JP6765475B2

JP6765475B2 - Pharmaceutical composition

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Publication number: JP6765475B2
Application number: JP2019091586A
Authority: JP
Inventors: 浩輝谷坂; 京子千賀
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2016-01-28
Filing date: 2019-05-14
Publication date: 2020-10-07
Anticipated expiration: 2036-12-07
Also published as: JP2019123758A; JPWO2017130576A1; WO2017130576A1

Description

本開示は、医薬組成物に関する。 The present disclosure relates to pharmaceutical compositions.

フルベストラント（７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、アストラゼネカ（株）により、筋肉内注射製剤として、フェソロデックス（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）（登録商標）の商品名で販売されている。フェソロデックスは、フルベストラントを表示量５０ｍｇ／ｍＬ含み、かつ、添加剤として、エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、及びヒマシ油を含み、５ｍＬが予め充填されたシリンジの形態で供給されている。
近年、フルベストラントを含む医薬製剤に関して、種々の報告がなされている。 Fulvestrant (7α- [9- (4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol) is an estrogen receptor It is a body antagonist and is marketed by AstraZeneca Co., Ltd. as an intramuscular injection preparation under the trade name of FASLODEX (registered trademark). Fesolodex contains fulvestrant in a labeled amount of 50 mg / mL and contains ethanol, benzyl alcohol, benzyl benzoate, and castor oil as additives, and is supplied in the form of a syringe pre-filled with 5 mL. There is.
In recent years, various reports have been made on pharmaceutical preparations containing flubestrant.

例えば、特許第３７１３２３７号公報には、フルベストラント、医薬的に許容できるアルコール類（エタノール、ベンジルアルコール等）、安息香酸ベンジル、及びヒマシ油を含む筋肉内注射に適する医薬製剤が開示されている。
特表２００９−５０９９４２号公報には、フルベストラント、製薬上許容されるアルコール（エタノール、ベンジルアルコール等）、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、及びヒマシ油を含む製剤が開示されている。
特表２０１１−５１４３４９号公報には、フルベストラント、グリコフロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を含み、かつ、実質的にヒマシ油を含まない、筋肉内注射のためのフルベストラント配合物が開示されている。
国際公開第２０１５／０３３３０２号には、フルベストラント、安息香酸、アルコール（エタノール等）、及び植物油を含む製剤が開示されている。 For example, Japanese Patent No. 371237 discloses a pharmaceutical preparation suitable for intramuscular injection containing fulvestrant, pharmaceutically acceptable alcohols (ethanol, benzyl alcohol, etc.), benzyl benzoate, and castor oil. ..
Japanese Patent Application Laid-Open No. 2009-509942 discloses a preparation containing fulvestrant, pharmaceutically acceptable alcohol (ethanol, benzyl alcohol, etc.), propylene glycol or polyethylene glycol, and castor oil.
Japanese Patent Application Laid-Open No. 2011-514349 discloses a fulvestrant formulation for intramuscular injection containing fulvestrant, glycoflor, propylene glycol, polyethylene glycol and the like, and substantially free of castor oil. Has been done.
International Publication No. 2015/033302 discloses a formulation containing fulvestrant, benzoic acid, alcohol (ethanol, etc.), and vegetable oil.

ところで、フルベストラントは、水に対して難溶性を示す薬物である。そのため、従来、フルベストラントを含む医薬製剤では、溶剤としてエタノールを使用している。
しかし、医薬製剤におけるエタノールの使用は、アルコール過敏症等のエタノールに対してアレルギー反応を起こす患者への投与を制限することになるため、幅広い患者への適用の観点からは、好ましいとはいえない。 By the way, fulvestrant is a drug that is poorly soluble in water. Therefore, conventionally, ethanol is used as a solvent in pharmaceutical preparations containing fulvestrant.
However, the use of ethanol in pharmaceutical preparations is not preferable from the viewpoint of application to a wide range of patients because it limits administration to patients who have an allergic reaction to ethanol such as alcohol hypersensitivity. ..

上述の点に関し、特許第３７１３２３７号公報に記載された医薬製剤は、フルベストラントを高濃度で配合するために、高濃度のエタノールを含んでいる。また、特表２００９−５０９９４２号公報及び国際公開第２０１５／０３３３０２号に記載された医薬製剤では、フルベストラントの溶解性が良好な非水性エステル溶媒（安息香酸ベンジル等）を使用せずに製剤化しているものの、エタノールの使用を排除することはできていない。
したがって、特許第３７１３２３７号公報、特表２００９−５０９９４２号公報、及び国際公開第２０１５／０３３３０２号に記載された医薬製剤を、エタノールに対してアレルギー反応を起こす患者に投与することは困難である。 With respect to the above points, the pharmaceutical formulation described in Japanese Patent No. 3713237 contains a high concentration of ethanol in order to formulate a high concentration of fulvestrant. Further, in the pharmaceutical preparations described in JP-A-2009-509942 and International Publication No. 2015/033302, preparations are made without using a non-aqueous ester solvent (benzyl benzoate, etc.) having good solubility of fulvestrant. However, the use of ethanol has not been ruled out.
Therefore, it is difficult to administer the pharmaceutical preparations described in Japanese Patent No. 3713237, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2009-509942, and International Publication No. 2015/033302 to patients who have an allergic reaction to ethanol.

一方、特表２０１１−５１４３４９号公報に記載された医薬製剤では、エタノールを使用せずに製剤化しているため、エタノールに対してアレルギー反応を起こす患者に対しても投与が可能である。しかし、特表２０１１−５１４３４９号公報に記載された医薬製剤は、ヒマシ油を実質的に含まないため、例えば、筋肉内投与を行った場合に、治療上有効な血中フルベストラント濃度を一定期間保持させることが困難となり、治療上適切な医薬製剤とはいえない。 On the other hand, since the pharmaceutical preparations described in JP-A-2011-514349 are formulated without using ethanol, they can be administered to patients who have an allergic reaction to ethanol. However, since the pharmaceutical preparations described in JP-A-2011-514349 do not substantially contain castor oil, for example, when intramuscularly administered, the therapeutically effective blood fulvestrant concentration is constant. It is difficult to maintain it for a period of time, and it cannot be said that it is a therapeutically appropriate pharmaceutical preparation.

また、エタノールに代わる溶剤（以下、「代替溶剤」ともいう。）の選択には、代替溶剤に対するフルベストラントの溶解性だけでなく、代替溶剤とその他の含有成分（例えば、ヒマシ油等の溶剤）との相溶性を考慮する必要がある。特に、注射液製剤では、含まれる成分の相溶性が良好でないと、低温で保存した場合に相分離又は析出に起因する濁りが生じ得るため、好ましいとはいえない。 In addition, in selecting a solvent to replace ethanol (hereinafter, also referred to as "alternative solvent"), not only the solubility of fulvestrant in the alternative solvent, but also the alternative solvent and other contained components (for example, a solvent such as castor oil) are selected. ), It is necessary to consider compatibility with. In particular, in an injectable preparation, if the compatibility of the contained components is not good, turbidity due to phase separation or precipitation may occur when stored at a low temperature, which is not preferable.

