＲｏｃｋｐｈｏｓプレ触媒ＧＩＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、排気／Ｎ２でのバックフィル後、トルエン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃に３時間加熱後、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、メチル６’−（ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシラート（８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
Ｓｕｚｕｋｉ反応：
Figure 0006636031
 メチル６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシラート
メチル６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシラート（０．２００ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１６８ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１８６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（Ｓ−Ｐｈｏｓプレ触媒）（２０ｍｇ）、および水（７０μＬ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、９０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、メチル６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシラート（０．２６０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチルエステル鹸化：
Figure 0006636031
 ６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸
丸底フラスコに、エチル６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシラート（６．２８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（１０．６ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、揮発物を除去した。次いで、残存スラリーを水中に入れ（taken up）、溶液を６Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ１に調整した。次いで、このスラリーをＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（４．５８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８１、２８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
Figure 0006636031
 ｔＢｕ−エステル鹸化
Figure 0006636031
 ５’，６’−ジクロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル５’，６’−ジクロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボキシラート（２．５８ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１２．４ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮乾固した。所望の生成物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１００：０−９５：５）混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィによって精製した。表題化合物を、固体として得た（１．７ｇ；収率８１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
実施例１
アシルアジド形成／クルチウス転位／加水分解
Figure 0006636031
 ６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン
丸底フラスコに、６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（０．８９９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１．１１ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却後、クロロギ酸エチル（３５９μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間撹拌後、アジ化ナトリウム（１．５８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）水（５ｍＬ）中の溶液を添加した。次いで、反応物を室温に加温し、１５分間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニルアジドを得た。この材料を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
丸底フラスコに、粗６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニルアジドおよびトルエン（１５ｍＬ）を添加した。この溶液を９０℃に２４時間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、カリウムトリメチルシラノラート（８３１ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）と共に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌後、濃縮した。粗残渣をＭＴＢＥおよびＨＣｌ水溶液（１Ｎ）に溶解した。層を分離し、有機層をＨＣｌで洗浄した。合わせた水層を、ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ１４に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン（５７６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を得た。
以下の表中の実施例を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。化合物を、未知のジアステレオマーの混合物として単離した。
Figure 0006636031
Figure 0006636031
以下の表中の実施例を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。以下の表中の実施例を、シリカゲルクロマトグラフィまたは逆相ＨＰＬＣ精製後に単一のジアステレオマーとして単離した。
Figure 0006636031
アシルアジド形成／クルチウス転位／カルバマートの形成
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル（６’−クロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート
６’−クロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（９５５ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．４８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。溶液をクロロギ酸エチル（５８０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）と混合し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。４ｍｌの水に溶解したアジ化ナトリウム（２．０８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をベンゼン（３ｍＬ）に溶解し、溶液を２時間加熱還流した。溶液を減圧下で蒸発させて、粗６’−クロロ−２−イソシアナト−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］（９４０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を得た。
６’−クロロ−２−イソシアナト−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］（４７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をベンゼン（３ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブタノール（４．２ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（２５ｇシリカカラム、５％−４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６’−クロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート（４４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーのミックス、２工程で収率７０％のラセミ体）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３８／２４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
Ｂｏｃ保護
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル（６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート
６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン（２．１０ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、炭酸ナトリウム（２．５０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。二相混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．４６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ、水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して白色固体を得た。固体をその後にヘキサンで粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル（６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート（２．５４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
Ｓｕｚｕｋｉ反応
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル（６’−（ピリジン−３−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート（０．１０ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（４３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、およびＳ−ｐｈｏｓプレ触媒（１０ｍｇ）を入れた丸底フラスコに、ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（４０ｕＬ）を添加した。溶液を９０℃に２時間加熱後、室温に冷却し、水で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６’−（ピリジン−３−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート（９０ｍｇ）を得た。
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
 スルホン形成
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル（６’−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート（０．０５０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．０１８ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、トリフルオロスルホニルオキシ銅（Ｉ）（０．００３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、およびシクロヘキサンジアミン（０．００３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、９０℃に１２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６’−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート（１３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
シアノ化
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル（６’−シアノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（０．００３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０１９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビナフタレン］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１２ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００６ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でパージし、１１０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ ＮＨ４ＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６’−シアノ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート（０．０６５ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
カルボニル化
Figure 0006636031
 メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−６’−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２２ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスホニウム）プロパンビス（テトラフルオロボラート）（７ｍｇ）を入れたバイアルに、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加した。混合物を窒素でパージし、一酸化炭素雰囲気下にて１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−６’−カルボキシラート（１６０ｍｇ）を得た。
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
鹸化
Figure 0006636031
 ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−６’−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解したメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−６’−カルボキシラート（０．０１０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。エステルの完全な変換が認められるまで、溶液を５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−６’−カルボン酸（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８ ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
アミド結合形成：
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル（６’−カルバモイル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−６’−カルボン酸（０．０８２ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＣＤＩ（０．０４８ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌後、塩化アンモニウム（０．０７２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（０．１５０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６’−カルバモイル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート（６１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
実施例１７
Ｂｏｃ脱保護
Figure 0006636031
ｔｅｒｔ−ブチル（６’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート（０．３９５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（１．７７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ、４Ｍ）を含む１，４−ジオキサンの溶液を添加した。２４時間後に、反応混合物は沈澱を伴って不均一になった。２４時間の撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮して、６’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン塩酸塩（２６２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表中の実施例を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
