JP6778680B2 - 錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、活性成分として、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（以下、「Ｐ−ＣＡＢ」と略称する場合がある）と、アセチルサリチル酸とを含有する錠剤に関する。より詳細には、本発明は、前記活性成分の安定性に優れ、投与後に薬理効果が安定にかつ速やかに発現する錠剤に関する。

（発明の背景）
脳血管、循環器領域の疾患における血栓および／または塞栓形成の抑制（抗血小板療法）を目的として投与された低用量のアセチルサリチル酸により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがある。アセチルサリチル酸の投与中止により血栓および／または塞栓が形成される可能性もあるため、潰瘍の発症を抑制しながら、低用量のアセチルサリチル酸の投与を継続することが重要と考えられている。

また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）としても知られており、主に疼痛、発熱、炎症の治療に用いられているが、非ステロイド性抗炎症薬により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがある。特に関節リウマチや変形性関節症などの治療においては、著しくクオリティオブライフ（ＱＯＬ）が低下するため、非ステロイド性抗炎症薬の投与を中止することが困難な場合がある。そのため、潰瘍の発症を抑制しながら、非ステロイド性抗炎症薬の投与を継続することが重要であると考えられている。

一方、ランソプラゾール、オメプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物のプロトンポンプ阻害薬（以下、「ＰＰＩ」と略称する場合がある）は、胃酸分泌抑制作用や胃粘膜防御作用などを有していることから、消化性潰瘍治療剤などとして広く使用されているが、近年、胃酸の分泌を効果的に抑制し、かつ既知のプロトンポンプ阻害剤の問題点である、酸性条件下における不安定性、代謝酵素多型に基づく効果のバラツキおよび薬物間相互作用を改善した薬剤として、カリウムイオン競合型アシッドブロッカーが注目されている。特にボノプラザン製剤については、日本において、「低用量アセチルサリチル酸投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制」、および「非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制」の効能が承認され、アセチルサリチル酸の投与に起因する胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症の抑制について、臨床上の効果が実証されている。

特許文献１（国際公開第９７／２５０６４号）には、腸溶性のコーティング層で保護された酸感受性プロトンポンプ阻害剤と、少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬、および所望により医薬的に許容される賦形剤とを含有し、固定単位剤形であることを特徴とする経口投与用医薬剤形が開示されている。

特許文献２（国際公開第２００７／０６４２７４号）には、活性成分として、アセチルサリチル酸又はその誘導体とともに酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含有し、さらに、場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット、及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む、経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そして少なくともこのプロトンポンプ阻害剤が、腸溶性コーティング層によって保護されるものである、経口医薬剤形が開示されている。

特許文献３（国際公開第２００５／０７６９８７号）には、（ａ）酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量；（ｂ）胃液のｐＨを、少なくともいくつかのプロトンポンプ阻害剤の胃液内での酸分解を防ぐｐＨにまで上昇させるために十分な量の、少なくとも一つの緩衝剤；および（ｃ）少なくとも一つの非ステロイド系抗炎症薬の治療上有効量、を含む薬学的組成物が開示されている。

特許文献４（国際公開第２００２／０９８３５２号）には、患者への経口投与に適する単位剤形の薬剤組成物であって、（ａ）１種または複数の前記単位剤形の投与後に、前記患者の胃内ｐＨを少なくとも３．５に上昇させるのに有効な量で存在する酸抑制薬、および（ｂ）１種または複数の前記単位剤形の投与後に、前記患者の痛みまたは炎症を軽減または除去するのに有効な量の非ステロイド性抗炎症薬を含み、前記単位剤形が、前記酸抑制薬の後に、前記非ステロイド性抗炎症薬を協調的に放出する、すなわち、先に酸抑制薬を放出し、胃内のｐＨを少なくとも３．５に上昇させた後に、腸溶性コーティングで覆われた非ステロイド性抗炎症薬を放出することを特徴とする、薬剤組成物が開示されている。

特許文献５（国際公開第２０１３／０８１１７７号）には、内核および外層を有する有核錠であって、内核がアセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠であり、外層がプロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒を含有する有核錠が開示されている。
さらに、ボノプラザンやアセチルサリチル酸は、それぞれ単剤としてすでに市販されているが、ボノプラザンなどのＰ−ＣＡＢとアセチルサリチル酸をともに含有する錠剤は、知られていない。

国際公開第９７／２５０６４号 国際公開第２００７／０６４２７４号 国際公開第２００５／０７６９８７号 国際公開第２００２／０９８３５２号 国際公開第２０１３／０８１１７７号

Ｐ−ＣＡＢとアセチルサリチル酸の両者を活性成分として含む製剤（合剤。または、配合剤とも言う。）を提供することは、臨床上の有用性が極めて高い。しかし、複数の活性成分を含む製剤の実用化は、単一の活性成分からなる製剤に比べると容易ではない。例えば、製剤からの活性成分の溶出速度は、投与後の経時的薬効プロファイルに影響し得ることから、製剤の実用化においては、活性成分の溶出速度が最適となるよう製剤組成を調節する必要がある。しかし、合剤の場合には、各活性成分について溶出速度を最適化する必要があり、製剤学的な困難性が高い。また、合剤に含まれる複数の活性成分が互いに作用し合うことによる悪影響、たとえば、保存または化学安定性の低下（活性成分の経時的な分解や活性の低下など）、溶出安定性の低下（活性成分溶出パターンの経時的な変化など）などを抑制する必要もある。

