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JP6771464B2 - Ｃｂｐおよび／またはｅｐ３００インヒビターとしての、４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン化合物 - Google Patents
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Ｃｂｐおよび／またはｅｐ３００インヒビターとしての、４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン化合物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１１月２７日に出願された第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０９２３８０号および２０１５年１０月２７日に出願された第ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０９２９６５号の利益および優先権を主張する。これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される。
発明の技術分野
本発明は、ＣＢＰ／ＥＰ３００のインヒビターとして有用な化合物およびかかるインヒビターを使用したがんの処置方法に関する。
発明の背景
クロマチンは、染色体を構成するＤＮＡとタンパク質の複雑な組み合わせである。クロマチンは真核細胞の核内に見出され、ヘテロクロマチン形態（凝集型）とユークロマチン（弛緩型）形態に分類される。クロマチンの主な成分はＤＮＡおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチンの機能は、細胞内で適合するようにＤＮＡをより小さな体積にパッケージングし、ＤＮＡを強化して有糸分裂および減数分裂を可能にし、発現およびＤＮＡ複製の調節機構としての機能を果たすことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特に、ヒストンＨ３およびＨ４、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を超えて伸長する「ヒストンテール」内）に対する一連の翻訳後修飾によって調節される。ヒストンテールは、タンパク質間相互作用を受けない傾向があり、最も翻訳後修飾を受ける傾向のあるヒストン部分でもある。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびＳＵＭＯ化が含まれる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特異的残基上にタグを配置する特異的酵素によって書き込まれ、かつ消去され、それにより、エピジェネティック暗号を形成し、次いで、細胞によってクロマチン構造が遺伝子特異的に制御され、それにより転写されるように解釈される。
全てのタンパク質クラスのうち、ヒストンは、翻訳後修飾に対する感受性が最も高い。ヒストン修飾は、特異的刺激に応答して付加または除去することができるので動的な修飾であり、この修飾は、クロマチンの構造を変化させ、遺伝子転写を変化させる。別の酵素クラス（すなわち、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化または脱アセチル化する（Ｓｔｒｕｈｌ Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６）。
ブロモドメインは、およそ１１０アミノ酸長であり、多数のクロマチン関連タンパク質中に見出され、およそ７０種のヒトタンパク質中で同定されており、しばしば、他のタンパク質モチーフに隣接する（Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３；およびＴａｍｋｕｎ Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２）。ブロモドメインと修飾ヒストンとの間の相互作用は、クロマチン構造の変化および遺伝子制御の根底にある重要な機構であり得る。ブロモドメイン含有タンパク質は、疾患過程（がん、炎症、およびウイルス複製が含まれる）に関与している。例えば、Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２）およびＭｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１）を参照のこと。
細胞型に応じて特異性を付与し、組織が適切に機能するためには、その環境に密接に影響を受ける異なる転写プログラムを厳格に調節する必要がある。この転写ホメオスタシスの変化は、多数の疾患状態（最も注目すべきはがん、免疫性炎症、神経学的障害、および代謝性疾患）に直接関連する。ブロモドメインは、特徴的な疾患関連転写経路を調節する働きをする重要なクロマチン修飾複合体内に存在する。このことは、ブロモドメイン含有タンパク質の変異ががんならびに免疫機能障害および神経機能障害に関連するという観察から明らかである。それ故、特定のファミリーにわたってブロモドメインを選択的に阻害すること（ＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインの選択的阻害など）により、ヒト機能障害における新規の治療剤としての様々な機会が生まれる。
がん、免疫障害、および他のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン関連疾患の処置が必要である。
Ｓｔｒｕｈｌ Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６ Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３ Ｔａｍｋｕｎ Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２ Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２） Ｍｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１
発明の要旨
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
１つの態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）：
の化合物またはその塩
（式中、
式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲ２は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換されるか；または
式（Ｉ）のＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された３〜１２員複素環を形成し；
式（Ｉ）のＲ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（Ｉ）のＲｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（Ｉ）のＲｅの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２および−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲｆの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｇおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲｇの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｇは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（Ｉ）のＲｈの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ１は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（ＩＩ）のＲｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（ＩＩ）のＲｅの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるが；但し、Ｒ２が、カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルであるとき、Ｒ１は、非置換フェニルではない）
である。
式（Ｉ）の化合物
別の態様は、式（Ｉ）：
の化合物またはその塩
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された３〜１２員複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｅの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２および−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｆの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｇおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｇの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｇは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｈの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）
を含む。
式（ＩＩ）の化合物
別の態様は、式（ＩＩ）：
の化合物またはその塩
（式中：
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｅの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）
を含む。
別の態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体またはビヒクルを含む組成物を含む。
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法を含み、その方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をその動物に投与することを含む。
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法を含み、その障害は、がんであり、その方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をその動物に投与することを含む。
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法を含み、その障害は、線維性疾患であり、その方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をその動物に投与することを含む。
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法を含み、その障害は、線維性肺疾患であり、その方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をその動物に投与することを含む。
別の態様は、医薬療法で用いるための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の予防的処置または治療的処置のための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置のための医薬を調製するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００を研究するための化合物を含む。
別の態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製に有用な本明細書中に開示される合成中間体および合成プロセスを含む。
ＴＧＦβによる、繊維症を進行させる（ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ）遺伝子誘導を阻害するためのＣＢＰ／ｐ３００ ＳＭＩをアッセイするためのプロトコールの概要。
ＴＧＦβおよび（図２Ａ）ＴＧＦβレセプターキナーゼ活性のインヒビターまたは（図２Ｂ〜Ｅ）式（Ｉ）のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞における、ｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ヒートマップは、インヒビターの非存在下における誘導に対して正規化した後の、ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの存在下における各遺伝子のＴＧＦβ誘導を示している。各インヒビター濃度に対する２つ組の処理が、２列で表されている。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動される遺伝子発現を用量依存的様式で減少させる。Ｓｅｒｐｉｎｅ１の発現は、変化しないことから、ＴＧＦβシグナル伝達はインタクトであることが示唆される。
ＴＧＦβおよび式（Ｉ）のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞における（図３Ａ）ＡＣＴＡ２または（図３Ｂ）ＣＯＬ３Ａ１のｑＰＣＲによって測定された発現。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動されるＡＣＴＡ２およびＣＯＬ３Ａ１の発現を用量依存的様式で減少させる。
ＴＧＦβおよび（図４Ａ）ＴＧＦβレセプターキナーゼ活性のインヒビターまたは（図４Ｂ〜Ｅ）式（ＩＩ）のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ヒートマップは、インヒビターの非存在下における誘導に対して正規化した後の、ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの存在下における各遺伝子のＴＧＦβ誘導を示している。各インヒビター濃度に対する２つ組の処理が、２列で表されている。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動される遺伝子発現を用量依存的様式で減少させる。Ｓｅｒｐｉｎｅ１の発現は、変化しないことから、ＴＧＦβシグナル伝達はインタクトであることが示唆される。
ＴＧＦβおよび式（ＩＩ）のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞における（図５Ａ）ＡＣＴＡ２または（図５Ｂ）ＣＯＬ３Ａ１のｑＰＣＲによって測定された発現。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動されるＡＣＴＡ２およびＣＯＬ３Ａ１の発現を用量依存的様式で減少させる。
ＴＧＦβおよび（図６Ａ）ＴＧＦβレセプターキナーゼ活性のインヒビターまたは（図６Ｂ〜Ｅ）ベンゾジアゼピノン（「ＢＺＤ」）系のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ヒートマップは、インヒビターの非存在下における誘導に対して正規化した後の、ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの存在下における各遺伝子のＴＧＦβ誘導を示している。各インヒビター濃度に対する２つ組の処理が、２列で表されている。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動される遺伝子発現を用量依存的様式で減少させる。Ｓｅｒｐｉｎｅ１の発現は、変化しないことから、ＴＧＦβシグナル伝達はインタクトであることが示唆される。
ＴＧＦβおよびＢＺＤ系のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞における（図７Ａ）ＡＣＴＡ２または（図７Ｂ）ＣＯＬ３Ａ１のｑＰＣＲによって測定された発現。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動されるＡＣＴＡ２およびＣＯＬ３Ａ１の発現を用量依存的様式で減少させる。
ＴＧＦβおよび（図８Ａ）ＴＧＦβレセプターキナーゼ活性のインヒビターまたは（図８Ｂ〜Ｄ）複素環式ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ヒートマップは、インヒビターの非存在下における誘導に対して正規化した後の、ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの存在下における各遺伝子のＴＧＦβ誘導を示している。各インヒビター濃度に対する２つ組の処理が、２列で表されている。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動される遺伝子発現を用量依存的様式で減少させる。Ｓｅｒｐｉｎｅ１の発現は、変化しないことから、ＴＧＦβシグナル伝達はインタクトであることが示唆される。
ＴＧＦβおよび複素環式ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞における（図９Ａ）ＡＣＴＡ２または（図９Ｂ）ＣＯＬ３Ａ１のｑＰＣＲによって測定された発現。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動されるＡＣＴＡ２およびＣＯＬ３Ａ１の発現を用量依存的様式で減少させる。
ＴＧＦβおよび（図１０Ａ）ＴＧＦβレセプターキナーゼ活性のインヒビターまたは（図１０Ｂ〜Ｃ）活性が低下した改変ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ヒートマップは、インヒビターの非存在下における誘導に対して正規化した後の、ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの存在下における各遺伝子のＴＧＦβ誘導を示している。各インヒビター濃度に対する２つ組の処理が、２列で表されている。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの改変後、ＴＧＦβによって駆動される遺伝子発現に対する影響は、（Ｂ）無くなるか、または（Ｃ）減少するかのいずれかである。
ＴＧＦβおよび活性が低下した改変ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞における（図１１Ａ）ＡＣＴＡ２または（図１１Ｂ）ＣＯＬ３Ａ１のｑＰＣＲによって測定された発現。ＴＧＦβによって駆動される遺伝子発現に対する影響は、減少するかまたは無くなる。
（図１２Ａ）肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ブレオマイシン＋ビヒクルまたはブレオマイシン＋記載の用量のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターＧ０２７２（式ＩＩの化合物）でマウスを処置した。ヒートマップは、ＧＡＰＤＨ内在性コントロールに対して正規化した後のアッセイされた遺伝子の発現を示している（各縦列は１匹のマウスを表している）。Ｇ０２７２は、肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺において線維性遺伝子の発現を減少させた。（図１２Ｂ）肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺における重水素化ヒドロキシプロリンの質量分析によって測定されたコラーゲン合成。ブレオマイシン＋ビヒクルまたは記載の用量のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターＧ０２７２でマウスを処置した。Ｇ０２７２は、肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺においてコラーゲン合成を減少させた。
（図１３Ａ）肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ブレオマイシン＋ビヒクルまたは記載の用量のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターＧ５０４９（式（Ｉ）の化合物）でマウスを処置した。ヒートマップは、ＧＡＰＤＨ内在性コントロールに対して正規化した後のアッセイされた遺伝子の発現を示している（各縦列は１匹のマウスを表している）。Ｇ５０４９は、肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスにおいて線維性遺伝子の発現を減少させた。（図１３Ｂ）肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺における重水素化ヒドロキシプロリンの質量分析によって測定されたコラーゲン合成。ブレオマイシン＋ビヒクルまたは記載の用量のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターＧ５０４９でマウスを処置した。Ｇ５０４９は、肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺においてコラーゲン合成を減少させた。
（図１４Ａ）肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺においてコラーゲン合成が減少したマウスの肺におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ブレオマイシン＋ビヒクルまたは記載の用量のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターＧ３４８６でマウスを処置した。ヒートマップは、ＧＡＰＤＨ内在性コントロールに対して正規化した後のアッセイされた遺伝子の発現を示している（各縦列は１匹のマウスを表している）。Ｇ３４８６は、肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺において線維性遺伝子の発現を減少させた。（図１４Ｂ）肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺における重水素化ヒドロキシプロリンの質量分析によって測定されたコラーゲン合成。ブレオマイシン＋ビヒクルまたは記載の用量のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターＧ３４８６でマウスを処置した。Ｇ３４８６は、肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺においてコラーゲン合成を減少させた。
詳細な説明
化合物および定義
定義および用語を以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って同定する。
別段の定めがある場合を除き、式Ｉまたは式ＩＩの化合物には、所与の構造の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の形態が含まれる。例えば、各不斉中心に対してＲ型およびＳ型の立体配置、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体、Ｚ型およびＥ型の配座異性体、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造の全ての互変異性型が含まれる。さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、１つまたは複数の水素を重水素またはトリチウムで、炭素を１３Ｃ炭素または１４Ｃ炭素で、窒素を１５Ｎ窒素で、硫黄を３３Ｓ硫黄、３４Ｓ硫黄、または３６Ｓ硫黄で、酸素を１７Ｏ酸素または１８Ｏ酸素で、またはフッ素を１８Ｆで独立して置き換えまたは富化した式Ｉまたは式ＩＩの化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
特定の鏡像異性体を記載する場合、ある特定の実施形態では、この特定の鏡像異性体を、対応する鏡像異性体を実質的に含まないで提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、鏡像異性体の混合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味し、鏡像体過剰率（ｅｅ％）で記載することができる。ある特定の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９０重量％の所与の鏡像異性体（約９０％ｅｅ）から構成されている。他の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の所与の鏡像異性体（約９５％、９８％、または９９％ｅｅ）から構成されている。鏡像異性体およびジアステレオマーを、当業者に公知の任意の方法（一方の立体異性体が他方より溶解性が高い溶媒からの再結晶、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）、キラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離し、次いで、任意の上記方法によって分離するか、または不斉合成によって調製し、任意選択的にさらに富化することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子（例えば、１つまたは複数の、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；および任意の窒素の四級化形態を含む））から独立して選択される任意の原子を意味する。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
用語「オキソ」は、＝Ｏをいう。
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「カルボシクリル」は、３〜２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の環系をいう。１つの実施形態では、カルボシクリルは、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ１０、またはＣ５〜Ｃ１０を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、またはＣ５〜Ｃ６を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ７〜Ｃ１２を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５〜Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、およびシクロドデシルが含まれ；７〜１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルには、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］環系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナン）が含まれ；スピロカルボシクリルには、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが含まれる。用語カルボシクリルには、本明細書中で定義のアリール環系が含まれる。用語カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）には、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分不飽和の単環、二環、またはスピロ環の炭素環）も含まれる。
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。１つの実施形態では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１８）である。他の実施形態では、アルキルラジカルは、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合をいう。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルが含まれる。
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルケニルには、「シス」および「トランス」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。一例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、およびヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。一例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、およびブタ−３−イニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）である）によって示される直鎖または分枝鎖のラジカルをいう。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびシクロプロポキシが含まれる。
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）ハロ基で置換された本明細書中に定義のアルキルをいう。
単独または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、単環、二環、または三環の炭素環系（縮合環が含まれる）をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。１つの実施形態では、アリールには、６〜２０個の炭素原子を有する基（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）が含まれる。別の実施形態では、アリールには、６〜１０個の炭素原子を有する基（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）が含まれる。アリール基の例には、１つまたは複数の本明細書中に記載の置換基で置換され得るか独立して置換され得る、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが含まれる。特定のアリールはフェニルである。別の実施形態では、アリールには、１つまたは複数の炭素環式環に縮合し、ラジカルまたは結合点が芳香環上に存在する、アリール環（インダニル、ジヒドロフェナントリル、またはテトラヒドロナフチルなど）が含まれる。
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１４個の環原子を有する単環系、二環系または三環系をいう。１つの実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄または酸素である、４〜６員単環式芳香族基が含まれる。別の実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄または酸素である、５〜６員単環式芳香族基が含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール環は、１〜２０個の炭素原子を含み、残りの環原子は、１つまたは複数の窒素、硫黄または酸素原子を含む。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシドおよびピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、ヘテロアリールが１つまたは複数のアリール環、カルボシクリル環またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは付着点がヘテロアリール環上に存在する基も含まれる。制限されない例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環、二環または三環であり得る。
本明細書中で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置換された、本明細書中で定義されるような「カルボシクリル」をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環は、飽和環系（３〜１２員飽和ヘテロシクリル環系など）をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環は、ヘテロアリール環系（５〜１４員ヘテロアリール環系など）をいう。ヘテロシクリルまたは複素環は、本明細書中で定義される置換基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換することができる。
一例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、３〜１２個の環原子を含み、かつ、単環系、二環系、三環系およびスピロ環系を含み、それらの環原子は、炭素であり、かつ、１〜５個の環原子は、１つまたは複数の基で独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子である。一例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３〜７員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜６員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、３員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、４員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、５〜６員単環を含む。一例では、ヘテロシクリル基または複素環基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子が、任意選択的に酸化型（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）であってよく、任意の窒素ヘテロ原子が、任意選択的に四級化型（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）であってよい。ヘテロシクリルまたは複素環の例には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンリー（ｏｎｌｙ）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄または酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルまたは複素環の例は、チアゾリル（チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含む）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含む）、オキサゾリル、例えば、オキサゾール−２−イル、およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなど）である。２〜４個の窒素原子を含む５員環ヘテロシクリルまたは複素環の例には、イミダゾリル（イミダゾール−２−イルなど）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イルなど）；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルおよびテトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）が含まれる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルまたは複素環の例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−２−イルである。６員ヘテロシクリルまたは複素環の例は、１〜３個の窒素原子および任意選択的に硫黄または酸素原子を含み、例えば、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イルおよびピリド−４−イルなど）；ピリミジル（ピリミド−２−イルおよびピリミド−４−イルなど）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イルなど）；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−イル、およびピラジニルである。ピリジンＮ−オキシドおよびピリダジンＮ−オキシド、ならびにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニルおよび１，３，４−トリアジン−２−イル基は、ヘテロシクリル基の他の例である。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」には、ヘテロシクリルが、１つまたは複数のアリール環、カルボシクリル環またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは付着点がヘテロシクリル環上に存在する基も含まれる。制限されない例には、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいうが、この環部分は芳香族ではない。
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性でＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインに結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのＩＣ５０または結合定数は、約２０μＭ未満（ｌｅｓｓ ａｂｏｕｔ）、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、（ｉ）式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその組成物およびかかるブロモドメインを含むサンプルと、（ｉｉ）前記化合物またはその組成物がないかかるブロモドメインを含む等価なサンプルとの間のＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメイン活性の測定可能な低下（例えば、クロマチンのリジンアセチル認識の認識の低下）をいう。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書中の化合物または実施例を特定の塩として示す場合、対応する遊離塩基および対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩が含まれる）が意図されると理解されたい。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など）ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）を用いて形成される。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を遅延させる本発明の化合物の量をいう。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し；かつ／または１つまたは複数のがんに関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。がん治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。
「処置」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのバリエーション）は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みた臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的もしくは間接的な病理的重大性の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善もしくは寛解、処置および緩解を受けていない場合に期待される生存期間と比較して長い生存期間、または予後の改善の１つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および（例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的な変異または異常な（ａｂｂｅｒｅｎｔ）発現によって）状態または障害を有する傾向のある個体が含まれる。
「ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビター」または「ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインインヒビター」は、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインに結合して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を阻害および／または低下させる化合物をいう。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインとの接触および／または相互作用を介してＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に主に（例えば、専ら）結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインならびにさらなるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００残基および／またはドメインとの接触および／または相互作用を介してＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。いくつかの実施形態では、生物学的活性は、クロマチン（例えば、ＤＮＡに会合したヒストン）および／または別のアセチル化タンパク質へのＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインの結合である。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、Ｔ細胞による機能的応答（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞の死滅）を、機能障害状態から抗原刺激に修復するためにＣＢＰ／ＥＰ３００活性を遮断する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインに結合してこれを阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＥＰ３００ブロモドメインに結合してこれを阻害する。
本明細書中で使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、明確に別段の指示がない限り、１つまたは複数を意味する。本明細書中で使用する場合、「別の」は、少なくとも第２のものまたはそれ以上を意味する。
式（Ｉ）の化合物に対する典型的な意義（ｖａｌｕｅ）
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキルまたは３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１−１２アルキルおよび３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルまたはシクロプロピルメチルである。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、Ｒｂの各々は、メチル、アセチルおよびオキソから独立して選択される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシル、アリール、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ジオキソチアニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジルまたはオキセパニルであり、Ｒｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、オキセタニル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃおよび−ＣＨ２ＣＮから独立して選択される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
である。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ６−Ｃ２０アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキルまたは３〜１２員炭素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキルおよび３〜１２員炭素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｒ３は、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｃは、メチルで任意選択的に置換された５員ヘテロシクリルであり；Ｒ３は、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｃは、メチルで任意選択的に置換されたピラゾリルであり；Ｒ３は、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された３〜１２員複素環を形成する。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された二環式複素環を形成する。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９〜１２員二環式複素環を形成する。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成する。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；その９または１０員二環式複素環は、少なくとも１つの芳香環を含む。ある特定の実施形態では、その少なくとも１つの芳香環は、ベンゾ環である。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、一体となった−ＮＲ２Ｒ３は、
からなる群から選択され；
−ＮＲ２Ｒ３の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、一体となった−ＮＲ２Ｒ３は、
からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキルまたは３〜１２員炭素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキルおよび３〜１２員炭素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈであり、ここで、任意の３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｈは、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換のアセチル、プロピオニル、ブチリル、シクロプロピルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロアセチル、チアジアゾール、メチルチアジアゾール、オキサジアゾール、メチルオキサジアゾールまたはイソオキサゾールである。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、
からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成する。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では：
Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成する。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；一体となった−ＮＲ２Ｒ３は、
からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換され；
Ｒ４は、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；
Ｒ４は、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；
Ｒ４は、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
一体となった−ＮＲ２Ｒ３は、
からなる群から選択され、
Ｒ４は、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
およびそれらの塩からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書中の実施例に記載されるような化合物またはそれらの遊離塩基もしくは塩である。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物について記載されている任意の実施形態は、式（Ｉ）の化合物について記載されている他の任意の実施形態と組み合わされてもよい。
式（ＩＩ）の化合物に対する典型的な意義
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２が、カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルであるとき、Ｒ１は、非置換フェニルではない。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）であり、ここで、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）であり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｃの各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｂの各々は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびカルボシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキルおよびカルボシクリルは、ハロ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、ハロおよび−Ｏ−Ｒｄから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｄの各々は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルの各々は、ハロおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたアリールから選択される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールから選択される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルである。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
から選択される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、３〜１２員炭素環または３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、３〜６員炭素環または３〜６員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、３〜６員炭素環および３〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、ベンジル、Ｎ−メチルアセトアミド、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、Ｎ−エチルアセトアミド、４−ピリジルメチル、シクロプロピル、１−フェニルエチル、オキサゾール−５−イルメチル、（１−メチル−３−ピペリジル）メチル、プロパンアミド、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ブタンニトリル、プロパンニトリル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、エチル−２−アセタート、２−（３−ピペリジル）エチル、２−（１−メチル−３−ピペリジル）エチル、１−（１−メチルピラゾール−３−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−フェニルエチル、３−プロパンアミド、２−プロペニル、２−（アミノカルボニル）エチル、２−シアノエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、３−メチルフェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−メトキシエチル、オキサゾール−５−イルメチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、フェネチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、ベンジル、Ｎ−メチルアセトアミド、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、Ｎ−エチルアセトアミド、４−ピリジルメチル、シクロプロピル、１−フェニルエチル、オキサゾール−５−イルメチル、（１−メチル−３−ピペリジル）メチル、プロパンアミド、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ブタンニトリル、プロパンニトリル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、エチル−２−アセタート、２−（３−ピペリジル）エチル、２−（１−メチル−３−ピペリジル）エチル、１−（１−メチルピラゾール−３−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−フェニルエチル、３−プロパンアミド、２−プロペニル、２−（アミノカルボニル）エチル、２−シアノエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、３−メチルフェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ２は、メチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−メトキシエチル、オキサゾール−５−イルメチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、フェネチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ２は、メチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、
である。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のアセチル、プロピオニル、ブチリル、シクロプロピルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロアセチル、チアジアゾール、メチルチアジアゾール、オキサジアゾール、メチルオキサジアゾールまたはイソオキサゾールである。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、
からなる群から選択される。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
ならびにそれらの塩からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、本明細書中の実施例に記載されるような化合物またはそれらの遊離塩基もしくは塩である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物について記載されている任意の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物について記載されている他の任意の実施形態と組み合わされてもよい。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用、製剤化および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。１つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインを測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、必要とする患者へ投与するために製剤化する。
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物（ヒトなどの哺乳動物など）をいう。１つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスファートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む組成物を、経口、非経口（吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による）、または埋め込み型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
１つの実施形態では、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む固体経口投薬形態は、１つまたは複数の、（ｉ）不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど）、（ｉｖ）保水剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収加速剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土など）、および（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど）を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
ある特定の実施形態では、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分のみまたは有効成分を優先的に、腸管のある特定の部分中に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる
。
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を含み、任意選択的に、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む液体投薬製剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、１つまたは複数の不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、１つまたは複数のアジュバント（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質、および芳香剤など）を任意選択的にさらに含む。
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して実行することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を適切な非刺激性の賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物を放出するもの）など）と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を媒質（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド）に溶解または分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組み合わせ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる）に依存する。組成物中の式Ｉまたは式ＩＩの化合物またはその塩が提供される量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
１つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態（錠剤およびカプセル剤など）は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を含み、約５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、ＰＶＰ溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約２〜５００ｍｇの式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）へ溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
別の態様は、（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの）ブロモドメインの阻害（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでのＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインの阻害）のための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩の使用を含む。
別の実施形態は、動物においてブロモドメイン媒介障害（例えば、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害）を処置する方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。ＣＢＰ／ＥＰ３００媒介障害には、本明細書中に記載の障害が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態は、動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の実施形態は、動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、がん治療を受けている動物に投与することを含み、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与したときのがん治療に対する応答の持続時間が、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与がないがん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法を含む。
別の実施形態は、個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を含む。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤（proapoptotic agent）、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、ならびにがん代謝のインヒビターから選択される。１つの実施形態では、細胞毒性剤はタキサンである。１つの実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。１つの実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。１つの実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、エルロチニブ）である。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＰＩ３Ｋインヒビターである。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００とヒストン、特に、ヒストン中のアセチル化されたリジンとが会合するのを干渉する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００がクロマチン（例えば、ヒストンに会合したＤＮＡ）に結合するのを阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインがクロマチン（例えば、ヒストンに会合したＤＮＡ）に結合するのを阻害し、および／または減少させる。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の他のドメインとクロマチンとの会合には影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、主に（例えば、専ら）ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインとの接触および／または相互作用を介して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメイン、ならびにさらなるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の残基および／またはドメインとの接触および／または相互作用を介して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。クロマチンとの会合をアッセイする方法は、当該分野で公知であり、それらの方法には、クロマチン分画、ＢＲＥＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＦＲＡＰアッセイ、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）、生物物理学的結合アッセイおよび／またはヒストン会合アッセイが含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｄａｓら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ３７：９６１−９６９（２００４）を参照のこと。
いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＤ８細胞におけるエフェクター機能に影響を及ぼさない（すなわち、エフェクター機能は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの存在下および／または非存在下において実質的に同じである）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、パーフォリン、グランザイムおよび／またはＥＯＭＥＳの発現レベルに影響を及ぼさない（すなわち、１つまたは複数のパーフォリン、グランザイムおよび／またはＥＯＭＥＳの発現レベルは、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの存在下および／または非存在下において実質的に同じである）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、エフェクターサイトカインＩＦＮ−γおよび／またはＴＮＦαの発現レベルに影響を及ぼさない（すなわち、エフェクターサイトカインＩＦＮ−γおよび／またはＴＮＦαの発現レベルは、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの存在下および／または非存在下において実質的に同じである）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、Ｔｒｅｇ細胞の存在下におけるＣＤ３／ＣＤ２８刺激に対するナイーブＴ細胞の応答を高める。
いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のＨＡＴドメインに実質的に結合しない（例えば、結合しない）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、Ｄｅｌｖｅｃｃｈｉｏら、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．＆ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０：１０４０−１０４６（２０１３）（その全体が参照により援用される）において特定されたＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のＨＡＴドメインに実質的に結合しない（例えば、結合しない）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、アミノ酸配列
（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｎｏ．Ｑ９２７９３のアミノ酸残基１３２１〜１７０１（配列番号１））の１つまたは複数の残基に実質的に結合しない。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、アミノ酸配列
（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｎｏ．Ｑ０９４７２のアミノ酸残基１２８５〜１６６４（配列番号２））の１つまたは複数の残基に実質的に結合しない。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）触媒活性を阻害しない。
ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターである化合物は、「ＨＡＴ」インヒビター化合物などの他の化合物と比べて改善されたおよび／または異なる特性を有すると予想される。ＨＡＴ阻害は、細胞の生存能に大いに影響する可能性があるタンパク質のアセチル化（ヒストンおよび非ヒストン）を全体的に減少させると予想される。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインの阻害は、標的遺伝子の比較的小さいサブセットの転写活性を減少させつつ、これらのタンパク質のＨＡＴ活性を維持する。
いくつかの実施形態では、がんを有する個体における免疫機能を増強する方法であって、有効量の本明細書中に開示の任意のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを投与することを含む、方法を提供する。任意の方法のいくつかの実施形態では、個体内のＣＤ８Ｔ細胞は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較してプライミング、活性化、増殖、および／または細胞溶解活性が増強されていた。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞数は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較して増加する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較して、１つまたは複数の以下のバイオマーカー：ＩＦＮＡ１７、ＩＧＦｌ、ＦＳＣＮｌ、ＳＵＭＯ２、ＣＩｏｒｆ１２９、ＥＩＦ２Ｓ２、ＴＤＧＦ１、ＡＩＤＡ、ＣＣＲ４、ＣＤ１６０、ＭＣ４Ｒ、ＫＲＴＡＰ２−２、ＭＴＩＪＰ、ＯＲ４Ｎ２、ＫＲＴＡＰ４−５、ＭＴＩＬ／／ＭＴＩＬ、ＩＬＩ３、ＬＣＥＩＤ、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＬＯＣ１５８６９６、ＬＩＦ、ｌＬ２８Ａ、ＴＡＳ２Ｒ１３、ＣＴＬＡ４、および／またはＦＯＸＰ３の発現レベルが低下していた。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較して、ＣＤｌ６０および／またはＫＩＲ２ＤＬ２の発現レベルが低下していた。
免疫機能を増強する方法のいくつかの実施形態では、免疫機能の増強は、個体内の（例えば、腫瘍部位（複数可）での）Ｔｒｅｇ細胞が、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較して、１つまたは複数の以下のマーカー：ｌＬ２８Ａ、ＧＰＲ８７、ＡＮＫＲＤ３７、ＣＡＢＬＥＳ１、ＲＡＰＧＥＦ２、ＴＲＩＭ６９、ＭＴ１Ｌ／／ＭＴ１Ｌ、ＦＡＭ１１３８、ＦＯＸＰ３、ＣＳＦ２、ＯＣＭ２、ＧＬＩＰＲ１、ＦＧＦＢＰ２、ＣＴＬＡ４、ＣＳＴ７、ＧＯＬＧＡ６Ｌ１、ＩＦＩＴ３、ＦＡＭｌ３Ａ、ＡＰＯＤ、ＡＫ２、ＣＬＤＮ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＤＮＡＪＣ１２、ＰＨＥＸ、ＩＬ２、ＦＯＸＤ４Ｌ３、ＧＮＡ１５、ＺＢＴＢ３２、ＲＤＨ１０、ＯＲ５２Ｅ５、ＣＹＰ２Ａ６、ＧＺＭＨ、ＣＣＬ２０、ＡＤＭ、ＬＯＣ１００１３１５４１、ＲＮＦ１２２、ＦＡＭ３６Ａ、ＡＭＹ２Ｂ、ＧＰＲ１８３、ＭＹＯＦ、ＩＬ２９、ＡＩＤＡ、ＳＰＲＹＩ、ＥＮＯＰＨ１、ＩＬ１ＲＮ、ＳＬＡＭＦ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＳＳＢＰ３、ＭＭＰ２３Ｂ、ＨＩＳＴｌＨ３Ｊ、ＭＹＯ１Ｂ、ＢＥＮＤ５、Ｓ１ＰＲ１、ＣＤＫ６、ＧＰＲ５６、ＺＣ３ＨＩＺＡ、ＤＯＫ５、ＤＵＳＰＩ、ＣＹＢ５Ｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＬＡＧ３、ＫＬＦ１０、ＧＫ、ＳＨＣ４、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ１０９、ＨＡＶＣＲ２（ＴＩＭ−３）、ＬＴＡ、ＦＡＭ４０Ｂ、ＨＭＧＣＳＩ、ＨＳＰＡｌＡ、ＺＮＦ７０５Ａ、ＣＭＡＨ、ＫＩＦ３Ａ、ＣＨＮ１、ＫＢＴＢＤ８、ＴＮＦ、ＭＯＰ−１、ＲＡＳＧＲＰ４、ＩＮＳＩＧ１、ＳＬＡＭＦ７、ＯＲｌ０Ｈ４、ＬＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＬＩＦ、ＩＧＦ１、ＩＬｌ８ＲＡＰ、ＯＲ５２Ｎ４、ＯＲ１Ｄ２、ＣＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＩＬ１Ｒ１、ＭＩＣＡＬ２、ＮＲＮｌ、ＰＩＣＡＬＭ、Ｂ３ＧＮＴ５、ＩＦＩ４４Ｌ、ＣＸＣＲ３、ＩＣＯＳ、ＩＦＩＴ２、ＮＣＲ３、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＣＤ８０、ＧＮＧ２、Ｃ７ｏｒｆ６８、ＧＰＲｌ７１、ＲＰＳｌ０Ｐ７、ＩＬ２３Ａ、ＬＯＣ２８３１７４、ＰＬＫ２、ＥＭＰ１、ＦＮＢＰ１Ｌ、ＣＤ２２６、ＲＢＭＳ３、ＩＬ２３Ｒ、ＰＴＧＥＲ４、ＧＺＭＢ、Ｆ５、および／またはＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫの発現を低下させることによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞バイオマーカーは、１つまたは複数のＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、および／またはＦＯＸＰ３である。免疫機能を増強する方法のいくつかの実施形態では、免疫機能の増強は、Ｔｒｅｇ細胞の存在下でのＣＤ３／ＣＤ２８刺激に対するナイーブＴ細胞の応答性の増強によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞プライミングは、Ｔ細胞増殖の増加および／またはＣＤ８Ｔ細胞における細胞溶解活性の増強によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞活性化は、Ｔ−ＩＦＮ＋ＣＤ８Ｔ細胞の頻度の上昇によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫回避が阻害される。
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した方法は、免疫原性の増強（がん処置のための腫瘍免疫原性の増大など）が望ましい状態の処置で有用である。例えば、Ｔ細胞機能を増強して細胞媒介性免疫応答を上方制御するのに使用するため、かつＴ細胞機能不全障害を処置（腫瘍免疫）するためのＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の抑制機能の阻害および／または慢性的に刺激されたＣＤ８＋Ｔ細胞のＴ細胞消耗の軽減によって抗腫瘍免疫を促進する。ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、胸腺外Ｔｒｅｇ細胞分化中のＦＯＸＰ３発現を低下させるのにさらに有用である。連続的なＦＯＸＰ３発現は、Ｔｒｅｇ細胞における抑制活性の維持に不可欠である。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害によるＦＯＸＰ３発現の低下により、Ｔｒｅｇ細胞の抑制活性が損なわれ、腫瘍抗免疫が促進される。Ｔｒｅｇ細胞は、複数のがん適応症（黒色腫、ＮＳＣＬＣ、腎がん、卵巣がん（ｏｖｅｒｉａｎ）、結腸がん、膵臓がん、肝細胞がん、および乳がんが含まれる）由来の腫瘍で非常に豊富である。これらの適応症のサブセットでは、腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞密度の増大は、患者の予後不良に関連する。これらの適応症には、ＮＳＣＬＣ、卵巣がん、膵臓がん、肝細胞がん、および乳がん（ｂｒｅａｔ ｃａｎｃｅｒ）が含まれる。ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、これらのがん適応症における腫瘍内（ｉｎｔｒｔｕｍｏｒａｌ）Ｔｒｅｇ細胞機能を害してエフェクターＴ細胞活性を増強させると予想される。他の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを、いくつかの病原体が制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞を操作して宿主を免疫抑制し、それにより確実に生存するように進化した可能性のある感染症（レトロウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）、マイコバクテリア感染（例えば、結核）、および寄生虫感染（例えば、リーシュマニアおよびマラリア）など）を処置するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供される方法は、線維症を含むＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置において有用である。いくつかの実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害は、線維性疾患である。ある特定の線維性疾患には、例えば、肺線維症、珪肺症、嚢胞性線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症または関節線維症が含まれ得る。
他の実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害は、線維性肺疾患である。線維性肺疾患には、例えば、特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性異型、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺動脈高血圧症が含まれ得る。ある特定の実施形態では、線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。
いくつかの実施形態では、任意のＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターを用いて、線維性疾患が処置され得る。いくつかの実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターは、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターは、式（ＩＩＩ）：
の化合物またはその塩
（式中：
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓまたは−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
Ｒａの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
環Ａは、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環であり、ここで、環Ａは、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｆで任意選択的に置換され；
Ｒｆの各々は、オキソ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓｉ（Ｒｈ）３、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｇおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、その３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−６アルキルは、１つまたは複数の基Ｒｉで任意選択的に置換され、
Ｒｇの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｊで任意選択的に置換されるか、または２つのＲｇは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｈの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｊの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｋ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｋの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｉの各々は、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｏ−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、３〜２０員ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｌの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｍで任意選択的に置換されるか；または２つのＲｌは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｍの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｎ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｎの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｏで任意選択的に置換されるか、または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｏの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｒｐ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｒｑおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｐの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｒで任意選択的に置換され、
Ｒｒの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｓ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｓの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｑの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｔで任意選択的に置換され、
Ｒｔの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｕ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｕの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
２つのＲｅ基は、それらが結合する炭素とともに、３〜２０員カルボシクリルを形成する）
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターは、
である。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害
「ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害」は、障害の１つまたは複数の症状もしくは疾患マーカーの初発、発現、重症度、または進行におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインの関与によって特徴付けられる。１つの実施形態では、ブロモドメイン媒介障害はＣＢＰブロモドメイン媒介障害である。１つの実施形態では、ブロモドメイン媒介障害はＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害である。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害にはがんが含まれ、がんには、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病（acute myelocytic leukemia）（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨芽球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病（chronic myelocytic (granulocytic) leukemia）、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化（dysproliferative change）（異形成および化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん（germ cell testicular cancer）、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫（lymphagioendotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（midline carcinoma）（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワンデンシュトレーム（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒ６ｍ’ｓ）マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、がんは、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、および／または黒色腫である。ある特定の実施形態では、がんは肺がんである。ある特定の実施形態では、肺がんはＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態では、がんは乳がんである。
ある特定の実施形態では、がんは黒色腫である。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、炎症性疾患、炎症状態、および自己免疫疾患（アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない）も含まれる。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、ＡＩＤＳ；慢性腎疾患（糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎、および尿細管間質性腎炎が含まれるが、これらに限定されない）；急性の腎臓の損傷または疾患または状態（虚血−再灌流誘導性、心臓手術および大手術誘導性、経皮的冠動脈インターベンション誘導性、造影剤誘導性、敗血症誘導性、肺炎誘導性、ならびに薬物毒性誘導性が含まれるが、これらに限定されない）；肥満；異常脂質血症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；代謝症候群；肝脂肪症；ＩＩ型糖尿病；インスリン抵抗性；ならびに糖尿病性網膜症も含まれる。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターを、男性避妊法を提供するために使用することもできる。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、線維性疾患も含まれる。ある特定の線維性疾患には、例えば、肺線維症、珪肺症、嚢胞性線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症または関節線維症が含まれ得る。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、線維性肺疾患も含まれる。線維性肺疾患には、例えば、特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性異型、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺動脈高血圧症が含まれ得る。ある特定の実施形態では、線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。
化合物および他の薬剤の共投与
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、１単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。１つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患およびがんを処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
用語「共投与」は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩およびさらに活性な薬学的成分（複数可）（細胞毒性剤および放射線処置が含まれる）の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない（例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる）。
これらのさらなる薬剤を、複数の投薬レジメンの一部として本発明の化合物を含む組成物と別々に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と混合される単回投薬形態の一部であり得る。複数の投薬レジメンの一部として投与する場合、２つの活性薬剤を、同時、順次、または互いにある時間内（通常、互いに５時間内）に投与することができる。
本明細書中で使用する場合、用語「組み合わせ（物）」、「組み合わせた」、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時投与または順次投与をいう。例えば、本発明の化合物を、別の治療剤と同時に投与するか、または個別の単位投薬形態で順次投与するか、または単一の単位投薬形態で共に投与することができる。したがって、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、さらなる治療剤、および薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位投薬形態を提供する。
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）本発明の化合物およびさらなる治療剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判別することができる。
１つの実施形態では、処置方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長抑制剤；酵素およびそのフラグメント（核酸分解酵素など）；および毒素（小分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントが含まれる）など）が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；およびがん代謝のインヒビターから選択することができる。
「化学療法剤」には、がん処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびサイトキサン（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉおよびカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３−１８６）など）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホナート（クロドロナートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補給剤（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド（メイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）が含まれる）など）；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）など）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの）（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなど）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビターなど）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびバキシド（登録商標））；プロリュウキン（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨなど）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）など）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
化学療法剤には、「ＥＧＦＲインヒビター」も含まれ、このＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３、５３３号を参照のこと）およびそのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；エルブチック（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照のこと）など）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）など）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦおよびＴＧＦ−αの両方とＥＧＦＲ結合を競合するＥＧＦＲに指向するヒト化ＥＧＦＲ抗体）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子（米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８号、ＷＯ９９／０９０１６号、およびＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物など）が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド，Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）など）が含まれる。
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」（前の段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物が含まれる）；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）；ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター）（Ｐｆｉｚｅｒ ａｎｄ ＯＳＩ）；デュアル−ＨＥＲインヒビター（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）；Ｒａｆ−１インヒビター（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２など）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）；多標的化チロシンキナーゼインヒビター（スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）など）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩインヒビターＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；アフィニタク（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、およびＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）も含まれる。
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタソンジプロピオナート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤイソ型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など）；抗リウマチ薬（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒューミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シムポニ）など）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など）、Ｔ細胞共刺激遮断薬（アバタセプト（オレンシア）など）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬（トシリズマブ（アクテメラ（登録商標））など）；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬（レブリキズマブなど）；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬（ロンタリズマブなど）；β７インテグリン遮断薬（ｒｈｕＭＡｂβ７など）；ＩｇＥ経路遮断薬（抗Ｍ１プライムなど）；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬（抗リンホトキシンα（ＬＴａ）など）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；種々の治験剤（チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）など）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など）；オートファジーインヒビター（クロロキンなど）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホナート（クロドロナート（例えば、ボネフォス（登録商標）、またはオスタック（登録商標））、エチドロナート（ジドロカル（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロナート（フォサマックス（登録商標））、パミドロナート（アレディア（登録商標））、チルドロナート（スケリド（登録商標））、またはリセドロナート（アクトネル（登録商標））など）；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン（セラトープ（登録商標）ワクチンなど）；ペリホシン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２インヒビター（オブリメルセンナトリウム（ゲナセンス（登録商標）など）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、サラサル（商標））など）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれを超える物質の組み合わせ（ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（エロキサチン（商標））を使用した処置レジメンの略語）など）も含まれる。
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、およびＣＯＸ−２インヒビター（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
ある特定の実施形態では、化学療法剤には、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲインヒビター（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、およびメシル酸イマチニブなどが含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、本発明の化合物を、生物薬剤（ベバシズマブまたはパニツムマブなど）と組み合わせて投与する。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る組成物を、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピルビシン、エポエチンアルファ、エロチニブ、エストラムスチン、エトポシドホスファート、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロナート、またはゾレドロン酸のうちの任意の１つまたは複数から選択される抗増殖剤または化学療法剤と組み合わせて投与する。
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬（treatment）（塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）；パーキンソン病処置薬（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）処置剤（βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど）；喘息処置薬（アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど）；統合失調症処置剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など）；心血管疾患処置剤（β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝臓疾患処置剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害処置剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など）；および免疫不全障害処置剤（γグロブリンなど）も含まれる。
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに２つまたはそれを超えるこれらの組み合わせが含まれる。
別の実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと組み合わせた、がんを処置し、かつ／または進行を遅延させるためのＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを使用する方法を提供する。がんを有する個体における免疫機能を増強する方法であって、有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターおよび有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む、方法を本明細書中にさらに提供する。ＰＤ−１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、およびＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
用語「ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞障害を除去するために、ＰＤ−１軸結合パートナーと１つまたは複数のその結合パートナーのいずれかとの相互作用を阻害する（その結果、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞の死滅）が修復または増強される）分子である。本明細書中で使用する場合、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、およびＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
用語「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤＬ１、ＰＤＬ２など）との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤＬ１および／またはＰＤＬ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−１とＰＤＬ１および／またはＰＤＬ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、機能障害性Ｔ細胞の機能障害をより低くする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ために、ＰＤ−１を介したシグナル伝達によって媒介されたＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によるか、または細胞表面タンパク質を介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載されるニボルマブ（ＭＤＸ−１１０６−０４、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８およびＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られる）である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載されるペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ ３４７５、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）およびＳＣＨ−９００４７５としても知られる）である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載されるＣＴ−０１１（ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１としても知られる）である。なおも別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載されるＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）である。
用語「ＰＤＬ１結合アンタゴニスト」は、ＰＤＬ１と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤ−１、Ｂ７−１など）のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１のＰＤ−１および／またはＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストには、抗ＰＤＬ１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤＬ１と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤ−１、Ｂ７−１など）との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、機能障害性Ｔ細胞の機能障害をより低くする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ために、ＰＤＬ１を介したシグナル伝達によって媒介されたＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によるか、または細胞表面タンパク質を介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させる。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは抗ＰＤＬ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載のＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載されるＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９としても知られる）である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載されるＭＰＤＬ３２８０Ａである。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載されるＭＥＤＩ４７３６である。
用語「ＰＤＬ２結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−Ｌ２と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤ−１など）のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストには、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−Ｌ２と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤ−１など）のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、機能障害性Ｔ細胞の機能障害をより低くする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ために、ＰＤ−Ｌ２を介したシグナル伝達によって媒介されたＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によるか、または細胞表面タンパク質を介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。
「ＰＤ−１」の別名には、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２が含まれる。「ＰＤ−Ｌ１」の別名には、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４、およびＢ７−Ｈが含まれる。「ＰＤ−Ｌ２」の別名には、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ、およびＣＤ２７３が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌｌ、およびＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌｌ、およびＰＤ−Ｌ２である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１リガンド結合パートナーは、ＰＤ−Ｌｌおよび／またはＰＤ−Ｌ２である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌｌ結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌｌのその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌｌ結合パートナーは、ＰＤ−１および／またはＢ７−１である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合パートナーはＰＤ−１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ３４７５（以下としても公知：ペムブロリズマブ、ラムブロリズマブ、またはＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ＣＴ−０１１、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外部分またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌｌ結合アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌｌ結合アンタゴニストは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、およびＭＤＸ−１１０５からなる群から選択される。ＢＭＳ−９３６５５９としても公知のＭＤＸ−１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４号に記載の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（それぞれ配列番号２０および２１に示す重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列）は、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａｌ号に記載の抗ＰＤ−Ｌｌである。ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、またはＢＭＳ−９３６５５８としても公知のＭＤＸ−１１０６は、ＷＯ２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ＭＫ−３４７５またはＳＣＨ−９００４７５としても公知のＭｅｒｃｋ３７４５は、ＷＯ２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１としても公知のＣＴ−０１１は、ＷＯ２００９／１０１６１１号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても公知のＡＭＰ−２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７号およびＷＯ２０１１／０６６３４２号に記載のＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６である。「ＭＤＸ−１１０６」の別名には、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはニボルマブが含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、ＮＳＣＬＣ、および腎細胞癌である。
炎症性疾患または自己免疫疾患の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、トファシチニブ、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（aurothiomalate）（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ）、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体ならびに誘導体ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト）、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、およびＴＧＦ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、フォラート（folate）、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロネートナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンスルフ（ｇｒｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｓｕｌｆ）／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣＶアセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−ｌ ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬｌＳ、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩ０−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、ＳｌＰｌアゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリーインヒビター（例えば、ルボキシスタウリン、またはＡＥＢ−０７１）、またはメソプラムと共投与することができる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサートまたはレフルノミドと共投与することができる。中程度または重症な関節リウマチの症例では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、上記のシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体と共投与することができる。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下と共投与することもできる：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼインヒビター；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサンインヒビター；ＩＬ−ｌ受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−ｌモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼインヒビター；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニスト；細胞表面分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、もしくはＣＤ９０またはそのリガンド）；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）；ホスホジエステラーゼインヒビター；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体インヒビター；アドレナリン作動剤；ＴＮＦ５またはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）；ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター；ＴＮＦ変換酵素インヒビター；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（キナーゼインヒビターなど）；メタロプロテイナーゼインヒビター；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）。
クローン病の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト））、ｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））インヒビター、またはＰＤＥ４インヒビターと共投与することができる。
炎症性腸疾患の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド（例えば、ブデノシドまたはデキサメタゾン）；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインの合成または作用を干渉する薬剤（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシラート／アトロプスルファート；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；フォラート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チロメサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン；バルサラジドジナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ、またはインターフェロン−γと共投与することができる。
多発性硬化症の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−ｌａ（アボネックス（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−ｌｂ（ベタセロン（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロン−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンｌＡ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロン２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびその受容体（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニストと共投与することができる。
ＡＩＤＳの処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそのリガンドなどの細胞表面分子の抗体と共投与することができる。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＳｌＰｌアゴニスト、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性のｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、またはｓｉＬ−６Ｒ）、または抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）と共投与することもできる。
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファンプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４インヒビター）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ノイロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒｌ、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、またはＡｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、またはＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と共投与することもできる。
強直性脊椎炎の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ヒューミラ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エンブレル（登録商標））、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（登録商標））と共投与することができる。
喘息の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、クロモリンナトリウム、塩酸フェノキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／−クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、モメタゾンフロアート、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、または硫酸メタプロテレノールと共投与することができる。
ＣＯＰＤの処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、またはロフルミラストと共投与することができる。
乾癬の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタソール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強型ベタメタゾンジプロプ（betamethasone diprop augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、モメタゾンフロアート、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤（moisturizing formula）、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾンジアセタート、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｅ／次没食子酸ビスマス（bismuth subgal）／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、遮光薬（sunscreen）、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、クロコルトロンピバラート、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱油／ヒマシ油／ｎａ ｌａｃｔ、鉱油／ピーナッツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、セッケン／トリブロムサラン、チロメサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４、またはウステキナマブと共投与することができる。
乾癬性関節炎の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強型ベタメタゾンジプロプ、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォラート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、またはエファリズマブと共投与することができる。
狼瘡の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、またはインドメタシン）；ＣＯＸ２インヒビター（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブ）；抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、またはデキサメタゾン）；細胞傷害薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはメトトレキサート）；ＰＤＥ４のインヒビター、またはプリン合成インヒビター（例えば、セルセプト（登録商標））と共投与することができる。例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−ｌ）の合成、産生、または作用を干渉する薬剤、またはカスパーゼインヒビター（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）と共投与することができる。
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）、またはＴ細胞活性化を標的にする分子（例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、または抗ＰＤ−１ファミリー抗体）と共投与することもできる。
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＩＬ−１１抗体、抗サイトカイン抗体（例えば、ホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体））、または抗受容体受容体抗体（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体またはＢ細胞表面分子の抗体）と共投与することもできる。
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活化する薬剤（例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）またはリンホスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））と共投与することもできる。
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下の１つまたは複数のＡＩＤＳの予防または処置で使用される薬剤と共投与することもできる：ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、免疫調節薬、または別のレトロウイルス薬。逆転写酵素インヒビターの例には、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンが含まれるが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターの例には、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルが含まれるが、これらに限定されない。他のレトロウイルス薬の例には、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、およびラルテグラビルが含まれるが、これらに限定されない。
ＩＩ型糖尿病、肝脂肪症、インスリン抵抗性、代謝症候群、または関連障害の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、体内の作用持続時間を改良するように改変されたインスリン；インスリン分泌を刺激する薬剤（アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリカジド、グリコピラミド、グリキドン、ラパグリニド、ナタグリニド、トラザミド、またはトルブタミドなど）；グルカゴン様ペプチドアゴニストである薬剤（エキサナチド、リラグルチド、またはタスポグルチドなど）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害する薬剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはセプタグリプチンなど）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γに結合する薬剤（ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなど）；インスリン抵抗性を減少させる薬剤（メトホルミンなど）；または小腸内のグルコース吸収を低下させる薬剤（アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースなど）と共投与することができる。
急性腎臓障害または慢性腎疾患の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ドーパミン、利尿薬（例えば、フロセミド）、ブメタニド、チアジド、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、シナルカルセト、またはバルドキサロンメチルと共投与することができる。
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
さらなる治療剤および式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
がんを有する個体における細胞毒性剤への応答の持続時間を延長させる方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬（targeted therapy）である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、１つまたは複数のＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦインヒビター、および／またはＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＥＧＦＲアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンおよび／またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ラパチニブ）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＢＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＣＲＡＦインヒビターである。
ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９−０６−１））である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬（chemotherapy）である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬（radiotherapy）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）と同時に投与する。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法剤、および／または放射線療法薬）の投与前および／または同時に投与する。
式（Ｉ）の化合物の実施例
以下の式（Ｉ）の化合物の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物を以下の一般的手順に従って調製する。一般的方法には本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を全ての化合物ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
スキーム１
式（７）の化合物は、スキーム１に示されているような一般的合成法によって調製され得る。
およそ室温から還流温度の範囲の温度において約３０分〜約２時間の様々な時間にわたって、エタノールなどの適切な溶媒中でシアノ−ケトン（１）とヒドラジンとを反応させることによって、二環式ピラゾール（２）を容易に生成することができる。約５時間にわたって約２０℃〜約６０℃の温度の有機溶媒（ｏｒｇａｎｉｃ ａｎ ｓｏｌｖｅｎｔ）（アセトニトリルなどであるがこれに限定されない）中で亜硝酸塩（亜硝酸イソアミル、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどであるがこれらに限定されない）および臭化銅（ＩＩ）を用いてアミノピラゾール（２）を変換することによって、ブロモピラゾール（３）を形成することができる。約３０分〜約１６時間の様々な時間にわたって、約０℃〜１２０℃の範囲の温度の適切な有機（ｏｒｇａｎｉｖ）溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などであるがこれらに限定されない）中の無機塩基（水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムなどであるがこれらに限定されない）の存在（ｐｒｅｓｅｎｓｅ）下においてヨウ化アルキル／臭化アルキル／アルキルメシレート／アルキルトリフレートを用いて、（２）のピラゾール（ｐｙｒａｏｚｌｅ）Ｎ１窒素のアルキル化を行うことにより、式（４）の化合物を形成することができる。プロトン酸（トリフルオロ酢酸または塩酸などであるがこれらに限定されない）を用いてＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱保護し、続いて、塩基（トリエチルアミン（ＴＥＡ）などであるがこれに限定されない）の存在下において無水酢酸を用いてＮ−アセチル化することにより、式（５）の化合物を容易に得ることができる。高温の１，４−ジオキサン中の無機塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどであるがこれらに限定されない）の存在下のパラジウム触媒系（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ／ＲｕｐｈｏｓリガンドまたはＰｄ−（ｉｐｅｎｔ−ＰＥＰＰＳＩ）と併用されるＲｕｐｈｏｓプレ触媒などであるがこれらに限定されない）において、臭化物（５）をアリールアミン／ヘテロアリールアミン／シクロアルキルアミン（６）と相互結合させることにより、式（７）の化合物を生成することができる。あるいは、上で述べたパラジウムによって触媒される類似の条件下における無機塩基の存在下のアミン（６）による処理に続く、連続的なＢｏｃ脱保護およびＮ−アセチル化において臭化物（５）から式（７）の化合物を調製することもできる。
スキーム２
式（９）の化合物は、スキーム２に示されているような一般的合成法によって調製され得る。
高温の有機溶媒（１，４−ジオキサンなどであるがこれに限定されない）中の無機塩基（炭酸ナトリウムなどであるがこれに限定されない）の存在下のパラジウム触媒条件（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などであるがこれに限定されない）下におけるアリールボロン酸もしくはアリールボロン酸エステル、ヘテロアリールボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸エステルまたは複素環式ボロン酸もしくは複素環式ボロン酸エステルによる処理において、臭化物（８）から式（９）の化合物を調製することができる。あるいは、パラジウム触媒条件下において臭化物（８）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０）とを反応させることにより、類似のパラジウム触媒条件下のハロゲン化アリール、ハロゲン化ヘテロアリールまたは複素環式ハロゲン化物による処理において式（９）の化合物を生成することができる対応するボロン酸エステル（１１）を生成することができる。
スキーム３
式（１３）の化合物は、スキーム３に示されているような一般的合成法によって調製され得る。
約０℃〜１２０℃の範囲の温度の適切な有機溶媒（ＤＭＦまたはＴＨＦなどであるがこれらに限定されない）中の無機塩基（水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムなどであるがこれらに限定されない）の存在下においてヨウ化アルキル／臭化アルキル／アルキルメシレート／アルキルトリフレートを用いて、式（１２）の化合物をアルキル化することにより、式（１３）の化合物を生成することができる。
スキーム４
式（１４）および（１５）の化合物は、スキーム４に示されているような一般的合成法によって調製され得る。
塩基（ピリジンなどであるがこれに限定されない）の存在下においてピペリジン（１４）を４−ニトロフェニルクロロホルマートで処理した後、メチルアミンを添加することによって、式（１５）の化合物が生成される。ピペリジン（１４）をパラジウム触媒条件下においてハロゲン化アリール、ハロゲン化ヘテロアリールまたは複素環式ハロゲン化物と反応させることによって、式（１６）の化合物も生成することができる。
中間体ＡおよびＢの一般的手順
工程１：エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−シアノエチル）アミノ）プロパノアート
エチル３−アミノプロパノアート塩酸塩（３６６．５ｇ，２．３９ｍｏｌ）を含む室温のＭｅＯＨ（１．２Ｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（９５．６ｇ，２．３９ｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を７０℃に加熱し、アクリロニトリル（１５８ｇ，２．９８ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を６時間撹拌した。溶液を０℃に冷却した後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５２１ｇ，２．３９ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮することにより、黄色油状残渣を得た。これをＥｔＯＡｃおよび水（５００ｍＬ）に再溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６３８ｇ）を淡黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 4H), 2.57 - 2.53 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
２５℃のトルエン（２．７Ｌ）に、ＮａＨ（８０ｇ，２．０ｍｏｌ）を分割して添加し、懸濁液を８０℃に加熱した。エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−シアノエチル）アミノ）プロパノアート（２７０ｇ、粗化合物）を含む無水トルエン（２７０ｍＬ）を滴下した。混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８００ｍＬ）でクエンチし、ヘキサン（８００ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ６に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３１０ｇ）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 - 4.14 (m, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３１０ｇ，１．３８ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１４０ｍＬ，２．０８ｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１．５Ｌ）の混合物を６０℃に２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、水（１Ｌ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２３０ｇ，７０％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.28 (s, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
０℃のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１２０ｇ，５０３．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（１１２．５ｇ，５０３．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１．２Ｌ）の撹拌混合物に、亜硝酸イソペンチル（７６．７ｇ，６５４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。温度を６０℃に上げ、反応混合物をさらに５時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を水（１Ｌ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ａ，５２ｇ，３４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０２．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，３２ｇ，１０５．９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（３５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（５．０８ｇ，１２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１８．０５ｇ，１２７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、表題化合物（１６ｇ，４８％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.24 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.67 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
工程６：１−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１２ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を含むＤＣＭ（８０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却した後、ＴＥＡ（１２．１ｇ，１２０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．３ｇ，５２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｂ，８．５ｇ，８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.40 - 4.39 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.20 - 2.17 (m, 3H).
中間体Ｃに対する一般的手順
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，６．０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．７０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（４．０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテルから石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ＴＨＦ＝１０：１：１の溶離剤グラジエント）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ，４２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 (s, 2H), 3.85 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.35 - 0.31 (m, 2H).
工程２：１−（３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（３．０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に再溶解した。溶液を０℃に冷却した後、ＴＥＡ（２．４９ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．２６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、水でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２．４０ｇ，９６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 - 4.33 (m, 3H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.23 - 2.19 (m, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.36 - 0.32 (m, 2H).
中間体ＤおよびＥに対する一般的手順
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，４０．０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５００ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８７ｇ，２６４ｍｍｏｌ）および３−ヨードオキセタン（２７ｇ，１４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１２時間加熱した後、３−ヨードオキセタン（５ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃でさらに６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１００：１：１〜５：１：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｄ，３０ｇ，６４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 - 5.25 (m 1H), 5.18 - 5.14 (m, 2H), 4.95 - 4.91 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
工程２：１−（３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｄ，２５．０ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（３６．０ｇ，３５０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（７．２ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｅ，１７．０ｇ，８１％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 - 5.27 (m 1H), 5.16 - 5.13 (m, 2H), 4.95 - 4.91 (m, 2H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
中間体ＦおよびＧに対する一般的手順
工程１：（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホナート
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（２５ｇ，２５３．７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２５０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（８６ｇ，８５１．２ｍｍｏｌ）および塩化メシル（３９ｇ，３４０．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４７ｇ，９９％）を茶色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.05 - 3.83 (m, 4H), 3.04 (s, 3 H), 2.28 - 2.20 (m, 2 H).
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，２４．８ｇ，８２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７９ｇ，２４６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホナート（１７．４ｇ，９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｆ，５０ｇ，７１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.97 - 4.78 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.08 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
工程３：（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（２９ｇ，７８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３００ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（７０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（３０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（８．７ｇ，８６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を０℃の水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｇ，２１．３ｇ，８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
中間体ＨおよびＩに対する一般的手順
工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（５ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．９４ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、塩化メシル（１６．８ｇ，１４６．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴下した。混合物を室温で５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４ｇ，４５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.85 - 4.81 (m 1H), 3.90 - 3.87 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.80 (m, 2H).
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，６ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート（３．９ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１０：１：１〜２：１：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｈ，３．２ｇ，４７％）を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.95 - 3.93 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.42 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.74 - 2.73 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
工程３：１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｈ，３．２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．１ｇ，２１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．９３ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｉ，２．１ｇ，７７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.28 (s 2H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.09- 2.08 (m, 3H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 2H).
中間体Ｊに対する一般的手順
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
バイアルに、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（実施例６５の工程１を参照のこと。０．３００ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（中間体Ｈ，０．６２５ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１７６ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．２７０ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４．７ｍＬ）を添加した。アルゴンバルーンを用いて混合物にスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ヘプタン〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製して、表題化合物（０．３１１ｇ，４３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 12.7, 10.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.01-1.89 (m, 4H), 1.80 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).LCMS M/Z (M+H)520.
工程２：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（３１１ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を滴下することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ＤＣＭ〜１５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント）によって精製して、表題化合物（１５８ｍｇ，６３％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 12.5, 8.3 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 (qd, J = 12.4, 4.6 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 13.7, 4.0 Hz, 2H).LCMS M/Z (M+H)419.
中間体Ｋに対する一般的手順
工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタンスルホナート
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１０ｇ，８４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．４ｍＬ，２５３．８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１０．７ｍＬ，１３８．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて滴下した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１７ｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.73 - 4.69 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.76 - 2.63 (m, 4H), 2.17 - 2.16 (m, 2H), 1.87 - 1.84 (m, 2H).
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，１０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７ｇ，８２．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタンスルホナート（８．４ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１０：１：１〜３：１：１）によって精製して、表題化合物（５．９ｇ，４４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 (s, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 4H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（２．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、オキソン（３．１ｇ，５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（中間体Ｋ，２．１ｇ，９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３６．
中間体Ｌに対する一般的手順
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，５ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペリジン−４−イルメタンスルホナート（実施例７５の工程１を参照のこと。５．５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて９０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１０：１：１〜２：１：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｌ，２ｇ，２８％）を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H ), 2.75 - 2.58 (m , 3H), 2.03 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
中間体Ｍに対する一般的手順
工程１：１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（８ｇ，３７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の溶液に、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩ）三水和物（１４ｇ，３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５ｇ，１５１ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３ｇ，３．７ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（５ｇ，８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１５８．
工程２：１−（５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
１−（３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（中間体Ｉ，１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１４２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル（４８２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（０．８８ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ，７３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０６．
工程３：１−（５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（９００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（中間体Ｍ，１ｇ，９３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８４．
中間体ＮおよびＯに対する一般的手順
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シアノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（中間体Ｈ，１０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル（４ｇ，２６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７．３ｇ，７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（８ｇ，６７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６４．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−シアノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（８ｇ，１７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を２６℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９ｇ，９６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５４２．
工程３：６−ブロモ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（８ｇ，１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ，１７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２６℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６．３ｇ，９６％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４２．
