JP6785667B2

JP6785667B2 - プレプログルカゴンから誘導可能なペプチドホルモン類似体

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Publication number: JP6785667B2
Application number: JP2016572925A
Authority: JP
Inventors: スティーブン・ロバート・ブルーム
Original assignee: アイピー２アイピーオーイノベ−ションズリミテッド
Priority date: 2014-03-06
Filing date: 2015-03-05
Publication date: 2020-11-18
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Description

本発明は、糖尿病及び肥満等の疾患の治療に有用な、プレプログルカゴン、特にグルカゴンの類似体から誘導可能なペプチドホルモンの類似体に関する。

米国国民健康栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ、１９９９〜２００８）によれば、米国の成人の半数超が過体重または肥満である。米国では、２０歳以上の男性の７２．３％及び女性の６４．１％が過体重または肥満のいずれかである。さらに、大部分の米国の小児は過体重または肥満である。

肥満の原因は、複雑かつ多元的である。肥満が、単純な自己制御の問題ではなく、食欲抑制及びエネルギー代謝に関与する複合疾患であるという証拠が増えてきている。さらに、肥満は、人口の罹患率及び死亡率の増加に関連する様々な条件に関連している。肥満の病因は、決定的には立証されていないが、遺伝的、代謝的、生化学的、文化的、及び心理社会的な因子が一因となるものと考えられる。一般的に、肥満は、過剰な体脂肪が個人を健康リスクにさらす状態であると言われてきた。

肥満が罹患率及び死亡率の増加と関連しているという強力な証拠が存在する。循環器疾患リスク及び２型糖尿病疾患リスク等の疾患リスクは、肥満度指数（ＢＭＩ）の増加とは無関係に増加する。実際、このリスクは、２４．９を超えるＢＭＩの各ポイントごとに、女性の心臓疾患リスクの５パーセントの増加として、及び男性の心臓疾患リスクの７パーセントの増加として、定量化されている（Ｋｅｎｃｈａｉａｈｅｔａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７：３０５，２００２；Ｍａｓｓｉｅ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７：３５８，２００２を参照のこと）。さらに、肥満の人の体重減少が重要な疾患リスク因子を減少させるという実質的証拠が存在する。たとえ過体重及び肥満の両方の成人におけるわずかな体重減少であっても、例えば、初期体重の１０％等であっても、高血圧、高脂血症、及び高血糖等のリスク因子の減少に関連してきた。最近、大幅な体重減少が２型糖尿病を効果的に治癒することができることが示された（Ｌｉｍｅｔａｌ，ＤｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａＪｕｎｅ２０１１）。

食事制限及び運動は、体重増加を減少させる簡単な方法を提供するが、過体重及び肥満の個人は、効果的に体重を減少させるためにこれらの因子を十分に制御できないことが多い。薬物療法が利用可能であり、包括的な体重減少プログラムの一部として使用することができるいくつかの減量薬が、食品医薬品局（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって認可されている。

しかしながら、これらの薬物の多くは、重篤で有害な副作用を有することが証明されたため、撤回されなければならなかった。より侵襲性の低い方法が不成功に終わり、かつ患者が肥満に関連する罹患率または死亡率の高いリスクがある場合、慎重に選択された、臨床的に重度の肥満を有する患者にとっては、減量手術が１つの選択肢である。しかしながら、これらの処置はリスクが高く、限られた数の患者における使用にのみ適している。体重の減少を望むのは、肥満対象だけではない。推奨範囲内、例えば、推奨範囲の上部の体重を有する人々は、理想体重により近づくように体重を減少させることを望む場合がある。したがって、過体重及び肥満の対象だけではなく、標準体重の対象においても、体重減少をもたらすために使用することができる薬剤の必要性が依然として存在する。

体重減少をもたらすのに有用な薬剤の開発に対する多くのアプローチは、消化管ペプチドホルモン及びそれらの類似体に関与してきた。例えば、プレプログルカゴン分子に由来するペプチドの誘導体が、肥満及び／または糖尿病の治療に使用するために提案されている。プレプログルカゴンは、グルカゴン、ならびにグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）及びオキシントモジュリン（ＯＸＭ）を含む他のホルモンの前駆体ペプチドである。

グルカゴンは、血糖値が低下すると体内で放出され、肝臓に貯蔵されたグリコーゲンをグルコースに変換させ、それが血流に放出されて血糖値を上昇させる。ＧＬＰ１は、消化管腔内の栄養素の存在に応答して小腸Ｌ細胞において体内で産生される。いったん血液循環に入ると、天然ＧＬＰ１は、酵素ジペプチジルペプチダーゼによる急速な分解のために、ヒトにおいてわずか数分の半減期を有する。ＧＬＰ１は、グルコース依存性様式での膵臓からのインスリン分泌の増加、膵臓からのグルカゴン分泌の減少、胃内容排出の阻害、及び満腹感を高めることによる食物摂取量の減少を含む、多くの生理学的機能を有する。インスリン分泌の増加は、循環グルコース濃度の減少をもたらす。代謝疾患の治療に有用なグルカゴン及びＧＬＰ−１のペプチド類似体は、例えば、ＷＯ２０１３／００４９８３に開示されている。

オキシントモジュリン（ＯＸＭ）は、脳及び消化管におけるプレ−プロ−グルカゴン前駆体の組織特異的プロセシングから生じる（Ｈｏｌｓｔ，ＡｎｎＲｅｖＰｈｙｓｉｏｌ，１９９７，５９：２５７−２７１）、８個のアミノ酸カルボキシ末端伸長を有し、グルカゴンの全部で２９個のアミノ酸配列を含む、グルカゴンスーパーファミリーの３７アミノ酸ペプチドメンバーである（Ｓｈｅｒｗｏｏｄｅｔａｌ，ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖｉｅｗｓ，２０００，２１（６）：６１９−６７０）。脳室内注射、ならびに脳室周囲及び視床下部の弓状核への注射を介したラットへのＯＸＭの投与は、絶食後の再摂食を抑制する（Ｄａｋｉｎｅｔａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００１，１４２：４２４４−４２５０；Ｄａｋｉｎｅｔａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００４，１４５：２６８７−２６９５）。長期中枢投与は、食物摂取量の減少と一致する体重増加の減少をもたらした（Ｄａｋｉｎｅｔａｌ，ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２００２，２８３：Ｅ１１７３−Ｅ１１７７）。また、１日２回末梢注射も、体重増加及び脂肪蓄積の減少をもたらした（Ｄａｋｉｎｅｔａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００４，１４５：２６８７−２６９５）。食物摂取量の減少に有用なＯＸＭの類似体は、例えば、ＷＯ２００６／１３４３４０及びＷＯ２００８／０７１９７２に開示されている。

大幅な進歩にもかかわらず、薬物として有用な物質を同定するプロセスは、依然として複雑であり、多くの場合、予想不可能な領域である。治療剤として有用であるために、化合物は、適切な特性範囲を有しなければならない。例えば、対象となる生物学的標的において有効性を示すことに加えて、化合物は、良好な体内薬物動態特性及び低い毒性を有しなければならず、かつ適切な物理的特性（例えば、溶解度）を有しなければならない。

ペプチド治療薬の分野において、天然ペプチドまたはその類似体は、しばしば不十分な薬物動態特性に悩まされ、そのような化合物は、しばしば、高いクリアランス速度を有し、かつ／または分解に感受性が高く、作用持続期間が短くなることが分かっている。研究により、改善された薬物動態特性を有するペプチド治療薬が同定されている。例えば、ＷＯ２０１１／０７５３９３は、ＧＬＰ１及び／またはグルカゴン受容体で活性を有するペプチドを開示しており、半減期の延長／長期の作用持続期間を達成するために、アシル化またはアルキル化アミノ酸を含有するペプチドが誘導体化され得ることを教示している。

しかしながら、特に、改善された薬物動態特性と合わせて強力な生物学的活性を有する治療剤として有効であるように、適切な特性を有するさらなる化合物の必要性が依然として存在する。

本発明は、
式（Ｉ）
Ｘ−Ｖ
（Ｉ）
（式中、Ｘは、プレプログルカゴンまたはその類似体から誘導可能なペプチドホルモンを表し、
Ｖは、少なくとも４つのアミノ酸残基を含み、前記アミノ酸残基のうちの少なくとも３つはＨｉｓ残基である、Ｃ末端伸長アミノ酸配列を表す）を含む化合物、
または化合物の誘導体、
または化合物もしくは誘導体の薬学的に許容される塩である、ペプチドホルモン類似体を提供する。

本発明者は、様々な優れた生物学的特性を有するＣ末端伸長アミノ酸配列を有するペプチドホルモン類似体を同定した。ペプチドホルモン類似体は、対象となる生物学的標的において十分な活性を保持する一方で、改善された薬物動態特性を有する。特に、化合物は、皮下投与後に体内で強力かつ長期の作用持続期間を示す。また、本発明のＣ末端伸長配列を有しないペプチドとは対称的に、本発明のペプチドホルモン類似体は、皮下投与後に血漿濃度レベルにおける初期「スパイク」もしくは「バースト」を示さないか、またはそのような「バースト」を著しく減少させるかのいずれかである。これは、ペプチドホルモン類似体の高い循環レベルに関連し得る潜在的な副作用の可能性及び／または重症度を軽減する。そのような様々な特性を有するペプチドホルモン類似体は、ペプチド構造の単一領域内に濃縮された複数の荷電残基を含有する高度に極性のＣ末端伸長配列の存在を考慮すると、驚くべきことである。

本発明はまた、薬学的に許容される担体、及び任意選択的にさらなる治療剤と合わせて、本発明によるペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物も提供する。

本発明はまた、薬物として使用するための本発明によるペプチドホルモン類似体またはペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物も提供する。本発明によるペプチドホルモン類似体または医薬組成物は、肥満及び／もしくは糖尿病の予防もしくは治療、対象のエネルギー消費量の増加、対象のインスリン放出の改善、対象の糖代謝の改善、対象の脂質プロファイルの改善、対象の食欲の低下、対象の食物摂取量の減少、対象のカロリー摂取量の減少、対象の炭水化物耐性の改善に、かつ／または細胞保護剤として、用途を見出す。

本発明はまた、治療有効量の本発明によるペプチドホルモン類似体またはペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物の投与を含む、対象の疾患または障害または他の望ましくない生理学的状態を治療または予防する方法も提供する。また、治療有効量の本発明のペプチドホルモン類似体またはペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物の投与を含む、対象の肥満及び／もしくは糖尿病を治療もしくは予防する、対象のエネルギー消費量を増加させる、対象のインスリン放出を改善する、対象の糖代謝を改善する、対象の脂質プロファイルを改善する、対象の食欲を低下させる、対象の食物摂取量を減少させる、対象のカロリー摂取量を減少させる、対象の炭水化物耐性を改善する、及び／または対象に細胞保護を提供する方法も提供される。

本発明はまた、肥満及び／もしくは糖尿病の予防もしくは治療、対象のエネルギー消費量の増加、対象のインスリン放出の改善、対象の糖代謝の改善、対象の脂質プロファイルの改善、対象の食欲の低下、対象の食物摂取量の減少、対象のカロリー摂取量の減少、対象の炭水化物耐性の改善のため、及び／または細胞保護剤として使用するための薬物を製造するための本発明によるペプチドホルモン類似体の使用も提供する

本発明はまた、有効量の本発明のペプチドホルモン類似体またはペプチドホルモン類似体を含む組成物の投与を含む、美容上の目的で対象に体重減少を引き起こすか、または体重増加を予防する方法も提供する。

本発明のペプチドホルモン類似体のアミノ酸配列を示す。図１の表中のペプチド類似体は、Ｎ末端残基を左側にして表される（「１」という表題の列によって示される）。各ペプチドホルモン類似体のアミノ酸配列は、２ページに分割されており、残基番号１〜１６が最初のページ、残りの残基が次のページである）。Ｃ末端アミノ酸残基の次に「ＮＨ２」という表示を含む表中の類似体は、Ｃ末端アミド基を有する（すなわち、Ｃ末端アミノ酸残基は、Ｃ末端カルボン酸の代わりに−ＣＯＮＨ_２基を有する）。図１はまた、本発明のペプチドホルモン類似体との接触後にヒトグルカゴン受容体またはヒトＧＬＰ−１受容体を過剰発現している細胞におけるｃＡＭＰシグナル伝達に関連するデータも示す。図１はまた、マウス及びラットにおける本発明のペプチドホルモン類似体に関する食物摂取量の要約データも示す。本発明の化合物（Ｇ１６９８）及び本発明によるＣ末端伸長アミノ酸配列を有しない比較対照化合物（Ｇ１６９７）を投与したマウスにおける体内摂取試験の結果を示す。図２に示すように、Ｇ１６９８は、生理食塩水対照と比較して、比較対照化合物よりも強力かつ持続的な累積食物摂取量の減少を示す。（ａ）本発明の化合物（Ｇ１７１８）及び（ｂ）本発明によるＣ末端伸長アミノ酸配列を有しない比較対照化合物（Ｇ１７１７）を投与したマウスにおける体内摂取試験の結果を示す。図３に示すように、Ｇ１７１８は、生理食塩水対照と比較して、比較対照化合物よりも強力かつ持続的な累積食物摂取量の減少を示す。（ａ）本発明の化合物（Ｇ１７２２）及び（ｂ）本発明によるＣ末端伸長アミノ酸配列を有しない比較対照化合物（Ｇ１７２１）を投与したマウスにおける体内摂取試験の結果を示す。図４に示すように、Ｇ１７２２は、生理食塩水対照と比較して、比較対照化合物よりも強力かつ持続的な体重増加の減少を示す。本発明の化合物（Ｇ１７８１）及び本発明によるＣ末端伸長アミノ酸配列を有しない比較対照化合物（Ｇ１７７９）を投与したマウスにおける体内摂取試験の結果を示す。図５に示すように、Ｇ１７８１は、生理食塩水対照と比較して、比較対照化合物よりも強力かつ持続的な体重増加の減少を示す。本発明の化合物（Ｇ２０５１）を用いた、ラットにおける７日間の体内薬物動態試験の結果を示しており、モル比１．２：１のＺｎＣｌ_２水溶液１０μｌ中２ｍｇの化合物を４匹のラットに皮下投与した後、Ｇ２０５１の血漿濃度が実験を通して安定した状態であること、及び血漿濃度レベルにおいて初期増加または「スパイク」が観察されないことを実証している。本発明によるＣ末端伸長アミノ酸配列を有しない比較対照化合物（Ｇ９４、Ｇ１６２、Ｇ２００、Ｇ２０２）を用いた、ラットにおける３日間の体内薬物動態試験の結果を示す。これらの化合物の各々に、モル比１：１のＺｎＣｌ_２水溶液２０μｌ中２ｍｇの化合物を４匹のラットに皮下投与した後、血漿濃度レベルにおいて初期増加または「スパイク」が観察される。

配列リスト
本出願に列挙されるアミノ酸配列は、アミノ酸に関する標準的な略語を使用して示される。ここに示される特定の配列は、本発明の特定の好ましい実施形態に関連している。

定義
本開示の種々の実施形態の検討を容易にするために、以下の具体的な用語の説明が提供される。

動物：生きた多細胞脊椎生物、例えば、哺乳動物及び鳥類を含む分類。哺乳動物という用語は、ヒト及び非ヒト哺乳動物の両方を含む。同様に、「対象」という用語は、ヒト及び動物対象の両方を含む。

食欲：食物に対する自然の欲求または渇望。一実施形態において、食欲は、食物に対する欲求を評価するための調査によって測定される。食欲増進は、概して、摂食行動の増加をもたらす。

食欲抑制剤：食物に対する欲求を低下させる化合物。市販の食欲抑制剤は、限定されないが、アンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドール及びフェニルプロパノールアミンフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ならびにフルオキセチンを含む。