さらに、人口の高齢化および／または生活環境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱い上の利便性を保ちつつも、容易に服用することができる錠剤の開発が要望されている。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠を内核として含有し、その外層中にＰ−ＣＡＢを含有する錠剤は、活性成分（アセチルサリチル酸およびＰ−ＣＡＢ）の安定性が高く、投与後に、活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
[１]内核および外層を有する錠剤であって、内核がアセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠であり、外層が腸溶性被覆されていないカリウムイオン競合型アシッドブロッカーを含有する、錠剤、
[２]カリウムイオン競合型アシッドブロッカーが、１−[５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル]−Ｎ−メチルメタンアミン（ボノプラザン）またはその塩である、前記[１]記載の錠剤、
[３]アセチルサリチル酸の含有量が、錠剤１錠あたり７０ｍｇ〜１２０ｍｇである、前記[１]記載の錠剤、
[４]内核と外層の間に中間層を有する、前記[１]記載の錠剤、
[５]中間層が水溶性高分子を含有する、前記[４]記載の錠剤、
[６]水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる１種または２種以上である、前記[５]記載の錠剤、
[７]外層がさらに有機酸を含有する、前記[１]記載の錠剤、
[８]有機酸がフマル酸である、前記[７]記載の錠剤、
[９]外層の外側に、さらに被覆層を有する、前記[１]〜[８]のいずれかに記載の錠剤、
[１０]被覆層が水溶性高分子を含有する、前記[９]記載の錠剤、
[１１]水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる１種または２種以上である、前記[１０]記載の錠剤、
[１２]内核における腸溶性被覆層が、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含有する、前記[１]記載の錠剤、
[１３]メタクリル酸コポリマーＬＤおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの含有比率（メタクリル酸コポリマーＬＤ：アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー）が、重量比にて８５：１５〜９５：５である、前記[１２]記載の錠剤、および
[１４]アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠（前記腸溶性被覆錠がさらに中間層を有する場合は、中間層を被覆した後のアセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠）に、カリウムイオン競合型アシッドブロッカーを含有する溶液または懸濁液を噴霧することを含む、前記［１］記載の錠剤の製造法、を提供する。

本発明の錠剤は、（１）強力な酸分泌抑制作用を有するＰ−ＣＡＢと、（２）脳血管、循環器領域の疾患の予防および／または治療剤、例えば、狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症）、心筋梗塞における血栓および／または塞栓形成の抑制剤；虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳梗塞）の予防および／または治療剤；冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）あるいは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）施行後における血栓および／または塞栓形成の抑制剤；あるいは川崎病（川崎病による心血管後遺症を含む）の予防および／または治療剤として有用なアセチルサリチル酸とを含んでいるので、アセチルサリチル酸の投与を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を治療し、またはこれらの発症を抑制することを目的として、本発明の錠剤を投与することができる。
また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬の一種として、主に疼痛、発熱、炎症の治療にも用いることができるので、非ステロイド性抗炎症薬の投与を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を治療し、またはこれらの発症を抑制することを目的として、本発明の錠剤を投与することもできる。

本発明の錠剤は、取り扱い上の利便性を保ちつつ、容易に服用することができる。
さらに、本発明の錠剤は、活性成分（アセチルサリチル酸およびＰ−ＣＡＢ）の保存安定性および溶出性に優れ、本発明の錠剤の投与後に、活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現する。

（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。

本発明の錠剤は、内核および外層を有し、内核が、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」であり、外層が、「腸溶性被覆されていないＰ−ＣＡＢ」を含有することを特徴とする。

（１）「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」
本発明の錠剤における「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」は、１）アセチルサリチル酸、２）任意に添加してもよい添加剤、および３）腸溶性被覆成分を含有し、錠剤の内核を構成するものである。

「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」は、１）アセチルサリチル酸および２）任意に添加してもよい添加剤を混合し、打錠することによって「アセチルサリチル酸を含有する素錠」を得、これに３）腸溶性被覆成分を被覆することによって製造することができる。

アセチルサリチル酸は、自体公知の製造方法、たとえば、フェノールを高温高圧下で二酸化炭素および水酸化ナトリウムと反応させてサリチル酸の二ナトリウム塩を形成し、希硫酸で中和した後、無水酢酸を作用させてアセチル化する等の方法により製造して用いることもできるが、各社より提供されている製品を用いることもできる。

ここで、「被覆」とは、被覆される対象（アセチルサリチル酸を含有する素錠）の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合、被覆される対象に腸溶性被覆成分が吸着または吸収されている場合、あるいは内核の素錠を被覆する場合のみならず、アセチルサリチル酸活性成分単体や、これを含む細粒または顆粒を被覆し、腸溶性被覆錠とする場合も含む意味に用いる。

本発明の錠剤におけるアセチルサリチル酸の含有量は、錠剤１錠あたり通常約７０〜約４００ｍｇである。非ステロイド性抗炎症薬として、主に疼痛、発熱、炎症の治療を目的とする場合、本発明の錠剤におけるアセチルサリチル酸の含有量は、錠剤１錠あたり通常約２５０〜約４００ｍｇである。
一方、脳血管、循環器領域の疾患における血栓および／または塞栓形成の抑制（抗血小板療法）などを目的とする場合、本発明の錠剤におけるアセチルサリチル酸の含有量は、錠剤１錠あたり通常約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇ（好ましくは約１００ｍｇ）である。
また、アセチルサリチル酸の含有量は、本発明の錠剤（すなわち、外層等を含む最終的な錠剤）の全量に対し、通常約１０〜約６０重量％である。

前記「任意に添加してもよい添加剤」としては、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤などが用いられる。

前記「賦形剤」としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。これら賦形剤は、１種を単独で使用するほかに、２種以上を併用することもできる。該「賦形剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」の全量に対し、通常約５〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２０重量％である。

前記「崩壊剤」としては、例えばカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、アルファー化デンプン、ゼラチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種を単独で使用するほかに、２種以上を併用することもできる。特に、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠の崩壊性と、アセチルサリチル酸の安定性向上の観点から、カルメロースを用いることが好ましい。該「崩壊剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」の全量に対し、通常約１〜約２０重量％、好ましくは約１〜約１０重量％である。

前記「流動化剤」としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。これらは、１種を単独で使用するほかに、２種以上を併用することもできる。該「流動化剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」の全量に対し、通常０〜約１０重量％である。

前記「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種を単独で使用するほかに、２種以上を併用することもできる。該「結合剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」の全量に対し、通常０〜約１０重量％である。

前記「界面活性剤」としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール、ポリソルベート８０などが挙げられる。これらは、１種を単独で使用するほかに、２種以上を併用することもできる。

前記「滑沢剤」としては、例えば硬化油、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ポリソルベート８０などが挙げられる。これらは、１種を単独で使用するほかに、２種以上を併用することもできる。
ここで、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどの滑沢剤は、アセチルサリチル酸との配合性が悪いため、本発明の錠剤の内核の素錠には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの前記滑沢剤を含有させないことが好ましい。

