Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
JP6653319B2 - 複素環化合物 - Google Patents
[go: Go Back, main page]

JP6653319B2 - 複素環化合物 - Google Patents

複素環化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP6653319B2
JP6653319B2 JP2017510027A JP2017510027A JP6653319B2 JP 6653319 B2 JP6653319 B2 JP 6653319B2 JP 2017510027 A JP2017510027 A JP 2017510027A JP 2017510027 A JP2017510027 A JP 2017510027A JP 6653319 B2 JP6653319 B2 JP 6653319B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
ring
further substituted
atom
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017510027A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2016158956A1 (ja
Inventor
周平 池田
周平 池田
小池　竜樹
竜樹 小池
淳平 ▲会▼田
淳平 ▲会▼田
伏見　真
真 伏見
友和 楠本
友和 楠本
英之 杉山
英之 杉山
雅子 宮▲崎▼
雅子 宮▲崎▼
秀和 徳原
秀和 徳原
靖志 服部
靖志 服部
信 鎌田
鎌田　　信
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPWO2016158956A1 publication Critical patent/JPWO2016158956A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6653319B2 publication Critical patent/JP6653319B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（本明細書中「ＭＡＧＬ」と略記する場合がある）阻害作用を有する複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。
（発明の背景）
アラキドン酸（本明細書中「ＡＡ」と略記する場合がある）、およびその生体内産生物であるエイコサノイド類は、中枢および末梢において炎症を惹起することが報告されている［非特許文献１：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２９４巻、１８７１−１８７５頁、２００１年］。アラキドン酸生成経路、およびエイコサノイド類生成経路を抑制する阻害剤は、炎症性の疾患に対する治療薬として有望であり、シクロオキシゲナーゼ阻害薬等の非ステロイド抗炎症薬が炎症性疼痛治療薬として用いられている。しかし、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を長期間使用すると、副作用として消化管障害が生じることがあり、問題となっている。また最近になって心筋梗塞や脳梗塞など心循環器系の副作用も問題点になっている。
グリア細胞の活性化を伴う脳内炎症は神経変性疾患（例：アルツハイマー病等）に特徴的な病理学的な変化であることが示唆されている［非特許文献２：モレキュラー ニューロバイオロジー（Ｍｏｌ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ）、４１巻、１１５−１２８頁、２０１０年］。アルツハイマー病の病理的特徴であるタウ過剰発現動物モデル（ヒト変異型タウトランスジェニックマウス等）において抗炎症薬がグリア細胞の活性化を抑制し、神経変性進展を抑制することが報告されている[非特許文献３：ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）、５３巻、３３７−３５１頁、２００７年]。また、アルツハイマー病等の神経変性疾患に対して脳内炎症の抑制による治療の有効性が示唆されており[非特許文献４：ネイチャー レビューズ イムノロジー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、６巻、１９３−２０１頁、２０１０年]、脳内炎症を抑制する治療薬は、神経変性疾患の治療薬や予防薬として有望である。
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）はモノアシルグリセロールを脂肪酸とグリセロールに加水分解する酵素である。中枢神経系においてＭＡＧＬは２−アラキドノイルグリセロール（２−ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、本明細書中では２−ＡＧとも称される）を基質とし、アラキドン酸とグリセロールに分解する［非特許文献５：ケミストリー アンド フィジクス オブ リピッド（Ｃｈｅｍ ｐｈｙｓ Ｌｉｐｉｄｓ）１２１巻、１４９−１５８頁、２００２年］。近年、ＭＡＧＬ欠損マウスとアミロイドβ（本明細書中ではＡβとも称される）過剰発現動物モデル(ＡＰＰ／ＰＳ１ダブルトランスジェニックマウス等)の交配動物において、アラキドン酸およびエイコサノイド類の生成抑制、グリア細胞の活性化抑制、炎症性サイトカイン産生抑制、および、アルツハイマー病の病理的所見であるＡβプラークの蓄積減少作用が報告されており［非特許文献６：セル リポート（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．）、１巻、６１７−６２３頁、２０１２年］、ＭＡＧＬの作用を抑制する阻害剤等は、アルツハイマー病の治療薬や予防薬として有望である。
加えて、ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧの受容体としてカンナビノイド受容体１（本明細書中ではＣＢ１とも称される）、およびカンナビノイド受容体２（本明細書中ではＣＢ２とも称される）が同定されている［非特許文献７：バイオケミカル ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍｃｏｌ．）５０巻、８３−９０、２００５年］。ＣＢ１は主に脳領域［非特許文献８：モレキュラー ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３４巻、６０５−６１３頁、１９８８年］、ＣＢ２は免疫細胞、脳領域においてはミクログリア細胞に発現している［非特許文献９：ニューロサイエンス レター（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ．）、３９６巻、１１３−１１６頁、２００６年］。近年になり、ＣＢ１受容体アゴニストが認知機能を改善すること［非特許文献１０：ジャーナル オブ アルツハイマーズ ディジーズ（Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ．Ｄｉｓ．）、３０巻、４３９−４５９頁、２０１２年］、またＭＡＧＬの基質である２−ＡＧがＡβによる神経細胞死に対して保護作用を示すことが報告されている［非特許文献１１：ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１７８巻、１５９−１６８頁、２０１１年］。従って、２−ＡＧの分解を抑制するＭＡＧＬ阻害薬は、アルツハイマー病で認められる脳内炎症、神経細胞死、Ａβ蓄積などを抑制し、症状改善のみならず進展抑制作用を有する治療薬または予防薬として有望である。
神経変性疾患の一つであるパーキンソン病は、中脳黒質ドーパミン性神経細胞の変性により運動障害が生じる疾患であり、グリア細胞の活性化が報告されている［非特許文献１２：アナルズ オブ ニューロロジー（Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．）５６巻、１６８−１７５頁、２００５年］。１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌ−１，２，３，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）により中脳黒質ドーパミン性神経細胞死が誘発されることが知られているが、ＭＡＧＬ欠損マウスでは神経細胞死に対する保護作用を示すことが報告されている［非特許文献１３：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬの作用を抑制する阻害剤等は、パーキンソン病の新たな治療薬として有望である。
筋萎縮性側索硬化症（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、本明細書中ではＡＬＳとも称される）は運動ニューロンの変性をきたす疾患であり、現在のところ有効な治療法はない。ＡＬＳにおいてグリア細胞の活性化が報告されている［非特許文献１４：ニューロバイオロジー オブ ディジーズ（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． Ｄｉｓ．）１５巻、６０１−６０９頁、２００４年］。また、ＡＬＳのモデル動物である変異スーパーオキシドジスムターゼ過剰発現マウスにおいて、ＣＢ２の活性化が病状進展を抑制することが報告されている［非特許文献１５：ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、５４２巻、１００−１０５頁、２００６年］。加えて、ＭＡＧＬ欠損マウスでは、ＭＡＧＬの生体内産生物であるアラキドン酸を低下させることにより脳内炎症を抑制することが報告されている［非特許文献１３：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬はＡＬＳの新たな治療薬として有望である。
神経変性疾患の一つであるハンチントン病はポリグルタミン凝集による神経細胞死及び脳内炎症により、神経機能が失われる疾患である。ハンチントン病のモデル動物であるＲ６／２マウスにおいて、ＣＢ２の活性化が脳内炎症を抑制すること、および神経保護作用を有することが報告されている［非特許文献１６：ブレイン（Ｂｒａｉｎ）、１３２巻、３１５２−３１６４頁、２００９年］。加えて、ＭＡＧＬ欠損マウスではＭＡＧＬの生成物であるアラキドン酸を低下させることにより脳内炎症を抑制することが報告されている［非特許文献１３：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬はハンチントン病の新たな治療薬として有望である。
中枢性脱髄疾患の一つである多発性硬化症のモデル動物である自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが病状進展を抑制することが報告されている［非特許文献１７：ブレイン リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）、１３９０巻、１２６−１４１頁、２０１１年］。加えて、ＭＡＧＬ欠損マウスではＭＡＧＬの生成物であるアラキドン酸を低下させることにより脳内炎症を抑制することが報告されている［非特許文献１３：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は、多発性硬化症の新たな治療薬として有望である。
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、個人の健康に極めて有害な影響を及ぼす状態であり、現在のところ有効な治療法はない。非開放性頭部損傷モデル動物においてＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが神経細胞死に対して保護作用を有することが報告されている［非特許文献１８：ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４１３巻、５２７−５３１頁、２００１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は、外傷性脳損傷の新たな治療薬または予防薬として有望である。
緑内障は失明の最も多い原因であり、大きな社会問題として考えられている。ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが眼内灌流モデルで房水流出を賦活することが報告されている［非特許文献１９：エクスペリメンタル アイ リサーチ （Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．）、８７巻、１０６−１１４頁、２００８年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は、緑内障の新たな治療薬および予防薬として有望である。
不安障害は頻度の高い精神疾患であり、生活の質に大きな影響を与える。不安障害の有効な試験系である高架式十字迷路試験において、ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが抗不安作用を示すことが報告されている［非特許文献２０：ビヘービラル ブレイン リサーチ（Ｂｅｈａｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）、２５２巻、１０−１７頁、２０１３年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は、不安障害の新たな治療薬として有望である。
ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧは、ホルマリン試験において抗侵害効果を有することが報告されている［非特許文献２１：ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１５０巻、６９３−７０１頁、２００７年］。加えて、２−ＡＧは癌性疼痛モデルである機械的痛覚過敏試験において効果を有することが報告されている［非特許文献２２：ファーマコロジカル リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｓ．）、６４巻、６０−６７頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は炎症性疼痛、および神経性疼痛の新たな治療薬として有望である。
てんかんは日常生活に大きな影響を与える。側頭葉てんかん患者の海馬において脳内炎症が惹起しており、グリア細胞の活性化を伴う脳内炎症は痙攣発作に関与することが知られている[非特許文献２３：ネイチャー メディシン （Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．）、１６巻、４１３−４１９頁、２０１０年]。ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧは急性痙攣モデルであるペンチレンテトラゾール（Ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌｅ）誘発痙攣発作に対して抑制作用を有する[非特許文献２４：ニューロケミカル リサーチ（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．）、３６巻、１５２０−１５２５頁、２０１１年]。従って、ＭＡＧＬ阻害薬はてんかんの新たな治療薬として有望である。
うつ病は現代社会において頻度の高い精神疾患であり、生活の質に大きな影響を与える。ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧがうつ病の有効な試験系である慢性ストレスモデルで抗うつ作用を有することが報告されている[非特許文献２５：ニューロサイコファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３９巻、１７６３−１７７６頁、２０１４年]。従って、ＭＡＧＬ阻害薬はうつ病の新たな治療薬として有望である。
片頭痛は現代社会において頻度の高い疾患であり、生活の質に大きな影響を与える。片頭痛の発症要因のひとつに脳内炎症がある。ＣＢ２の活性化が片頭痛の有効な試験系であるニトログリセリン投与ラットで鎮痛作用を有することが報告されている[非特許文献２６：ジャーナル オブ へダック アンド ペイン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ Ｐａｉｎ）、１５巻、１４号、２０１４年]。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は片頭痛の新たな治療薬として有望である。
脳浮腫は種々の脳疾患で合併して発症する疾患である。脳浮腫の一因として血液脳関門の破綻がある。アラキドン酸およびエイコサノイド類が血液脳関門を破綻させることが知られている[非特許文献２７：ブレイン リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１２９８巻、１３−２３頁、２００９年]。ＭＡＧＬの作用を抑制する阻害剤はＭＡＧＬにより生成されるアラキドン酸の産生を低下させる。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は脳浮腫の新たな治療薬として有望である。
脳虚血は脳梗塞発症の一因である。ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが脳虚血の有効な試験系で脳保護作用を有することが報告されている[非特許文献２８：ブレイン リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１４７４巻、９１−９９頁、２０１２年]。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は脳虚血の新たな治療薬として有望である。
複素環化合物として、以下の化合物が知られている。特許文献１には、下記式（Ｉ）：
［式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献２には、下記式（Ｉ）：
［式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献３には、下記式（Ｉ）：
［式中、各記号は特許文献３で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献４には、下記式（Ｉ）：
［式中、各記号は特許文献４で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献５には、下記式：
［式中、各記号は特許文献５で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献６には、下記式：
［式中、各記号は特許文献６で定義される通りである。］および下記式：
［式中、各記号は特許文献６で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献７には、下記式：
［式中、各記号は特許文献７で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献８には、下記式（Ｉ）：
［式中、各記号は特許文献８で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、代謝疾患（肥満、糖尿病）の治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
特許文献９には、下記式（Ｉ）：
［式中、各記号は特許文献９で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、代謝疾患（肥満、糖尿病）の治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
特許文献１０には、下記式（１）：
［式中、各記号は特許文献１０で定義される通りである。］
で表される化合物が、ｐ−３８αキナーゼ阻害薬であって、炎症または心疾患の治療に有用であることが記載されている。
特許文献１１には、下記式：
［式中、各記号は特許文献１１で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＴＴＸ−Ｓチャンネル遮断剤であることが記載されている。
特許文献１２には、下記式：
［式中、各記号は特許文献１２で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＣＣＲ５拮抗剤であって、ＨＩＶ感染の処置に有用であることが記載されている。
特許文献１３には、下記式：
［式中、各記号は特許文献１３で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、神経変性疾患、不安障害、疼痛、てんかんの治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
また、下記式：
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１６２５０９４−３１−６）が知られている。
国際公開第２０１０／１２４１２２号 国際公開第２０１０／１２４０８２号 国際公開第２０１０／１２４０８６号 国際公開第２０１０／１２４１２１号 国際公開第２０１２／０３０９０７号 国際公開第２０１２／０４４６１３号 国際公開第２０１２／０５４７１６号 国際公開第２０１３／０４９２８９号 国際公開第２０１３／０４９２９３号 国際公開第０１／６４６７６号 国際公開第２０１１／０５８７６６号 国際公開第２００４／０５４９７４号 国際公開第２０１５／０９９１９６号
サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２９４巻、１８７１−１８７５頁、２００１年 モレキュラー ニューロバイオロジー（Ｍｏｌ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ）、４１巻、１１５−１２８頁、２０１０年 ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）、５３巻、３３７−３５１頁、２００７年 ネイチャー レビューズ イムノロジー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、６巻、１９３−２０１頁、２０１０年 ケミストリー アンド フィジクス オブ リピッド（Ｃｈｅｍ ｐｈｙｓ Ｌｉｐｉｄｓ）１２１巻、１４９−１５８頁、２００２年 セル リポート（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．）、１巻、６１７−６２３頁、２０１２年 バイオケミカル ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍｃｏｌ．）５０巻、８３−９０、２００５年 モレキュラー ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３４巻、６０５−６１３頁、１９８８年 ニューロサイエンス レター（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ．）、３９６巻、１１３−１１６頁、２００６年 ジャーナル オブ アルツハイマーズ ディジーズ（Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ．Ｄｉｓ．）、３０巻、４３９−４５９頁、２０１２年 ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１７８巻、１５９−１６８頁、２０１１年 アナルズ オブ ニューロロジー（Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．）５６巻、１６８−１７５頁、２００５年 サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年 ニューロバイオロジー オブ ディジーズ（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． Ｄｉｓ．）１５巻、６０１−６０９頁、２００４年 ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、５４２巻、１００−１０５頁、２００６年 ブレイン（Ｂｒａｉｎ）、１３２巻、３１５２−３１６４頁、２００９年 ブレイン リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）、１３９０巻、１２６−１４１頁、２０１１年 ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４１３巻、５２７−５３１頁、２００１年 エクスペリメンタル アイ リサーチ （Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．）、８７巻、１０６−１１４頁、２００８年 ビヘービラル ブレイン リサーチ（Ｂｅｈａｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）、２５２巻、１０−１７頁、２０１３年 ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１５０巻、６９３−７０１頁、２００７年 ファーマコロジカル リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｓ．）、６４巻、６０−６７頁、２０１１年 ネイチャー メディシン （Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．）、１６巻、４１３−４１９頁、２０１０年 ニューロケミカル リサーチ（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．）、３６巻、１５２０−１５２５頁、２０１１年 ニューロサイコファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３９巻、１７６３−１７７６頁、２０１４年 ジャーナル オブ へダック アンド ペイン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ Ｐａｉｎ）、１５巻、１４号、２０１４年 ブレイン リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１２９８巻、１３−２３頁、２００９年 ブレイン リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１４７４巻、９１−９９頁、２０１２年
本発明の目的は、ＭＡＧＬ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかん、うつ病などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表わされる化合物が、ＭＡＧＬ阻害作用を有し、従って、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかん、うつ病などの予防または治療剤として有用であることが期待されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］ 式（Ｉ）：
［式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１を示し、
環Ａは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、
Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−または−ＣＦ２−を示し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−を示し、
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物（ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。
［２］ 式（Ｉ）：
［式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１を示し、
環Ａは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、
Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−を示し、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−を示し、
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物（ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。）またはその塩。
［３］ 環Ｂが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［４］ 環Ｂが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［４Ａ］ 環Ｂが、アゼチジン環である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［５］ ＸおよびＹが、いずれも炭素原子である、上記［１］〜［４］および［４Ａ］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［６］ Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−である、上記［１］〜［４］、［４Ａ］および［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［６Ａ］ Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である、上記［１］〜［４］、［４Ａ］、［５］および［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［７］ Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−である、上記［１］、［３］、［４］、［４Ａ］、［５］、［６］および［６Ａ］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［８］ 環Ａが、
(1)さらに置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカンと縮合していてもよいＣ６−１４アリール基、
(2)さらに置換されていてもよいピリジル基、
(3)さらに置換されていてもよいピリミジニル基、
(4)さらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(5)さらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(6)さらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(7)さらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(8)さらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(9)さらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(10)さらに置換されていてもよいキノキサリニル基、
(11)さらに置換されていてもよいキノリル基、
(12)さらに置換されていてもよいイソキノリル基、