工程４：３−（６−ブロモ−７−シアノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
６−ブロモ−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（３．３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（６ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｎ，１．９ｇ，５１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５００．
工程５：３−（７−シアノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
３−（６−ブロモ−７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体Ｎ，１．０ｇ，２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１５７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７６２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３９３ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｏ，１．２ｇ，８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５４７．
中間体ＰおよびＱに対する一般的手順
工程１：１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（中間体Ｉ，８．０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（６０ｍＬ）の溶液に、７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４．５ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１．８９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７．０ｇ，７３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（６ｇ，５７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３１．
工程２：１−（３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（６．０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｐ，７．２ｇ、粗化合物）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０９．
工程３：１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｐ，１．０ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１５４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７４８ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３８５ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｑ，１．２ｇ、粗化合物）を黒色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
中間体ＲおよびＳに対する一般的手順
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（中間体Ｈ，１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２０１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１２１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５２７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７４６ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（７２０ｍｇ，５５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８９．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（７２０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８５０ｍｇ，９２％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５６７．
工程３：６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（０．７８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．７ｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６７．
工程４：３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（０．７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３３０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｒ，７２０ｍｇ，８８％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５２４．
工程５：３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（中間体Ｒ，１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｓ，０．２ｇ、粗化合物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５７２．
中間体ＴおよびＵに対する一般的手順
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，８０．０ｇ，２６４．８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１．５Ｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％，１２．７１ｇ，３１７．７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５２．９７ｇ，３１７．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。混合物を水（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物の混合物（９５ｇ，８３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３４．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（６５．７ｇ，１５１．９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（５．９ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３．５４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２０ｇ，７５．９６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２１．９ｇ，２２７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（８００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｔ，９．１ｇ，２０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.52 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.80 (m. 4H), 2.09 - 2.07 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 0.00 (s, 9H).LCMS M/Z (M+H)615.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（８．５ｇ，１３．８３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，４０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｕ，４．４ｇ，６６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.52 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.72 - 3.69 (m, 4H), 2.86 - 2.76 (m. 4H), 2.08 - 2.05 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). LCMS M/Z (M+H) 485.
中間体Ｖに対する一般的手順
工程１：１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−オール
４−ピペリジノール（１０．０ｇ，９８．８６ｍｍｏｌ）および３−オキセタノン（７．１２ｇ，９８．８６ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）の溶液に、酢酸（０．５９ｍＬ，９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１．９１ｇ，１９７．７３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、反応物を濃ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、無水（ａｎｈｙｄｒｏｕ）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／１）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ，１４％）を浅黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.65 - 4.57 (m, 4H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H).
工程２：１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イルメタンスルホナート
１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−オール（２．２ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）を含む０℃の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．３４ｍＬ，１６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機（ｏｒｇａｉｎｃ）層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．６ｇ、粗化合物）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 4H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.25 - 2.20 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，２．０ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イルメタンスルホナート（２．６ｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．４７ｇ，１９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に８時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝５：１：１〜２：１：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｖ，９５０ｍｇ，３３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.67 - 4.58 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
実施例１
１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｅ，８．２ｇ，２７．３２ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４．１２ｍＬ，３２．７８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５．２５ｇ，５４．６４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（８０ｍＬ）の溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．５７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．２５ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（５．０ｇ，４４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.65 - 6.61 (m, 1H), 6.49 - 6.44 (m, 1H), 5.47 - 5.44 (m, 1H), 4.93 - 4.90 (m, 2H), 4.86 - 4.83 (m, 2H), 4.06 - 4.04 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 4H), 2.80 - 2.74 (m,4H), 2.04 - 1.91 (m, 5H). LCMS M/Z (M+H) 353.
以下の化合物を実施例１に類似の様式で調製した：
実施例２〜５
実施例６
１−［３−［６−（６−メチル−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：１−（３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（４．２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．５５ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（５．０ｇ，７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３１．
工程２：１−［３−［６−（６−メチル−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６０．９５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４９．１５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（１６．９５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１８〜４８％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（３８ｍｇ，３６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 5.49 - 5.42 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 4H), 4.12 - 4.10 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H)444.
以下の化合物を実施例６の工程２に類似の様式で調製した：
実施例７〜２６
実施例２７
１−［１−（オキセタン−３−イル）−３−［６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびトリブチル（２−ピリジル）スタンナン（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ×２）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１０％〜４０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（９ｍｇ，８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 4H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 5.50 - 5.43 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 4H), 4.13 - 4.11 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 4H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.76 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 430.
実施例２８
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：１−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．４６ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８．８３ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（８４７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ，２７％）を赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５２．
工程２：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
３−ブロモ−１−メチル−ピラゾール（４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−［１−（オキセタン−３−イル）−３−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２２〜５２％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１６ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.49 - 6.43 (m, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 4.91 - 4.88 (m, 2H), 4.84 - 4.80 (m, 2H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 4H), 2.82 - 2.80 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 433.
以下の化合物を実施例２８の工程２に類似の様式で調製した：
実施例２９〜４３
実施例４４
１−［１−（オキセタン−３−イル）−３−（６−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［１−（オキセタン−３−イル）−３−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（７８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の溶液に、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，６２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６５．
工程２：１−［１−（オキセタン−３−イル）−３−（６−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［６−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）にて２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜１６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ，１９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 4H), 4.14 - 4.12 (m, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 4H), 2.92 - 2.79 (m, 4H), 2.05 - 1.94 (m, 5H). LCMS M/Z (M+H) 431.
実施例４５
１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（８５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１２３ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ｉｉ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３８〜６８％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（３７ｍｇ，１６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 6.44 - 6.39 (m, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 3.82 - 3.68 (m, 4H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 367.
実施例４６
５−［１−［５−アセチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
工程１：（Ｓ）−１−（３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
（Ｓ）−１−（３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１．３ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１３ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６９５ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ，８６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４５．
工程２：５−［１−［５−アセチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（１４１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および１−［３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（３３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２２〜１６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２７ｍｇ，１２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.71 - 8.69 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 4.14 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.83 - 3.80 (m, 4H), 3.60 - 3.59 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 501.
以下の化合物を実施例４６の工程２に類似の様式で調製した：
実施例４７〜５０
実施例５１
１−［３−［６−（６−エトキシ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：（Ｓ）−１−（３−（６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
（Ｓ）−１−（３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（７６２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３８２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３６３ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｃｔｅｄ）。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（０．５８ｇ，７３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６２．
工程２：１−［３−［６−（６−エトキシ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
（Ｓ）−１−（３−（６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＥｔＯＮａ（１．０Ｍ ＥｔＯＨ溶液，０．５５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ，６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.40 (m, 1H), 4.91 - 4.88 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.86 - 3.65 (m, 4H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.90-2.68 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 5H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 488.
実施例５２
４−［１−［５−アセチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル
工程１：（Ｓ）−１−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１．７ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９１ｇ，１１．４５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（７４８ｍｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１７ｍＬ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（２７９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（０．９ｇ，４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９３．
工程２：４−［１−［５−アセチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル
４−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル（９１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、１−［１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−３−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の懸濁液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３６〜１６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.12 - 4.11 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 4H), 3.57 - 3.56 (m, 2H), 2.83 - 2.80 (m, 4H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 472.
以下の化合物を実施例５２の工程２に類似の様式で調製した：
実施例５３〜５８
実施例５９
５−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
工程１：１−（３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（中間体Ｉ，１．８ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）の溶液に、１，２，３，４ テトラヒドロキノリン（０．７ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（４２６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（２５６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２．１ｇ，２１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ，７３％）を黄色固体として得た。
工程２：１−（３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１．７ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、室温のＮ−ブロモスクシンイミド（７８７ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２ｇ，９０％）を黄色固体として得た。
工程３：５−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
１−（３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（９６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（２６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、表題化合物（５９ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 5H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 3H), 3.53 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 5H), 1.89-1.85 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 515.
以下の化合物を実施例５９の工程３に類似の様式で調製した：
実施例６０〜６４
実施例６５
１−［１−メチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１７．０ｇ，８０．１６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５．０ｇ，１２０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３．２ｇ，２４０．４７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１，１５０ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．８ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（８．０ｇ，４７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 2H).
工程２：１−［１−メチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｂ，２８０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（８４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（４７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２８４ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によってさらに精製して、表題化合物（３０ｍｇ，８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.42 - 6.37 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 5H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 5H). LCMS M/Z (M+H) 391.
以下の化合物を実施例６５に類似の様式で調製した：
実施例６６〜６９
実施例７０および７１
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例６６，７５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６５：３５，５０ｍＬ／分）を使用して、１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２３ｍｇ，第１ピーク）および１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３０ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例７０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.49 - 6.37 (m, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.87 - 3.65 (m, 7H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 4H), 2.37 - 2.18 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 5 H).LCMS M/Z (M+H) 447.実施例７１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.49 - 6.37 (m, 1 H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.87 - 3.65 (m, 7H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 4H), 2.37 - 2.18 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 447.
実施例７２
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：１−（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（１０．０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（８０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ，５３８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５．９ｇ，７０．６％）を得た。これをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。０℃の混合物に、トリエチルアミン（１８．４ｍＬ，１３２．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２．７ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７．０ｇ，８７％）を淡緑色固体として得た。
工程２：１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−ブロモ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（６．０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を含む２５℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．４ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（７．０ｇ，６４％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２８．
工程３：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（７．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３．６ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３．２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．９８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（０．５９ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（５．８ｇ，８５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 5.30 - 5.28 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 4H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.97-1.93 (m, 3H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.64-1.45 (m, 4H).LCMS M/Z (M+H) 461.
実施例７３
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（５．８ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４Ｍ，１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でおよそ７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３．７ｇ，６２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７７．
工程２：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を含む室温のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、２，３−ジヒドロフラン（７４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３２〜６２％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ，９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.48 - 6.42(m, 1H), 5.95 - 5.92 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 5H), 3.72 - 3.61(m, 2H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 2.81 - 2.78 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 447.
実施例７４
１−［１−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（工程１，実施例７３，２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１４９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、２，３−ジヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（６９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１６〜４６％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.06 - 4.04 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 3H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 495.
実施例７５
１−［４−［５−アセチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−ピペリジル］エタノン
工程１：１−アセチルピペリジン−４−イルメタンスルホナート
１−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）エタノン（２００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（２１２ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４８０ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.98 - 4.92 (m, 1H), 3.83 - 3.81 (m, 1H), 3.67 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 4H).
工程２：１−［４−［５−アセチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−ピペリジル］エタノン
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（工程１，実施例７３，２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、（１−アセチル−４−ピペリジル）メタンスルホナート（３０９ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２６ｍｇ，９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.44 - 6.38 (m, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.11 - 4.09 (m, 2H), 3.89 - 3.70 (m, 5H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.32 - 3.10 (m, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 4H), 2.06-1.73 (m, 7H), 2.03 (s, 3H).LCMS M/Z (M+H) 502.
実施例７６
４−（５−アセチル−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−２−オン
工程１：４−（５−アセチル−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−ベンジルピペリジン−２−オン
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（工程１，実施例７３，３００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、１−ベンジル−２，３−ジヒドロピリジン−６−オン（２９８ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２４３ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ，４５％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.21 (m, 5H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.42 - 6.38 (m, 1H), 6.11 - 6.04 (m, 1H), 5.86 - 5.83 (m, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 4.00 (m, 2H), 3. 86 - 3.85 (m, 3H), 3.58-3.56 m, 1H), 3.60-3.55 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.15 (m, 3H), 2.81-2.62 (m, 4H), 2.27-2.06 (m, 9H).LCMS M/Z (M+H) 564.
工程２：４−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−２−オン
−７８℃の飽和ＮＨ３のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ナトリウム（２６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ温度で１０分間撹拌した後、４−［５−アセチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。反応物を固体ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｇ）でクエンチし、室温に加温した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、粗化合物）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３２．
工程３：４−（５−アセチル−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−２−オン
４−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−２−オン（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２６ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０１８ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル６〜３６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ，６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.53 - 6.50 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 4.09 (m, 1H), 3.93 - 3.64 (m, 1H), 3.51 - 3.30 (m, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m.5H), 2.45-2.25 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 6H).LCMS M/Z (M+H) 474.
実施例７７
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−ピロリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（２ｇ，１０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２４ｇ，３２．０５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、塩化メシル（１．４７ｇ，１２．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物（ｍｉｘｔｕｔｒｅ）をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、粗化合物）を無色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アセチル−３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
１−（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１．３ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．１ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、混合物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ＴＨＦ＝１０：１：１〜１：１０：１０）によって精製して、表題化合物（６８０ｍｇ，３１％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.41 - 4.39 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 4H), 2.88 - 2.76 (m, 4H), 2.33 - 2.31 (m, 2H), 2.20 - 2.17 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アセチル−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アセチル−３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５３０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８ｍＬ）の溶液に、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３２８ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１０４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３７０ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４２０ｍｇ，６０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５４６．
工程４：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−ピロリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アセチル−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４２０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性とし、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（２２０ｍｇ）を黄色固体として得た。粗生成物の一部（１００ｍｇ）を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（６８ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.43 - 6.38 (m, 1H), 4.85 - 4.55 (m, 1H), 4.09 - 4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.50 (m, 2H), 3.07 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 5H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 6H).LCMS M/Z (M+H) 446.
以下の化合物を実施例７７に類似の様式で調製した：
実施例７８
実施例７９
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−ピロリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３０％，５４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水（ａｎｌｙｄｒｏｕｓ）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.43 - 6.37 (m, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 4.11 - 4.10 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 -3.60 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 3H), 2.65 - 2.60(m, 2H), 2.55-2.50(m, 2H), 2.30-2.05 (m, 7H), 1.75-1.65 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 460.
以下の化合物を実施例７９に類似の様式で調製した：
実施例８０
実施例８１
１−（３−（３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
工程１：（Ｅ）−３−（２−メトキシビニル）キノリン
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２２．９ｇ，６６．８１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，３１ｍＬ，７６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた深紅色溶液を０℃で５分間撹拌した後、直ちにキノリン−３−カルボアルデヒド（１０ｇ，６３．６３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に添加した。温度を２５℃にゆっくり上げ、さらに１時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（５．５ｇ，５１％）を黄色油状物として得た。
工程２：２−（キノリン−３−イル）アセトアルデヒド
（Ｅ）−３−（２−メトキシビニル）キノリン（５．５ｇ，２９．６９ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ水溶液（５．５Ｍ，１１５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×２）を滴下し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５ｇ、粗化合物）を得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.94 (s, 2H).
工程３：３−（２，２−ジフルオロエチル）キノリン
２−（キノリン−３−イル）アセトアルデヒド（５ｇ，２９．２１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１８．８３ｍｇ，１１６．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）に０℃で滴下し、ＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ，１６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 6.05 (t, J = 60.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 2H).
工程４：３−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
３−（２，２−ジフルオロエチル）キノリン（９００ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．５ｇ，２３．２９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．１８ｍＬ，９．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ，２５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 6.51 - 6.49 (m, 1H), 5.98 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 3.42 - 3. 39 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2. 91 (m, 1H), 2.60 - 2. 54 (m, 1H), 2.33 - 2. 19 (m, 1H), 1.96 - 1. 90 (m, 2H).
工程５：１−（３−（３−（２，２−ジフルオロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
３−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２６０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，４１４ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（６２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（９６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５０７ｍｇ，５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４６０ｍｇ，６２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３１．
工程６：１−（３−（６−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（３−（２，２−ジフルオロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（４６０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ，７６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０９．
工程７：１−（３−（３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（６−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（４００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２６ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、粗化合物を得た。これを逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によってさらに精製して、表題化合物（８０ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.52 - 6.49 (m, 1H), 6.15 - 5.55 (m, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 4H), 3.97 - 3.90 (m, 7H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.85-2.60 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.16-1.96 (m, 6H).LCMS M/Z (M+H) 511.
実施例８２および８３
（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［３−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例８１，６５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（ＭＧ−ＩＩ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝７０：３０，６０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１９ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２１ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例８２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.54 - 6.50 (m, 1H), 6.01 - 5.87 (m, 1H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 4.21 - 4.04(m, 4H), 4.02 - 3.93 (m, 7H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.76 -2.70 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 2H), 2.18-1.96 (m, 6H).LCMS M/Z (M+H) 511.実施例８３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.51 - 6.48 (m, 1H), 5.99 - 5.96 (m, 1H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 4H), 4.00 - 3.90 (m, 7H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.40-2.39 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 6H).LCMS M/Z (M+H) 511.
実施例８４
１−（５−アセチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル
工程１：２−アミノ−４−ブロモベンズアルデヒド
４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ，４３．４７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および酢酸（５０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（７．２８ｇ，１３０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて０℃で４０分間撹拌した。不溶性固体を濾去し、固体ＮａＨＣＯ３を連続的に添加することによって、濾液をｐＨ＝８に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（６ｇ，６４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
工程２：７−ブロモ−３−メチルキノリン
２−アミノ−４−ブロモベンズアルデヒド（６ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５０ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）−１−エトキシプロパ−１−エン（６．０７ｇ，７０．４９ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．４９ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１８時間加熱還流した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（４ｇ，５７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
工程３：７−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
７−ブロモ−３−メチル−キノリン（２．５ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）の溶液に、リン酸水素ジフェニル（２８．１６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（６．８４ｇ，２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２．１ｇ，８３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.51 - 6.48 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.18 - 3.16 (m, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
工程４：３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
７−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．２ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）の溶液に、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩ）三水和物（１．５７ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（４２２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２２５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（７８０ｍｇ，８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７３．
工程５：１−（５−アセチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル（４３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，７８４ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１８２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（７２０ｍｇ，７．４９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１１７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ，４２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０６．
工程６：１−（５−アセチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
１−（５−アセチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル（８００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＣＮ（６ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１６：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ，５６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８６．
工程７：１−（５−アセチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル
１−（５−アセチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル（６００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０９．２７ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（５８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２３６ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１５〜４５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.75 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 4H), 4.05 - 3.90 (m, 6H), 3.79 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 4H), 1.12-1.08 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 486.
以下の化合物を実施例８４に類似の様式で調製した：
実施例８５
実施例８６
１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：キノリン−３−イルメタノール
３−キノリンカルボアルデヒド（６．０ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．７３ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５．６ｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.73 (d, J = 2.8 Hz, 2H).
工程２：（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノール
３−キノリルメタノール（５．６ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１１．１ｇ，１７５．９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２８．５ｍＬ，１０５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜４：１）によって精製して、（１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メタノール（２．６ｇ，４６％）を得た。得られた化合物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜２：１）によって精製して、表題化合物（８４０ｍｇ，３２％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.83 - 6.80 (m 2H), 6.42 - 6.37 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 3.41 - 3.40 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 1.89 - 1.85 (m, 1H).
工程３：３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルメタノール（８４０ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．７５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（１．７１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ブライン（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０：１〜９：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ，８４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３６５．
工程４：１−（３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｇ，１．２ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（５３２ｍｇ，５．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルメトキシ）シラン（６１５ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（３７５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（２１４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ，６１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１１．
工程５：１−（３−（６−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１．２ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（９０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７６ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（１．１６ｇ，８４％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５９１．
工程６：１−（３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−［６−ブロモ−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（０．６ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３２４ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２５４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（３４０ｍｇ，５７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５９１．
工程７：１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３４０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，０．６９ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２３〜５３％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１０２ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1 H), 7.21 (s, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 4.95 - 4.70 (m, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 4H), 3.82 - 3.67 (m, 7H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 2H), 2.83 - 2.62 (m, 3H), 2.54 -2.52 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 4H).LCMS M/Z (M+H) 477.
以下の化合物を実施例８６に類似の様式で調製した：
実施例８７
実施例８８および８９
（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例８６，７６ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝５５／４５；５０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２４ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２４ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例８８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.67 (s,1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 - 7.09 (m,1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.68 - 4.67 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 3.82 - 3.69 (m, 7H), 3.67 - 3.45 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.83-2.60 (m, 3H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 4H).LCMS M/Z (M+H) 477.実施例８９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 - 7.09 (m,1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.68 - 4.67 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 3.82 - 3.69 (m, 7H), 3.67 - 3.45 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.83-2.60 (m, 3H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 4H).LCMS M/Z (M+H) 477.
実施例９０および９１
（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［３−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例８７，１００ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝５５／４５；２５ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３０ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３４ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例９０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 2H), 4.07 - 3.80 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 8H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 477.実施例９１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.42 - 6.38 (m, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 8H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 5H). LCMS M/Z (M+H) 477.
実施例９２
１−［３−［３−（メトキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１９０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，１９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（６８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２７〜５７％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 4.09 - 4.08 (m, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.82 - 3.80 (m, 5H) , 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.37 - 3.25 (m, 7H), 2.85 - 2.84 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 3H), 2.06-1.94 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 491.
実施例９３
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（５０ｇ，３７２．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２９．８ｇ，７４５．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８９．５ｇ，４０９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜４：１）によって精製して、表題化合物（１７．０ｇ，２０％）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボキシラート（１７ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）の溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１２．３ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜４：１）によって精製して、表題化合物（１４．０ｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 6.52 - 6.50 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 2H), 3.24 - 3.23 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボキシラート（１４ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の溶液に、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−クロロ−パラジウム−ジシクロヘキシル−［３−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（３．５ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．２ｇ，５３．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４．２ｇ，１３４．１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル−［３−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２．２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１６時間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（７．７ｇ，５５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１５．
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
１−［３−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｇ，６．５ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）の溶液に、［２−（２−アミノエチル）フェニル］−クロロ−パラジウム、ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（５．９６ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（９６５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボキシラート（７．２ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（７ｇ，５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５４８．
工程５：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−アセチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−カルボキシラート（７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４Ｍ，６．４ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（３．９ｇ）を茶色固体として得た。粗生成物（２００ｍｇ）を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１８〜４８％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１０３ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 6.40 - 6.34 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.08 - 4.07 (m, 2H), 3.99 - 3.97 (m, 2H), 3.81 - 3.79 (m, 5H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 2H), 2.81-2.62 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 448.
以下の化合物を実施例９３に類似の様式で調製した：
実施例９４
実施例９５
１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例９３，２２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，２４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（０．０４ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ，１３％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 1H), 6.38 - 6.32 (m, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.06 - 4.05 (m, 2H), 3.99 - 3.98 (m, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 5H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 3.30 - 3.29 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 462.
実施例９６
１−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：５−クロロキノリン
５−キノリンアミン（９ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を含む０℃の水（８０ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（５．２ｍＬ，６２．４ｍｍｏｌ）およびＮａＮＯ２（６．５ｇ，９３．６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＣｕＣｌ（９．２ｇ，９３．７ｍｍｏｌ）を含む濃ＨＣｌ（５．２ｍＬ，６２．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜５：１）によって精製して、表題化合物（９．２ｇ，９０％）を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.98 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.68 - 7.65 (m, 1H).
工程２：５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
５−クロロキノリン（５．０ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．７ｇ，１２２．３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１０．２ｍＬ，１２２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで、６０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物をＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨ９に塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、表題化合物（４．８８ｇ，９５％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.15 - 3.12 (m, 2H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.79 (m, 2H).
工程３：１−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｇ，１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．６４ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．９２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２９ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニル−ホスファン（０．３７ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル７０％〜４０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.35 (m, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 4.09 - 4.08 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 4H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 401.
実施例９７
１−［３−［５−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：（Ｓ）−１−（３−（６−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（８８０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（１ｇ，９５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８１．
工程２：１−［３−［５−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−（６−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１．０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６６３ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（４７７ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０〜７０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（４３０ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 2H), 4.01 - 3.99 (m, 2H), 3.86 - 3.69 (m, 7H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 4H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 481.
以下の化合物を実施例９７に類似の様式で調製した：
実施例９８
実施例９９
１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：３−エチルキノリン
３−ブロモキノリン（１０．０ｇ，４８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル亜鉛（１ＭのＴＨＦ溶液，１９２ｍＬ，１９２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、表題化合物（５．２ｇ，６８％）を茶色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.36 - 1.32 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
工程２：３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
３−エチルキノリン（５．２ｇ，３２．６８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．２ｇ，９８．０４ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（９．３ｇ，６５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３−エチル−１，２−ジヒドロキノリン（５．０ｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。３−エチル−１，２−ジヒドロキノリン（５．０ｇ，３０．８３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（１．８ｇ，３３％）を茶色油状物として得た。
工程３：６−ブロモ−３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．０ｇ，１２．３０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０ｇ，１１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（２．０ｇ，６６％）を茶色固体として得た。
工程４：３−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
６−ブロモ−３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．０ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３ｇ，１６．４９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ，４：１）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ，４６％）を茶色固体として得た。
工程５：１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
３−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６００ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，８５９ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２０３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１１６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７１６ｍｇ，７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３４〜６４％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.64 (m, 7H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.35-2.19 (m, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.46-1.28 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 475.
実施例１００および１０１
（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例９９，１０４ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝５５／４５；５０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２６ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２６ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１００：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.64 (m, 7H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.35-2.19 (m, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.46-1.28 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 475.実施例１０１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.64 (m, 7H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.35-2.19 (m, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.46-1.28 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 475.
実施例１０２
１−［３−［７−クロロ−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
７−クロロ−４−メチル−キノリン（５ｇ，２８．１５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．３１ｇ，８４．４５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．４１ｍＬ，５６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３ｇ，５３％）を茶色固体として得た。
工程２：１−（３−（７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｇ，５．１９ｇ，１６．５１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）の溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．９１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．１４ｇ，４９．５４ｍｍｏｌ）、７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３．３３ｇ，１６．５１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５１ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（３．１ｇ，２７％）を茶色固体として得た。
工程３：１−（３−（６−ブロモ−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−（７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３．４ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７８８ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２６℃で１６時間撹拌し、次いで、３０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２．７ｇ，８９％）を茶色固体として得た。
工程４：１−［３−［７−クロロ−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−（６−ブロモ−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１．５ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５８ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１．２６ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２２ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、粗生成物（９００ｍｇ）を茶色固体として得た。粗生成物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1 H), 7.70 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.56 - 6.45 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.89 - 3.66 (m, 7H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.00 - 2.70 (m, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.34-1.20 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 495.
実施例１０３
１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル
１−［３−［７−クロロ−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（４．４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩ）三水和物（７２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ，６２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 4H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 486.
実施例１０４および１０５
（Ｓ，Ｓ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリルおよび（Ｓ，Ｒ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル
ラセミ体の１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（実施例１０３，１５０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭＥＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ＝７５／２５；６０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｓ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（３２ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｒ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（２７ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１０４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 4H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 486.実施例１０５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 4.94 (s., 1H), 4.16 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 4H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 486.
実施例１０６
１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
４−メチルキノリン（５．０ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（８．７８ｇ，１３９．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３７ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（４．０ｇ，７８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４８．
工程２：６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．０ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０．０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４２ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を窒素雰囲気下にて３０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ，３３％）を茶色油状物として得た。
工程３：４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７５０ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８３０ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ，３：１）の撹拌溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２１ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ，９３％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.33-3.26 (m, 2 H), 3.93-3.90 (m, 1 H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.70-1 .66 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
工程４：１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（６３４ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５０７ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（７２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３９ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.27-3.89 (m, 10H), 3.71-3.55 (m, 2H), 2.30-2.72 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.15-1.77 (m, 4H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.38-1.36 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 461.
以下の化合物を実施例１０６に類似の様式で調製した：
実施例１０７〜１１０
実施例１１１および１１２
（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例１０６，１９０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：５％〜４０％のＣＯ２中のエタノール（０．０５％ジエチルアミン）；流速：６０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（９２ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（７６ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１１１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.27-3.89 (m, 10H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.00-2.72 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.15-1.77 (m, 4H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.38-1.36 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 461.実施例１１２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.27-3.89 (m, 10H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.00-2.72 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.15-1.77 (m, 4H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.38-1.36 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 461.
実施例１１３および１１４
（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［３−［３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例１１０，８５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝４５／５５；４５ｍｌ／分）を使用して、（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１８ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２１ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１１３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.42 - 6.37 (m, 1H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.52 (m, 4H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 4 H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.02-0.99 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 461.実施例１１４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.43 - 6.37 (m, 1H), 4.88 - 4.84 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.52 (m, 4H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 4H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.01-0.99 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 461.
実施例１１５および１１６
（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［４−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［４−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［３−［４−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例１０８，１００ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ 移動相：ＣＯ２中の４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）流速：６０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［４−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３３ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［４−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２２ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１１５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.64 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.54-6.49 (m, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 3H), 4.00-3.90 (m, 7H), 3.71-3.64 (m, 3H), 2.72-2.70 (m, 3H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.14-1.94 (m, 5H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 475.実施例１１６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.64 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.54-6.49 (m, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 3H), 4.00-3.90 (m, 7H), 3.71-3.64 (m, 3H), 2.72-2.70 (m, 3H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.14-1.94 (m, 5H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 475.
実施例１１７
１−［３−［３−シクロプロピル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：３−シクロプロピルキノリン
３−ブロモキノリン（３．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を含むトルエン／Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ，１０：１）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（６．２ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４０４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０．７ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（ｔｉｔｌｅ ｃｏｍｐｏｕｄ）（２．４ｇ，９８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.08-1.06 (m, 2H), 0.89-0.86 (m, 2H).
工程２：３−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
３−シクロプロピルキノリン（２．３ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を含む乾燥トルエン（４５ｍＬ）の溶液に、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（８．３ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）およびリン酸水素ジフェニル（３４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（２．３ｇ，９８％）を白色固体として得た。；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.83-6.79 (m, 2H), 6.41-6.36 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 2H), 0.22-0.15 (m, 2H).
工程３：１−（３−（３−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８ｍＬ）の溶液に、３−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１３２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２１４ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０７．
工程４：１−（３−（６−ブロモ−３−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（１−シクロペンチル−３−（３−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１５０ｍｇ、粗化合物）を含む０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で撹拌し、窒素雰囲気下にて１時間にわたって徐々に室温まで昇温させた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程５：１−［３−［３−シクロプロピル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−（６−ブロモ−３−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（６３０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ，５：１）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１０２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４８ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３２〜６２％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 4.93-4.85 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77-3.63 (m, 4H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.06, 1.96 (2s, 3H), 1.30-1.19 (m, 1H), 0.74-0.63 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.29-0.17 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 487.
以下の化合物を実施例１１７に類似の様式で調製した：
実施例１１８
実施例１１９および１２０
（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例１１８，１５０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ＝５５／４５；５０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（５２ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（６４ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１１９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.53-6.47 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.18-3.91 (m, 4H), 3.84-3.59 (m, 9H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.86-2.65 (m, 2H), 2.31-2.16 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 523.実施例１２０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.53-6.47 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.18-3.91 (m, 4H), 3.84-3.59 (m, 9H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.86-2.65 (m, 2H), 2.31-2.16 (m, 2 ), 2.10-1.88 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 523.
実施例１２１
１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：キノリン−７−カルボアルデヒド
１６０℃の７−メチルキノリン（２７．０ｇ，１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｅＯ２（２１．０ｇ，１８９ｍｍｏｌ）を分割して５分間にわたって添加した。混合物を１６０℃で８時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（４００ｍＬ）を添加し、混合物をセライトで濾過した。有機層を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１４．０ｇ，４７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H).
工程２：７−（ジフルオロメチル）キノリン
７−（ジフルオロメチル）キノリン（１４．０ｇ，８９．２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６５．０ｇ，４４６ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（１３．０ｇ，８１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.78 (t, J = 56.0 Hz, 1H).
工程３：７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
７−（ジフルオロメチル）キノリン（１３．０ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２３．０ｇ，３６３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１７．９ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下した。混合物を９０℃に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（８．０ｇ，５６％）を茶色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H).
工程４：６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７．０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．９ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）を分割して２０分間にわたって添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３００：１）によって精製して、表題化合物（６．０ｇ，６０％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 6.78 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H).
工程５：７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６３５ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４７８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０：１）によって精製して、表題化合物（５２０ｍｇ，８６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６４．
工程６：１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２６３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｉ，３２７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（８２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（４７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２８８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２６ｍｇ，６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 - 6.63 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 2.89 - 2.66 (m, 4H), 2.11 - 1.90 (m, 7H), 1.85-1.80 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 511.
以下の化合物を実施例１２１に類似の様式で調製した：
実施例１２２〜１２４
実施例１２５
１−［３−［７−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：６−ブロモ−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１４ｇ，８０ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．８ｇ，８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（７．１ｇ，３６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４６．
工程２：７−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
６−ブロモ−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ，５：１）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．９ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（２．０ｇ，９５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.86 - 3.84 (m, 3H), 3.38 - 3.16 (m, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 1.80 - 1.74 (m, 2 H).
工程３：１−［３−［７−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
７−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２４７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２８８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，３１３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ，５０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.21 - 7.20 (m, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m ,2H), 3.85 - 3.71 (m, 7H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 4H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 481.
実施例１２６
１−［５−アセチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル
１−（３−（７−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２００ｍｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１７０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４０ｍｇ，０．０４２９ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６９ｍｇ，０．０８５８ｍｍｏｌ）およびヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩ）三水和物（１．０ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に３６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３７〜６７％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 7H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 4H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 5H). LCMS M/Z (M+H) 472.
以下の化合物を実施例１２６に類似の様式で調製した：
実施例１２７〜１３３
実施例１３４
１−［３−［７−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［７−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１５０ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、ＭｅＢＦ３Ｋ（１１６ｍｇ，０．９３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ，０．０３１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１２ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）およびジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（２３ｍｇ，０．０６１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２１ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.99 - 6.98 (m, 1H), 6.36 - 6.34 (m, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.66 (m, 7H), 3.58 - 3. 52 (m, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 4H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.09-1.81 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 461.
実施例１３５
１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オール
ナトリウム（４１．２ｇ，１．８ｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１２００ｍＬ）の溶液に、８０℃においてキノリン−３−オール（２０ｇ，１３７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、氷水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１０ｇ，４８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１５０．
工程２：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オール（５．０ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１１．４ｇ，１６７．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（１２．６ｇ，８３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（３．５ｇ，３８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 - 6.82 (m, 2H), 6.47 - 6.40 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.09 - 0.01 (m, 6H).
工程３：１−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルオキシ）シラン（２６０．７９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、１−［３−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｇ，３１３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（４６．１９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（７６．８９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ，４１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９７．
工程４：１−（３−（６−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７１．６６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５７５．
工程５：１−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（９７．１７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、１−［３−［６−ブロモ−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｇ，２８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８．４７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８２．４９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下にて１１０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５７７．
工程６：（Ｓ）−１−［３−［３−ヒドロキシ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２５３．８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル８〜２８％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ，７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 4.17 - 4.12 (m, 3H), 3.99 - 3.64 (m, 9H), 3.17 - 3.14 (m, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 463.
実施例１３６
（Ｓ）−１−［３−［３−メトキシ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
（Ｓ）−１−［３−［３−ヒドロキシ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例１３５，１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，３８．９２ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．１ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。混合物を２５℃でさらに１６時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３６〜６６％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（６２ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.45 - 6.38 (m, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 4H), 3.83 - 3.80 (m, 6H), 3.69 - 3.64 (m, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 3H), 2.28-2.24 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 477.
以下の化合物を実施例１３６に類似の様式で調製した：
実施例１３７および１３８
実施例１３９および１４０
（Ｓ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−３−カルボニトリルおよび（Ｓ）−２−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−２−イル］アセトニトリル
工程１：１−（５−アセチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルメタンスルホナート
１−［３−［３−ヒドロキシ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０７ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝５４１．
工程２：
（Ｓ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−３−カルボニトリルおよび（Ｓ）−２−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−２−イル］アセトニトリル
シアン化カリウム（４８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）の溶液に、［１−［５−アセチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−３−イル］メタンスルホナート（４００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｕｔｒｅ）で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１５〜４５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、白色固体として（Ｓ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−３−カルボニトリル（１７．５ｍｇ，５％）および淡黄色固体として（Ｓ）−２−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−２−イル］アセトニトリル（１０ｍｇ，３％）を得た。実施例１３９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.50 - 6.43 (m, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 6H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 3H), 2.07-1.89 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 472．実施例１４０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 3H), 3.86 - 3.79 (m, 6H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 472.
実施例１４１
１−［３−［７−フルオロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド
３−フルオロアニリン（５．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．２ｇ，９０ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１２０ｍＬ）の溶液に、３−クロロプロパノイルクロリド（６．３ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下にて５０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ７に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（９ｇ，９９％）を茶色固体として得た。
工程２：７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド（２．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（５．０ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、氷（２０ｇ）および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＨから再結晶した。沈殿物を回収し、乾燥させて、表題化合物（１．０ｇ，６２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
工程３：７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１８ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（７３０ｍｇ，８０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１５１．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１ｇ，６０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ，１２％）を茶色油状物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４２０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１５℃で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ，６３％）を茶色油状物として得た。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５２０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて９０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ，６１％）を茶色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３２．
工程７：７−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１８℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ，６５％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H).
工程８：１−［３−［７−フルオロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
７−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｉ，３１２ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３３３ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.28 - 6.24 (m, 1H), 4.31 - 4.11 (m, 5H), 3.92 - 3.90 (m, 4H), 3.76 - 3.65 (m, 3H), 3.55 - 3.55 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 4H), 2.32 - 2.29 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 5H), 1.88-1.60 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 479.
以下の化合物を実施例１４１に類似の様式で調製した：
実施例１４２〜１４４
実施例１４５
１−［３−［７−メトキシ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：７−メトキシキノリン
キノリン−７−オール（５ｇ，３４．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２．４６ｇ，６８．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（２．１ｍＬ，３４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２．０ｇ，２５％）を黄色油状物として得た。
工程２：７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
７−メトキシキノリン（８００ｍｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（８ｍＬ）の溶液に、ＰｔＯ２（１３７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて７６℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ，３８％）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）−１−（３−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｇ，５６６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３５３ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３４６ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１４６．９１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（８４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ，２６％）を赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９７．
工程４：（Ｓ）−１−（３−（６−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（４４２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９８ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４７５．
工程５：１−［３−［７−メトキシ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−（６−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３２０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１６８ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１４３ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜１６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（８５ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.19 - 4.22 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.82 - 3.55 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 4H), 2.38 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 5H). LCMS M/Z (M+H) 477.
実施例１４６
１−［３−［７−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：７−（ジフルオロメトキシ）キノリン
キノリン−７−オール（１ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）オキシナトリウム（１０．５ｇ，６８．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．５１ｇ，６８．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ，１６％）を黄色固体として得た。
工程２：７−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
７−（ジフルオロメトキシ）キノリン（２３０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３７１ｍｇ，５．８９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２９ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 2H).
工程３：１−（３−（７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（中間体Ｉ，５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２６９ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）および７−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３３５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（６５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１０９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（３４０ｍｇ，４３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４７．
工程４：１−（３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−［７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３４０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５２５．
工程５：１−［３−［７−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９９ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１〜２８％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（３８ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.93 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 6.46 - 6.43 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 2H), 3.95 - 3.93 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 7H), 1.87-1.81 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 527.
以下の化合物を実施例１４６に類似の様式で調製した：
実施例１４７および１４８
実施例１４９
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリレート
２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン（７ｇ，２７．３４ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（４．４ｍＬ，４０．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６ｍＬ，５４．６８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（７０ｍＬ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６１４ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２．２４ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（２．８ｇ，２９％）を黄色油状物として得た。
工程２：エチル３−（２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノアート
エチル（Ｅ）−３−［２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エノアート（５００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）にて２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（４１０ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７８．
工程３：７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
エチル３−［２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート（２．７ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（２７ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．６５ｍＬ，７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて９０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、氷水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨ９に塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１．８ｇ、粗化合物）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３２．
工程４：７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（８５ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１２時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．３５ｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１８．
工程５：（Ｓ）−１−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｇ，４００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３７１ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２５６ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（９９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（５７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ，２９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５１．
工程６：（Ｓ）−１−（３−（６−ブロモ−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−３−［７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２６℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（３１０ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５３１．
工程７：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［６−ブロモ−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３１０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１１７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３５〜１６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ，５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.60 - 6.56(m, 1H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 4H), 2.08 - 1.96 (m, 5H). LCMS M/Z (M+H) 531.
実施例１５０
３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（実施例６５の工程１，３．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３０ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｆ，６．３ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８１４ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６４４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（４．０ｇ，５６％）を茶色固体として得た。
工程２：（Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（４．０ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１．９ｇ，５９％）を茶色固体として得た。
工程３：３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリメチルシリルイソシアナート（１１４ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２７〜５７％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１２５ｍｇ，５７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 4H), 3.85 - 3.74 (m, 5H), 3.56 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 448.
以下の化合物を実施例１５０に類似の様式で調製した：
実施例１５１〜１５５
実施例１５６
Ｎ−メチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（１５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１７ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で４時間撹拌した後、メタンアミンのＴＨＦ溶液（１Ｍ，２．５ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２６ｍｇ，２３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 5H), 3.87 - 3.70 (m, 7H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 2.81 - 2.70 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 2 H), 1.98-1.93 (m, 2 H).LCMS M/Z (M+H) 462.
以下の化合物を実施例１５６に類似の様式で調製した：
実施例１５７〜１６５