前記添加剤としては賦形剤、崩壊剤、結合剤などが好ましく用いられる。

アセチルサリチル酸と添加剤との混合は、アセチルサリチル酸の粉末、あるいはアセチルサリチル酸と賦形剤とのプレミックス品（例、アセチルサリチル酸とコーンスターチとの乾式造粒品（アセチルサリチル酸：コーンスターチ＝９０：１０（重量比）））を用いて、均質に行う。打錠障害や流動性不良を回避する目的からは、粒子径が大きく流動性に優れるアセチルサリチル酸造粒品を用いて、他の添加剤とともに均質に混合し、打錠することによって、アセチルサリチル酸を含有する素錠を製造することが望ましい。

アセチルサリチル酸と添加剤の「混合」は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行われる。該「混合」は、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０（株式会社パウレック製）、万能練合機（株式会社畑鐵工所製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ、ＦＤ−ＷＳＧ−６０（株式会社パウレック製）、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの装置を用いて行われる。

「打錠」は、オートグラフ（株式会社島津製作所製）などによる単発打錠、もしくは、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製、もしくは株式会社畑鐵工所製）などを用いて行われる。

該「アセチルサリチル酸を含有する素錠」を被覆する「腸溶性被覆成分」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ（商品名;Ａｑｕａｔｅｒｉｃ ＦＭＣ社製）など)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５（商品名;信越化学工業株式会社製）など)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;エボニック社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成工業株式会社製）など）など）、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水分散性腸溶性高分子基剤；メタクリレート共重合体（例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名;エボニック社製）など）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名;エボニック社製）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名;エボニック社製）など）など）などの徐放性基剤；エタノール可溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど）、エタノール不溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある)、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど）などの水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が用いられる。これらは１種を単独で、または２種以上を混合して使用してもよい。

前記「水分散性腸溶性高分子基剤」としては、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体（methacrylic acid copolymer）が好ましい。該「水分散性腸溶性高分子基剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」の全量に対し、通常約３〜約２０重量％である。

前記「徐放性基剤」としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体(methacrylate copolymer)が好ましい。該「徐放性基剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」の全量に対し、通常約０．３〜約１．０重量％である。該「徐放性基剤」の含有量は、水分散性腸溶性高分子基剤１００重量部に対して、通常約５〜約３０重量部、好ましくは約５〜約１５重量部である。

前記「可塑剤」としては、クエン酸トリエチルなどが好ましい。該「可塑剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」の全量に対し、通常約０．５〜約３．０重量％である。該「可塑剤」の含有量は、水分散性腸溶性高分子基剤１００重量部に対して、好ましくは約１０〜約３０重量部である。

「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」における腸溶性被覆層を構成する腸溶性被覆成分としては、水分散性腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有するコーティング剤を用いることが好ましく、特に、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体、およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体を所定の割合で混合したコーティング剤を用いることが望ましい。

例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体、およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体の好ましい含有比率（メタクリル酸共重合体（特にメタクリル酸コポリマーＬＤ）：メタクリレート共重合体（特にアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー））は、重量比にして約８５：１５〜約９５：５であり、特に約９：１であることが好ましい。

前記「腸溶性被覆成分」には、前述の水分散性腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、水溶性高分子および可塑剤に加えて、界面活性剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤などの各種添加剤を含有させてもよい。

前記「界面活性剤」としては、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられ、中でもポリソルベートおよびラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。該「界面活性剤」の含有量は、腸溶性被覆成分の全量に対し、通常約１〜約５重量％である。

前記「滑沢剤」としては、例えば、タルク、モノステアリン酸グリセリンなどが挙げられ、中でもモノステアリン酸グリセリンが好ましい。該「滑沢剤」の含有量は、腸溶性被覆成分の全量に対し、通常約１〜約３０重量％である。

前記「ｐＨ調整剤」としては、例えば、無水クエン酸が挙げられる。該「ｐＨ調整剤」の含有量は、腸溶性被覆成分の全量に対し、通常０〜約２重量％である。

該「アセチルサリチル酸を含有する素錠」に対する腸溶性被覆成分の割合は、アセチルサリチル酸の耐酸性および溶出性を制御できる範囲で選択することができ、例えば、前記素錠１００重量部に対して、通常、約３〜約３０重量部、好ましくは約５〜約２０重量部程度である。

「アセチルサリチル酸を含有する素錠」上に形成される「腸溶性被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、下掛け用の被覆層など、腸溶性被覆層の他の種々の被覆層の組み合わせは、必要に応じて適宜選択され得る。

前記「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」は、「アセチルサリチル酸を含有する素錠」に対して、公知の被覆方法を用いて、「腸溶性被覆成分」を被覆することにより製造することができる。
前記被覆方法は、特に限定されないが、例えば、フィルムコーティング機などのコーティング機を用いて、腸溶性被覆成分を含有するコーティング液を素錠に噴霧することにより、行うことができる。

腸溶性被覆のための前記コーティング液としては、例えば、前記したような水分散性腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、水溶性高分子、可塑剤、界面活性剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤などの腸溶性被覆成分の混合液を使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製することができる。該混合液中の水分散性腸溶性高分子基剤、徐放性基剤および水溶性高分子などのポリマー成分の濃度は、通常、約０.１〜約５０重量％、好ましくは約５〜約３０重量％程度である。

さらに、本発明の錠剤は、内核と外層との間に中間層を有していてもよい。該「中間層」は、内核における「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」の腸溶性被覆層の外側に、必要に応じて形成される被覆層である。

本発明の錠剤において、前記中間層は、水溶性高分子を含有する。
中間層に含有される「水溶性高分子」としては、エタノール可溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど）、エタノール不溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ)、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど）などが挙げられる。これら水溶性高分子は、１種を単独で使用するほかに、２種以上を併用することもできる。
本発明の目的には、中間層に含有される水溶性高分子として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる１種または２種以上が好ましく用いられる。
中間層における「水溶性高分子」の含有量は、通常約７０〜約９５重量％である。