本発明の一実施形態が解決しようとする課題は、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存しても濁りが生じ難い、エタノールを実質的に含まない医薬組成物を提供することである。 The problem to be solved by one embodiment of the present invention is to provide a pharmaceutical composition which has good solubility of fulvestrant, is less likely to cause turbidity even when stored at a low temperature, and is substantially free of ethanol. That is.

上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施態様が含まれる。 Specific means for solving the above problems include the following embodiments.

［１］フルベストラントと、ヒマシ油と、安息香酸と、プロピレングリコールと、安息香酸ベンジルと、を含み、エタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して０．５質量％未満である医薬組成物。
［２］プロピレングリコールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して９質量％以上１８質量％以下である［１］に記載の医薬組成物。 [1] Fulvestrant, castor oil, benzoic acid, propylene glycol, and benzyl benzoate are contained, and the content of ethanol is less than 0.5% by mass based on the total mass of the pharmaceutical composition. A pharmaceutical composition.
[2] The pharmaceutical composition according to [1], wherein the content of propylene glycol is 9% by mass or more and 18% by mass or less with respect to the total mass of the pharmaceutical composition.

［３］安息香酸の含有量が、医薬組成物の全質量に対して２．５質量％以上１０質量％以下である［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］安息香酸ベンジルの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％以上２０質量％以下である［１］〜［３］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［５］芳香族アルコールを更に含む［１］〜［４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［６］筋肉内注射用である［１］〜［５］のいずれか１つに記載の医薬組成物。 [3] The pharmaceutical composition according to [1] or [2], wherein the content of benzoic acid is 2.5% by mass or more and 10% by mass or less with respect to the total mass of the pharmaceutical composition.
[4] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [3], wherein the content of benzyl benzoate is 1% by mass or more and 20% by mass or less based on the total mass of the pharmaceutical composition.
[5] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [4], which further contains an aromatic alcohol.
[6] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [5] for intramuscular injection.

本発明の一実施形態によれば、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存しても濁りが生じ難い、エタノールを実質的に含まない医薬組成物が提供される。 According to one embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition which has good solubility of fulvestrant, is less likely to cause turbidity even when stored at a low temperature, and is substantially free of ethanol.

以下、本発明の具体的な実施形態について詳細に説明するが、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の一実施形態の目的の範囲内において、適宜、変更を加えて実施することができる。 Hereinafter, specific embodiments of the present invention will be described in detail, but the present invention is not limited to the following embodiments, and is appropriately modified within the scope of the object of one embodiment of the present invention. Can be added.

本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において、医薬組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が医薬組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、医薬組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。 The numerical range indicated by using "~" in the present specification means a range including the numerical values before and after "~" as the minimum value and the maximum value, respectively.
In the numerical range described stepwise in the present specification, the upper limit value or the lower limit value described in a certain numerical range may be replaced with the upper limit value or the lower limit value of another numerical range described stepwise. .. Further, in the numerical range described in the present specification, the upper limit value or the lower limit value described in a certain numerical range may be replaced with the value shown in the examples.
In the present specification, the amount of each component in the pharmaceutical composition is a plurality of substances present in the pharmaceutical composition unless otherwise specified, when a plurality of substances corresponding to the respective components are present in the pharmaceutical composition. Means the total amount of.

本明細書において、「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。 In the present specification, the term "process" is included in this term not only as an independent process but also as long as the intended purpose of the process is achieved even if it cannot be clearly distinguished from other processes. Is done.

本明細書において、「低温」とは、一般にフルベストラントを有効成分として含む医薬組成物を冷蔵保存する際に適用される温度を指し、具体的には、２℃〜８℃の範囲を意味する。
本明細書において、「エタノールを実質的に含まない」とは、エタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満であることを意味する。 As used herein, the term "low temperature" generally refers to a temperature applied when a pharmaceutical composition containing fulvestrant as an active ingredient is stored in a refrigerator, and specifically means a temperature in the range of 2 ° C to 8 ° C. To do.
As used herein, "substantially free of ethanol" means that the content of ethanol is less than 1% by weight based on the total mass of the pharmaceutical composition.

［医薬組成物］
本開示の医薬組成物は、フルベストラントと、ヒマシ油と、芳香族カルボン酸と、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール（以下、「特定多価アルコール」ともいう。）と、を含み、エタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満の医薬組成物である。 [Pharmaceutical composition]
The pharmaceutical composition of the present disclosure includes at least one polyhydric alcohol selected from fulvestrant, castor oil, aromatic carboxylic acid, propylene glycol and 1,3-butylene glycol (hereinafter, "specified polyhydric alcohol"). ”), And the content of ethanol is less than 1% by mass based on the total mass of the pharmaceutical composition.

本開示の医薬組成物中の有効成分であるフルベストラントは、水に対して難溶性を示す薬物である。そのため、従来のフルベストラントを含む医薬製剤では、フルベストラントの溶解性に優れる溶剤として、エタノールを選択している。
しかし、医薬製剤におけるエタノールの使用は、アルコール過敏症等のエタノールに対してアレルギー反応を起こす患者への投与を制限することになり、幅広い患者への適用の観点からは、好ましいとはいえない。 Fulvestrant, which is the active ingredient in the pharmaceutical composition of the present disclosure, is a drug that exhibits poor solubility in water. Therefore, in conventional pharmaceutical preparations containing fulvestrant, ethanol is selected as a solvent having excellent solubility of fulvestrant.
However, the use of ethanol in pharmaceutical preparations limits administration to patients who have an allergic reaction to ethanol such as alcohol hypersensitivity, and is not preferable from the viewpoint of application to a wide range of patients.

本開示の医薬組成物は、フルベストラントを、ヒマシ油と、芳香族カルボン酸と、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールと組み合わせて含むことにより、エタノールを実質的に含まなくても、フルベストラントの溶解性が良好となる。また、本開示の医薬組成物に含まれる上述の各成分は相溶性が良好であるため、本開示の医薬組成物は、低温で保存しても濁りが生じ難いと考えられる。 The pharmaceutical composition of the present disclosure comprises fulvestrant in combination with castor oil, an aromatic carboxylic acid, and at least one polyhydric alcohol selected from propylene glycol and 1,3-butylene glycol to provide ethanol. The solubility of fulvestrant is good even if it is not substantially contained. Further, since each of the above-mentioned components contained in the pharmaceutical composition of the present disclosure has good compatibility, it is considered that the pharmaceutical composition of the present disclosure is less likely to cause turbidity even when stored at a low temperature.