肥満度指数（ＢＭＩ）：体重を測定するための数式であり、時にはケトレー指数とも称される。ＢＭＩは、体重（ｋｇ）を身長^２（ｍ^２）で除すことによって算出される。「正常」であると認められている男性及び女性の両方に対する現在の基準は、２０〜２４．９ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩである。一実施形態において、２５ｋｇ／ｍ^２を超えるＢＭＩは、肥満の対象を同定するために使用することができる。グレードＩの肥満（場合によっては、肥満ではなく「過体重」であると称される）は、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩに相当する。グレードＩＩの肥満は、３０〜４０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩに相当し、グレードＩＩＩの肥満は、４０ｋｇ／ｍ^２を超えるＢＭＩに相当する（Ｊｅｑｕｉｅｒ，Ａｍ．ＪＣｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．４５：１０３５−４７，１９８７）。理想体重は、身長、体格、骨格、及び性別に基づいて、種及び個体の間で異なる。

心臓保護は、アポトーシス、壊死性細胞死、または変性（機能の喪失）からの心臓細胞（特に心筋細胞）の保護を指す。心臓保護は、ほとんどの場合、心筋梗塞の後に必要とされるが、虚血性心疾患（例えば、狭心症）に罹患する対象にも使用され得る。

保存的置換：ポリペプチドにおける、生物学的に類似する別の残基によるアミノ酸残基の置換。「保存的変異」という用語は、置換アミノ酸、すなわち、親アミノ酸の代わりに、１つ以上の原子が別の原子または基で置換されたアミノ酸の使用も含むが、ただし、ポリペプチドがその活性を保持するか、または置換ポリペプチドに対して産生される抗体も非置換ポリペプチドと免疫反応するものとする。限定的ではないが典型的な保存的置換は、脂肪族アミノ酸Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、及びＩｌｅ間での互いへの置換；ヒドロキシル含有残基ＳｅｒとＴｈｒとの相互交換、酸性残基ＡｓｐとＧｌｕとの相互交換、アミド含有残基ＡｓｎとＧｌｎとの間の相互交換、塩基性残基ＬｙｓとＡｒｇとの相互交換、芳香族残基ＰｈｅとＴｙｒとの相互交換、及び小型アミノ酸Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、及びＧｌｙの相互交換である。さらなる保存的置換は、別の類似する空間配置または立体配置によるアミノ酸の置換、例えば、ＡｓｎのＡｓｐとの相互交換、またはＧｌｎのＧｌｕとの相互交換を含む。

非保存的置換：ポリペプチドにおける、生物学的に類似していない別の残基によるアミノ酸残基の置換。例えば、実質的に異なる電荷、実質的に異なる疎水性、または実質的に異なる空間配置もしくは立体配置を有する別の残基によるアミノ酸残基の置換。

「代替アミノ酸」という句は、保存的置換及び非保存的置換の両方の結果である代替アミノ酸を包含する。天然に存在するポリペプチド中に典型的に見られる２０の一般的に存在するアミノ酸に加えて、稀なアミノ酸、例えば、カナバニン、オルニチン、及び５−ヒドロキシトリプトファン、ならびに人工アミノ酸、すなわち、通常は体内に見られないアミノ酸、例えば、ｔ−ブチルグリシンが、本発明に従って「代替アミノ酸」として用いられてもよい。アミノ酸のいずれのキラル型が用いられてもよい。

細胞保護は、アポトーシス、壊死性細胞死、または変性（機能の喪失）からの細胞の保護を指す。

糖尿病：内因性インスリン欠乏及び／またはインスリン感受性の異常のいずれかにより、細胞が、それらの膜を通して内因性グルコースを輸送できないこと。糖尿病は、インスリンの不十分な分泌、または標的組織のインスリン抵抗性に起因する、炭水化物代謝、タンパク質代謝、及び脂肪代謝の障害である慢性症候群である。糖尿病は、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ、１型）及びインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、２型）の２つの主要な形態で発症し、これらは、病因、病態、遺伝的特徴、発症年齢、及び治療において異なる。

糖尿病の２つの主要な形態は、どちらも、グルコース恒常性の制御のために必要とされる量及び正確なタイミングでインスリンを送達することができないということを特徴とする。１型糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、内因性インスリンの不十分なレベルをもたらすβ細胞の破壊によって引き起こされる。２型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病は、インスリンに対する体の感受性、及びインスリン産生における相対的欠乏の両方における異常から生じる。

エネルギー代謝：体は、正常な代謝を維持するために特定の量のエネルギーを消費しなければならない。文明人において、これは１日約２，８００カロリーに設定されている。食物の摂取がこれを提供しない場合、体重減少が起こる。しかしながら、エネルギー代謝も調節され、例えば、グルカゴンの投与は代謝率を増加させるため、エネルギー収支を達成し、かつ体重を維持するためにより多くの食物摂取量が必要となると考えられる。よって、食物摂取量が通常レベルに維持されるが、エネルギー代謝が増加する場合、体重減少が起こるであろう。

食物摂取量：個体によって摂取される食物の量。食物摂取量は、体積または重量によって測定することができる。例えば、食物摂取量は、個体によって摂取される食物の総量であってもよい。または、食物摂取量は、タンパク質、脂肪、炭水化物、コレステロール、ビタミン、鉱物、または個体の任意の他の食物成分の量であってもよい。「タンパク質摂取量」は、個体によって摂取されるタンパク質の量を指す。同様に、「脂肪摂取量」、「炭水化物摂取量」、「コレステロール摂取量」、「ビタミン摂取量」、及び「ミネラル摂取量」は、個体によって摂取されるタンパク質、脂肪、炭水化物、コレステロール、ビタミン、または鉱物の量を指す。

ＧＬＰ１：グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）は、プログルカゴン遺伝子の転写産物に由来する。ＧＬＰ１の生物学的に活性な形態は、ＧＬＰ１_{（７−３７）}及びＧＬＰ１_{（７−３６）}−ＮＨ_２として知られる切断された形態である（すなわち、Ｃ末端がカルボン酸の代わりに−ＣＯＮＨ_２基を有する）。
ヒトＧＬＰ１_{（７−３７）}の配列は、Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙである。
ヒトＧＬＰ１_{（７−３６）}−ＮＨ_２の配列は、Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＯＮＨ_２である。

グルカゴン：グルカゴンは、プログルカゴン遺伝子に由来するペプチドである。これは、ヒトにおける２９アミノ酸のポリペプチドであり、配列：
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒを有する。

過分極：細胞の膜電位の減少。抑制性神経伝達物質は、過分極によって神経インパルスの伝達を阻害する。この過分極は、抑制性シナプス後電位（ＩＰＳＰ）と称される。細胞の閾値電圧は帯電していないが、過分極細胞は、閾値に達するためにより強い興奮性刺激を必要とする。

神経保護は、アポトーシス、壊死性細胞死、または変性（機能の喪失）からの神経系内（好ましくは中枢神経系内）のニューロンの保護を指す。本発明の種々の態様に関連するものを含む神経保護治療は、脳損傷（例えば、身体的外傷または非外傷性損傷、例えば、脳卒中、脳腫瘍、感染症、中毒症、低酸素症、虚血、脳症、または物質乱用後の脳損傷）の後に必要とされる場合がある。本発明の種々の態様に関するものを含む神経保護治療は、慢性神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病、またはハンチントン病を有する対象にも適応し得る。

標準的な日常の食生活：所与の種の個体の平均的な食物摂取量。標準的な日常の食生活は、カロリー摂取量、タンパク質摂取量、炭水化物摂取量、及び／または脂肪摂取量の観点から表すことができる。ヒトの標準的な日常の食生活は、概して以下を含む：約２，０００、約２，４００、または約２，８００〜それより著しく高いカロリー。さらに、ヒトの標準的な日常の食生活は、概して、約１２ｇ〜約４５ｇのタンパク質、約１２０ｇ〜約６１０ｇの炭水化物、及び約１１ｇ〜約９０ｇの脂肪を含む。低カロリー食は、ヒト個人の標準的なカロリー摂取量の約８５％以下、好ましくは約７０％以下である。

動物において、カロリー及び栄養必要量は、動物の種及び大きさに応じて異なる。例えば、ネコでは、１ポンド当たりの総カロリー摂取量、ならびにタンパク質、炭水化物、及び脂肪の配分率は、ネコの年齢及び繁殖状態によって異なる。しかしながら、ネコについての一般的なガイドラインでは、４０ｃａｌ／ｌｂ／日（１８．２ｃａｌ／ｋｇ／日）である。約３０％〜約４０％はタンパク質であるべきであり、約７％〜約１０％は炭水化物由来であるべきであり、約５０％〜約６２．５％は脂肪摂取に由来するべきである。当業者は、任意の種の個体の通常の日常の食生活を容易に特定することができる。

肥満：過剰な体脂肪がヒトを健康リスクにさらす可能性がある状態（ＢａｒｌｏｗａｎｄＤｉｅｔｚ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ１０２：Ｅ２９，１９９８；ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，ＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄＢｌｏｏｄＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＨＬＢＩ），Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．６（ｓｕｐｐｌ．２）：５１Ｓ−２０９Ｓ，１９９８を参照のこと）。
過剰な体脂肪は、エネルギー摂取量とエネルギー消費量の不均衡の結果である。例えば、肥満を評価するために肥満度指数（ＢＭＩ）が用いられてもよい。一般的に用いられる１つの慣習において、２５．０ｋｇ／ｍ^２〜２９．９ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩは過体重であり、３０ｋｇ／ｍ^２以上ＢＭＩは肥満である。

別の慣習では、肥満を評価するために胴囲が用いられる。この慣習において、男性では１０２ｃｍ以上の胴囲が肥満であると見なされ、女性では８９ｃｍ以上の胴囲が肥満であると見なされる。有力な証拠が、個体の罹患率及び死亡率の両方に肥満が影響することを示している。例えば、肥満の個体は、中でも、心疾患、インスリン非依存性（２型）糖尿病、高血圧、脳卒中、癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、及び結腸癌）、脂質異常症、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、受精能低下、及び変形性関節症のリスクが増加する（Ｌｙｚｎｉｃｋｉｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓ．６３：２１８５，２００１を参照のこと）。

過体重：理想体重よりも体重が重い個体。過体重の個体は、肥満である可能性があるが、必ずしも肥満ではない。例えば、過体重の個体は、体重の減少を望む任意の個体である。１つの慣習において、過体重の個体は、２５．０ｋｇ／ｍ^２〜２９．９ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する個体である。

オキシントモジュリン（ＯＸＭ）：オキシントモジュリンは、脳及び消化管におけるプレ−プロ−グルカゴン前駆体の組織特異的プロセシングから生じる、８個のアミノ酸カルボキシ末端伸長を有し、グルカゴンの全部で２９個のアミノ酸配列を含む、グルカゴンスーパーファミリーの３７アミノ酸ペプチドメンバーである。ヒトＯＸＭ配列（ラット及びハムスターと同じ）は、以下の通りである：
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ａｌａ。

ペグ化された及びペグ化：共有結合を形成するようにポリ（アルキレングリコール）、好ましくは活性化ポリ（アルキレングリコール）を反応させるプロセス。促進剤、例えば、アミノ酸、例えば、リジンが使用されてもよい。「ペグ化」は、ポリ（エチレングリコール）、またはその誘導体、例えば、メトキシポリ（エチレングリコール）を使用して行われることが多いが、本明細書において、この用語は、メトキシポリ（エチレングリコール）の使用に限定されず、任意の他の有用なポリ（アルキレングリコール）、例えば、ポリ（プロピレングリコール）の使用も含む。

ｐＩ：ｐＩは、等電位点の略語である。場合によって用いられる代替的な略語は、ＩＥＰである。ｐＩは、特定の分子が正味電荷を有しないｐＨである。そのｐＩ未満のｐＨでは、タンパク質またはペプチドは、正味の正電荷を有する。そのｐＩを上回るｐＨでは、タンパク質またはペプチドは、正味の負電荷を有する。タンパク質及びペプチドは、ポリアクリルイミドゲル中に含まれるｐＨ勾配を利用した電気泳動法である等電点電気泳動と称される技術を用いて、それらの等電位点に従って分離できる。

末梢投与：中枢神経系以外の投与。末梢投与は、脳への直接投与を包まない。末梢投与は、限定されないが、血管内、筋肉内、皮下、吸入、経口、直腸内、経皮、または鼻腔内投与を含む。

ポリペプチド：モノマーが、アミド結合を介して結合したアミノ酸残基であるポリマー。アミノ酸がα−アミノ酸である場合、Ｌ−光学異性体またはＤ−光学異性体のいずれかが使用され得、Ｌ−異性体が好ましい。本明細書において使用される「ポリペプチド」または「タンパク質」という用語は、任意のアミノ酸配列を包含し、糖タンパク質等の修飾配列を包む。「ポリペプチド」という用語は、天然に存在するタンパク質だけでなく、組換えによって、または合成によって生成されるタンパク質も包含する。「ポリペプチド断片」という用語は、ポリペプチドの一部、例えば、受容体と結合する際に少なくとも１つの有用な配列を示す断片を指す。「ポリペプチドの機能的断片」という用語は、ポリペプチドの活性を保持するポリペプチドの全ての断片を指す。生物学的機能性ペプチドはまた、対象となるペプチドが、その望ましい活性を低下させない別のペプチドに融合された融合タンパク質を包むことができる。

皮下投与：皮下投与は、皮膚の真皮と深部組織との間に見られる脂肪の皮下層への物質の投与である。皮下投与は、例えば、注射器または「ペン」型注射デバイスを装着した皮下注射針を使用した注射によるものであってもよい。他の投与方法、例えば、マイクロニードルが使用されてもよい。皮下注射針を用いた注射は、典型的には、受け手の利益になるようにある程度の疼痛を伴う。そのような疼痛は、局所麻酔薬または鎮痛薬の使用によって抑制することができる。しかしながら、注射の知覚される疼痛を軽減するために通常用いられる方法は、注射の直前及び注射中に対象の気をそらすことに過ぎない。疼痛は、比較的小さいゲージの皮下注射針を使用することによって、比較的少量の物質を注射することによって、及び対象が注射部位に「刺すような」感覚を経験する原因となり得る過度に酸性またはアルカリ性の組成物を回避することによって、最小限に抑えることができる。ｐＨ４〜ｐＨ１０のｐＨを有する組成物は、通常、耐えられるほど快適であると見なされる。

治療有効量：障害の進行を予防するのに十分であるか、または障害を退行させるのに十分であるか、または障害の徴候もしくは症状を軽減することができるか、または所望の結果を達成することができる、用量。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の治療有効量は、体重増加を阻害もしくは停止するのに十分な量、あるいは食欲を低下させるのに十分な量、あるいはカロリー摂取量もしくは食物摂取量を減少させるか、またはエネルギー消費量を増加させるのに十分な量である。

本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）
Ｘ−Ｖ
（Ｉ）
（式中、
Ｘは、プレプログルカゴンまたはその類似体から誘導可能なペプチドホルモンを表し、
Ｖは、少なくとも４つのアミノ酸残基を含み、前記アミノ酸残基のうちの少なくとも３つはＨｉｓ残基である、Ｃ末端伸長アミノ酸配列を表す）を含む化合物、
または化合物の誘導体、
化合物もしくは誘導体の薬学的に許容される塩である、ペプチドホルモン類似体が提供される。

