JP6795982B2

JP6795982B2 - 薄フィルム複合体回収可能管内装置および使用法

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Publication number: JP6795982B2
Application number: JP2016573860A
Authority: JP
Inventors: アニメシュチャウビー、; ラメシュマレイ、
Original assignee: カーディナルヘルススウィツァーランド５１５ゲーエムベーハー
Priority date: 2014-06-28
Filing date: 2015-06-17
Publication date: 2020-12-02
Anticipated expiration: 2035-06-17
Also published as: AU2015280419A1; CN106456348B; CA2952806C; CN106456348A; WO2015200056A1; TW201611789A; US20140358213A1; TWI710367B; AU2015280419B2; CA2952806A1; ES2695527T3; US9579427B2; JP2017520311A; EP3160387A1; EP3160387B1; MX2016016838A

Description

身体の様々な管の疾患の治療のために、経皮的に送達される様々な管内用体内人工器官（intravascular endoprostheses）を利用することがよく知られている。これらのタイプの体内人工器官は一般にステントと呼ばれる。ステントは、一般的に、生体適合性材料（例えばステンレス鋼、コバルト・クロム、ニチノール、または生分解性材料）の長軸方向管状装置が、バルーンカテーテル等により半径方向に拡張され得るかあるいは管内で自己拡張できるように切り開けられた穴またはスロットを有するものから形成される。ステントは、血管のような身体の管における狭窄（stenosis）、狭窄（strictures）、または瘤の治療において有用である。これらの装置は、崩壊、部分閉塞、弱化、または異常拡張した管の部分を補強するために管内に移植される。ステントは、典型的に、血管の血管形成術後に、罹患管の再狭窄を防ぐために利用される。ステントは血管において最も顕著に使用されるが、泌尿生殖器管および胆管のような身体の他の管にも移植され得る。

ステントは一般的に開放的屈曲性構成を含む。この構成は、曲がった管を通してステントが挿入されることを可能にする。さらに、このステント構成は、腔内カテーテル移植のためにステントが半径方向に圧縮された状態で構成されることを可能にする。いったん損傷管に隣接して適切に配置されると、ステントは、管を支持し補強するように半径方向に拡張される。ステントの半径方向拡張は、カテーテルに取り付けられたバルーンの膨張により、あるいはステント内にニチノールのような自己拡張性材料を使用して、達成することができる。様々なステント構築例が、1985年11月7日にPalmazによって出願された米国特許第4,733,665号に示されており、この特許は参照により本明細書に組み入れられる。

ステント移植の代わりに、またはステント移植を補助するものとして、バルーン血管形成術が使用され得る。よく知られているように、狭くなった血管中にバルーンが配備され、その狭くなった血管を開くように拡張される。血管が十分な流れを回復したら、バルーンは取り除かれる。

これらの技術のどちらを用いても、ステントを受けた患者の約半分において術後に再狭窄が発生し得る。再狭窄は、血管形成術についてはさらに多いと考えられている。再狭窄率を低下させるために、薬剤溶出ステントが提供され、これは再狭窄を減少させる上で、剥き出しの金属ステントよりも優れていることが示されてきた。しかしながら、時間経過（5年あるいはそれより長い時間と考えられている）とともに薬剤溶出ステントに関する血栓症が問題となることが示されている。さらに、そのような薬剤溶出ステントにおける、薬剤のためのポリマー担体が、身体管による炎症応答または局所的毒性の源となると考えられている。

本発明者らは、既存のステント移植装置の短所のほとんどを克服あるいは除去さえする、これまでにない複合体型管内装置を考案した。特に、本発明者らは、内側ポリマー構造および外側薄フィルム形状記憶構造を含む管内人工器官を考案した。内側ポリマー構造は、長軸に沿って遠位末端から近位末端まで延在する。内側ポリマー構造は、長軸側に面し第1の複数の小孔を有する内側表面を有し、各小孔は、ポリマー構造の内側表面から外側表面に延在する。外側薄フィルム形状記憶構造は、遠位末端から近位末端に渡り内側ポリマー構造の外側表面と結合された内側薄フィルム表面を有し、身体管中への設置後に人工器官の回収を可能にする回収部材を近位末端に有する。外側薄フィルム形状記憶構造は、第2の複数の小孔を伴って構成され、各小孔は内側薄フィルム表面から外側薄フィルム表面に延在して、内側ポリマー構造の内部から身体管へ液体の疎通が提供されるようになっている。