本発明の錠剤において、中間層は、前記「水溶性高分子」以外に滑沢剤などを含有してもよい。
前記「滑沢剤」としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、硬化油などが挙げられる。
中間層における滑沢剤の含有量は、通常約５〜約３０重量％である。

中間層の被覆は、通常の被覆方法により、内核の「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」の腸溶性被覆層の外側に実施することができ、例えば、前記水溶性高分子や滑沢剤を含有するフィルムコーティング液を、フィルムコーティング機を用いて、前記腸溶性被覆錠の表面に噴霧する方法や、流動層コーティング法などによりスプレーコーティングする方法などにより行うことができる。

本発明の錠剤において、内核と外層の間に「中間層」を有する場合、内核の防湿効果が強化されるので、製剤の保存安定性の向上が期待できる。
なお、本明細書において、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」および「中間層を有するアセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」を、「内核錠」と称することがある。

（２）「腸溶性被覆されていないＰ−ＣＡＢを含有する外層」
（２）−１：カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）について
本発明において、Ｐ−ＣＡＢとしては、従前のプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）とは異なり、酸に安定であり、胃壁細胞における酸分泌の最終段階に位置するＨ^＋，Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅ（プロトンポンプ）を、酸による活性化を必要とせずに、カリウムイオンと競合的な様式で可逆的に阻害し、酸分泌抑制作用を示す化合物またはその塩が挙げられる。

このような化合物としては、以下のものが挙げられる。
[Ａ] 国際公開第２００６／０３６０２４号、国際公開第２００７／０２６９１６号、国際公開第２００８／１０８３８０号、国際公開第２０１０／０２４４５１号および国際公開第２０１０／１１０３７８号に開示された化合物、たとえば、
１−｛５−（２−フルオロフェニル）−１−[(６−メチルピリジン−３−イル)スルホニル]−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン、１−[４−フルオロ−５−フェニル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル]−Ｎ−メチルメタンアミン、
Ｎ−メチル−１−［５−（４−メチル−３−チエニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミン、
１−[５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル]−Ｎ−メチルメタンアミン、
１−[５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル]−Ｎ−メチルメタンアミン（ボノプラザン）、
Ｎ−メチル−１−［５−（２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミン、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ-ピロール−３−イル｝−Ｎ-メチルメタンアミン、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン、
１−｛５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン、
１−｛１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン、
１−｛１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン、
３−（｛１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル、
またはそれらの塩（以下、これらの化合物群を「Ａ群」と略称する）；

[Ｂ] ５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（レバプラザン（ＹＨ１８８５））またはその塩；

[Ｃ] 欧州特許公開第１７８４４０４号に開示された化合物、たとえば、
１−ベンジル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、
１−（３−フルオロベンジル）−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、
ＹＨ４８０８、
またはそれらの塩；

[Ｄ] 欧州特許公開第２４５２６８０号あるいは米国特許第８６４８０８０号に開示された化合物、たとえば
（Ｓ）−（−）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド、
（−）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−フェニル−１，６，７，８−テトラヒドロクロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
８−［｛２，６−ジメチルベンジル｝アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
７−｛［（４Ｓ）−５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（テゴプラザン（ＲＱ−４））、
ＲＱ−７７４、
またはそれらの塩；

［Ｅ］７−（４−フルオロベンジルオキシ)−２，３−ジメチル−１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン （ＣＳ−５２６）またはその塩、など。

前記の中でも、１−[５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル]−Ｎ−メチルメタンアミン（ボノプラザン）、５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン（レバプラザン（ＹＨ１８８５））、ＹＨ４８０８、７−｛［（４Ｓ）−５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（テゴプラザン（ＲＱ−４））、ＲＱ−７７４、７−（４−フルオロベンジルオキシ)−２，３−ジメチル−１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン（ＣＳ−５２６）またはそれらの塩が好ましく、特に、１−[５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル]−Ｎ−メチルメタンアミン（ボノプラザン）またはその塩（特に、ボノプラザンフマル酸塩）が好ましい。

前記「塩」としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。

金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、オレイン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、ソルビン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、無水クエン酸、無水マレイン酸、フタル酸、無水フタル酸、リンゴ酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

（２）−２：「腸溶性被覆されていないＰ−ＣＡＢを含有する外層」
前記したようなＰ−ＣＡＢは酸に安定であり、速やかに薬効を発現させるために、本発明の錠剤において、外層に含有されるＰ−ＣＡＢは、腸溶性被覆を施さない方が好ましい。

本発明の錠剤において、腸溶性被覆されていないＰ−ＣＡＢは、外層中に含有される。前記「外層」は、内核のアセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠の外側（内核と外層の間に中間層を有する場合は、該中間層の外側）に形成される。外層は、Ｐ−ＣＡＢ以外に添加剤を含有してもよい。

Ｐ−ＣＡＢの含有量は、「外層」中、通常約１〜約７０重量％、好ましくは、約３〜約７０重量％であり、本発明の錠剤の全量に対し、通常約３〜約２０重量％、好ましくは、約５〜約１０重量％である。

前記「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール等の「賦形剤」が挙げられる。
前記「水溶性糖アルコール」は、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍＬ未満である糖アルコールを意味する。
該「水溶性糖アルコール」としては、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらは、１種を単独で用いてもよく、その２種以上（好ましくは２〜３種）を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該「水溶性糖アルコール」として、好ましくはマンニトール、キシリトール、エリスリトールが挙げられ、さらに好ましくはマンニトール、エリスリトールが、特に好ましくはマンニトール（特にＤ−マンニトール）が挙げられる。エリスリトールとしては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。該エリスリトールは、市販品（物産フードサイエンス株式会社製等）として入手することができる。

前記「賦形剤」としては、水溶性糖アルコールの他に、例えば結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乳糖、白糖、デンプン、コーンスターチ、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。これら賦形剤は、１種を単独で使用するほかに、２種以上を併用することもできる。

「外層」中における前記「賦形剤」の含有量は、通常約３０〜約９０重量％である。

本発明の錠剤において、外層は、Ｐ−ＣＡＢの種類により、添加剤としてｐＨ調整剤を含有してもよい。また、必要により結合剤、滑沢剤、遮光剤、着色剤、崩壊剤、矯味剤、甘味料、香料なども含有してもよい。