Ｘは、プレプログルカゴンまたはその類似体から誘導可能なペプチドホルモンである。好ましくは、Ｘは、グルカゴンまたはその類似体、ＧＬＰ１またはその類似体、及びオキシントモジュリンまたはその類似体；より好ましくはグルカゴンもしくはその類似体、またはＧＬＰ１もしくはその類似体；さらにより好ましくはグルカゴンまたはその類似体からなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｘは、プレプログルカゴン由来ペプチドホルモンの類似体である。本明細書において定義される場合、類似体は、天然プレプログルカゴン由来ペプチドホルモンと、少なくとも５０％の配列相同性、好ましくは少なくとも６０％の配列相同性、より好ましくは少なくとも７０％の配列相同性、さらにより好ましくは少なくとも８０％の配列相同性、なおもより好ましくは少なくとも９０％の配列相同性を有するペプチド配列である。いくつかの実施形態において、類似体は、天然プレプログルカゴン由来ペプチドホルモンのアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を含有するが、ただし、類似体は、置換、挿入、及び欠失から選択される１〜１４個のアミノ酸修飾を含有し、好ましくは、類似体は、１〜１３、１〜１２、１〜１１、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、または１〜２個の天然プレプログルカゴン由来ペプチドホルモンのアミノ酸配列からのアミノ酸修飾を含有する。好ましくは、修飾は置換であり、すなわち、類似体は、１〜１４、１〜１３、１〜１２、１〜１１、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、または１〜２個の天然プレプログルカゴン由来ペプチドホルモンのアミノ酸配列からのアミノ酸置換（より好ましくは保存的置換）を含有する。

一実施形態において、Ｘは、１つより多くのプレプログルカゴン由来ペプチドホルモンからのアミノ酸配列を含有する類似体であり、例えば、Ｘは、グルカゴン及びＧＬＰ−１の両方からのアミノ酸配列を含有してもよい。

好ましい一実施形態において、Ｘは、グルカゴンの類似体であり、式（ＩＩＩ）：
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ^１０−Ｓｅｒ−Ｘａａ^１２−Ｘａａ^１３−Ｌｅｕ−Ｘａａ^１５−Ｘａａ^１６−Ｘａａ^１７−Ｘａａ^１８−Ａｌａ−Ｘａａ^２０−Ｘａａ^２１−Ｐｈｅ−Ｘａａ^２３−Ｘａａ^２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｘａａ^２９［配列番号２８９］
（ＩＩＩ）
（式中、Ｘａａ^１０は、Ｔｙｒ及びＬｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ^１２は、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、及びＡｒｇからなる群から選択され、
Ｘａａ^１３は、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ^１５は、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ^１６は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、及びＳｅｒからなる群から選択され、
Ｘａａ^１７は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、及びＬｙｓからなる群から選択され、
Ｘａａ^１８は、Ａｒｇ及びＬｙｓからなる群から選択され、
Ｘａａ^２０は、Ｈｉｓ及びＧｌｎからなる群から選択され、
Ｘａａ^２１は、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、及びＡｓｐからなる群から選択され、
Ｘａａ^２３は、Ｉｌｅ及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ^２４は、Ｇｌｎ及びＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ^２９は、Ｔｈｒ及びＧｌｙからなる群から選択される）を有するアミノ酸配列を表す。

上記式（ＩＩＩ）のアミノ酸配列は、Ｎ末端を左上にして示される。Ｃ末端伸長アミノ酸配列（すなわち、Ｖ基）は、式（ＩＩＩ）の配列の右下の残基に付着している。別途記載のない限り、式（ＩＩＩ）の配列中のアミノ酸残基はＬ−アミノ酸である。

式（ＩＩＩ）において、Ｘａａ^１０は、Ｔｙｒ及びＬｅｕからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^１０はＴｙｒである。一実施形態において、Ｘａａ^１０はＬｅｕである。

式（ＩＩＩ）において、Ｘａａ^１２は、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、及びＡｒｇからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^１２はＬｙｓである。一実施形態において、Ｘａａ^１２はＨｉｓである。一実施形態において、Ｘａａ^１２はＡｒｇである。

式（ＩＩＩ）において、Ｘａａ^１３は、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、及びＨｉｓからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^１３はＴｙｒである。一実施形態において、Ｘａａ^１３はＨｉｓである。一実施形態において、Ｘａａ^１３はＧｌｎである。一実施形態において、Ｘａａ^１３は、Ｔｙｒ及びＨｉｓからなる群から選択される。

式（ＩＩＩ）において、Ｘａａ^１５は、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^１５はＡｓｐである。一実施形態において、Ｘａａ^１５はＧｌｕである。

式（ＩＩＩ）において、Ｘａａ^１６は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、及びＳｅｒからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^１６はＳｅｒである。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^１６はＧｌｕである。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^１６はＧｌｎである。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^１６は、Ｇｌｕ及びＧｌｎからなる群から選択される。

式（ＩＩＩ）において、Ｘａａ^１７は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、及びＬｙｓからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^１７はＡｒｇである。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^１７はＬｙｓである。一実施形態において、Ｘａａ^１７はＨｉｓである。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^１７は、Ａｒｇ及びＬｙｓからなる群から選択される。

式（ＩＩＩ）において、Ｘａａ^１８は、Ａｒｇ及びＬｙｓからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^１８はＡｒｇである。一実施形態において、Ｘａａ^１８はＬｙｓである。

式（ＩＩＩ）において、Ｘａａ^２０は、Ｈｉｓ及びＧｌｎからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。一実施形態において、Ｘａａ^２０はＧｌｎである。

式（ＩＩＩ）において、Ｘａａ^２１は、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、及びＡｓｐからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^２１はＧｌｕである。一実施形態において、Ｘａａ^２１はＡｓｐである。一実施形態において、Ｘａａ^２１はＨｉｓである。一実施形態において、Ｘａａ^２１は、Ｇｌｕ及びＡｓｐからなる群から選択される。

式（ＩＩＩ）において、Ｘａａ^２３は、Ｉｌｅ及びＶａｌからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^２３はＶａｌである。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^２３はＩｌｅである。

式（ＩＩＩ）において、Ｘａａ^２４は、Ｇｌｎ及びＧｌｕからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^２４はＧｌｎである。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^２４はＧｌｕである。

式（ＩＩＩ）において、Ｘａａ^２９は、Ｔｈｒ及びＧｌｙからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^２９はＴｈｒである。好ましい一実施形態において、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、かつ／またはＸａａ^１５はＡｓｐであり、かつ／またはＸａａ^１７はＡｒｇであり、かつ／またはＸａａ^１８はＡｒｇであり、かつ／またはＸａａ^２１はＧｌｕであり、かつ／またはＸａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＡｒｇであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＨｉｓであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＨｉｓであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＧｌｕであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１８はＬｙｓであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＡｓｐである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。
好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＡｒｇであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅである、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＨｉｓではない。一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１３はＨｉｓであり、Ｘａａ^１７はＨｉｓではない。

好ましい一実施形態において、Ｘは、ＧＬＰ１の類似体であり、式（ＩＶ）：
Ｈｉｓ−Ｘａａ^２−Ｘａａ^３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ^１０−Ｓｅｒ−Ｘａａ^１２−Ｘａａ^１３−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｘａａ^１６−Ｘａａ^１７−Ａｌａ−Ｘａａ^１９−Ｘａａ^２０−Ｘａａ^２１−Ｐｈｅ−Ｘａａ^２３−Ｘａａ^２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘａａ^２７−Ｘａａ^２８−Ｘａａ^２９［配列番号２９０］
（ＩＶ）
（式中、Ｘａａ^２は、Ｓｅｒ及びＧｌｙからなる群から選択され、
Ｘａａ^３は、Ｇｌｕ及びＧｌｎからなる群から選択され、
Ｘａａ^１０は、Ｔｙｒ及びＬｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ^１２は、Ｌｙｓ及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ^１３は、Ｔｙｒ及びＧｌｎからなる群から選択され、
Ｘａａ^１６は、Ｇｌｕ、Ａｌａ、及びＳｅｒからなる群から選択され、
Ｘａａ^１７は、Ｇｌｎ及びＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ^１９は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、及びＬｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ^２０は、Ａｒｇ及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ^２１は、Ｉｌｅ及びＬｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ^２３は、Ｉｌｅ及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ^２４は、Ｇｌｕ及びＧｌｎからなる群から選択され、
Ｘａａ^２７は、Ｌｅｕ及びＬｙｓからなる群から選択され、
Ｘａａ^２８は、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、及びＧｌｎからなる群から選択され、
Ｘａａ^２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒからなる群から選択される）を有するアミノ酸配列を表す。

上記式（ＩＶ）のアミノ酸配列は、Ｎ末端を左上にして示される。Ｃ末端伸長アミノ酸配列（すなわち、Ｖ基）は、式（ＩＶ）の配列の右下の残基に付着している。別途記載のない限り、式（ＩＶ）の配列中のアミノ酸残基はＬ−アミノ酸である。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^２は、Ｓｅｒ及びＧｌｙからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^２はＳｅｒである。一実施形態において、Ｘａａ^２はＧｌｙである。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^３は、Ｇｌｕ及びＧｌｎからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^３はＧｌｕである。一実施形態において、Ｘａａ^３はＧｌｎである。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^１０は、Ｔｙｒ及びＬｅｕからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^１０はＴｙｒである。一実施形態において、Ｘａａ^１０はＬｅｕである。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^１２は、Ｌｙｓ及びＨｉｓからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^１２はＬｙｓである。一実施形態において、Ｘａａ^１２はＨｉｓである。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^１３は、Ｔｙｒ及びＧｌｎからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^１３はＴｙｒである。一実施形態において、Ｘａａ^１３はＧｌｎである。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^１６は、Ｇｌｕ、Ａｌａ、及びＳｅｒからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^１６はＧｌｕである。一実施形態において、Ｘａａ^１６はＡｌａである。一実施形態において、Ｘａａ^１６はＳｅｒである。一実施形態において、Ｘａａ^１６は、Ｇｌｕ及びＡｌａからなる群から選択される。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^１７は、Ｇｌｎ及びＧｌｕからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^１７はＧｌｎである。一実施形態において、Ｘａａ^１７はＧｌｕである。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^１９は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、及びＬｅｕからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^１９はＶａｌである。一実施形態において、Ｘａａ^１９はＬｅｕである。一実施形態において、Ｘａａ^１９はＩｌｅである。一実施形態において、Ｘａａ^１９はＡｌａである。一実施形態において、Ｘａａ^１９は、Ｖａｌ及びＬｅｕからなる群から選択される。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^２０は、Ａｒｇ及びＨｉｓからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^２０はＡｒｇである。一実施形態において、Ｘａａ^２０はＨｉｓである。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^２１は、Ｉｌｅ及びＬｅｕからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^２１はＩｌｅである。一実施形態において、Ｘａａ^２１はＬｅｕである。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^２３は、Ｉｌｅ及びＶａｌからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^２３はＩｌｅである。一実施形態において、Ｘａａ^２３はＶａｌである。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^２４は、Ｇｌｎ及びＧｌｕからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^２４はＧｌｎである。一実施形態において、Ｘａａ^２４はＧｌｕである。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^２７は、Ｌｅｕ及びＬｙｓからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^２７はＬｅｕである。一実施形態において、Ｘａａ^２７はＬｙｓである。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^２８は、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、及びＧｌｎからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^２８はＡｓｎである。一実施形態において、Ｘａａ^２８はＧｌｎである。一実施形態において、Ｘａａ^２８はＬｙｓである。

式（ＩＶ）において、Ｘａａ^２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。一実施形態において、Ｘａａ^２９はＴｈｒである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^２はＳｅｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^２はＧｌｙであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＧｌｎであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１６はＡｌａであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１９はＶａｌであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１９はＡｌａであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１９はＩｌｅであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１９はＬｅｕであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２１はＩｌｅであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２１はＬｅｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２７はＬｅｕであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２７はＬｙｓであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙである。

Ｖは、少なくとも４つのアミノ酸残基を含み、前記アミノ酸残基のうちの少なくとも３つはＨｉｓ残基である、Ｃ末端伸長アミノ酸配列を表す。例えば、Ｖは、３〜６個のＨｉｓ残基、好ましくは３、４、または５個のＨｉｓ残基を含有してもよい。好ましくは、Ｖは、０〜４個の非Ｈｉｓ残基を含有し、より好ましくは、Ｖは、０、１、２、または３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

好ましい一実施形態において、式（Ｉ）のペプチドホルモン類似体の好ましい一実施形態において、Ｖは、式（ＩＩ）
Ｘａａ^ｉ−Ｘａａ^ｉｉ−Ｘａａ^ｉｉｉ−Ｘａａ^ｉｖ−Ｘａａ^ｖ−Ｘａａ^ｖｉ−Ｘａａ^ｖｉｉ−Ｘａａ^ｖｉｉｉ−Ｘａａ^ｉｘ−Ｘａａ^ｘ［配列番号２９１］
（Π）
（式中、Ｘａａ^ｉはＧｌｙまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ^ｉｉは、存在しないか、またはＧｌｙ及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ^ｉｉｉは、存在しないか、またはＧｌｙ及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ^ｉｖは、存在しないか、またはＧｌｙ及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ^ｖは、存在しないか、またはＨｉｓであり、
Ｘａａ^ｖｉは、存在しないか、またはＨｉｓであり、
Ｘａａ^ｖｉｉは、存在しないか、またはＨｉｓであり、
Ｘａａ^ｖｉｉｉは、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、及びＳｅｒからなる群から選択され、
Ｘａａ^ｉｘは、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、及びＳｅｒからなる群から選択され、
Ｘａａ^ｘは、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、及びＳｅｒからなる群から選択される）を有し、
Ｃ末端残基は、任意選択的にカルボン酸基の代わりに−ＣＯＮＨ_２基で終端してもよい。

別途記載のない限り、式（ＩＩ）の配列中のアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸である。

好ましい一実施形態において、Ｖは式（ＩＩ）を有し、Ｘａａ^ｉ、Ｘａａ^ｉｉ、及びＸａａ^ｉｉｉのうちの１つがＧｌｙであり、より好ましくはＸａａ^ｉ及びＸａａ^ｉｉのうちの１つがＧｌｙである。

好ましい一実施形態において、Ｖは式（ＩＩ）を有し、Ｘａａ^ｉはＧｌｙであり、Ｘａａ^ｉｉ及びＸａａ^ｉｉｉは、各々独立して存在しないかまたはＨｉｓである。

好ましい一実施形態において、Ｖは式（ＩＩ）を有し、Ｘａａ^ｉはＨｉｓであり、Ｘａａ^ｉｉはＧｌｙであり、Ｘａａ^ｉｉｉは、Ｈｉｓであるかまたは存在しない。

好ましい一実施形態において、Ｖは式（ＩＩ）を有し、Ｖは、３〜６個のＨｉｓ残基、より好ましくは、３、４、または５個のＨｉｓ残基を含有する。

好ましい一実施形態において、Ｖは式（ＩＩ）を有し、Ｖは、０〜４個の非Ｈｉｓ残基、より好ましくは、０、１、２、または３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

好ましい一実施形態において、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基を含有し、かつ０、１、２、または３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

一実施形態において、Ｖは、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、及びＨｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙからなる群から選択される。

誤解を避けるために、Ｃ末端−ＣＯＮＨ_２基を含有するＶ基への言及は、Ｃ末端アミノ酸残基のカルボン酸基が−ＣＯＮＨ_２基によって置換されたペプチドを指すものと理解されたい。例えば、Ｖが配列Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２を有する場合、Ｃ末端Ｇｌｎ残基は、カルボン酸（すなわち、−ＣＯ_２Ｈ）基の代わりに−ＣＯＮＨ_２基を有する。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは、グルカゴンまたはその類似体であり、Ｖは、式（ＩＩ）を有する。特に好ましい一実施形態において、Ｘは、式（ＩＩＩ）を有するアミノ酸配列を表し、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有するアミノ酸配列を表し、Ｖは、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、及びＨｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙからなる群から選択される。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは、式（ＩＩＩ）を有するアミノ酸配列を表し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