＜エタノール＞
本開示の医薬組成物は、エタノールの含有量が医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
本開示の医薬組成物中のエタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満であると、アルコール過敏症等のエタノールに対してアレルギー反応を起こす患者にも本開示の医薬組成物を適用することが可能になり、幅広い患者への投与が可能となる。
また、本開示の医薬組成物中のエタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満であると、揮発性のエタノールが微量であるため、医薬組成物の製造が容易となる。 <Ethanol>
The pharmaceutical composition of the present disclosure has an ethanol content of less than 1% by mass based on the total mass of the pharmaceutical composition.
If the content of ethanol in the pharmaceutical composition of the present disclosure is less than 1% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition, it is also disclosed to patients who have an allergic reaction to ethanol such as alcohol hypersensitivity. It becomes possible to apply a pharmaceutical composition, and it becomes possible to administer it to a wide range of patients.
Further, when the content of ethanol in the pharmaceutical composition of the present disclosure is less than 1% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition, the amount of volatile ethanol is very small, so that the pharmaceutical composition can be easily produced. It becomes.

本開示の医薬組成物中のエタノールの含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは０．５質量％未満であり、より好ましくは０．３質量％未満であり、更に好ましくは０．１質量％未満であり、特に好ましくはエタノールを含まないこと、即ち、０質量％である。 The content of ethanol in the pharmaceutical composition of the present disclosure is preferably less than 0.5% by mass, more preferably less than 0.3% by mass, still more preferably, based on the total mass of the pharmaceutical composition. It is less than 0.1% by mass, particularly preferably ethanol-free, that is, 0% by mass.

以下、本開示の医薬組成物の各成分について、説明する。 Hereinafter, each component of the pharmaceutical composition of the present disclosure will be described.

＜フルベストラント＞
本開示の医薬組成物は、有効成分として、フルベストラントを含む。
フルベストラント（７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、乳癌を治療するための薬物として知られている。 <Fulvestrant>
The pharmaceutical composition of the present disclosure contains fulvestrant as an active ingredient.
Fulvestrant (7α- [9- (4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol) is an estrogen receptor It is a body antagonist and is known as a drug for treating breast cancer.

本開示の医薬組成物中のフルベストラントの含有量は、例えば、投与量の観点から、医薬組成物の全質量に対して４．５質量％以上であることが好ましく、より好ましくは５質量％以上である。
医薬組成物中のフルベストラントの含有量の上限は、特に限定されず、例えば、フルベストラントの溶解性の観点から、１０質量％以下である。 The content of fulvestrant in the pharmaceutical composition of the present disclosure is preferably 4.5% by mass or more, more preferably 5% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition, for example, from the viewpoint of dosage. % Or more.
The upper limit of the content of fulvestrant in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and is, for example, 10% by mass or less from the viewpoint of solubility of fulvestrant.

＜ヒマシ油＞
本開示の医薬組成物は、ヒマシ油を含む。
本開示の医薬組成物は、ヒマシ油を含むことで、治療上有効な血中フルベストラント濃度を一定期間保持させることができる。 <Castor oil>
The pharmaceutical composition of the present disclosure comprises castor oil.
By containing castor oil, the pharmaceutical composition of the present disclosure can maintain a therapeutically effective blood fulvestrant concentration for a certain period of time.

本開示の医薬組成物中のヒマシ油の含有量は、特に限定されず、例えば、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは４０質量％以上８０質量％以下であり、より好ましくは４５質量％以上７５質量％以下であり、更に好ましくは５０質量％以上７０質量％以下である。
医薬組成物中のヒマシ油の含有量が上記の範囲内であると、治療上有効な血中フルベストラント濃度を一定期間保持させることができ、かつ、フルベストラントを均一に溶解させるために必要なヒマシ油以外の含有成分の配合量を確保できる。 The content of castor oil in the pharmaceutical composition of the present disclosure is not particularly limited, and is, for example, preferably 40% by mass or more and 80% by mass or less, more preferably 45% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition. % Or more and 75% by mass or less, and more preferably 50% by mass or more and 70% by mass or less.
When the content of castor oil in the pharmaceutical composition is within the above range, the therapeutically effective blood fulvestrant concentration can be maintained for a certain period of time, and the fulvestrant can be uniformly dissolved. It is possible to secure the amount of ingredients other than the necessary castor oil.

＜芳香族カルボン酸＞
本開示の医薬組成物は、芳香族カルボン酸を含む。
本開示の医薬組成物において、芳香族カルボン酸は、フルベストラントの溶解性に寄与する。
芳香族カルボン酸は、芳香族基及びカルボキシ基を有しており、フルベストラントとの親和性が高いと考えられる。本開示の医薬組成物は、フルベストラントとの親和性が高い芳香族カルボン酸を含むことで、フルベストラントの溶解性が良好になると考えられる。 <Aromatic carboxylic acid>
The pharmaceutical compositions of the present disclosure include aromatic carboxylic acids.
In the pharmaceutical compositions of the present disclosure, the aromatic carboxylic acid contributes to the solubility of fulvestrant.
The aromatic carboxylic acid has an aromatic group and a carboxy group, and is considered to have a high affinity with fulvestrant. It is considered that the pharmaceutical composition of the present disclosure has good solubility of fulvestrant by containing an aromatic carboxylic acid having a high affinity for fulvestrant.

芳香族カルボン酸としては、特に限定されず、例えば、安息香酸及びサリチル酸から選ばれる少なくとも１種が好ましく、安息香酸がより好ましい。
本開示の医薬組成物は、芳香族カルボン酸として安息香酸を含むことで、フルベストラントの溶解性がより良好となる。また、低温で保存しても濁りが生じ難い。 The aromatic carboxylic acid is not particularly limited, and for example, at least one selected from benzoic acid and salicylic acid is preferable, and benzoic acid is more preferable.
The pharmaceutical composition of the present disclosure contains benzoic acid as an aromatic carboxylic acid, so that the solubility of fulvestrant becomes better. In addition, turbidity is unlikely to occur even when stored at a low temperature.

本開示の医薬組成物は、芳香族カルボン酸を１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。 The pharmaceutical composition of the present disclosure may contain only one type of aromatic carboxylic acid, or may contain two or more types.

本開示の医薬組成物中の芳香族カルボン酸の含有量は、特に限定されない。
例えば、医薬組成物中の芳香族カルボン酸（好ましくは、安息香酸）の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは２．５質量％以上１０質量％以下であり、より好ましくは５質量％以上１０質量％以下である。
医薬組成物中の芳香族カルボン酸の含有量が上記の範囲内であると、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存しても濁りを生じ難いという本発明の一実施形態の効果がより効果的に奏される。 The content of the aromatic carboxylic acid in the pharmaceutical composition of the present disclosure is not particularly limited.
For example, the content of the aromatic carboxylic acid (preferably benzoic acid) in the pharmaceutical composition is preferably 2.5% by mass or more and 10% by mass or less, more preferably, based on the total mass of the pharmaceutical composition. Is 5% by mass or more and 10% by mass or less.
One embodiment of the present invention that when the content of the aromatic carboxylic acid in the pharmaceutical composition is within the above range, the solubility of fulvestrant is good and turbidity is unlikely to occur even when stored at a low temperature. The effect of is played more effectively.

（特定多価アルコール）
本開示の医薬組成物は、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール（即ち、特定多価アルコール）を含む。
本開示の医薬組成物において、特定多価アルコールは、フルベストラントの溶解性に寄与する。 (Specific polyhydric alcohol)
The pharmaceutical composition of the present disclosure comprises at least one polyhydric alcohol selected from propylene glycol and 1,3-butylene glycol (ie, a specific polyhydric alcohol).
In the pharmaceutical compositions of the present disclosure, the specific polyhydric alcohol contributes to the solubility of fulvestrant.