(13)さらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(14)さらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(15)さらに置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(16)さらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(17)さらに置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基
である、上記［１］〜［４］、［４Ａ］、［５］、［６］、［６Ａ］および［７］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［９］ ｍおよびｎが、それぞれ独立して０または１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(viii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(ix)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(x)Ｃ６−１４アリールオキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、および
(xii)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカンと縮合していてもよいＣ６−１４アリール基、
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１−６アルキル基、
(iii)アミノ基、
(iv)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
(4)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
であり；
環Ｂが、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１−６アルキル基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり；
Ｌが、
(1)−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
(2)−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
(3)−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−（式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。）、
(4)−ＣＦ２−ＣＨ２−、または
(5)−ＣＦ２−
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
上記［１］〜［４］、［４Ａ］、［５］、［６］、［６Ａ］、［７］および［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［９Ａ］ ＸおよびＹが、いずれも炭素原子である、上記［１］〜［４］、［４Ａ］、［５］、［６］、［６Ａ］、［７］、［８］および［９］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［９Ｂ］ ｍおよびｎが、それぞれ独立して０または１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(viii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(ix)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基、
(4)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
(5)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１−６アルキル基、
(iii)アミノ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)１ないし３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)Ｃ１−６アルキル基、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
であり；
環Ｂが、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１−６アルキル基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり；
Ｌが、
(1)−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
(2)−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
(3)−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−（式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。）、
(4)−ＣＦ２−ＣＨ２−、または
(5)−ＣＦ２−
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
上記［１］〜［４］、［４Ａ］、［５］、［６］、［６Ａ］、［７］、［８］、［９］および［９Ａ］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［９Ｃ］ ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(viii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(ix)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基、
(4)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
(5)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１−６アルキル基、および
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(8)１ないし３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(9)(i)Ｃ１−６アルキル基、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(10)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(11)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(12)キノキサリニル基、
(13)キノリル基、
(14)イソキノリル基、
(15)１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(16)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(17)テトラヒドロピラニル基、
(18)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(19)ジヒドロピラノピリジル基
であり；
環Ｂが、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、または
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１−６アルキル基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり；
Ｌが、
(1)−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
(2)−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)１個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
(3)−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−（式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。）、
(4)−ＣＦ２−ＣＨ２−、または
(5)−ＣＦ２−
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
上記［１］〜［４］、［４Ａ］、［５］、［６］、［６Ａ］、［７］、［８］、［９］、［９Ａ］および［９Ｂ］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１０］ ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iv)Ｃ２−６アルケニル基、
(v)(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基、
(3)テトラヒドロナフチル基、または
(4)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、
(1)アゼチジン環、または
(2)１ないし３個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１−６アルキル基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
上記［１］〜［４］、［４Ａ］、［５］、［６］、［６Ａ］、［７］、［８］、［９］、［９Ａ］、［９Ｂ］および［９Ｃ］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１０Ａ］ ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iv)Ｃ２−６アルケニル基、および
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基、
(3)テトラヒドロナフチル基、または
(4)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、
(1)アゼチジン環、または
(2)１ないし３個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子
(ii)Ｃ１−６アルキル基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
上記［１］〜［４］、［４Ａ］、［５］、［６］、［６Ａ］、［７］、［８］、［９］、［９Ａ］、［９Ｂ］、［９Ｃ］および［１０］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１１］ ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、アゼチジン環またはピペリジン環であり；
環Ｄが、
(1)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
上記［１］〜［４］、［４Ａ］、［５］、［６］、［６Ａ］、［７］、［８］、［９］、［９Ａ］、［９Ｂ］、［９Ｃ］、［１０］および［１０Ａ］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１１Ａ］ ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、アゼチジン環またはピペリジン環であり；
環Ｄが、
(1)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
上記［１］〜［４］、［４Ａ］、［５］、［６］、［６Ａ］、［７］、［８］、［９］、［９Ａ］、［９Ｂ］、［９Ｃ］、［１０］、［１０Ａ］および［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１２］ ｍおよびｎが、共に０であり；
環Ａが、
(1)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基
であり；
環Ｂが、アゼチジン環であり；
環Ｄが、１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されたベンゼン環であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
上記［１］〜［４］、［４Ａ］、［５］、［６］、［６Ａ］、［７］、［８］、［９］、［９Ａ］、［９Ｂ］、［９Ｃ］、［１０］、［１０Ａ］、［１１］および［１１Ａ］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１３］ ｍおよびｎが、共に０であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、または
(2)テトラヒドロナフチル基
であり；
環Ｂが、アゼチジン環であり；
環Ｄが、１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されたベンゼン環であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
上記［１］〜［４］、［４Ａ］、［５］、［６］、［６Ａ］、［７］、［８］、［９］、［９Ａ］、［９Ｂ］、［９Ｃ］、［１０］、［１０Ａ］、［１１］、［１１Ａ］および［１２］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１４］ 7-フルオロ-6-((3-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
［１５］ 7-フルオロ-6-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
［１６］ 6-((3-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
［１７］ 6-((3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
［１８］ 式（Ｉ）：
［式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１を示し、
環Ａは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、
Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−または−ＣＦ２−を示し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−を示し、
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１８Ａ］ 式（Ｉ）：
［式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１を示し、
環Ａは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、
Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−を示し、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−を示し、
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１９］ モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤である、上記［１８］または［１８Ａ］記載の医薬。
［２０］ アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤である、上記［１８］または［１８Ａ］記載の医薬。
［２１］ アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療に使用するための、式（Ｉ）：
［式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１を示し、
環Ａは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、
Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−または−ＣＦ２−を示し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−を示し、
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
［２２］ 式（Ｉ）：
［式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１を示し、
環Ａは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、
Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−または−ＣＦ２−を示し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−を示し、
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ阻害方法。
［２３］ 式（Ｉ）：
［式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１を示し、
環Ａは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、
Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−または−ＣＦ２−を示し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−を示し、
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療方法。
［２４］ アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤を製造するための、式（Ｉ）：
［式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１を示し、
環Ａは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、
Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−または−ＣＦ２−を示し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−を示し、
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物またはその塩の使用。
本発明によれば、優れたＭＡＧＬ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかん、うつ病などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供できる。
図１は、試験例４における化合物１〜３の２−ＡＧの変化率を示す図である。 図２は、試験例４における化合物１〜３のＡＡの変化率を示す図である。
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１を示す。
ｍおよびｎは、好ましくは共に０または共に１である。
ｍおよびｎは、特に好ましくは共に０である。
環Ａは、さらに置換されていてもよい環状基を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基および複素環基が挙げられる。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
環Ａは、好ましくは、さらに置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基）、さらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）である。
環Ａは、より好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、および
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(2)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)アミノ基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基）（例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(4)３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、テトラヒドロピラニル）
である。
環Ａは、さらに好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、および
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)アミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(4)ピリミジニル基、
(5)イミダゾピリジル基、
(6)ベンゾチアゾリル基、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(8)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(9)テトラヒドロピラニル基
である。
環Ａは、さらにより好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iv)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、または
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
環Ａは、特に好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、または
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
別の態様では、環Ａは、好ましくは、さらに置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカンと縮合していてもよいＣ６−１４アリール基、さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基）、さらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基）である。
当該態様において、環Ａは、より好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(viii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ix)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(x)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル）、および
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル）、および
(xi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基）（例、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、インダニル（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、テトラヒドロナフチル（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル））、
(2)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)アミノ基、
(iv)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基）（例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、ピラゾロピリジル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、または
(4)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基）（例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロピラノピリジル）
である。
当該態様において、環Ａは、さらに好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(viii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、
(ix)フェノキシ基、
(x)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xi)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、および
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロリル基、
(xiii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xiv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xv)オキサジアゾリル基、
(xvi)ジヒドロピラニル基、
(xvii)ジヒドロベンゾフリル基、および
(xviii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
(4)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(5)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)アミノ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)１ないし３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
である。
当該態様において、環Ａは、さらにより好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)インダニル基（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
(3)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
当該態様において、環Ａは、さらに一層好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
当該態様において、環Ａは、特に好ましくは、テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）である。
別の態様では、環Ａは、より好ましくは、
(1)さらに置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカンと縮合していてもよいＣ６−１４アリール基、
(2)さらに置換されていてもよいピリジル基、
(3)さらに置換されていてもよいピリミジニル基、
(4)さらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(5)さらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(6)さらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(7)さらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(8)さらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(9)さらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(10)さらに置換されていてもよいキノキサリニル基、
(11)さらに置換されていてもよいキノリル基、
(12)さらに置換されていてもよいイソキノリル基、
(13)さらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(14)さらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(15)さらに置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(16)さらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(17)さらに置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基
である。
別の態様では、環Ａは、より好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(viii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(ix)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(x)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(xi)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル）、および
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル）、および
(xii)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基）（例、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、インダニル（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、テトラヒドロナフチル（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル））、
(2)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)アミノ基、
(iv)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基）（例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、ピラゾロピリジル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、または
(4)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基）（例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロピラノピリジル）