特に好ましい一実施形態において、Ｘは、式（ＩＩＩ）を有するアミノ酸配列を表し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり；Ｖは、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−ＣＯＮＨ２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、及びＨｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙからなる群から選択される。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＩＩ）を有し、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の別の好ましい群において、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＡｒｇであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＡｒｇであり、Ｘａａ^１３はＨｉｓであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＡｒｇであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＬｙｓであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＧｌｕであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＬｙｓであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＡｓｐであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＨｉｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２９はＴｈｒであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

本発明のグルカゴン類似体の好ましい一群において、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＨｉｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１５はＡｓｐであり、Ｘａａ^１６はＳｅｒであり、Ｘａａ^１７はＡｒｇであり、Ｘａａ^１８はＡｒｇであり、Ｘａａ^２０はＨｉｓであり、Ｘａａ^２１はＧｌｕであり、Ｘａａ^２３はＶａｌであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

特に好ましい一実施形態において、ＸはＧＬＰ１またはその類似体であり、Ｖは式（ＩＩ）を有する。特に好ましい一実施形態において、Ｘは、式（ＩＶ）を有するアミノ酸配列を表し、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。特に好ましい一実施形態において、Ｘは、式（ＩＶ）を有するアミノ酸配列を表し、Ｖは、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−ＣＯＮＨ_２、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、及びＨｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙからなる群から選択される。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^２はＳｅｒであり、Ｘａａ^３はＧｌｕであり、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＧｌｎであり、Ｘａａ^１９はＶａｌであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２１はＩｌｅであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎであり、Ｘａａ^２７はＬｅｕであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^２はＳｅｒであり、Ｘａａ^３はＧｌｕであり、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＧｌｎであり、Ｘａａ^１９はＶａｌであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２１はＩｌｅであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２７はＬｅｕであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^２はＳｅｒであり、Ｘａａ^３はＧｌｕであり、Ｘａａ^１０はＬｅｕであり、Ｘａａ１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＧｌｎであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＧｌｎであり、Ｘａａ^１９はＶａｌであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２１はＩｌｅであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎであり、Ｘａａ^２７はＬｅｕであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^２はＧｌｙであり、Ｘａａ^３はＧｌｕであり、Ｘａａ^１０はＬｅｕであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＧｌｕであり、Ｘａａ^１９はＶａｌであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２１はＬｅｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２７はＬｅｕであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^２はＳｅｒであり、Ｘａａ^３はＧｌｎであり、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＧｌｕであり、Ｘａａ^１９はＬｅｕであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２１はＬｅｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２７はＬｅｕであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^２はＧｌｙであり、Ｘａａ^３はＧｌｕであり、Ｘａａ^１０はＬｅｕであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＧｌｎであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＧｌｎであり、Ｘａａ^１９はＶａｌであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２１はＩｌｅであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｎであり、Ｘａａ^２７はＬｅｕであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^２はＳｅｒであり、Ｘａａ^３はＧｌｎであり、Ｘａａ^１０はＬｅｕであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＧｌｕであり、Ｘａａ^１９はＶａｌであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２１はＬｅｕであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２７はＬｙｓであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^２はＧｌｙであり、Ｘａａ^３はＧｌｎであり、Ｘａａ^１０はＬｅｕであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＧｌｕであり、Ｘａａ^１７はＧｌｕであり、Ｘａａ^１９はＶａｌであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２１はＩｌｅであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２７はＬｅｕであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

好ましい一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）を有し、Ｘａａ^２はＧｌｙであり、Ｘａａ^３はＧｌｕであり、Ｘａａ^１０はＴｙｒであり、Ｘａａ^１２はＬｙｓであり、Ｘａａ^１３はＴｙｒであり、Ｘａａ^１６はＡｌａであり、Ｘａａ^１７はＧｌｕであり、Ｘａａ^１９はＶａｌであり、Ｘａａ^２０はＡｒｇであり、Ｘａａ^２１はＩｌｅであり、Ｘａａ^２３はＩｌｅであり、Ｘａａ^２４はＧｌｕであり、Ｘａａ^２７はＬｅｕであり、Ｘａａ^２８はＡｓｎであり、Ｘａａ^２９はＧｌｙであり、Ｖは式（ＩＩ）を有し；より好ましくは、Ｖは、式（ＩＩ）を有し、３個のＨｉｓ残基及び１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有するか、またはＶは、式（ＩＩ）を有し、４もしくは５個のＨｉｓ残基及び０、１、２、もしくは３個の非Ｈｉｓ残基を含有する。

特に好ましい一実施形態において、ペプチドホルモン類似体は、式（Ｉ）（例えば、Ｘが式（ＩＩＩ）を有するアミノ酸配列を表し、Ｖが式（ＩＩ）を有するアミノ酸配列を表すか、またはＸが式（ＩＶ）を有するアミノ酸配列を表し、Ｖが式（ＩＩ）を有するアミノ酸配列を表す）によって表されるアミノ酸配列からなる化合物、または化合物の誘導体、または化合物もしくは誘導体の塩である。

特に好ましい一実施形態において、ペプチドホルモン類似体は、式（Ｉ）（例えば、Ｘが式（ＩＩＩ）を有するアミノ酸配列を表し、Ｖが式（ＩＩ）を有するアミノ酸配列を表すか、またはＸが式（ＩＶ）を有するアミノ酸配列を表し、Ｖが式（ＩＩ）を有するアミノ酸配列を表す）によって表されるアミノ酸配列からなる化合物、または化合物の塩である。

特に好ましい一実施形態において、ペプチドホルモン類似体は、類似体番号１〜２８８のいずれかのアミノ酸配列からなる化合物、または化合物の誘導体、または化合物もしくは誘導体の塩である。類似体番号１〜２８８のアミノ酸配列は、図１の表に提供される。好ましい一実施形態において、ペプチドホルモン類似体は、類似体番号１〜２８８のいずれかのアミノ酸配列からなる化合物、または化合物の塩である。好ましい一実施形態において、ペプチドホルモン類似体は、類似体番号１〜２８８のいずれかのアミノ酸配列からなる化合物である。

特に好ましい一実施形態において、ペプチドホルモン類似体は、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２［配列番号６３］を有する類似体番号６３（Ｇ１８３２）、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２［配列番号６９］を有する類似体番号６９（Ｇ１８４０）、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−ＣＯＮＨ_２［配列番号１３０］を有する類似体番号１３０（Ｇ１９３４）、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２［配列番号１４２］を有する類似体番号１４２（Ｇ１９５０）、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２［配列番号１４７］を有する類似体番号１４７（Ｇ１９５８）、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−ＣＯＮＨ_２［配列番号１８６］を有する類似体番号１８６（Ｇ２０３６）、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−ＣＯＮＨ_２［配列番号１９７］を有する類似体番号１９７（Ｇ２０５１）、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ＣＯＮＨ_２［配列番号２４７］を有する類似体番号２４７（Ｇ２１１６）、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ［配列番号２４８］を有する類似体番号２４８（Ｇ２１１７）、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｙ［配列番号２４９］を有する類似体番号２４９（Ｇ２１１９）、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２［配列番号２５２］を有する類似体番号２５２（Ｇ２１２２）、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２［配列番号２５３］を有する類似体番号２５３（Ｇ２１２３）、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ_２［配列番号２６４］を有する類似体番号２６４（Ｇ２１４３）、
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ［配列番号２６６］を有する類似体番号２６６（Ｇ２１４５）、及び
配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ［配列番号２６７］を有する類似体番号２６７（Ｇ２１４７）からなる群から選択される化合物、
または化合物の誘導体、または化合物もしくは誘導体の塩である。

特に好ましい一実施形態において、ペプチドホルモン類似体は、類似体番号６３（Ｇ１８３２）［配列番号６３］、６９（Ｇ１８４０）［配列番号６９］、１３０、（Ｇ１９３４）［配列番号１３０］、１４２（Ｇ１９５０）［配列番号１４２］、１４７（Ｇ１９５８）［配列番号１４７］、１８６（Ｇ２０３６）［配列番号１８６］、１９７、（Ｇ２０５１）［配列番号１９７］、２４７（Ｇ２１１６）［配列番号２４７］、２４８（Ｇ２１１７）［配列番号２４８］、２４９（Ｇ２１１９）［配列番号２４９］、２５２（Ｇ２１２２）［配列番号２５２］、２５３（Ｇ２１２３）［配列番号２５３］、２６４（Ｇ２１４３）［配列番号２６４］、２６６（Ｇ２１４５）［配列番号２６６］、及び２６７（Ｇ２１４７）［配列番号２６７］からなる群から選択される化合物、または化合物の塩である。

特に好ましい一実施形態において、ペプチドホルモン類似体は、類似体番号６３（Ｇ１８３２）［配列番号６３］、６９（Ｇ１８４０）［配列番号６９］、１３０、（Ｇ１９３４）［配列番号１３０］、１４２（Ｇ１９５０）［配列番号１４２］、１４７（Ｇ１９５８）［配列番号１４７］、１８６（Ｇ２０３６）［配列番号１８６］、１９７、（Ｇ２０５１）［配列番号１９７］、２４７（Ｇ２１１６）［配列番号２４７］、２４８（Ｇ２１１７）［配列番号２４８］、２４９（Ｇ２１１９）［配列番号２４９］、２５２（Ｇ２１２２）［配列番号２５２］、２５３（Ｇ２１２３）［配列番号２５３］、２６４（Ｇ２１４３）［配列番号６４］、２６６（Ｇ２１４５）［配列番号２６６］、及び２６７（Ｇ２１４７）［配列番号２６７］からなる群から選択される化合物である。

本発明のペプチドホルモン類似体は、当該技術分野で周知の組み換え法によって生成されてもよいか、または代替として、それらは、同様に当該技術分野で周知の合成法によって生成されてもよい。

誘導体
本発明のペプチドホルモン類似体は、アミド化、グリコシル化、カルバミル化、アシル化、例えばアセチル化、硫酸化、リン酸化、環化、脂質化、及びペグ化、ならびに融合タンパク質を形成するための別のペプチドまたはタンパク質との融合を含む周知のプロセスによって修飾された、式（Ｉ）の構造を含む誘導体であってもよい。式（Ｉ）の構造は、分子内のランダムな位置で、または分子内の所定の位置で修飾されてもよく、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の付着した化学的部分を含んでもよい。

本発明のペプチドホルモン類似体は、当該技術分野で既知の組み換え方法を使用して、式（Ｉ）の構造が別のタンパク質またはポリペプチド（融合パートナー）と融合された融合タンパク質であってもよい。代替として、そのような融合タンパク質は、任意の既知の方法によって合成的に合成されてもよい。そのような融合タンパク質は、式（Ｉ）の構造を含む。任意の好適なペプチドまたはタンパク質が、融合パートナーとして使用され得る（例えば、血清アルブミン、炭酸脱水酵素、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、またはチオレドキシン等）。好ましい融合パートナーは、体内で有害な生物学的活性を有しない。そのような融合タンパク質は、融合パートナーのカルボキシ末端を式（Ｉ）の構造のアミノ末端に連結することによって、またはその逆によって作製されてもよい。任意選択的に、切断可能なリンカーが、式（Ｉ）の構造を融合パートナーに連結するために用いられてもよい。結果として得られる切断可能な融合タンパク質は、本発明の化合物の活性型が放出されるように体内で切断されてもよい。そのような切断可能なリンカーの例は、限定されないが、リンカーＤ−Ｄ−Ｄ−Ｄ−Ｙ、Ｇ−Ｐ−Ｒ、Ａ−Ｇ−Ｇ、及びＨ−Ｐ−Ｆ−Ｈ−Ｌを含み、これらは、それぞれ、エンテロキナーゼ、トロンビン、ユビキチン切断酵素、及びレニンによって切断され得る。例えば、米国特許第６，４１０，７０７号（参照により、その内容が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

本発明のペプチドホルモン類似体は、式（Ｉ）の構造の生理学的機能性誘導体であってもよい。「生理学的機能性誘導体」という用語は、本明細書において、対応する式（Ｉ）の非修飾化合物と同じ生理学的機能を有する式（Ｉ）の化合物の化学誘導体を意味する。例えば、生理学的機能性誘導体は、体内で式（Ｉ）の化合物に変換可能であってもよい。本発明によれば、生理学的機能性誘導体の例は、エステル、アミド、及びカルバメートを含み、好ましくは、エステル及びアミドを含む。

本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル及びアミドは、Ｃ_１−２０アルキル−、Ｃ_２−２０アルケニル−、Ｃ_５−１０アリール−、Ｃ_５−１０アル−Ｃ_１−２０アルキル−、または好適な部位、例えば、酸性基に付着したアミノ酸−エステルもしくは−アミドを含んでもよい。好適な部分の例は、４〜２６個の炭素原子、好ましくは５〜１９個の炭素原子を有する疎水性置換基である。好適な脂質基は、脂肪酸（例えば、ラウロイル（Ｃ_１２Ｈ_２３）、パルミチル（Ｃ_１５Ｈ_３１）、オレイル（Ｃ_１５Ｈ_２９）、またはステアリル（Ｃ_１７Ｈ_３５））及び胆汁酸（例えば、コール酸もしくはデオキシコール酸）を含む。

脂肪酸誘導体を用いたスルフヒドリル含有化合物の脂質化の方法は、米国特許第５，９３６，０９２号、米国特許第６，０９３，６９２号、及び米国特許第６，２２５，４４５号（参照により、その内容が本明細書に組み込まれる）に開示されている。ジスルフィド結合を介して脂肪酸に連結された本発明の化合物を含む本発明の化合物の脂肪酸誘導体は、神経細胞及び組織への本発明の化合物の送達のために使用されてもよい。脂質化は、対応する非脂質化化合物の吸収率と比較して化合物の吸収を著しく増加させると同時に、化合物の血中滞留及び組織滞留を長期化させる。さらに、脂質化誘導体におけるジスルフィド結合は、細胞中で比較的不安定であり、したがって、脂肪酸部分からの分子の細胞間放出を容易にする。好適な脂質含有部分は、４〜２６個の炭素原子、好ましくは５〜１９個の炭素原子を有する疎水性置換基である。好適な脂質基は、脂肪酸（例えば、ラウロイル（Ｃ_１２Ｈ_２３）、パルミチル（Ｃ_１５Ｈ_３１）、オレイル（Ｃ_１５Ｈ_２９）、またはステアリル（Ｃ_１７Ｈ_３５））、及び胆汁酸（例えば、コール酸もしくはデオキシコール酸）を含む。

環化方法は、ジスルフィド架橋の形成による環化、及び環化樹脂を使用した頭−尾環化を含む。環化ペプチドは、それらの構造制約の結果として、例えば、酵素分解に対する耐性の増加を含む、向上した安定性を有し得る。環化は、特に、非環化ペプチドがＮ末端システイン基を含む場合に好都合である。好適な環化ペプチドは、単量体及び二量体の頭−尾環化構造を含む。環化ペプチドは、１つ以上の付加的な残基、特に、ジスルフィド結合の形成の目的で組み込まれる付加的なシステイン、または樹脂ベースの環化の目的で組み込まれる側鎖を含んでもよい。

本発明のペプチドホルモン類似体は、式（Ｉ）のペグ化構造であってもよい。本発明のペグ化化合物は、ポリペプチドの溶解度、安定性、及び循環時間の増加、または免疫原性の低下等のさらなる利点を提供し得る（米国特許第４，１７９，３３７号（参照により、その内容が本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。