特定多価アルコールとしては、プロピレングリコールが特に好ましい。
本開示の医薬組成物は、プロピレングリコールを含むことで、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存しても濁りを生じ難いという本発明の一実施形態の効果をより効果的に奏することができる。 Propylene glycol is particularly preferable as the specific polyhydric alcohol.
By containing propylene glycol, the pharmaceutical composition of the present disclosure is more effective than the effect of one embodiment of the present invention that the solubility of fulvestrant is good and turbidity is unlikely to occur even when stored at a low temperature. Can be played.

本開示の医薬組成物中の特定多価アルコールの含有量は、特に限定されない。
例えば、医薬組成物中の特定多価アルコール（好ましくは、プロピレングリコール）の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは９質量％以上１８質量％以下であり、より好ましくは１２．５質量％以上１８質量％以下であり、更に好ましくは１５質量％以上１８質量％以下である。
医薬組成物中の特定多価アルコールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して、９質量％以上であると、フルベストラントの溶解性がより良好となる。また、医薬組成物中の特定多価アルコールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して、１８質量％以下であると、ヒマシ油との相溶性が十分となるため、低温で保存した場合に濁りをより生じ難い。 The content of the specific polyhydric alcohol in the pharmaceutical composition of the present disclosure is not particularly limited.
For example, the content of the specific polyhydric alcohol (preferably propylene glycol) in the pharmaceutical composition is preferably 9% by mass or more and 18% by mass or less, more preferably 12 with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. It is .5% by mass or more and 18% by mass or less, and more preferably 15% by mass or more and 18% by mass or less.
When the content of the specific polyhydric alcohol in the pharmaceutical composition is 9% by mass or more with respect to the total mass of the pharmaceutical composition, the solubility of fulvestrant becomes better. Further, when the content of the specific polyhydric alcohol in the pharmaceutical composition is 18% by mass or less with respect to the total mass of the pharmaceutical composition, the compatibility with castor oil becomes sufficient, so that the mixture is stored at a low temperature. In some cases, it is less likely to cause turbidity.

＜他の成分＞
本開示の医薬組成物は、フルベストラント、ヒマシ油、芳香族カルボン酸、及び特定多価アルコール以外に、本発明の一実施形態の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含んでいてもよい。
他の成分としては、例えば、安息香酸ベンジル、芳香族アルコール、ポリエチレングリコール、及びその他の添加剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 <Other ingredients>
In addition to fulvestrant, castor oil, aromatic carboxylic acid, and specified polyhydric alcohol, the pharmaceutical composition of the present disclosure contains other ingredients, if necessary, as long as the effects of one embodiment of the present invention are not impaired. May include.
Other ingredients include, but are not limited to, for example, benzyl benzoate, aromatic alcohols, polyethylene glycol, and other additives.

（安息香酸ベンジル）
本開示の医薬組成物は、安息香酸ベンジルを更に含んでいてもよい。
本開示の医薬組成物が安息香酸ベンジルを含む場合、医薬組成物中の安息香酸ベンジルの含有量は、特に限定されない。
例えば、医薬組成物中の安息香酸ベンジルの含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは１質量％以上２０質量％以下であり、より好ましくは５質量％以上２０質量％以下であり、更に好ましくは１０質量％以上２０質量％以下である。 (Benzyl benzoate)
The pharmaceutical composition of the present disclosure may further contain benzyl benzoate.
When the pharmaceutical composition of the present disclosure contains benzyl benzoate, the content of benzyl benzoate in the pharmaceutical composition is not particularly limited.
For example, the content of benzyl benzoate in the pharmaceutical composition is preferably 1% by mass or more and 20% by mass or less, and more preferably 5% by mass or more and 20% by mass or less, based on the total mass of the pharmaceutical composition. Yes, more preferably 10% by mass or more and 20% by mass or less.

（芳香族アルコール）
本開示の医薬組成物は、芳香族アルコールを更に含むことが好ましい。
本開示の医薬組成物において、芳香族アルコールは、フルベストラントの溶解に関し、既述の特定多価アルコール（好ましくは、プロピレングリコール）の助剤として機能し得る。
本開示の医薬組成物は、既述の特定多価アルコール（好ましくは、プロピレングリコール）と芳香族アルコール（例えば、ベンジルアルコール）との組み合わせを含むことで、フルベストラントの溶解性がより良好となる。 (Aromatic alcohol)
The pharmaceutical composition of the present disclosure preferably further contains an aromatic alcohol.
In the pharmaceutical compositions of the present disclosure, the aromatic alcohol can function as an adjunct to the specified polyhydric alcohol (preferably propylene glycol) described above with respect to the dissolution of fulvestrant.
The pharmaceutical composition of the present disclosure is said to have better solubility of fulvestrant by containing a combination of the above-mentioned specified polyhydric alcohol (preferably propylene glycol) and aromatic alcohol (for example, benzyl alcohol). Become.

芳香族アルコールとしては、特に限定されず、例えば、ベンジルアルコール及びフェネチルアルコールが挙げられる。
これらの中でも、芳香族アルコールとしては、フルベストラントの溶解性の観点から、ベンジルアルコールが好ましい。 The aromatic alcohol is not particularly limited, and examples thereof include benzyl alcohol and phenethyl alcohol.
Among these, as the aromatic alcohol, benzyl alcohol is preferable from the viewpoint of solubility of fulvestrant.

本開示の医薬組成物が芳香族アルコールを含む場合、芳香族アルコールを１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。 When the pharmaceutical composition of the present disclosure contains an aromatic alcohol, it may contain only one aromatic alcohol, or may contain two or more aromatic alcohols.

本開示の医薬組成物が芳香族アルコールを含む場合、医薬組成物中の芳香族アルコールの含有量は、特に限定されない。
例えば、医薬組成物中の芳香族アルコール（好ましくは、ベンジルアルコール）の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは０．０１質量％以上３０質量％以下であり、より好ましくは１質量％以上２５質量％以下であり、更に好ましくは１質量％以上１５質量％以下である。 When the pharmaceutical composition of the present disclosure contains an aromatic alcohol, the content of the aromatic alcohol in the pharmaceutical composition is not particularly limited.
For example, the content of aromatic alcohol (preferably benzyl alcohol) in the pharmaceutical composition is preferably 0.01% by mass or more and 30% by mass or less, more preferably, based on the total mass of the pharmaceutical composition. It is 1% by mass or more and 25% by mass or less, and more preferably 1% by mass or more and 15% by mass or less.

本開示の医薬組成物が芳香族アルコールを含む場合、医薬組成物中における、特定多価アルコールの含有量に対する芳香族アルコールの含有量の比率（芳香族アルコールの含有量／特定多価アルコールの含有量）は、質量基準で、好ましくは０．１〜２．０であり、より好ましくは０．１５〜１．５であり、更に好ましくは０．２〜１．２である。 When the pharmaceutical composition of the present disclosure contains an aromatic alcohol, the ratio of the content of the aromatic alcohol to the content of the specific polyhydric alcohol in the pharmaceutical composition (content of the aromatic alcohol / content of the specific polyhydric alcohol). The amount) is preferably 0.1 to 2.0, more preferably 0.15 to 1.5, and even more preferably 0.2 to 1.2 on a mass basis.