である。
当該態様において、環Ａは、さらに好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(viii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(ix)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、および
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、臭素原子）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(5)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)アミノ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)１ないし３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
である。
当該態様において、環Ａは、さらに好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(viii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(ix)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、および
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、臭素原子）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(5)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(8)１ないし３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(9)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(10)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(11)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(12)キノキサリニル基、
(13)キノリル基、
(14)イソキノリル基、
(15)１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(16)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(17)テトラヒドロピラニル基、
(18)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(19)ジヒドロピラノピリジル基
である。
当該態様において、環Ａは、さらにより好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(iv)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
(v)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(vi)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
(3)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
当該態様において、環Ａは、さらにより好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(iv)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、および
(v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
(3)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
当該態様において、環Ａは、さらに一層好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
当該態様において、環Ａは、さらに一層好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
当該態様において、環Ａは、さらに一層好ましくは、
(1)(i)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基
である。
当該態様において、環Ａは、特に好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、または
(2)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）
である。
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示す。
環Ｂで示される「それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環」の「アゼチジン環」、「ピロリジン環」および「ピペリジン環」は、それぞれ、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
環Ｂは、好ましくは、アゼチジン環、ピロリジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環である。
環Ｂは、より好ましくは、
(1)アゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
である。
別の態様では、環Ｂは、好ましくは、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、ピロリジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環である。
当該態様において、環Ｂは、より好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
である。
当該態様において、環Ｂは、さらに好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、または
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
である。
さらに別の態様では、環Ｂは、より好ましくは、アゼチジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環である。
環Ｂは、さらにより好ましくは、
(1)アゼチジン環、または
(2)１ないし３個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
である。
環Ｂは、さらに一層好ましくは、アゼチジン環またはピペリジン環である。
さらに別の態様では、環Ｂは、より好ましくは、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環である。
当該態様において、環Ｂは、さらに好ましくは、さらに置換されていてもよいアゼチジン環である。
環Ｂは、特に好ましくは、アゼチジン環である。
環Ｄは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。
環Ｄで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、ベンゼン環および６員単環式芳香族複素環（好ましくはピリジン環）が挙げられる。
上記６員単環式芳香族複素環としては、上記「芳香族複素環」のうちの６員単環のものが挙げられる。
環Ｄで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
環Ｄは、好ましくは、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよいピリジン環である。
環Ｄは、より好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
である。
環Ｄは、さらに好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
である。
別の態様では、環Ｄは、より好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピリジン環
である。
当該態様において、環Ｄは、さらに好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
である。
当該態様において、環Ｄは、さらにより好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
である。
環Ｄは、特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されたベンゼン環である。
Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−または−ＣＦ２−を示す。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｌが−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−である場合、該−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−における酸素原子は環Ａと結合し、かつ炭素原子は環Ｂと結合する。
Ｌが−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−である場合、該−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−における炭素原子は環Ａと結合し、かつ酸素原子は環Ｂと結合する。
Ｌは、好ましくは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−である。
Ｌは、より好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−である。
別の態様では、Ｌは、好ましくは、
(1)−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
(2)−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
(3)−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−（式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、
(4)−ＣＦ２−ＣＨ２−、または
(5)−ＣＦ２−
である。
当該態様において、Ｌは、より好ましくは、
(1)−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
(2)−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、
(3)−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−（式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、
(4)−ＣＦ２−ＣＨ２−、または
(5)−ＣＦ２−
である。
当該態様において、Ｌは、さらに好ましくは、
(1)−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
(2)−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)１個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、
(3)−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−（式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、
(4)−ＣＦ２−ＣＨ２−、または
(5)−ＣＦ２−
である。
当該態様において、Ｌは、特に好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−である。
ＸおよびＹは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示す。
Ｘは、好ましくは、炭素原子である。
別の態様では、Ｘは、好ましくは、置換基を有する炭素原子である。
Ｘが置換基を有する炭素原子である場合、該置換基としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
別の態様では、Ｘが置換基を有する炭素原子である場合、該置換基としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、より好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
Ｙは、好ましくは、炭素原子である。
別の態様では、ＸおよびＹは、好ましくは、共に炭素原子である。
Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−を示す。
Ｚが−Ｏ−ＣＨ２−である場合、該−Ｏ−ＣＨ２−における酸素原子は隣接する環Ｄの炭素原子と結合し、かつメチレンの炭素原子は隣接するカルボニル基の炭素原子と結合する。
Ｚが−ＮＲ−ＣＨ２−である場合、該−ＮＲ−ＣＨ２−における窒素原子は隣接する環Ｄの炭素原子と結合し、かつメチレンの炭素原子は隣接するカルボニル基の炭素原子と結合する。
Ｚは、好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である。
Ｚは、より好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である。
Ｚは、さらに好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−である。
Ｚは、特に好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−である。
Ｒは、置換基を示す。
Ｒは、好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）、ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、３−フルオロシクロブチル）、ハロゲン化されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル、４−フルオロベンジル）、またはハロゲン化されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、４−フルオロフェニル）である。
別の態様では、本発明は「7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン」を含まず、好ましくは、「ＸおよびＹのいずれかが窒素原子であって、かつ環Ａがi)さらなる置換基で置換されていないフェニル基、またはii)１個のメトキシ基で置換されたフェニル基である化合物」を含まない。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ−１］
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０または１であり；
環Ａが、さらに置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基）、さらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）であり；
環Ｂが、アゼチジン環、ピロリジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環であり；
環Ｄが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよいピリジン環であり；
Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−１］
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０または１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、および
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(2)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)アミノ基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基）（例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(4)３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、テトラヒドロピラニル）
であり；
環Ｂが、
(1)アゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ−１］
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０または１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオメトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、および
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)アミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(4)ピリミジニル基、
(5)イミダゾピリジル基、
(6)ベンゾチアゾリル基、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(8)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(9)テトラヒドロピラニル基
であり；
環Ｂが、
(1)アゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ−１］
ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iv)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、または
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、
(1)アゼチジン環、または
(2)１ないし３個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ−１］
ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、または
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、アゼチジン環またはピペリジン環であり；
環Ｄが、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−２］
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０または１であり；
環Ａが、さらに置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカンと縮合していてもよいＣ６−１４アリール基、さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基）、さらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基）であり；
環Ｂが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、ピロリジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環であり；
環Ｄが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよいピリジン環であり；
Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−２］
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０または１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(viii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ix)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(x)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル）、および
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル）、および
(xi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基）（例、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、インダニル（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、テトラヒドロナフチル（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル））、
(2)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)アミノ基、
(iv)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基）（例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、ピラゾロピリジル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、または
(4)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基）（例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロピラノピリジル）
であり；
環Ｂが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり；
Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ−２］
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０または１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(viii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、
(ix)フェノキシ基、
(x)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xi)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、および
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロリル基、
(xiii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xiv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xv)オキサジアゾリル基、
(xvi)ジヒドロピラニル基、
(xvii)ジヒドロベンゾフリル基、および
(xviii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
(4)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(5)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)アミノ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)１ないし３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
であり；
環Ｂが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり；
Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ−２］
ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)インダニル基（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
(3)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、
(1)アゼチジン環、または
(2)１ないし３個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ−２（２）］
ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)インダニル基（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
(3)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、
(1)アゼチジン環、または
(2)１ないし３個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ−２］
ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、アゼチジン環またはピペリジン環であり；
環Ｄが、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ−２（２）］
ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、アゼチジン環またはピペリジン環であり；
環Ｄが、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｆ−２］
ｍおよびｎが、共に０であり；
環Ａが、テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）であり；
環Ｂが、アゼチジン環であり；
環Ｄが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されたベンゼン環であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−３］
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０または１であり；
環Ａが、さらに置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカンと縮合していてもよいＣ６−１４アリール基、さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基）、さらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基）であり；
環Ｂが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、ピロリジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環であり；
環Ｄが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよいピリジン環であり；
Ｌが、
(1)−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
(2)−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
(3)−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−（式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、
(4)−ＣＦ２−ＣＨ２−、または
(5)−ＣＦ２−
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）
（ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。）。
好ましくは、
Ｘが、炭素原子であり；かつ
Ｙが、炭素原子である；
［化合物Ａ−３］
別の態様では、好ましくは、
環Ｂが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環である；
［化合物Ａ−３］
［化合物Ｂ−３］
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０または１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(viii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(ix)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(x)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(xi)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル）、および
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル）、および
(xii)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基）（例、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、インダニル（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、テトラヒドロナフチル（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル））、
(2)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)アミノ基、
(iv)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基）（例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、ピラゾロピリジル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、または
(4)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基）（例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロピラノピリジル）
であり；
環Ｂが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり；