また、本発明の化合物の誘導体化のための化学的部分は、水溶性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、エチレングリコール／プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール等から選択されてもよい。本発明の化合物誘導体化のためのポリマー部分は、任意の分子量であってもよく、また分岐鎖または非分岐鎖であってもよい。取扱い及び製造を容易にするために、本発明の化合物の誘導体化のためのポリエチレングリコールの好ましい分子量は、約１ｋＤａ〜約１００ｋＤａであり、「約」という用語は、ポリエチレングリコールの調製において、ある分子は記載される分子量よりも大きく、ある分子は記載される分子量よりも小さいことを示している。所望の治療プロファイル、例えば、所望の持続放出の期間、ある場合は、生物学的活性に及ぼす効果、取扱い易さ、抗原性の程度または欠如、及び治療用タンパク質または類似体に対するポリエチレングリコールの他の既知の効果に依存して、他の分子量のポリマーが用いられてもよい。例えば、ポリエチレングリコールは、約２００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１０，０００、１０，５００、１１，０００、１１，５００、１２，０００、１２，５００、１３，０００、１３，５００、１４，０００、１４，５００、１５，０００、１５，５００、１６，０００、１６，５００、１７，０００、１７，５００、１８，０００、１８，５００、１９，０００、１９，５００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、４５，０００、５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００、または１００，０００ｋＤａの平均分子量を有し得る。

一実施形態において、本発明のペプチドホルモン類似体は、誘導体ではない。

有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらを反応させる溶媒、またはそれらを沈殿もしくは結晶化させる溶媒と複合体を形成し得ることを理解するであろう。そのような複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。当業者には、本発明が、式（Ｉ）の化合物、化合物の誘導体、ならびに化合物及び誘導体の塩の溶媒和物も包含することが理解されるであろう。

薬物における使用に好適な式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容される塩である。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンを有する塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び／または誘導体の調製における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。

本発明による好適な塩は、有機または無機の酸または塩基を用いて形成される塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びイセチオン酸を用いて形成されるものを含む。シュウ酸等の他の酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を得る際に中間体として有用であり得る。

塩基を有する薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウム塩及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩、ならびに有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルコミンを有する塩を含む。

生物学的活性
Ｘがグルカゴンまたはその類似体である場合、例えば、Ｘが式（ＩＩＩ）のアミノ酸配列を表す場合、ペプチドホルモン類似体は、ヒトグルカゴン受容体で活性を有し、またグルカゴン受容体作動薬であろう。これは、例えば、体外もしくは細胞結合アッセイによって、またはレポーターアッセイによって評価することができる。Ｘがグルカゴンまたはその類似体である本発明のペプチドホルモン類似体は、ヒトグルカゴンの活性の少なくとも１／１０、好ましくはヒトグルカゴンの活性の少なくとも１／５、１／３、または１／２である活性をヒトグルカゴン受容体で示す。より好ましくは、Ｘがグルカゴンまたはその類似体であるペプチドホルモン類似体は、ヒトグルカゴンの活性と少なくとも同等である活性をヒトグルカゴン受容体で示す。さらにより好ましくは、Ｘがグルカゴンまたはその類似体であるペプチドホルモン類似体は、ヒトグルカゴンの活性の少なくとも２倍、５倍、または１０倍である活性をヒトグルカゴン受容体で示す。グルカゴン受容体における活性を評価する方法は周知である。例えば、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＣＯ，ＵＳＡ）は、体外グルカゴン受容体アッセイを市販している。好ましくは、Ｘがグルカゴンまたはその類似体であるペプチドホルモン類似体は、以下の基準のうちのいくつか、より好ましくは全てを満たす。
１）エネルギー消費量の増加をもたらす、ヒトグルカゴン受容体における持続性の生物学的活性。
２）少量の注射で有効用量の投与を可能にする（それによって、注射の疼痛を軽減する）ための、ｐＨ５の水溶液中の高い溶解度。溶解度は、簡単な体外試験によって容易に評価することができる。
３）依然として許容される治療上または美容上の利益をもたらす一方で、毎日よりも頻繁ではない、好ましくは週に２回以下、またはより好ましくは週に１回以下の注射を可能にするような、体内での長期間の活性（ヒトまたは動物モデルにおいて評価した場合）。
４）良好な体重減少（ヒト対象または動物モデルにおいて評価した場合）。
５）ヒトにおける低抗原性。これは、ヒトもしくは動物モデル（特に、ヒト抗体レパートリーを模倣するようにヒト免疫系を用いて実験的に再構築されたマウス）において評価することができるか、あるいは、例えば、「抗原指数」アルゴリズム（（Ｊａｍｅｓｏｎ＆Ｗｏｌｆ（１９８８）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４（１）：１８１−６）、もしくはＰＲＥＤＩＴＯＰアルゴリズム（Ｐｅｌｌｅｑｕｅｒ＆Ｗｅｓｔｈｏｆ，（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｇｒａｐｈ．１１（３）：２０４−１０を組み込んだ予測ソフトウェアを使用して、またはＫｏｌａｓｋａｒ＆Ｔｏｎｇａｎｋａｒ（１９９０）ＦＥＢＳＬｅｕ．１０：２７６（１−２）：１７２−４の方法（これらの内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）を使用して、予測することができる。

本発明の種々の態様の特定の実施形態、特に、体重減少、肥満、糖代謝、及び糖尿病に関連する実施形態によれば、Ｘがグルカゴンまたはその類似体であるペプチドホルモン類似体は、以下の特徴のうちの１つ、いくつか、または全てを有する：
Ａ）１ｍｌ未満、０．５ｍｌ未満、または０．３ｍｌ未満の体積で有効量の投与を可能にする、ｐＨ４〜ｐＨ５での十分な溶解度。
Ｂ）ヒトグルカゴン受容体を過剰発現する細胞におけるｃＡＭＰシグナル伝達の活性化。
Ｃ）Ｘがグルカゴンまたはその類似体であるペプチドホルモン類似体に関して上で列挙したさらなる１〜５個の特徴のうちの１つ、いくつか、または全て。

ＸがＧＬＰ１またはその類似体である場合、例えば、Ｘが式（ＩＶ）のアミノ酸配列を表す場合、ペプチドホルモン類似体は、ヒトＧＬＰ１受容体で活性を有し、またＧＬＰ１受容体作動薬であろう。これは、例えば、体外もしくは細胞結合アッセイによって、またはレポーターアッセイによって評価することができる。ＸがＧＬＰまたはその類似体であるペプチドホルモン類似体は、ヒトＧＬＰ１の活性の少なくとも１／２０、好ましくはヒトＧＬＰ１の活性の少なくとも１／１０、１／５、１／３、または１／２である活性ヒトＧＬＰ１受容体で示す。より好ましくは、ＸがＧＬＰまたはその類似体であるペプチドホルモン類似体は、ヒトＧＬＰ１の活性と少なくとも同等である活性をヒトＧＬＰ１受容体で示す。さらにより好ましくは、ＸがＧＬＰまたはその類似体であるペプチドホルモン類似体は、ヒトＧＬＰ１の活性の少なくとも２倍、５倍、または１０倍である活性をヒトＧＬＰ１受容体で示す。ＧＬＰ１受容体における活性を評価する方法は周知である。例えば、Ｍｕｋａｉｅｔａｌ（２００９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ．Ｃｏｍｍ．２８９９３：５２３−６は、ＧＬＰ１受容体結合に関するアッセイの方法を開示している。

ＸがＧＬＰ１またはその類似体であるペプチドホルモン類似体は、好ましくは、食物摂取量の減少に対してより持続的な効果を有するか、または食物摂取量の減少に対してヒトＧＬＰ１よりも強力な効果を有する。好ましくは、それらは、食物摂取量の減少に対して、少なくとも天然のヒトＧＬＰ１と同じくらい強力であるが、それよりも持続的な効果を有する。食欲抑制の期間の増加は、「エスケープ」として知られる効果を回避するために特に重要であり得る。短期間の食欲抑制剤は、１回の食事によって補われる食欲または時間を減少させることができ、その食事において、対象は、典型的にはより少ない食物を摂取する。しかしながら、次いで食欲抑制剤が代謝されるか、またはさもなければ血液循環から除去される場合、次の食事までに、対象は、その「正常な」食欲を回復し得る。対象が以前の食事時間に少量の食事を取っていることを考慮すると、対象は、実際には、２回目の食事時には食欲が増加しているバイがある。対象がその食欲を満たした場合、２回の食事にわたる食物摂取量の合計が、食欲抑制剤が用いられなかった場合の食物摂取量よりも少なくないということもあり得る。すなわち、対象は、食欲抑制剤の効果から「エスケープ」した可能性がある。「エスケープ」は、さらなる用量の食欲抑制剤を用いることによって、またはより長い作用持続時間を有する食欲抑制剤を用いることによって減少させることができる。より長い間対象の食欲が低下している場合、特定の１回の食事の総量には実際的な限界があるため、ある食事の不足分を次の食事において補うことができる程度が減少する。

好ましくは、ＸがＧＬＰ１またはその類似体であるペプチドホルモン類似体は、以下の基準のうちのいくつか、またはより好ましくは全てを満たす。
１）食欲の抑制をもたらす、ヒトＧＬＰ１受容体における持続性の生物学的活性。
２）少量の注射で有効用量の投与を可能にする（それによって、注射の疼痛を軽減する）ための、ｐＨ５の水溶液中の高い溶解度。溶解度は、簡単な体外試験によって容易に評価することができる。
３）依然として許容される治療上または美容上の利益をもたらす一方で、毎日よりも頻繁ではない、好ましくは週に２回以下、またはより好ましくは週に１回以下の注射を可能にするような、体内での長期間の活性（ヒトまたは動物モデルにおいて評価した場合）。
４）良好な体重減少または食欲抑制（ヒト対象または動物モデルにおいて評価した場合）。
５）ヒトにおける低抗原性。これは、ヒトもしくは動物モデル（特に、ヒト抗体レパートリーを模倣するようにヒト免疫系を用いて実験的に再構築されたマウス）において評価することができるか、あるいは、例えば、「抗原指数」アルゴリズム（（Ｊａｍｅｓｏｎ＆Ｗｏｌｆ（１９８８）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４（１）：１８１−６）、もしくはＰＲＥＤＩＴＯＰアルゴリズム（Ｐｅｌｌｅｑｕｅｒ＆Ｗｅｓｔｈｏｆ，（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｇｒａｐｈ．１１（３）：２０４−１０を組み込んだ予測ソフトウェアを使用して、またはＫｏｌａｓｋａｒ＆Ｔｏｎｇａｎｋａｒ（１９９０）ＦＥＢＳＬｅｕ．１０：２７６（１−２）：１７２−４の方法（これらの内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）を使用して、予測することができる。

本発明の種々の態様の特定の実施形態、特に、体重減少、肥満、糖代謝、及び糖尿病に関連する実施形態によれば、ＸがＧＬＰ１またはその類似体であるペプチドホルモン類似体は、以下の特徴のうちの１つ、いくつか、または全てを有する：
Ａ）１ｍｌ未満、０．５ｍｌ未満、または０．３ｍｌ未満の体積で有効量の投与を可能にする、ｐＨ４〜ｐＨ５での十分な溶解度。
Ｂ）ヒトＧＬＰ１受容体を過剰発現するヒト胎児腎細胞におけるｃＡＭＰシグナル伝達の活性化。
Ｃ）ＸがＧＬＰ１またはその類似体であるペプチドホルモン類似体に関して上で列挙したさらなる１〜５個の特徴のうちの１つ、いくつか、または全て。

薬物動態、作用持続期間、及び溶解度
上で論じたように、本発明のペプチドホルモン類似体は、皮下投与後に体内で強力かつ長期の作用持続期間を示す。これを達成するために、ペプチドホルモン類似体は、生物学的標的における良好な活性と、優れた薬物動態特性の両方を有することが必要である。

不良な水溶解度を有するペプチドへのＨｉｓ残基の組み込みは、典型的には、荷電Ｈｉｓ側鎖基の存在に起因して、酸性ｐＨ（例えば、ｐＨ５）で高い溶解度を有するが、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）では溶解度が低いペプチドをもたらす。ヒスチジンの側鎖基のｐＩは、約６．０である。そのような特性は、弱酸性培地におけるＨｉｓ含有ペプチドの製剤化を可能にする。そのような製剤が皮下注射されると、溶解度が低下し、経時的に再可溶化するペプチドの皮下沈殿をもたらす。Ｈｉｓ含有ペプチドの亜鉛含有製剤は、この効果を高めるが、それは、ｐＨ５ではなくｐＨ７．４で、亜鉛イオンがヒスチジン残基に配位して溶解度のさらなる減少をもたらし、これが、皮下注射部位における沈殿増加に寄与し得るか、沈殿物の安定性の増加に寄与し得るためである。しかしながら、皮下投与後のペプチドの沈殿が十分に急速ではない場合、ペプチドの濃度レベルにおいて初期「スパイク」または「バースト」が依然として存在し得る。それらは、たとえ一時的であっても、対象が高濃度レベルのペプチドに関連する吐き気等の副作用を経験する可能性を高めるため、そのような特性は望ましくない。本発明のＣ末端伸長配列を有しないペプチドとは対称的に、本発明のペプチドホルモン類似体は、皮下投与後に血漿濃度レベルにおける初期「スパイク」もしくは「バースト」を示さないか、またはそのような「バースト」を著しく減少させるかのいずれかである。これは、ペプチドホルモン類似体の高い循環レベルに関連する潜在的な副作用の可能性及び／または重症度を軽減する。

条件
本発明はまた、薬物として使用するための本発明のペプチドホルモン類似体、または本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物も提供する。

本発明はまた、治療有効量の本発明のペプチドホルモン類似体または本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物の投与を含む、対象の疾患または障害または他の望ましくない生理学的状態を治療または予防する方法も提供する。好ましくは、ペプチドホルモン類似体または医薬組成物は、皮下投与される。

特定の実施形態によれば、疾患または障害または他の望ましくない生理学的状態は、肥満または糖尿病である。したがって、本発明はまた、治療有効量の本発明のペプチドホルモン類似体または本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の肥満または糖尿病を治療するための方法も提供する。

特定の実施形態によれば、疾患または障害または他の望ましくない生理学的状態は、過体重であるという生理学的状態であってもよい。

化合物が投与される対象は、過体重、例えば、肥満であってもよい。代替として、または加えて、対象は、例えば、インスリン抵抗性もしくは耐糖能障害、またはその両方を有する糖尿病患者であってもよい。対象は、真性糖尿病を有してもよく、例えば、対象は、２型糖尿病を有し得る。対象は、過体重、例えば、肥満であってもよく、真性糖尿病、例えば、２型糖尿病を有し得る。

加えて、または代替として、対象は、肥満もしくは過体重であることがリスク因子となる障害を有し得るか、またはその障害のリスクがあり得る。そのような障害は、限定されないが、循環器疾患、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、及び脂質異常症；脳卒中；胆嚢疾患；変形性関節症；睡眠時無呼吸；生殖障害、例えば、多嚢胞性卵巣症候群；癌、例えば、乳癌、前立腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、及び食道癌；静脈瘤；黒色表皮腫；湿疹；運動不耐性；インスリン抵抗性；高血圧高コレステロール血症；胆石症；変形性関節症；整形外科的外傷；インスリン抵抗性、例えば、２型糖尿病及びシンドロームＸ；ならびに血栓塞栓性疾患を含む（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ４０４：６３５−４３；Ｒｉｓｓａｎｅｎｅｔａｌ，ＢｒｉｔｉｓｈＭｅｄ．Ｊ．３０１，８３５，１９９０を参照のこと）。

肥満に関連する他の障害は、うつ病、不安症、パニック発作、片頭痛、月経前症候群、慢性疼痛状態、線維筋痛症、不眠症、衝動性、強迫性障害、及びミオクローヌスを含む。さらに、肥満は、全身麻酔の合併症の発生率増加に関して認識されているリスク因子である（例えば、Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ４０４：６３５−４３，２０００を参照のこと）。一般に、肥満は、寿命を短縮し、上に列挙したような併存症の重大なリスクを伴う。