Figure 0006636031
以下の表中の実施例を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。以下の表中の実施例を、逆相ＨＰＬＣ精製後に単一のジアステレオマーとして単離した。
Figure 0006636031
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
実施例３１
還元的アミノ化
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（０．０６７ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ（３ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１８１ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＭｅＯＨを添加し、その後にＥｔＯＡｃおよび炭酸カリウム（１Ｍ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表中の実施例を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。化合物を、未知のジアステレオマーの混合物として単離した。
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
以下の表中の実施例を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。以下の表中の実施例を、逆相ＨＰＬＣ精製後に単一のジアステレオマーとして単離した。
Figure 0006636031
以下の表中の中間体を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した：
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
実施例５２
Ｂｏｃ脱保護
Figure 0006636031
 Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０７３ｇ、０．１９７）を含むジオキサン（３ｍＬ）の溶液にＨＣｌ（３ｍＬ、１Ｍ）を添加し、混合物を１０分間加熱還流した。溶液を濃縮し、ジオキサン／水から凍結乾燥させて、Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表中の実施例を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
以下の表中の実施例を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。以下の表中の実施例を、逆相ＨＰＬＣ精製後に単一のジアステレオマーとして単離した。
Figure 0006636031
Figure 0006636031
実施例８５
Figure 0006636031
 Ｎ１−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン
工程１：
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバマート
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン（１００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）および４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１２８ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解後、ジイソプロピルエチルアミン（１９９μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（２４１ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、溶離勾配として５％−１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用したシリカゲルカラムで精製した。純粋な画分を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバマート（２００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：
Figure 0006636031
 Ｎ１−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバマート（２００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）を添加した。揮発物を減圧下で除去して、粗残渣を得た。この粗残渣をＴＨＦに溶解／懸濁し、０℃に冷却した。ＢＨ３・ＤＭＳ（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。反応混合物を６０℃に２時間加熱後、０℃に冷却し、メタノール（注意！水素ガス発生）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ含有）、ＳｕｎＦｉｒｅカラム）によって精製した。純粋な画分をプールし、凍結し、凍結乾燥させて、Ｎ１−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）ブタン−１，４−ジアミンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）（８９ｍｇ、１８８μｍｏｌ）を、ジアステレオマーの混合物として２工程にて収率３４％で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表中の実施例を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
実施例８７および８８
Figure 0006636031
 ６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン
工程１：
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル（６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート
再密封可能なバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート（０．１１３ｇ、３３４μｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０４ｍｇ、５００μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．２ｍｇ、１６．７μｍｏｌ）、（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ・ＨＢＦ４（９．６９ｍｇ、３３．４μｍｏｌ）、およびリン酸カリウム水和物（１５３ｍｇ、６６８μｍｏｌ）を添加した。バイアルを排気し、Ｎ２（３×）でパージし、その後に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）で希釈した。内容物を排気し、Ｎ２（３×）でパージし、その後に１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカおよびセライトのパッドで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、濾液を濃縮して褐色オイルを得た。オイルを、シリカゲルクロマトグラフィ（勾配溶離１２％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ−９５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、次いで、定組成溶離９５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製した。ジアステレオマーが完全に分離された。
主成分ジアステレオマー：７８．６ｍｇ ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
副成分ジアステレオマー：２５．９ｍｇ ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：
Figure 0006636031
 ６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン
（主成分ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ））
ｔｅｒｔ−ブチル（６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）カルバマート（０．１３００ｇ、３８２μｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびＩＰＡ（１ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（０．６００ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を含む１，４−ジオキサンの溶液を添加した。２４時間後に、反応混合物は沈澱を伴って不均一になった。２４時間の撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮して、淡黄色固体を得た。固体を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、濾過した。生成物６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミニウムクロリド（９２．０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）を、淡黄色固体として単離した。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (br. s., 3H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.93 - 3.10 (m, 2H), 2.81 - 2.91 (m, 1H), 2.23 - 2.35 (m, 1H), 2.08 - 2.22 (m, 1H), 1.34 - 1.42 (m, 1H), 1.27 - 1.33 (m, 1H).
主成分ジアステレオマーを、同一の化学的手法（chemistry）によって個別に処理して実施例８９を得た：
Figure 0006636031
 実施例８９
Figure 0006636031
 ５’，６’−ジクロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン（副成分ジアステレオマー）
５’，６’−ジクロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン塩酸塩：５’，６’−ジクロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（１．７ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）およびエチルカルボノクロリダート（８６０ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６６ｍＬ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．５５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３時間の撹拌後、アジ化ナトリウム（４．２９ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）水（５０ｍＬ）中の溶液を０℃で添加し、反応物をさらに４時間撹拌した。生成物をＭＴＢＥ（２回繰り返す）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣をベンゼン（６０ｍＬ）に溶解し、加熱還流した。６時間後、反応物を室温に冷却し、カリウムトリメチルシラノラート（１．６９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに３０分間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ｐＨ２未満になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加し、二相混合物を１０分間強く撹拌した。ＮａＯＨ（ｓ）でｐＨ９超に調整し、所望の生成物をＭＴＢＥ（３回繰り返す）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。両方のジアステレオ異性体を分離し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９５：５−０：１００）混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィによって精製した。各ジアステレオ異性体を、１Ｍ ＨＣｌおよびＭＴＢＥを添加して強く撹拌することによってさらに精製した。残存固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として得た。濾液をＭＴＢＥで２回抽出し、次いで、ｐＨ１０を超えるまでＮａＯＨ（ｓ）を添加した。所望の生成物をＭＴＢＥ（３回繰り返す）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液で塩にし、真空下で濃縮乾固して、表題化合物を得た。
主成分ジアステレオ異性体：黄褐色固体（３５５ｍｇ；収率２０％）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２８．
副成分ジアステレオマー：黄褐色固体（１１０ｍｇ、収率６％）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２８．
実施例９０および９１
Figure 0006636031
 ５’，６’−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン
工程１：
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５’，６’−ジクロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（主成分ジアステレオマー）
５’，６’−ジクロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ（３ｍＬ）の懸濁液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、所望の生成物をジクロロメタン（３回繰り返す）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。所望の生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィによって２回精製した。表題化合物を、固体として得た（６０ｍｇ；収率３８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：
Figure 0006636031
 ５’，６’−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン（実施例９９、主成分ジアステレオマー）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５’，６’−ジクロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、塩化水素（４Ｍ １，４−ジオキサン溶液）（０．８８μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、反応物を濃縮乾固した。表題化合物のＨＣｌ塩を黄褐色固体として得た（５６ｍｇ；収率９８％超）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
副成分ジアステレオマーを、類似の化学的手法によって個別に処理して、実施例９１を得た。
Figure 0006636031
実施例９２および９３
Figure 0006636031
 ６’−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン
工程１：
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６’−クロロ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
６’−クロロ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン塩酸塩（８５ｍｇ、３４８μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（７５．４ｍｇ、３５４μｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２０ｍｇ）を添加した。溶液を３０分間撹拌後、炭酸カリウム溶液（１Ｍ）を添加した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２つのジアステレオマーを得た。
ジアステレオマーＡ、４６．０ｍｇ、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
ジアステレオマーＢ、３０．０ｍｇ、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程２：
Figure 0006636031
 ６’−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン（実施例１０１、ジアステレオマーＡ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６’−クロロ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ジアステレオマーＡ、４６．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびジオキサンを入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌後、濃縮した。固体残渣をＭＴＢＥで粉砕して、６’−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン（２５．０ｍｇ、６６．１μｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.56 (br.s., 2H), 9.00 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.23-3.26 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 1H), 2.80-2.83 (m, 4H), 2.16-2.21 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 3H), 1.93-1.95 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 3H), 1.32-1.34 (m, 1H).LCMS m/z 307 [M+H]+.
