JP6681062B2

JP6681062B2 - 微小磁性体を検出する方法及び装置並びに検査装置

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Publication number: JP6681062B2
Application number: JP2015167029A
Authority: JP
Inventors: 利彦紀和; 塚田　啓二; 啓二塚田; 健司堺
Original assignee: Okayama University NUC
Current assignee: Okayama University NUC
Priority date: 2015-08-26
Filing date: 2015-08-26
Publication date: 2020-04-15
Anticipated expiration: 2035-08-26
Also published as: JP2017044571A

Description

本発明は、微小な磁性体を含んでいる物体中の当該磁性体の位置や濃度を検出可能とする方法及び装置に関し、特に当該微小磁性体が磁性体マーカーであって、磁性体マーカーの位置を検出する方法及び装置であり、磁性体マーカーの位置を検出することによって検査可能とする検査装置に関する。

磁性特性を有する物質が混合された混合物中で当該物質の位置を検出する手法としては、交流磁場を印加した状態で、検出コイルあるいは磁気センサを二次元的に走査させて、交流磁場で磁性特性を有する物質に誘導した磁場を検出することで行う方法が知られている（例えば、非特許文献１参照。）。

ここでは、印加する交流磁場の方向と、検出コイルあるいは磁気センサで検出する磁場の方向とを直交させておくことで、印加した交流磁場が検出コイルあるいは磁気センサに直接侵入して、検出対象の磁性特性を有する物質から発生する磁場以外の信号が出力されるのを防止している。

また、検出コイルとして、検出軸に沿って微分された信号を検出する一時微分型コイルを用い、検出したい磁場による信号以外の信号を除去する方法についても記載されている。

さらに、印加する交流磁場の周波数を、検出コイルの共振周波数に一致させることで、検出信号を増幅させる方法についても記載されている。

また、磁性特性を有する物体を検出する別の方法として、交流磁場を印加する際に、被検体の物体が存在する空間に傾斜磁場を重畳して印加することで、空間分解能が検出したい磁性特性を有する物質と検出コイルの距離、すなわちリフトオフ距離に依存しない計測を実現した方法が提案されている（例えば、非特許文献２参照。）。

ここでは、検出コイルを走査させる代わりに、傾斜磁場がゼロとなる位置を変化させながら、検出される信号の第３次高調波を取得することとしている。

磁性特性を有する物質では、印加される直流磁場がゼロで交流磁場のみが印加されたときに、検出される信号の第３次高調波が最大となるため、第３次高調波の最大値が検出されたときの傾斜磁場がゼロとなる位置が、磁性特性を有する物質の位置と一致することとなっている。

また、磁性特性を有する物質が混合された混合物中において、磁性特性を有する物質の濃度を高い感度で計測する手法として、直流磁場を被検体に印加するとともに交流磁場を印加して当該測定試料の直流バイアス交流磁化率を計測する方法が提案されている（例えば、特許文献１参照。）。

特に、交流磁場と同じ周波数を基本周波数として、その高調波成分を検出することで、感度向上させる方法についても述べられている。

この方法と非特許文献１あるいは非特許文献２に記載の方法を組み合わせることで、磁性特性を有する物質が混合された混合物中において、磁性特性を有する物質の濃度分布を計測することが可能であるが、非特許文献１あるいは非特許文献２に関する前記の課題を解決できるものではない。

また、レーザと磁場計測手段を組み合わせた装置として走査レーザSQUID (Superconducting QUantam Interference Device;超伝導量子干渉素子) 顕微鏡が知られている（例えば、特許文献２参照。）。

走査レーザSQUID顕微鏡では、半導体ウェハにレーザを照射することで半導体ウェハに電流を誘起させ、この電流によって生じる磁場をSQUIDで検出している。

走査レーザSQUID顕微鏡では、空間分解能がレーザの集光するサイズによって決定できるため、リフトオフ距離に依存しない高い空間分解能を実現できる。

特開２０１４−２１９３７１号公報特開２００６−２５８４７９号公報

Takafumi Morishige, Takuro Mihaya, Shi Bai, Takashi Miyazaki, Takashi Yoshida, Masaaki Matsuo, Keiji Enpuku, "Highly Sensitive Magnetic Nanoparticle Imaging Using Cooled-Cu/HTS-Superconductor Pickup Coils", IEEE Transactions on Applied Superconductivity, Vol.２４, No.４, １８００１０５（２０１４） Shi Bai, Aiki Hirokawa, Kazuhiro Tanabe, Takashi Yoshida, Keiji Enpuku, "Magnetic Particle Imaging Utilizing Orthogonal Gradient Field and Third-Harmonic Signal Detection", IEEE Transactions on Magnetics, Vol. ５０, No.１１, ５１０１３０４（２０１４）