肥満に関連する他の疾患または障害は、先天性欠損症、神経管欠損症の発生率の増加と関連する母体肥満、手根管症候群（ＣＴＳ）；慢性静脈不全（ＣＶＩ）；日中の眠気；深部静脈血栓症（ＤＶＴ）；末期腎疾患（ＥＳＲＤ）；痛風；熱中症；免疫応答障害；呼吸機能障害；不妊症；肝疾患；腰痛；産婦人科合併症；膵炎；ならびに腹部ヘルニア；黒色表皮腫；内分泌異常；慢性低酸素血症及び高炭酸ガス血症；皮膚科的な影響；象皮病；胃食道逆流症；踵骨棘；下肢浮腫；ブラストラップによる疼痛、皮膚損傷、頸部痛、乳房下の皮膚のひだにおける慢性臭及び感染等の考慮すべき問題を引き起こす乳房肥大症（ｍａｍｍｅｇａｌｙ）；大きな前腹壁腫瘤、例えば、歩行を妨げ、頻繁な感染症、臭い、着衣困難、腰痛を引き起こす頻繁な脂肪織炎を伴う腹部脂肪織炎；筋骨格疾患；偽性脳腫瘍（または良性頭蓋内圧亢進症）、及び滑脱裂孔ヘルニアである。

特定の実施形態によれば、疾患または障害または他の望ましくない生理学的状態は、肥満または過体重ではないにもかかわらず、所望の体重ではないことであり得る。対象は、正常な体重であり得る（これは、限定されないが、以前に過体重または肥満であり、不健康な体重に戻ることを回避したいと望む対象を含む）。対象は、体重減少を所望する対象、例えば、外見における変化を所望する男性または女性の対象であり得る。いくつかの場合において、対象が正常な体重である場合、本発明の態様は、治療的処置ではなく、むしろ美容的処置に関連し得る。

本発明はまた、治療有効量の本発明のペプチドホルモン類似体または本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物の投与を含む、対象のエネルギー消費量を増加させる、対象の食欲を低下させる、対象の食物摂取量を減少させる、対象のカロリー摂取量を減少させる、対象のインスリン放出を改善する、対象の糖代謝を改善する、及び／または対象の炭水化物耐性を改善する方法も提供する。そのような方法は、インスリン非感受性または糖尿病前症等の前糖尿病性状態を有する対象を治療することに関連し得る。

エネルギーは、あらゆる生理学的プロセスにおいて燃焼される。体は、それらのプロセスの効率を調整することによって、または起こっているプロセスの数及び性質を変化させることによって、エネルギー消費率を直接変化させることができる。例えば、消化中、体は、エネルギーを消費し、腸を通して食物を移動させて食物を消化し、細胞内では、程度の差はあるが、熱を発生するように細胞代謝の効率を変化させることができる。

一態様において、本発明の方法は、食物摂取量を協調的に変化させ、かつエネルギー消費量を相互的に変化させる弓状回路の操作に関与する。エネルギー消費量は、細胞代謝、タンパク質合成、代謝率、及びカロリー利用の結果である。したがって、本発明のこの態様において、本発明のペプチドホルモン類似体の投与は、エネルギー消費量を増加させ、かつカロリー利用の効率を低下させる。

エネルギー消費量の増加は、食物摂取量の減少後に見られるエネルギー消費量の通常の減少の緩和として現れる場合があるか、または、例えば、身体活動レベルの増加の促進による、もしくは基礎代謝率の増加によるエネルギー消費量の絶対的な増加として現れる場合がある。

本発明はまた、治療有効量の本発明のペプチドホルモン類似体または本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物の投与を含む、対象の脂質プロファイルを改善するための方法も提供する。本発明はまた、治療有効量の本発明のペプチドホルモン類似体または本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物の投与を含む、栄養素利用性を低下させることによって緩和され得る状態または疾患を緩和するための方法も提供する。

本発明のペプチドホルモン類似体は、体重管理及び治療、例えば、肥満の軽減または予防、特に以下のうちの１つ以上に使用されてもよい：体重増加の予防及び低減、体重減少の誘発及び促進、ならびに肥満度指数によって測定される肥満の軽減。本発明のペプチドホルモン類似体は、所望の体重、所望の肥満度指数、所望の外見、及び良好な健康のうちのいずれか１つ以上を維持するのに使用され得る。

本発明はまた、比較的高い栄養素利用性によって引き起こされるか、複雑化するか、または悪化する状態または障害の治療、予防、寛解、または緩和に使用されてもよい。「カロリー（または栄養素）利用性を低下させることによって緩和され得る状態または障害」という用語は、本明細書において、比較的高い栄養素利用性によって引き起こされるか、複雑化するか、もしくは悪化する対象の任意の状態もしくは障害、または栄養素利用性を低下させることによって、例えば、食物摂取量を減少させることによって緩和され得る患者の任意の状態もしくは障害を意味するために使用される。インスリン抵抗性であるか、グルコース不耐性であるか、または任意の型の真性糖尿病、例えば、１型、２型、もしくは妊娠性糖尿病を有する対象も、本発明による方法から恩恵を受けることができる。

カロリー摂取量の増加と関連する状態または障害は、限定されないが、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、肥満、２型糖尿病を含む糖尿病、摂食障害、インスリン抵抗性症候群、及びアルツハイマー病を含む。

Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．ＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂ．２０１１Ａｐｒ１３（ＴｅｒａｍｏｔｏＳｅｔａｌ）は、心筋梗塞後に心臓保護を付与するためのＧＬＰ−１及びエキセンジン４の両方の使用について論じており、エキセンジン４が脳虚血−再灌流障害に対する神経保護を提供するために使用され得ることを立証している。この研究によって、６０分間の局所脳虚血後にエキセンジン４の経静脈注射を受けたマウスが、梗塞体積の著しい減少及び機能障害の改善だけでなく、再灌流後に、酸化ストレス、炎症反応、及び細胞死の抑制も示したことが明らかになった。この研究は、エキセンジン４の保護効果が細胞内ｃＡＭＰレベルの増加によって媒介されるという証拠を提供し、エキセンジン４が、急性虚血性脳卒中の治療において潜在的に有用であることを示唆した。

したがって、本発明はまた、治療有効量の本発明のペプチドホルモン類似体または本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物の投与を含む、心臓保護を提供する、神経保護を提供する、及び／または神経変性を治療もしくは予防する等の、対象に細胞保護を提供する方法も提供する。

特定の実施形態において、ペプチドホルモン類似体が治療または予防のために使用され得る疾患または障害または他の望ましくない生理学的状態は、神経変性である。そのような神経変性は、好ましくはＣＮＳにおける、神経細胞のアポトーシス、壊死、または機能喪失によって引き起こされ得る。治療または予防される神経変性は、脳損傷後（例えば、脳卒中、腫瘍、低酸素症、中毒症、感染症、虚血、脳症、もしくは薬物乱用等の身体的外傷後または非外傷性損傷後）の神経変性であり得る。代替的または付加的に、神経変性は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、ハンチントン病、多発性硬化症、他の脱髄関連疾患、老年認知症、皮質下性認知症、動脈硬化性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、他の認知症、脳血管炎、てんかん、トゥレット症候群、ギラン・バレー症候群、ウィルソン病、ピック病、神経炎症性疾患、脳炎、脳脊髄炎、髄膜炎、他の中枢神経系感染症、プリオン病、小脳失調症、小脳変性症、脊髄小脳変性症候群、フリードライヒ運動失調症、毛細血管拡張性運動失調症、脊髄性筋ジストロフィー（ｓｐｉｎａｌｄｙｓｍｙｏｔｒｏｐｈｙ）、進行性核上性麻痺、ジストニア、筋痙縮、振戦、網膜色素変性症、線条体黒質変性症、ミトコンドリア脳筋症、神経セロイドリポフスチン症等の神経変性疾患を有する（またはそれらの素因を有すると診断された）対象において予防または治療され得る。好ましくは、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、及びハンチントン病からなる群から選択される。そのような状況において、治療は神経保護であると見なされる。特定の好ましい実施形態によれば、治療は、脳虚血後の神経保護であるか、または神経変性疾患を有するか、もしくは神経変性疾患の素因を有すると診断された対象における神経保護である。

他の実施形態によれば、疾患または障害または他の望ましくない生理学的状態は、心臓変性（特に、心筋細胞のアポトーシス、壊死、または機能喪失による心臓変性）であり、その場合、ペプチドホルモン類似体を含むペプチドホルモン類似体または医薬組成物は、心臓保護を提供する。特定の好ましい実施形態によれば、治療は、心筋梗塞後の心筋機能の保護である。

本発明はまた、肥満または糖尿病の治療に使用するための本発明のペプチドホルモン類似体、または本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物も提供する。

本発明はまた、対象のエネルギー消費量の増加、対象のインスリン放出の改善、対象の炭水化物耐性の改善、及び／または対象の糖代謝の改善に使用するための、本発明のペプチドホルモン類似体または本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物も提供する。そのような使用は、インスリン非感受性または糖尿病前症等の前糖尿病性状態を有する対象を治療することに関連し得る。

本発明はまた、対象の食欲の低下における使用、対象の食物摂取量の減少における使用、対象のカロリー摂取量の減少における使用、対象のインスリン放出の改善における使用、及び／または対象の炭水化物耐性の改善に使用するための、本発明のペプチドホルモン類似体または本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物も提供する。そのような使用は、インスリン非感受性または糖尿病前症等の前糖尿病性状態を有する対象を治療することに関連し得る。

本発明はまた、（例えば、神経変性の治療もしくは予防、神経保護の提供、及び／または心臓保護の提供において）細胞保護剤として使用するための本発明のペプチドホルモン類似体類似体、または本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物も提供する。例えば、ペプチドホルモン類似体または医薬組成物は、心筋梗塞後に対象の心筋保護に使用するため、または脳虚血もしくは脳卒中後に対象の神経保護に使用するため、または慢性神経変性疾患を有する対象の神経保護に使用するためであってもよい。ペプチドホルモン類似体または医薬組成物の神経保護または心臓保護における使用の種々の特徴は、本発明の方法に関連して上で概説した通りであり得る。

神経保護の場合、対象は、脳損傷、脳卒中、または脳虚血を引き起こす他の事象を以前に経験していてもよい。代替として、対象は、慢性神経変性疾患を有しているか、または慢性神経変性疾患を発症する素因があると診断されていてもよい。心臓保護の場合、対象は、心筋梗塞及び狭心症等の心筋虚血を引き起こす事象を以前に経験していてもよい。いくつかの実施形態によれば、ペプチドホルモン類似体または本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物は、対象が心筋梗塞が疑われる経験をした後、できるだけ早急に投与され得る。特定の実施形態によれば、ペプチドホルモン類似体または本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物は、対象が脳卒中が疑われる経験をした後、できるだけ早急に投与され得る。

本発明はまた、本発明の他の態様を参照して上述された通りであり得る対象の肥満または糖尿病の治療のための薬物を製造するための本発明のペプチドホルモン類似体の使用も提供する。

本発明はまた、対象のエネルギー消費量を増加させるため、対象のインスリン放出を改善するため、対象の炭水化物耐性を改善するため、及び／または対象の糖代謝を改善するための薬物を製造するための本発明のペプチドホルモン類似体の使用も提供する。そのような使用は、インスリン非感受性または糖尿病前症等の前糖尿病性状態を有する対象を治療することに関連し得る。

本発明はまた、対象の食欲の低下、対象の食物摂取量の減少、対象のカロリー摂取量の減少、対象のインスリン放出の改善及び／または対象の炭水化物耐性の改善に使用するための薬物を製造するための本発明のペプチドホルモン類似体の使用も提供する。

本発明はまた、本発明の他の態様を参照して上述された通りであり得る対象の細胞保護を提供する（例えば、神経変性を予防もしくは治療する、神経保護を提供する、及び／または心臓保護を提供する）ための、薬物を製造するための本発明のペプチドホルモン類似体の使用も提供する。

特定の実施形態によれば、ペプチドホルモン類似体または医薬組成物は、非経口的に投与される。他の実施形態によれば、ペプチドホルモン類似体または医薬組成物は、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経皮的、または舌下に投与される。他の実施形態によれば、ペプチドホルモン類似体または医薬組成物は、経口投与される。好ましい一実施形態において、ペプチドホルモン類似体または医薬組成物は、皮下投与される。

本発明によれば、本発明のペプチドホルモン類似体は、好ましくはヒトの治療に使用される。しかしながら、本発明のペプチドホルモン類似体は、典型的にはヒト対象を治療するために使用されるが、それらは、他の脊椎動物、例えば、他の霊長類；家畜、例えば、ブタ、ウシ、及び家禽；競技動物、例えば、ウマ；またはコンパニオンアニマル、例えば、イヌ及びネコにおいて、同様のまたは同一の状態を治療するためにも使用され得る。

組成物
有効成分を単独で投与することは可能であるが、有効成分は、医薬製剤または組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、薬学的に許容される賦形剤、及び任意選択的に他の治療成分と合わせて、本発明のペプチドホルモン類似体を含む医薬製剤を提供する。特定の好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与のために注射器または他の投与デバイス内に存在する。特定の好ましい実施形態によれば、組成物は、投与前に５未満のｐＨを有し、組成物は、亜鉛イオンを含む。本発明の医薬組成物は、以下に記載するような医薬製剤の形態をとり得る。

本発明による医薬製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、吸入（種々の種類の定量加圧エアロゾル、噴霧器、または吸入器によって生成され得る微粒子ダストまたはミストを含む）、直腸内、及び局所（皮膚、経皮、経粘膜、頬側、絶佳、及び眼内を含む）投与に好適なものを含むが、最も好適な経路は、例えば、受け手の状態及び障害に依存し得る。

製剤は、単位投与形態で都合よく提示され得、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。全ての方法は、有効成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と関連させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分と、液体担体もしくは微細固体担体またはその両方とを均一かつ密接に関連させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。

経口投与に好適な本発明の製剤は、個別の単位として、例えば、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供されてもよい。有効成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提示されてもよい。種々の薬学的に許容される担体及びそれらの製剤が、標準的な製剤専門書、例えば、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。またＷａｎｇ，Ｙ．Ｊ．ａｎｄＨａｎｓｏｎ，Ｍ．Ａ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｒｅｎｔｅｒａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＴｅｃｈｎｉｃａｌＲｅｐｏｒｔＮｏ．１０，Ｓｕｐｐ．４２：２Ｓ，１９８８（参照により、その内容が本明細書に組み込まれる）も参照されたい。

錠剤は、圧縮または成形によって、任意選択的に１つ以上の補助成分を用いて、作製されてもよい。圧縮錠は、任意選択的に、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、または分散剤と混合された、粉末または顆粒等の流動的な形態の有効成分を、好適な機械内で圧縮することによって調製されてもよい。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械内で成形することによって製造されてもよい。錠剤は、任意選択的に、コーティングするかまたは分割線を付けてもよく、有効成分の緩徐または制御された放出を提供するように製剤化されてもよい。本発明のペプチドホルモン類似体は、例えば、即時放出または長期放出に好適な形態で投与することができる。即時放出または長期放出は、本発明のペプチドホルモン類似体を含む好適な医薬組成物の使用によって、または具体的には、長期放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポン等のデバイスの使用によって達成することができる。本発明のペプチドホルモン類似体は、リポソームとして投与することもできる。

好ましくは、本発明による組成物は、例えば、注射による皮下投与に好適である。特定の実施形態によれば、組成物は、金属イオン、例えば、銅、鉄、アルミニウム、亜鉛、ニッケル、またはコバルトイオンを含有してもよい。そのようなイオンの存在は、溶解度を制限することができ、したがって皮下投与の部位から循環系への吸収を遅延させることができる。特に好ましい実施形態において、組成物は、（好ましくは、亜鉛イオン対ペプチドホルモン類似体を１：４、１：２、１：１、２：１、もしくは４：１のモル比で、またはすぐ上に示した整数比のうちのいずれか２つの間の範囲である比で）亜鉛イオンを含有する。