（ポリエチレングリコール）
本開示の医薬組成物は、特定多価アルコール以外の多価アルコールとして、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を更に含んでいてもよい。 (Polyethylene glycol)
The pharmaceutical composition of the present disclosure may further contain polyethylene glycol (PEG) as a polyhydric alcohol other than the specified polyhydric alcohol.

ポリエチレングリコールの平均分子量は、特に限定されない。
ポリエチレングリコールの平均分子量は、例えば、筋肉注射用途に適するものを使用するという観点から、好ましくは２００以上５０００以下であり、より好ましくは２００以上４０００以下であり、更に好ましくは２００以上１０００以下であり、特に好ましくは２００以上６００以下である。
なお、ポリエチレングリコールの平均分子量は、第１６改正日本薬局方に記載の方法によって測定される。 The average molecular weight of polyethylene glycol is not particularly limited.
The average molecular weight of polyethylene glycol is preferably 200 or more and 5000 or less, more preferably 200 or more and 4000 or less, and further preferably 200 or more and 1000 or less, from the viewpoint of using one suitable for intramuscular injection. , Especially preferably 200 or more and 600 or less.
The average molecular weight of polyethylene glycol is measured by the method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.

平均分子量が２００以上６００以下のポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、及びポリエチレングリコール６００が挙げられる。 Examples of polyethylene glycol having an average molecular weight of 200 or more and 600 or less include polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, and polyethylene glycol 600.

ポリエチレングリコールとしては、日本薬局方、医薬品添加物規格、又は各国の薬局方にて規定された、医薬品添加物として適するものが好ましい。 As the polyethylene glycol, those suitable as pharmaceutical additives specified by the Japanese Pharmacopoeia, the Pharmaceutical Additive Standards, or the Pharmacopoeia of each country are preferable.

本開示の医薬組成物がポリエチレングリコールを含む場合、ポリエチレングリコールを１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。 When the pharmaceutical composition of the present disclosure contains polyethylene glycol, it may contain only one type of polyethylene glycol, or may contain two or more types of polyethylene glycol.

本開示の医薬組成物がポリエチレングリコールを含む場合、医薬組成物中のポリエチレングリコールの含有量は、特に限定されない。
例えば、医薬組成物中のポリエチレングリコールの含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは０．０１質量％以上１０質量％以下であり、より好ましくは１質量％以上８質量％以下であり、更に好ましくは１質量％以上６質量％以下である。 When the pharmaceutical composition of the present disclosure contains polyethylene glycol, the content of polyethylene glycol in the pharmaceutical composition is not particularly limited.
For example, the content of polyethylene glycol in the pharmaceutical composition is preferably 0.01% by mass or more and 10% by mass or less, and more preferably 1% by mass or more and 8% by mass or less, based on the total mass of the pharmaceutical composition. It is more preferably 1% by mass or more and 6% by mass or less.

（その他の添加剤）
本開示の医薬組成物は、本発明の一実施形態の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、医薬的に許容される添加剤を更に含んでいてもよい。本開示の医薬組成物を筋肉内注射用として適用する場合には、筋肉内注射に適した添加剤を更に含むことが好ましい。
その他の添加剤としては、グリセリン、アスコルビン酸又はその塩、塩酸、グルコン酸又はその塩、酢酸又はその塩、乳酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩、硫酸又はその塩、酒石酸又はその塩、クエン酸又はその塩、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、メグルミン、グリシン、ヒスチジン又はその塩、ε-アミノカプロン酸、アルギニン又はその塩、システイン又はその塩、メチオニン、アラニン、ロイシン、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、チオグリセリン、チオグリコール酸又はその塩、タウリン、エデト酸ナトリウム、リドカイン又はその塩、ニコチン酸アミド、クロロブタノール、クレアチニン、ゴマ油、ラッカセイ油、ツバキ油、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、チロメサール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０等が挙げられる。
但し、その他の添加剤は、これらに限定されない。 (Other additives)
The pharmaceutical composition of the present disclosure may further contain a pharmaceutically acceptable additive, if necessary, as long as the effect of one embodiment of the present invention is not impaired. When the pharmaceutical composition of the present disclosure is applied for intramuscular injection, it is preferable to further contain an additive suitable for intramuscular injection.
Other additives include glycerin, ascorbic acid or its salt, hydrochloric acid, gluconic acid or its salt, acetic acid or its salt, lactic acid or its salt, oleic acid or its salt, phosphoric acid or its salt, sulfuric acid or its salt, Oleic acid or its salt, citric acid or its salt, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamole, meglumin, glycine, histidine or its salt, ε- Aminocaproic acid, arginine or its salt, cysteine or its salt, methionine, alanine, leucine, aspartic acid or its salt, glutamic acid or its salt, arginine or its salt, thioglycerin, thioglycolic acid or its salt, taurine, sodium edetate , Lidokine or a salt thereof, nicotinic acid amide, chlorobutanol, creatinine, sesame oil, caustic oil, camellia oil, butyl hydroxytoluene, butyl hydroxyanisole, sorbitan sesquioleate, ethyl oleate, ethyl lactate, tyromesar, polyoxyethylene curing Examples thereof include oleic acid, polysorbate 20, and polysorbate 80.
However, other additives are not limited to these.

本開示の医薬組成物がその他の添加剤を含む場合、その他の添加剤を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
本開示の医薬組成物がその他の添加剤を含む場合、医薬組成物中のその他の添加剤の含有量は、医薬組成物の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。 When the pharmaceutical composition of the present disclosure contains other additives, it may contain only one type of other additives, or may contain two or more types of other additives.
When the pharmaceutical composition of the present disclosure contains other additives, the content of the other additives in the pharmaceutical composition is preferably 10% by mass or less based on the total mass of the pharmaceutical composition.

（水）
本開示の医薬組成物は、低温で保存しても濁りを生じ難いという本発明の一実施形態の効果がより効果的に奏されるという観点から、水を実質的に含まないことが好ましい。
ここでいう「水を実質的に含まない」とは、大気からの吸湿によって含まれることになる水分量を超える量の水分を含まないことを意味する。「大気からの吸湿によって含まれることになる水分量」には、医薬組成物の保管中に、医薬組成物中に保持される水分の量が含まれる。
具体的には、本開示の医薬組成物中の水の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、更に好ましくは２質量％以下であり、特に好ましくは１質量％以下である。 (water)
The pharmaceutical composition of the present disclosure preferably contains substantially no water from the viewpoint that the effect of one embodiment of the present invention, which is less likely to cause turbidity even when stored at a low temperature, is more effectively exhibited.
The term "substantially free of water" as used herein means that it does not contain an amount of water that exceeds the amount of water that would be contained by absorbing moisture from the atmosphere. "Amount of water to be contained by absorption of moisture from the atmosphere" includes the amount of water retained in the pharmaceutical composition during storage of the pharmaceutical composition.
Specifically, the content of water in the pharmaceutical composition of the present disclosure is preferably 5% by mass or less, more preferably 3% by mass or less, still more preferably, based on the total mass of the pharmaceutical composition. Is 2% by mass or less, and particularly preferably 1% by mass or less.