磁性特性を有する物質が混合された混合物中で、磁性特性を有する物質の位置あるいは濃度分布を計測可能とした位置検出・可視化手法または装置において、非特許文献１に記載の方法では、リフトオフ距離に比例して位置を特定する能力である空間分解能が低下するという課題があった。

そのため、例えば、近年よく利用されている磁性マーカーを用いたがん検診等のように、体の中の所定の患部に磁気ナノ粒子を凝集させた場合には、磁気ナノ粒子と検出コイルの距離を短くすることが困難であるため、高い空間分解能を得ることが困難であった。

また、非特許文献２に記載の方法では、傾斜磁場の傾きを大きくすることで空間分解能を向上させることは可能であるが、人体等のサイズの大きな被検体を計測する場合には、傾斜磁場を発生させる装置を大型化する必要があり、装置が大型化してしまうという課題があった。

また、傾斜磁場の傾きを大きくした場合には、傾斜磁場が検出コイルに直接的に侵入する割合が大きくなるため、検出したい磁性特性を有する物質から発生する磁場と比較して、それ以外の信号が出力される割合が大きくなるという課題があった。

また、特許文献２に記載の方法では、光によって電流を誘起できない導電性物質や絶縁性物質の評価が困難であるという課題があった。

さらには、大きな誘起電流を発生させることが困難な直径１マイクロメートル以下の粒子や直径１マイクロメートル以下の粒子の集合の位置を特定することは困難であるという課題もあった。

本発明の微小磁性体を検出する方法では、被検体に交流成分を有する外部磁場を印加して、この外部磁場によって変動する変動磁場を検出することで被検体中に存在する微小磁性体を検出する方法において、被検体に対してレーザ光を走査させながら照射することで被検体中の微小磁性体にレーザ光を照射して、このレーザ光の照射によって微小磁性体の外部磁場に対する応答を変化させることで微小磁性体を検出するものである。

また、本発明の微小磁性体を検出する装置では、被検体に交流成分を有する外部磁場を印加する外部磁場印加手段と、外部磁場によって変動する変動磁場を検出する磁場検出手段と、この磁場検出手段での検出結果に基づいて被検体中に存在する微小磁性体を検出する解析手段とを備えた検出装置において、被検体に対してレーザ光を走査させながら照射するレーザ照射手段を有するものである。特に、解析手段は、被検体の所定位置に対して、レーザ光を照射した状態において磁場検出手段で検出した第１の検出値と、レーザ光を照射しない状態において磁場検出手段で検出した第２の検出値とを用いて微小磁性体を検出することに特徴を有するものである。

さらに、本発明の微小磁性体を検出する装置では、以下の点にも特徴を有するものである。
（１）レーザ照射手段は、レーザ光を集光するレンズと、入射されたレーザ光を所定の方向に反射させる鏡を有し、この鏡を回動操作することでレーザ光を走査させるとともに、レンズを光軸方向に移動操作することでレーザ光の集光点を光軸方向に移動させていること。
（２）解析手段は、外部磁場の交流成分の周波数を基本周波数とする高調波で、磁場検出手段の出力信号をロックイン検出していること。
（３）レーザ光は、パルス幅が1ナノ秒以下のパルスレーザ光であること。
（４）レーザ光は、波長が700nm以上であること。

また、本発明の検査装置では、微小磁性体を含む磁性体マーカーが投与された被験者の磁性体マーカーの位置を検出することで検査する検査装置において、被験者に交流成分を有する外部磁場を印加する外部磁場印加手段と、外部磁場によって変動する変動磁場を検出する磁場検出手段と、この磁場検出手段での検出結果に基づいて被験者の体内に存在する磁性体マーカーを検出する解析手段と、被験者に対してレーザ光を走査させながら照射するレーザ照射手段とを備えるものである。特に、解析手段は、被験者の所定位置に対して、レーザ光を照射した状態において磁場検出手段で検出した第１の検出値と、レーザ光を照射しない状態において磁場検出手段で検出した第２の検出値とを用いて微小磁性体を検出することに特徴を有するものである。