この複合体型装置により、本発明者らは、以下のことにより達成され得る装置の使用方法を考案した：血管の内壁上の動脈沈着を有する位置に近接させて、送達カテーテルに装着された人工器官を血管に挿入すること；動脈沈着を有する位置に近接させて、血管中で人工器官を配備すること；血管から送達カテーテルを取り除くこと；および、前記配備工程に続く一定時間後に人工器官を回収すること。

本発明の代替的実施形態は、以下に記載する他の特徴と共に利用された場合に達成され得る：第1および第2の複数の小孔の1つが、身体管中に直接溶出される生理活性物質で満たされた小孔をある割合で含む；生理活性物質を有する小孔の割合が、その複数の小孔の80%を包含する；内側ポリマー構造が、近位末端から遠位末端に延在するガイドワイヤー腔に接続され、ガイドワイヤーの挿入を可能にしている；ガイドワイヤー腔は、内側ポリマー構造と膨張腔の間に配置される；内側ポリマー構造は、ポリエチレン材料を含む；内側ポリマー構造は、時間制御放出のために構成された、生理活性剤と混合されたポリマーを含む；内側ポリマー構造は、生分解性ポリマーを含む；外側薄フィルムバルーンが、生体適合性金属を含む；生体適合性金属は、ニチノールの薄フィルムを含む；生体適合性金属は、コバルトクロムの薄フィルムを含む；外側薄フィルム構造が、第1の円錐台が円筒に接続し第2の円錐台で終結するものを含み、人工器官の全体的外形を規定している；複数の小孔のそれぞれが、長軸に関して放射方向に配置される；第1および第2の複数の小孔の少なくとも1つが、第1および第2の円錐台上に配置されて、身体管中の血液の一部が第1および第2の円錐台上の小孔を通して流れ得るようになっている；回収部材は、回収カテーテルの回収スネア（輪）と係合するように構成されたフックを含む；回収部材は、回収カテーテルの回収鉤爪と係合するように構成された放射状（radial）部材を含む；内側ポリマー構造の第1の複数の小孔が、外側薄フィルム構造の対応する第2の複数の小孔と揃えられている。

これらおよびその他の実施形態、特徴、および利点は、下記における本発明の典型的実施形態のより詳細な説明を添付の図面と共に参照すれば当業者には明白となるであろう。まず図面を簡単に説明する。

本明細書に組み入れられ本明細書の一部をなす添付の図面は、本発明の現時点での好ましい実施形態を図示し、上記の一般的な説明および下記の詳細な説明と共に、本発明の特徴を説明する役割を果たす（図中、類似の数字は類似の要素を表す）。

図1Aは、身体管内部における複合体型管内人工器官装置の一実施形態の断面図である。

図1Bは、図1Aの一部分の拡大断面図である。

図1Cは、複合体型装置を送達または回収するためのシステムの透視図であり、狭まった身体管に近接された複合体型装置が示されている。

図2Aは、装置の別の実施形態を透視図にて示している。

図2Bは、図2Aの装置を回収するための回収システムの一部分を図示する。

図2Cは、別の回収システムの透視図を示す。

図3は、装置の一実施形態を作製するための高レベル工程を図示する。

以下の詳細な説明は、図面を参照しながら読まれるべきであり、異なる図面における類似の要素は同じように番号付けされている。図面は、必ずしも一定縮尺率ではなく、選ばれた実施形態を説明するものであって、本発明の範囲を限定する意図のものではない。この詳細な説明は、限定によってではなく例示によって、本発明の原理を説明する。この詳細な説明は、当業者が本発明を作りそして使用することを明確に可能にし、本発明を実施する最良の態様であると現時点で考えられるものを含め、本発明のいくつかの実施形態、適応、バリエーション、代替物、および使用を説明する。

本明細書で使用される場合、数値または数値範囲に関する「約」または「およそ」という用語は、構成要素の一部または一群が本明細書に記述されるような意図される目的のために機能することを可能にする、適切な許容範囲を示す。より具体的には、「約」または「およそ」は、記載された値の±10%の数値範囲を表し得、例えば「約90%」は81%〜99%の数値範囲を表し得る。「近位」という用語は、対象装置の、操作者に最も近い構成要素の位置を示し、「遠位」は、操作者から最も遠い構成要素の位置を示し、操作者の位置が明らかでない場合には、遠位末端は近位末端の反対側である。さらに、本明細書で使用される場合、「患者」、「宿主」、「ユーザー」、および「対象」という用語は、ヒトまたは動物の対象者を表し、システムまたは方法をヒトにおける使用に限定する意図はないが、ヒト患者における本発明の使用は好ましい実施形態である。