前記「ｐＨ調整剤」としては、有機酸などが挙げられる。
前記「有機酸」は、例えば、Ｐ−ＣＡＢが、前記「Ａ群」に例示される化合物の有機酸塩などであって、求核性が高い第１級または第２級アミノ基を有する化合物である場合に、好ましく含有される。
該有機酸としては、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、オレイン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、ソルビン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、無水クエン酸、無水マレイン酸、無水フタル酸、リンゴ酸等が挙げられる。また、有機酸の中でも、フマル酸、ソルビン酸、マレイン酸、オレイン酸、コハク酸、酒石酸等のカルボン酸が好ましく用いられ、なかでもフマル酸、コハク酸、酒石酸等がより好ましく、特にフマル酸が好ましい。
これらの有機酸は、第１級または第２級アミノ基を有するＰ−ＣＡＢ化合物において、アミノ基による、α又はβ−不飽和カルボニル化合物への反応を防止することができ、製剤の安定化に寄与する。
これらの有機酸は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。

本発明の錠剤において、外層が有機酸を含有する場合、該外層中における有機酸の含有量は、通常０．００１〜１．０重量％であり、好ましくは０．０１〜０．５重量％である。
また、Ｐ−ＣＡＢに対する有機酸の含有比率（重量比）は、Ｐ−ＣＡＢ：有機酸＝１：０．００１〜１：０．０１であることが望ましい。

前記「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
外層中における前記「結合剤」の含有量は、通常約１〜約１５重量％である。

前記「滑沢剤」としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、硬化油などが挙げられる。
外層中における前記「滑沢剤」の含有量は、通常約０．１〜約３重量％である。

前記「遮光剤」としては、例えば酸化チタン（ＴｉＯ_２）などが挙げられる。
「外層」中における前記「遮光剤」の含有量は、通常約０〜約３重量％である。

前記「着色剤」としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素；黄色三二酸化鉄、ベンガラなどの着色顔料などが挙げられる。
外層中における前記「着色剤」の含有量は、通常約０〜約３重量％である。

前記「崩壊剤」としては、製剤分野で慣用される崩壊剤を用いることができ、例えば、（１）クロスポビドン（例、コリドンＣＬ−Ｆ（ＢＡＳＦ社製））、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成株式会社製）、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社製）など、スーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学株式会社製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学工業株式会社製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。

該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し、架橋されている重合体のいずれを用いてもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、コリドンＣＬ−Ｆ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）などが挙げられる。

外層中における前記「崩壊剤」の含有量は、通常０〜約１５重量％である。

前記「矯味剤」としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。

前記「甘味料」としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。

前記「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。

本発明の錠剤において、「外層」としては、Ｐ−ＣＡＢ；マンニトール、エリスリトールなどの水溶性糖アルコール、結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースからなる群より選ばれる１種または２種以上の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含有する組成物が好ましく、必要により、さらにフマル酸などのｐＨ調整剤を含有していてもよい。

遮光機能および／または防湿機能を付与するため、あるいは苦味マスキングのため、本発明の錠剤は、外層の外側に、さらに「被覆層」を有していてもよい。（以下、当該「被覆層」を「オーバーコーティング層」と称する場合がある。）

オーバーコーティング層は、水溶性高分子および滑沢剤からなる群より選ばれる１種以上を含有する。

前記「水溶性高分子」としては、エタノール可溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど）、エタノール不溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ)、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど）などが挙げられる。これら水溶性高分子は、１種を単独で使用するほかに、２種以上を併用することもできる。
水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる１種または２種以上が好ましい。
オーバーコーティング層における「水溶性高分子」の含有量は、通常約３０〜約９０重量％である。

前記「滑沢剤」としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、硬化油などが挙げられる。
オーバーコーティング層における「滑沢剤」の含有量は、通常約５〜約４０重量％である。

オーバーコーティング層は、さらに酸化チタン（ＴｉＯ_２）などの遮光剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例、ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体などの界面活性剤；グリセリン脂肪酸エステルなどの分散剤を含有してもよい。

特に、錠剤の遮光性向上および苦味マスキングの観点から、本発明の錠剤はオーバーコーティング層を有することが好ましく、オーバーコーティング層は、上記した水溶性高分子および遮光剤を含有することが好ましい。

オーバーコーティング層は、水溶性高分子、滑沢剤などを水などの溶媒に溶解または懸濁して得られたオーバーコーティング液を用いて、通常の被覆方法（例えば、当該コーティング液を、フィルムコーティング機を用いて、本発明の錠剤の外層表面に噴霧する方法や、流動層コーティング法などによるスプレーコーティングなど）により、本発明の錠剤の外層上に被覆することにより形成される。

（３）本発明の錠剤の製造法
本発明の錠剤は、中核の「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」に、所望により中間層を被覆した後に、Ｐ−ＣＡＢを含有する溶液または懸濁液を自体公知の方法により噴霧することにより、製造することができる。

「Ｐ−ＣＡＢを含有する溶液または懸濁液」は、Ｐ−ＣＡＢおよび水溶性糖アルコール等の賦形剤の他、所望によりｐＨ調整剤、結合剤、滑沢剤、遮光剤などの添加剤を、水などの溶媒に溶解または懸濁して調製し、外層のコーティング液として使用する。内核錠（アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠、または、さらに中間層を被覆した前記アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠）に対する前記コーティング液の噴霧は、通常の方法（例えば、フィルムコーティング機を用いて、錠剤の表面に噴霧する方法や、流動層コーティング法などによるスプレーコーティングなど）を用いて行うことができる。さらに必要により、外層の外側に前述したようなオーバーコーティング層の被覆を施してもよい。

また、本発明の錠剤は、Ｐ−ＣＡＢと賦形剤等の添加剤とを混合し、所望により、結合剤等の他の添加剤を加えて造粒することによって外層造粒末を得、次いで、他の賦形剤等の外層混合成分とともに混合して外層混合末を得、この外層混合末を内核錠（アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠、または、さらに中間層を被覆した前記アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠）とともに打錠することによっても、製造することができる。