本発明によれば、微小磁性体に対して交流成分を有する外部磁場を印加した状態で微小磁性体にレーザ光を照射しており、微小磁性体はレーザ光が照射されることで加熱されて磁性特性が変化し、この磁性特性の変化を検出することで微小磁性体を検出することができる。

特に、本発明の微小磁性体を検出する方法及び装置並びに検査装置では、被検体に外部磁場が作用していればよく、ＭＲＩ（核磁気共鳴画像法）のような巨大な磁場を作用させる必要がなく、より安価な装置であっても目的の微小磁性体または磁性マーカーを検出できる。

本発明に係る装置の基本構成の概略図である。第二高調波成分を縦軸にとり、印加する直流磁場の大きさを横軸にとった磁気特性グラフである。レーザ光の集光位置を直線的に移動させながら、第二高調波成分を検出した場合の磁気特性グラフである。微小磁性体を含む磁性体マーカーが投与された被験者の磁性体マーカーの位置を検出することで検査する検査装置の概略構成図である。

本発明の微小磁性体を検出する方法及び装置並びに検査装置では、被検体中の微小磁性体にレーザ光を照射しており、微小磁性体はレーザ光によって加熱されて磁性特性が変化する。この微小磁性体における磁性特性の変化を検出することで、微小磁性体の位置だけでなく濃度を検出可能としているものである。

特に、レーザ光が照射されている三次元座標を特定することができることから、微小磁性体の位置の特定がきわめて容易である。すなわち、従来であれば、例えば検出コイルを二次元的に走査させることで微小磁性体の位置を特定しようとしていたのに対して、検出コイルは走査させる必要はなく固定して配置しておき、レーザ光を走査させながら照射することで磁場変動が生じたことだけを検出すればよく、磁場変動が生じた際のレーザ光の照射位置から微小磁性体の位置をピンポイント的に検出できる。さらに、検出された磁場変動の大きさから微小磁性体の濃度を検出することができる。

このようにレーザ光を走査させながら照射することで生じる磁場変動を効果的に検出するために、被検体に交流成分を有する外部磁場を印加して、この外部磁場によって変動する変動磁場を検出することとしている。

以下、本発明の実施形態を、添付する図面を参照して詳細に説明する。
また、同様の用途および機能を有する部材には同符号を伏してその説明を省略する。

図１は、本発明の一実施形態の装置１の基本構成を示す概略図である。

装置１は、被検体３及び被検体３に含まれる微小磁性体４に所定の磁場を印加する一対の対向した第１電磁石１−１及び第２電磁石１−２と、この第１と第２電磁石１−１，１−２で生成する磁場を制御する磁場制御手段としての電磁石用電源２と、微小磁性体４が磁化することで発生した信号を検出する検出コイル５と、検出コイル５で検出した信号を磁場信号として出力する伝達コイル６と、伝達コイル６から出力された磁場信号を検出する磁気センサ７と、被検体３に照射するレーザ光を出力するレーザ８と、レーザ光を被検体３の任意の位置に集光するためのレンズ９および可動鏡１０とを備えている。

ここで、第１電磁石１−１と、第２電磁石１−２と、磁場制御手段が、被検体３に交流成分を有する外部磁場を印加する外部磁場印加手段を構成している。なお、外部磁場印加手段は、被検体３に交流磁場だけでなく所定の直流磁場を印加することとしている。

また、磁気センサ７が、外部磁場によって変動する変動磁場を検出する磁場検出手段であるが、本実施例では、検出コイル５と伝達コイル６とを用いることで、磁気センサ７による検出精度を向上させている。

本実施形態では、検出コイル５は、巻き方向が逆になっている一対のコイルを平面上に直列に接続した一次微分コイルの構成としている。この一次微分コイルの構成を使うことにより環境の磁気雑音などを除去することができる。検出コイル５として一次微分コイルを用いる場合は、一対のコイルの片側の中心が被検体３の中心と一致していることが望ましい。

レーザ８と、レンズ９と、可動鏡１０が、被検体に対してレーザ光を走査させながら照射するレーザ照射手段であり、特に、可動鏡１０は適宜の可動台座（図示せず）によって、入射したレーザ光を所定の方向に向けて反射可能としている。さらに、レンズ９は、レーザ８から照射された平行光線のレーザ光を集光して集光点を生じさせており、しかも、レンズ９は所定の移動台座（図示せず）によって、光軸方向に移動可能としている。すなわち、レンズ９を光軸方向に移動させることで、レーザ光の集光点を光軸方向に移動させることができる。