［医薬組成物の用途］
本開示の医薬組成物は、筋肉内注射用として好適に用いることができる。
本開示の医薬組成物は、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温（２℃〜８℃）で保存しても、医薬組成物に含まれる成分に相分離又は析出が生じ難く、フルベストラント等の成分が良好に混合されている状態が安定に保持されているため、筋肉内注射に適した製剤である。 [Use of pharmaceutical composition]
The pharmaceutical composition of the present disclosure can be suitably used for intramuscular injection.
The pharmaceutical composition of the present disclosure has good solubility of fulvestrant, and even when stored at a low temperature (2 ° C to 8 ° C), phase separation or precipitation is unlikely to occur in the components contained in the pharmaceutical composition. It is a preparation suitable for intramuscular injection because it is stably maintained in a state where components such as fulvestrant are well mixed.

［医薬組成物の製造方法］
本開示の医薬組成物の製造方法は、既述の医薬組成物を製造できればよく、特に限定されるものではない。
本開示の医薬組成物を製造する方法としては、含まれる成分が均一に混合された医薬組成物を得やすいという観点から、以下で説明する、本実施形態の医薬組成物の製造方法が好ましい。 [Manufacturing method of pharmaceutical composition]
The method for producing the pharmaceutical composition of the present disclosure is not particularly limited as long as the above-mentioned pharmaceutical composition can be produced.
As a method for producing the pharmaceutical composition of the present disclosure, the method for producing the pharmaceutical composition of the present embodiment described below is preferable from the viewpoint that it is easy to obtain a pharmaceutical composition in which the contained components are uniformly mixed.

本実施形態の医薬組成物の製造方法（以下、「本実施形態の製造方法」ともいう。）は、フルベストラントと、芳香族カルボン酸と、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール（特定多価アルコール）と、を混合し、フルベストラントの溶解液を得る工程（以下、「第１の工程」ともいう。）、並びに、得られたフルベストラントの溶解液と、ヒマシ油と、を混合し、医薬組成物を得る工程（以下、「第２の工程」ともいう。）を有する。
本実施形態の製造方法は、フルベストラントと、芳香族カルボン酸と、特定多価アルコールと、ヒマシ油と、を一括して混合する場合と比較して、含まれる成分が均一に混合された医薬組成物を得やすいという利点を有する。
以下、本実施形態の製造方法について説明するが、既述の医薬組成物と共通する事項、例えば、医薬組成物に含まれる成分及びその量については、説明を省略する。 The method for producing the pharmaceutical composition of the present embodiment (hereinafter, also referred to as “the method for producing the present embodiment”) is selected from fulvestrant, aromatic carboxylic acid, propylene glycol and 1,3-butylene glycol. A step of mixing at least one kind of polyhydric alcohol (specific polyhydric alcohol) to obtain a solution of fulvestrant (hereinafter, also referred to as "first step"), and the obtained fulvestrant. It has a step (hereinafter, also referred to as a "second step") of mixing the solution of the above and the castor oil to obtain a pharmaceutical composition.
In the production method of the present embodiment, the components contained are uniformly mixed as compared with the case where fulvestrant, aromatic carboxylic acid, specific polyhydric alcohol, and castor oil are mixed all at once. It has the advantage that a pharmaceutical composition can be easily obtained.
Hereinafter, the production method of the present embodiment will be described, but the matters common to the above-mentioned pharmaceutical compositions, for example, the components contained in the pharmaceutical composition and their amounts will be omitted.

＜第１の工程＞
第１の工程は、フルベストラントと、芳香族カルボン酸と、特定多価アルコールと、を混合し、フルベストラントの溶解液を得る工程である。
既述の医薬組成物が、安息香酸ベンジル、芳香族アルコール等のその他の成分を含む場合には、フルベストラントと、芳香族カルボン酸と、特定多価アルコールと、その他の成分と、を混合し、フルベストラントの溶解液を得ることが好ましい。 <First step>
The first step is a step of mixing fulvestrant, aromatic carboxylic acid, and a specific polyhydric alcohol to obtain a solution of fulvestrant.
When the above-mentioned pharmaceutical composition contains other components such as benzyl benzoate and aromatic alcohol, fulvestrant, aromatic carboxylic acid, specific polyhydric alcohol, and other components are mixed. It is preferable to obtain a solution of fulvestrant.

第１の工程において、混合する各成分は、単に混合すればよく、全ての成分を一度に混合してもよいし、各成分をいくつかに分けて混合してもよい。
混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。 In the first step, each component to be mixed may be simply mixed, all the components may be mixed at once, or each component may be mixed in several portions.
The mixing method is not particularly limited, and examples thereof include mixing by stirring.

混合の際の温度条件としては、特に限定されず、例えば、混合する成分の組成（種類及び量）等に応じて、適宜設定することができる。
第１の工程では、通常、雰囲気温度１５℃〜６０℃の条件下で、フルベストラントと、芳香族カルボン酸と、特定多価アルコールと、を混合し、フルベストラントの溶解液を得る。 The temperature conditions at the time of mixing are not particularly limited, and can be appropriately set, for example, according to the composition (type and amount) of the components to be mixed.
In the first step, fulvestrant, aromatic carboxylic acid, and a specific polyhydric alcohol are usually mixed under the condition of an atmospheric temperature of 15 ° C. to 60 ° C. to obtain a solution of fulvestrant.

＜第２の工程＞
第２の工程は、第１の工程で得られたフルベストラントの溶解液と、ヒマシ油と、を混合し、医薬組成物を得る工程である。
混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。 <Second step>
The second step is a step of mixing the fulvestrant solution obtained in the first step and castor oil to obtain a pharmaceutical composition.
The mixing method is not particularly limited, and examples thereof include mixing by stirring.

第２の工程では、フルベストラントの溶解液とヒマシ油とを一度に混合してもよいし、例えば、フルベストラントの溶解液を撹拌しながら、ヒマシ油を徐々に添加して、フルベストラントの溶解液とヒマシ油とを混合してもよい。 In the second step, the fulvestrant solution and the castor oil may be mixed at once. For example, the fulvestrant solution is gradually added while stirring the fulvestrant solution, and the fulvestrant is added. Fulvestrant solution and castor oil may be mixed.

混合の際の温度条件は、特に限定されない。
第２の工程では、通常、雰囲気温度１５℃〜６０℃の条件下で、フルベストラントの溶解液とヒマシ油とを混合し、医薬組成物を得る。 The temperature conditions at the time of mixing are not particularly limited.
In the second step, a solution of fulvestrant and castor oil are usually mixed under the condition of an atmospheric temperature of 15 ° C. to 60 ° C. to obtain a pharmaceutical composition.