例えば、結合剤、ｐＨ調整剤などの添加剤を、水などの溶媒に溶解または懸濁してコーティング液を調製し、Ｐ−ＣＡＢ、および水溶性糖アルコールや結晶セルロースなどの賦形剤の混合物に噴霧し、造粒することによって外層造粒末を得る。次いで、前記外層造粒末と、結晶セルロースなどの賦形剤や滑沢剤など他の外層構成成分とを混合して、外層混合末を得る。次に、内核錠（アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠、または、さらに中間層を被覆した前記アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠）と、前記外層混合末とを有核打錠することによって、本発明の錠剤を製造することができる。
打錠して得られた錠剤には、さらに必要により、外層の外側に、前述したようなオーバーコーティング層の被覆を施してもよい。

前記製造工程における「混合」は、一般的に用いられる混合方法により行われる。該「混合」は、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０（株式会社パウレック製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ、ＦＤ−ＷＳＧ−６０（いずれも株式会社パウレック製）、ＦＬＯ−５Ｍ（フロイント産業株式会社製）、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの装置を用いて行われる。

外層造粒末の製造では、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法、撹拌造粒法などの造粒法が用いられる。

「有核打錠」は、オートグラフ（株式会社島津製作所製）などによる単発打錠、もしくは、ロータリー式有核打錠機（株式会社菊水製作所製もしくは株式会社畑鐵工所製）などを用いて行われる。

打錠後、必要により「乾燥」に付してもよい。乾燥は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など、製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。

上記した本発明の錠剤は、低毒性で安全な、Ｐ−ＣＡＢとアセチルサリチル酸の併用医薬として有用である。

本発明の錠剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）に対し、脳血管、循環器領域の疾患における血栓および／または塞栓形成の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；などを目的として経口投与することができる。

本発明の錠剤はＰ−ＣＡＢを含んでいるので、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、ヘリコバクター・ピロリの除菌補助作用などを有している。
ヘリコバクター・ピロリの除菌あるいは除菌の補助のためには、本発明の錠剤と、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリンなど）およびエリスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシンなど）とを併用して用いてもよい。

一方、本発明の錠剤は、アセチルサリチル酸を含んでいるので、脳血管、循環器領域の疾患、例えば、狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症）、心筋梗塞における血栓および／または塞栓形成の抑制；虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（TIA）、脳梗塞）の予防および／または治療；冠動脈バイパス術（CABG）あるいは経皮経管冠動脈形成術（PTCA）施行後における血栓および／または塞栓形成の抑制；川崎病（川崎病による心血管後遺症を含む）の予防および／または治療剤として有用である。
従って、アセチルサリチル酸の投与を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を治療し、またはこれらの発症を抑制することを目的として、本発明の錠剤を投与することができる。かかる疾患の予防および／または治療を目的とする場合、Ｐ−ＣＡＢとしては、１日あたり約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ投与され、アセチルサリチル酸としては、１日あたり約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇ（の低用量が）投与される。

また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬の１種として、主に疼痛、発熱、炎症の治療にも用いることができる。非ステロイド性抗炎症薬により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがあるが、特に関節リウマチや変形性関節症などの治療においては、著しく患者のQOL が低下するため、非ステロイド性抗炎症薬の投与を中止することが困難な場合がある。このような場合に、非ステロイド性抗炎症薬の投与を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を治療し、またはこれらの発症を抑制することを目的として、本発明の錠剤を投与することができる。
このような治療を目的とする場合、Ｐ−ＣＡＢとしては、１日あたり約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ投与され、アセチルサリチル酸としては、１日あたり約２４０ｍｇ〜約４００ｍｇ投与される。

本発明の錠剤の１日の投与量は、症状の程度、投与対象の動物種、年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、活性成分の種類などによって適宜設定され、特に限定されない。また、本発明の錠剤は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。

さらに、本発明の錠剤は、活性成分（アセチルサリチル酸およびＰ−ＣＡＢ）の溶出性および保存安定性に優れる。

特に、本発明の錠剤では、活性成分であるアセチルサリチル酸の水分との接触が防止されることにより、その加水分解が防止されており、活性成分の保存安定性が高い。
また、アセチルサリチル酸はＰ−ＣＡＢとの配合性が悪い場合があるが、本発明の錠剤において、内核と外層の間に中間層を設けること、及び／又は外層上にオーバーコーティング層を設けること、により、さらに安定性を向上させることができる。

以下の実施例により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
アセチルサリチル酸（造粒品：Novacyl社製 Rhodine 3118）45045 g、コーンスターチ4905 g、結晶セルロース（セオラスPH-101（商品名；旭化成株式会社製））2925 g、カルメロース2925 gを秤り取り、タンブラー混合機で混合した。これをロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製）で、φ7.0 mmR面杵を使用して打錠し、内核の素錠（錠剤重量124 mg）を得た。
20重量％ポリソルベート80水溶液960 gを21940 gの水に溶解して70℃に加温し、モノステアリン酸グリセリン488 gを加え、分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット（Eudragit）L30D-55（商品名;エボニック社製））24290 g（固形物量7287 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））2696 g（固形物量808.8 g）、無水クエン酸8 g、クエン酸トリエチル1616 gを加えて混合し、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記の素錠60760 gを、前記腸溶性コーティング液で、錠剤1錠あたり腸溶性被覆層の固形成分量が13 mgになるまで被覆し、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠（錠剤重量137 mg）を得た。

また、ヒドロキシプロピルセルロース189.0gを1188gの水に溶解し、タルク21.0gを加え、攪拌機で攪拌して中間層コーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記のアセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠2740 gを、前記中間層コーティング液で、錠剤1錠あたり中間層の固形成分量が7.0 mgになるまで被覆し、内核錠（錠剤重量144.0 mg）を得た。