実施例１６６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド（１０６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４９ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３１〜６１％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１０８ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 7H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 4H), 2.69 (s, 6H), 2.35-2.17 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 476.
以下の化合物を実施例１６６に類似の様式で調製した：
実施例１６７
実施例１６８
１−［１−メチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
６−ブロモインドリン（５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．３ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（８．０３ｇ，７５．７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８３ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物（ｍｉｘｔｕｅ）を窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１．８ｇ，３６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
工程２：１−［１−メチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（中間体（Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｄ）Ｂ，２００ｍｇ，０．７７ｍｏｌ）、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン（１５４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（６３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２２３ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル８〜３８％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（３９ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 377.
以下の化合物を実施例１６８に類似の様式で調製した：
実施例１６９〜１７６
実施例１７７および１７８
（Ｒ）−１−［３−［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ）−１−［３−［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［３−［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例７１，５０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，１０ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝５０／５０，７０ｍＬ／分）を使用して、（Ｒ）−１−［３−［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（５ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ）−１−［３−［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２７ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１７７：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.86 - 3.70 (m, 7H), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 2H), 2.10 - 2.28 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 433.実施例１７８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 4.88 - 4.86 (m, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 4H), 3.86 - 3.70 (m, 7H), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.26 - 2.24 (m, 2H), 2.10 - 2.28 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 433.
実施例１７９
１−［３−［５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモインドリン−１−カルボキシラート
５−ブロモインドリン（３．３ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を含む室温のＤＣＭ（３３ｍＬ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．２１ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（４．３ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５．８ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、表題化合物（３．６３ｇ，７３％）を白色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモインドリン−１−カルボキシラート（６ｇ，２０．１２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１００ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．５ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６ｇ，６０．３７ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．１ｇ，２４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（５．５ｇ，８０％）を黄色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−カルボキシラート（２．５ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２．３ｇ，８６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３６８．
工程４：５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート（２．３ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液に、０℃においてＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性とし、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ，９５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６８．
工程５：１−［３−［５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（６００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（７０５ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１６７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１０７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（８６３ｍｇ，８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１５〜４５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.42 -7.33 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 - 7.05 (m, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.55 - 4.54 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 501.
以下の化合物を実施例１７９に類似の様式で調製した：
実施例１８０および１８１
実施例１８２および１８３
（Ｒ）−１−［３−［５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ）−１−［３−［５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［３−［５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例１７９，１２０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６５／３５，５０ｍＬ／分）を使用して、（Ｒ）−１−［３−［５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（４７ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ）−１−［３−［５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３２ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１８２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 - 7.05 (m, 1H), 4.90 - 4.89(m, 1H), 4.55 - 4.54 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 501.実施例１８３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.54 - 4.53 (m, 2H), 4.04 - 4.00 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.25-2.24(m, 2H), 2.09-2.07 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 501.
実施例１８４
１−［３−［５−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−カルボキシラート（１．５ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（９１２ｍｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ，８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１４．
工程２：５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
ｔｅｒｔ−ブチル５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート（１．２ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ，１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性とし（ｍａｄ ｂａｓｉｃ）、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ，７４％）を黄色固体として得た。
工程３：１−［３−［５−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（４００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（５９０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１３６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（８８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（７２１ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 4.90 - 4.83 ( m,1H), 4.56 - 4.54 (m, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 4H), 3.88 - 3.82 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 - 2.24 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 447.
実施例１８５および１８６
（Ｒ）−１−［３−［５−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ）−１−［３−［５−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［３−［５−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例１８４，１６７ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６５／３５，５０ｍＬ／分）を使用して、（Ｒ）−１−［３−［５−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（７６ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ）−１−［３−［５−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（６８ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１８５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.43 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.55 - 4.54 (m, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.85 - 3.70 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.32 (s, 3H),2.25 - 2.24 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 447.実施例１８６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.43 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.86 - 3.70 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 - 2.24 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 447.
実施例１８７
４−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−５−イル］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−カルボキシラート（１．８ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ，１４．５２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．９ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１．１３ｇ，７０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）２６９．
工程２：４−（インドリン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート（１．１３ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．７９ｇ，９０％）を黄色固体として得た。
工程３：４−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−５−イル］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル
４−（インドリン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（５００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（７７０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（８５６ｍｇ，８．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.86 - 3.70 (m, 4H), 3.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.26 - 2.25 (m, 2H), 2.10 - 2.08 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 458.
実施例１８８および１８９
（Ｒ）−４−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−５−イル］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−５−イル］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル
ラセミ体の４−（１−（５−アセチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（実施例１８７，２００ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０／４０，８０ｍＬ／分）を使用して、（Ｒ）−４−（１−（５−アセチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（６２ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ）−４−（１−（５−アセチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（６５ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１８８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 4.89 - 4.87 (m, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.86 - 3.70 (m, 4H), 3.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.27- 2.25 (m, 2H), 2.10 - 2.08 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 458.実施例１８９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.86 - 3.70 (m, 4H), 3.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 2.10 - 2.08 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 458.
実施例１９０
１−［３−［６−フルオロ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロインドリン−１−カルボキシラート
６−フルオロインドリン（５ｇ，３６．４６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４４５ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（９．５ｇ，４３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（６．８ｇ，７８％）を白色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−フルオロインドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロインドリン−１−カルボキシラート（３ｇ，１２．６４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７ｇ，１５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３．６ｇ，９０％）を黄色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−フルオロインドリン−１−カルボキシラート（１．５ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ，５／１）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０９ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ，９．５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、１２０℃で０．５時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ，６０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１８．
工程４：６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート（９００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ，２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、粗化合物）を淡黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程５：１−［３−［６−フルオロ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（３１８ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（７０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（３０６ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、１２０℃で０．５時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.58 - 4.57 (m, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 4H), 3.86 - 3.82 (m, 5H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.17 - 3.10, (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.10 - 2.09 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 451.
以下の化合物を実施例１９０に類似の様式で調製した：
実施例１９１
実施例１９２
１−［１−メチル−３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：５−ブロモ−３−メチルインドリン
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（８９８ｍｇ，１４．２８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を窒素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ，４０％）を無色油状物として得た。
工程２：３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
５−ブロモ−３−メチルインドリン（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１６ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３９１ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ，３：１）の撹拌溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、１２０℃で０．５時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し（ｆｉｌｔｒｅｄ）、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ，６０％）を淡黄色油状物として得た。
工程３：１−［１−メチル−３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（１１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｂ，１６０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１４９ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２．０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（４２ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（２４ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、１２０℃で４５分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.48-4.46 (m,2H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 2 H), 3.59 (s, 3H), 3.47-3.41(m, 2H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.07-2.04 (m,3H), 1.31 (d, J = 4.4 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 391.
実施例１９３および１９４
（Ｒ）−１−［１−メチル−３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ）−１−［１−メチル−３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［１−メチル−３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例１９２，１６０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ 移動相：５％〜４０％のＣＯ２中のエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速：６０ｍＬ／分）を使用して、（Ｒ）−１−［１−メチル−３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３８ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ）−１−［１−メチル−３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（４２ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１９３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.48-4.47 (m, 2H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 2 H), 3.59 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 3H), 1.31 (d, J = 4.4 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 391.実施例１９４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.48-4.47 (m, 2H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 2 H), 3.59 (s, 3H), 3.47-3.41(m, 2H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.07-2.04 (m 3H), 1.31 (d, J = 4.4 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 391.
実施例１９５および１９６
（Ｒ，Ｒ）−１−［３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｒ，Ｓ）−１−［３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（１８５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（３００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ｉｉ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（７４ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（４１ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、ラセミ体の（Ｒ）−１−［１−メチル−３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１２０ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。これを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３ ５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ 移動相：５％〜４０％のＣＯ２中のエタノール（０．０５％ジエチルアミン）流速：８０ｍＬ／分）を使用して、（Ｒ，Ｒ）−１−［３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３２ｍｇ，第１ピーク）および（Ｒ，Ｓ）−１−［３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２４ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１９５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 3H), 4.88-4.83 (m, 1 H), 4.54-4.53 (m, 2H), 4.16-4.02 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 7H), 3.68-3.44 (m, 2 H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 447.実施例１９６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 3H), 4.88-4.83 (m, 1 H), 4.54-4.53 (m, 2H), 4.16-4.02 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 7H), 3.68-3.44 (m, 2 H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 447.
実施例１９７および１９８
（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（１８５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，３００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（７４ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（４１ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、ラセミ体の１−（３−（３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１３０ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。これを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ 移動相：ＣＯ２中の４０％のエタノール（０．０５％ジエチルアミン）流速：５０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３６ｍｇ，第１ピーク）および（Ｒ，Ｓ）−１−［３−［３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（４３ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１９７：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 3H), 4.88-4.83 (m, 1 H), 4.54-4.53 (m, 2H), 4.16-4.02 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 7H), 3.68-3.44 (m, 2 H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 447.実施例１９８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 3H), 4.88-4.83 (m, 1 H), 4.54-4.53 (m, 2H), 4.16-4.02 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 7H), 3.68-3.44 (m, 2 H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 447.
実施例１９９
１−［３−［３，３−ジメチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：５−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン
（４−ブロモフェニル）ヒドラジン（６．０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（６０ｍＬ）の溶液に、イソブチルアルデヒド（１．９４ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．６９ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ，１０％）を黄色油状物として得た。
工程２：３，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
５−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン（３６０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３６４ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６６０ｍｇ，４．７８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ，３：１）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１７ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波条件下において１２０℃に０．５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ，３９％）を淡黄色油状物として得た。
工程３：１−［３−［３，３−ジメチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
３，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｂ，２７２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２５４ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（７４ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（４１ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、１２０℃で４５分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（６５ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21-6.88 (m, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.92-3.91 (m, 4H), 3.76-3.72 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.75-2.67 (m, 2 H), 2.19-2.12 (m, 3H), 1.40-1.37 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 405.
実施例２００
１−［３−［３−エチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インドール
（４−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（５．０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ブチルアルデヒド（１．６１ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ，１６％）を黄色油状物として得た。
工程２：３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インドール（８００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８９１ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４８ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ，４：１）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ，６２％）を黄色固体として得た。
工程３：３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．５ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４１８ｍｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ，５６％）を黄色油状物として得た。
工程４：１−［３−［３−エチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（１５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２４９ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１９０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５６ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 3H), 4.86-4.85 (m, 1 H), 4.57-4.52 (m, 2 H), 4.09-3 .97 (m, 3 H), 3.85-3.62 (m, 9 H), 2.78-2.66 (m, 2 H), 2.24-2.23 (m, 2 H), 2.09-2.07 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 1 H), 1.60-1.55 (m, 1H), 0.96 (t, J = 3.2 Hz, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 461.
実施例２０１および２０２
（Ｓ）−１−［３−［３−エチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｒ）−１−［３−［３−エチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（３２０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（４２３ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（４０６ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１１４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（６３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、ラセミ体の１−［３−［３−エチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１７５ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。これを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：５％〜４０％のＣＯ２中のエタノール（０．０５％ジエチルアミン）；流速：８０ｍＬ／分）によって、（Ｓ）−１−［３−［３−エチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３０ｍｇ，第１ピーク）および（Ｒ）−１−［３−［３−エチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３０ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例２０１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.97-4.94 (m, 2H), 4.85-4.81 (m, 2H), 4.55-4.22 (m, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.63 (m, 3H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 3H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 447.実施例２０２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.97-4.94 (m, 2H), 4.85-4.81 (m, 2H), 4.55-4.22 (m, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.63 (m, 3H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.08-2.07 (m,3H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 447.
実施例２０３
１−（５−アセチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−６−カルボニトリル
工程１：インドリン−６−カルボニトリル
１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（３．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．９８ｇ，６３．３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。
工程２：１−（５−アセチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−６−カルボニトリル
インドリン−６−カルボニトリル（１２０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｂ，２５８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（６８ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３７ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，５６％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.34 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.62-4.44 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.92-3.91 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 322.
実施例２０４
１−（３−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）インドリン−１−イル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（５−アセチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−６−カルボニトリル（実施例２０３，１９０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、トリ−ｎ−ブチルスズ（ｂｕｔｕｙｔｉｎ）アジド（３９０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に２４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ，４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.57 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.12 (m, J = 8.0 Hz, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.26 (s, 3H).LCMS M/Z (M+H) 365.
実施例２０５
１−［３−［５’−（１−メチルピラゾール−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：５’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］
（４−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（５．０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、シクロブタンカルボアルデヒド（１．６１ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ，４７％）を黄色油状物として得た。
工程２：５’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］
５’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］（１．２ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２７ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１１ｇ，１５．２５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ，４：１）の撹拌溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（０．６５ｇ，５４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３８．
工程３：５’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］
５’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］（０．６５ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．５２ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ，４０％）を無色油状物として得た。
工程４：１−［３−［５’−（１−メチルピラゾール−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
５’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］（１６０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２５２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１９３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５６ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ，６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 4.88-4.71 (m, 2H), 4.54-4.48 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.89-3.69 (m, 8H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 3H), 1.85-1.62 (m, 5H), 1.30-1.24 (m, 1H).LCMS M/Z (M+H) 473.
実施例２０６
１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−５−カルボニトリル
工程１：５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６９ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ，４：１）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（０．３８ｇ，７６％）を淡黄色固体として得た。
工程２：５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．３２ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．２６ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。
工程３：１−（３−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（１５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２６２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１８５ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（２８ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ，３７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６７．
工程４：１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−５−カルボニトリル
１−（３−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩ）三水和物（２４８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８４ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ，４：１）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に３６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79-7.57 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.92-4.89 (m, 2H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 4H), 3.89-3.84 (m, 5H), 3.71-3.70 (m, 2H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 458.
実施例２０７
１−［３−［４−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６９ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ，４：１）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（０．３８ｇ，７６％）を淡黄色固体として得た。
工程２：４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．３３ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．２７ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ，６０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３４．
工程３：１−［３−［４−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（１８０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（３１４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２２２ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（６３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３４ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ，３６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-8.05 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.62-7.48 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.54-4.53 (m, 2 H), 4.10-4.02 (m, 24H), 3.88-3.84 (m, 5H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.10-2.07 (m,3H).LCMS M/Z (M+H) 467.
実施例２０８
１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−４−カルボニトリル
１−（３−（４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩ）三水和物（３２３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０９ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ，４：１）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に３６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１６ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.57-4.56 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 4H), 3.90-3.85 (m, 5H), 3.73-3.72 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 458.
実施例２０９
１−［３−［４−フルオロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：４−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６３ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９７ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ，４：１）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（０．３３ｇ，６６％）を淡黄色固体として得た。
工程２：４−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
４−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．３３ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．２９ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。粗混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２１０ｍｇ，６３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１８．
工程３：１−［３−［４−フルオロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
４−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（１５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２８２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２００ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３１ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ，１９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 4H), 3.88-3.84 (m, 5H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 451.
実施例２１０
１−［３−［５−フルオロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：６−ブロモ−５−フルオロインドリン
５−フルオロインドリン塩酸塩（１．６ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）の溶液に、Ａｇ２ＳＯ４（１．７２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物をその温度で０．５時間撹拌した後、臭素（２．２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。粗混合物を室温でさらに２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（５６０ｍｇ，２８％）を茶色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−５−フルオロインドリン−１−カルボキシラート
６−ブロモ−５−フルオロインドリン（５６０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８４８ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５８０ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（５２０ｍｇ，６３％）を茶色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−５−フルオロインドリン−１−カルボキシラート（５２０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６８２ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ，３：１）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（３８０ｍｇ，７８％）を無色油状物として得た。
工程４：５−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート（４６０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ，１０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２６０ｍｇ，８３％）を無色油状物として得た。
工程５：１−［３−［５−フルオロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
５−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（１５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２６０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２９９ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３２ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（４９ｍｇ，１６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.83-7.67 (m, 2H), 7.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.89-4.87 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 451.
実施例２１１
１−（５−アセチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−６−カルボン酸
工程１：メチルインドリン−６−カルボキシラート
メチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（５．０ｇ，２８．５４ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．４ｇ，８５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ，２４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
工程２：１−（５−アセチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−６−カルボン酸
メチルインドリン−６−カルボキシラート（６００ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｂ，９６０ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１５８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２７７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（９７６ｍｇ，１０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を水相に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５〜３５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ，１０％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2 H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 5H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m,2H), 2.08 - 2.06 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 341.
実施例２１２
メチル１−（５−アセチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−６−カルボキシラート
１−（５−アセチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）インドリン−６−カルボン酸（９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ，３２％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.10 - 2.07 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 355.
実施例２１３
２−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−３−イル］アセトニトリル
工程１：２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル
５−ブロモ−１Ｈ−インドール（４．０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ（８０ｍＬ，１９：１）の溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージド（４．５ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で３時間撹拌した後、さらなるＮ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージド（０．４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０％ＫＯＨ水溶液（４５ｍＬ）でｐＨ＞９に塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した後、ＭｅＩ（５．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、アンモニウム塩を黄色固体（７．９ｇ、粗化合物）として得た。この粗塩（７．９ｇ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）に、ＮａＣＮ（５．０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を７０℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（５０ｍＬ×５）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２．６ｇ，５４％）を黄色固体として得た。
工程２：２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（１．３ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３ｇ，１６．５９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（１３ｍＬ，３：１）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ，８３％）を茶色固体として得た。
工程３：２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−３−イル）アセトニトリル
２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（１．１ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を含むトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の溶液に、０℃でトリエチルシラン（１．６ｇ，１３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ，９１％）を茶色固体として得た。
工程４：２−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−３−イル］アセトニトリル
２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−３−イル）アセトニトリル（２３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（３３４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−−ブチルエーテル付加物（８１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２７８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２７〜５７％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（３２ｍｇ，７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1 H), 7.74 (s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.30 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.62 (m, 4H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.83-2.51 (m, 2H), 2.37-2.19 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 472.
実施例２１４および２１５
（Ｓ）−２−［１−［５−アセチル−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−３−イル］アセトニトリルおよび（Ｒ）−２−［１−［５−アセチル−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−３−イル］アセトニトリル
２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−３−イル）アセトニトリル（６００ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｅ，８３１ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２１１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１１８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（６ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（７２６ｍｇ，７．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２６〜５６％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、ラセミ体の２−［１−［５−アセチル−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−３−イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。これを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝５５／４５；８０ｍｌ／分）によって、（Ｓ）−２−［１−［５−アセチル−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−３−イル］アセトニトリル（６５ｍｇ，第１ピーク）および（Ｒ）−２−［１−［５−アセチル−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−３−イル］アセトニトリル（６２ｍｇ，第２ピーク）に分割した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例２１４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 2H), 4.89 - 4.80 (m, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.59 (m, 4H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2 H), 2.07-2.00 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 458.実施例２１５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.52 - 7.43 (m, 1 H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.42 (m, 1 H), 4.97 - 4.93 (m, 2H), 4.89 - 4.80 (m, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.59 (m, 4H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2 H), 2.07-2.00 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 458.
実施例２１６
１−［３−［４−フルオロ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：４−フルオロインドリン
４−フルオロ−１Ｈ−インドール（５．０ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．７ｇ，７４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（４．５ｇ，９０％）を茶色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロインドリン−１−カルボキシラート
４−フルオロインドリン（２．５ｇ，１８．２３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６．０ｇ，２７．３４ｍｍｏｌ）およびジ−イソ−プロピル−エチルアミン（５．５ｇ，５４．６８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２２２ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（４ｇ，９３％）を茶色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−フルオロインドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロインドリン−１−カルボキシラート（３．０ｇ，１２．６４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．４ｇ，１２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ，７５％）を茶色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−フルオロインドリン−１−カルボキシラート（２．０ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ，９．４９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０ｇ，１８．９８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（２７ｍＬ，３：１）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ，７５％）を茶色固体として得た。
工程５：４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート（１．０ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，１０ｍＬ）の溶液を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ，７３％）を茶色固体として得た。
工程６：１−［３−［４−フルオロ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（３００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｂ，３９２ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１１７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（６５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３９８ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、１２０℃で４５分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ，３％）を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 4.50 - 4.48 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 395.
実施例２１７
１−［３−［７−フルオロ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：７−フルオロインドリン
７−フルオロ−１Ｈ−インドール（５．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（９．３ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒ）で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．６ｇ，９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H).
工程２：５−ブロモ−７−フルオロインドリン
７−フルオロインドリン（４．５ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．８ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４．０ｇ，５６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１６．
工程３：７−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
５−ブロモ−７−フルオロインドリン（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９６３ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９８０ｍｇ，９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（５６０ｍｇ，５５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１８．
工程４：１−［３−［７−フルオロ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
７−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（２００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｂ，２３８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（８２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（５４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１７７ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ，７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 395.
実施例２１８
１−［３−［６−（ジフルオロメチル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド（１９．０ｇ，１３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０．０ｇ，３９０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４２．８ｇ，１９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２３．０ｇ，７２％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４６．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下にて三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（３．０ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４５０ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.70 (s, 9H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメチル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（４５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ，１０重量％）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３１０ｍｇ，６９％）を白色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメチル）インドリン−１−カルボキシラート（３１０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１５℃で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 7.79 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.87 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.58 - 1.57 (m, 9H).
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）インドリン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５２０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて９０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ，９３％）を茶色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５０．
工程６：６−（ジフルオロメチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート（２８０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１８℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（１９０ｍｇ，９５％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.56 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
工程７：１−［３−［６−（ジフルオロメチル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
６−（ジフルオロメチル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン（９０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（６９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および１−［３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｅ，１０８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル６〜３６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（４８ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 - 6.71 (m, 1H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.98 - 4.83 (m, 2H), 4.86 - 4.83 (m, 2H), 4.57 - 4.55 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 469.
実施例２１９
１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−６−カルボニトリル
工程１：６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール（１０．０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１．７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．１ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９．２ｇ，８６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。溶液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（９．６ｇ，７４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３２．
工程２：６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
６−クロロ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（２．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１０ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２６℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を水（２００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１．４ｇ，５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３４．
工程３：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−６−カルボニトリル
６−クロロ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン（０．７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩ）三水和物（５．９ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の溶液に、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−メチルスルホニルオキシ−パラジウムジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２０４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２１８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、混合物を水（２００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（５４０ｍｇ，６７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２５．
工程４：１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−６−カルボニトリル
１−（３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（中間体Ｉ，３００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−６−カルボニトリル（２４６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（１７６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（７１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（４３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、混合物を水（３００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）から再結晶して、表題化合物（１５５ｍｇ，３６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 4.00 - 3.98 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.11-2.10 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 472.
実施例２２０
１−［３−［４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール
１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（１０ｇ，６８．８９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．１ｇ，８２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０ｇ、粗化合物）を無色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：インドリン−４−イルメタノール
（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール（１０ｇ，６７．９５ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２．８ｇ，２０３．８４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（６ｇ，６０％）を白色固体として得た。
工程３：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）インドリン
インドリン−４−イルメタノール（６ｇ，４０．２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（１１ｇ，１６０．８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（１３．３ｇ，８８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（８ｇ，７５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 - 6.86 (m, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）インドリン−１−カルボキシラート
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）インドリン（８ｇ，３０．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３７１ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．２ｇ，９１．１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８ｇ，３６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（９ｇ，８１％）を白色固体として得た。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）インドリン−１−カルボキシラート（９ｇ，２４．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．９ｇ，２７．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（９．５ｇ，８６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）インドリン−１−カルボキシラート（９．５ｇ，２１．４７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．８ｇ，６４．４１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．５ｇ，２１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（４．９ｇ，５１％）を黄色固体として得た。
工程７：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート（１ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性とし、次いで、ＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、粗化合物）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
工程８：１−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（３００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（３０２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（６５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３３６ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５７７．
工程９：１−［３−［４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（８２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ，２４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.89 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.49(s, 2H), 4.43-4.42(m, 2H), 4.07-4.01 (m, 8H), 3.90-3.84 (m, 10H), 3.82 (s, 2H), 3.26 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.95-2.70 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.25-2.09 (m, 2H), 2.05 (s, 6H).LCMS M/Z (M+H) 463.
実施例２２１
１−［３−［４−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート（１ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、粗化合物）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３０．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート（７００ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ，１０重量％）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて室温で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ，１８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１４．
工程３：４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ，２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、粗化合物）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程４：１−［３−［４−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン（８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１４２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１８０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（２５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 7H).LCMS M/Z (M+H) 447.
実施例２２２
１−［３−［Ｎ−エチル−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン
４−ブロモアニリン（３．０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（４．４ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．９ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２．７ｇ，７２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
工程２：（Ｓ）−１−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｇ，１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．６ｇ，６．４ｍｍｏｌ）および４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリン（６６１．６ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２６０．０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（１７０．６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（９２０ｍｇ，５９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０７．
工程３：１−［３−［Ｎ−エチル−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した後、ヨードエタン（４６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２９〜５９％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ，４２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 5H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 3H), 1.16-1.12 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 435.
以下の化合物を実施例２２２に類似の様式で調製した：
実施例２２３〜２２６
実施例２２９
１−［３−（Ｎ−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］アニリノ）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例２２２の工程２，１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．０４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（５５．２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）の溶液に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１３０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１５〜４５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ，１０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 5H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.03-1.73 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 483.
実施例２３０
１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
工程１：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン
６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（２００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３７７ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（９３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ，７９％）を浅黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 2H).
工程２：１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（中間体Ｉ，１８４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（９０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１５〜４５％／０．０５ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２３ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 2.88 - 2.65 (m, 4H), 2.09 - 1.91 (m, 7H), 1.85 - 1.75 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 462.
実施例２３１
１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（中間体Ｊ，１７．４ｍｇ，０．０４１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．２１ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（９．３μＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）およびプロピオニルクロリド（５．１μＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、水（１ｍＬ）を添加し、得られた二相性混合物をＤＣＭ（１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５〜５０％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（８．７ｍｇ，４２％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 12.1, 3.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.56 -3.54 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 4H), 2.42-2.08 (m, 2H), 2.08-1.89 (m, 4H), 1.81 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.00-0.89 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 475.
以下の化合物を実施例２３１に類似の様式で調製した：
実施例２３２〜２３４
実施例２３５
２，２−ジフルオロ−１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（中間体Ｊ，３５．５ｍｇ，０．０８４８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）の溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（３２．０ｍｇ，０．０９７６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３５．５μＬ，０．２５４ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ酢酸（１０．７μＬ，０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５〜５０％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（７．２ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.82-6.61 (m, 1H), 6.45-6.41 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 5H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 4H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.81 (d, J = 12.8 Hz, 2H).LCMS M/Z (M+H) 497.
実施例２３６
２−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール
バイアルに、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（中間体Ｊ，１８．８ｍｇ，０．０４４９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（１５．０ｍｇ，０．０８９８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（７．５ｍｇ，０．００９０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（８．６ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）を添加した。アルゴンバルーンを用いて混合物にスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５〜８５％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２．５ｍｇ，１０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.45 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.81 (d, J = 10.9 Hz, 2H).LCMS M/Z (M+H) 503.
実施例２３７
３−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）イソオキサゾール
バイアルに、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（中間体Ｊ，２０．０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（８．０ｍｇ，０．００９６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（９．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）および３−ブロモイソオキサゾール（１０．８ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンバルーンを用いて混合物にスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５〜５０％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（４．６ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.67 - 7.66 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.54 - 6.39 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67 - 3.51 (m, 4H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.01-1.90 (m, 4H), 1.79 (d, J = 12.9 Hz, 2H).LCMS M/Z (M+H) 486.
実施例２３８および２３９
（Ｓ）−１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｒ）−１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルキノリン−７−イル）−１−フェニルエタノン
７−クロロ−４−メチル−キノリン（５．０ｇ，２８．１５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）の溶液に、２，２−ジフルオロ−１−フェニル−エタノン（８．７９ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）、クロロ［（トリシクロヘキシルホスフィン）−２−（２’−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１．６６ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２３．９ｇ，１１２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５ｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９８．
工程２：７−（ジフルオロメチル）−４−メチルキノリン
２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−７−キノリル）−１−フェニル−エタノン（５．０ｇ，１６．８２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）および水（６ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（５．６６ｇ，１００．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（３．７ｇ，８０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９４．
工程３：７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−キノリン（３．７ｇ，１９．１５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．０２ｇ，９５．７６ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２０．６７ｍＬ，３８．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に３６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製して、７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１，２−ジヒドロキノリンの混合物（２．５ｇ，比率＝７：２）を茶色油状物として得た。得られた混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（１．９ｇ，５０％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９８．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（８９９ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｈ，１．６ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１．１９ｇ，１２．４３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３２２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１９３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（１．１５ｇ，４４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０３．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１．１５ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１２ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３２２ｍｇ，１．８１を含むＤＣＭ（８ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１ｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５８１．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（８００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（３４４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２９２ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１０８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（５６０ｍｇ，７０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５８３．
工程７：７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８３．
工程８：
（Ｓ）−１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｒ）−１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１６６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液（ｓｏｌｕｉｔｏｎ）に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０６５ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。これを、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ ２５０×３０ｍｍ，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋塩基＝７５／２５、６０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ）−１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２３ｍｇ，第１ピーク）および（Ｒ）−１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１４ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例２３８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94-6.65 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.50 (m, 6H), 2.92-2.70 (m, 3H), 2.07-1.92 (m, 6H), 1.84-1.72 (m, 3H), 1.32-1.28 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 525.実施例２３９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94-6.65 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.50 (m, 6H), 2.92-2.70 (m, 3H), 2.07-1.92 (m, 6H), 1.84-1.72 (m, 3H), 1.32-1.28 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 525.
以下の化合物を実施例２３８に類似の様式で調製した：
実施例２４０〜２４８
実施例２４８
３−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（実施例２３８および２３９の工程７，１８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（７５２ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２６℃で１２時間撹拌した後、メタンアミンを含むＴＨＦ（１Ｍ，６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を６０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１０６ｍｇ，３１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.71 - 3.51 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.53 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.88-1.68 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 540.
以下の化合物を実施例２４８に類似の様式で調製した：
実施例２４９〜２５６
実施例２５７
３−［７−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｈ，０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、７−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３２０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３７３ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ，４２％純度）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５３．
工程２：７−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１．１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２６℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５３．
工程３：３−［７−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
７−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（２．５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１３５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２３ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.56 - 6.55 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.96 - 3.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 4H), 2.54 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.99-1.90 (m, 4H), 1.83-1.80 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 510.
実施例２５８
３−［７−シクロプロピル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
３−［７−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例２５７，５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、８０℃で０．５時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ，７１％純度）を得た。これを、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＩＰＡ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝６５／３５；８０ｍＬ／分）を使用してさらに分離して、表題化合物（５ｍｇ，１０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.53 - 6.52 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.62 - 3.49 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 4H), 2.54 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.05 - 1.86 (m, 5H), 1.82-1.79 (m, 2H), 0.80-0.78 (m, 2H), 0.35-0.34 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 516.
実施例２５９
Ｎ−メチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
３−［７−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例２５７，５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、８０℃で０．５時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２２〜５２％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 1H), 5.32 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 4H), 2.53 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.82-1.81 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 502.
実施例２６０
３−［７−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−メチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例２５９，８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭＥＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝７０／３０；８０ｍＬ／分）を使用して分離して、表題化合物（６ｍｇ，２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.54 - 6.53 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.96 - 3.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 4H), 2.53 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 4H), 1.81-1.79 (m, 2H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 504.
実施例２６１
Ｎ−メチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：７−（メチルスルホニル）キノリン
７−ブロモキノリン（２．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３３９ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）４０９ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（５ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ，６０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09 - 9.08 (m, 1H), 8.55 - 8.53 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 3.34 (s, 1H).
工程２：７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
７−（メチルスルホニル）キノリン（１．６ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍＬ）の溶液（ｓｏｕｌｔｉｏｎ）に、ジエチル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート（６．０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスファート（９８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ，７２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.90 (m, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.71 - 2.68 (m, 2H) , 1.80 - 1.74 (m, 2H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｈ，１．２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６４４ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２４９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１４２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（８７８ｍｇ，９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（９７０ｍｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１７．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（９７０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３１８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、粗化合物）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５９７．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（３００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ，６７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５９７．
工程６：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（１３１ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９７．
工程７：Ｎ−メチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１３１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１８〜４８％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ，１９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 1H), 4.28 - 4.27 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.92 - 3.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61 - 3.56 (m, 4H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.74 - 2.72 (m, 5H), 2.52 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.00-1.94 (m, 4H), 1.80-1.79 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 554.
実施例２６２
３−［７−シアノ−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：２−（（５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−２−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エタノール
２−（メチルアミノ）エタノール（１．６７ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６５ｍＬ，３７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（５．５ｇ，９１％）を赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.03 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.80 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H).
工程２：５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
２−（（５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−２−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エタノール（２．０ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ，６．１５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（０．８９ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．２ｇ、粗化合物）を赤色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４５．
工程３：５−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−アニリン（２．０ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（１．６３ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。不溶性固体を濾去し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによってｐＨ８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２ｇ、粗化合物）を赤色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１５．
工程４：７−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
５−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２．０ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化カリウム（２．１２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．６４ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．７ｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７７．
工程５：１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボアルデヒド
７−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１．７ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５３ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．９５ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（４８３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２９２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ，３２％）を濃緑色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.87 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 4H), 2.99 (s, 3H).
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ホルミル−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボアルデヒド（５００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｈ，９０４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５６２ｍｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１５５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ，５５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 5H), 3.98 (s, 3H), 3.85 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.43 (m, 4H), 3.07 (s., 3H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
工程７：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ホルミル−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（３００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、酢酸ナトリウム（６６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を含む水（１ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（５６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を含む水（１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、粗化合物）を茶色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１９．
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シアノ−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（４１４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、粗化合物）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５９．
工程９：１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シアノ−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（３００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５９．
工程１０：３−［７−シアノ−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（７１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（５８ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 - 3.60 (m, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.03 (s, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.54 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 516.
実施例２６３
４−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（２３３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０５ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し（ｄｉｌｌｕｔｅｄ）、水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３５〜６５％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（３６ｍｇ，１４％）を薄茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.54-6.49 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 5H), 1.82-1.79 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 501.
実施例２６４および２６５
（Ｒ）−４−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２−ジメチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２−ジメチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
工程１：２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール
２−（メチルアミノ）プロパン酸（１０．０ｇ，９６．９７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５．５２ｇ，１４５．４６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ，５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（５．３ｇ，６１％）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.81 - 3.78 (m, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２：２−ブロモ−４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾニトリル
２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル（０．５ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（０．６ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（４４０ｍｇ，６９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
工程３：２−ブロモ−４−（（１−クロロプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾニトリル
２−ブロモ−４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾニトリル（２２０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５６ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（０．１ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（７０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ×３）で洗浄し、ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程４：５−アミノ−２−ブロモ−４−（（１−クロロプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
２−ブロモ−４−（（１−クロロプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾニトリル（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（１６８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。不溶性固体を濾去し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによってｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、粗化合物）を赤色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０２．
工程５：７−ブロモ−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
５−アミノ−２−ブロモ−４−（（１−クロロプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル（２．６３ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化カリウム（２．８９ｇ，１７．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６ｇ，２６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ，４８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６６．
工程６：１，２−ジメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
７−ブロモ−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（９００ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８４４ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．１ｇ，１０．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２６６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１６１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（０．８１ｇ，９０％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６８．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シアノ−３，４−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
１，２−ジメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（８００ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｈ，１．６ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（８６３ｍｇ，８．９８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２３２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１３９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（１ｇ，５８％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５７３．
工程８：１，２−ジメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シアノ−３，４−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５３ｍＬ，１７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４７３．
工程９：
（Ｒ）−４−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２−ジメチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２−ジメチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
１，２−ジメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（４００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１６ｍＬ，１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３８〜６８％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、ラセミ体の４−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２−ジメチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（２３０ｍｇ，５１％）を白色固体として得た。これを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ，Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ 移動相：５％〜４０％のＣＯ２中のエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速：８０ｍＬ／分）を使用して、（Ｒ）−４−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２−ジメチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（５５ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ）−４−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２−ジメチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（６２ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例２６４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.76 (m, 1H), 6.65 - 6.61 (m, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 4.57 - 4.10 (m, 5H), 4.06 - 3.95 (m, 4H), 3.80 - 3.60 (m, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 3H), 3.06 - 3.03 (m. 3H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 515.実施例２６５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.76 (m, 1H), 6.65 - 6.61 (m, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 4.57 - 4.10 (m, 5H), 4.06 - 3.95 (m, 4H), 3.80 - 3.60 (m, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 3H), 3.06 - 3.03 (m. 3H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 515.
実施例２６６および２６７
（Ｒ）−３−［７−シアノ−３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドおよび（Ｓ）−３−［７−シアノ−３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
１，２−ジメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（４００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２１３ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２４〜５４％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、ラセミ体の３−［７−シアノ−３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（２２０ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。これを、キラルＳＦＣ（ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ，Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ 移動相：５％〜４０％のＣＯ２中のエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速：８０ｍＬ／分）を使用して、（Ｒ）−３−［７−シアノ−３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（５１ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ）−３−［７−シアノ−３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（７２ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例２６６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 3H), 4.00 - 3.85 (m, 6H), 3.74 - 3.60 (m, 3H), 3.55 - 3.50 (m. 3H), 3.05 (s, 3H), 2.81 - 2.77 (m, 5H), 2.29 - 2.26 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H）, 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 530.実施例２６７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 3H), 4.00 - 3.85 (m, 6H), 3.74 - 3.60 (m, 3H), 3.56 - 3.50 (m. 3H), 3.05 (s, 3H), 2.81 - 2.77 (m, 5H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 530.
実施例２６８
Ｎ−メチル−３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：２−（（５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）エタノール
１−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｍＬ，７２．９ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（２．２ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（７．５ｇ，９０％）を黄色固体として得た。
工程２：５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン
２−（（５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）エタノール（４ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９４ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（１．７ｍＬ，２３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２．７ｇ，６４％）を黄色油状物として得た。
工程３：５−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロエチル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２．７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（２．１ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。不溶性固体を濾去し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによってｐＨ８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．２ｇ、粗化合物）を茶色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３３．
工程４：７−ブロモ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
５−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロエチル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化カリウム（２．０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（８３０ｍｇ，４７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (s, 1H), 6.63 (s 1H), 6.07 (s, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 2H), 2.83 (s, 3H).
工程５：１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
７−ブロモ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（８３０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７０２ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８９４ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２２１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１３４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（３８３ｍｇ，４６％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９７．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（３８４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｈ，０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３７３ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１０１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３７３ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（０．６６ｇ，８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）６０１．
工程７：１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（２４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０２．
工程８：Ｎ−メチル−３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１３５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 2H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 - 3.67 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 559.
実施例２６９
１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（実施例２６８の工程７，２７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０５ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（７７ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H),4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 - 3.62 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 5H), 1.83-1.78 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 544.
実施例２７０
５−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリナート
７−ブロモ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリナート（１．２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて９０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（１．２７ｇ，９５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９４．
工程２：５−（１−（５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリナート（５９９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（中間体Ｉ，０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９７０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を含むｔ−ＡｍＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下にて１０５℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１４〜４４％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（６３ｍｇ，７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５８５．
工程３：５−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