Ｌが、
(1)−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
(2)−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、
(3)−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−（式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、
(4)−ＣＦ２−ＣＨ２−、または
(5)−ＣＦ２−
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）
（ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。）。
好ましくは、
Ｘが、炭素原子であり；かつ
Ｙが、炭素原子である；
［化合物Ｂ−３］
別の態様では、好ましくは、
環Ｂが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環である；
［化合物Ｂ−３］
［化合物Ｃ−３］
ｍおよびｎが、それぞれ独立して０または１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(viii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(ix)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、および
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、臭素原子）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(5)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)アミノ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)１ないし３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
であり；
環Ｂが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり；
Ｌが、
(1)−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
(2)−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、
(3)−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−（式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、
(4)−ＣＦ２−ＣＨ２−、または
(5)−ＣＦ２−
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）
（ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。）。
好ましくは、
Ｘが、炭素原子であり；かつ
Ｙが、炭素原子である；
［化合物Ｃ−３］
別の態様では、好ましくは、
環Ｂが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環である；
［化合物Ｃ−３］
［化合物Ｃ’−３］
ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(vi)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(viii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(ix)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、および
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、臭素原子）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(5)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(8)１ないし３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(9)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(10)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(11)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(12)キノキサリニル基、
(13)キノリル基、
(14)イソキノリル基、
(15)１ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(16)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(17)テトラヒドロピラニル基、
(18)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(19)ジヒドロピラノピリジル基
であり；
環Ｂが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、または
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり；
Ｌが、
(1)−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
(2)−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)１個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、
(3)−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−（式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、
(4)−ＣＦ２−ＣＨ２−、または
(5)−ＣＦ２−
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）
（ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。）。
好ましくは、
Ｘが、炭素原子であり；かつ
Ｙが、炭素原子である；
［化合物Ｃ’−３］
別の態様では、好ましくは、
環Ｂが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環である；
［化合物Ｃ’−３］
［化合物Ｄ’−３］
ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(iv)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、
(v)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(vi)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
(3)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、
(1)アゼチジン環、または
(2)１ないし３個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）。
好ましくは、
Ｙが、炭素原子である；
［化合物Ｄ’−３］
別の態様では、好ましくは、
環Ｂが、(1)アゼチジン環である；
［化合物Ｄ’−３］
［化合物Ｄ−３］
ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(iv)Ｃ２−６アルケニル基（例、プロペニル）、および
(v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基（好ましくは２，３−ジヒドロインデン−５−イル）、
(3)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、
(1)アゼチジン環、または
(2)１ないし３個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり；
環Ｄが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
化合物（Ｉ）。
好ましくは、
Ｙが、炭素原子である；
［化合物Ｄ−３］
別の態様では、好ましくは、
環Ｂが、(1)アゼチジン環である；
［化合物Ｄ−３］
［化合物Ｅ’−３］
ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、アゼチジン環またはピペリジン環であり；
環Ｄが、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
化合物（Ｉ）。
好ましくは、
Ｙが、炭素原子である；
［化合物Ｅ’−３］
別の態様では、好ましくは、
環Ｂが、アゼチジン環である；
［化合物Ｅ’−３］
［化合物Ｅ−３］
ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり；
環Ｂが、アゼチジン環またはピペリジン環であり；
環Ｄが、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
化合物（Ｉ）。
好ましくは、
Ｙが、炭素原子である；
［化合物Ｅ−３］
別の態様では、好ましくは、
環Ｂが、アゼチジン環である；
［化合物Ｅ−３］
［化合物Ｆ−３］
ｍおよびｎが、共に０であり；
環Ａが、
(1)(i)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基
であり；
環Ｂが、アゼチジン環であり；
環Ｄが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されたベンゼン環であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｇ−３］
ｍおよびｎが、共に０であり；
環Ａが、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、または
(2)テトラヒドロナフチル基（好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）
であり；
環Ｂが、アゼチジン環であり；
環Ｄが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されたベンゼン環であり；
Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｙが、炭素原子であり；かつ
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｈ−３］
7-フルオロ-6-((3-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩；
7-フルオロ-6-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩；
6-((3-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩；および
6-((3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１および５〜３５６の化合物が挙げられる。
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１１Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識、または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改定第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、Ｊｏｎｅｓ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが使用される。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、無機塩基類、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンなどが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、金属アルコキシド類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）は、以下に説明する製造法Ａ〜Ｈに従い合成することができる。
反応式中の各一般式における記号は、特に記載の無い限り、それぞれ、上記と同義である。式中、Ｐ１〜Ｐ７は保護基を表し、それぞれ、Ｐ１またはＰ４〜Ｐ７：「アミノ基の保護基」、Ｐ２：「水酸基の保護基」、Ｐ３：「環状アミド基の保護基」を表す。「アミノ基の保護基」としては、前述で例示したアミノ基の保護基に加え、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。また、「環状アミド基の保護基」としては、メトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基等が挙げられる。ＬＧ１〜ＬＧ８は「脱離基」を、Ｒａは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基［例、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ等）およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等］等が挙げられる。
［製造法Ａ］
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（２）より以下の方法で製造することができる。
化合物（６）は、化合物（２）と化合物（３）、または化合物（２）と化合物（４）を用いて、上記反応により製造することができる。また、化合物（６）は、化合物（２）と化合物（５）、または化合物（７）と化合物（３）を用いて、塩基存在下、アルキル化反応により製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。
［製造法Ｂ］
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（２）より以下の方法で製造することができる。
化合物（１４）は、化合物（１９）のエステル基の還元反応により製造することができる。または、化合物（１４）は、化合物（１９）のエステル基の加水分解反応に続く還元反応により製造することができる。加水分解反応には無機塩基や無機酸が用いられ、得られたカルボン酸の還元反応により製造することができる。カルボン酸の還元反応には、ボランテトラヒドロフラン錯体等を用いる。または、化合物（１４）は、化合物（１９）のエステル基の加水分解反応、活性エステル形成反応、に続く還元反応により製造することができる。加水分解反応には無機塩基や無機酸が用いられ、得られたカルボン酸を活性エステルへ変換後、還元反応を行うことで製造できる。活性エステルの形成には塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン等）とクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、またはクロロギ酸イソブチル等を用いる。活性エステルの還元反応には水素化ホウ素ナトリウム等を用いる。
化合物（１６）は、化合物（１４）と化合物（３）、または化合物（１４）と化合物（４）を用いて、上記反応により製造することができる。また、化合物（１６）は、化合物（１４）と化合物（５）、または化合物（１５）と化合物（３）を用いて、塩基存在下、アルキル化反応により製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。
［製造法Ｃ］
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（２０）より以下の方法で製造することができる。
化合物（Ｉ）は、化合物（２０）と化合物（８）を用いて、一酸化炭素源存在下、Ｐｄなどの金属触媒を用いたカップリング反応により製造することができる。一酸化炭素源としては、一酸化炭素ガス、モリブデンヘキサカルボニル（０）、二コバルトオクタカルボニル（０）、Ｎ−ホルミルサッカリン等が挙げられる。
［製造法Ｄ］
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（２１）より以下の方法で製造することができる。
化合物（２２）は、化合物（２１）と化合物（３）、または化合物（２１）と化合物（４）を用いて、上記反応により製造することができる。また、化合物（２２）は、化合物（２３）と化合物（３）を用いて、塩基存在下、アルキル化反応により製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。
［製造法Ｅ］
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（２５）より以下の方法で製造することができる。
化合物（２７）は、化合物（２５）と化合物（２６）を用いてアルキル化反応により製造することができる。また、化合物（２７）は、化合物（２８）と化合物（２９）を用いて、塩基存在下、アルキル化反応により製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。
［製造法Ｆ］
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（３１）より以下の方法で製造することができる。
化合物（３３）は、化合物（３２）の脱酸素的フッ素化反応により、製造することができる。フッ素化剤としては、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄 トリフルオリド、ジエチルアミノ硫黄 トリフルオリド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル硫黄 トリフルオリド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｓ，Ｓ−ジフルオロスルフィルイミニウム テトラフルオロボラート、ジフルオロ−４−モルホリニルスルホニウム テトラフルオロボラート等が挙げられる。
［製造法Ｇ］
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（３５）より以下の方法で製造することができる。
化合物（３８）は、化合物（３７）の脱酸素的フッ素化反応により、製造することができる。フッ素化剤としては、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄 トリフルオリド、ジエチルアミノ硫黄 トリフルオリド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル硫黄 トリフルオリド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｓ，Ｓ−ジフルオロスルフィルイミニウム テトラフルオロボラート、ジフルオロ−４−モルホリニルスルホニウム テトラフルオロボラート等が挙げられる。
［製造法Ｈ］
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（３１）より以下の方法で製造することができる。
化合物（４１）は、化合物（４０）の脱酸素的フッ素化反応により、製造することができる。フッ素化剤としては、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄 トリフルオリド、ジエチルアミノ硫黄 トリフルオリド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル硫黄 トリフルオリド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｓ，Ｓ−ジフルオロスルフィルイミニウム テトラフルオロボラート、ジフルオロ−４−モルホリニルスルホニウム テトラフルオロボラート等が挙げられる。
各製造法において用いられるカルボン酸（９）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。または、市販または公知の原料から、自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）の原料化合物および／または製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、化合物（Ｉ）等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物（Ｉ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座１４（日本化学会編）、第２５１ないし２５３頁、第４版実験化学講座１９（日本化学会編）、第２７３ないし２７４頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物（Ｉ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉ）は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、ハロゲン化反応、置換基交換反応、カップリング反応、カルボアニオンによる求核付加反応、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
塩である化合物（Ｉ）は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体およびＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害）、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安障害、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭葉型認知症、パーキンソン型認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、
（７）疼痛（痛み）（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、
（８）片頭痛、
（９）脳浮腫、
（１０）脳虚血
等の疾患の予防・治療剤として有用であることが期待される。
本発明の化合物は、優れたＭＡＧＬ阻害作用を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。
本発明の化合物は、優れたＭＡＧＬ阻害作用を有するので、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかん、うつ病などに対して優れた予防・治療効果が期待でき、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病に対して優れた予防・治療効果が期待できる。
本発明の化合物は、優れたＭＡＧＬ阻害作用を有するので、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病に対して優れた予防・治療効果が期待できる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明の化合物は、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、アルツハイマー病の患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。
前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。
併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等）、パーキンソン病治療薬（レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ゾニサミド、エンダカボン、アマンタジン、タリペキソール、ブラミペキソール、アポモルヒネ、カペルゴリン、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、プロメタジン、パーゴライド等）、ハンチントン病治療薬（塩酸クロルプロマジン、ハロペリドール、レセルピンなど）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、多発性硬化症治療薬（フィンゴリモド、インターフェロン・ベータ１b、ナタリズマブなどの分子標的治療薬、など）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
ADDP: 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIAD: アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDCI: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt-H2O: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物
IPA: 2-プロパノール
IPE: ジイソプロピルエーテル
p-TsOH-H2O: ｐ−トルエンスルホン酸 1水和物
TEA: トリエチルアミン
THF: テトラヒドロフラン
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
実施例1
7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
7-(4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン (50.0 mg)、4-(フェノキシメチル)ピペリジン 塩酸塩 (40.0 mg)、およびDMF (1 mL) の混合物にHATU (80.0 mg) およびTEA (0.122 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、IPE/IPAで粉末化し、標題化合物 (50.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.52 (2H, m), 1.78-2.01 (2H, m), 2.03-2.21 (1H, m), 2.58-2.72 (2H, m), 2.77-2.93 (1H, m), 2.99 (3H, t, J = 7.7 Hz), 3.72-4.05 (3H, m), 4.64-4.87 (1H, m), 6.78-7.07 (5H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 7.58-7.76 (1H, m).
実施例17
7-((4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
A) 4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩
60 %水素化ナトリウム (2.00 g) のDMF (25 mL) 懸濁液に、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(8.00 g) のDMF (25 mL) 溶液を0 ℃で滴下し、2,4-ジクロロ-1-フルオロベンゼン(4.38 mL) を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に水および塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (10 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (35 mL) を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。生じた沈殿物を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物 (9.72 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.64 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.01-2.18 (1H, m), 2.80-2.99 (2H, m), 3.29 (2H, d, J = 12.5 Hz), 3.96 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, brs), 9.07 (1H, brs).
B) 7-((4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (764 mg)、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸 (500 mg)、HOBt-H2O (473 mg)、EDCI (592 mg)、DIPEA (1.12 mL) およびDMF (20 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、加熱した酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (998 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.41 (2H, m), 1.72-2.20 (3H, m), 2.75-3.23 (2H, m), 3.64-4.59 (4H, m), 4.83 (2H, s), 7.14-7.25 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.93 (1H, brs).
実施例24
6-((4-((2-クロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
4-((2-クロロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (48.0 mg)、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (50.0 mg)、HOBt-H2O (47.6 mg)、EDCI (59.5 mg)、DIPEA (0.113 mL) およびDMF (2 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、加熱した酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (47.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.40 (2H, m), 1.72-1.93 (2H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.70-3.18 (2H, m), 3.49-4.52 (4H, m), 4.62 (2H, s), 6.89-7.02 (4H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 10.80 (1H, s).