レーザ８から照射されるレーザ光は、波長が700nm以上であることが望ましい。700nm以上の波長のレーザ光を用いることで、被検体３が人体である場合でも、人体の表面から深い位置へ効率よくレーザ光を到達させることができる。特に、レーザ光はレンズ９を用いて集光させており、本発明において「レーザ光を照射」とは、レンズ９によって集光されたレーザ光の集光点部分での照射のことである。

また、レーザ８から照射されるレーザ光は、パルス幅が1ナノ秒以下のパルスレーザ光として、レーザ光が照射されることによって被検体に生じる損傷をできるだけ低減することとしている。本実施形態では、レーザ８から出力されるレーザ光としては、130×10^-15秒のパルス幅をもち、中心波長が1.56μmのパルスレーザを用いた。

本実施形態の装置１では、外部磁場の交流成分の周波数を基本周波数とする高調波で、磁場検出手段である磁気センサ７の出力信号をロックイン検出するロックイン増幅器１１を設けている。

さらに、本実施形態の装置１では、ロックイン増幅器１１の出力信号を解析する解析装置１２を設けている。この解析装置１２は、所定の解析処理を実行するだけでなく、可動鏡１０の可動台座と、レンズ９の移動台座の駆動制御を行って、被検体３の所定の位置に対してレーザ光を照射した際の、磁気センサ７の出力を得ることとしている。ここで、ロックイン増幅器１１と解析装置１２で解析手段を構成している。

以下において、本発明の装置１による被検体に含まれる微小磁性体の位置特定および濃度分布計測の原理について説明する。

図２は、被検体３に含まれる微小磁性体４にレーザ光を照射した場合と、レーザ光を照射していない場合の磁気センサ７の検出信号の第二高調波成分を縦軸にとり、第１電磁石１−１および第２電磁石１−２で印加する直流磁場の大きさを横軸にとった磁気特性グラフである。

ここで、レーザ光の平均強度は200mWであり、集光された位置でのレーザ光の直径は約３mmとした。第１電磁石１−１および第２電磁石１−２を用いて測定試料３に印加した磁場は交流磁場が10mTであり、その周波数は10Hzとした。直流磁場は、０から20mTの間で変化させた。

図２からレーザ光が微小磁性体４に照射されると、検出信号の第二高調波成分が変化することが読み取れる。また、その変化量は、レーザ光の集光点に存在する微小磁性体４の濃度に関連する。従って、レーザ光の集光点の位置を変化させながら、第二高調波の変化量を読み取り、レーザ光を照射した状態での第二高調波の変化量の検出値と、レーザ光を照射しない状態での第二高調波の変化量の検出値とから、被検体３の中の微小磁性体４の位置あるいは濃度を検出することができる。このとき、直流磁場は、高調波信号の変化が最大になる大きさに設定することで、高感度な計測を可能とすることができる。

上述した実施例では、微小磁性体４にレーザ光を照射することにより、微小磁性体４の温度が変化することを利用しているが、微小磁性体４の種類によっては、レーザ光の照射により微小磁性体４内部のスピンを励起することで信号を変化させることもできる。この場合は、微小磁性体４の温度が変化することで信号が変化する速度よりも高速に信号を変化させることができる。

交流磁場は10mTとしたが、０mTすなわち直流磁場のみで動作させても良い。この場合は、ロックイン増幅器１１を用いずに、磁気センサの出力を直接、解析装置１２に入力することができる。

図３は、内部に微小磁性体４を二カ所に存在させた試験体に対して、レーザ光の集光位置を直線的に移動させながら、第二高調波成分を検出した場合の磁気特性グラフである。ここで、微小磁性体４はFe₃O₄微粒子であって、中心部の濃度が薄く、周辺部の濃度が濃くなるように設定されている。

図３から磁性物質４が存在する部分で高調波信号が減少していることが分かる。またその減少率は、濃度の濃い部分で大きいことが分かる。

図４は、本発明の微小磁性体を検出する方法を、微小磁性体を含む磁性体マーカーが投与された被験者の磁性体マーカーの位置を検出することで検査する検査装置とした場合の概略構成図である。

この検査装置は、磁性体マーカーが投与された被験者が横臥するベッド２０と、ベッド２０に横臥した被験者の体軸方向に外部磁場を生成する第１電磁石２１及び第２電磁石２２と、外部磁場によって変動する変動磁場を検出する検出コイル２３と、被験者に対してレーザ光を走査させながら照射するレーザ照射器２４とを備え、図示しない解析装置によって被験者の体内に存在する磁性体マーカーを検出することとしている。