５−（１−（５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸（６３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３５〜６５％／０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ，２６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 - 8.78 (m, 1H), 8.53 - 8.51 (m, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.88-2.74 (m, 5H), 2.07-1.93 (m, 5H), 1.82-1.78 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 598.
実施例２７１および２７２
（Ｓ）−３−［３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドおよび（Ｒ）−３−［３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：２−（（５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）プロパン−１−オール
１−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇ，１７．３６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２ｍＬ，１７．３６ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（３．０ｇ，３３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（５ｇ，８０％）を茶色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５７．
工程２：５−ブロモ−Ｎ−（１−クロロプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン
２−（（５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）プロパン−１−オール（５．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（２．０ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ×３）およびブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５ｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７５．
工程３：５−ブロモ−Ｎ１−（１−クロロプロパン−２−イル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ−（１−クロロプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（３．７ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。不溶性固体を濾去し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによってｐＨ８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３．８ｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４５．
工程４：７−ブロモ−１，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
５−ブロモ−Ｎ１−（１−クロロプロパン−２−イル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（３．８ｇ，１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化カリウム（３．７ｇ，２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．６ｇ，３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ，４７％）を茶色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０９．
工程５：１，２−ジメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
７−ブロモ−１，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（８００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６４６ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８２３ｍｇ，７．７６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２０３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（０．５ｇ，６２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１１．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
１，２−ジメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｈ，３７３ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１８５ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（０．２ｇ，５０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）６１６．
工程７：１，２−ジメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（０．２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．１ｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１６．
工程８：
（Ｓ）−３−［３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドおよび（Ｒ）−３−［３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
１，２−ジメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（７３ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３５〜６５％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、ラセミ体の３−［３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（７０ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。これを、キラルＳＦＣ（ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ，Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ 移動相：５％〜４０％のＣＯ２中のエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速：８０ｍＬ／分）によって、（Ｓ）−３−［３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（１８ｍｇ，第１ピーク）および（Ｒ）−３−［３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（２４ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例２７１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 3H), 3.95 - 3.80 (m, 6H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.80 - 2.75 (m, 5H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 573.実施例２７２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 3H), 3.96 - 3.80 (m, 6H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.80 - 2.75 (m, 5H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 573.
実施例２７３および２７４
（Ｓ）−１−［３−［３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｒ）−１−［３−［３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１，２−ジメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏ）を含む０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５４ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０３７ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４５〜７５％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、ラセミ体の１−［３−［３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（６０ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。これを、キラルＳＦＣ（ＯＪ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ，Ｉ．Ｄ，３ｕｍ 移動相：５％〜４０％のＣＯ２中のエタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速：８０ｍＬ／分）によって、（Ｓ）−１−［３−［３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２３ｍｇ，第１ピーク）および（Ｒ）−１−［３−［３，４−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２５ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例２７３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.49 - 6.44 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 4H), 4.02 - 3.91 (m, 5H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 4H), 2.99 - 2.95 (m, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 3H).実施例２７４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.49 - 6.44 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 4H), 4.02 - 3.91 (m, 5H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 4H), 2.99 - 2.95 (m, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 558.
実施例２７５
３−［６−シアノ−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：２−ブロモ−４−（２−クロロエトキシ）−５−ニトロベンゾニトリル
２−クロロエタノール（１．２５ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１８ｍＬ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，９．３１ｍＬ，１８．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１５分間撹拌した後、２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル（３．８ｇ，１５．５１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７ｍＬ）を滴下した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（４ｇ，８４％）を黄色固体として得た。
工程２：５−アミノ−２−ブロモ−４−（２−クロロエトキシ）ベンゾニトリル
２−ブロモ−４−（２−クロロエトキシ）−５−ニトロベンゾニトリル（４．８ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（４．４ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。不溶性固体を濾去し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによってｐＨ８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（３．６ｇ，８３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７５．
工程３：７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル
５−アミノ−２−ブロモ−４−（２−クロロエトキシ）ベンゾニトリル（３．１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化カリウム（３．７ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．７ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に７時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．６８ｇ、粗化合物）を茶色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３９．
工程４：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル（０．６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、表題化合物（０．４７ｇ，７８％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４１．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−シアノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル（２３０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｈ，０．３７ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（（２７６ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、表題化合物（０．４４ｇ，８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５４６．
工程６：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−シアノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２７ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（１６３ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４６．
工程７：３−［６−シアノ−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル（１６３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（９２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（６２ｍｇ，３３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 3H), 4.12 (s, 2H) , 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.48 -3.44 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.56 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.99-1.90(m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 503.
実施例２７６
Ｎ−メチル−３−［７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：１−ブロモ−５−（２−クロロエトキシ）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２−クロロエタノール（１．７ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，１２．５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１５分間撹拌した後、１−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（６．８ｇ，９４％）を黄色油状物として得た。
工程２：４−ブロモ−２−（２−クロロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
１−ブロモ−５−（２−クロロエトキシ）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．８ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（５．４５ｇ，９７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。不溶性固体を濾去し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによってｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（６ｇ，９７％）を茶色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１８．
工程３：７−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
４−ブロモ−２−（２−クロロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（６．０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化カリウム（６．２５ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．８ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に７時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（５．３ｇ，９９％）を茶色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８２．
工程４：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
７−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．０ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８９ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．１３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２７９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１６９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（０．９５ｇ，９５％）を茶色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８４．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４５０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｈ，０．６１ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（４５８ｍｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１２３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（７４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、表題化合物（６７０ｍｇ，７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５８９．
工程６：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（３４０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７２ｍＬ，２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（２８２ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８９．
工程７：Ｎ−メチル−３−［７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１４１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１４４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１８〜４８％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 3H), 4.16 - 4.10 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 4H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 5H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 1.87 - 1.85 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 546.
実施例２７７
１−［３−［７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１４１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１１ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１８〜４８％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（５２ｍｇ，３３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 3H), 4.20 - 4.13 (m, 4H), 3.95 - 3.90 (m, 4H), 3.83 - 3.75 (m, 3H), 3.56 - 3.53 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 531.
実施例２７８
１−［３−［６−（ジフルオロメチル）−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：１−ブロモ−５−（２−クロロエトキシ）−２−（ジフルオロメチル）−４−ニトロベンゼン
２−クロロエタノール（０．３ｍＬ，４．４４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，２．２２ｍＬ，４．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１５分間撹拌した後、１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、表題化合物（１ｇ，８２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.85 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
工程２：４−ブロモ−２−（２−クロロエトキシ）−５−（ジフルオロメチル）アニリン
１−ブロモ−５−（２−クロロエトキシ）−２−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（１．０ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（０．８４ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。不溶性固体を濾去し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによってｐＨ８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ，７７％）を赤色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
工程３：７−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
４−ブロモ−２−（２−クロロエトキシ）−５−（ジフルオロメチル）アニリン（７００ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１４ｍＬ）の溶液に、ヨウ化カリウム（７７３ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９６６ｍｇ，６．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６４．
工程４：６−（ジフルオロメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
７−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６６２ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８４３ｍｇ，７．９５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）を含む水（２ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２０９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１３０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ，４３％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.52 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H).
工程５：１−［３−［６−（ジフルオロメチル）−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
６−（ジフルオロメチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｉ，１３６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１０９ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（３８ｍｇ，２０％）を浅黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.97 - 6.64 (m, 2H), 4.38 - 4.18 (m, 5H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.63 (m, 4H), 3.46 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 5H), 1.83 - 1.80 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 513.
実施例２７９
Ｎ−メチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，７−ナフチリジン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（１８０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｈ，３８９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１６１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ，１８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５２０．
工程２：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１．５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ，４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ，９３％）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２０．
工程３：Ｎ−メチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，７−ナフチリジン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１５〜４５％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 3.46 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 4H), 2.55 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.99-1.91 (m, 4H), 1.83-1.77 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 477.
実施例２８０
５−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，７−ナフチリジン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
工程１：１−（３−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（１．２ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｉ，２．０ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１．７ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（４８４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ，６８％）を茶色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.46 - 4.13 (m, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 4H), 3.57 - 3.41 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.81 - 2.78 (m, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 412.
工程２：１−（３−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１．３ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（３．０ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃に０．５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をトリエチルアミンでｐＨ８に塩基性とした後、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ，３２％）を茶色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 2.86 - 2.65 (m, 4H), 2.11 - 1.92 (m, 5H), 1.91 - 1.71 (m, 4H). LCMS M/Z (M+H) 398.
工程３：１−（５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
１−（３−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２７０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程４：５−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，７−ナフチリジン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
１−（５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（５９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、６０℃で０．５時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ，３８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.79 - 8.72 (m, 1H), 8.47 - 8.45 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 3H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 7H), 1.86-1.83 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 516.
実施例２８１
１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル
１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（中間体Ｍ，１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（４６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２４〜５４％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ，２０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.60 - 8.59 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 2.96-2.74 (m, 4H), 2.16-1.94 (m, 7H), 1.87-1.83 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 483.
以下の化合物を実施例２８１に類似の様式で調製した：
実施例２８２〜２８７
実施例２８８
３−［７−シアノ−６−（６−メチル−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
３−（６−ブロモ−７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体Ｎ，１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−３−ボロン酸（４１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２２〜５２％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（３７ｍｇ，３６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.54 (m, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.56 - 6.55 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.97 - 3.94 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.55 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.85-1.82 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 512.
以下の化合物を実施例２８８に類似の様式で調製した：
実施例２８９〜２９９
実施例３００
３−［７−シアノ−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
３−（７−シアノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（中間体Ｏ，１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（４８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２１ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.63 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.55 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.89-1.82 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 498.
以下の化合物を実施例３００に類似の様式で調製した：
実施例３０１〜３０８
実施例３０９
３−（７−シアノ−６−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：３−（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−シアノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
３−（７−シアノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（中間体Ｏ，２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（８１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ，９２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５３３．
工程２：３−（７−シアノ−６−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
３−（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−シアノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（１３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２２〜５５％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ，１２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.93 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.58 - 6.57 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.98 - 2.94 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.56 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.07-1.93 (m, 4H), 1.87-1.81 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 499.
実施例３１０
Ｎ−［５−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−２−ピリジル］アセトアミド
１−（３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｐ，２１０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１３０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１３１ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.19 (m, 2H), 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.53 - 6.23 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 4H), 3.93 - 3.91 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 3H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 5H), 2.18-2.07 (m, 4H), 1.90-1.87 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 565.
以下の化合物を実施例３１０に類似の様式で調製した：
実施例３１１〜３１２
実施例３１３
１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｑ，２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、３−ブロモ−１−メチル−ピラゾール（５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０〜７０％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ，７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.62 - 7.29 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.97 - 3.94 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 4H), 2.07 - 1.90 (m, 7H), 1.84-1.74 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 511.
以下の化合物を実施例３１３に類似の様式で調製した：
実施例３１４〜３１７
実施例３１８
３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（中間体Ｒ，１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（７０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（４３ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.81 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.56 - 6.55 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.20 - 6.18 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 2H), 3.61 - 3.60 (m, 4H), 3.50 - 3.40 (m, 5H), 2.92-2.72 (m, 4H), 2.55 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.06-1.90 (m, 4H), 1.83-1.81 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 553.
実施例３１９
３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（中間体Ｓ，１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−メチル−ピラゾール（４８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０〜７０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.95 - 3.93 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61 - 3.58 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.89-2.71 (m, 4H), 2.53 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.82-1.80 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 526.
以下の化合物を実施例３１９に類似の様式で調製した：
実施例３２０〜３２１
実施例３２２
１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４２２ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｋ，１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１７９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１０７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（６６４ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ，８９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５３７．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１．１ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．３２ｇ、粗化合物）を茶色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）６１７．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（４００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（５１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：３）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ，５９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）６３１．
工程４：４−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（２４２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（２１２ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５３１．
工程５：１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
４−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１０６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２８〜５８％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１６ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37(s, 1H), 6.91 - 6.87(m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.57 - 6.27 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.92 - 3.91 (m, 1H), 3.86 - 3.85 (m, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 5H), 3.06 - 3.03 (m, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 4H), 2.20-2.17 (m, 3H), 2.15-2.07 (m, 5H).LCMS M/Z (M+H) 573.
以下の化合物を実施例３２２に類似の様式で調製した：
実施例３２３
実施例３２４
３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
４−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１０６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２９〜５９％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ，７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.44 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.42 (m, 1H), 4.33 - 4.32 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 6H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 2.87 - 2.86 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.74 - 2.72 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 588.
以下の化合物を実施例３２４に類似の様式で調製した：
実施例３２５〜３２６
実施例３２７
１−［４−［５−アセチル−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−ピペリジル］エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−アセチル−４−ピペリジル）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（中間体Ｌ，５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（９３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５６２ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ，４２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 - 6.65 (m, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 4H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 6H), 1.41-1.37 (m, 9H).
工程２：１−（４−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（３００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１０．
工程３：１−［４−［５−アセチル−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−ピペリジル］エタノン
１−（４−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０２１ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（５３ｍｇ，５２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 - 6.64 (m, 2H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.93 - 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 6H), 1.95-1.83 (m, 5H), 1.80-1.67 (m, 1H).LCMS M/Z (M+H) 552.
実施例３２８
１−（１−アセチル−４−ピペリジル）−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−（４−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２９ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 - 6.62 (m, 2H), 6.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 4H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.54 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.81 (m, 5H), 1.79-1.65 (m, 1H).LCMS M/Z (M+H) 567.
以下の化合物を実施例３２８に類似の様式で調製した：
実施例３２９
実施例３３０
Ｎ−メチル−３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−１−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｖ，１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（９７ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ，６３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）６５７．
工程２：１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ，４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５７．
工程３：Ｎ−メチル−３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−１−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−メチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４−［１−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノキサリン（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（５４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.81-2.64 (m, 4H), 2.54-2.52 (m, 3H), 2.07-1.77 (m, 6H).LCMS M/Z (M+H) 614.
以下の化合物を実施例３３０に類似の様式で調製した：
実施例３３２
３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｔ，１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびギ酸（１．４８ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）の混合物を１６℃で１６時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１５．
工程２：３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を含む１６℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６℃で１６時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５７２．
工程３：３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ，１７．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６℃で４時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１５〜４５％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 5H), 3.90 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.84 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.14 - 2.11 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 442.
実施例３３３
１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｕ，２．０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ，４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８５．
工程２：１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０４ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２６〜５６％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１９ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 - 12.31 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 - 6.62 (m, 2H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 - 3.51 (m, 4H), 2.88 - 2.66 (m, 4H), 2.07 - 1.87 (m, 5H). LCMS M/Z (M+H) 427.
実施例３３４
３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｕ，７００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、ベンジル４−（２−トシルヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６９６ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０４ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン酸銅（ＩＩ）（３８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ，６５％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）７０２．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（６５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４２０ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５６８
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（７０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５２ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．０３６ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物（ｈｅ ｍｉｘｕｒｅ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、粗化合物）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）６５０．
工程４：７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５０．
工程５：３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１９ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.55 (d, J = 55.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.38 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 6H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.13 - 3.04 (m, 4H), 2.88 - 2.87 (m, 2H), 2.79 - 2.75 (m, 5H), 2.58 - 2.57 (m, 2H), 2.31 -2.29 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 607.
以下の化合物を実施例３３４に類似の様式で調製した：
実施例３３５〜３３９
実施例３４０
３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｕ，２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８ｍＬ）の溶液に、フェニルボロン酸（５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（７５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３９ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を酸素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１３５ｍｇ，５８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５６１．
工程２：７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１３５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ，２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６１．
工程３：３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（６０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２３〜５３％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（３７ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 5H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.73 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 4H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.13-2.09 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 518.
以下の化合物を実施例３４０に類似の様式で調製した：
実施例３４１〜３４２
実施例３４３および３４４
（Ｒ）−４−［５−アセチル−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−［５−アセチル−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−２−オン
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｕ，６００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（９４２ｍｇ，６．１９ｍｍｏｌ）および１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−２，３−ジヒドロピリジン−６−オン（８４５ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に４８時間加熱した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ，４５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋２３）７３４．
工程２：４−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ，７．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６℃で４時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解し、Ｋ２ＣＯ３（８６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ，５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８２．
工程３：
（Ｒ）−４−［５−アセチル−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−［５−アセチル−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−２−オン
４−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１５〜４５％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、ラセミ体の４−［５−アセチル−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−２−オン（３０ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。これを、キラルＳＦＣ（ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ），Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ 移動相：５％〜４０％のＣＯ２中のエタノール（Ｎｅｕ）；流速：８０ｍＬ／分）を使用して、（Ｒ）−４−［５−アセチル−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−２−オン（４ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ）−４−［５−アセチル−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−２−オン（４ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例３４３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.53 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.69-6.38 (m, 1H), 5.90-5.82 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.26-4.03 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.83-3.68 (m, 3H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 5H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 6H).LCMS M/Z (M+H) 524.実施例３４４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.53 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.69-6.38 (m, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.26-4.03 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.82-3.68 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 5H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 6H).LCMS M/Z (M+H) 524.
実施例３４５
１−［１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ピペリジル］−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ，２４．８４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１０．３３ｍＬ，７４．５３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２．６ｍＬ，３３．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７．２５ｇ、粗化合物）を淡黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 - 4.82 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.40 - 3.23 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセチル−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例３３３，８５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（８３５ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３７〜６７％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２１０ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 -7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.68 - 6.37 (m, 1H), 4.38 - 4.12 (m, 3H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 3H), 2.89 - 2.70 (m, 6H), 2.17 - 2.03 (m, 7H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).LCMS M/Z (M+H) 610.
工程３：１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセチル−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（７３ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１０．
工程４：１−［１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ピペリジル］−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（７３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（４６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１９ｍｇ，２３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92-6.63 (m, 2H), 6.12 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 6H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 7H), 1.82-1.79 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 574.
以下の化合物を実施例３４５に類似の様式で調製した：
実施例３４６
実施例３４７
１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ（２ｍＬ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液，０．０３５ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２４〜５４％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１９ｍｇ，２３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92-6.62 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 9H), 1.84-1.75 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 524.
実施例３４８
１−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：４，４−ジフルオロシクロヘキシルメタンスルホナート
４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（８００ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（２．４４ｍＬ，１７．６３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．６５ｍＬ，８．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ，９５％）を薄赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.92 - 4.91 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 4H), 2.02 - 1.96 (m, 4H).
工程２：１−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例３３３，１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロシクロヘキシルメタンスルホナート（７５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３７〜６７％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２３ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 -7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.68 - 6.38 (m, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 - 3.66 (m, 4H), 2.93 - 2.61 (m, 4H), 2.41 - 2.25 (m, 4H), 2.17 - 1.81 (m, 9H).LCMS M/Z (M+H) 545.
以下の化合物を実施例３４８に類似の様式で調製した：
実施例３４９〜３５０
実施例３５１および３５２
（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｒ，Ｒ）−１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルメタンスルホナート
４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノール（４ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４ｍＬ，３８．８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（３．５ｍＬ，４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５ｇ、粗化合物）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.35-7.26 (m, 5H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.11-1.89 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 4H).
工程２：
１−（１−（４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル）−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンおよび１−（２−（４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル）−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例３３３，４００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦの溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９１７ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）および４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルメタンスルホナート（３２０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製して、表題化合物の混合物（３５０ｍｇ，約３：１）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）６１５．
工程３：
（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｒ，Ｒ）１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（１−（４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル）−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンおよび１−（２−（４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル）−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて室温で９日間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１６ｍｇ，７８％純度）および（Ｒ，Ｒ）−１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２６ｍｇ，５１％純度）を得た。不純化合物をさらに、キラルＳＦＣ（ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）、移動相：ＣＯ２中の３０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流速：８０ｍＬ／分）を使用して、それぞれ、白色固体として（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３ｍｇ）および白色固体として（Ｒ，Ｒ）−１−［３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１０ｍｇ）に分離した。実施例３５１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.69 - 6.36 (m, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 5H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 3H), 2.77 - 2.75 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.21-1.94 (m, 7H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 525．実施例３５２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 6.69 - 6.35 (m, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 5H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 2.92 - 2.72 (m, 4H), 2.22 - 2.03 (m, 7H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 525.
実施例３５３
５−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
工程１：１−（３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（中間体Ｉ，０．４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４８２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（６７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３５１ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（３２０ｍｇ，６３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１５．
工程２：１−（３−（６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（４００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４８０ｍｇ、粗化合物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９５．
工程３：５−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
１−（３−（６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（８１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４５〜７５％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（３１ｍｇ，２７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 - 8.79 (m, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 7H), 2.11-1.92 (m, 7H), 1.86-1.83 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 549.
以下の化合物を実施例３５３に類似の様式で調製した：
実施例３５４
実施例３５５
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（オキセタン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−［７−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例３５４，３．８ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（６０４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３６６ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．８５ｇ，２３．０３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．５ｇ，１５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１．６４ｇ，３６％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５８７．
工程２：（１−（５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ボロン酸
１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１．６４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．７９ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニア（０．６５ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（５６０ｍｇ，４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０５．
工程３：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−（オキセタン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
（１−（５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ボロン酸（２５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、４−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イリデンアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１２７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１２ｍｇ，５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 6.72 - 6.71 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 3H), 4.40 - 4.28 (m, 3H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 5H), 3.66 - 3.60 (m, 4H), 2.93 - 2.84 (m, 4H), 2.30 - 2.05 (m, 7H), 1.90-1.88 (m, 2H).
実施例３５６および３５７
（Ｒ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリルおよび（Ｓ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル
ラセミ体の１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（実施例８５，５０ｍｇ）を、ＨＰＬＣ−キラル順相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；移動相Ａ：ヘプタン；移動相Ｂ：０．１％ギ酸を含むエタノール；条件：２０％Ｂで均一濃度；ラン；時間：３０分；流速：４０ｍｌ／分；カラムオーブン：４０℃；波長：２５４ｎｍ）を使用して、（Ｒ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（７．７ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（６．２ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例３５６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 2H), 3.97 - 3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.35 - 3.15 (m, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 6H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 500.実施例３５７：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.35 - 3.15 (m, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 6H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 500.
実施例３５８および３５９
（Ｒ）−３−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドおよび（Ｓ）−３−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
ラセミ体の３−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例２４８，５０ｍｇ）を、ＨＰＬＣ−キラル順相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；移動相Ａ：ヘプタン；移動相Ｂ：０．１％ギ酸を含むエタノール；条件：２０％Ｂで均一濃度；ラン；時間：３０分；流速：４０ｍｌ／分；カラムオーブン：４０℃；波長：２５４ｎｍ）を使用して、（Ｒ）−３−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（１３．７ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ）−３−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（２９．１ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例３５８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.71 - 3.51 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.53 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.88-1.68 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 540.実施例３５９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.71 - 3.51 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.54 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.88-1.68 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 540.
実施例３６０
３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（５−メチル−２−チエニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（５−メチル−２−チエニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（中間体Ｒ，３５．０ｍｇ，０．０６１７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２０．７ｍｇ，０．０９２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９．３ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．７ｍｇ，０．００３７ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．４ｍｇ，０．００１８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を添加し、アルゴンバルーンを用いて混合物にスパージした後、アルゴン雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、反応物をセライト（ｃｅｌｅｉｔ）で濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル５０〜９０％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２５．１ｍｇ，７０％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.56 (m, 4H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.06 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.79 (ddddd, J = 5.1, 3.6, 3.1, 1.5, 1.0 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.08-1.91 (m, 4H), 1.82 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).LCMS M/Z (M+H) 585.
工程２：７−（ジフルオロメチル）−６−（５−メチル−２−チエニル）−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン
ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（５−メチル−２−チエニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（２５．１ｍｇ，０．０４２９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１．０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下した。混合物をｒｔで１．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをさらに精製せずにその後の工程において使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８５．
工程３：３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（５−メチル−２−チエニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
７−（ジフルオロメチル）−６−（５−メチル−２−チエニル）−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリンを含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（２３．９μＬ，０．１７２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１１．３ｍｇ，０．０８５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内にて１００℃で１０分間加熱した後、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜７０％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１０．５ｍｇ，４５％収率，２工程）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (s, 1H), 6.96 - 6.63 (m, 4H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 4.30 (td, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 3.45 (ddddd, J = 11.7, 11.1, 2.0, 1.0, 0.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.54 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.46 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.98 (dt, J = 11.9, 6.0 Hz, 4H), 1.81 (d, J = 11.2 Hz, 2H).LCMS M/Z (M+H) 542.
以下の化合物を実施例３６０に類似の様式で調製した：
実施例３６１〜３６７
実施例３６９
１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル
バイアルに、１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（中間体Ｍ，１５．０ｍｇ，０．０３１０ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（１０．６ｍｇ，０．０４６５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９．２ｍｇ，０．０９２９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．９ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．７ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を添加した。アルゴンバルーンを用いて混合物にスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下にて１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜６０％／０．１％ギ酸水酸化アンモニウム（ｆｏｒｍｉｃ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）水溶液）によって精製して、表題化合物（５．７ｍｇ，３７％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.31 (td, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.60 (dt, J = 11.0, 5.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 2.94 - 2.73 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.02-1.94 (m, 5H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 2H).LCMS M/Z (M+H) 503.2.
実施例３７０
２−メチル−５−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１，３，４−チアジアゾール
バイアルに、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（中間体ＸＸ，３０．３ｍｇ，０．０７２４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（２７．３ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１２．１ｍｇ，０．０１４５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１３．９ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）を添加した。アルゴンバルーンを用いて混合物にスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜６０％／０．１％水酸化アンモニウム水溶液）によって精製して、表題化合物（１０．３ｍｇ，２３％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 2.92 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.97 (tt, J = 11.7, 5.2 Hz, 4H), 1.81 (d, J = 12.3 Hz, 2H).LCMS M/Z (M+H) 517.
実施例３７１
２−メチル−５−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１，３，４−オキサジアゾール
バイアルに、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（中間体Ｊ，３０．３ｍｇ，０．０７２４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（２４．８ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１２．１ｍｇ，０．０１４５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１３．９ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）を添加した。アルゴンバルーンを用いて混合物にスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜６０％／０．１％水酸化アンモニウム水溶液）によって精製して、表題化合物（３．５ｍｇ，８％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.94 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.90 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.06-1.90 (m, 4H), 1.81 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 2H).LCMS M/Z (M+H) 501.
実施例３７２
１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン
工程１：１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
（中間体Ｕ，５００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５６ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。粗混合物を真空中で濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。混合物をアセトニトリル（３．４ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの５．２５％水溶液（２．０６ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、無水酢酸（１１６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、反応混合物をゆっくり室温まで加温し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、この温度で無水酢酸（１１６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、反応混合物をゆっくり室温まで加温し、さらに１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１％Ｅｔ３Ｎを含むＭｅＯＨを含むｉＰｒＯＡｃ溶液＝３：１）によって精製して、表題化合物を含む生成物の混合物（２２０ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。これをさらにいかなる精製も行わずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２７．
工程２：１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン
バイアルに、１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン（３０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１８ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（２．６ｍｇ，０．０１４０７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を空気下にて室温で一晩撹拌した。粗混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分割した（ｐａｒｔｉｏｎｅｄ）。２つの相を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜９０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（７．３ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.69 (m, 3H), 7.52 (q, J = 6.3, 4.8 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.63 (m, 2H), 4.19 (d, J = 25.8 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.71 (dq, J = 11.9, 6.1 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 21.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 2H), 2.06-1.81 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 587.
実施例３７３および３７４
（Ｓ）−１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オンおよび（Ｒ）−１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン
工程１：４−メチル−Ｎ’−（オキセパン−４−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド
オキセパン−４−オン（５００ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（８４１ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１．１０ｇ，９０％）を白色結晶として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 283.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｕ，２５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチル−Ｎ’−（オキセパン−４−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（２９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン酸銅（ＩＩ）（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた茶色固体をさらにいかなる精製も行わずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５８３．
工程３：（Ｓ）−１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オンおよび（Ｒ）−１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（工程２から得られた粗混合物）を含む０℃のジクロロメタン（０．２ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（９９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。粗混合物を真空中で濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。黒色残渣をジクロロメタン（０．２ｍＬ）に再溶解した。この溶液にトリエチルアミン（１７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜６０％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物のラセミ混合物を得た。次いで、２つの鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝８０：２０，７０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ）−１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン（３．４ｍｇ，第１ピーク）および（Ｒ）−１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン（５．２ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例２５１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 6.95 - 6.58 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.54 (m, 8H), 2.84 (q, J = 5.8 Hz, 4H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 3H), 1.97 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.85-1.69 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 525.実施例２５２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 6.95 - 6.58 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.54 (m, 8H), 2.84 (q, J = 5.8 Hz, 4H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 3H), 1.97 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.85-1.69 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 525.
実施例３７５
１−シクロヘキシル−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：Ｎ’−シクロヘキシリデン−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
シクロヘキサノン（１．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（１．９６ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。白色固体が、反応混合物中に沈殿した。溶液を０℃に冷却した。固体を真空下で濾過して、表題化合物（１．９４ｇ，７２％）を白色結晶として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 4H), 1.69 - 1.51 (m, 6H). LCMS M/Z (M+H) 267.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｕ，６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ’−シクロヘキシリデン−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（６６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン酸銅（ＩＩ）（７ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４１ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた茶色固体を、さらにいかなる精製も行わずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５６７．
工程３：１−シクロヘキシル−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（工程２から得られた粗混合物）を含む０℃のジクロロメタン（０．４ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。粗混合物を真空中で濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。黒色残渣をジクロロメタン（０．４ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（３５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、１００℃で１０分間マイクロ波を照射した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜７０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２工程で３０ｍｇ，４３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 6.52 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 4H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.90-1.59 (m, 7H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.18 (q, J = 13.3 Hz, 1H).LCMS M/Z (M+H) 524.
以下の化合物を実施例３７５に類似の様式で調製した：
実施例３７６〜３７８
実施例３７９および３８０
（Ｓ）−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドおよび（Ｒ）−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（実施例３７３および３７４の工程２から得られた粗混合物）を含む０℃のジクロロメタン（０．２ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（９９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。粗混合物を真空中で濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。黒色残渣をジクロロメタン（０．２ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（１７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１１ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、１００℃で１０分間マイクロ波を照射した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜６０％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物のラセミ混合物を得た。次いで、２つの鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３ ２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝８５：１５，７０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ）−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（６．５ｍｇ，第１ピーク）および（Ｒ）−３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（オキセパン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（６．０ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例３７９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.52 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 4.32 (tt, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 6H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.21-1.86 (m, 6H), 1.85-1.66 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 540.実施例３８０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.52 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 4.32 (tt, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 6H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.21-1.86 (m, 6H), 1.85-1.66 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 540.
以下の化合物を実施例３７９および３８０に類似の様式で調製した：
実施例３８１〜３８６
実施例３８７
ＣＢＰ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＣＢＰをクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＣＢＰの結合および阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用してビオチン化小分子化合物と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にてＣＢＰ（最終濃度４ｎＭ）をビオチン−リガンド（最終濃度６０ｎＭ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡおよび０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と組み合わせた。室温で１０分間のインキュベーション後、Ｅｕ−Ｗ１０２４ 抗６ｘＨｉｓ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＤ０１１０）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）アロフィコシアニン−ストレプトアビジン（ＡＰＣ−ＳＡ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣＲ１３０−１００）との混合物を、それぞれ最終濃度が０．２ナノモルの抗体および５０ナノモルのＡＰＣ−ＳＡとなるように添加した。２０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。
ＢＲＤ４ ＢＤ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＢＲＤ４ ＢＤ１（ブロモドメイン１）をクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＢＲＤ４ ＢＤ１の結合および阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してビオチン化小分子化合物と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、ＤＭＳＯのみまたは化合物のＤＭＳＯ連続希釈物（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）を含む３８４ウェル白色ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅのウェルに、ＢＲＤ４ ＢＤ１（最終濃度２．５ｎＭ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡおよび０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５を添加した。室温で１０分間のインキュベーション後、ビオチン−リガンド（最終濃度２５ｎＭ）を添加して、さらに１０分間インキュベートした。次いで、Ｅｕ−Ｗ１０２４ 抗６ｘＨｉｓ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＤ０１１０）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）アロフィコシアニン−ストレプトアビジン（ＡＰＣ−ＳＡ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＣＲ１３０−１００）との混合物を、それぞれ最終濃度が０．２ｎＭの抗体および１００ｎＭのＡＰＣ−ＳＡとなるように添加した。周囲条件下での４０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０値を算出した。
ＭＶ−４−１１細胞におけるＭＹＣ＿ＲＰＬ１９ ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイ
ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ２．０Ｒｅａｇｅｎｔシステム、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ：ＨＵＭＡＮ ＭＹＣＮ；Ｖ−ｍｙｃ骨髄球腫症ウイルス関連がん遺伝子、神経芽細胞腫由来（トリ）；ＮＭ＿００５３７８ ＳＡ−１５００８。１０，０００個のＭＶ−４−１１細胞（ＧＮＥインハウス）を、７５ｕｌの以下の完全培地にプレートした：ＲＰＭＩ−１６４０（ＧＮＥインハウス）、１０％ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号１００８２）、１％Ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ（ＧＮＥインハウス）を含む９６ウェル透明平底プレート（Ｃｏｓｔａｒ，カタログ番号３５９５）。３倍系列希釈を使用した１０点用量応答（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２％）において、２５ｕｌの化合物を３７℃で４時間添加した。次いで、細胞を、アッセイキットのプロトコールに従って溶解させ、−８０℃で凍結させた。翌日、適量のワーキングプローブセットを、以下の試薬を以下に列挙した順序で組み合わせることによって調製した：無ヌクレアーゼ水、溶解混合物、ブロッキング試薬および２．０プローブセット（ＭＹＣまたはＲＰＬ１９）。２０ｕｌのワーキングプローブセットを、捕捉プレート上の各アッセイウェル中に添加し、次いで、８０ｕｌのライセートを、アッセイプレート中に移した。捕捉プレートを、５５℃のインキュベーターに一晩おいてハイブリダイゼーションさせた（１６〜２０時間）。翌日、製造者の指示に従って洗浄緩衝液を調製した。捕捉プレートを、３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄した。次いで、１００ｕｌのプレアンプリファイアをプレートに添加し、５５℃で６０分間インキュベーションした。インキュベーション後、捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄し、１００ｕｌのアンプリファイアをプレートに添加して５５℃で６０分間インキュベーションした。捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回再度洗浄し、１００ｕｌラベルプロープをプレートに添加して５０℃で６０分間インキュベーションした。次いで、捕捉プレートを、３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄し、１００ｕｌの２．０基質をプレートの各ウェルに添加した。プレートを、暗所にてＲＴで５分間インキュベーションし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎにて積分時間を０．２秒に設定した発光プロトコールを使用して読み取った。
上に記載された３つのアッセイ由来の代表的な式（Ｉ）の化合物のデータを、以下の表に提供する（単位は全てμＭ）。
多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。
式（ＩＩ）の化合物の実施例
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を以下の一般的手順に従って調製する。一般的方法には本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を全ての化合物ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
スキーム１
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に示されているような一般的合成法によって調製され得る。
およそ室温から還流温度の範囲の温度において約３０分〜約２時間の様々な時間にわたって、適切な溶媒（エタノールなどであるがこれに限定されない）中でα−シアノケトン（１）とヒドラジンとを反応させることによって、アミノピラゾール（２）を提供することができる。約５時間にわたって約２０℃〜約６０℃の温度の適切な有機溶媒（アセトニトリルなどであるがこれに限定されない）中で亜硝酸イソアミル、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび臭化銅（ＩＩ）を用いてアミノピラゾールをジアゾ化（ｄｉａｚａｔｉｚａｔｉｏｎ）することによって、ブロモピラゾール（３）を形成することができる。約３０分〜約１６時間の様々な時間にわたって、約０℃〜１２０℃の範囲の温度の適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などであるがこれらに限定されない）中の無機塩基（水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムなどであるがこれらに限定されない）の存在下においてヨウ化アルキル、臭化アルキル、アルキルメシレートまたはアルキルトリフレートを用いて、式（５）の化合物を形成するためのピラゾールＮ１窒素のアルキル化を行うことができる。適切な溶媒（ＴＨＦなどであるがこれに限定されない）中の酢酸銅（ＩＩ）および有機塩基（トリエチルアミンまたはピリジンなどであるがこれらに限定されない）の存在下において、およそ６０℃で１２時間、アルキルボロン酸またはアルキルボロン酸エステル（シクロプロピルボロン酸など）で処理することによっても、式（３）の化合物を形成することができる。プロトン酸（トリフルオロ酢酸または塩酸などであるがこれらに限定されない）を用いてＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱保護し、続いて、有機塩基（トリエチルアミンなどであるがこれに限定されない）の存在下において無水酢酸を用いてＮ−アセチル化することにより、式（５）の化合物を得ることができる。高温の適切な有機溶媒（１，４−ジオキサンなどであるがこれに限定されない）中の無機塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどであるがこれらに限定されない）の存在下のパラジウム触媒条件（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ／Ｒｕｐｈｏｓリガンドと併用されるＲｕｐｈｏｓプレ触媒などであるがこれらに限定されない）下において、式（５）の化合物をアリールアミン、ヘテロアリールアミン、アルキルアミンまたはシクロアルキルアミンと相互結合させることにより、式（ＩＩ）の化合物を生成することができる。
スキーム２
Ｒ２が式ＩＩに示されているような値を有する式（１２）の化合物は、スキーム２に示されているような一般的合成法によって調製され得る。スキーム２に示されているような「−Ｒ１’」基が、式ＩＩに示されているようなＲ１基上の任意選択的に置換され得る１つまたは複数の置換基のリストに対応することが理解されるべきである。
適切な有機溶媒（ＴＨＦなどであるがこれに限定されない）中の塩基（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどであるがこれに限定されない）の存在下において、約２０℃で約３時間、式（８）の化合物とケトン（７）とを反応させた後、ヨウ化メチルを添加し、およそ１時間撹拌することにより、式（９）の化合物を生成することができる。還流温度で約２時間、適切な溶媒（エタノールなどであるがこれに限定されない）中で式（９）の化合物とヒドラジンとを反応させることにより、式（１０）の化合物を生成することができる。適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などであるがこれらに限定されない）中の無機塩基（水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムなどであるがこれらに限定されない）の存在下において、約０℃〜１２０℃の範囲の温度で、約３０分〜約１６時間の様々な時間にわたって、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、アルキルメシレートまたはアルキルトリフレートで処理することにより、式（１１）の化合物を生成することができる。高温の適切な有機溶媒（１，４−ジオキサンなどであるがこれに限定されない）中の無機塩基（炭酸ナトリウムなどであるがこれに限定されない）の存在下のパラジウム触媒条件（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などであるがこれに限定されない）下において、アリールボロン酸／ヘテロアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステル／ヘテロアリールボロン酸エステルと式（１１）の化合物を相互結合させることにより、式（１２）の化合物を生成することができる。
中間体ＡおよびＢに対する一般的手順
工程１：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−シアノエチル）アミノ）プロパノアート
エチル３−アミノプロパノアート塩酸塩（３６６．５ｇ，２．３９ｍｏｌ）を含むｒｔのＭｅＯＨ（１．２Ｌ）に、ＮａＯＨ（９５．６ｇ，２．３９ｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を７０℃に加熱し、アクリロニトリル（１５８ｇ，２．９８ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を６時間撹拌した。溶液を０℃に冷却した後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５２１ｇ，２．３９ｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔで６時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、黄色油状残渣を得た。これをＥｔＯＡｃおよび水（５００ｍＬ）に再溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６３８ｇ）を淡黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 4H), 2.57 - 2.53 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
２５℃のトルエン（２．７Ｌ）に、ＮａＨ（８０ｇ，２．０ｍｏｌ）を分割して添加し、懸濁液を８０℃に加熱した。エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−シアノエチル）アミノ）プロパノアート（２７０ｇ、粗化合物）を含む無水トルエン（２７０ｍＬ）を滴下した。混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８００ｍＬ）でクエンチし、ヘキサン（８００ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ６に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３１０ｇ）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 - 4.14 (m, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３１０ｇ，１．３８ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１４０ｍＬ，２．０８ｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１．５Ｌ）の混合物を６０℃に２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、水（１Ｌ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２３０ｇ，７０％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.28 (s, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１２０ｇ，５０３．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（１１２．５ｇ，５０３．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１．２Ｌ）の０℃の撹拌混合物に、亜硝酸イソペンチル（７６．７ｇ，６５４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。温度を６０℃に上げ、反応混合物をさらに５時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を水（１Ｌ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ａ，５２ｇ，３４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０２．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（３２ｇ，１０５．９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（３５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（５．０８ｇ，１２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１８．０５ｇ，１２７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、表題化合物（１６ｇ，４８％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.24 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.67 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
工程６ １−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１２ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を含むＤＣＭ（８０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却した後、ＴＥＡ（１２．１ｇ，１２０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．３ｇ，５２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｂ，８．５ｇ，８７％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.40 - 4.39 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.20 - 2.17 (m, 3H).
実施例１
工程１：１−メチル−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
２−ブロモ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（８６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、（１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９９８ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６ｇ，８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（２９２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて９０℃に１０時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（８６０ｍｇ，９９％）を黄色固体として得た。
工程２：４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン
１−メチル−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（４３４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５３０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に、Ｆｅ粉（５６０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に１０時間加熱した。濾過した後、濾液を濃縮し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３７０ｍｇ，９８％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程３：１−［１−メチル−３−［４−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（中間体Ｂ，２００ｍｇ，０．７７ｍｏｌ）、４−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリン（１４５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（４２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２２３ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の混合物を１２０℃に１２時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（４４ｍｇ，１６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.65 - 3.64 (m, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.29 - 2.28 (m, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 365.
以下の実施例２〜７を実施例１に類似の様式で調製した。
実施例８
１−（１−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｂ，２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８．０ｍＬ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（７１．６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（４１．２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０４．９ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気で１分間パージし、次いで、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し（ｃｏｎｃｎｅｔｒａｔｅｄ）、粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１〜２８％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（６．８ｍｇ，３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.34 (m, 1H), 5.95 - 5.93 (m, 1H), 4.37 - 4.36 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 2 H), 2.18 - 2.13 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 275.
以下の実施例９〜１６を実施例１の工程３に類似の様式で調製した。
実施例１７
３−［（５−アセチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ベンズアミド
工程１：３−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロベンズアミド
３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（０．２９ｇ，４．９ｍｍｏｌおよびＤＩＰＥＡ（１．１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．６ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ，８６％）を白色固体として得た。
工程２：Ｎ−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロベンズアミド
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（０．１３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロベンズアミド（０．５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（０．３０ｇ，５９％）を薄赤色固体として得た。
工程３：３−アミノ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１の工程２に類似の様式でＮ−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロベンズアミドから調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（０．２４ｇ，９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２５９．
工程４：３−［（５−アセチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１の工程３に類似の様式で３−アミノ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３２〜６２％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を１２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 4.42 - 4.40 (m, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS M/Z (M+H) 436.
実施例１８
３−［（５−アセチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−５−メチル−ベンズアミド
工程１：Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−ニトロベンズアミド
表題化合物を、実施例１７の工程１に類似の様式で３−メチル−５−ニトロ安息香酸から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（５６０ｍｇ，８４％）を黄色油状物として得た。
工程２：３−アミノ−Ｎ−イソプロピル−５−メチルベンズアミド
表題化合物を、実施例１の工程２に類似の様式でＮ−イソプロピル−３−メチル−５−ニトロベンズアミドから調製した。表題化合物（４００ｍｇ，８３％）を黄色固体として得るために精製する必要はなかった。
工程３：３−［（５−アセチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−５−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、実施例１の工程３に類似の様式で３−アミノ−Ｎ−イソプロピル−５−メチルベンズアミドから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を２２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.83 (m, 2H), 4.37 - 4.35 (m, 2H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS M/Z (M+H) 369.
以下の実施例１９を実施例１８に類似の様式で調製した。
実施例２０
３−［（５−アセチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
工程１：３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
３−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル（１．４ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１．８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（０．５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：２）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ，９２％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９９．
工程２：３−［（５−アセチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例１の工程３に類似の様式で３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリルから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３５〜６５％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を１７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.45 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 376.
以下の実施例２１〜３２を実施例２０に類似の様式で調製した。
実施例３３
３−［（５−アセチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ］−５−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
工程１：３−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロベンズアミド
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（０．１３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロベンズアミド（０．５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．１８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（０．２４ｇ，５５％）を薄赤色固体として得た。
工程２：３−アミノ−５−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
表題化合物を、実施例１の工程２に類似の様式で３−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロベンズアミドから調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（０．１８ｇ，８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１９．
工程３：３−［（５−アセチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ］−５−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
表題化合物を、実施例１の工程３に類似の様式で３−アミノ−５−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピルベンズアミドから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３５〜６５％／０．１％ＨＣｌ水溶液）によって精製して、表題化合物を１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 - 7.37 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 4.42 - 4.41 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.74 - 3.73 (m, 3H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 3H), 1.97 - 1.95 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 396.
実施例３４
１−［３−［２−フルオロ−４−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］アニリノ］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：２−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（０．６４ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．８ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ，５５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６０．
工程２：１−［３−［２−フルオロ−４−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］アニリノ］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
表題化合物を、実施例１の工程３に類似の様式で２−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリンから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４４〜７４％／０．１％ＨＣｌ水溶液）によって精製して、表題化合物を４％収率で白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 437.
以下の実施例３５を実施例３４に類似の様式で調製した。
実施例３６
１−（１−メチル−３−（（６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
工程１：６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（３９．７ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を、６−ブロモピリジン−３−アミン（９４．０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０．０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４９．０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ，６０％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２４３．
工程２：１−（１−メチル−３−（（６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
表題化合物を、実施例１の工程３に類似の様式で６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−アミンから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１６〜４６％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物を２９％収率で白色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.64 (m, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.10 - 2.07(m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 420.
中間体Ｃに対する一般的手順
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，６．０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．７０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（４．０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテルから石油エーテル／ＭＴＢＥ／ＴＨＦ＝１０：１：１の溶離剤グラジエント）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ，４２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 (s, 2H), 3.85 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.35 - 0.31 (m, 2H).
工程２：１−（３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（３．０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、粗生成物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に再溶解した。溶液を０℃に冷却した後、ＴＥＡ（２．４９ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．２６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、水でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２．４０ｇ，９６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 - 4.33 (m, 3H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.23 - 2.19 (m, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.36 - 0.32 (m, 2H).
実施例３７
１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−［２−フルオロ−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：４−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物を、実施例１の工程１に類似の様式で１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンから調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（９．５ｇ，９５％）を黄色固体として得た。
工程２：２−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン
表題化合物を、実施例１の工程２に類似の様式で４−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（７．９ｇ，９６％収率）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.81 - 6.58 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
工程３：１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−［２−フルオロ−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
２−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（１．４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１．８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（１．９ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（２４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（１６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（５３６ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.17 - 6.91 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 2.89 - 2.71(m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 1H), 0.60 - 0.49 (m, 2H), 0.40 - 0.31 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 409.
以下の実施例３８〜４０を実施例３７に類似の様式で調製した。
実施例４１
２−［［５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］アミノ］−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
工程１：２−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例２０の工程１に類似の様式で２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリルから調製した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ，８９％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
工程２：２−［［５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］アミノ］−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例１の工程３に類似の様式で２−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリルから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を８％収率で白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 2H), 4.41 - 4.00 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 3H), 1.26 - 1.25 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.40 - 0.39 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 416.
以下の実施例４２を実施例４１に類似の様式で調製した。
実施例４３
１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−［（２−メチルインダゾール−６−イル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
表題化合物を、実施例３７の工程３に類似の様式で２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物を８％収率で白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.59(m, 2H,), 7.13 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 4.21(s, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 3H), 1.28 - 1.26 (m, 1H), 0.62 - 0.58 (m, 2H), 0.42 - 0.39 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 365.
以下の実施例４４〜４７を実施例４３に類似の様式で調製した。
実施例４８
７−［［５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