ここで図面（各図を通して類似の番号は同じ構成要素を示している）を参照すると、図1Aにおいて、主に次の2つの構成要素から構成された管内人工器官100が示されている：（1）内側ポリマー構造102、および、（2）長軸L-Lに沿って遠位末端100aから近位末端100bに延在する外側薄フィルム構造106。内側ポリマー構造102は、長軸L-Lに面した内側表面102aを有し、第1の複数の小孔104が内側ポリマー構造102に提供されている。それぞれの小孔が、内側ポリマー構造102の内側表面102aからポリマー内側ポリマー構造102の外側表面102bまで延びていることが特記される。外側薄フィルム構造106は、内側ポリマー構造102の外側表面102bに結合された内側薄フィルム表面106aを有する。内側ポリマー構造102と同様に、外側薄フィルム構造106は、遠位末端100aから近位末端100bに延在する

内側構造102および外側構造106の両方が互いと共に統一されており、従って両方の構成要素が単一部材として扱われる。すなわち、両方の構造が、バルーン、ステント、または血液フィルターのような状況下で一緒に機能すると考えることができる。

いったん身体管112に設置された装置100の回収を可能にするために、近位末端に回収部材108が提供され、回収カテーテル250により人工器官100を回収できるようにする。さらに、外側薄フィルム構造106も第2の複数の小孔110を伴って構成される。各々の小孔110が内側薄フィルム表面106aから外側薄フィルム表面106bへと延在し、従って、内側ポリマー構造102の内部103から身体管112へと、身体管112の液体疎通BFが提供される。具体的には、内側ポリマー構造102の第1の複数の小孔104が、対応する薄フィルム外側構造106の第2の複数の小孔110と揃えられている。

小孔104および110を出入りする血流BFを有効利用するために、第1および第2の複数の小孔104、110の一方が、身体管112に直接溶出させるための生理活性物質114で満たされたいくつかの小孔（すなわち、小孔の総数の一定割合）を有する。一実施形態では、生理活性剤が詰められた小孔の数が、小孔の総数の約20%〜80%であり得る。内側ポリマー構造102の小孔104は、外側薄フィルム構造の対応する小孔110と整列され得る。生理活性剤114は、小孔104、110のうちの一方、または両方の小孔に配置され得る。別の実施形態では、いずれの小孔も生理活性剤で満たされたり詰められたりしない。そうではなくて、徐放生理活性剤がポリマー内側ポリマー構造102と組み合わされて、身体管112中への送達のために、その生理活性剤がポリマー内側ポリマー構造102を出て小孔104、110へと入るように溶出するようにされる。本発明の有利な点の一つは、身体管112の軟組織と物理的に接触するように構成されている薄フィルム外側薄フィルム構造106に起因すると考えられる。その結果として、図1Bで示しているように、血流BFが、生理活性剤が組織に直接当たるように強いることに資する。

図1Bにおいて、人工器官100が、（内側構造102を介して）ガイドワイヤー腔116に接続され、ガイドワイヤー腔は人工器官100の近位末端100bを通り遠位末端100bへと延在してガイドワイヤー118を挿入できるようになっていることが見て取れる。当技術分野で知られているように、膨張腔120は、食塩水、または薬剤114で提供されるものとは別の追加的生理活性剤による、内側構造および外側構造（102および106）の膨張のために提供される。ここで、内側ポリマー構造102は、例えばポリエチレン、PTFE、ePTFE、ダクロン、PET（ポリエステル）、PTFEおよびFEPのようなフッ化ポリマー、紡糸（spun）PTFE、HDPE、ならびにこれらの組合せのような、適切なポリマーから形成され得ることが特記される。内側ポリマー構造102は、ポリ乳酸（すなわちPLA）、ポリグリコール酸（すなわちPGA）、ポリジオキサノン（すなわちPDS）、ポリヒドロキシ酪酸（すなわちPHB）、ポリヒドロキシ吉草酸（すなわちPHV）、およびPHBとPHVの共重合体または組合せ（Biopol（登録商標）として市販されている）、ポリカプロラクトン（Capronor（登録商標）として入手可能）、ポリ酸無水物（主鎖もしくは側鎖における脂肪族ポリ酸無水物、または側鎖におけるベンゼンを伴う芳香族ポリ酸無水物）、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸（例えばポリ-L-リジン、ポリグルタミン酸）、擬（pseudo）ポリアミノ酸（例えばポリアミノ酸の主鎖が改変されたもの）、ポリシアノアクリレート、またはポリホスファゼンのような、生分解性ポリマーから形成することができる。本明細書で使用される場合、「生体吸収性」という用語は、生物学的組織中に存在する物質によって他の一般的に無毒性の物質に分解される（すなわち、例えば加水分解のような適切な機序を介して生分解性である）、もしくは細胞活性により除去される（すなわち、生体再吸収、生体吸収、あるいは生体吸収性）、もしくはバルク分解もしくは表面分解により除去される（すなわち、例えば生物学的組織あるいは体液と接触する際に水に可溶性となる非水溶性ポリマーを利用することによる生体浸食）、適切な生体適合性材料、材料もしくはその部分的成分の混合物、または、上述した生体分解性、生体浸食性、もしくは生体吸収性材料の1つまたは複数の組合せを包含する。