ジアステレオマーＢを、類似の化学的手法によって個別に処理して、実施例９３を得た：
Figure 0006636031
 実施例９４、９５、９６、および９７
Figure 0006636031
 Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン
工程１：
Figure 0006636031
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）エチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン（１００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシラート（１３１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加し、反応混合物を撹拌した。３０分後、１Ｍ炭酸カリウム水溶液を添加し（５ｍＬ）、１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。粗残渣を、５％−４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配を使用した４０ｇカラムによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートのジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｏｍｅｒ）の３つの異なる画分を得た：画分Ａ、画分Ｂ（２つのジアステレオマーの混合物）、および画分Ｃ（最初から最後の溶離順）。３つの画分を個別に減圧下で蒸発させた。
画分Ａ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
画分Ｂ（２つの化合物の混合物）：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
画分Ｃ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：
Figure 0006636031
 Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン
実施例９４
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に溶解した画分Ａ（単一の化合物）を１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を凍結し、凍結乾燥させて、Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．，純度９５％超（２１５ｎｍ ＵＶ）．
実施例９５および９６
画分Ｂ（２種の混合物）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２組の画分を得た。最初の溶離画分を凍結し、凍結乾燥させて、Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン（実施例１０４）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．最後の溶離画分を凍結し、凍結乾燥させて、Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン（実施例１０５）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７
画分Ｃ（単一の化合物）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を凍結し、凍結乾燥させて、Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９８
Figure 0006636031
 Ｎ−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン
０℃の無水酢酸（０．７３ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）にギ酸（０．３６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却後、ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加して、酢酸ギ酸無水物溶液（１．２８ｍｍｏｌ／ｍＬ）を得た。この無水物溶液（０．２ｍＬ）を、−１５℃の３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン塩酸塩（０．０２７ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の懸濁液に添加し、その後にＮ−メチルモルホリン（２２ｕＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。−１５℃で３０分後、反応物を室温に１時間加温後、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）ホルムアミドを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−ホルミル誘導体（０．０２０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびボラン−ジメチルスルフィド錯体（０．２３ｍＬ）を添加した。反応物を６５℃に４時間加熱後、室温に冷却し、過剰量のメタノールおよび１Ｍ ＨＣｌを添加した。この溶液を３０分間加熱還流後、室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨで塩基性化した。溶液を濃縮し、ＤＣＭに溶解した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９
Figure 0006636031
 ４−（（４−（（（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（（（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート（０．０１４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
実施例１０３
Figure 0006636031
 ２−（（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：
Figure 0006636031
 ２−ブロモ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
０℃の塩化ブロモアセチル（０．０３５ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）の溶液に、１−メチルピペラジン（０．０４６ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間撹拌後、混合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２：
Figure 0006636031
 ２−（（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−イル）アミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
２−ブロモ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オンを含むＭｅＣＮの溶液に、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン塩酸塩（０．０８７ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１８３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌後、濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０４および１０５
Figure 0006636031
 Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン
再密封可能なバイアルに、２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン（７０ｍｇ、４３９μｍｏｌ）、ジオキサン（１．５ｍＬ）およびイソブチルアルデヒドを添加した。溶液を室温で３０分間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８６ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２つのジアステレオマー（実施例１１３ ジアステレオマー１：３．７ｍｇ、実施例１１４ ジアステレオマー２：１６ｍｇ）を得た。
実施例１０４（ジアステレオマー１）：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５（ジアステレオマー２）：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０６
Figure 0006636031
 Ｎ−プロピル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン
工程１：
Figure 0006636031
 Ｎ−（２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）プロピオンアミド
２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に、プロピオニルクロリド（１２８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応物を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−スピロ［シクロプロパン−２，１’−インダン］−１−イルプロパンアミド（１００ｍｇ ０．４６４ｍｍｏｌ、収率３７％）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：
Figure 0006636031
 Ｎ−プロピル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン
Ｎ−スピロ［シクロプロパン−２，１’−インダン］−１−イルプロパンアミド（１００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（４６０ｕＬ、１０ｍｏｌ／Ｌ）をＮ２下にて０℃で滴下して添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。混合物をＭｅＯＨおよび水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水（０．０５％塩化水素含有）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；カラム温度：３０℃、勾配：１５−４５％Ｂ １０分間）によって精製して、Ｎ−プロピルスピロ［シクロプロパン−２，１’−インダン］−１−アミン（５．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率４．８１％、純度９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.31-7.12 (m, 3 H), 6.80 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.04-2.89 (m, 2 H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.89-1.72 (m, 2 H), 1.63-1.45 (m, 2 H), 1.40-1.28 (m, 1 H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 1 H).