工程１：２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（４０８ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．００ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）の撹拌溶液にゆっくり添加した。混合物を０．５時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．４５ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（１．２ｇ）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：２−メチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を含む０℃の濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）の混合物に、硝酸カリウム（２．８９ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ，２７％）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
工程３：７−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
２−メチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（２０Ｐｓｉ）下にて室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程４：７−［［５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
表題化合物を、実施例３７の工程３に類似の様式で２−メチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物を４％収率で白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.50 (m, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 2H), 5.97 - 5.74 (m, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 2H), 3.99 - 3.70 (m, 4H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 3H), 3.04 - 2.86 (m, 2H), 2.86 - 2.62 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 3H), 1.26 - 1.14 (m, 1H), 0.69 -0.53 (m, 2H), 0.42-0.27 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 394.
実施例４９
３−［［５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］アミノ］−Ｎ−イソプロピル−５−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、実施例３７の工程３に類似の様式で３−アミノ−Ｎ−イソプロピル−５−メチルベンズアミド（実施例１８の工程２）から調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物を４％収率で白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.4 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 4H), 2.86 - 2.69 (m , 2H), 2.34 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.25 - 2.18 (m , 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.62-0.51 (m , 2H), 0.42-0.37 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 410.
中間体Ｄに対する一般的手順
工程１：テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホナート
テトラヒドロフラン−３−オール（１０ｇ，１１３．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１５．６ｇ，１３６．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３ｇ，２２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１６ｇ，８５％）を茶色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 - 5.25 (m, 1 H), 4.00 - 3.83 (m, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 2.23 - 2.18 (m, 2 H).
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，２０．０ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４０．０ｇ，１２３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホナート（１６．０ｇ，９８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１の溶離剤）によって精製して、表題化合物（１７ｇ，６９％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 - 4.69 (m, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 4.18 - 3.86 (m, 4 H), 3.72 (s, 2 H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.22 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
工程３：１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１７．０ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、粗生成物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却した後、ＴＥＡ（４１．０ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（７．０ｇ，６８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り除き、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（１２．０ｇ，８２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.96 - 4.92 (m 1H), 4.28 (s, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 2.08 (m, 3H).
実施例５０
１−［３−［２−フルオロ−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｄ，３００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８．０ｍＬ）の溶液に、２−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（実施例３７の工程２，１８３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（８１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（５３．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（２７７ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気で１分間パージし、次いで、１２０℃に１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（６７ｍｇ，１６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.57 - 7.38 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 - 3.68 (m, 4H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 2.05 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 425.
以下の実施例５１〜５４を実施例５０に類似の様式で調製した。
実施例５５
１−（３−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
表題化合物を、実施例５０に類似の様式で２−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（実施例３４の工程１）および中間体Ｄから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物を２９％収率で白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 8.0Hz, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 4.03 - 3.80 (m, 5H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.09-2.05(m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 493.
以下の実施例５６〜５７を実施例５５に類似の様式で調製した。
中間体Ｅに対する一般的手順
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，４．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．５ｇ，１９．９ｍｍｏｌｅ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．８ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテルから石油エーテル／ＭＴＢＥ／ＴＨＦ＝１０：１：１の溶離剤グラジエント）によって精製して、表題化合物（１．４ｇ，２７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.56 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
工程２：１−（３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１．４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（１．０５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（７００ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１の溶離剤）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ，８９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８（Ｂｒ８１）．
実施例５８
１−（３−（（２−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｅ，４００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（実施例３７の工程２，２６０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（２２０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３９〜６９％／０．１％ＨＣｌ水溶液）によって精製して、表題化合物（３４ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 - 8.30 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 4.81 - 4.74 (m, 2H), 4.48 - 4.46 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.81 - 3.90 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 437.
中間体Ｆに対する一般的手順
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
シクロプロピルボロン酸（５６８ｍｇ，６．６２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（９０３ｍｇ，４．９６ｍｍｏｌ）、ピリジン（９１５ｍｇ，１１．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８３５ｍｇ，８．２７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，５００ｍｇ，１２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に連続的に添加し、得られた混合物を６０℃に１２時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣＩ（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＴＨＦ／メチル第三級ブチルエーテル／石油エーテル＝１／１／２０）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.03 - 0.99 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 344.
工程２：１−（３−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１４０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に、ＨＣｌ（２ｍＬ，４Ｍ ＥｔＯＡｃ溶液）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（１２．５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（８４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、水（２５ｍＬ）を添加した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.26 (s, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.09 - 2.07 (s, 3H), 1.03 - 0.99 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 2H).
実施例５９
１−（１−シクロプロピル−３−（（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
工程１：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリンの調製
３−ブロモアニリン（５００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６０１ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６１３ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（２１９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（３８０ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７４．
工程２：１−（１−シクロプロピル−３−（（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８．０ｍＬ）の溶液に、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（１２２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（５７．２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３７．６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１３５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気で１分間パージした。反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２８〜４８％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（７７ｍｇ，３０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.98 - 7.97 (m, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 3H), 1.05-0.85 (m, 4H).LCMS M/Z (M+H) 377.
以下の実施例６０を実施例５９に類似の様式で調製した。
中間体Ｇに対する一般的手順
工程１：（Ｚ）−１−アセチル−３−（（（３−ブロモフェニル）アミノ）（メチルチオ）メチレン）ピペリジン−４−オン
１−アセチルピペリジン−４−オン（１０．０ｇ，７０．８ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（９．５ｇ，８５．０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌した。１−ブロモ−３−イソチオシアナトベンゼン（１８．２ｇ，８５．０ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を４０℃で滴下し、２時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（３０．２ｇ，２１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物をさらに１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（１６．４ｇ，６３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７１（Ｂｒ８１）．
工程２：１−（３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
（Ｚ）−１−アセチル−３−（（（３−ブロモフェニル）アミノ）（メチルチオ）メチレン）ピペリジン−４−オン（１３．４ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．８ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空中で濃縮して、表題化合物（１１．４ｇ，９４％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３７（Ｂｒ８１）．
実施例６１
１−（３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，６．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（３．６ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．７ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１）によって精製して、表題化合物（３．３ｇ，４７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.31 (m, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.10 - 2.07 (m, 3H), 1.23 - 1.09 (m, 1H), 0.50-0.49 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 389.
実施例６２
１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（実施例６１，１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に、（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（４７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（２０ｍｇ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３８〜６８％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２９．３ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD):7.58-7.56 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.42-4.40 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 4H), 2.84-2.82 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 3H), 1.24-1.21 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.40-0.38 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 417.
以下の実施例６３〜７３を実施例６２に類似の様式で調製した。
実施例７４
１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（（３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
表題化合物を、実施例６２に類似の様式で１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１）によって精製して、表題化合物を６８％収率で白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｎａ）４８３．
工程２：１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（（３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（４００ｍｇ）を含む０℃のメタノール（４．０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（２．０ｍＬ，１．０Ｎ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２２〜５２％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２５．６ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 6.57 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.01 - 3.69 (m, 4H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 0.55 - 0.52 (m, 2H), 0.37 - 0.33 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 377.
実施例７５
１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−［３−（１−メチルピラゾール−３−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（実施例６１，６００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（３００ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（１１０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６００ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気で１分間パージし、次いで、１１０℃に１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ，８５％）を茶色油状物として得た。
工程２：１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−［３−（１−メチルピラゾール−３−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（３４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１１１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気で１分間パージし、１１０℃に１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、粗生成物（１００ｍｇ）を得た。残渣をさらに逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０〜７０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２１．２ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41- 7.36 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.55 - 6.52 (m, 1H), 4.36 - 4.35 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 1H), 0.51-0.47 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 391.
以下の実施例７６を実施例７５に類似の様式で調製した。
実施例７７
１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（（２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（実施例６１，１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（６５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびＰｂ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍｉｘｔｕｅ）を１２０℃に１２時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４６〜７６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.18 - 2.14 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 3H), 1.71-1.70 (m, 2H), 1.61-1.60 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 1H), 0.49-0.48 (m, 2H), 0.35-0.30 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 391.
実施例７８
１−（３−（（３−シクロヘキシルフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（（２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（実施例７７，１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，１５ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２バルーン下にて２５℃で１６時間撹拌した。懸濁液をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４６〜７６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ，２１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.06 (m, 3H), 1.79-1.68 (m, 5H), 1.37-1.16 (m, 6H), 0.50-0.48 (m, 2H), 0.40-0.31 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 393.
実施例７９
１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（（３−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（実施例６１，１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（９４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間加熱還流した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１８〜４８％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（３１ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 - 8.57 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 4.43 - 4.41 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 388.
中間体Ｈに対する一般的手順
１−（３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，５．０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（３．８ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．７ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１）によって精製して、表題化合物（２．１ｇ，４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５１（Ｂｒ８１）．
実施例８０
１−［１−メチル−３−（３−チアゾール−５−イル−アニリノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｈ，１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（８４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（２０．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６０．７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（５．５ｍｇ，５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 4.42 - 4.41 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.69 - 3.68 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 354.
以下の実施例８１〜８２を実施例８０に類似の様式で調製した。
中間体Ｉに対する一般的手順
１−（３−（（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（０．２２ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（０．８２ｇ，８２％）を白色固体として得た。
実施例８３
１−（３−（（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｉ，０．３ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．３７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に８時間加熱した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３９〜５９％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ，２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 4.72 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43 - 4.42 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 419.
以下の実施例８４〜８６を実施例８３に類似の様式で調製した。
実施例８７
１−（１−アリル−３−（（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
（１−（３−（（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｉ，３００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を含むブロモシクロプロパン（５ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をオートクレーブ内で１００℃に１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３２〜６２％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ，４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 14.8, 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.01 - 5.94 (m, 1H), 5.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.59 (m, 2H), 4.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.79 (m, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 3H).LCMS M/Z (M+Na)399.
中間体Ｊに対する一般的手順
工程１：（Ｚ）−１−アセチル−３−（（（４−ブロモフェニル）アミノ）（メチルチオ）メチレン）ピペリジン−４−オン
１−アセチルピペリジン−４−オン（１５．０ｇ，１０６．３ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１４．３ｇ，１２７．５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を３時間撹拌した後、１−ブロモ−４−イソチオシアナトベンゼン（２７．３ｇ，１２７．５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を４０℃で滴下した。混合物をこの温度でさらに２時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（４５．３ｇ，３１８．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物をさらに１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（２４．３ｇ，６２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７１（Ｂｒ８１）．
工程２：１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２４．３ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に、ヒドラジン水和物（３．３ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間加熱還流した。溶媒を除去して、表題化合物（２０．０ｇ，９１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３５．
実施例８８
１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｊ，７．０ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（４．２ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．６ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１、Ｒｆ＝０．２）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（４．０ｇ，４９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 80 oC)δ 7.97 (s, 1 H), 7.34-7.28 (m, 4 H), 4.35 (s, 2 H), 3.80 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.71 (s, 2 H ), 2.72 (s, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.27-1.17 (m, 1 H), 0.54-0.49 (m, 2 H), 0.35-0.33 (m, 2 H).LCMS M/Z (M+H) 389.
実施例８９
１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（実施例８８，３００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９２．４ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（５６．２９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１６１．７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃に１２時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３２〜６２％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（６１ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.40 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 3H), 1.26 - 1.25 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.40-0.39 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 391.
以下の実施例９０〜９７を実施例８９に類似の様式で調製した。
実施例９８
１−（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例８９に類似の様式でｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラートから８０％収率で調製した。
工程２：１−（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（５００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下した。反応物を室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒｕｔｒｅ）で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１８〜４８％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ，６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 - 7.39 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.10 - 2.07 (m, 3H), 1.19 - 1.17 (m, 1H), 0.50 - 0.47 (m, 2H), 0.35-0.33 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 377.
実施例９９
１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（（２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
表題化合物を、実施例８９に類似の様式で１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（実施例８８）から調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４６〜７６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物を１５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.15 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 3H), 1.71 - 1.69 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 2H), 1.17-1.16 (m, 1H), 0.49-0.46 (m, 2H), 0.33-0.32 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 391.
実施例１００
１−（３−（（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
表題化合物を、実施例７８に類似の様式で１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（（２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５２〜８２％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物を１５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.34 - 2.33 (m, 2H), 2.10 - 2.09 (m, 3H), 1.76 - 1.67 (m, 5H), 1.37 - 1.16 (m, 6H), 0.49-0.46 (m, 2H), 0.33-0.30 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 393.
実施例１０１
Ｎ−（（４’−（（５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−３−メトキシプロパンアミド
工程１：Ｎ−（３−ブロモベンジル）−３−メトキシプロパンアミド
（３−ブロモフェニル）メタンアミン（０．５ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に、３−メトキシプロパン酸（０．２８ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２３ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０４ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：２）によって精製して、表題化合物（０．５ｇ，６８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７４．
工程２：１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．７８ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（０．１９ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．５０ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０〜５％）によって精製して、表題化合物（０．６４ｇ，５７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３７．
工程３：Ｎ−（（４’−（（５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−３−メトキシプロパンアミド
１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（０．２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、Ｎ−（３−ブロモベンジル）−３−メトキシプロパンアミド（０．１５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（０．０３ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１５ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（４７ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 7H), 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 6H), 3.23 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 3H), 1.26 - 1.10 (m, 1H), 0.57 - 0.40 (m, 2H), 0.36-0.25 (m, 2H).LCMS M/Z (M+Na)524.
実施例１０２
１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
表題化合物を、実施例７４に類似の様式で１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４６〜７６％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 4.42 - 4.41 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 4H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 3H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 0.61 - 0.56 (m, 2H), 0.41 - 0.37 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 337.
実施例１０３
１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（１−メチルピラゾール−３−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
表題化合物を、実施例７５に類似の様式で１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３４〜６４％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.18 - 1.15 (m, 1H), 0.53-0.45 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 391.
実施例１０４
１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
表題化合物を、実施例７９に類似の様式で１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンおよび２−（トリブチルスタンニル）ピリジンから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１８〜４８％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 - 8.53 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 4H), 7.30 - 7.26 (m, 3H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 4H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 3H), 1.26 - 1.25 (m, 1H), 0.61 - 0.56 (m, 2H), 0.41 - 0.37 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 338.(dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84-3.66 (m, 4H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.07 (s, 3H)..LCMS M/Z (M+H) 475.
中間体Ｋに対する一般的手順
１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｊ，５．０ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４．５８ｇ，４４．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（３．１８ｇ，２２．３７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を室温で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２．７ｇ，５１％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 4.37 - 4.35 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.64 - 3.63 (m, 3H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 3H).
実施例１０５
１−（３−（（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｋ，０．１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０７６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（０．０２１ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０６１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン／水（４：１，５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２７〜５７％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（０．０２２ｇ，２１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 8.04 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 5H), 3.60 (s, 3H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 - 2.06 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 387[M+Na].
以下の実施例１０６〜１１４を実施例１０５に類似の様式で調製した。
実施例１１５
１−［３−［４−（２−フルオロフェニル）アニリノ］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
８ｍＬバイアルに、１−［３−（４−ブロモアニリノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｋ，３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（２．０ｍｏｌ／Ｌ，０．１５ｍＬ水溶液，０．３０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．２ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）を添加した。反応物をキャップし、８５℃で１時間振盪し、次いで、室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液相を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１９ｍｇ，５３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.15 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 3H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 365.
以下の実施例１１６〜１５１を実施例１１５に類似の様式で調製した。
実施例１５２
１−［１−メチル−３−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
マイクロ波用バイアルに、１−［３−（４−ブロモアニリノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｋ，３０ｍｇ，０．０８５９１ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２７．７１ｍｇ，０．１１１７ｍｍｏｌ）、ＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（１７ｍｇ，０．００４２９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３．７５ｍｇ，０．１７１８ｍｍｏｌ）を充填した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、混合物に１２０℃で１５分間照射した後、濾過した。溶液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２０．４ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 7.95 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 - 2.55 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 391.
以下の実施例１５３〜１６７を実施例１５２に類似の様式で調製した。
実施例１６８
１−［１−メチル−３−［４−［１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カルバマート
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ，１０．３ｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（３０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマート（３．４６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．１ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１２時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ，３５％）を白色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カルバマート（５００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、氷浴内でＮａＨ（７７ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（２７４ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ，３８％）を白色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−（（５−アセチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）（メチル）カルバマート
表題化合物を、実施例１０５に類似の様式で１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｋ，２０１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カルバマートから調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ，３９％）を白色固体として得た。
工程４：１−［１−メチル−３−［４−［１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−［４−［（５−アセチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ］フェニル］ピラゾール−１−イル］エチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２７〜５７％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２６ｍｇ，３３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.81 - 2.36 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 394.
実施例１６９
１−［１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
表題化合物を、実施例７４に類似の様式で１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を７０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (s, 1H), 12.6 (s, 1H), 8.33 - 8.07 (m, 1H), 7.76 - 7.33 (m, 5 H), 6.58 - 6.42 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.09 - 2.07 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 337.
実施例１７０
１−［１−メチル−３−［４−（１−メチルピラゾール−３−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
表題化合物を、実施例７５に類似の様式で１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２６〜５６％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を４３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 6.8, 6.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 6.49 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.38 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 351.
中間体Ｌに対する一般的手順
工程１：１−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−［３−（４−ブロモアニリノ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｊ，７．０ｇ，２０．８８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（５．２１ｇ，２５．０６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（１．５２ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．４３ｇ，４１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物（４．８０ｇ，６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.80 - 7.79 (m, 1H), 7.69 - 7.68 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 4.40 - 4.39 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 337.
実施例１７１
３−（５−アセチル−３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンアミドの調製
１−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｌ，０．４ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、３−クロロプロパンアミド（０．１４ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７７ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１７〜４７％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（３８．３ｍｇ，８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.57 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.08-2.06 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 408.
以下の実施例１７２〜１７７を実施例１７１に類似の様式で調製した。
実施例１７８および１７９
（Ｓ）−１−［３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｒ）−１−［３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
ラセミ体の１−［３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２１．２×１５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：二酸化炭素、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むメタノール、方法：６分間４５％Ｂで均一濃度、流速：７０ｍＬ／分、圧力：１００ｂａｒ、温度：４０℃、波長：２１１ｎｍ）を使用して、（Ｓ）−１−［３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１２．２ｍｇ，第１ピーク）および（Ｒ）−１−［３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（９．３ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１７８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 4H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.63 (m, 7H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 407.実施例１７９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 4H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.64 (m, 7H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 407.
実施例１８０
１−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｌ，０．２０ｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１８ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（２ｍＬ）の溶液に、（メチルスルホニル）エタン（０．０９５ｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５〜３５％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２ｍｇ，１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 - 8.14 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 443.
実施例１８１
１−［１−［（２−フルオロシクロプロピル）メチル］−３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）メタノール
（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−フルオロシクロプロパンカルボキシラート（１ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、氷浴内でＬｉＡｌＨ４（８６２ｍｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．８ｇ、粗化合物）を淡黄色油状物として得た。
工程２：（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）メチルメタンスルホナート
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）メタノール（４００ｍｇ，２．２４ｍｏｌ）およびＴＥＡ（６８１ｍｇ，６．７３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（３７９ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ，５２％）を淡黄色油状物として得た。
工程３：１−［１−［（２−フルオロシクロプロピル）メチル］−３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｌ，２００ｍｇ，０．５９ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）メチルメタンスルホナート（１５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８１ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に１２時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０〜６０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ，６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.37(m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.42 - 4.41 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 3H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.13-1.07 (m, 1H), 0.74-1.69 (m, 1H).LCMS M/Z (M+H) 409.
実施例１８２
１−［１−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
表題化合物を、実施例１８３に類似の様式で１−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｌ）および（１−メチルシクロプロピル）メチルメタンスルホナートから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０〜６０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物を６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 - 4.37 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.90 - 3.82 (m, 4H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.66 - 0.64 (m, 2H), 0.44-0.41 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 405.
実施例１８３
１−（１−アリル−３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
表題化合物を、実施例８７に類似の様式で１−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｌ）およびブロモシクロプロパンから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２７〜５７％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物を４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 5.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 377.
実施例１８４
３−（５−アセチル−３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル
表題化合物を、実施例１８２に類似の様式で１−（３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｌ）およびアクリロニトリルから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１７〜４２％／０．０５％ＨＣｌ水溶液）によって精製して、表題化合物を５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 4.41 - 4.36 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.09 - 2.07 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 390.
実施例１８５
１−（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−アセチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート
１−（３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｋ，５００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３０３ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（１０３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（６３０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気で１分間パージした後、反応混合物を１１０℃に１８時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ，８０％収率）を茶色固体として得た。
工程２：１−（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−アセチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（５００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１８〜４８％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２４．２ｍｇ，６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 337.
実施例１８６
１−［３−［４−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］アニリノ］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−［１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例１８７，１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．０ｍＬ）の溶液に、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（８６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に２４時間加熱した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２２〜４２％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（４１ｍｇ，３４％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.09 - 2.06 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 408.
実施例１８７
１−［３−［４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］アニリノ］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
表題化合物を、実施例１８８に類似の様式で１−［１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例１８６）および２−ブロモエタノールから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２１〜４１％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を６％収率で得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 4.39 - 4.37 (m, 2H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.66 - 3.65 (m, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 381.
中間体Ｍに対する一般的手順
工程１：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルチオ）（ｍ−トリルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（９．０ｇ，４５．１７ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６．１ｇ，５４．２０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、４０℃に加温した。１−イソチオシアナト−３−メチルベンゼン（８．１ｇ，５４．２０ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を滴下し、この温度でさらに２時間撹拌した後、ＭｅＩ（１９．２３ｇ，１３５．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をさらに１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）によって精製して、表題化合物（９．５ｇ，５８％）を黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルチオ）（ｍ−トリルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（９．５ｇ，２６．２１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．７ｇ，２８．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）によって精製して、表題化合物（５．８ｇ，６７％）を黄色固体として得た。
工程３：Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（５．８ｇ，１７．６６ｍｍｏｌ）を含む０℃のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（８．５ｇ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２９．
工程４：１−（３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（８．５ｇ）およびＴＥＡ（５．３６ｇ，５２．９６ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１．８ｇ，１７．６５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１）によって精製して、表題化合物（３．７ｇ，７７％，２工程）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 - 8.53 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.06 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 271.
実施例１８８
１−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｍ，２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４８１ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に、クロロ−２−メトキシエタン（７３．５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１〜２８％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（４９ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, T = 80 ℃, DMSO-d6)δ 7.67 (br s, 1H), 7.14-7.01 (m, 3 H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 4.05-4.02 (m, 2 H), 3.75-3.63 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 2.71 (br s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.08 (s, 3H).LCMS M/Z (M+H) 329.
以下の実施例１８９〜２０７を実施例１８８に類似の様式で調製した。
実施例２０８
１−［３−（３−メチルアニリノ）−１−［（Ｅ）−ペンタ−３−エニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：１−シクロプロピルエチルメタンスルホナート
１−シクロプロピルエタノール（５ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．６ｇ，１７４．４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（８．０２ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６．５ｇ）を無色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：１−［３−（３−メチルアニリノ）−１−［（Ｅ）−ペンタ−３−エニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｍ，２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、１−シクロプロピルエチルメタンスルホナート（６０７ｍｇ，３．７０ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０６ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をオートクレーブ下にて１００℃に１６時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０〜６０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ，４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 - 7.14 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 5.46 - 5.43 (m, 2H), 4.37 - 4.36 (s, 2H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 2.82 - 2.71(m, 2H), 2.46 - 2.44 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 3H), 1.64-1.57 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 339.
実施例２０９
１−（１−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アセチル−３−（ｍ−トリルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
１−（３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｍ，１５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３６２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１））によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ，７７％）を得た。
工程２：１−（１−（ピペリジン−３−イルメチル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アセチル−３−（ｍ−トリルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２ｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮したところ、粗生成物をさらに精製する必要はなかった。
工程３：１−（１−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（１−（ピペリジン−３−イルメチル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩を含むＤＣＭ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＨＣＨＯ（２６ｍｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃に１時間加熱した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃でさら１時間撹拌した。反応混合物を、ブライン（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、溶液をＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（４７ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 4H), 2.72 - 2.60 (m, 5 H), 2.35 - 2.30 (m, 5H), 2.20 - 1.95 (m, 5H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.58 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.47 (m, 1H), 1.23-1.1 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 1H).LCMS M/Z (M+H) 382.
実施例２１０
１−（１−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
工程１：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール
１−メチルピラゾール−３−カルボアルデヒド（１ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（４．５４ｍＬ，１３．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（０．５５ｇ）を得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：３−（１−クロロエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−（１−メチルピラゾール−３−イル）エタノール（０．５５ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１０ｍｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５７ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応物をブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．６ｇ）を得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程３：１−（１−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
表題化合物を、実施例１８８に類似の様式で１−（３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｍ）および３−（１−クロロエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３１〜６１％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を４％収率で得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.22-2.21 (m, 3H), 2.08-2.04 (m, 3H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 401[M+Na].
実施例２１１
１−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
工程１：エチル２−（５−アセチル−３−（ｍ−トリルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパノアート
表題化合物を、実施例１８８に類似の様式で１−（３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｍ）およびエチル２−ブロモプロパノアートから調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２％〜５０％）によって精製して、表題化合物（０．１８５ｇ，２７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｎａ）３９３．
工程２：１−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
エチル２−（５−アセチル−３−（ｍ−トリルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパノアート（０．２３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０９４ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を分割して添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（０．０４９ｇ，２２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H),4.12 - 4.11 (m, 1H), 3.67 - 3.65 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m ,2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.23 - 2.21 (m, 3H), 2.09-2.05 (m, 3H), 1.33-1.31 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 329.
実施例２１２および２１３
（Ｓ）−１−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンおよび（Ｒ）−１−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ラセミ体の１−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（４５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭＥＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝５５／４５；５０ｍｌ／分）を使用して、（Ｓ）−１−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１２．０ｍｇ，第１ピーク）および（Ｒ）−１−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１２．４ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例２１２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 4.12 - 4.10 (m, 1H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.22 - 2.21 (m, 3H), 2.08-2.05 (m, 3H), 1.33-1.31 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 329.実施例２１３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.92 (s, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.80 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.12 - 4.10 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.22 - 2.21 (m, 3H), 2.08-2.04 (m, 3H), 1.33-1.30 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 329.
実施例２１４
３−（５−アセチル−３−（ｍ−トリルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル
表題化合物を、実施例１８０に類似の様式で１−（３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｍ）およびアクリロニトリルから調製した。残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３５〜６５％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を２７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.23 - 2.22 (m, 3H), 2.09 - 2.06(m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 324.
実施例２１５
１−［３−（３−メチルアニリノ）−１−［２−（３−ピペリジル）エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
表題化合物を、実施例２０９に類似の様式で１−（３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｍ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから調製した。残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＨＣｌ水溶液）によって精製して、表題化合物を１３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 6.86 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.01 - 2.61 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 3H), 2.01 - 1.60 (m, 6H), 1.40 - 1.19 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 382.
実施例２１６
１−［３−（３−メチルアニリノ）−１−［２−（１−メチル−３−ピペリジル）エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
表題化合物を、実施例２０９に類似の様式で１−（３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｍ）から調製した。残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＨＣｌ水溶液）によって精製して、表題化合物を２０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.26 - 4.10 (m., 2H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.05 - 2.68 (m, 7H), 2.37 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 3H), 2.06 - 1.75 (m, 6H), 1.29 - 1.25(m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 396.
実施例２１７
１−（１−シクロプロピル−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロプロピル−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−３−（フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルチオ）（ｍ−トリルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１０ｍＬ）の溶液に、シクロプロピルヒドラジン塩酸塩（７７．５ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。白色固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物の粗混合物（０．２ｇ，９９％）を黄色油状物として得た。
工程２：１−シクロプロピル−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン塩酸塩および２−シクロプロピル−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロプロピル−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−３−（フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（０．２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の混合物を４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で処理し、ｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、表題化合物の粗混合物（１６４ｍｇ，１００％）を薄茶色固体として得た。
工程３：１−（１−シクロプロピル−３−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−シクロプロピル−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン塩酸塩および２−シクロプロピル−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン塩酸塩（１６４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ、工程２から）およびＥｔ３Ｎ（１６６．９ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を含むｒｔのＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（５６．１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０〜７０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（５．８ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, T = 80 ℃, DMSO-d6)δ 7.63 (br s, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.78 (br s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 311.
中間体Ｎに対する一般的手順
工程１：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）（メチルチオ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ，２５．０９ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．４ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、混合物を４０℃に加熱し、１−イソチオシアナト−３−メチルベンゼン（５．８ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した後、ＭｅＩ（１０．６８ｇ，７５．２ｍｏｌ）を滴下した。室温に冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ）を茶色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルチオ）（ｍ−トリルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１０．０ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２５０ｍＬ）の溶液に、ヒドラジン水和物（８５％ａｑ．，１０ｇ）を添加した。添加後、混合物を５時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、表題化合物（７．５ｇ，８２％）を淡黄色油状物として得た。
工程３：メチル３−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（６．１ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（４３６ｍｇ、粗化合物）を得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程４：メチル３−（（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート
メチル３−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート塩酸塩（３．８ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．７ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（１．３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３２℃に２時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（３．０ｇ，７８％）を得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程５：メチル３−（（５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート
メチル３−（（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート（１．０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に８時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１．１ｇ，８９％）を得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程６：３−（（５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）安息香酸
ＫＯＨ（０．８ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１，１２ｍＬ）の溶液に、メチル３−（（５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾアート（０．８ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３２℃に２時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（４１０ｍｇ，５３％）を得た。これをさらに精製する必要はなかった。
実施例２１８
３−（（５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
３−（（５−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）安息香酸（中間体Ｎ，１１０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（８４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３２℃に８時間加熱した後、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２８〜５８％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（４８ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 7 H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.48-0.32 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 396.
以下の実施例２１９〜２２２を実施例２１８に類似の様式で調製した。
実施例２２３
１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
表題化合物を、中間体Ｎに類似の様式でｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートおよび１−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンから調製した。残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５３〜６３％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物を４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.81(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.21 - 1.17 (m, 1H), 0.53 - 0.50 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 379.
中間体Ｏに対する一般的手順
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，４０．０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５００ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８７ｇ，２６４ｍｍｏｌ）および３−ヨードオキセタン（２７ｇ，１４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１２時間加熱した後、３−ヨードオキセタン（５ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃でさらに６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１００：１：１〜５：１：１）によって精製して、表題化合物（３０ｇ，６４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 - 5.25 (m 1H), 5.18 - 5.14 (m, 2H), 4.95 - 4.91 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
工程２：１−（３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（２５．０ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（３６．０ｇ，３５０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（７．２ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｏ，１７．０ｇ，８１％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 - 5.27 (m 1H), 5.16 - 5.13 (m, 2H), 4.95 - 4.91 (m, 2H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
実施例２２４
１−［３−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド
２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１０ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を含む濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、氷浴内でＫＮＯ３（５．５ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１２ｇ，９８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
工程２：１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−４−ニトロベンゼン
２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１１ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１１０ｍＬ）の撹拌溶液に、氷浴内で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１４．３ｇ，８８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（７．２ｇ，６０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 54.0 Hz, 1H).
工程３：４−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロアニリン
１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（７．２ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉（７．５ｇ，１３３．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（８．６ｇ，１６０．０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物を８０℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３．８ｇ，５９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H).
工程４：５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン
４−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−アニリン（８００ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（８３２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０６ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下にて９０℃に１２時間加熱した。室温に冷却した後、水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（６２０ｍｇ，７７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４２．
工程５：１−［３−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリン（２８９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の撹拌溶液に、１−（３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（５４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（８２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（２８８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２８〜５８％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（６１ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.23 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.91 (t, J = 54.8, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 2H), 4.86 - 4.84 (m, 2H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 461.
以下の実施例２２５〜２３１を実施例２２４に類似の様式で調製した。
実施例２３２
１−［３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−メチルスルホニル−アニリノ］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）（メチル）スルファン
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５ｇ，２２．７３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ＮａＳＭｅ（１．８ｇ，２５ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた黄色固体をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ（ｄｒｉｖｅｄ）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５．４ｇ，９６％）を黄色固体として得た。
工程２：４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−１−ニトロベンゼン
（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）（メチル）スルファン（３ｇ，１２．０９ｍｍｏｌ）を含む−１０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（８５％，８．５９ｇ，４２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。温度を２０℃に上げ、反応混合物をさらに２時間撹拌した。過酸化物が消失するまで（ＫＩデンプン紙で示される）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液をゆっくり添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３．１ｇ、粗化合物）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.20 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H).
工程３：４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）アニリン
４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−１−ニトロベンゼン（１ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２７ｍＬ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２．９ｇ，５３．５５ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉（２．３ｇ，３５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。濾過した後、濾液を濃縮し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．８ｇ，９０％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
工程４：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）アニリン
４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）アニリン（０．８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６６６ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６７８ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ，７５％）を黄色固体として得た。
工程５：１−［３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−メチルスルホニル−アニリノ］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｄ，１８８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）アニリン（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（２３０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１分間窒素でパージし、次いで、１２０℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、粗生成物を得た。これをさらに再結晶（ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（９９ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.84 - 7.65 (m, 4H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 7H), 3.31 (s, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 485.
以下の実施例２３３〜２４０を実施例２３２に類似の様式で調製した。
中間体ＰおよびＱに対する一般的手順
工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（５ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．９４ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、塩化メシル（１６．８ｇ，１４６．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴下した。混合物を室温で５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４ｇ，４５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.85 - 4.81 (m 1H), 3.90 - 3.87 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.80 (m, 2H).
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，６ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート（３．９ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１０：１：１〜２：１：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｐ，３．２ｇ，４７％）を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.95 - 3.93 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.42 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.74 - 2.73 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
工程３：１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｐ，３．２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．１ｇ，２１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．９３ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｑ，２．１ｇ，７７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.28 (s 2H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.09- 2.08 (m, 3H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 2H).
実施例２４２
１−［３−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリン（１７６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の撹拌溶液に、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｑ，２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（５０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（１７６ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。室温に冷却した後、水（４０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３８〜６８％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ，９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 - 7.86 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.66 (t, J = 55.6, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 5H), 1.88-1.85 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 489.
以下の実施例２４３を実施例２４２に類似の様式で調製した。
中間体Ｒに対する一般的手順
工程１：（Ｚ）−１−アセチル−３−（（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）（メチルチオ）メチレン）ピペリジン−４−オン
１−アセチルピペリジン−４−オン（６．０８ｇ，４３．０９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔＢｕＯＫ（４．８３ｇ，４３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソチオシアナト−ベンゼン（１０ｇ，４３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに３時間撹拌した後、ＭｅＩ（７．３４ｇ，５１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に１時間加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（８．５ｇ，５１％）を黄色油状物として得た。
工程２：１−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
（Ｚ）−１−アセチル−３−（（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）（メチルチオ）メチレン）ピペリジン−４−オン（８．５ｇ，２１．９５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．６５ｇ，３２．９２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（８５ｍＬ）の混合物を６０℃に２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（中間体Ｒ，７．５ｇ、粗化合物）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
実施例２４４
１−［３−［２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：１−（３−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｒ，６ｇ，１６．９９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（４．２４ｇ，２０．３９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．６ｇ，３３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（３．８ｇ，６３％）を茶色固体として得た。
工程２：エチル２−（５−アセチル−３−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチルプロパノアート
１−（３−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノアート（３２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，２５％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６９．
工程３：１−［３−［２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
エチル２−（５−アセチル−３−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチルプロパノアート（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１５０ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、ＮａＯＨ（１Ｍ，１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ，４０％）を浅茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.81 - 7.61 (m, 3H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 3H), 1.48 (s, 6H). LCMS M/Z (M+H) 427.
以下の実施例２４５を実施例２４４に類似の様式で調製した。
中間体Ｓに対する一般的手順
工程１：１−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（４．５ｇ，１２．７４ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホナート（２．５４ｇ，１５．２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．３１ｇ，２５．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４５ｍＬ）の混合物を９０℃に１２時間加熱した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（３．５ｇ，６５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 4.86 - 4.84 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 3.99 - 3.97 (m, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 3H).
工程２：１−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４４ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．３９ｇ，１４．１８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を１分間窒素でパージした。反応混合物を１００℃に１２時間加熱した。室温に冷却した後、水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｓ，１．５ｇ，６７％）を黄色固体として得た。
実施例２４６
１−［３−［４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロ−アニリノ］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程３：４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（２．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％，０．５５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．４ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、表題化合物（１ｇ，２９％）を黄色油状物として得た。
工程４：４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボアルデヒド（８００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．８７ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、表題化合物（５６０ｍｇ，６５％）を黄色油状物として得た。
工程５：１−（３−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｓ，３００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２５１ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ，２１％）を黄色油状物として得た。
工程６：１−［３−［４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロ−アニリノ］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，４ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性とし、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２３〜５３％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ，３４％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.85 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.89 -4.86 (m, 1H), 4.44 - 4.42 (m, 2H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 4.09 - 4.06 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 3H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 461.
以下の実施例２４７〜２４９を実施例２４６に類似の様式で調製した。
実施例２５０
１−［３−［Ｎ−ベンジル−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
（Ｓ）−１−［３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例１７８，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％，２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。臭化ベンジル（５１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３６〜６６％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題（ｔｉｔｔｌｅ）化合物（４５ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 7H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.87 - 3.85 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 4H), 3.81 - 3.66 (m, 7H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 3H). LCMS M/Z (M+Na)519.
以下の実施例２５１を実施例２５０に類似の様式で調製した。
実施例２５２
１−［３−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］プロパン−１−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリン（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（中間体Ｐ，９６１ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（１１１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１６１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（４９８ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ，５３％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５４８．
工程２：Ｎ−（５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程３：１−［３−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］プロパン−１−オン
Ｎ−（５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、プロピオニルクロリド（０．０２ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ，１９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38-8.24 (m, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.90 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.48-4.42 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 503.
以下の実施例２５３〜２５５を実施例２５２に類似の様式で調製した。
実施例２５６
３−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリメチルシリルイソシアナート（４６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２６℃で４時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.26 - 4.21 (m, 3H), 3.96 - 3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 490.
以下の実施例２５７〜２５９を実施例２５６に類似の様式で調製した。
実施例２６０
３−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルマート（２４４ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２６℃で４時間撹拌した。メタンアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ，０．７７ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃にさらに１２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２６〜５６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ，１９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 3H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.58 - 3.56 (m, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 504.
以下の実施例２６１〜２７２を実施例２６０に類似の様式で調製した。
実施例２７３
３−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタンスルホナート
テトラヒドロチオピラン−４−オール（１０ｇ，８４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．４ｍＬ，２５３．８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１０．７ｍＬ，１３８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１７ｇ、粗化合物）を橙色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.73 - 4.69 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.76 - 2.63 (m, 4H), 2.17 - 2.16 (m, 2H), 1.87 - 1.84 (m, 2H).
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（１０ｇ，３３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロチオピラン−４−イルメタンスルホナート（８．４ｇ，４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２７ｇ，８３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテルから石油エーテル／ＭＴＢＥ／ＴＨＦ＝１０：１：１の溶離剤グラジエント）によって精製して、表題化合物（５．９ｇ，４４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 (s, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 4H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−テトラヒドロチオピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を含む２５℃のＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（５．８ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．１ｇ，９９％）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３４．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液（ｓｌｏｕｔｉｏｎ）に、５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリン（１３３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（１３３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（２５ｍｇ，０．０５を添加した。反応物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１４８ｍｇ，５４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５９５．
工程４：４−（３−（（５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（１３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９５．
工程５：３−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール−１−カルボキサミド（２１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 55.2, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.50 - 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.07 - 3.04 (m, 2H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 4H).LCMS M/Z (M+H) 552.
以下の実施例２７４を実施例２７３に類似の様式で調製した。
中間体Ｔに対する一般的手順
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（２０．０ｇ，６６．１９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１００ｍＬ）の溶液に、エチル２−ブロモプロパノアート（１３．１８ｇ，７２．８１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６４．７ｇ，１９８．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＭＴＢＥ／ＴＨＦ＝１０：１：１〜２：１：１の溶離剤グラジエント）によって精製して、表題化合物（７．３ｇ，２７％）を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.20 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 4H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２：エチル２−（５−アセチル−３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパノアート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１．９ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．７ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．６８ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ，５７％）を透明油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４４．
工程３：１−（３−ブロモ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
エチル２−（５−アセチル−３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパノアート（１．３ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．７１ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（０．８ｇ，７０％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.09 - 2.88 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例２７５
１−［３−［３−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−ブロモ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（０．２５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリン（０．１８ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（０．０７ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（０．２３ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０４ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２６〜５６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ，６％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 - 3.38 (m, 4H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.09 - 2.07 (m, 3H), 1.34-1.32 (m, 3H).
以下の実施例２７６を実施例２７５に類似の様式で調製した。
実施例２７７
１−［３−［２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
工程１：１−（３−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（３−（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（４００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３６８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）−３−（（フェニルスルホニル）メチレン）テトラヒドロフラン（５０６ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ，１５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５７９．
工程２：１−［３−［２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−１−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１−（３−（（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（３−（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、Ｍｇ（１９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびＨｇＣｌ２（８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を超音波下にて２０℃で２０分間撹拌し、２０℃でさらに１２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３３〜６３％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 4.47 - 4.30 (m, 3H), 4.04 - 3.97 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.71 (m, 1H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 3H), 1.55-1.54 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 439.
以下の実施例２７８〜３００、３０１〜３０２、３０３〜３０４および３０５〜３１０をそれぞれ実施例５０、２２４、２４４および２４６に類似の様式で調製した。
実施例３１１
ＣＢＰ／ＥＰ３００に対する式（ＩＩ）の代表的な化合物の阻害活性を、公知の方法または以下のアッセイプロトコールのうちの１つを用いて評価することができる。
ＣＢＰ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＣＢＰをクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＣＢＰの結合および阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用してビオチン化小分子化合物と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にてＣＢＰ（最終濃度４ｎＭ）をビオチン−リガンド（最終濃度６０ｎＭ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡおよび０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と組み合わせた。室温で１０分間のインキュベーション後、Ｅｕ−Ｗ１０２４ 抗６ｘＨｉｓ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＤ０１１０）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）アロフィコシアニン−ストレプトアビジン（ＡＰＣ−ＳＡ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣＲ１３０−１００）との混合物を、それぞれ最終濃度が０．２ｎモルの抗体および５０ｎモルのＡＰＣ−ＳＡとなるように添加した。２０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。
ＢＲＤ４ ＡｌｐｈａＬｉｓａ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＢＲＤ４ ＢＤ１４２−１６８をクローン化し、発現させ、精製した。ＢＲＤ４の結合および阻害を、ＡｌｐｈａＬｉｓａテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用してビオチン化Ｈ４−テトラアセチルペプチド（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ，ＮＥＰ２０６９−１／１３）と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度１．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にてＢＲＤ４（ＢＤ１）（最終濃度３０ｎＭ）を、ペプチド（最終濃度２００ｎＭ）を含む４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、４０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡおよび０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と組み合わせた。室温で２０分間のインキュベーション後、ＡｌｐｈａストレプトアビジンドナービーズおよびＡｌｐｈａＬｉｓａ抗Ｆｌａｇアクセプタービーズを、それぞれの最終濃度が１０ｕｇ／ｍＬとなるように添加した。３時間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。
ＭＶ−４−１１細胞におけるＭＹＣ＿ＲＰＬ１９ ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイ
ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ２．０Ｒｅａｇｅｎｔシステム、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ：ＨＵＭＡＮ ＭＹＣＮ；Ｖ−ｍｙｃ骨髄球腫症ウイルス関連がん遺伝子、神経芽細胞腫由来（トリ）；ＮＭ＿００５３７８ ＳＡ−１５００８。１０，０００個のＭＶ−４−１１細胞（ＧＮＥインハウス）を、７５ｕｌの以下の完全培地にプレートした：ＲＰＭＩ−１６４０（ＧＮＥインハウス）、１０％ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号１００８２）、１％Ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ（ＧＮＥインハウス）を含む９６ウェル透明平底プレート（Ｃｏｓｔａｒ，カタログ番号３５９５）。３倍系列希釈を使用した１０点用量応答（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２％）において、２５ｕｌの化合物を３７℃で４時間添加した。次いで、細胞を、アッセイキットのプロトコールに従って溶解させ、−８０℃で凍結させた。翌日、適量のワーキングプローブセットを、以下の試薬を以下に列挙した順序で組み合わせることによって調製した：無ヌクレアーゼ水、溶解混合物、ブロッキング試薬および２．０プローブセット（ＭＹＣまたはＲＰＬ１９）。２０ｕｌのワーキングプローブセットを、捕捉プレート上の各アッセイウェル中に添加し、次いで、８０ｕｌのライセートを、アッセイプレート中に移した。捕捉プレートを、５５℃のインキュベーターに一晩おいてハイブリダイゼーションさせた（１６〜２０時間）。翌日、製造者の指示に従って洗浄緩衝液を調製した。捕捉プレートを、３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄した。次いで、１００ｕｌのプレアンプリファイアをプレートに添加し、５５℃で６０分間インキュベーションした。インキュベーション後、捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄し、１００ｕｌのアンプリファイアをプレートに添加して５５℃で６０分間インキュベーションした。捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回再度洗浄し、１００ｕｌラベルプロープをプレートに添加して５０℃で６０分間インキュベーションした。次いで、捕捉プレートを、３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄し、１００ｕｌの２．０基質をプレートの各ウェルに添加した。プレートを、暗所にてＲＴで５分間インキュベーションし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎにて積分時間を０．２秒に設定した発光プロトコールを使用して読み取った。
上に記載された３つのアッセイの代表的な式（ＩＩ）の化合物のデータを、以下の表に提供する（単位は全てμＭ）。
線維性疾患を処置するためのＣＢＰ／ＥＰ３００インヒビターの実施例
本明細書中に記載される線維症の実験結果を図１〜１４に示す。
細胞培養：コラーゲン１でコーティングされた３８４ウェルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ カタログ番号３５６６６７）に、正常ヒト肺線維芽細胞（Ｌｏｎｚａ カタログ番号ＣＣ−２５１２）を、０．５％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ カタログ番号Ｆ２４４２）を含む５０μｌのＤＭＥＭ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）において２０００細胞／ウェルで播種した。１６時間後、記載の化合物を１０μＭ〜０．００５ｎＭの範囲の８倍希釈系列の最終濃度で細胞に添加した。１時間後、ＴＧＦベータ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）を１０ｎｇ／ｍｌの最終濃度で細胞に添加した。全ての処理を２つ組で行った。
動物試験：ブレオマイシンを、浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ カタログ番号１００７Ｄ）の皮下埋め込みによってマウスに投与した。ブレオマイシンの投与後、経口胃管栄養法によって化合物でマウスを処置した。ＭＣＴビヒクル（０．５％ｗ／ｖメチルセルロース、０．２％ｗ／ｖポリソルベート８０）、１日２回の５ｍｇ／ｋｇのＧ０２７２のＭＣＴ溶液、１日２回の１５ｍｇ／ｋｇのＧ０２７２のＭＣＴ溶液、１日２回の５ｍｇ／ｋｇのＧ５０４９のＭＣＴ溶液、１日２回の１５ｍｇ／ｋｇのＧ５０４９のＭＣＴ溶液、１日２回の１５ｍｇ／ｋｇのＧ３４８６のＭＣＴ溶液または１日２回の４５ｍｇ／ｋｇのＧ３４８６のＭＣＴ溶液をマウスに投与した。新たに合成されたコラーゲンを標識するために、マウスの腹腔内に３５ｍｌ／ｋｇの重水（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ番号１５１８８２）を２回注射し、重水を飲料水中に提供した。研究の終了時に、血液サンプルをイソフルラン麻酔下の後眼窩出血によって回収し、マウスを安楽死させた。右上肺葉をガラスバイアルに入れ、質量分析のために液体窒素中で急凍した。右下肺葉を発現解析のためにＲＮＡｌａｔｅｒに入れ、−２０℃で凍結した。
肺ヒドロキシプロリンの測定：肺を解凍し、８０℃で一晩乾燥させ、次いで、１１０℃の６Ｎ ＨＣｌ中で一晩加水分解した。このパラグラフの残りの部分は、ＫｉｎｅＭｅｄ，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ ＣＡが行った。組織の加水分解産物の１００μｌのアリコートに、１μｇの２Ｈ３で標識されたヒドロキシプロリン（Ｄ３−ＯＨＰ；ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−２，５，５−ｄ３；ＣＤＮ）を含むスパイク（ｓｐｉｋｅ）を添加し、次いで、真空下で乾燥させ、５０％アセトニトリル、５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４およびペンタフルオロベンジルブロミドの溶液に再懸濁した後、インキュベーションした。誘導体を酢酸エチル中に抽出し、上層を除去し、真空遠心分離によって乾燥させた。ヒドロキシプロリンのヒドロキシル部分をアセチル化するために、サンプルをアセトニトリル、Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル］トリフルオロアセトアミドおよびメチルイミジゾールの溶液とともにインキュベートした。この材料を石油エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。誘導体化されたヒドロキシプロリンを、負化学イオン化モードで行うＧＣ／ＭＳによって解析した。選択されたイオンのモニタリングを、ヒドロキシプロリンからの炭素−水素結合の全てを含む、質量電荷比（ｍ／ｚ）４４５、４４６、４４７および４４８を有するイオンについて行った。ヒドロキシプロリンへの２Ｈの組み込みを、天然存在度の割合よりも１単位過剰な質量単位（ＥＭ１）を有する分子のモル分率として算出した。タンパク質に結合したヒドロキシプロリンにおけるＥＭ１値と、体内水分濃縮時に存在する可能性のある最大値との比として、コラーゲン合成率（ｆ）を算出した。この方法は、以前に記載されている（Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｊ．Ｌ．，ら、Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ ｈｅａｖｙ ｗａｔｅｒ ｌａｂｅｌｉｎｇ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ ｔｏｘｉｃａｎｔｓ ａｎｄ ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００７．２９２（６）：ｐ．Ｇ１６９５−７０５）。さらに、各サンプル中のＤ３−ＯＨＰ内標準に相当するｍ３ ４４８ｍ／ｚチャネル中の存在量をｍ０ ４４５ｍ／ｚイオンのそれと比較することによって、各組織サンプル中のヒドロキシプロリン含有量を測定した。既知のＯＨＰ／Ｄ３−ＯＨＰ濃度比を有する標準物質のセットをサンプルとともに解析した。血漿中の２Ｈ２Ｏ濃縮を、以前に記載された方法（Ｐｒｅｖｉｓ ＳＦ，Ｈａｚｅｙ ＪＷ，Ｄｉｒａｉｓｏｎ Ｆ，Ｂｅｙｌｏｔ Ｍ，Ｄａｖｉｄ Ｆ，Ｂｒｕｎｅｎｇｒａｂｅｒ Ｈ（１９９６）Ａｓｓａｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｖｉａ ａｃｅｔｙｌｅｎｅ．Ｊ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ ３１：６３９−６４２．）を用いて測定した。簡潔には、８０℃での一晩インキュベーションによって血漿から体内水分を蒸発させた。次いで、サンプルを１０Ｍ ＮａＯＨおよびアセトンと混合した後、２回目の一晩インキュベーションを行った。この材料をヘキサンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ＧＣＭＳ解析を行った。
ＲＮＡ単離：培養細胞の場合、ＴＧＦベータおよびＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで２４時間処理した後、Ｔｕｒｂｏｃａｐｔｕｒｅ ３８４ ｍＲＮＡキット（Ｑｉａｇｅｎ カタログ番号７２２７１）を製造者の指示書に従って用いてｍＲＮＡを単離し、３０μｌの溶出緩衝液で溶出した。肺の場合、組織を解凍し、ＲＮＡｌａｔｅｒから取り出し、ＧｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｍチューブ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ カタログ番号１３０−０９３−２３６）内でホモジナイズし、ＲＮｅａｓｙ ９６キット（Ｑｉａｇｅｎ カタログ番号７４１８２）を製造者の指示書に従って用いてＲＮＡを抽出した。
発現解析：培養細胞の場合１４μｌのｍＲＮＡおよび肺の場合１５０ｎｇのＲＮＡを用いて第１鎖ｃＤＮＡを合成した。Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ カタログ番号４３６８８１４）を製造者のプロトコールに従って使用した。特定の標的の増幅を、１．２５μｌのｃＤＮＡ、０．２Ｘの最終濃度のＴａｑｍａｎアッセイ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ カタログ番号４３３１１８２）およびＴａｑｍａｎ Ｐｒｅａｍｐ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ カタログ番号４４８８５９３）を用いて行い、続いて、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ ｑＰＣＲ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ Ｃｏｒｐ）のプロトコールに従って希釈した。サンプルおよびアッセイをローディング緩衝液と混合し、製造者の指示書に従って１９２．２４ＩＦＣ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ カタログ番号１００−６２６６）にローディングした。反応物を、ＩＦＣコントローラＲＸ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）を用いて混合し、次いで、Ｂｉｏｍａｒｋシステム（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）を用いて増幅し、測定した。培養細胞の場合、各標的遺伝子の相対的な発現を、Ｅｘｃｅｌソフトウェア（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用してＨＰＲＴ１のＣｔに対して正規化するΔＣｔ法を用いて決定した。ヒートマップを作成するために、ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの存在下における各遺伝子に対するＴＧＦベータによって媒介された発現の増加を、Ｅｘｃｅｌを用いてＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの非存在下における増加で除算した（すなわち（２−ΔＣｔ，ＳＭＩ＋ＴＧＦｂ−２−ΔＣｔ，ＳＭＩ，ＴＧＦｂなし）／（２−ΔＣｔ，ＴＧＦｂ−２−ΔＣｔ，ＴＧＦｂなし））。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ）を用いて２−ΔＣｔ値の折れ線グラフを作成した。肺の場合、各標的遺伝子の相対的な発現を、ＧＡＰＤＨおよびビヒクルコントロール群のＣｔに対して正規化するΔΔＣｔ法を用いて決定した。Ｅｘｃｅｌソフトウェア（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いてヒートマップを作成した。
多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。
例えば、本発明の実施形態の一部の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）