経口投与のための例示的な組成物は、例えば、嵩を出すための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、及び甘味剤または香味剤を含有し得る懸濁液（当該技術分野で既知のもの等）；ならびに、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及び／もしくはラクトース、ならびに／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、及び滑剤（当該技術分野で既知のもの等）を含有し得る即時放出錠剤を含む。本発明のペプチドホルモン類似体はまた、舌下及び／または頬側投与によって口腔を介しても送達され得る。成形錠、圧縮錠、または冷凍乾燥錠は、使用され得る例示的な形態である。例示的な組成物は、本発明の化合物（複数可）をマンニトール、ラクトース、スクロース及び／またはシクロデクストリン等の速溶性の希釈剤とともに配合しているものを含む。また、そのような製剤には、セルロース（ａｖｉｃｅｌ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の高分子量の賦形剤が含まれてもよい。そのような製剤はまた、粘膜への付着を補助するための賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）、及び放出を制御するための薬剤、例えば、ポリアクリルコポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４）を含むことができる。滑剤、流動促進剤、香味剤、着色剤、及び安定剤も、製造及び使用を容易にするために添加され得る。

非経口投与用の製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を対象とする受け手の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性滅菌注射液；ならびに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアル中に提示されてもよく、また使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用蒸留水の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてもよい。即時注射液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製され得る。非経口投与用の例示的な組成物は、例えば、好適な無毒性の、非経口的に許容される希釈剤もしくは溶剤、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤、及び合成モノグリセリドもしくはジグリセリドを含む懸濁剤、及びオレイン酸もしくはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含む脂肪酸を含有し得る、注射可能な液剤または懸濁液を含む。水性担体は、例えば、約３．０〜約８．０のｐＨ、好ましくは約３．５〜約７．４、例えば３．５〜６．０、例えば３．５〜約５．０のｐＨの等張緩衝液であってもよい。有用な緩衝剤は、クエン酸ナトリウム−クエン酸及びリン酸ナトリウム−リン酸、ならびに酢酸ナトリウム／酢酸緩衝剤を含む。組成物は、好ましくは、酸化剤、ならびに本発明のペプチドホルモン類似体及び関連分子に有害であることが知られている他の化合物を含まない。含まれ得る賦形剤は、例えば、ヒト血清アルブミンまたは血漿製剤等の他のタンパク質である。必要に応じて、医薬組成物はまた、微量の無毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、保存剤及びｐＨ緩衝剤等、例えば、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含有してもよい。

鼻内エアロゾルまたは吸入投与用の例示的な組成物は、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、及び／または他の可溶化剤もしくは分散剤（当該技術分野で既知のもの等）を含有し得る生理食塩水中の溶液を含む。好都合には、鼻内エアロゾルまたは吸入投与用の組成物において、本発明の化合物は、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロ−メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体の使用により、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。吸入器または注入器において使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含有するように製剤化することができる。特定の非限定的な一例において、本発明の化合物は、アクチュエータとしても知られるエアロゾルアダプタを通して、定量弁からエアロゾル剤として投与される。任意選択的に、安定剤も含まれ、かつ／または肺深部への送達のための多孔性粒子が含まれる（例えば、米国特許第６，４４７，７４３号を参照のこと）。

直腸内投与用の製剤は、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコール等の通常の担体とともに停留浣腸または坐剤として調製されてもよい。そのような担体は、典型的には、常温では固体であるが、直腸腔内では液化かつ／または溶解して薬物を放出する。

口腔内における局所投与、例えば、頬側または舌下投与用の製剤は、スクロース及びアカシアまたはトラガカント等の香味付けした基剤中に有効成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアカシア等の基剤中に有効成分を含むパステル剤を含む。局所投与用の例示的な組成物は、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンを用いてゲル化された鉱油）等の局所用担体を含む。

好ましい単位投与量製剤は、本明細書において前述した有効用量またはその適切な一部の有効成分を含有する製剤である。

具体的に前述した成分に加えて、本発明の製剤は、当該製剤の種類を考慮して、当該技術分野で常用される他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に好適な製剤は香味剤を含んでもよいことを理解されたい。本発明のペプチドホルモン類似体はまた、持続放出系として好適に投与されてもよい。本発明の持続放出系の好適な例は、好適なポリマー材料、例えば、成形物品の形態の半透性ポリマーマトリックス、例えば、フィルムもしくはマイクロカプセル；例えば、許容される油中のエマルジョンとして、好適な疎水性材料；またはイオン交換樹脂；及び本発明の化合物の難溶性誘導体、例えば、難溶性塩を含む。持続放出系は、例えば、粉剤、軟膏剤、ゲル剤、ドロップ剤、もしくは経皮貼付剤として、または経口もしくは鼻内噴霧剤として、経口、直腸内、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、局所投与されてもよい。

投与用の調製物は、本発明のペプチドホルモン類似体の制御放出をもたらすように好適に製剤化することができる。例えば、医薬組成物は、生分解性ポリマー、多糖類ゲル化及び／もしくは生体接着性ポリマー、両親媒性ポリマー、ペプチドホルモン類似体の粒子の界面特性を変更することができる薬剤のうちの１つ以上を含む粒子の形態であってもよい。これらの組成物は、活性物質の制御放出を可能にする特定の生体適合性を示す：
米国特許第５，７００，４８６号（参照により、その内容が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

本発明のペプチドホルモン類似体の制御放出はまた、ペプチドホルモン類似体及び亜鉛イオンを含む医薬組成物の使用によっても達成され得る。前述のように、ｐＨ５ではなくｐＨ７．４で、亜鉛イオンがヒスチジン残基に配位し、皮下注射部位における沈殿増加をもたらす。可溶化は、注射部位から血液循環及び／または周囲組織液への亜鉛の洗い出しに依存するため、亜鉛含有沈殿物は、より緩徐に再溶解し、血液循環への放出期間を延長する。制御放出組成物の使用は、注射間の期間を最大化することが望ましい肥満及び／または糖尿病の治療等の適応に好ましい。しかしながら、できるだけ短期間にペプチドホルモン類似体の治療的血漿濃度を達成することが所望される、（例えば心筋梗塞または脳卒中が疑われた後に）神経保護または心臓保護を提供する等の適応には、即時放出製剤が好ましい。そのような場合、ある用量のペプチドホルモン類似体の即時放出製剤の投与（すなわち、心筋梗塞または脳卒中が疑われた後できるだけ早急に）と、ある用量のペプチドホルモン類似体の制御放出製剤の後続投与とを含む投与計画が、好ましいかもしれない。

本発明のペプチドホルモン類似体は、ポンプによって（Ｌａｎｇｅｒ（上記参照）；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣＣｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１，１９８７；Ｂｕｃｈｗａｌｄｅｔａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ８８：５０７，１９８０；Ｓａｕｄｅｋｅｔａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４，１９８９を参照のこと）、または持続皮下注入によって、例えば、ミニポンプを使用して、送達され得る。また、静脈内バッグ溶液が用いられてもよい。適切な用量を選択する際の重要な要因は、全体重もしくは除脂肪体重に対する体脂肪の比の減少によって、あるいは、医師によって適切であると見なされる、肥満の管理もしくは予防または肥満関連状態の予防を測定するための他の基準を用いて測定されることで得られる結果である。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：１５２７−１５３３，１９９０）による概説（参照により、その内容が本明細書に組み込まれる）に論じられている。本開示の別の態様において、本発明のペプチドホルモン類似体は、例えば、米国特許第６，４３６，０９１号、米国特許第５，９３９，３８０号、米国特許第５，９９３，４１４号（参照により、その内容が本明細書に組み込まれる）に記載される埋め込みポンプによって送達される。

埋め込み式の薬物注入デバイスは、患者に薬物または任意の他の治療剤の一定かつ長期の投薬または注入を提供するために使用される。本質的に、そのようなデバイスは、能動的または受動的のいずれかに分類され得る。本発明のペプチドホルモン類似体は、デポ剤として製剤化されてもよい。そのような長時間作用するデポ剤は、例えば、皮下もしくは筋肉内への埋め込みによって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、ペプチドホルモン類似体は、例えば、許容される油中エマルジョンとして好適なポリマーもしくは疎水性材料とともに、またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として、製剤化することができる。

治療有効量の本発明のペプチドホルモン類似体は、単回パルス用量として、ボーラス用量として、または経時的に投与されるパルス用量として投与されてもよい。したがって、パルス用量において、本発明のペプチドホルモン類似体のボーラス投与が提供され、その後、本発明のペプチドホルモン類似体が対象に投与されない期間が続き、その後、２回目のボーラス投与が続く。特定の非限定例において、本発明のペプチドホルモン類似体のパルス用量は、１日の間に、１週間の間に、または１か月の間に投与される。

特定の実施形態において、治療有効量の本発明のペプチドホルモン類似体は、治療有効量のさらなる薬剤とともに投与される。ペプチドホルモン類似体は、さらなる治療剤と同時に投与されてもよいか、または連続的にもしくは別個に投与されてもよい。したがって、本発明は、薬物として使用するための本発明のペプチドホルモン類似体を提供し、その場合、ペプチドホルモン類似体は、治療有効量のさらなる治療剤とともに使用するためである（例えば、同時に、連続的に、または別個に投与するため）。特定の実施形態において、本発明のペプチドホルモン類似体は、単回用量としてさらなる治療剤とともに製剤化及び投与される。

特定の実施形態において、さらなる治療剤は、追加の抗糖尿病剤、食欲抑制剤、食物摂取量を減少させる薬剤、血漿グルコースを減少させる薬剤、または血漿脂質を変化させる薬剤である。追加の食欲抑制剤の特定の非限定例は、アンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドール及びフェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、シブトラミン、リモナバン、トピラマート、フルオキセチン、ブプロピオン、ゾニサミド、ナルトレキソン、オルリスタット、ならびにセチリスタットを含む。追加の抗糖尿病剤の特定の非限定例は、メトホルミン、フェンホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、線維芽細胞増殖因子２１、ミグリトール、アカルボース、エキセナチド、プラムリンチド、ビルダグリプチン、及びシタグリプチンを含む。

代替の実施形態において、さらなる治療剤は、追加の心臓保護剤または神経保護剤である。追加の心臓保護剤の特定の非限定例は、アスピリン、Ｎ−アセチルシステイン、フェネチルアミン、コエンザイムＱ１０、ビタミンＥ、ビタミンＣ、Ｌ−カルニチン、カルベジロール、及びデクスラゾキサンを含む。神経保護剤の特定の非限定例は、シンバスタチン等のスタチン、プロゲステロン等のステロイド、ミノサイクリン、レスベラトロール、及びビタミンＥを含む。パーキンソン病の治療に使用される薬剤の例は、抗コリン薬、プラミペキソール、ブロモクリプチン、レボドパ、カルビドパ、ラサギリン、アマンタジン、及びロピニロールを含む。

本発明のペプチドホルモン類似体は、効果、例えば、食欲抑制、食物摂取量の減少、エネルギー消費量の増加、もしくはカロリー摂取量の減少が所望される場合はいつでも、または効果が所望される少し前に、例えば、限定されないが、効果が所望される時間の約１０分、１５分、３０分、６０分、９０分、または約１２０分前に投与されてもよい。

治療有効量の本発明のペプチドホルモン類似体は、用いられる分子、治療を受ける対象、苦痛の重症度及び種類、ならびに投与方法及び投与経路に依存する。例えば、本発明のペプチドホルモン類似体の治療有効量は、約０．０１μｇ／キログラム（ｋｇ）体重〜約１ｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．１μｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約１μｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、または約５μｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重と異なり得る。

本発明の一実施形態において、本発明のペプチドホルモン類似体は、４〜１３３３ｎｍｏｌ／ｋｇ体重、例えば、５〜１０００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重、例えば、１０〜７５０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重で、例えば、２０〜５００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重で、特に、３０〜２４０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重で対象に投与されてもよい。７５ｋｇの対象の場合、そのような用量は、３００ｎｍｏｌ〜１００μｍｏｌ、例えば、３７５ｎｍｏｌ〜７５μｍｏｌ、例えば、７５０ｎｍｏｌ〜５６．２５μｍｏｌ、例えば、１．５〜３７．５μｍｏｌ、特に２．２５〜１８μｍｏｌの投与量に相当する。本発明はまた、本明細書において言及される特定の投与量のうちのいずれかによって境界が定められる投与量範囲も企図する。

代替の実施形態において、本発明のペプチドホルモン類似体は、０．５〜１３５ピコモル（ｐｍｏｌ）／ｋｇ体重で、例えば、５〜１００ピコモル（ｐｍｏｌ）／ｋｇ体重、例えば、１０〜９０ピコモル（ｐｍｏｌ）／ｋｇ体重、例えば、約７２ｐｍｏｌ／ｋｇ体重で対象に投与されてもよい。特定の非限定的な一例において、本発明のペプチドホルモン類似体は、約１ｎｍｏｌ以上、２ｎｍｏｌ以上、または５ｎｍｏｌ以上の用量で投与される。この例では、本発明のペプチドホルモン類似体の用量は、概して１００ｎｍｏｌ以下であり、例えば、用量は、９０ｎｍｏｌ以下、８０ｎｍｏｌ以下、７０ｎｍｏｌ以下、６０ｎｍｏｌ以下、５０ｎｍｏｌ以下、４０ｎｍｏｌ以下、３０ｎｍｏｌ以下、２０ｎｍｏｌ以下、１０ｎｍｏｌである。例えば、投与量範囲は、特定の下限用量のいずれかと特定の上限用量のいずれかとの任意の組み合わせを含んでもよい。したがって、本発明のペプチドホルモン類似体の非限定的な用量範囲の例は、１〜１００ｎｍｏｌ、２〜９０ｍｏｌ、５〜８０ｎｍｏｌの範囲内である。

特定の非限定的な一例において、約１〜約５０ｎｍｏｌの本発明のペプチドホルモン類似体が投与され、例えば、約２〜約２０ｎｍｏｌ、例えば、約１０ｎｍｏｌが皮下注射として投与される。正確な用量は、用いられる特定の化合物の効力、化合物の送達経路、ならびに対象の年齢、体重、性別、及び生理学的状態に基づいて、当業者によって容易に決定される。

上で論じた用量は、例えば、１日に１回、２回、３回、もしくは４回、または１週間に１回もしくは２回与えられてもよい。好ましくは、用量は、１週間に１回以下の頻度で与えられ得る。代替として、それらは、２日、３日、または４日に１回与えられてもよい。特定の実施形態によれば、それらは、各食事が摂取される直前に１回投与され得る。

本発明は、以下の非限定例によって例示される。

材料及び方法
動物
雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｈａｒｌａｎ）または雌のＷｉｓｔａｒラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬｔｄ，Ｍａｒｇａｔｅ，ＵＫ）を、全ての動物実験に用いた。

ペプチド合成
ペプチドは、標準的な自動フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）法によって作製した。ペプチド合成は、三環式アミドリンカー樹脂上で行われた。アミノ酸は、Ｆｍｏｃストラテジーを用いて付着させた。Ｃ末端からＮ末端まで連続的に各アミノ酸を付加した。ペプチドカップリングは、試薬ＴＢＴＵにより媒介した。樹脂からのペプチド切断は、捕捉剤の存在下でトリフルオロ酢酸を用いて達成した。

ペプチドは、逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製した全てのペプチドについて完全な品質管理を行い、２つの緩衝液系におけるＨＰＬＣによってペプチドの純度が９５％より高いことが示された。酸加水分解後のアミノ酸分析により、アミノ酸組成を確認した。ＭＡＬＤＩ−ＭＳは、予想された分子イオンを示した。