図1Bを参照すると、外側薄フィルム構造110は、例えばニチノール、コバルト・クロム、マグネシウム、銅等のような、生体適合性の金属または擬金属から作られ得る。人工器官100は、例えば細長管状部材（図1C）、あるいは図1Aにおける、切り詰められた円錐F1およびF2（すなわち円錐台）が両末端にそれぞれ接続された円筒CYLを有するもののような、異なる形状で提供され得る。小孔104、110は様々な方向性で整列され得る。円筒状部分CYL上の小孔104および110が、長軸L-Lに関して放射状に整列されて、小孔が軸L-Lに対する直交平面と整列するようにすることが好ましい。第1および第2の切り詰められた円錐F1およびF2上の小孔104、110の方向性が、血管112を通して血流が維持されることを可能にする。この点において、人工器官100は、管112の内表面112aに沈着したプラーク113により部分的に閉塞された管112の開存性を維持すると同時に、血液フィルターの特性をも有する（図1C）。

図1Cにおいて、食塩水または生理活性剤の送達のためのボス202、ハブ204、ポート206を有するカテーテルを伴った典型的な送達システム200が示されており、カテーテル208は、内表面112aにプラークまたは沈着物113を有する狭まった管112の内部に装置100を挿入するためのガイドワイヤー116を有している。

装置は身体管の内部に恒久的に残されてもよいが、ある状況下では、医師は身体管から装置を取り除くことを望み得る。そのような場合には、装置は、回収カテーテル250のスネア254と係合し得るフック108の形態の回収部材を伴って提供される。

回収フックではなく、放射状部材108’がフック108の代わりに提供され得る。この放射状回収ホイール108’は、回収カテーテル250の回収鉤爪252と係合するように構成される。

図3を参照すると、薄フィルム外側構造106は、工程302において基質上にニチノールを成膜させること（depositing）（例えば化学的または物理的手段）により好ましく形成される。手短に述べると、化学的成膜は、メッキ（plating）、化学溶液成膜、スピンコーティング、化学蒸着、プラズマ強化蒸着、または原子層成膜によるものであり得る。薄フィルム製造のための物理的成膜は、熱蒸着装置、レーザー成膜、陰極アーク成膜、スパッタリング、蒸着、イオンビーム補助蒸着、またはエレクトロスプレー成膜によるものであり得る。これらの技術のいずれにおいても、犠牲的（sacrificial）基質（例えば銅またはポリマーの円柱型）が薄フィルム材料成膜のために提供され得、それから工程302の材料成膜後に工程304において取り除かれ得る。

基質は、身体における使用の意図に適した寸法構成を有し得る。例えば、基質は、円柱状基質のそれぞれの末端に2つの円錐台型が接続されたものの形状を取り得る。あるいは、基質は、細長いバルーンの形状を取り得る（図1C）。

さらに別のバリエーションでは、基質は、3-D印刷を介して、薄フィルム外側構造106を達成する金属（または擬金属）成膜のためのカスタム構成に形成され得る。本明細書で使用される場合、「薄フィルム」という用語は、約500オングストロームから約50ミクロンまでの金属（または擬金属）の厚みを有する構造的材料を示す。