の化合物またはその塩であって、式中、
式（Ｉ）のＲ １ は、Ｃ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ １ のＣ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲ ２ は、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール、−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）、−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）および−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール、−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）および−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒ ｃ 、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲ ３ は、Ｃ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ ３ のＣ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換されるか；または
式（Ｉ）のＲ ２ およびＲ ３ は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換された３〜１２員複素環を形成し；
式（Ｉ）のＲ ４ は、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ または−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ であり、ここで、任意のＣ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲ ａ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲ ａ は、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（Ｉ）のＲ ｂ の各々は、オキソ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ から独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲ ｃ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｄ 、−Ｓ−Ｒ ｄ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｄ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ およびＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ １−６ アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ １−６ アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｄ 、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲ ｄ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲ ｄ は、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（Ｉ）のＲ ｅ の各々は、オキソ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｆ 、−Ｓ−Ｒ ｆ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｆ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｆ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｆ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ から独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｆ 、−Ｓ−Ｒ ｆ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｆ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ 、炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲ ｆ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｇ 、−Ｓ−Ｒ ｇ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｇ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｇ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｇ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、−Ｎ（Ｒ ｇ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、Ｎ（Ｒ ｇ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｇ およびＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ １−６ アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ １−６ アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｇ 、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲ ｇ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲ ｇ は、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（Ｉ）のＲ ｈ の各々は、水素、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニルおよびＣ ２−５ シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニルおよびＣ ２−５ シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ １ は、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール、−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）および−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール、−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）および−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒ ｃ 、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ ２ は、Ｃ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ ２ のＣ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ ３ は、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｅ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ または−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ であり、ここで、任意のＣ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｅ 、−Ｓ−Ｒ ｅ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｅ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ ａ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲ ａ は、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（ＩＩ）のＲ ｂ の各々は、オキソ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ から独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ ｃ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｄ 、−Ｓ−Ｒ ｄ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｄ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ およびＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ １−６ アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ １−６ アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｄ 、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ ｄ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲ ｄ は、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（ＩＩ）のＲ ｅ の各々は、水素、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニルおよびＣ ２−５ シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニルおよびＣ ２−５ シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるが；但し、Ｒ ２ が、カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルであるとき、Ｒ １ は、非置換フェニルではない、
化合物またはその塩。
（項目２）
前記化合物が、式（Ｉ）