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
以下の表中の化合物を、適切な出発物質および改変物を使用して、上記手順にしたがって調製した。
Figure 0006636031
実施例１０７
Figure 0006636031
 ベンジル４−（（（２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
工程１：
Figure 0006636031
 ベンジル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート
ヨード−トリメチル−オキソ−スルファン（１．２４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（６１７ｍｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗ベンジル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート（９００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：
Figure 0006636031
 ベンジル４−ヒドロキシ−４−［（スピロ［シクロプロパン−２，１’−インダン］−１−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ベンジル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート（５６０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびスピロ［シクロプロパン−２，１’−インダン］−１−アミン（３６０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を７８℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。次いで、混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ。方法（Ｍｅｔｈｅｏｄ）：２０−５０−８分。Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣｌ Ｂ：ＭｅＣＮ。流速（ｍｌ／分）：３０）によって精製して、ベンジル４−ヒドロキシ−４−［（スピロ［シクロプロパン−２，１’−インダン］−１−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５０、０．１２２ｍｍｏｌ、収率５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０８
ＬＳＤ１活性の生化学アッセイ
ＬＳＤ１デメチラーゼ反応を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、および０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ中で行った。全ての酵素反応を、１０μＬの体積にて室温で１５分間または５０分間のいずれかで行った。５マイクロリットルの８００ｎＭビオチン化Ｈ３Ｋ４ｍｅ１ペプチド溶液を、８０ｎＬの化合物（最終濃度０．８％ＤＭＳＯ）を含む黒色３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅの各ウェルに添加した。２０ｎＭ ＬＳＤ１および２０ｎＭ ＦＡＤ（５μＬ）を含む混合物の添加によって反応を開始させた。酵素活性を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１．５Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、および０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡからなる５μＬの高塩緩衝液の添加によって停止させた。抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ０抗体およびストレプトアビジンＡＰＣによる生成物ペプチドの捕捉を室温で６０分間進行させた後、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定した。ユウロピウム標識抗体およびストレプトアビジンＡＰＣを、それぞれ０．００３ｎＭおよび１００ｎＭの最終濃度で使用した（総アッセイ体積２０μＬ）。プレートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取った。阻害率を、Ｍａｘ（インヒビターなし）およびＭｉｎ（停止緩衝液でクエンチ）コントロールを使用して計算し、阻害曲線をプロットしてＩＣ５０値を決定した。
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
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Figure 0006636031
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Figure 0006636031
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Figure 0006636031
多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
式Ｉ：
Figure 0006636031
（式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ ５ ） ２ −、−（Ｃ（Ｒ ５ ） ２ ） ２ −、−（Ｃ（Ｒ ５ ） ２ ） ３ −、または−Ｎ（Ｒ ６ ）Ｃ（Ｒ ５ ） ２ −であり；
Ｒ １ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ １ の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、またはＣ ２〜６ アルキニルは、１つまたは複数のＲ ａ１ 基で任意選択的に置換され；Ｒ １ の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ａ２ 基で任意選択的に置換され；
Ｒ ２ は水素またはＣ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ３ は水素またはＣ １〜６ アルキルであり；
各々のＲ ４ は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立して選択され；
各々のＲ ５ は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ ６ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ１ であり；
Ｒ ７ は、水素、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ ｃ１ 、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ２ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ２ 、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｃ２ であり、Ｒ ７ の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、またはＣ ２〜６ アルキニルは、１つまたは複数のＲ ｃ３ 基で任意選択的に置換され、Ｒ ７ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ｃ４ 基で任意選択的に置換され；
Ｒ ８ は、水素、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ ｄ１ 、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ２ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ２ 、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｄ２ であり、Ｒ ８ の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、またはＣ ２〜６ アルキニルは、１つまたは複数のＲ ｄ３ 基で任意選択的に置換され、Ｒ ８ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ｄ４ 基で任意選択的に置換され；
Ｒ ９ は、水素、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ ｅ１ 、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ２ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ２ 、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｅ２ であり、Ｒ ９ の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、またはＣ ２〜６ アルキニルは、１つまたは複数のＲ ｅ３ 基で任意選択的に置換され、Ｒ ９ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ｅ４ 基で任意選択的に置換され；
Ｒ １０ は、水素、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ ｆ１ 、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ２ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ２ 、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｆ２ であり、Ｒ １０ の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、またはＣ ２〜６ アルキニルは、１つまたは複数のＲ ｆ３ 基で任意選択的に置換され、Ｒ １０ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ｆ４ 基で任意選択的に置換され；
各々のＲ ａ１ は、独立して、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ 、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ ａ１ の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ 、−ＯＲ ａ３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ３ 、−ＮＲ ａ３ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ３ 、−Ｃ １〜６ アルキルフェニル、および−Ｃ １〜６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ３ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、前記−Ｃ １〜６ アルキルフェニルは、ハロゲン、Ｃ １〜６ アルキル、−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ３ 、および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ３ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲ ａ２ は、独立して、ハロ、−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ 、またはＣ １〜６ アルキルであり、Ｒ ａ２ の任意のＣ １〜６ アルキルは、１つまたは複数の−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ で任意選択的に置換され；
各々のＲ ａ３ は、独立して、水素、Ｃ １〜６ アルキル、または−Ｃ １〜６ アルキルフェニルであり；
Ｒ ｂ１ は、Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ １〜６ アルキルフェニルであり；
Ｒ ｃ１ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ ｃ１ の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒ ｃ１ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ １〜６ アルキルで任意選択的に置換され；
各々のＲ ｃ２ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、およびＣ ２〜６ アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲ ｃ２ 基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ ｃ３ は、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ２ およびハロからなる群から独立して選択され；
各々のＲ ｃ４ は、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ １〜６ ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ ｃ４ の任意のＣ １〜６ アルキルは、Ｃ １〜６ アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ２ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｄ１ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ ｄ１ の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒ ｄ１ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ １〜６ アルキルで任意選択的に置換され；
各々のＲ ｄ２ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、およびＣ ２〜６ アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲ ｄ２ 基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ ｄ３ は、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ２ およびハロからなる群から独立して選択され；
各々のＲ ｄ４ は、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ １〜６ ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ ｄ４ の任意のＣ １〜６ アルキルは、Ｃ １〜６ アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ２ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｅ１ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ ｅ１ の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒ ｅ１ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ １〜６ アルキルで任意選択的に置換され；
各々のＲ ｅ２ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、およびＣ ２〜６ アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲ ｅ２ 基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ ｅ３ は、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ２ およびハロからなる群から独立して選択され；