実施例１
細胞アッセイ
細胞（チャイニーズハムスター卵巣ｈＧＣＧｒ、またはヒト胎児腎臓ｈＧＬＰ−１ｒ）を、１５００００細胞／ｍｌの密度で２４ウェルプレートに播種した。細胞を１８時間放置し、次いで、無血清培地と交換することによって１時間血清飢餓させた。次いで、培地を、０〜最大３０ｎＭに及ぶ１２個（２つずつ）の濃度で例示的グルカゴン類似体を含有する培地と交換した（２４ウェルプレート当たり１個の類似体）。各プレートを正確に３０分間インキュベートした。インキュベーション培地を除去し、１２０ｕｌの溶解緩衝液（０．１ＭＨＣｌ０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ）と交換した。１２０ｕｌの試料（またはＥＬＩＳＡ標準曲線に合うようにその希釈液）をエッペンドルフチューブに加え、３分間＞５０００ｇで回転させて細胞片を除去した。１００ｕｌの試料をＥＬＩＳＡプレートに加えた（ＤｉｒｅｃｔｃｙｃｌｉｃＡＭＰＥｎｚｙｍｅＩｍｍｕｎｏａｓｓａｙＫｉｔ−Ｅｎｚｏｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）。マニュアルに記載される通りにＥＬＩＳＡアッセイを行った。

マウスにおける急性摂取試験
マウスは、ＩＶＣケージに個別に収容した。体重による層別化を用いて動物を治療群に無作為化した。マウスは、ペプチドまたはビヒクルの投与前に一晩（１６時間）絶食させた。全てのペプチド溶液は、投与の直前に新しく調製した。全ての試験に使用されたビヒクルは、５％ｖ／ｖ水及び９５％ｖ／ｖ塩化ナトリウム（０．９％ｗ／ｖ）であった。ペプチド及びビヒクルを、体重に合わせて補正された投与量で皮下注射によって投与した。注射量は５０μｌであった。ビヒクルまたはペプチドを９：００時に投与し、動物を既知の量の食餌とともにそれらのホームケージに戻した。注射後２４及び４８時間に食物摂取量を測定した。全ての統計は、ダネットの事後検定とともに一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、またはボンフェローニの事後検定とともに一元配置ＡＮＯＶＡを用いて算出される。

ラットにおける急性摂取試験
ラットは、ＩＶＣケージに個別に収容した。体重による層別化を用いて動物を治療群に無作為化した。ラットは、ペプチドまたはビヒクルの投与前に一晩（２４時間）絶食させた。全てのペプチド溶液は、投与の直前に新しく調製した。全ての試験に使用されたビヒクルは、５％ｖ／ｖ水及び９５％ｖ／ｖ塩化ナトリウム（０．９％ｗ／ｖ）であり、モル比１：１の塩化亜鉛をペプチドに加えた。ペプチド及びビヒクルを、体重に合わせて補正された投与量で皮下注射によって投与した。注射量は５０μｌであった。ビヒクルまたはペプチドを９：００時に投与し、動物を既知の量の食餌とともにそれらのホームケージに戻した。注射後２４時間に食物摂取量を測定した。全ての統計は、ダネットの事後検定とともに一元配置ＡＮＯＶＡを用いて算出した。

結果−ペプチドホルモン類似体
図１は、本発明のペプチドホルモン類似体のアミノ酸配列を提供する表を示す（各化合物は、Ｇ番号及び類似体番号によって識別される）。また、この表は、細胞アッセイ実験の結果、ならびマウス及びラットにおける食欲抑制効果が判定された実験の結果も提供する。

「ｈＧＣＧｒｃＡＭＰ対ｈＧＣＧ」という題の列は、例示的ペプチドホルモン類似体の投与後にヒトグルカゴン受容体を過剰発現するヒト胎児腎細胞またはチャイニーズハムスター卵巣細胞におけるシグナル伝達を示す。列内に提供される値は、天然グルカゴンに対するＥＣ５０比である（例えば、０．５という値は、ｃＡＭＰの５０％最大放出を刺激するために必要なグルカゴン類似体の濃度が、必要とされる天然グルカゴンの濃度の半分であることを示し、５という値は、ｃＡＭＰの５０％最大放出を刺激するために必要なペプチドホルモン類似体の濃度が、天然グルカゴンの５倍であることを示す）。「ｈＧＣＧｒｃＡＭＰ対ｈＧＣＧ」という題の列に提供される数字は平均値であり、前の列（「ｎ」と題される）は、実験が行われた回数を示す。

「ｈＧＬＰ−１ｒｃＡＭＰｖｓｈＧＬＰ−１」という題の列は、ヒトＧＬＰ１受容体を過剰発現するヒト胎児腎細胞またはチャイニーズハムスター卵巣細胞におけるシグナル伝達を示す。列内に提供される値は、天然ＧＬＰ−１に対するＥＣ５０比である（例えば、例えば、０．５という値は、ｃＡＭＰの５０％最大放出を刺激するために必要なペプチドホルモン類似体の濃度が、必要とされる天然ＧＬＰ−１の濃度の半分であることを示し、５という値は、ｃＡＭＰの５０％最大放出を刺激するために必要なペプチドホルモン類似体の濃度が、天然ＧＬＰ−１の５倍であることを示す）。「ｈＧＬＰ−１ｒｃＡＭＰｖｓｈＧＬＰ−１」という題の列に提供される数字は平均値であり、前の列（「ｎ」と題される）は、実験が行われた回数を示す。

「マウス食物摂取量の抑制」という題の表のセクションにおいて、「０〜２４」及び「０〜４８」という題の例は、ペプチドホルモン類似体の投与以後、示される期間（時間）中に生理食塩水と比較した食物摂取量の減少を示す。正の値は、関連期間中に、生理食塩水を投与したマウスと比較してペプチドホルモン類似体を投与したマウスによってより少ない食物が摂取されたことを示す（１００という値は、何も食べなかったことを示す）。負の値は、関連期間中に、生理食塩水を投与したマウスと比較してペプチドホルモン類似体を投与したマウスによってより多くの食物が摂取されたことを示す（例えば、−５という値は、ペプチドホルモン類似体マウスが生理食塩水マウスよりも５％多い食物を摂取したことを（グラムで）示す）。０という値は、ペプチドホルモン類似体マウス及び生理食塩水マウスによって同じ量の食物が摂取されたことを示す。

「ラット食物摂取量の抑制」という題の表のセクションにおいて、「０〜２４」は、ペプチドホルモン類似体の投与以後、示される期間（時間）中に生理食塩水と比較した食物摂取量の減少を示す。正の値は、関連期間中に、生理食塩水を投与したラットと比較してペプチドホルモン類似体を投与したラットによってより少ない食物が摂取されたことを示す（１００という値は、何も食べなかったことを示す）。負の値は、関連期間中に、生理食塩水を投与したラットと比較してペプチドホルモン類似体を投与したラットによってより多くの食物が摂取されたことを示す（例えば、−５という値は、ペプチドホルモン類似体ラットが生理食塩水マウスよりも５％多い食物を摂取したことを（グラムで）示す）。０という値は、ペプチドホルモン類似体ラット及び生理食塩水ラットによって同じ量の食物が摂取されたことを示す。

実施例２マウス摂取試験−ペプチドホルモン類似体
本発明のペプチドホルモン類似体（Ｇ１６９８［配列番号１］、生理食塩水中で再構成した５００ｎｍｏｌ／ｋｇ投与量、及びＧ１７１８［配列番号６］、生理食塩水中で再構成した２００ｎｍｏｌ／ｋｇ投与量）、比較対照化合物（Ｇ１６９７、生理食塩水中で再構成した５００ｎｍｏｌ／ｋｇ投与量、及び生理食塩水中で再構成したＧ１７１７、２００ｎｍｏｌ／ｋｇ投与量）、または生理食塩水（ビヒクル対照群）をマウスに皮下投与した（群サイズ４〜６匹の動物）。動物は、投与前に１６時間絶食させた。４８時間にわたる時間間隔で食物摂取量（グラム）を測定した。

Ｇ１６９７は、Ｇ１６９８［配列番号１］と同じアミノ酸配列を有するが、ただし、これがＨｉｓ^３０−Ｈｉｓ^３１−Ｈｉｓ^３２であるＣ末端伸長アミノ酸配列を有するのに対し、Ｇ１６９８はＨｉｓ^３０−Ｈｉｓ^３１−Ｈｉｓ^３２−Ｈｉｓ^３３であるＣ末端伸長アミノ酸配列を有する。
Ｇ１７１７は、同じアミノ酸配列を有するが、ただし、これがＨｉｓ^３０−Ｈｉｓ^３１−Ｈｉｓ^３２であるＣ末端伸長アミノ酸配列を有するのに対し、Ｇ１７１８［配列番号６］はＨｉｓ^３０−Ｈｉｓ^３１−Ｈｉｓ^３２−Ｈｉｓ^３３であるＣ末端伸長アミノ酸配列を有する。

図２に示すように、Ｇ１６９８［配列番号１］は、生理食塩水対照と比較して、本発明によるＣ末端伸長アミノ酸配列を有しない比較対照化合物Ｇ１６９７よりも強力かつ持続的な累積食物摂取量の減少を示す。同様に、図３に示すように、Ｇ１７１８［配列番号６］は、生理食塩水対と比較して、同様に本発明のＣ末端伸長配列を有しない比較対照化合物Ｇ１７１７よりも強力かつ持続的な累積食物摂取量の減少を示す。

実施例３マウス摂取試験−ペプチドホルモン類似体
本発明のペプチドホルモン類似体（Ｇ１７２２［配列番号８］、生理食塩水中で再構成した２００ｎｍｏｌ／ｋｇ投与量）及びＧ１７８１［配列番号３４］（生理食塩水中で再構成した２００ｎｍｏｌ／ｋｇ投与量）、比較対照化合物（Ｇ１７２１、生理食塩水中で再構成した２００ｎｍｏｌ／ｋｇ投与量）及びＧ１７７９［配列番号３２］（生理食塩水中で再構成した２００ｎｍｏｌ／ｋｇ投与量）、または生理食塩水（ビヒクル対照群）をマウスに皮下投与した（群サイズ４〜６匹の動物）。動物は、投与前に１６時間絶食させた。７日間にわたる時間間隔で食物摂取量（グラム）を測定した。

Ｇ１７２１は、Ｇ１７２２［配列番号８］と同じアミノ酸配列を有するが、ただし、これがＨｉｓ^３０−Ｈｉｓ^３１−Ｈｉｓ^３２であるＣ末端伸長アミノ酸配列を有するのに対し、Ｇ１７２２［配列番号８］はＨｉｓ^３０−Ｈｉｓ^３１−Ｈｉｓ^３２−Ｈｉｓ^３３であるＣ末端伸長アミノ酸配列を有する。Ｇ１７７９［配列番号３２］は、Ｇ１７８１［配列番号３４］と同じアミノ酸配列を有するが、ただし、これがＨｉｓ^３０−Ｈｉｓ^３１−Ｈｉｓ^３２であるＣ末端伸長アミノ酸配列を有するのに対し、Ｇ１７２２［配列番号８］はＨｉｓ^３０−Ｈｉｓ^３１−Ｈｉｓ^３２−Ｈｉｓ^３３であるＣ末端伸長アミノ酸配列を有する。

図４に示すように、Ｇ１７２２［配列番号８］は、生理食塩水対照と比較して、本発明によるＣ末端伸長アミノ酸配列を有しない比較対照化合物Ｇ１７２１よりも強力かつ持続的な体重増加の減少を示す。同様に、図５に示すように、Ｇ１７８１［配列番号３４］は、生理食塩水対照と比較して、同様に本発明のＣ末端伸長配列を有しない比較対照化合物Ｇ１７７９［配列番号３２］よりも強力かつ持続的な体重増加の減少を示す。

実施例４ラット薬物動態試験−ペプチドホルモン類似体
ラットにおける本発明のペプチドホルモン類似体の薬物動態を７日間にわたって評価した。４匹のラットにペプチドホルモン類似体Ｇ２０５１［配列番号１９７］を皮下注射した。各注射は、１０μｌ総体積／ラットであり、２ｍｇのペプチド及びペプチド１分子当たり１個の亜鉛イオン（ＺｎＣｌ_２）を含有していた。示される時点に血液を採取し、ペプチドホルモン類似体の濃度を決定した。ペプチドレベルは、Ｒ４エキセンジン４抗体を用いたラジオイムノアッセイによって／を使用して評価した。その結果は図６に提示され、Ｇ２０５１［配列番号１９７］の血漿濃度が実験を通して一定に保たれ、血漿濃度レベルにおける初期増加または「スパイク」が観察されないことを示している。

本発明によるＣ末端伸長アミノ酸配列（Ｇ９４、Ｇ１６２、Ｇ２００、及びＧ２０２）を有しない比較対照化合物の薬物動態を３日間にわたって評価した。４匹のラットにペプチドホルモン類似体Ｇ２０５１［配列番号１９７］を皮下注射した。各注射は、２０μｌ総体積／ラットであり、２ｍｇのペプチド及びペプチド１分子当たり１個の亜鉛イオン（ＺｎＣｌ_２）を含有していた。示される時点に血液を採取し、比較対照化合物の濃度を決定した。Ｒ４エキセンジン４抗体を用いたラジオイムノアッセイによって／を使用して評価した。

比較対照化合物の配列は以下の通りである：
Ｇ９４：Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＮＨ_２［配列番号３０９］；
Ｇ１６２：Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ［配列番号３１０］；
Ｇ２００：Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＮＨ_２［配列番号３１１］；
Ｇ２０２：Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ［配列番号３１２］。

その結果は図７に提示され、これらの化合物の各々に、投与後に血漿濃度レベルにおいて初期増加または「スパイク」が観察されたことを示す。

Claims

類似体番号６９（Ｇ１８４０）［配列番号６９］、１３０、（Ｇ１９３４）［配列番号１３０］、１４２（Ｇ１９５０）［配列番号１４２］、１４７（Ｇ１９５８）［配列番号１４７］、１８６（Ｇ２０３６）［配列番号１８６］、１９７、（Ｇ２０５１）［配列番号１９７］、２４７（Ｇ２１１６）［配列番号２４７］、２４８（Ｇ２１１７）［配列番号２４８］、２４９（Ｇ２１１９）［配列番号２４９］、及び２６７（Ｇ２１４７）［配列番号２６７］からなる群から選択される、ペプチドホルモン類似体。
同時、逐次、または個別投与のためにさらなる治療剤と合わせられる、請求項１に記載のペプチドホルモン類似体。
薬学的に許容される担体と、任意選択的にさらなる治療剤と合わせられる、請求項１または２に記載のペプチドホルモン類似体を含む医薬組成物。
ヒトへの皮下投与のために注射器または他の投与デバイス内に存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
薬物として使用するための、請求項１もしくは２に記載のペプチドホルモン類似体、または請求項３もしくは４に記載の医薬組成物。
対象の疾患または障害または他の望ましくない生理学的状態を治療または予防するための、請求項４または５に記載の医薬組成物。
肥満及び／もしくは糖尿病の予防もしくは治療、対象の食欲の低下、対象の食物摂取量の減少、または対象のカロリー摂取量の減少に使用するための、請求項１もしくは２に記載のペプチドホルモン類似体、または請求項４から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
肥満及び／もしくは糖尿病の予防もしくは治療、対象の食欲の低下、対象の食物摂取量の減少、または対象のカロリー摂取量の減少のための薬物を製造するための、請求項１または２に記載のペプチドホルモン類似体の使用。
請求項１もしくは２に記載のペプチドホルモン類似体または請求項３もしくは４に記載の組成物の有効量を含む、美容上の目的で対象に体重減少を引き起こすか、または体重増加を予防するための組成物。