実施例26
6-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
A) tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.50 g)、2-クロロ-4-フルオロフェノール(1.49 mL)、およびトリブチルホスフィン (3.47 mL) のTHF (50 mL) 溶液にADDP (3.52 g) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル/NH シリカゲルパッドを通過させ、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.81 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.38 (2H, m), 1.42-1.51 (9H, m), 1.78-2.11 (3H, m), 2.64-2.85 (2H, m), 3.75-3.97 (2H, m), 4.04-4.37 (2H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.05-7.16 (1H, m).
B) 4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (3.81 g) の酢酸エチル (30 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (22.2 mL) を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(2.09 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.62 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.23-3.36 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.39-7.48 (1H, m), 8.81 (2H, brs).
C) 6-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (725 mg)、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (500 mg)、HOBt-H2O (476 mg)、EDCI (595 mg)、DIPEA (1.13 mL) およびDMF (20 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、加熱した酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (886 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.42 (2H, m), 1.72-2.19 (3H, m), 2.76-3.15 (2H, m), 3.53-4.50 (4H, m), 4.62 (2H, s), 6.90-7.03 (3H, m), 7.17 (2H, dd, J = 6.5, 1.6 Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 10.80 (1H, s).
実施例66
6-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
A) 2-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾニトリル
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (28.9 g) の酢酸 (160 mL) 溶液に濃硫酸 (0.65 mL) を加え、反応混合物を65 ℃で10分間撹拌した。反応混合物に69 % 硝酸 (19.2 g) の酢酸 (50 mL) 溶液を30分かけて滴下し、反応混合物を65 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水 (500 mL) 中に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗結晶をIPA/へプタンで再結晶し、標題化合物 (18.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 6.5 Hz), 11.10 (1H, s).
B) 7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボニトリル
2-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾニトリル (8.00 g)、10 % パラジウム炭素 (0.800 g)、およびTHF (200 mL) の混合物を室温で水素雰囲気下、6.5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、5-アミノ-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリルを粗生成物として得た。
得られた粗生成物、ベンジルトリエチルアンモニウム クロリド (10.0 g)、炭酸水素ナトリウム (14.8 g)、およびTHF (100 mL) の混合物にクロロ酢酸 クロリド (4.02 mL) を0 ℃で5分かけて滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を70 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパッドを通過させ、その濾液を減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/IPA/へプタンで再結晶し、標題化合物 (5.36 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 10.3 Hz), 11.00 (1H, s).
C) 7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸
7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボニトリル (4.18 g)、濃塩酸 (50 mL) および酢酸 (50 mL) の混合物を90 ℃で36時間撹拌した。室温まで冷却後、生じた沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下80 ℃で3時間乾燥し、加熱した酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (3.79 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.86 (1H, s), 13.06 (1H, s).
D) 6-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (80.0 mg)、4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (106 mg)、EDCI (87.0 mg)、HOBt-H2O (58.0 mg)、およびDMF (3 mL) の混合物にTEA (0.126 mL) を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPEで結晶化し、粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/IPEで結晶化し、標題化合物 (26.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.39 (2H, m), 1.69-1.82 (1H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.08 (1H, brs), 2.76-2.91 (1H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.42-3.62 (1H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.45-4.56 (1H, m), 4.64 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.17 (2H, dd, J = 6.8, 1.7 Hz), 7.42 (1H, dt, J = 8.3, 1.8 Hz), 10.81 (1H, brs).
実施例68
2-((1-((7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
A) tert-ブチル 4-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.94 g)、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.23 g)、およびトリブチルホスフィン (3.10 mL) のTHF (50 mL) 溶液にADDP (3.14 g) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を14時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.41 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.37 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.82-1.94 (2H, m), 2.00-2.19 (1H, m), 2.68-2.86 (2H, m), 3.96 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.11-4.27 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.74-7.86 (2H, m).
B) 2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 塩酸塩
tert-ブチル 4-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.41 g) の酢酸エチル (15 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (15 mL) を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (1.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.62 (2H, m), 1.86-2.02 (2H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 2.82-3.02 (2H, m), 3.32 (2H, d, J = 12.6 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (1H, brs), 8.88 (1H, brs).
C) 2-((1-((7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 塩酸塩 (76.0 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸(50.0 mg)、HOBt-H2O (43.5 mg)、EDCI (54.5 mg)、DIPEA (0.165 mL) およびDMF (1.5 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (43.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.62 (2H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 2.13-2.31 (1H, m), 2.75-2.92 (1H, m), 3.05-3.24 (1H, m), 3.61-3.77 (1H, m), 3.94-4.08 (2H, m), 4.64 (2H, s), 4.76-4.90 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.75-7.88 (2H, m), 8.53 (1H, s).
実施例70
3-クロロ-4-((1-((7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル
A) 3-クロロ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル 塩酸塩
3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (2.14 g)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (3.00 g)、およびトリフェニルホスフィン (4.39 g) のTHF (50 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、8.80 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (20 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (60 mL) を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(3.17 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.63 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 2.81-3.03 (2H, m), 3.21-3.46 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.54 (1H, brs), 8.86 (1H, brs).
B) 3-クロロ-4-((1-((7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル
3-クロロ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル 塩酸塩 (95.0 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (70.0 mg)、HOBt-H2O (60.9 mg)、EDCI (76.0 mg)、DIPEA (0.231 mL) およびDMF (2 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、加熱した酢酸エチル/ヘプタンで粉末化し、標題化合物 (55.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.39 (2H, m), 1.70-1.94 (2H, m), 2.03-2.23 (1H, m), 2.77-2.94 (1H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.45-4.55 (1H, m), 4.64 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.82 (1H, s).
実施例71
6-((4-(((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
A) 2,6-ジクロロ-3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン 塩酸塩
2,6-ジクロロピリジン-3-オール (1.06 g)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.39 g)、およびトリフェニルホスフィン (2.03 g) のTHF (30 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、4.08 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-(((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (20 mL)/メタノール (1 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (50 mL) を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(1.44 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.60 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.02-2.19 (1H, m), 2.82-3.04 (2H, m), 3.27-3.37 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, brs), 8.76 (1H, brs).
B) 6-((4-(((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
2,6-ジクロロ-3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン 塩酸塩 (70.5 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (50.0 mg)、HOBt-H2O (43.5 mg)、EDCI (54.5 mg)、DIPEA (0.165 mL) およびDMF (1.5 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/IPAで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶し、標題化合物 (84.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.44 (2H, m), 1.69-1.94 (2H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 2.75-2.91 (1H, m), 3.12 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.44-3.60 (1H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.43-4.56 (1H, m), 4.64 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.82 (1H, s).
実施例72
5-クロロ-2-((1-((7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル
A) 5-クロロ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル 塩酸塩
5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾニトリル (2.50 g)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (3.50 g)、およびトリフェニルホスフィン (5.12 g) のTHF (50 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、10.3 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-((4-クロロ-2-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (50 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (81 mL) を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(3.56 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.62 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.80-3.03 (2H, m), 3.23-3.43 (2H, m), 4.05 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.71 (1H, brs), 9.01 (1H, brs).
B) 5-クロロ-2-((1-((7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル
5-クロロ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル 塩酸塩 (40.8 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (30.0 mg)、HOBt-H2O (26.1 mg)、EDCI (32.7 mg)、DIPEA (0.0990 mL) およびDMF (1.5 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、加熱した酢酸エチル/ヘプタンで粉末化し、標題化合物 (50.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.35 (2H, m), 1.70-1.93 (2H, m), 2.04-2.22 (1H, m), 2.76-2.91 (1H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.44-3.60 (1H, m), 4.01-4.10 (2H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 4.64 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.82 (1H, s).
実施例74
6-((4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
A) 4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-4-オール 塩酸塩
2,4-ジクロロフェノール (0.841 g)、tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート (1.00 g)、炭酸カリウム (1.52 g)、およびDMF (10 mL) の混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、NHシリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮し、tert-ブチル 4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (20 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (17.5 mL) を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(1.36 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.81 (2H, m), 1.85-2.01 (2H, m), 2.98-3.27 (4H, m), 3.91 (2H, s), 4.43 (1H, brs), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.69 (1H, brs), 8.99 (1H, brs).
B) 6-((4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-4-オール 塩酸塩 (53.3 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (30.0 mg)、HOBt-H2O (28.3 mg)、EDCI (35.4 mg)、DIPEA (0.0990 mL) およびDMF (1.5 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/IPAで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (59.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.82 (4H, m), 3.08-3.22 (1H, m), 3.31-3.42 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.22-4.37 (1H, m), 4.64 (2H, s), 4.93 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.83 (1H, s).
実施例76
6-((3-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
A) tert-ブチル 3-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート
2,4-ジクロロフェノール (3.48 g)、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(4.00 g)、およびトリフェニルホスフィン (6.72 g) のTHF (60 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、13.5 mL) を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (6.69 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 2.85-3.06 (1H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 3.86-4.04 (2H, m), 4.18 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.5 Hz).
B) 6-((3-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
tert-ブチル 3-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(500 mg) のトルエン (5 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1 mL) を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、3-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)アゼチジンを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の一部 (39.6 mg)、HOBt-H2O (26.1 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (30.0 mg)、およびTEA (0.0590 mL) のDMF (5 mL) 溶液にEDCI (40.9 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (24.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95-3.16 (1H, m), 3.80-3.99 (2H, m), 4.04-4.28 (4H, m), 4.65 (2H, s), 6.88-7.06 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.85 (1H, s).
実施例82
6-((4-((2-クロロ-4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
A) tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
メチル 3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾアート(3.00 g)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.46 g)、およびトリフェニルホスフィン (5.06 g) のTHF (50 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、10.2 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で96時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(5.24 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.81-1.93 (2H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 1.97-2.15 (1H, m), 2.66-2.88 (2H, m), 3.87-3.97 (5H, m), 4.08-4.28 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.1 Hz).
B) 4-((2-クロロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (270 mg) のTHF (10 mL) 溶液に1 M メチルマグネシウム ブロミド (THF溶液、2.11 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に、さらに1 M メチルマグネシウム ブロミド (THF溶液、2.11 mL) を加え、その混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (230 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.27 (2H, m), 1.38 (6H, s), 1.40 (9H, s), 1.67-1.81 (2H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.56-2.91 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.93-4.02 (2H, m), 5.04 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz).
C) 6-((4-((2-クロロ-4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(160 mg) を4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (3 mL) に溶解させた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮後、生じた沈殿物を集め、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、4-((2-クロロ-4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩を粗生成物として得た。 得られた粗生成物の一部 (65.0 mg)、HOBt-H2O (36.2 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (45.4 mg)、およびTEA (0.120 mL) のDMF (2 mL) 溶液にEDCI (53.6 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (26.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.43 (2H, m), 1.77 (1H, d, J = 12.2 Hz), 1.89 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.07 (3H, s), 2.08-2.16 (1H, m), 2.76-2.90 (1H, m), 3.10 (1H, t, J = 12.7 Hz), 3.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.97 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.64 (2H, s), 5.04 (1H, t, J = 1.4 Hz), 5.38 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.83 (1H, s).
実施例87
7-クロロ-6-((3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
A) 7-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボニトリル
5-アミノ-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (106 mg)、ベンジルトリエチルアンモニウム クロリド (143 mg)、炭酸水素ナトリウム (211 mg)、およびTHF (1.5 mL) の混合物にクロロ酢酸 クロリド (0.0550 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物 (91.0 mg) を得た。
MS: [M-H]-206.9.
B) 7-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸
7-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボニトリル (91.0 mg) および濃硫酸 (1 mL) の混合物を90 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注意深く注いだ。生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (62.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.42 (1H, s), 10.93 (1H, s).
C) 7-クロロ-6-((3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン (28.4 mg)、7-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (20.0 mg) のDMF (0.5 mL) 混合物にHATU (50.1 mg) およびTEA (0.0610 mL) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (9.70 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.00-3.16 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J = 8.6, 5.8 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 10.0, 5.4 Hz), 4.00-4.08 (1H, m), 4.09-4.14 (1H, m), 4.16-4.22 (2H, m), 4.65 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17-7.23 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 1.9 Hz), 10.93 (1H, s).