各々のＲ ｅ４ は、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ １〜６ ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ ｅ４ の任意のＣ １〜６ アルキルは、Ｃ １〜６ アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ２ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｆ１ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ ｆ１ の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒ ｆ１ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ １〜６ アルキルで任意選択的に置換され；
各々のＲ ｆ２ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、およびＣ ２〜６ アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲ ｆ２ 基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ ｆ３ は、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ２ およびハロからなる群から独立して選択され；
各々のＲ ｆ４ は、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ １〜６ ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ ｆ４ の任意のＣ １〜６ アルキルは、Ｃ １〜６ アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ２ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）の化合物またはその塩であって、
但し、前記化合物が、
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
４’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
４’，４’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
５’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
６’−メチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
４’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
５’−クロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
６’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；もしくは
６，７，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン−５，１’−シクロプロパン］−２’−アミン；または
その塩
のいずれでもないことを条件とする、化合物またはその塩。
（項目２）
各々のＲ ４ は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘは、−Ｃ（Ｒ ５ ） ２ −、−（Ｃ（Ｒ ５ ） ２ ） ２ −、または−（Ｃ（Ｒ ５ ） ２ ） ３ −である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｘは、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ −、または−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −である、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
前記式Ｉの化合物が、式Ｉａ：
Figure 0006636031
（式中、ｎは、１、２、または３である）の化合物；またはその塩である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｃ、Ｉｄ、またはＩｅ：
Figure 0006636031
の化合物またはその塩である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ３ は、水素またはＣ １〜４ アルキルである、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ３ は、水素またはメチルである、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ３ は水素である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｂ：
Figure 0006636031
（式中、ｎは、１、２、または３である）の化合物；またはその塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｘはまたは−Ｎ（Ｒ ６ ）Ｃ（Ｒ ５ ） ２ −である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１２）
各々のＲ ５ は水素である、項目１、２、または１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ７ は、水素またはハロである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ７ は、水素またはクロロである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ８ は、水素、ハロ、ヘテロアリール、−ＯＲ ｄ１ 、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ２ ） ２ 、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｄ２ であり、Ｒ ８ の任意のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ ｄ４ 基で任意選択的に置換される、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ｄ１ はＣ １〜６ アルキルであり、Ｒ ｄ１ の任意のアルキルは、フェニルで任意選択的に置換される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
各々のＲ ｄ２ は、水素およびＣ １〜６ アルキルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲ ｄ２ 基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成する、項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
各々のＲ ｄ４ は、独立して、Ｃ １〜６ アルキルである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ８ は、
Figure 0006636031
である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ９ は、水素、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｅ２ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ２ 、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｅ２ であり、Ｒ ９ の任意のＣ １〜６ アルキルは、１つまたは複数のＲ ｅ３ 基で任意選択的に置換され、Ｒ ９ の任意のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ ｅ４ 基で任意選択的に置換される、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
各々のＲ ｅ２ は、水素およびＣ １〜６ アルキルからなる群から独立して選択される、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
各々のＲ ｅ４ は、独立して、Ｃ １〜６ アルキルであり、Ｒ ｅ４ の任意のＣ １〜６ アルキルは、Ｃ １〜６ アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ２ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ９ は、
Figure 0006636031
である、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ １０ は、水素または−ＯＲ ｆ１ である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ｆ１ はヘテロシクリルであり、Ｒ ｆ１ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ １〜６ アルキルで任意選択的に置換される、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ １０ は、
Figure 0006636031
である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ２ は水素である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｆ：
Figure 0006636031
の化合物またはその塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ １ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ １ の任意のＣ １〜６ アルキルは、１つまたは複数のＲ ａ１ 基で任意選択的に置換され；Ｒ １ の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ａ２ 基で任意選択的に置換される、項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ １ は、Ｃ １〜６ アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ １ の任意のＣ １〜６ アルキルは、１つまたは複数のＲ ａ１ 基で任意選択的に置換され；Ｒ １ の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ａ２ 基で任意選択的に置換される、項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
各々のＲ ａ１ は、独立して、オキソ、−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ 、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ ａ１ の任意のカルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ 、−ＯＲ ａ３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ３ 、−Ｃ １〜６ アルキルフェニル、および−Ｃ １〜６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ３ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、前記−Ｃ １〜６ アルキルフェニルは、ハロゲン、Ｃ １〜６ アルキル、−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ３ 、および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ３ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
各々のＲ ａ２ は、独立して、−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ またはＣ １〜６ アルキルであり、Ｒ ａ２ の任意のＣ １〜６ アルキルは、１つまたは複数の−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ で任意選択的に置換される、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
各々のＲ ａ３ は水素である、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ １ は、水素、
Figure 0006636031
Figure 0006636031
である、項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ １ は、
Figure 0006636031
Figure 0006636031
である、項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ水素である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｇ：
Figure 0006636031
の化合物またはその塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
Figure 0006636031
Figure 0006636031
またはその塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３９）
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
Figure 0006636031
またはその塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４０）
項目１〜３９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
（項目４１）
式Ｉ：
Figure 0006636031
 （式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ ５ ） ２ −、−（Ｃ（Ｒ ５ ） ２ ） ２ −、−（Ｃ（Ｒ ５ ） ２ ） ３ −、または−Ｎ（Ｒ ６ ）Ｃ（Ｒ ５ ） ２ −であり；
Ｒ １ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ １ の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、またはＣ ２〜６ アルキニルは、１つまたは複数のＲ ａ１ 基で任意選択的に置換され；Ｒ １ の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ａ２ 基で任意選択的に置換され；
Ｒ ２ は水素またはＣ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ３ は水素またはＣ １〜６ アルキルであり；
各々のＲ ４ は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立して選択され；
各々のＲ ５ は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ ６ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ１ であり；
Ｒ ７ は、水素、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ ｃ１ 、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ２ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ２ 、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｃ２ であり、Ｒ ７ の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、またはＣ ２〜６ アルキニルは、１つまたは複数のＲ ｃ３ 基で任意選択的に置換され、Ｒ ７ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ｃ４ 基で任意選択的に置換され；
Ｒ ８ は、水素、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ ｄ１ 、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ２ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ２ 、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｄ２ であり、Ｒ ８ の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、またはＣ ２〜６ アルキニルは、１つまたは複数のＲ ｄ３ 基で任意選択的に置換され、Ｒ ８ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ｄ４ 基で任意選択的に置換され；