の化合物またはその塩であり、式中、
Ｒ １ は、Ｃ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ １ のＣ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され；
Ｒ ２ は、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール、−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）、−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）および−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール、−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）および−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒ ｃ 、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ ３ は、Ｃ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ ３ のＣ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換されるか；または
Ｒ ２ およびＲ ３ は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換された３〜１２員複素環を形成し；
Ｒ ４ は、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ または−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ であり、ここで、任意のＣ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ ａ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲ ａ は、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ ｂ の各々は、オキソ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ から独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｃ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｄ 、−Ｓ−Ｒ ｄ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｄ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ およびＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ １−６ アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ １−６ アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｄ 、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｄ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲ ｄ は、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ ｅ の各々は、オキソ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｆ 、−Ｓ−Ｒ ｆ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｆ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｆ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｆ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ から独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｆ 、−Ｓ−Ｒ ｆ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｆ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｆ 、−Ｎ（Ｒ ｆ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｆ 、炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｆ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｇ 、−Ｓ−Ｒ ｇ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｇ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｇ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｇ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、−Ｎ（Ｒ ｇ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、Ｎ（Ｒ ｇ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｇ およびＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ １−６ アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ １−６ アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｇ 、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｇ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲ ｇ は、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ ｈ の各々は、水素、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニルおよびＣ ２−５ シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニルおよびＣ ２−５ シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １ が、Ｃ １−１２ アルキルまたは３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ １ のＣ １−１２ アルキルおよび３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ が、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ １ のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換される、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ １ のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換される、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ １ が、メチルまたはシクロプロピルメチルである、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ １ が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、Ｒ ｂ の各々が、メチル、アセチルおよびオキソから独立して選択される、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ １ が、シクロヘキシル、アリール、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ジオキソチアニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジルまたはオキセパニルであり、Ｒ ｂ の各々が、オキソ、Ｃ １−６ アルキル、−ＯＲ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、オキセタニル、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ および−ＣＨ ２ ＣＮから独立して選択される、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ １ が、