実施例88
6-((3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-メチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
A) メチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-2-メチル-5-ニトロベンゾアート
メチル 4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロベンゾアート(500 mg) およびエチル グリコラート (0.266 mL) のDMF (5 mL) 溶液に炭酸カリウム (713 mg) を0 ℃で加え、反応混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (460 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.11 (2H, s), 7.33 (1H, s), 8.37 (1H, s).
B) メチル 7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキシラート
メチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-2-メチル-5-ニトロベンゾアート (400 mg)、10 % パラジウム炭素 (40.0 mg)、およびTHF (3 mL)/メタノール (1 mL) の混合物を室温で水素雰囲気下、5時間撹拌した。反応系を窒素ガスで置換後、60 ℃で終夜撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下濃縮後、IPEで粉末化して標題化合物 (284 mg) を得た。
MS: [M+H]+222.1.
C) 7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸
メチル 7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキシラート (250 mg) のTHF (2 mL)/メタノール (1 mL)/水 (1 mL) 溶液に水酸化リチウム 1水和物 (56.9 mg) を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、水酸化リチウム 1水和物 (37.9 mg) をさらに加えた。反応を2 M 塩酸 (1.13 mL) で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物 (52.0 mg) を得た。MS: [M+H]+ 208.0.
D) 6-((3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-メチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン (31.2 mg)、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (20.0 mg) のDMF (0.5 mL) 混合物にHATU (55.1 mg) およびTEA (0.0670 mL) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (10.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (3H, s), 2.99-3.12 (1H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 9.8, 5.7 Hz), 3.97-4.05 (1H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 4.18 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.58 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.16-7.24 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 10.69 (1H, s).
上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例5〜16、18〜23、25、27〜65、67、69、73、75、77〜81、83〜86、89の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表１−１〜１−１０に示す。表中のMSは実測値を示す。
実施例97
6-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-メトキシ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
A) 4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-メトキシ-2-ニトロフェノール
4-ヒドロキシ-2-メトキシ-5-ニトロベンズアルデヒド (1.00 g)およびエチレングリコール (0.837 mL) のトルエン (10 mL) 溶液にp-TsOH-H2O (0.097 g) を室温で加え、Dean-Stark装置で終夜加熱還流した。混合物を水/酢酸エチル/THFで希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化して標題化合物 (0.900 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.88 (3H, s), 3.89-3.97 (2H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 5.87 (1H, s), 6.71 (1H, s), 8.03 (1H, s), 11.15 (1H, s).
B) 7-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-メトキシ-2-ニトロフェノール (0.900 g)、10 % パラジウム炭素 (0.090 g)、およびTHF (10 mL) の混合物を室温で水素雰囲気下、5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、2-アミノ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-メトキシフェノールを粗生成物として得た。
得られた粗生成物、ベンジルトリエチルアンモニウム クロリド (0.833 g)、炭酸水素ナトリウム (1.23 g)、およびDMF (8 mL) の混合物にクロロ酢酸 クロリド (0.319 mL) を0 ℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、混合物を70 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル/THF/水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (0.434 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.86 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.23 (1H, s), 10.18 (1H, s), 10.76 (1H, s).
C) 7-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸
7-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド(0.100 g)、りん酸二水素ナトリウム (0.174 g)、 および2-メチル-2-ブテン (0.255 mL)のtert-ブタノール (3 mL)/水 (1 mL)/アセトン (1 mL) 溶液に亜塩素酸ナトリウム (0.166 g) を室温で加え、終夜撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウム水溶液で停止後、反応液を1M 塩酸で酸性にした。生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (0.052 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.32 (1H, s), 10.66 (1H, s), 12.35 (1H, brs).
D) 6-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-メトキシ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
7-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (20.0 mg)、4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (28.0 mg) のDMF (0.5 mL) 混合物にHATU (51.1 mg)およびTEA (0.0620 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、生じた沈殿物を集め、酢酸エチルおよび水で洗浄し、標題化合物 (25.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.41 (2H, m), 1.66-1.75 (1H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 2.91-3.13 (1H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.86-3.98 (2H, m), 4.44-4.56 (1H, m), 4.58 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.72 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.61 (1H, brs).
実施例101
5-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-6-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
A) メチル 5-アミノ-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾアート
5-アミノ-2-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(3.00 g) のメタノール (30.0 mL) 溶液に塩化アセチル(4.10 g) を加え、終夜加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて標題化合物 (4.20 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz).
B) メチル 6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキシラート
メチル 5-アミノ-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾアート (2.70 g) のTHF (30 mL) 溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール (11.8 g) を加え、混合物を2時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、標題化合物 (2.80 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 7.42-7.49 (2H, m).
C) 6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボン酸
メチル 6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキシラート(1.00 g) のTHF (10 mL)/水 (10 mL) 溶液に水酸化リチウム 1水和物 (1.09 g) を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を1M 塩酸で酸性 (pH<5) にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、標題化合物 (0.840 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.46 (2H, m), 11.92 (1H, brs), 13.25 (1H, brs).
D) 5-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-6-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボン酸 (0.110 g)、EDCI (0.161 g)、HOBt-H2O (0.114 g)、DIPEA (0.217 g) のジクロロメタン (5 mL)/DMF (5 mL) 溶液を30分間撹拌した後、4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン (0.136 g) を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM炭酸アンモニウム含有系)) にて精製し、標題化合物 (0.105 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.41 (2H, m), 1.65-1.82 (1H, m), 1.87-1.90 (1H, m), 1.99-2.18 (1H, m), 2.81-2.87 (1H, m), 2.98-3.22 (1H, m), 3.46-3.49 (1H, m), 3.88-4.01 (2H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 11.86 (1H, s).
実施例102
7-フルオロ-6-((3-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
A) tert-ブチル 3-(((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート
5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール (1.60 g)およびtert-ブチル 3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(2.86 g) のDMF (30 mL) 溶液に炭酸カリウム(2.24 g) を室温で加え、80 ℃で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.80 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.38 (9H, s), 1.61-1.76 (4H, m), 2.55-2.73 (4H, m), 2.82-2.98 (1H, m), 3.55-3.73 (2H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 6.57-6.72 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz).
B) 3-(((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)メチル)アゼチジントシル酸塩
tert-ブチル 3-(((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (2.80 g)、p-TsOH-H2O (1.85 g) および酢酸エチル (30 mL) の混合物を1.5時間加熱還流した。室温まで冷却後、生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (3.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.62-1.79 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.55-2.77 (4H, m), 3.04-3.24 (1H, m), 3.74-3.89 (2H, m), 3.97-4.13 (4H, m), 6.58-6.75 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06-7.15 (2H, m), 7.38-7.54 (2H, m), 8.50 (2H, brs).
C) 7-フルオロ-6-((3-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
EDCI (1.18 g)、HOBt-H2O (0.944 g)、3-(((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)メチル)アゼチジン トシル酸塩 (2.00 g)、および7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (1.08 g) のDMF (20 mL) 溶液にTEA (2.14 mL) を室温で加え、混合物を21時間撹拌した。反応混合物に水を滴下し、さらに1時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、水、50%含水エタノール、およびエタノールで順次洗浄し、粗結晶 (1.97 g) を得た。得られた粗結晶 (1.00 g)をDMSO (6 mL)/エタノール (6 mL) に60 ℃で溶解させた。溶液を熱時濾過し、DMSO/エタノール (4 mL, 1:1 v/v) を用いて洗浄した。濾液に水 (4 mL) を滴下し、混合物を内温50-55 ℃にて1時間撹拌した。室温まで冷却した後、生じた沈殿物を集め、50%含水エタノールで洗浄し、減圧下60 ℃で2時間乾燥させ、標題化合物 (0.930 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.62-1.77 (4H, m), 2.56-2.74 (4H, m), 2.94-3.11 (1H, m), 3.83 (2H, dd, J = 9.4, 5.3 Hz), 4.00-4.21 (4H, m), 4.65 (2H, s), 6.57-6.73 (2H, m), 6.86-7.07 (3H, m), 10.84 (1H, s).
実施例188
7-フルオロ-6-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
A) tert-ブチル 3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート
1,2-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.1 g)、tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(10.4 g) およびTHF (100 mL) の混合物にカリウムtert-ブトキシド (7.16 g) を0 ℃で加え、室温で5時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、NHシリカゲル/シリカゲル (1:1 v/v)でろ過し、減圧下濃縮した。粗結晶を酢酸エチル/ヘプタン(1:15 v/v)で再結晶し、標題化合物 (12.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45 (9H, s), 2.94-3.11 (1H, m), 3.80 (2H, dd, J = 8.9, 5.1 Hz), 4.07-4.15 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.99-7.09 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m).
B) 3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン トシル酸塩
tert-ブチル 3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (13.4 g)、p-TsOH-H2O (8.03 g) および酢酸エチル (150 mL) の混合物を1.5時間加熱還流した。0 ℃まで冷却後、生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (14.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.19-3.38 (1H, m), 3.84-3.93 (2H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 4.31 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.06-7.15 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 11.5, 2.0 Hz), 8.59 (2H, brs).
C) 7-フルオロ-6-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン トシル酸塩 (12.6 g)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (6.31 g)、HOBt-H2O (5.49 g)、EDCI (6.88 g)、DIPEA (12.5 mL) およびDMF (50 mL)の混合物を室温で14時間撹拌した。混合物に0 ℃で水を加えた後、生じた沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下80 ℃で3時間乾燥させた。粗結晶を酢酸エチル/IPA/ヘプタン (1:3:5 v/v/v) で再結晶し、標題化合物 (10.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.04-3.20 (1H, m), 3.82-3.94 (2H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 4.33 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.65 (2H, s), 6.93-7.04 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.51-7.60 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 11.4, 1.9 Hz), 10.84 (1H, s).
上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例９０〜９６、９８〜１００、１０３〜１８７、１８９〜２８３の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表２−１〜２−２２に示す。表中のＭＳは実測値を示す。
実施例291
6-((3-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
A) tert-ブチル 3-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (0.500 g)、4-ブロモ-2-クロロフェノール (0.554 g)、およびトリフェニルホスフィン (0.840 g) のTHF (10 mL) 溶液にDIAD (0.631 mL) を室温で加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.00 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 2.89-3.03 (1H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 3.87-3.98 (2H, m), 4.18 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.5 Hz).
B) 3-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)アゼチジン トシル酸塩
tert-ブチル 3-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (0.300 g)、p-TsOH-H2O (0.182 g) および酢酸エチル (5 mL) の混合物を3時間加熱還流した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (0.290 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.19-3.27 (1H, m), 3.83-3.96 (2H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.20 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.06-7.20 (3H, m), 7.43-7.57 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.54 (2H, brs).
C) 6-(3-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボニル)-7-フルオロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
3-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)アゼチジン トシル酸塩(0.280 g)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (0.110 g) およびDMF (2 mL) の混合物にHATU (0.297 g)およびTEA (0.580 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.130 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.99-3.18 (1H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 4.09-4.27 (4H, m), 4.65 (2H, s), 6.92-7.05 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.83 (1H, s).
D) 6-((3-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (38.0 mg) のトルエン (4 mL) 溶液に、6-(3-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボニル)-7-フルオロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン (80.0 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (98.0 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (15.6 mg) および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル (16.2 mg) を加え、マイクロウェーブ照射下、混合物を110 ℃で45分間加熱した。反応混合物に水を加え、セライトパッドを通過させ、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (16.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.96-3.12 (1H, m), 3.72-3.96 (4H, m), 4.00-4.24 (6H, m), 4.65 (2H, s), 5.28-5.61 (1H, m), 6.41 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90-7.12 (3H, m), 10.83 (1H, s).
実施例322
6-((3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
A) tert-ブチル 3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート (1.00 g) のDMF (10 mL) 溶液に60 % 水素化ナトリウム (0.277 g) を0 ℃で加えた。混合物を室温で10分間撹拌した後、2-クロロ-4-フルオロベンジル クロリド (1.03 g) をそこに加え、さらに60 ℃で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.82 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.31-4.42 (1H, m), 4.48 (2H, s), 7.19-7.29 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 6.4 Hz).