薄フィルムに小孔110を形成するためには、犠牲的材料を三次元構造（例えば円柱状構造）として形成して、その犠牲的材料を取り除いたときに薄フィルム構造106を通って延在する小孔の形態で空隙が残るようにし得る。工程302でこの薄フィルム外側構造を形成した後に、それを高温で焼き鈍しまたは結晶化させ得る。犠牲的層は、工程304において、焼き鈍し処理の前または後のいずれかに化学エッチングにより除去し得る。

薄フィルム外側構造の製造技術のさらに別のバリエーションにおいては、金属（例えばニチノール）の複数の層が、概して平坦な基質の犠牲的層の上に堆積され、それから、犠牲的材料（例えばクロム）の層が、薄フィルム層の一部分の上に堆積されて、各小孔のための三次元的型を規定する。その後、薄フィルムの別の層が、前の薄フィルム層および犠牲的層の上にさらに堆積される。必要に応じてこの順序が繰り返され得る。その後、基質と連続している層および薄フィルムを通して延在する犠牲的層を含め犠牲的層が除去され、小孔の各々が規定される。この時点では薄フィルムは平坦構造の形態にある。円錐または円筒のような三次元的構造を形成するためには、薄フィルム平坦シートの末端が隣り合って継ぎ目を形成するまで、平坦な薄フィルム構造を、ぴったり合った心棒上に巻き付ける。継ぎ目は接合（例えば不活性ガスを用いたレーザー溶接、アルゴン下の抵抗溶接、ハロゲンはんだ付け、ろう付け、または超音波はんだ付け）されて、ここでは図1Aおよび1Cとして示されているかたちで統一構造を形成することができる。様々な技術の詳細は、2003年にTiNi Alloy Companyにより刊行されたGuptaらによる「NITINOL THIN FILM THREE-DIMENSIONAL DEVICES - FABRICATION AND APPLICATIONS」、および米国特許第8,460,333号に示され説明されており、これらは、本明細書にその全体が示されているかのように、参照により本願に組み入れられる。

再び図3を参照すると、工程304で形成された薄フィルム外側構造106は、続いて、その内部表面が、適切な生理活性剤と混合されたポリマー材料によってコーティングまたは浸漬される。内部ポリマー層のコーティングにおいては、ポリマー層は、外側薄フィルム構造上に形成された小孔を通して押し出される傾向がある。あるいは、外側薄フィルム構造上に形成された既存の小孔を通した機械的穿孔またはレーザー切断により、ポリマー内側構造を通して小孔を形成し得る。好ましい実施形態では、小孔は、約1 nm（ナノメートル）から約300マイクロメートル（あるいはミクロン）の直径の、あらゆる形状または形状の組合せ（円形のものを含む）を有し得る。別の実施形態では、小孔によって規定される面積が、形状を問わず、約4ナノメートル平方〜約10ミクロン平方であり得る。薬剤が小孔に充填されるかあるいは内側ポリマー構造と混合されるかに関わらず、患者への治療効果のために十分な溶出率であるべきである。小孔は、装置100の中央に近い小孔よりも装置100の遠位末端および近位末端に近い小孔の方が大きくなるように構成され得る。

この装置によって、上述したような人工器官を提供することにより装置を使用する方法が達成され得る。図1Cを参照すると、人工器官はそれから送達カテーテル200に装着されて、血管112の内壁112aに沈着した過剰な動脈沈着物113を有し得る血管112の位置へと挿入される。いったん身体管112の所望の位置に来ると、人工器官は従来的な態様で配備され得る（外鞘を引き戻して人工器官を拡張させるか、あるいは、押し器を用いて人工器官を送達カテーテルから押し出す）。外側薄フィルム構造は、身体温度において拡張するように設定された形状記憶薄フィルム材料でできているので、外側薄フィルム構造は拡張し始め、内側構造102の拡張も引き起こす。膨張ポート120に通じるポート206に食塩水を提供して、外側構造と内側構造の拡張を補助することができる。図1Bに図示されているように、血液が装置を満たし始めることができる。血液体積の一部は、第1の円錐台部分FC1を通り第2の円錐台部分FC2を通って流れることができ、一部は、生理活性剤114のいくらかを管組織へと押し出すあるいは送達する運搬液として作用することができる。その後、送達カテーテルは装置から切り離され身体から取り出され得る。いくらかの時間の移植の後、回収カテーテル250を挿入することによって装置を回収することができる。回収カテーテル250は、装置100が確実に接続されカテーテル250の漏斗様開口に引き入れられるように、スネア鉤爪252またはスネア254を有し得る（図2Bおよび2C）。