＜その他の工程＞
本実施形態の製造方法は、必要に応じて、第１の工程及び第２の工程以外のその他の工程を有していてもよい。また、第１の工程及び第２の工程は、複数の工程を含んで構成されていてもよい。
その他の工程としては、医薬組成物を滅菌する工程、医薬組成物を容器に充填する工程等が挙げられる。
滅菌する工程としては、滅菌フィルターを用いたろ過滅菌法が好ましい。 <Other processes>
The manufacturing method of the present embodiment may include other steps other than the first step and the second step, if necessary. Further, the first step and the second step may be configured to include a plurality of steps.
Other steps include a step of sterilizing the pharmaceutical composition, a step of filling the container with the pharmaceutical composition, and the like.
As a step of sterilization, a filtration sterilization method using a sterilization filter is preferable.

医薬組成物を充填する容器としては、バイアル、アンプル、シリンジ等が挙げられる。
これらの中でも、医薬組成物を充填する容器としては、医療現場における取り扱い性の観点から、シリンジが好ましく、ガラス製のシリンジがより好ましい。 Examples of the container for filling the pharmaceutical composition include vials, ampoules, syringes and the like.
Among these, as the container for filling the pharmaceutical composition, a syringe is preferable, and a glass syringe is more preferable, from the viewpoint of handleability in the medical field.

本開示は、有効成分としてフルベストラント含む既述の医薬組成物を、乳癌の治療の対象となる患者へ投与することを含む乳癌の治療方法も包含する。 The present disclosure also includes a method for treating breast cancer, which comprises administering the above-mentioned pharmaceutical composition containing fulvestrant as an active ingredient to a patient to be treated for breast cancer.

以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to the following Examples as long as the gist of the present invention is not exceeded.

［医薬組成物の製造］
＜実施例１＞
撹拌子を入れた清潔なガラス容器に、フルベストラント５質量部、芳香族カルボン酸として安息香酸５質量部、特定多価アルコールとしてプロピレングリコール（ＰＧ）１５質量部、及び安息香酸ベンジル１５質量部を秤量した後、撹拌し、フルベストラントを溶解させた。次いで、得られたフルベストラントの溶解液にヒマシ油を加え、全量を１００質量部に調整した後、更に撹拌して均一化し、実施例１の医薬組成物を得た。 [Manufacturing of pharmaceutical compositions]
<Example 1>
In a clean glass container containing a stirrer, 5 parts by mass of flubestrant, 5 parts by mass of benzoic acid as an aromatic carboxylic acid, 15 parts by mass of propylene glycol (PG) as a specific polyhydric alcohol, and 15 parts by mass of benzyl benzoate. Was weighed and then stirred to dissolve the full vestrant. Next, castor oil was added to the obtained fulvestrant solution to adjust the total amount to 100 parts by mass, and the mixture was further stirred to homogenize to obtain the pharmaceutical composition of Example 1.

＜実施例２〜２２＞
医薬組成物の組成を、下記の表１に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行って、実施例２〜２２の医薬組成物を得た。 <Examples 2 to 22>
The same operations as in Example 1 were carried out except that the composition of the pharmaceutical composition was changed to the composition shown in Table 1 below to obtain the pharmaceutical compositions of Examples 2 to 22.

＜比較例１〜５＞
医薬組成物の組成を、下記の表１に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行って、比較例１〜５の医薬組成物を得た。 <Comparative Examples 1 to 5>
The same operations as in Example 1 were carried out except that the composition of the pharmaceutical composition was changed to the composition shown in Table 1 below to obtain the pharmaceutical compositions of Comparative Examples 1 to 5.

＜参考例１〜２＞
医薬組成物の組成を、下記の表１に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行って、参考例１〜２の医薬組成物を得た。 <Reference Examples 1-2>
The same operations as in Example 1 were carried out except that the composition of the pharmaceutical composition was changed to the composition shown in Table 1 below to obtain the pharmaceutical compositions of Reference Examples 1 and 2.

［評価］
１．フルベストラントの溶解性
上記にて得られた実施例１〜２２、比較例１〜５、及び参考例１〜２の各医薬組成物に、更に少なくとも飽和量のフルベストラントを加え、少なくとも１日以上撹拌した後、１００００ｒｐｍ（round per minute）以上、１０分以上の条件にて遠心分離を行い、過剰のフルベストラントを除き、上清を得た。
得られた上清に溶解しているフルベストラントの量を、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。得られた測定値をフルベストラントの溶解許容量（単位：ｍｇ／ｇ）とした。フルベストラントの溶解許容量が４５ｍｇ／ｇ以上である場合を、フルベストラントの溶解性が良好であると判断した。結果を表１に示す。
なお、表１では、溶解許容量が４５ｍｇ／ｇ以上である場合を「良好」と表記し、溶解許容量が４５ｍｇ／ｇ未満である場合を「不良」と表記した。 [Evaluation]
1. 1. Solubility of Fulvestrant To each of the pharmaceutical compositions of Examples 1 to 22, Comparative Examples 1 to 5, and Reference Examples 1 and 2 obtained above, at least a saturated amount of fulvestrant is further added, and at least 1 After stirring for 1 day or more, centrifugation was performed under the conditions of 10000 rpm (round per minute) or more and 10 minutes or more to remove excess fulvestrant to obtain a supernatant.
The amount of fulvestrant dissolved in the obtained supernatant was measured by high performance liquid chromatography (HPLC) under the following conditions. The obtained measured value was used as the dissolution permissible amount of fulvestrant (unit: mg / g). When the dissolution capacity of fulvestrant was 45 mg / g or more, it was judged that the solubility of fulvestrant was good. The results are shown in Table 1.
In Table 1, when the allowable dissolution amount is 45 mg / g or more, it is described as “good”, and when the allowable dissolution amount is less than 45 mg / g, it is described as “poor”.

上記の評価において、医薬組成物におけるフルベストラントの溶解許容量の値が十分に高いことは、医薬組成物が、治療上必要なフルベストラントを十分に、かつ、均一に含む能力が高いことを示す。 In the above evaluation, a sufficiently high dissolution tolerance value of fulvestrant in the pharmaceutical composition means that the pharmaceutical composition has a high ability to sufficiently and uniformly contain the therapeutically necessary fulvestrant. Is shown.