第１電磁石２１及び第２電磁石２２は、それぞれ中央部分を中空として、この中空部分にベッド２０を挿入可能とした枠形状としている。第１電磁石２１は第１支持フレームｆ１を介して基台２５に取り付け、第２電磁石２２は第２支持フレームｆ２を介して基台２５に取り付け、被験者の体軸方向に進退自在とし、被験者がベッド２０に乗り降りする際には、第１電磁石２１は頭上方向に、第２電磁石２２は足先方向に待避させておくことで、被験者がベッド２０に容易に乗り降り可能としている。

検出コイル２３は、ベッド２０の内部あるいは上面に設けている。

レーザ照射器２４は、ベッド２０に横臥した被験者の上方側に設けて、被験者に向けてレーザ光を走査させながら照射可能としている。レーザ照射器２４は、第３支持フレームｆ３を介して基台２５に取り付け、適宜の位置に移動可能としている。

このように構成した検査装置で、微小磁性体を含む磁性体マーカーが投与された被験者の磁性体マーカーの位置及び濃度を検査することができる。また、検査するだけでなく、レーザ光の照射によって微小磁性体を加熱できることを利用して、治療装置として用いることもできる。

上述した実施形態の説明では、微小磁性体として磁性体マーカーを想定した説明としているが、微小磁性体は磁性体マーカーとして利用されている場合に限定するものではなく、磁性体を含有した物質の検査に広く利用することができる。

１−１第１電磁石
１−２第２電磁石
２電磁石用電源
３被検体
４微小磁性体
５検出コイル
６伝達コイル
７磁気センサ
８レーザ
９レンズ
１０可動鏡
１１ロックイン増幅器
１２解析装置

Claims

被検体に交流成分を有する外部磁場を印加して、この外部磁場によって変動する変動磁場を検出することで被検体中に存在する微小磁性体を検出する方法において、
被検体に対してレーザ光を走査させながら照射することで被検体中の微小磁性体にレーザ光を照射して、このレーザ光の照射によって微小磁性体の外部磁場に対する応答を変化させることで微小磁性体を検出する方法。
被検体に交流成分を有する外部磁場を印加する外部磁場印加手段と、
外部磁場によって変動する変動磁場を検出する磁場検出手段と、
この磁場検出手段での検出結果に基づいて被検体中に存在する微小磁性体を検出する解析手段と
を備えた検出装置において、
被検体に対してレーザ光を走査させながら照射するレーザ照射手段を有し、
前記解析手段は、前記被検体の所定位置に対して、レーザ光を照射した状態において前記磁場検出手段で検出した第１の検出値と、レーザ光を照射しない状態において前記磁場検出手段で検出した第２の検出値とを用いて前記微小磁性体を検出する検出装置。
前記レーザ照射手段は、レーザ光を集光するレンズと、入射されたレーザ光を所定の方向に反射させる鏡を有し、この鏡を回動操作することでレーザ光を走査させるとともに、前記レンズを光軸方向に移動操作することでレーザ光の集光点を光軸方向に移動させている請求項２に記載の検出装置。
前記解析手段は、前記外部磁場の交流成分の周波数を基本周波数とする高調波で、前記磁場検出手段の出力信号をロックイン検出している請求項２または請求項３に記載の検出装置。
前記レーザ光は、パルス幅が1ナノ秒以下のパルスレーザ光である請求項２〜４のいずれか１項に記載の検出装置。
前記レーザ光は、波長が700nm以上である請求項２〜５のいずれか１項に記載の検出装置。
微小磁性体を含む磁性体マーカーが投与された被験者の磁性体マーカーの位置を検出することで検査する検査装置において、
被験者に交流成分を有する外部磁場を印加する外部磁場印加手段と、
外部磁場によって変動する変動磁場を検出する磁場検出手段と、
この磁場検出手段での検出結果に基づいて被験者の体内に存在する磁性体マーカーを検出する解析手段と、
被験者に対してレーザ光を走査させながら照射するレーザ照射手段と
を備え、
前記解析手段は、前記被験者の所定位置に対して、レーザ光を照射した状態において前記磁場検出手段で検出した第１の検出値と、レーザ光を照射しない状態において前記磁場検出手段で検出した第２の検出値とを用いて前記微小磁性体を検出する
検査装置。