D-マンニトール1215 g、フマル酸3.3 g、ヒドロキシプロピルセルロース90.0 gを11450 gの水に溶解し、ボノプラザンフマル酸塩402.0 gを添加し、攪拌機で攪拌して、ボノプラザンフマル酸塩を含有するコーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック社）を使用して、前記の内核錠2880 gを、前記ボノプラザンフマル酸塩を含有するコーティング液で、錠剤1錠あたり外層の固形成分量が57.0 mgになるまで被覆し、有核錠（錠剤重量201 mg）を得た。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース135.0 g、滅菌タルク27.0 gを1458 gの水に溶解し、酸化チタン18.0 gを添加して分散機で分散し、オーバーコーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記の有核錠3980 gを、前記オーバーコーティング液で、錠剤1錠あたりオーバーコーティング層の固形成分量が6.0 mgになるまで被覆し、オーバーコーティング層を有する本発明の錠剤（錠剤重量207 mg）を得た。

［実施例２］
アセチルサリチル酸（造粒品：Novacyl社製 Rhodine 3118）57000 g、コーンスターチ6270 g、結晶セルロース（セオラスPH-101（商品名；旭化成株式会社製））3705 g、カルメロース3705 gを秤り取り、タンブラー混合機で混合した。これをロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製）で、φ6.5 mmR面杵を使用して打錠し、内核の素錠（錠剤重量124 mg）を得た。
20重量％ポリソルベート80水溶液960 gを21940 gの水に溶解して70℃に加温し、モノステアリン酸グリセリン488 gを加え、分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット（Eudragit）L30D-55（商品名;エボニック社製））24290 g（固形物量7287 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））2696 g（固形物量808.8 g）、無水クエン酸8 g、クエン酸トリエチル1616 gを加えて混合し、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記の素錠8680 gを、前記腸溶性コーティング液で、錠剤1錠あたり腸溶性被覆層の固形成分量が13 mgになるまで被覆し、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠（錠剤重量137 mg）を得た。

また、ヒドロキシプロピルセルロース603.0gを3790gの水に溶解し、タルク67.0gを加え、攪拌機で攪拌して中間層コーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記のアセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠9590 gを、前記中間層コーティング液で、錠剤1錠あたり中間層の固形成分量が6.7 mgになるまで被覆し、内核錠（錠剤重量143.7 mg）を得た。

ヒドロキシプロピルセルロース1350 g、フマル酸16.5 gを21150 gの水に溶解し、フマル酸を含有する6重量%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を得た。ボノプラザンフマル酸塩960.9 g、D-マンニトール15450g、結晶セルロース（セオラスKG-1000（商品名；旭化成株式会社製））2160g、カルボキシメチルスターチナトリウム 1080 gを秤り取り、流動層造粒機（株式会社パウレック製、FD-WGS-30）で、前記のフマル酸を含有する6重量%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液10808 gを噴霧し、造粒末を得た。結晶セルロース（セオラスKG-1000（商品名；旭化成株式会社製））1050gおよびステアリン酸マグネシウム210 gと、前記の造粒末19740 gとをタンブラー混合機で混合し、外層混合末を得た。

前記内核錠3593 gと、前記外層混合末7500 gとを、ロータリー有核打錠機（株式会社畑鐵工所製）で、直径10 mm R面の杵を使用し、有核打錠（回転数15rpm、打錠圧8 kN）した。１錠あたりの錠剤重量443.7mg（重量構成；内核錠143.7mg、外層300 mg）の有核錠を得た。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース471.2 g、滅菌タルク64.0 gを5377 gの水に溶解し、酸化チタン116.8 gを添加し、分散機で分散してオーバーコーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック社製）を使用して、前記の有核錠8874 gを、前記オーバーコーティング液で、錠剤1錠あたりオーバーコーティング層の固形成分量が16.3 mgになるまで被覆し、オーバーコーティング層を有する本発明の錠剤（錠剤重量460 mg）を得た。

［実施例３］
アセチルサリチル酸（造粒品：Novacyl社製 Rhodine 3118）45045 g、コーンスターチ4905 g、結晶セルロース（セオラスPH-101（商品名；旭化成株式会社製））2925 g、カルメロース2925 gを秤り取り、タンブラー混合機で混合した。これをロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製）で、φ7.0 mmR面杵を使用して打錠し、内核の素錠（錠剤重量124 mg）を得た。
20重量％ポリソルベート80水溶液960 gを21940 gの水に溶解して70℃に加温し、モノステアリン酸グリセリン488 gを加え、分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット（Eudragit）L30D-55（商品名;エボニック社製））24290 g（固形物量7287 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））2696 g（固形物量808.8 g）、無水クエン酸8 g、クエン酸トリエチル1616 gを加えて混合し、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記の素錠60760 gを、前記腸溶性コーティング液で、錠剤1錠あたり腸溶性被覆層の固形成分量が13 mgになるまで被覆し、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠（錠剤重量137 mg）を得た。

また、ヒドロキシプロピルセルロース189.0gを1188gの水に溶解し、タルク21.0gを加え、攪拌機で攪拌して中間層コーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記のアセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠2740 gを、前記中間層コーティング液で、錠剤1錠あたり中間層の固形成分量が7.0 mgになるまで被覆し、内核錠（錠剤重量144.0 mg）を得た。

D-マンニトール1218 g、ヒドロキシプロピルセルロース90.0 gを11450 gの水に溶解し、ボノプラザンフマル酸塩402.0 gを添加し、攪拌機で攪拌してボノプラザンフマル酸塩を含有するコーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記の内核錠2880 gを、前記ボノプラザンフマル酸塩を含有するコーティング液で、錠剤1錠あたり外層の固形成分量が57.0 mgになるまで被覆し、有核錠（錠剤重量201 mg）を得た。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース135.0 g、滅菌タルク27.0 gを1458 gの水に溶解し、酸化チタン18.0 gを添加し分散機で分散して、オーバーコーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記の有核錠3980 gを、前記オーバーコーティング液で、錠剤1錠あたりオーバーコーティング層の固形成分量が6.0 mgになるまで被覆し、オーバーコーティング層を有する本発明の錠剤（錠剤重量207 mg）を得た。