からなる群から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ が、

である、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ２ が、Ｒ ｃ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ ６ −Ｃ ２０ アリールであり、Ｒ ３ が、Ｃ １−１２ アルキルまたは３〜１２員炭素環であり、ここで、Ｒ ３ のＣ １−１２ アルキルおよび３〜１２員炭素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換される、項目２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ２ が、Ｒ ｃ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｒ ３ が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ ３ のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換される、項目２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ｃ が、メチルで任意選択的に置換された５員ヘテロシクリルであり；Ｒ ３ が、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである、項目１１または１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ｃ が、メチルで任意選択的に置換されたピラゾリルであり；Ｒ ３ が、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである、項目１１または１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ２ およびＲ ３ が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換された３〜１２員複素環を形成する、項目２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ２ およびＲ ３ が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換された二環式複素環を形成する、項目２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ およびＲ ３ が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成する、項目２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２ およびＲ ３ が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；該９または１０員二環式複素環は、少なくとも１つの芳香環を含む、項目２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
前記少なくとも１つの芳香環が、ベンゾ環である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
一体となった−ＮＲ ２ Ｒ ３ が、

からなる群から選択され；−ＮＲ ２ Ｒ ３ の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換される、項目１８〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
一体となった−ＮＲ ２ Ｒ ３ が、






からなる群から選択される、項目２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ３ が、Ｃ １−１２ アルキルまたは３〜１２員炭素環であり、ここで、Ｒ ３ のＣ １−１２ アルキルおよび３〜１２員炭素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換される、項目２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ３ が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ ３ のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換される、項目２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ３ が、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである、項目２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ４ が、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ または−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ であり、ここで、任意の３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、項目２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ｈ の各々が、水素、Ｃ １−４ アルキルおよびＣ ２−５ シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−４ アルキルおよびＣ ２−５ シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ４ が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、項目２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ４ が、置換または非置換のアセチル、プロピオニル、ブチリル、シクロプロピルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロアセチル、チアジアゾール、メチルチアジアゾール、オキサジアゾール、メチルオキサジアゾールまたはイソオキサゾールである、項目２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ４ が、

からなる群から選択される、項目２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ １ が、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ １ のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され；
Ｒ ２ が、Ｒ ｃ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ ３ が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ ３ のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換される、
項目２に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ １ が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ １ のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され、
Ｒ ２ が、Ｒ ｃ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ ３ が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ ３ のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換される、
項目２に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ １ が、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ １ のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され；
Ｒ ２ およびＲ ３ が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成する、
項目２に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ １ が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ １ のテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され；
Ｒ ２ およびＲ ３ が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成する、
項目２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ １ が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ １ のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され；一体となった−ＮＲ ２ Ｒ ３ が、







からなる群から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ １ が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ １ のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され、
Ｒ ２ が、Ｒ ｃ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ ３ が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ ３ のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換され；
Ｒ ４ が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、
項目２に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ １ が、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ １ のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され；
Ｒ ２ およびＲ ３ が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；
Ｒ ４ が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、
項目２に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ １ が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ １ のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され；
Ｒ ２ およびＲ ３ が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒ ｅ で任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；
Ｒ ４ が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、
項目２に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ １ が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ １ のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され；
一体となった−ＮＲ ２ Ｒ ３ が、






からなる群から選択され；
Ｒ ４ が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、
項目２に記載の化合物。
（項目３９）


























およびそれらの塩からなる群から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４０）
前記化合物が、式（ＩＩ）

の化合物またはその塩であり、式中、
Ｒ １ は、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール、−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）および−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール、−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）および−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒ ｃ 、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ ２ は、Ｃ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ ２ のＣ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され；
Ｒ ３ は、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｅ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ または−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ であり、ここで、任意のＣ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｅ 、−Ｓ−Ｒ ｅ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｅ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ ａ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲ ａ は、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ ｂ の各々は、オキソ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ から独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｃ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｄ 、−Ｓ−Ｒ ｄ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｄ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ およびＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ １−６ アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ １−６ アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｄ 、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｄ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲ ｄ は、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ ｅ の各々は、水素、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニルおよびＣ ２−５ シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ ２−４ アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニルおよびＣ ２−５ シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １−３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるが；但し、Ｒ ２ が、カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルであるとき、Ｒ １ は、非置換フェニルではない、
項目１に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ １ が、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール、−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）および−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール、−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）および−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）の各々は、Ｒ ｃ 、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ １ が、−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）および−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）から選択され、ここで、−（Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）および−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）−（Ｃ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリール）の各々は、Ｒ ｃ 、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、項目４０に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ １ が、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリールおよびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリールおよびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールの各々は、Ｒ ｃ 、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、項目４０に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ １ が、Ｒ ｃ 、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたアリールから選択される、項目４０に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ １ が、Ｒ ｃ 、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールから選択される、項目４０に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ １ が、Ｒ ｃ 、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ａ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルである、項目４０に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ ｂ の各々が、オキソ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ から独立して選択される、項目４０に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ ｃ の各々が、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択される、項目４０に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ １ が、







から選択される、項目４０に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ １ が、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒ ｃ 、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、項目４０に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ １ が、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒ ｃ 、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ ２ が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、ベンジル、Ｎ−メチルアセトアミド、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、Ｎ−エチルアセトアミド、４−ピリジルメチル、シクロプロピル、１−フェニルエチル、オキサゾール−５−イルメチル、（１−メチル−３−ピペリジル）メチル、プロパンアミド、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ブタンニトリル、プロパンニトリル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、エチル−２−アセタート、２−（３−ピペリジル）エチル、２−（１−メチル−３−ピペリジル）エチル、１−（１−メチルピラゾール−３−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−フェニルエチル、３−プロパンアミド、２−プロペニル、２−（アミノカルボニル）エチル、２−シアノエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、３−メチルフェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、項目４０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ １ が、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒ ｃ 、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ ２ が、メチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−メトキシエチル、オキサゾール−５−イルメチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、フェネチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、項目４０に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ １ が、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒ ｃ 、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ａ および−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ａ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ ２ が、メチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、項目４０に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ ２ が、Ｃ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、３〜１２員炭素環、３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ ２ のＣ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換される、項目４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ ２ が、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、３〜６員炭素環または３〜６員複素環であり、ここで、Ｒ ２ のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、３〜６員炭素環および３〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換される、項目４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ ２ が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、ベンジル、Ｎ−メチルアセトアミド、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、Ｎ−エチルアセトアミド、４−ピリジルメチル、シクロプロピル、１−フェニルエチル、オキサゾール−５−イルメチル、（１−メチル−３−ピペリジル）メチル、プロパンアミド、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ブタンニトリル、プロパンニトリル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、エチル−２−アセタート、２−（３−ピペリジル）エチル、２−（１−メチル−３−ピペリジル）エチル、１−（１−メチルピラゾール−３−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−フェニルエチル、３−プロパンアミド、２−プロペニル、２−（アミノカルボニル）エチル、２−シアノエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、３−メチルフェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、項目４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ ２ が、メチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−メトキシエチル、オキサゾール−５−イルメチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、フェネチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、項目４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ ２ が、メチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、項目４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ ２ が、

である、項目４０〜５３のいずれかに記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ ３ が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、項目４０〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ ３ が、置換または非置換のアセチル、プロピオニル、ブチリル、シクロプロピルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロアセチル、チアジアゾール、メチルチアジアゾール、オキサジアゾール、メチルオキサジアゾールまたはイソオキサゾールである、項目４０〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ ３ が、

からなる群から選択される、項目４０〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ ３ が、

からなる群から選択される、項目４０〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６４）

















ならびにそれらの塩から選択される、項目４０に記載の化合物。
（項目６５）
項目１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体またはビヒクルを含む、組成物。
（項目６６）
さらなる治療剤と組み合わせた、項目６５に記載の組成物。
（項目６７）
前記さらなる治療剤が、化学療法剤である、項目６６に記載の組成物。
（項目６８）
動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法であって、項目１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与する工程を含む、方法。
（項目６９）
前記障害が、がん、炎症性障害または自己免疫疾患である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍から選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記がんが、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がんおよび黒色腫から選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心包炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７３）
医薬療法で用いるための、項目１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目７４）
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、項目１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目７５）
動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置のための医薬を調製するための、項目１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
（項目７６）
動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の項目１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与する工程を含む、方法。
（項目７７）
前記細胞毒性剤を前記動物に投与する工程をさらに含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、項目１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、該がん治療を受けている動物に投与する工程を含み、該式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与したときの該がん治療に対する応答の持続時間は、該式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与の非存在下における該がん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法。
（項目７９）
個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）項目１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を該個体に投与する工程を含む、方法。
（項目８０）
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビターおよびがん代謝のインヒビターから選択される、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記細胞毒性剤が、タキサンである、項目７９に記載の方法。
（項目８２）
前記タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記細胞毒性剤が、白金製剤である、項目７９に記載の方法。
（項目８４）
前記細胞毒性剤が、ＥＧＦＲのアンタゴニストである、項目７９に記載の方法。
（項目８５）
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストが、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記細胞毒性剤が、ＲＡＦインヒビターである、項目７９に記載の方法。
（項目８７）
前記ＲＡＦインヒビターが、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記ＲＡＦインヒビターが、ベムラフェニブである、項目８６に記載の方法。
（項目８９）
前記細胞毒性剤が、ＰＩ３Ｋインヒビターである、項目７９に記載の方法。
（項目９０）
動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法であって、ＣＢＰおよび／もしくはＥＰ３００インヒビターまたはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与する工程を含む、方法。
（項目９１）
前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害が、線維性疾患である、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記線維性疾患が、肺線維症、珪肺症、嚢胞性線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症および関節線維症からなる群から選択される、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害が、線維性肺疾患である、項目９０に記載の方法。
（項目９４）
前記線維性肺疾患が、特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性異型、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺動脈高血圧症からなる群から選択される、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記線維性肺疾患が、特発性肺線維症である、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターが、項目２〜３９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、項目９０〜９５のいずれか１項に記載の方法。
（項目９７）
前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターが、項目４０〜６４のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、項目９０〜９５のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターが、式（ＩＩＩ）

の化合物またはその塩であり、式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓまたは−Ｃ（Ｒ ａ ） ２ −であり；
Ｒ ａ の各々は、Ｈ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニルおよびＣ ３−６ カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
環Ａは、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環であり、ここで、環Ａは、Ｒ ｃ 、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｄ 、−Ｓ−Ｒ ｄ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｄ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｄ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｄ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｄ 、−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ ｅ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ｄ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基Ｒ ｂ で任意選択的に置換され；
Ｒ ｃ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒ ｆ で任意選択的に置換され；
Ｒ ｆ の各々は、オキソ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｇ 、−Ｓ−Ｒ ｇ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｇ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｇ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｇ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｇ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、−Ｓｉ（Ｒ ｈ ） ３ 、−Ｎ（Ｒ ｇ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｇ 、−Ｎ（Ｒ ｇ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｇ 、Ｎ（Ｒ ｇ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｇ およびＣ １−６ アルキルからなる群から独立して選択され、該３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ １−６ アルキルは、１つまたは複数の基Ｒ ｉ で任意選択的に置換され、
Ｒ ｇ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｊ で任意選択的に置換されるか、または２つのＲ ｇ は、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ ｈ の各々は、Ｈ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニルおよびＣ ３−６ カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒ ｊ の各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒ ｋ ） ３ 、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ １−６ アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ １−６ アルキルは、オキソ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｋ の各々は、Ｈ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニルおよびＣ ３−６ カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒ ｉ の各々は、オキソ、ハロ、Ｃ １−６ アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ ｌ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｌ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｌ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｌ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｌ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｌ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｌ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｌ 、−Ｎ（Ｒ ｌ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｌ 、−Ｎ（Ｒ ｌ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｌ 、−Ｎ（Ｒ ｌ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｌ 、３〜２０員ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ １−６ アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒ ｌ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｍ で任意選択的に置換されるか；または２つのＲ ｌ は、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ ｍ の各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒ ｎ ） ３ 、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ １−６ アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ １−６ アルキルは、オキソ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｎ の各々は、Ｈ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニルおよびＣ ３−６ カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒ ｄ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｏ で任意選択的に置換されるか、または２つのＲ ｄ は、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １−３ アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ ｏ の各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｒ ｐ 、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ １−６ アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ １−６ アルキル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、−Ｏ−Ｒ ｑ およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｐ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｒ で任意選択的に置換され、
Ｒ ｒ の各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒ ｓ ） ３ 、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ １−６ アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ １−６ アルキルは、オキソ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｓ の各々は、Ｈ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニルおよびＣ ３−６ カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒ ｑ の各々は、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｔ で任意選択的に置換され、
Ｒ ｔ の各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒ ｕ ） ３ 、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ １−６ アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ １−６ アルキルは、オキソ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｕ の各々は、Ｈ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニルおよびＣ ３−６ カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
２つのＲ ｅ 基は、それらが結合する炭素とともに、３〜２０員カルボシクリルを形成する、
またはその塩である、項目９０〜９５のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターが、

からなる群から選択される化合物である、項目９０〜９５のいずれか１項に記載の方法。

Claims (103)

  1. 式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）
    の化合物またはその塩であって、式中、
    式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換され；
    式（Ｉ）のＲ２は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され；
    式（Ｉ）のＲ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換されるか；または
    式（Ｉ）のＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換された３〜１２員複素環を形成し；
    式（Ｉ）のＲ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、メチルチアジアゾール、メチルオキサジアゾール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され；
    式（Ｉ）のＲａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    式（Ｉ）のＲｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    式（Ｉ）のＲｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    式（Ｉ）のＲｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    式（Ｉ）のＲｅの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２および−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    式（Ｉ）のＲｆの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｇおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    式（Ｉ）のＲｇの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または２つのＲｇは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    式（Ｉ）のＲｈの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    式（ＩＩ）のＲ１は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され；
    式（ＩＩ）のＲ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換され；
    式（ＩＩ）のＲ３は、Ｃ１−４アルキル、アミノ、またはメチルアミノであり；
    式（ＩＩ）のＲａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    式（ＩＩ）のＲｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    式（ＩＩ）のＲｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    式（ＩＩ）のＲｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    式（ＩＩ）のＲｅの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるが；但し、Ｒ２が、カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルであるとき、Ｒ１は、非置換フェニルではない、
    化合物またはその塩。
  2. 前記化合物が、式（Ｉ）
    の化合物またはその塩であり、式中、
    Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換され；
    Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され；
    Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換されるか；または
    Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換された３〜１２員複素環を形成し；
    Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、メチルチアジアゾール、メチルオキサジアゾール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され；
    Ｒａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    Ｒｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    Ｒｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    Ｒｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    Ｒｅの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２および−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    Ｒｆの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｇおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    Ｒｇの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または２つのＲｇは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    Ｒｈの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、Ｃ１−１２アルキルまたは３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１−１２アルキルおよび３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換される、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換される、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、メチルまたはシクロプロピルメチルである、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、Ｒｂの各々が、メチル、アセチルおよびオキソから独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、シクロヘキシル、アリール、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ジオキソチアニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジルまたはオキセパニルであり、Ｒｂの各々が、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、オキセタニル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃおよび−ＣＨ２ＣＮから独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、
    である、請求項２に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ２０アリールであり、Ｒ３が、Ｃ１−１２アルキルまたは３〜１２員炭素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキルおよび３〜１２員炭素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒ３が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒｃが、メチルで任意に置換された５員ヘテロシクリルであり；Ｒ３が、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである、請求項１１または１２に記載の化合物。
  14. Ｒｃが、メチルで任意に置換されたピラゾリルであり；Ｒ３が、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである、請求項１１または１２に記載の化合物。
  15. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換された３〜１２員複素環を形成する、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換された二環式複素環を形成する、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換された９または１０員二環式複素環を形成する、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；該９または１０員二環式複素環は、少なくとも１つの芳香環を含む、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記少なくとも１つの芳香環が、ベンゾ環である、請求項１８に記載の化合物。
  20. 一体となった−ＮＲ２Ｒ３が、
    からなる群から選択され；−ＮＲ２Ｒ３の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換される、請求項１８〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 一体となった−ＮＲ２Ｒ３が、





    からなる群から選択される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ３が、Ｃ１−１２アルキルまたは３〜１２員炭素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキルおよび３〜１２員炭素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ３が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ３が、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ４が、３〜５員複素環、メチルチアジアゾール、メチルオキサジアゾール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈであり、ここで、任意の３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換される、請求項２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒｈの各々が、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換される、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ４が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、請求項２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ４が、置換または非置換のアセチル、プロピオニル、ブチリル、シクロプロピルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロアセチル、チアジアゾール、メチルチアジアゾール、オキサジアゾール、メチルオキサジアゾールまたはイソオキサゾールである、請求項２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ４が、
    からなる群から選択される、請求項２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ１が、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換され；
    Ｒ２が、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ３が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換される、
    請求項２に記載の化合物。
  31. Ｒ１が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換され、
    Ｒ２が、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ３が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換される、
    請求項２に記載の化合物。
  32. Ｒ１が、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換され；
    Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換された９または１０員二環式複素環を形成する、
    請求項２に記載の化合物。
  33. Ｒ１が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数
    の基Ｒｂで任意に置換され；
    Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換された９または１０員二環式複素環を形成する、
    請求項２に記載の化合物。
  34. Ｒ１が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換され；一体となった−ＮＲ２Ｒ３が、





    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  35. Ｒ１が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換され、
    Ｒ２が、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ３が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換され；
    Ｒ４が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、
    請求項２に記載の化合物。
  36. Ｒ１が、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換され；
    Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；
    Ｒ４が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、
    請求項２に記載の化合物。
  37. Ｒ１が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換され；
    Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；
    Ｒ４が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、
    請求項２に記載の化合物。
  38. Ｒ１が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオ
    キソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換され；
    一体となった−ＮＲ２Ｒ３が、




    からなる群から選択され；
    Ｒ４が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、
    請求項２に記載の化合物。


























  39. からなる群から選択される、化合物またはその塩。
  40. 前記化合物が、式（ＩＩ）
    の化合物またはその塩であり、式中、
    Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され；
    Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換され；
    Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、アミノ、またはメチルアミノであり；
    Ｒａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    Ｒｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    Ｒｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    Ｒｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    Ｒｅの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるが；但し、Ｒ２が、カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルであるとき、Ｒ１は、非置換フェニルではない、
    請求項１に記載の化合物。
  41. Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換される、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ１が、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換される、請求項４０に記載の化合物。
  43. Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換される、請求項４０に記載の化合物。
  44. Ｒ１が、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリールから選択される、請求項４０に記載の化合物。
  45. Ｒ１が、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（
    Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項４０に記載の化合物。
  46. Ｒ１が、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項４０に記載の化合物。
  47. Ｒｂの各々が、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択される、請求項４０に記載の化合物。
  48. Ｒｃの各々が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択される、請求項４０に記載の化合物。
  49. Ｒ１が、






    から選択される、請求項４０に記載の化合物。
  50. Ｒ１が、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換される、請求項４０に記載の化合物。
  51. Ｒ１が、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され、Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、ベンジル、Ｎ−メチルアセトアミド、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、
    Ｎ−エチルアセトアミド、４−ピリジルメチル、シクロプロピル、１−フェニルエチル、オキサゾール−５−イルメチル、（１−メチル−３−ピペリジル）メチル、プロパンアミド、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ブタンニトリル、プロパンニトリル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、エチル−２−アセタート、２−（３−ピペリジル）エチル、２−（１−メチル−３−ピペリジル）エチル、１−（１−メチルピラゾール−３−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−フェニルエチル、３−プロパンアミド、２−プロペニル、２−（アミノカルボニル）エチル、２−シアノエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、３−メチルフェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項４０に記載の化合物。
  52. Ｒ１が、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され、Ｒ２が、メチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−メトキシエチル、オキサゾール−５−イルメチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、フェネチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項４０に記載の化合物。
  53. Ｒ１が、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され、Ｒ２が、メチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項４０に記載の化合物。
  54. Ｒ２が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、３〜１２員炭素環、３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換される、
    請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
  55. Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、３〜６員炭素環または３〜６員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、３〜６員炭素環および３〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換される、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
  56. Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、ベンジル、Ｎ−メチルアセトアミド、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、Ｎ−エチルアセトアミド、４−ピリジルメチル、シクロプロピル、１−フェニルエチル、オキサゾール−５−イルメチル、（１−メチル−３−ピペリジル）メチル、プロパンアミド、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ブタンニトリル、プロパンニトリル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、エチル−２−アセタート、２−（３−ピペリジル）エチル、２−（１−メチル−３−ピペリジル）エチル、１−（１−メチルピラゾール−３−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−フェニルエチル、３−プロパンアミド、２−プロペニル、２−（アミノカルボニル）エチル、２−シアノエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、３−メチルフェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
  57. Ｒ２が、メチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−メトキシエチル、オキサゾール−５−イルメチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、フェネチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
  58. Ｒ２が、メチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
  59. Ｒ２が、
    である、請求項４０〜５３のいずれかに記載の化合物。











  60. からなる群から選択される、化合物またはその塩。
  61. 前記化合物が、式（Ｉ）：
    の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩であって、式中、
    Ｒ１は、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換され；
    Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換された３〜１２員複素環を形成し；
    Ｒ４は、以下：
    からなる群から選択され、
    式（Ｉ）のＲｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロおよび−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；そして
    式（Ｉ）のＲｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびカルボシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキルおよびカルボシクリルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    式（Ｉ）のＲｅの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、炭素環、ならびにハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；そして
    式（Ｉ）のＲｆの各々は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている、
    化合物またはその塩。
  62. Ｒ１が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意に置換される、請求項６１に記載の化合物。
  63. Ｒ１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、そしてＲｂの各々が、メチル、アセチルおよびオキソから独立して選択される、請求項６１に記載の化合物。
  64. Ｒ１が、
    である、請求項６１に記載の化合物。
  65. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換された９または１０員二環式複素環を形成する、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
  66. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；そしてここで、該９または１０員二環式複素環は、少なくとも１つの芳香環を含む、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
  67. 前記少なくとも１つの芳香環が、ベンゾ環である、請求項６６に記載の化合物。
  68. 一体となった−ＮＲ２Ｒ３が、
    からなる群から選択され；そしてここで、−ＮＲ２Ｒ３の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意に置換される、請求項６６〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
  69. 一体となった−ＮＲ２Ｒ３が、






    からなる群から選択される、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
  70. Ｒ４が、
    からなる群から選択される、請求項６１〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
  71. ３−［７−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド、
    ３−［７−シアノ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド、
    ３−［７−シアノ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド、
    ３−［６−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド、
    ３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド、および
    ３−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、またはその塩。
  72. 請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体またはビヒクルを含む、組成物。
  73. さらなる治療剤と組み合わせた、請求項７２に記載の組成物。
  74. 前記さらなる治療剤が、化学療法剤である、請求項７３に記載の組成物。
  75. 動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置するための、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。
  76. 前記障害が、がん、炎症性障害または自己免疫疾患である、請求項７５に記載の組成物。
  77. 前記がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍から選択される、請求項７６に記載の組成物。
  78. 前記がんが、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がんおよび黒色腫から選択される、請求項７６に記載の組成物。
  79. 前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心包炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、請求項７６に記載の組成物。
  80. 医薬療法で用いるための、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物。
  81. ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物。
  82. 動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  83. 動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させるための、有効量の請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。
  84. 前記細胞毒性剤と前記動物に共投与されることを特徴とする、請求項８３に記載の組成物。
  85. 動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させるための組成物であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含み、該組成物は、該がん治療を受けている動物に投与され、該組成物を投与したときの該がん治療に対する応答の持続時間は、該組成物の投与の非存在下における該がん治療に対する応答の持続時間を超えて延長されることを特徴とする、組成物。
  86. 個体におけるがんを処置するための組成物であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含み、該組成物は、細胞毒性剤と該個体に共投与されることを特徴とする、組成物。
  87. 前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビターおよびがん代謝のインヒビターから選択される、請求項８６に記載の組成物。
  88. 前記細胞毒性剤が、タキサンである、請求項８６に記載の組成物。
  89. 前記タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項８８に記載の組成物。
  90. 前記細胞毒性剤が、白金製剤である、請求項８６に記載の組成物。
  91. 前記細胞毒性剤が、ＥＧＦＲのアンタゴニストである、請求項８６に記載の組成物。
  92. 前記ＥＧＦＲのアンタゴニストが、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項９１に記載の組成物。
  93. 前記細胞毒性剤が、ＲＡＦインヒビターである、請求項８６に記載の組成物。
  94. 前記ＲＡＦインヒビターが、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである、請求項９３に記載の組成物。
  95. 前記ＲＡＦインヒビターが、ベムラフェニブである、請求項９３に記載の組成物。
  96. 前記細胞毒性剤が、ＰＩ３Ｋインヒビターである、請求項８６に記載の組成物。
  97. 動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置するための、ＣＢＰおよび／もしくはＥＰ３００インヒビターを含む、組成物であって、ここで、該ＣＢＰおよび／もしくはＥＰ３００インヒビターが、請求項２〜３９および６１〜７１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、組成物。
  98. 動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置するための、ＣＢＰおよび／もしくはＥＰ３００インヒビターを含む、組成物であって、ここで、該ＣＢＰおよび／もしくはＥＰ３００インヒビターが、請求項４０〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、組成物。
  99. 前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害が、線維性疾患である、請求項９７または９８に記載の組成物。
  100. 前記線維性疾患が、肺線維症、珪肺症、嚢胞性線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症および関節線維症からなる群から選択される、請求項９９に記載の組成物。
  101. 前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害が、線維性肺疾患である、請求項９７または９８に記載の組成物。
  102. 前記線維性肺疾患が、特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性異型、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺動脈高血圧症からなる群から選択される、請求項１０１に記載の組成物。
  103. 前記線維性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項１０２に記載の組成物。
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