Ｒ ９ は、水素、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ ｅ１ 、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ２ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ２ 、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｅ２ であり、Ｒ ９ の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、またはＣ ２〜６ アルキニルは、１つまたは複数のＲ ｅ３ 基で任意選択的に置換され、Ｒ ９ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ｅ４ 基で任意選択的に置換され；
Ｒ １０ は、水素、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ ｆ１ 、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ２ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ２ 、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｆ２ であり、Ｒ １０ の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、またはＣ ２〜６ アルキニルは、１つまたは複数のＲ ｆ３ 基で任意選択的に置換され、Ｒ １０ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ ｆ４ 基で任意選択的に置換され；
各々のＲ ａ１ は、独立して、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ 、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ ａ１ の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ 、−ＯＲ ａ３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ３ 、−ＮＲ ａ３ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ３ 、−Ｃ １〜６ アルキルフェニル、および−Ｃ １〜６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ３ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、前記−Ｃ １〜６ アルキルフェニルは、ハロゲン、Ｃ １〜６ アルキル、−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ３ 、および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ３ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲ ａ２ は、独立して、ハロ、−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ 、またはＣ １〜６ アルキルであり、Ｒ ａ２ の任意のＣ １〜６ アルキルは、１つまたは複数の−Ｎ（Ｒ ａ３ ） ２ で任意選択的に置換され；
各々のＲ ａ３ は、独立して、水素、Ｃ １〜６ アルキル、または−Ｃ １〜６ アルキルフェニルであり；
Ｒ ｂ１ は、Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ １〜６ アルキルフェニルであり；
Ｒ ｃ１ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ ｃ１ の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒ ｃ１ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ １〜６ アルキルで任意選択的に置換され；
各々のＲ ｃ２ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、およびＣ ２〜６ アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲ ｃ２ 基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ ｃ３ は、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ２ およびハロからなる群から独立して選択され；
各々のＲ ｃ４ は、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ １〜６ ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ ｃ４ の任意のＣ １〜６ アルキルは、Ｃ １〜６ アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ２ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｄ１ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ ｄ１ の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒ ｄ１ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ １〜６ アルキルで任意選択的に置換され；
各々のＲ ｄ２ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、およびＣ ２〜６ アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲ ｄ２ 基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ ｄ３ は、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ２ およびハロからなる群から独立して選択され；
各々のＲ ｄ４ は、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ １〜６ ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ ｄ４ の任意のＣ １〜６ アルキルは、Ｃ １〜６ アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ２ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｅ１ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ ｅ１ の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒ ｅ１ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ １〜６ アルキルで任意選択的に置換され；
各々のＲ ｅ２ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、およびＣ ２〜６ アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲ ｅ２ 基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ ｅ３ は、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ２ およびハロからなる群から独立して選択され；
各々のＲ ｅ４ は、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ １〜６ ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ ｅ４ の任意のＣ １〜６ アルキルは、Ｃ １〜６ アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ２ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｆ１ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ ｆ１ の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒ ｆ１ の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ １〜６ アルキルで任意選択的に置換され；
各々のＲ ｆ２ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、およびＣ ２〜６ アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲ ｆ２ 基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ ｆ３ は、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ２ およびハロからなる群から独立して選択され；
各々のＲ ｆ４ は、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ １〜６ ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ ｆ４ の任意のＣ １〜６ アルキルは、Ｃ １〜６ アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ２ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）の化合物もしくはその塩またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
（項目４２）
前記式Ｉの化合物またはその塩が、項目２〜３９のいずれか１項に記載の化合物である、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
動物におけるがんを処置する方法であって、前記がんを処置することを必要とする前記動物に、項目１〜３９または項目４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
（項目４４）
動物におけるＬＳＤ１媒介障害を処置する方法であって、前記ＬＳＤ１媒介障害を処置することを必要とする前記動物に、項目１〜３９または項目４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
（項目４５）
医薬療法における使用のための、項目１〜３９または項目４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４６）
がんの予防的処置または治療的処置のための、項目１〜３９または項目４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４７）
動物におけるがんを処置するための医薬を調製するための、項目１〜３９または項目４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
（項目４８）
ＬＳＤ１媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、項目１〜３９または項目４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４９）
動物におけるＬＳＤ１媒介障害を処置するための医薬を調製するための、項目１〜３９または項目４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
（項目５０）
動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の項目１〜３９または項目４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与することを含む、方法。
（項目５１）
前記細胞毒性剤を前記動物に投与することをさらに含む、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
動物における細胞毒性剤に対するがん耐性の発生を遅延または防止する方法であって、項目１〜３９または項目４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与することを含む、方法。
（項目５３）
動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、項目１〜３９または項目４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、前記がん治療を受けている前記動物に投与することを含み、前記式Ｉの化合物を投与したときの前記がん治療に対する応答の前記持続時間が、前記式Ｉの化合物の投与がない前記がん治療に対する応答の前記持続時間を超えて延長される、方法。
（項目５４）
個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）項目１〜３９または項目４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）細胞毒性剤を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目５５）
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、およびがん代謝のインヒビターから選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記細胞毒性剤がタキサンである、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記細胞毒性剤が白金製剤である、項目５４に記載の方法。
（項目５９）
前記細胞毒性剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、項目５４に記載の方法。
（項目６０）
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストがＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記細胞毒性剤がＲＡＦインヒビターである、項目５４に記載の方法。
（項目６２）
前記ＲＡＦインヒビターがＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記ＲＡＦインヒビターがベムラフェニブである、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
前記細胞毒性剤がＰＩ３Ｋインヒビターである、項目５４に記載の方法。

Claims (64)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0006636031
     （式中、
    Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−、−（Ｃ（Ｒ５）２）２−、−（Ｃ（Ｒ５）２）３−、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲａ１基で任意選択的に置換され；Ｒ１の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲａ２基で任意選択的に置換され；
    Ｒ２は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    各々のＲ４は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立して選択され；
    各々のＲ５は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立して選択され；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１であり；
    Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ２であり、Ｒ７の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲｃ３基で任意選択的に置換され、Ｒ７の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｃ４基で任意選択的に置換され；
    Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲｄ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ２であり、Ｒ８の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲｄ３基で任意選択的に置換され、Ｒ８の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｄ４基で任意選択的に置換され；
    Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲｅ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ２であり、Ｒ９の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲｅ３基で任意選択的に置換され、Ｒ９の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｅ４基で任意選択的に置換され；
    Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲｆ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ２であり、Ｒ１０の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲｆ３基で任意選択的に置換され、Ｒ１０の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｆ４基で任意選択的に置換され；
    各々のＲａ１は、独立して、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒａ３）２、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒａ１の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ３）２、−ＯＲａ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、−ＮＲａ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、−Ｃ１〜６アルキルフェニル、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、前記−Ｃ１〜６アルキルフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各々のＲａ２は、独立して、ハロ、−Ｎ（Ｒａ３）２、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒａ２の任意のＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数の−Ｎ（Ｒａ３）２で任意選択的に置換され；
    各々のＲａ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキルフェニルであり；
    Ｒｂ１は、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６アルキルフェニルであり；
    Ｒｃ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒｃ１の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒｃ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換され；
    各々のＲｃ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｃ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｃ３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ２およびハロからなる群から独立して選択され；
    各々のＲｃ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｃ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    Ｒｄ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒｄ１の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒｄ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換され；
    各々のＲｄ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｄ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｄ３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ２およびハロからなる群から独立して選択され；
    各々のＲｄ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｄ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    Ｒｅ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒｅ１の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒｅ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換され；
    各々のＲｅ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｅ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｅ３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ２およびハロからなる群から独立して選択され；
    各々のＲｅ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｅ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    Ｒｆ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒｆ１の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒｆ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換され；
    各々のＲｆ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｆ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｆ３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ２およびハロからなる群から独立して選択され；
    各々のＲｆ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｆ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）の化合物またはその塩であって、
    但し、前記化合物が、
    ３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
    ４’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
    ７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
    ４’，４’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
    ６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−アミン；
    ２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
    ５’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
    ６’−メチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
    ４’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
    ５’−クロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
    ５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；
    ６’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−アミン；もしくは
    ６，７，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン−５，１’−シクロプロパン］−２’−アミン；または
    その塩
    のいずれでもないことを条件とする、化合物またはその塩。
  2. 各々のＲ４は水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−、−（Ｃ（Ｒ５）２）２−、または−（Ｃ（Ｒ５）２）３−である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  5. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉａ：
    Figure 0006636031
     （式中、ｎは、１、２、または３である）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉｃ、Ｉｄ、またはＩｅ：
    Figure 0006636031
     の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ３は、水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ３は、水素またはメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ３は水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  10. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉｂ：
    Figure 0006636031
     （式中、ｎは、１、２、または３である）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｘはまたは−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  12. 各々のＲ５は水素である、請求項１、２、または１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  13. Ｒ７は、水素またはハロである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  14. Ｒ７は、水素またはクロロである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  15. Ｒ８は、水素、ハロ、ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ２）２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ２であり、Ｒ８の任意のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄ４基で任意選択的に置換される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  16. Ｒｄ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒｄ１の任意のアルキルは、フェニルで任意選択的に置換される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  17. 各々のＲｄ２は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｄ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  18. 各々のＲｄ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  19. Ｒ８は、
    Figure 0006636031
     である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  20. Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ２であり、Ｒ９の任意のＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数のＲｅ３基で任意選択的に置換され、Ｒ９の任意のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｅ４基で任意選択的に置換される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  21. 各々のＲｅ２は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  22. 各々のＲｅ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｅ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  23. Ｒ９は、
    Figure 0006636031
     である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  24. Ｒ１０は、水素または−ＯＲｆ１である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  25. Ｒｆ１はヘテロシクリルであり、Ｒｆ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  26. Ｒ１０は、
    Figure 0006636031
     である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  27. Ｒ２は水素である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  28. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉｆ：
    Figure 0006636031
     の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  29. Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１の任意のＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数のＲａ１基で任意選択的に置換され；Ｒ１の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲａ２基で任意選択的に置換される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  30. Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１の任意のＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数のＲａ１基で任意選択的に置換され；Ｒ１の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲａ２基で任意選択的に置換される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  31. 各々のＲａ１は、独立して、オキソ、−Ｎ（Ｒａ３）２、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒａ１の任意のカルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ３）２、−ＯＲａ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、−Ｃ１〜６アルキルフェニル、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、前記−Ｃ１〜６アルキルフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  32. 各々のＲａ２は、独立して、−Ｎ（Ｒａ３）２またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒａ２の任意のＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数の−Ｎ（Ｒａ３）２で任意選択的に置換される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  33. 各々のＲａ３は水素である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  34. Ｒ１は、水素、