B) 3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン トシル酸塩
tert-ブチル 3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート (1.82 g)、p-TsOH-H2O (1.21 g) および酢酸エチル (10 mL) の混合物を1.5時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (1.73 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.80-3.92 (2H, m), 4.11-4.21 (2H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.07-7.14 (2H, m), 7.22-7.33 (1H, m), 7.42-7.53 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 6.3 Hz), 8.62 (2H, brs).
C) 6-((3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン トシル酸塩(0.388 g)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (0.211 g)、HOBt-H2O (0.184 g)、EDCI (0.230 g)、TEA (0.418 mL) およびDMF (5 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を濾別し、減圧下乾燥させた。粗結晶をメタノール/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物 (0.222 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.80-3.97 (2H, m), 4.15-4.29 (2H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.93-7.03 (2H, m), 7.19-7.29 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 6.4 Hz), 10.83 (1H, s).
上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例２８４〜２９０、２９２〜３２１、３２３〜３５６の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表３−１〜３−９に示す。表中のＭＳは実測値を示す。
上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の参考例１〜６の化合物も製造できる。
試験例１：MAGLタンパク質をコードするヒトMGLLのクローニングと発現プラスミドの構築
ヒトMGLL cDNAは、ヒトORF Clone(DNAForm社；Clone ID: 100004585)を鋳型としてPCRを行って取得した。PCRは、2種類のPrimer：
5'-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCCCA-3'
〔配列番号１〕
及び
5'-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGTTC-3'
〔配列番号２〕
を用い、PrimeSTAR MAX DNA Polymerase(タカラバイオ社)を用いて、(1)98℃で1分間の反応の後、(2)98℃で10秒、68℃で10秒のサイクルを25回行い、(3)72℃で1分間反応した。得られたPCR産物をBam HI及びNot I(タカラバイオ社)で切断後、Ligation High(東洋紡社)を用いてpET21HH(V)(pET21a (Novagen社)にHis x6及びTEV Protease認識配列を挿入したもの)のBam HI/Not I部位に挿入し、ECOSTM JM109(ニッポンジーン社)に導入して、大腸菌での発現プラスミドpET21HH(V)/His-hMGLLv2を構築した。
試験例２：組換え型ポリヒスチジンタグ付きヒトMAGLタンパク質の調製
組換え型His-hMAGLタンパク質の調製は、上記で作製したpET21HH(V)/His-hMGLLv2プラスミドでECOSTMCompetent E. coli BL21(DE3) (ニッポンジーン社)を形質転換させて行った。形質転換して得られた大腸菌を10mLのLB培地（1％ペプトン、0.5％酵母エキス、0.5％塩化ナトリウム、0.01％アンピシリン）に接種し、30℃で16時間培養した。得られた培養液5mLを、1Lの主発酵用培地（1.05％ M9 MEDIUM BROTH（AMRESCO社）、0.5％酵母エキス、1.5％ソルビトール、1.5％カザミノ酸、0.024％硫酸マグネシウム、0.01％消泡剤PE-L（Wako社）、0.01％アンピシリン）を含む2L 坂口フラスコに移植して、37℃で150rpmの振とう培養を開始した。培養液の濁度が約500クレット単位になった時点で、培養温度を16℃に下げた後イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド（IPTG）を終濃度1mMとなるように添加し、さらに19時間培養を行った。培養終了後、培養液を遠心分離（4℃、6,000rpm、10分）し、His-hMAGL発現大腸菌を得た。次に、His-hMAGL発現大腸菌を1% TritonX-100、20mM イミダゾール、3mM DTT、5U/ml Benzonase（Merck社）及び150mM NaClを含む50mM Tris-HCl (pH8.0) 100mlに懸濁し十分に冷却後、BRANSON Digital Sonifier 450（セントラル科学貿易社）の3/4" ソリッド型破砕ホーンを用いAMPLITUDE=60%で 15sec/ON、30sec/OFF、3minの超音波処理を行った。更に、この細胞破砕液を遠心分離（4℃、6,000rpm、20min）し上清を得た。精製装置はAKTA explorer 10s（GEヘルスケア・ジャパン社）を用い４℃で行った。得られた上清に終塩濃度0.3Mになるように5M NaCl を添加し、予めbuffer A（0.05％TritonX-100、1mM DTT, 300mM NaClを含んだ50mM Tris-HCl (pH8.0)）で平衡化した5mLのNi-NTA Superflow Cartridges（QIAGEN社）に通液、吸着させた後、20mMイミダゾールを含むbuffer Aを用いて十分にカラムを洗浄後、終濃度250mM イミダゾールを含むbuffer Aを用いてHis-hMAGLを溶出させた。溶出液は更に、10％ グリセロール、0.05% TritonX-100、1mM DTT、150mM NaClを含んだ50mM Tris-HCl pH8.0で平衡化したHiLoad 16/600 Superdex 200 pg（GEヘルスケア・ジャパン社）でゲルろ過を行った。溶出画分をAmicon Ultra-15 10K（メルクミリポア社）で濃縮し、精製His-hMAGLタンパク質とした。タンパク質濃度は、BSAをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kit（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）を用いて測定した。
試験例３：MAGL阻害活性の測定
上記で得られたHis-hMAGLを酵素反応用緩衝液（10mM Tris-HCl, pH7.5, 1mM EDTA, 0.025(w/v)% Triton X-100, 0.01% Bovine serum albumin）で7.5 ng/mLの濃度に希釈した。384 well assay plate (Greiner 781280)の各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を上記酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μLずつを添加し、ついで、7.5 ng/mLの濃度に希釈したHis-hMAGL溶液を5μLずつ添加し室温で60分間インキュベーションした。その後、各ウェルに、150μM 2-arachidonylglycerol (Tocris Bioscience社)を5μLずつ添加し、室温で10分間インキュベートした後に2% ギ酸(Wako Pure Chemical社) を10μL加えて反応を停止した。さらに、3μM arachidonic acid-d8（Cayman Chemical社）を含むアセトニトリル50μLを添加し撹拌した。
得られた酵素反応液中のアラキドン酸量はRapidFire-マススペクトロメトリーにより測定し、arachidonic acid-d8の量で補正することにより求めた。ハイスループットオンライン固相抽出はRapidFire300TMシステム（Agilent Technologies社）を用いて行った。サンプルは1.5 mL/分の流速で、超純水/アセトニトリル(70/30, v/v)中 0.2(v/v)% 酢酸(Wako Pure Chemical社)で、SPE C4カートリッジ（Agilent Technologies社）にロードおよび脱塩し、アセトニトリル/超純水(90/10, v/v)に溶解した0.2(v/v)% 酢酸を用いて、0.5 mL/分の流速で溶出し、質量分析部に導入した。インジェクションニードルは、キャリーオーバーを最小限に抑えるために超純水（500ミリ秒）とアセトニトリル（500ミリ秒）で洗浄した。吸引時間（インジェクションループ5 μL）、ロード/洗浄時間、溶出時間、および再平衡化時間はそれぞれ300、3000、4250、および1000ミリ秒、合計サイクル時間を約10.0秒に調整した。RapidFire300システムは、RapidFire UIソフトウェアバージョン3.6（Agilent Technologies社）によって制御した。
生成物の質量分析は、エレクトロスプレーイオンソース（TurboIon SprayTM）を装備したAPI4000TMトリプル四重極質量分析計（AB SCIEX社）を用いてnegative selected reaction monitoring（SRM）モードで行った。SRMの条件を以下に示す。機器のパラメータは以下のように最適化した：キャピラリー温度 600℃、イオンスプレー電圧 -4.5 kV、コリジョンガス 8、カーテンガス15psi、イオンソースガス1 60 psi、イオンソースガス2 60 psi。質量分析計はAnalystTMソフトウェアバージョン1.5.1（AB SCIEX社）で制御した。
ピーク面積積分の解析はRapidFire integratorソフトウェアバージョン3.6（Agilent Technologies社）を用いて行った。
MAGL阻害率（％）は以下の計算式に従って求めた。
（1−(試験化合物添加群のアラキドン酸生成量−酵素無添加群のアラキドン酸生成量)÷（試験化合物非添加群のアラキドン酸生成量−酵素無添加群のアラキドン酸生成量）)×100
結果を以下の表５に示す。
試験例４：脳内２−ＡＧおよびアラキドン酸濃度の測定
マウスは、８週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア社）を用いた（６匹／群）。投与液は、試験化合物（化合物１（実施例１０２の化合物）、化合物２（実施例１８８の化合物）、化合物３（実施例３２２の化合物））を０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬社）で懸濁し、調製した。試験化合物の用量は、１０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍＬとなるように調製した。試験化合物は、１０ｍｇ／ｋｇとなるように強制経口投与を行った。試験化合物投与後に大脳を摘出し（試験化合物投与後摘出時間は表６に記載）、大脳半球を採取した。取得した大脳半球はドライアイス上で凍結させ、凍結組織重量を測定した。
脳組織の重量を測定し、組織重量の９倍量のイソプロパノール(ＩＰＡ)を添加しホモジナイズを行った。作成した脳ホモジネートを１５０００ｒｐｍで５分間遠心した後、上清５μＬを９５μＬの内部標準溶液（[５， ６， ８， ９， １１， １２， １４， １５−Ｄ８]−（５Ｚ, ８Ｚ, １１Ｚ, １４Ｚ）５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（ＡＡ−ｄ８、０．５ｎｍｏｌ／ｍＬ ＩＰＡ）および [５， ６， ８， ９， １１， １２， １４， １５−Ｄ８]-（５Ｚ, ８Ｚ, １１Ｚ, １４Ｚ）−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸−２−グリセロールセステル（２−ＡＧ−ｄ８、０．５ｎｍｏｌ／ｍＬ ＩＰＡ）と混和したものをサンプル溶液とし、５μＬを液体クロマトグラフィー質量分析計に導入し定量分析を行った。
液体クロマトグラフィーは、島津ＬＣ２０Ａシステム（島津製作所）を使用した。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、ウォーターズ社）をカラム温度６０℃、流速０．３ｍＬ／ｍｉｎで使用し、移動相Ａ（０．０１％酢酸−１ｍＭアンモニア−２μＭエチレンジアミン４酢酸２ナトリウム／水）と移動相Ｂ（０．０１％酢酸−０．２ｍＭアンモニア／エタノール−イソプロパノール（３：２、ｖ／ｖ））によるグラジエント溶出法により分離を行った。グラジエント条件は以下の通り：０−１ｍｉｎ、１％Ｂ；１−１．２ｍｉｎ、１−５５％Ｂ；１．２−２．７ｍｉｎ，５５−７５％Ｂ；２．７−３．５ｍｉｎ、７５−９９％Ｂ；３．５−６ｍｉｎ、９９％Ｂ；６−８ｍｉｎ、１％Ｂ。
質量分析計は、ＱＴＲＡＰ５５００（ＡＢ ＳＣＩＥＸ社）を使用した。液体クロマトグラフィーからの溶出液を、直接ターボスプレーイオン化法によりイオン化し、（５Ｚ, ８Ｚ, １１Ｚ, １４Ｚ）５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（ＡＡ）およびＡＡ−ｄ８は陰イオンモード、５Ｚ, ８Ｚ, １１Ｚ, １４Ｚ）５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸−２−グリセロールエステル（２−ＡＧ）および２−ＡＧ−ｄ８は陽イオンモードによる測定を行った。質量分析計によるそれぞれの分子の検出条件は表７を参照。
検量線用溶液は、最終濃度が０．０５， ０．０２５， ０．０５， ０．１， ０．２５， ０．５， １．２５， ２．５， ５ｎｍｏｌ／ｍＬ ＩＰＡとなるように作成した。これらの検量線溶液を９５μＬの内部標準溶液と混和し、５μＬを液体クロマトグラフィー質量分析計に導入し分析を行った。検量線は、１／xの重み付けによる回帰直線により作成した。検量線は、真度１００±１５％、Ｒ２＞０．９９５であることを確認し、定量性を確認した。
２−ＡＧおよびアラキドン酸濃度変化率は以下の計算式に従って求めた。
試験化合物投与群の濃度 ÷ 対照群の濃度
結果を図１および図２に示す。
製剤例
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物 １０ｍｇ
（２）ラクトース ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
１カプセル １８０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物 １０ｍｇ
（２）ラクトース ３５ｍｇ
（３）コーンスターチ １５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース ３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
１錠 ２３０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。
本発明によれば、ＭＡＧＬ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかん、うつ病などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供できる。
本出願は、日本で２０１５年３月３０日に出願された特願２０１５−０６７９３０号および２０１５年８月２８日に出願された特願２０１５−１６９７３３号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：

    ［式中、
    ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１を示し、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい、Ｃ ３−１０ シクロアルカンと縮合していてもよいＣ ６−１４ アリール基、さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、さらに置換されていてもよいＣ ３−１０ シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基を示し、
    環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
    環Ｄは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、
    Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−または−ＣＦ２−を示し、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
    ＸおよびＹは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
    Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−を示す。］
    で表される化合物（ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。）またはその塩。
  2. 式（Ｉ）：

    ［式中、
    ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１を示し、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい、Ｃ ３−１０ シクロアルカンと縮合していてもよいＣ ６−１４ アリール基、さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、さらに置換されていてもよいＣ ３−１０ シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基を示し、
    環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
    環Ｄは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、
    Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−を示し、
    ＸおよびＹは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
    Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−を示す。］
    で表される化合物（ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。）またはその塩。
  3. 環Ｂが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環である、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
  4. 環Ｂが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環である、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
  5. ＸおよびＹが、いずれも炭素原子である、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
  6. Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−である、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
  7. Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. 環Ａが、
    (1)さらに置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカンと縮合していてもよいＣ６−１４アリール基、
    (2)さらに置換されていてもよいピリジル基、
    (3)さらに置換されていてもよいピリミジニル基、
    (4)さらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
    (5)さらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
    (6)さらに置換されていてもよいインダゾリル基、
    (7)さらに置換されていてもよいピラゾリル基、
    (8)さらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
    (9)さらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
    (10)さらに置換されていてもよいキノキサリニル基、
    (11)さらに置換されていてもよいキノリル基、
    (12)さらに置換されていてもよいイソキノリル基、
    (13)さらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
    (14)さらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
    (15)さらに置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
    (16)さらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
    (17)さらに置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基
    である、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
  9. ｍおよびｎが、それぞれ独立して０または１であり；
    環Ａが、
    (1)(i)ハロゲン原子、
    (ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
    (iii)シアノ基、
    (iv)(a)ハロゲン原子、および
    (b)ヒドロキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    (v)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
    (vi)Ｃ２−６アルケニル基、
    (vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
    (viii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
    (ix)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
    (x)Ｃ６−１４アリールオキシ基、
    (xi)(a)ハロゲン原子、
    (b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