［実施例４］
アセチルサリチル酸（造粒品：Novacyl社製 Rhodine 3118）45045 g、コーンスターチ4905 g、結晶セルロース（セオラスPH-101（商品名；旭化成株式会社製））2925 g、カルメロース2925 gを秤り取り、タンブラー混合機で混合した。これを、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製）で、φ7.0 mmR面杵を使用して打錠し、内核の素錠（錠剤重量124 mg）を得た。
20重量％ポリソルベート80水溶液960 gを21940 gの水に溶解して70℃に加温し、モノステアリン酸グリセリン488 gを加え、分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット（Eudragit）L30D-55（商品名;エボニック社製））24290 g（固形物量7287 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））2696 g（固形物量808.8 g）、無水クエン酸8 g、クエン酸トリエチル1616 gを加えて混合し、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記の素錠60760 gを、前記腸溶性コーティング液で、錠剤1錠あたり腸溶性被覆層の固形成分量が13 mgになるまで被覆し、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠（錠剤重量137 mg）を得た。

また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース189.0gを1188gの水に溶解し、タルク21.0gを添加し、攪拌機で攪拌して中間層コーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記のアセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠2740 gを、前記中間層コーティング液で、錠剤1錠あたり中間層の固形成分量が7.0 mgになるまで被覆し、内核錠（錠剤重量144.0 mg）を得た。

D-マンニトール1218 g、ヒドロキシプロピルセルロース90.0 gを11450 gの水に溶解し、ボノプラザンフマル酸塩402.0 gを添加し、攪拌機で攪拌して、ボノプラザンフマル酸塩を含有するコーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記の内核錠2880 gを、前記ボノプラザンフマル酸塩を含有するコーティング液で、錠剤1錠あたり外層の固形成分量が57.0 mgになるまで被覆し、有核錠（錠剤重量201 mg）を得た。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース135.0 g、滅菌タルク27.0 gを1458 gの水に溶解し、酸化チタン18.0 gを加え、分散機で分散してオーバーコーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記の有核錠3980 gを、前記オーバーコーティング液で、錠剤1錠あたりオーバーコーティング層の固形成分量が6.0 mgになるまで被覆し、オーバーコーティング層を有する本発明の錠剤（錠剤重量207 mg）を得た。

［実施例５］
アセチルサリチル酸（造粒品：Novacyl社製 Rhodine 3118）45045 g、コーンスターチ4905 g、結晶セルロース（セオラスPH-101（商品名；旭化成株式会社製））2925 g、カルメロース2925 gを秤り取り、タンブラー混合機で混合した。これをロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製）で、φ7.0 mmR面杵を使用して打錠し、内核の素錠（錠剤重量124 mg）を得た。
20重量％ポリソルベート80水溶液960 gを21940 gの水に溶解して70℃に加温し、モノステアリン酸グリセリン488 gを加え、分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット（Eudragit）L30D-55（商品名;エボニック社製））24290 g（固形物量7287 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））2696 g（固形物量808.8 g）、無水クエン酸8 g、クエン酸トリエチル1616 gを加えて混合し、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記の素錠60760 gを、前記腸溶性コーティング液で、錠剤1錠あたり腸溶性被覆層の固形成分量が13 mgになるまで被覆し、内核錠（錠剤重量137 mg）を得た。

D-マンニトール1215 g、フマル酸3.3 g、ヒドロキシプロピルセルロース90.0 gを11450 gの水に溶解し、ボノプラザンフマル酸塩402.0 gを添加し攪拌機で攪拌して、ボノプラザンフマル酸塩を含有するコーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記の内核錠2740 gを、前記ボノプラザンフマル酸塩を含有するコーティング液で、錠剤1錠あたり外層の固形成分量が57.0 mgになるまで被覆し、有核錠（錠剤重量194 mg）を得た。

ポリビニルアルコール592 g、滅菌タルク496 g、酸化チタン400 g、ラウリル硫酸ナトリウム48 g、グリセリン脂肪酸エステル64 gを9070 gの水に添加し、攪拌して溶解し、オーバーコーティング液を得た。ドリアコーター（株式会社パウレック製）を使用して、前記の有核錠3840 gを、前記オーバーコーティング液で、錠剤1錠あたりオーバーコーティング層の固形成分量が16.0 mgになるまで被覆し、オーバーコーティング層を有する本発明の錠剤（錠剤重量210 mg）を得た。

以下の表１に、実施例１〜５の製剤処方を示す。

以上、詳述したように、本発明の錠剤は、Ｐ−ＣＡＢとアセチルサリチル酸の併用医薬として有用である。
本発明の錠剤は、脳血管、循環器領域の疾患の予防および／または治療、あるいは、疼痛、発熱、炎症の治療のためにアセチルサリチル酸の投与を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を治療し、またはこれらの発症を抑制する目的で、使用され得る。

本願は、日本国で出願された特願２０１５−１５１３３６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (13)

1. 内核および外層を有する錠剤であって、内核がアセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠であり、外層が腸溶性被覆されていないカリウムイオン競合型アシッドブロッカー、および有機酸を含有する、錠剤。
2. カリウムイオン競合型アシッドブロッカーが、１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（ボノプラザン）またはその塩である、請求項１記載の錠剤。
3. アセチルサリチル酸の含有量が、錠剤１錠あたり７０ｍｇ〜１２０ｍｇである、請求項１記載の錠剤。
4. 内核と外層の間に中間層を有する、請求項１記載の錠剤。
5. 中間層が水溶性高分子を含有する、請求項４記載の錠剤。
6. 水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる１種または２種以上である、請求項５記載の錠剤。
7. 有機酸がフマル酸である、請求項１記載の錠剤。
8. 外層の外側に、さらに被覆層を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の錠剤。
9. 被覆層が水溶性高分子を含有する、請求項８記載の錠剤。
10. 水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる１種または２種以上である、請求項９記載の錠剤。
11. 内核における腸溶性被覆層が、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含有する、請求項１記載の錠剤。
12. メタクリル酸コポリマーＬＤおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの含有比率（メタクリル酸コポリマーＬＤ：アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー）が、重量比にて８５：１５〜９５：５である、請求項１１記載の錠剤。
13. アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠（前記腸溶性被覆錠がさらに中間層を有する場合は、中間層を被覆した後のアセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠）に、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー、および有機酸を含有する溶液または懸濁液を噴霧することを含む、請求項１に記載の錠剤の製造法。