    Figure 0006636031
    Figure 0006636031
     である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  35. Ｒ１は、
    Figure 0006636031
    Figure 0006636031
     である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  36. Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  37. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉｇ：
    Figure 0006636031
     の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  38. Figure 0006636031
    Figure 0006636031
     である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  39. Figure 0006636031
    Figure 0006636031
    Figure 0006636031
    Figure 0006636031
    Figure 0006636031
     である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  40. 請求項１〜３９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
  41. 式Ｉ：
    Figure 0006636031
     （式中、
    Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−、−（Ｃ（Ｒ５）２）２−、−（Ｃ（Ｒ５）２）３−、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）２−であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲａ１基で任意選択的に置換され；Ｒ１の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲａ２基で任意選択的に置換され；
    Ｒ２は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    各々のＲ４は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立して選択され；
    各々のＲ５は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立して選択され；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１であり；
    Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ２であり、Ｒ７の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲｃ３基で任意選択的に置換され、Ｒ７の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｃ４基で任意選択的に置換され；
    Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲｄ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ２であり、Ｒ８の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲｄ３基で任意選択的に置換され、Ｒ８の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｄ４基で任意選択的に置換され；
    Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲｅ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ２であり、Ｒ９の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲｅ３基で任意選択的に置換され、Ｒ９の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｅ４基で任意選択的に置換され；
    Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲｆ１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ２であり、Ｒ１０の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルは、１つまたは複数のＲｆ３基で任意選択的に置換され、Ｒ１０の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｆ４基で任意選択的に置換され；
    各々のＲａ１は、独立して、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒａ３）２、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｒａ１の任意のカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ３）２、−ＯＲａ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、−ＮＲａ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、−Ｃ１〜６アルキルフェニル、および−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、前記−Ｃ１〜６アルキルフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒａ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各々のＲａ２は、独立して、ハロ、−Ｎ（Ｒａ３）２、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒａ２の任意のＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数の−Ｎ（Ｒａ３）２で任意選択的に置換され；
    各々のＲａ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキルフェニルであり；
    Ｒｂ１は、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６アルキルフェニルであり；
    Ｒｃ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒｃ１の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒｃ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換され；
    各々のＲｃ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｃ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｃ３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ２およびハロからなる群から独立して選択され；
    各々のＲｃ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｃ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    Ｒｄ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒｄ１の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒｄ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換され；
    各々のＲｄ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｄ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｄ３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ２およびハロからなる群から独立して選択され；
    各々のＲｄ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｄ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    Ｒｅ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒｅ１の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒｅ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換され；
    各々のＲｅ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｅ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｅ３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ２およびハロからなる群から独立して選択され；
    各々のＲｅ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｅ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    Ｒｆ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒｆ１の任意のアルキルは、１つまたは複数の、ハロまたはフェニルで任意選択的に置換され、Ｒｆ１の任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換され；
    各々のＲｆ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｆ２基が、それらが結合する窒素とともに、３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｆ３は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ２およびハロからなる群から独立して選択され；
    各々のＲｆ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｆ４の任意のＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）の化合物もしくはその塩またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
  42. 前記式Ｉの化合物またはその塩が、請求項２〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩である、請求項４１に記載の薬学的組成物。
  43. 動物におけるがんを処置するための、請求項１〜３９または請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩を含む、組成物。
  44. 動物におけるＬＳＤ１媒介障害を処置するための、請求項１〜３９または請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩を含む、組成物。
  45. 医薬療法における使用のための、請求項１〜３９または請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物。
  46. がんの予防的処置または治療的処置のための、請求項１〜３９または請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物。
  47. 動物におけるがんを処置するための医薬を調製するための、請求項１〜３９または請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩の使用。
  48. ＬＳＤ１媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、請求項１〜３９または請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物。
  49. 動物におけるＬＳＤ１媒介障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜３９または請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩の使用。
  50. 動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させるための、請求項１〜３９または請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩を含む、組成物。
  51. 前記組成物が、前記細胞毒性剤と組み合わせて前記動物に投与されることを特徴とする、請求項５０に記載の組成物。
  52. 動物における細胞毒性剤に対するがん耐性の発生を遅延または防止するための、請求項１〜３９または請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩を含む、組成物。
  53. 動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させるための、請求項１〜３９または請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物であって、前記式Ｉの化合物を投与したときの前記がん治療に対する応答の前記持続時間が、前記式Ｉの化合物の投与がない前記がん治療に対する応答の前記持続時間を超えて延長される、組成物。
  54. 個体におけるがんを処置するための組合せ物であって、（ａ）請求項１〜３９または請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩および（ｂ）細胞毒性剤を含む、組合せ物。
  55. 前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、およびがん代謝のインヒビターから選択される、請求項５４に記載の組合せ物。
  56. 前記細胞毒性剤がタキサンである、請求項５４に記載の組合せ物。
  57. 前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項５６に記載の組合せ物。
  58. 前記細胞毒性剤が白金製剤である、請求項５４に記載の組合せ物。
  59. 前記細胞毒性剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、請求項５４に記載の組合せ物。
  60. 前記ＥＧＦＲのアンタゴニストがＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項５９に記載の組合せ物。
  61. 前記細胞毒性剤がＲＡＦインヒビターである、請求項５４に記載の組合せ物。
  62. 前記ＲＡＦインヒビターがＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである、請求項６１に記載の組合せ物。
  63. 前記ＲＡＦインヒビターがベムラフェニブである、請求項６１に記載の組合せ物。
  64. 前記細胞毒性剤がＰＩ３Ｋインヒビターである、請求項５４に記載の組合せ物。
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