    (c)Ｃ３−１０シクロアルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、および
    (xii)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
    (b)ハロゲン原子
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカンと縮合していてもよいＣ６−１４アリール基、
    (2)(i)ハロゲン原子、
    (ii)Ｃ１−６アルキル基、
    (iii)アミノ基、
    (iv)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
    (v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
    (vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (3)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
    (4)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
    であり；
    環Ｂが、
    (1)(i)ハロゲン原子、および
    (ii)Ｃ１−６アルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
    (2)ピロリジン環、または
    (3)(i)ハロゲン原子、
    (ii)ヒドロキシ基、および
    (iii)シアノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
    であり；
    環Ｄが、
    (1)(i)ハロゲン原子、
    (ii)Ｃ１−６アルキル基、および
    (iii)Ｃ１−６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
    (2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジン環
    であり；
    Ｌが、
    (1)−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
    (2)−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
    (1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
    (3)−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−（式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。）、
    (4)−ＣＦ２−ＣＨ２−、または
    (5)−ＣＦ２−
    であり；
    Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
    Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
    Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  10. ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
    環Ａが、
    (1)(i)ハロゲン原子、
    (ii)シアノ基、
    (iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    (iv)Ｃ２−６アルケニル基、
    (v)(a)ハロゲン原子、および
    (b)Ｃ１−６アルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
    (vi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
    (2)インダニル基、
    (3)テトラヒドロナフチル基、または
    (4)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
    であり；
    環Ｂが、
    (1)アゼチジン環、または
    (2)１ないし３個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
    であり；
    環Ｄが、
    (1)(i)ハロゲン原子、
    (ii)Ｃ１−６アルキル基、および
    (iii)Ｃ１−６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
    (2)ピリジン環
    であり；
    Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
    Ｘが、炭素原子であり；
    Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
    Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  11. ｍおよびｎが、共に０または共に１であり；
    環Ａが、
    (1)(i)ハロゲン原子、
    (ii)シアノ基、
    (iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    (iv)(a)ハロゲン原子、および
    (b)Ｃ１−６アルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
    (v)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
    (2)テトラヒドロナフチル基、または
    (3)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
    であり；
    環Ｂが、アゼチジン環またはピペリジン環であり；
    環Ｄが、
    (1)１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
    (2)ピリジン環
    であり；
    Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
    Ｘが、炭素原子であり；
    Ｙが、炭素原子または窒素原子であり；かつ
    Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  12. ｍおよびｎが、共に０であり；
    環Ａが、
    (1)(i)(a)ハロゲン原子、および
    (b)Ｃ１−６アルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
    (ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基
    であり；
    環Ｂが、アゼチジン環であり；
    環Ｄが、１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されたベンゼン環であり；
    Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
    Ｘが、炭素原子であり；
    Ｙが、炭素原子であり；かつ
    Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  13. ｍおよびｎが、共に０であり；
    環Ａが、
    (1)(i)ハロゲン原子、
    (ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
    (iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたフェニル基、または
    (2)テトラヒドロナフチル基
    であり；
    環Ｂが、アゼチジン環であり；
    環Ｄが、１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されたベンゼン環であり；
    Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
    Ｘが、炭素原子であり；
    Ｙが、炭素原子であり；かつ
    Ｚが、−Ｏ−ＣＨ２−である；
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  14. 7-フルオロ-6-((3-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
  15. 7-フルオロ-6-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
  16. 6-((3-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
  17. 6-((3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
  18. 式（Ｉ）：

    ［式中、
    ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１を示し、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい、Ｃ ３−１０ シクロアルカンと縮合していてもよいＣ ６−１４ アリール基、さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、さらに置換されていてもよいＣ ３−１０ シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基を示し、
    環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
    環Ｄは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、
    Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−または−ＣＦ２−を示し、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
    ＸおよびＹは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
    Ｚは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−を示す。］
    で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  19. モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤である、請求項１８記載の医薬。
  20. アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤である、請求項１８記載の医薬。
JP2017510027A 2015-03-30 2016-03-29 複素環化合物 Active JP6653319B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015067930 2015-03-30
JP2015067930 2015-03-30
JP2015169733 2015-08-28
JP2015169733 2015-08-28
PCT/JP2016/060134 WO2016158956A1 (ja) 2015-03-30 2016-03-29 複素環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2016158956A1 JPWO2016158956A1 (ja) 2018-02-22
JP6653319B2 true JP6653319B2 (ja) 2020-02-26

Family

ID=57005952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017510027A Active JP6653319B2 (ja) 2015-03-30 2016-03-29 複素環化合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US10106556B2 (ja)
EP (1) EP3279191B1 (ja)
JP (1) JP6653319B2 (ja)
WO (1) WO2016158956A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2017170830A1 (ja) * 2016-03-31 2019-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA036637B1 (ru) 2016-03-31 2020-12-02 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Гетероциклические спиросоединения, ингибирующие моноацилглицерин-липазу
MX2020007318A (es) 2017-09-29 2020-08-24 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico.
AR114136A1 (es) 2017-10-10 2020-07-29 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos
WO2019105915A1 (en) * 2017-11-28 2019-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds
TW201930300A (zh) * 2017-12-15 2019-08-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新雜環化合物
WO2019134985A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
PE20211089A1 (es) * 2018-08-13 2021-06-14 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterociclicos como inhibidores de la monoacilglicerol lipasa
AU2019322161A1 (en) * 2018-08-13 2020-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
KR20210069079A (ko) * 2018-09-28 2021-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
MY205440A (en) 2018-09-28 2024-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
WO2020104494A1 (en) * 2018-11-22 2020-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds
KR20220058553A (ko) * 2019-09-05 2022-05-09 루난 파마슈티컬 그룹 코퍼레이션 Magl 억제제 및 이의 제조 방법, 용도
CN114269755A (zh) * 2019-09-12 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 作为magl抑制剂的4,4a,5,7,8,8a-六吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮化合物
PH12022550433A1 (en) * 2019-09-23 2024-01-29 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds
CR20220117A (es) * 2019-09-24 2022-04-20 F Horrmann La Roche Ag Compuestos heterocíclicos
JP7697934B2 (ja) 2019-09-30 2025-06-24 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 放射線標識されたｍｇｌ ｐｅｔリガンド
CA3190277A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Joerg Benz Heterocyclic compounds
CN112341396B (zh) * 2020-11-04 2022-07-26 四川大学华西医院 一种新型单酰基甘油酯酶抑制剂及其制备方法和应用
EP4359399A4 (en) * 2021-06-24 2025-04-23 Reservoir Neuroscience, Inc. EP2 antagonist compounds
CA3242372A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Psy Therapeutics, Inc. Inhibiting monoacylglycerol lipase (magl)
CN119894887A (zh) * 2022-09-20 2025-04-25 豪夫迈·罗氏有限公司 用于magl的荧光探针
CN120040415A (zh) * 2023-11-24 2025-05-27 中国药科大学 一种含喹啉酮骨架的化合物及其应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001241927A1 (en) * 2000-02-28 2001-09-12 Scios Inc. Inhibitors of p38-alpha kinase
US7645771B2 (en) 2002-12-13 2010-01-12 Smithkline Beecham Corp. CCR5 antagonists as therapeutic agents
JP2012524800A (ja) 2009-04-22 2012-10-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのアゼチジニルジアミド
CA2759706A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
DK2421852T3 (da) 2009-04-22 2014-08-18 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatiske og aromatiske piperazinylazetidinylamider som monoacylglycerollipaseinhibitor
US8415341B2 (en) * 2009-04-22 2013-04-09 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2011058766A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
CN103068798A (zh) 2010-09-03 2013-04-24 詹森药业有限公司 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的二-氮杂环丁烷二酰胺
CA2810077A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Peter J. Connolly Oxopiperazine-azetidine amides and oxodiazepine-azetidine amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
JP2013540159A (ja) 2010-10-22 2013-10-31 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのピペリジン−４−イル−アゼチジンジアミド
KR20140068243A (ko) 2011-09-30 2014-06-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 모노아실글리세롤 리파제 억제제
MX2014003883A (es) 2011-09-30 2014-08-27 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de monoacilglicerol lipasa para el tratamiento de enfermedades metabolicas y transtornos relacionados.
EP3087067B1 (en) 2013-12-26 2018-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-(piperrazin-1-yl)-pyrrolidin-2-one compounds as monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2017170830A1 (ja) * 2016-03-31 2019-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3279191A4 (en) 2018-10-17
JPWO2016158956A1 (ja) 2018-02-22
EP3279191A1 (en) 2018-02-07
US10106556B2 (en) 2018-10-23
US20180079756A1 (en) 2018-03-22
WO2016158956A1 (ja) 2016-10-06
EP3279191B1 (en) 2020-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6653319B2 (ja) 複素環化合物
JP6832342B2 (ja) 複素環化合物
JP6788683B2 (ja) 複素環化合物
JP7189143B2 (ja) 複素環化合物
JP6454349B2 (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）阻害剤としての４−（ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン化合物
JPWO2017069173A1 (ja) 複素環化合物
WO2017155050A1 (ja) 芳香環化合物
JPWO2019070043A1 (ja) 複素環化合物
US11970483B2 (en) Heterocyclic compound
RU2780892C2 (ru) Гетероциклическое соединение
HK1261846B (en) Heterocyclic compound
HK1261846A1 (en) Heterocyclic compound

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190318

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200114

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200121

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200127

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6653319

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250