−ＨＰＬＣ条件−
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ８（製品名、粒子径：３．５μｍ、カラムサイズ：４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ社）
移動相Ａ：メタノール／水＝７０／３０
移動相Ｂ：メタノール
グラジェント条件（移動相Ｂの比率）：０％（開始）→０％（１２ｍｉｎ）→１００％（１２．１ｍｉｎ）→１００％（２０ｍｉｎ）→０％（２０．１ｍｉｎ）→０％（３０ｍｉｎ、停止）
検出波長：２２５ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃ -HPLC conditions-
Column: XBridge C8 (Product name, particle size: 3.5 μm, column size: 4.6 mm × 150 mm, Waters)
Mobile phase A: Methanol / water = 70/30
Mobile phase B: Methanol gradient condition (ratio of mobile phase B): 0% (start) → 0% (12 min) → 100% (12.1 min) → 100% (20 min) → 0% (20.1 min) → 0% (30 min, stop)
Detection wavelength: 225 nm
Flow rate: 1.0 mL / min
Column temperature: 40 ° C

２．濁りの有無
上記にて得られた実施例１〜２２、比較例１〜５、及び参考例１〜２の各医薬組成物の少なくとも１ｍＬを、それぞれ無色透明のガラス瓶（５ｍＬ容量）に量り取り、冷蔵庫（雰囲気温度：２℃〜８℃）に保存した。保存開始から１時間以上経過後、冷蔵庫からガラス瓶を取り出した。取り出し直後に、ガラス瓶の表面に生じた曇りをキムワイプ（登録商標）で拭き取ってから、ガラス瓶に入った医薬組成物を目視にて観察し、濁りの有無を確認した。結果を表１に示す。
なお、表１では、ガラス瓶に入った医薬組成物に、濁りが確認されなかった場合を「なし」と表記し、濁りが確認された場合を「あり」と表記した。 2. Presence or absence of turbidity At least 1 mL of each of the pharmaceutical compositions of Examples 1 to 22, Comparative Examples 1 to 5, and Reference Examples 1 and 2 obtained above was weighed into a colorless and transparent glass bottle (5 mL volume). It was stored in a refrigerator (atmospheric temperature: 2 ° C to 8 ° C). After 1 hour or more from the start of storage, the glass bottle was taken out from the refrigerator. Immediately after taking out, the cloudiness generated on the surface of the glass bottle was wiped off with Kimwipe (registered trademark), and then the pharmaceutical composition contained in the glass bottle was visually observed to confirm the presence or absence of cloudiness. The results are shown in Table 1.
In Table 1, the case where no turbidity was confirmed in the pharmaceutical composition contained in the glass bottle was described as "none", and the case where turbidity was confirmed was described as "yes".

上記の評価において、ガラス瓶に入った医薬組成物に濁りが確認されない（即ち、医薬組成物が澄明である）状態は、含まれる成分が均一に混合されている状態を示し、低温（２℃〜８℃）での保存中に、医薬組成物に含まれる成分に相分離又は析出が生じず、フルベストラント等の成分が良好に混合されている状態が安定に保持されていることを意味する。
一方、ガラス瓶に入った医薬組成物に濁りが確認される状態は、含まれる成分が均一に混合されていない状態を示し、低温（２℃〜８℃）での保存中に医薬組成物に含まれる成分のいずれかが相分離又は析出しており、筋肉内注射に適した製剤とはいえないことを意味する。 In the above evaluation, a state in which no turbidity is confirmed in the pharmaceutical composition contained in the glass bottle (that is, the pharmaceutical composition is clear) indicates a state in which the contained components are uniformly mixed, and the temperature is low (2 ° C. to 2 ° C.). This means that the components contained in the pharmaceutical composition do not undergo phase separation or precipitation during storage at 8 ° C.), and a state in which components such as fulvestrant are well mixed is stably maintained. ..
On the other hand, a state in which turbidity is confirmed in the pharmaceutical composition contained in a glass bottle indicates a state in which the contained components are not uniformly mixed, and is contained in the pharmaceutical composition during storage at a low temperature (2 ° C to 8 ° C). It means that one of the components is phase-separated or precipitated, and it cannot be said that the preparation is suitable for intramuscular injection.

表１中、「−」は、該当するものがないことを意味する。
表１中、「プロピレングリコール」を「ＰＧ」、１，３−ブチレングリコールを「ＢＧ」と表記した。
表１において、「ＰＥＧ４００」は、日局マクロゴール４００である。 In Table 1, "-" means that there is no corresponding item.
In Table 1, "propylene glycol" was designated as "PG" and 1,3-butylene glycol was designated as "BG".
In Table 1, "PEG400" is the Japanese Pharmacopoeia Macrogol 400.

表１に示すように、フルベストラント、ヒマシ油、芳香族カルボン酸、及び特定多価アルコールの１つであるプロピレングリコール（ＰＧ）を含み、エタノールの含有量が医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である、実施例１〜２２の医薬組成物は、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存しても濁りが生じなかった。
一方、芳香族カルボン酸及び特定多価アルコールの少なくとも一方を含まない、比較例１〜５の医薬組成物は、フルベストラントの溶解性及び濁りの有無の少なくとも一方の評価において、結果が良好ではなく、フルベストラントの溶解性が良好であることと、低温で保存しても濁りが生じないこととを、両立しなかった。 As shown in Table 1, it contains fulvestrant, castor oil, aromatic carboxylic acid, and propylene glycol (PG), which is one of the specified polyhydric alcohols, and the ethanol content is based on the total mass of the pharmaceutical composition. The pharmaceutical compositions of Examples 1 to 22, which were less than 1% by mass, had good solubility of fulvestrant and did not cause turbidity even when stored at a low temperature.
On the other hand, the pharmaceutical compositions of Comparative Examples 1 to 5 containing at least one of the aromatic carboxylic acid and the specific polyhydric alcohol did not give good results in the evaluation of at least one of the solubility of fulvestrant and the presence or absence of turbidity. Therefore, the good solubility of fulvestrant and the fact that turbidity did not occur even when stored at a low temperature were not compatible.

特定多価アルコールの１つであるプロピレングリコールに加えて、ベンジルアルコールを更に含む医薬組成物（例えば、実施例１９）では、ベンジルアルコールを含まない医薬組成物（例えば、実施例１）と比較して、フルベストラントの溶解許容量が顕著に増加した。 A pharmaceutical composition further containing benzyl alcohol (eg, Example 19) in addition to propylene glycol, which is one of the specified polyhydric alcohols, is compared with a pharmaceutical composition not containing benzyl alcohol (eg, Example 1). As a result, the dissolution capacity of fulvestrant increased significantly.

２０１６年１月２８日に出願された日本国特許出願２０１６−０１４４５３号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。 The disclosure of Japanese Patent Application No. 2016-014453, filed January 28, 2016, is incorporated herein by reference in its entirety.
All documents, patent applications, and technical standards described herein are the same as if the individual documents, patent applications, and technical standards were specifically and individually stated to be incorporated by reference. To the extent, it is incorporated by reference herein.

Claims

Fulvestrant and
Castor oil and
Benzoic acid and
With propylene glycol
Benzyl benzoate and
Contains polyethylene glycol ,
The content of benzoic acid is 2.5% by mass or more and 10% by mass or less with respect to the total mass of the pharmaceutical composition.
The content of propylene glycol is 9% by mass or more and 18% by mass or less with respect to the total mass of the pharmaceutical composition.
The content of benzyl benzoate is 1% by mass or more and 20% by mass or less based on the total mass of the pharmaceutical composition.
The content of polyethylene glycol is 1% by mass or more and 8% by mass or less with respect to the total mass of the pharmaceutical composition.
A pharmaceutical composition having an ethanol content of less than 0.5% by mass based on the total mass of the pharmaceutical composition.

The pharmaceutical composition according to claim 1, further comprising an aromatic alcohol.

The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2 , which is for intramuscular injection.