人工器官100の内側ポリマー構造は、好ましくは、例えば以下のもののような適切な材料から作られる：PTFE、ePTFE、ダクロン、PET（ポリエステル）、PTFEおよびFEPのようなフッ化ポリマー、紡糸PTFE、HDPE、ポリカルボン酸、セルロース性ポリマー（酢酸セルロースおよび硝酸セルロースを含む）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリ酸無水物（無水マレイン酸ポリマーを含む）、ポリアミド、ポリビニルアルコール、EVAのようなビニルモノマーの共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、ポリサッカライド、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレートを含む）、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリアルキレン（ポリプロプレン、ポリエチレン、および高分子量ポリエチレンを含む）、ハロゲン化ポリアルキレン（ポリテトラフルオロエチレンを含む）、ポリウレタン、ポリオルトエステル、タンパク質、ポリペプチド、シリコーン、シロキサンポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸吉草酸およびこれらの混合物と共重合体、ポリウレタン分散体（例えばBAYHDROL（登録商標））のようなポリマー分散体由来のコーティング、フィブリン、コラーゲン、およびそれらの誘導体、セルロース、デンプン、デキストラン、アルギン酸、およびその誘導体のような多糖類、ヒアルロン酸、スクアレンエマルジョン。HYDROPLUS（登録商標）（Boston Scientific Corporation、マサチューセッツ州ネイティック）として入手可能であり米国特許第5,091,205号（参照によりその開示は本明細書に組み入れられる）に記述されているポリアクリル酸が特に望ましい。さらにより望ましいのは、ポリ乳酸とポリカプロラクトンの共重合体である。適切な被覆としては、ナイロン、コラーゲン、PTFEおよび延伸（expanded）PTFE、ポリエチレンテレフタレートおよびKEVLAR（登録商標）、超高分子量ポリエチレン、または米国特許第5,824,046号および米国特許第5,755,770号（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている材料のいずれかが挙げられる。より一般的には、内側ポリマー構造層のための材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、これらの混合物、ブレンド、および共重合体のような、合成ポリマーであり得る。

あるいは、内側ポリマー構造は、以下のもののような生分解性ポリマーから形成され得る：ポリ乳酸（すなわちPLA）、ポリグリコール酸（すなわちPGA）、ポリジオキサノン（すなわちPDS）、ポリヒドロキシ酪酸（すなわちPHB）、ポリヒドロキシ吉草酸（すなわちPHV）、およびPHBとPHVの共重合体または組合せ（Biopol（登録商標）として市販されている）、ポリカプロラクトン（Capronor（登録商標）として入手可能）、ポリ酸無水物（主鎖もしくは側鎖における脂肪族ポリ酸無水物、または側鎖におけるベンゼンを伴う芳香族ポリ酸無水物）、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸（例えばポリ-L-リジン、ポリグルタミン酸）、擬ポリアミノ酸（例えばポリアミノ酸の主鎖が改変されたもの）、ポリシアノアクリレート、またはポリホスファゼン。本明細書で使用される場合、「生体吸収性」という用語は、生物学的組織中に存在する物質によって他の一般的に無毒性の物質に分解される（すなわち、例えば加水分解のような適切な機序を介して生分解性である）、もしくは細胞活性により除去される（すなわち、生体再吸収、生体吸収、あるいは生体吸収性）、もしくはバルク分解もしくは表面分解により除去される（すなわち、例えば生物学的組織あるいは体液と接触する際に水に可溶性となる非水溶性ポリマーを利用することによる生体浸食）、適切な生体適合性材料、材料もしくはその部分的成分の混合物、または、上述した生体分解性、生体浸食性、もしくは生体吸収性材料の1つまたは複数の組合せを包含する。

生理活性剤が、小孔中を充填することに使用されるかまたは内側ポリマー構造中にブレンドされてもよい。そのような薬剤は、1つまたは複数の非遺伝的治療剤、遺伝物質、および細胞、ならびにこれらの組合せ、そしてその他のポリマー性コーティングを含み得る。非遺伝的治療剤としては、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびPPack（デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン）のような、抗血栓剤；エノキサプリン、アンジオペプチン、あるいは平滑筋細胞増殖を阻止することができるモノクローナル抗体、ヒルジン、ならびにアセチルサリチル酸のような、抗増殖剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、およびメサラミンのような、抗炎症剤；パクリタキセル、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、およびチミジンキナーゼ阻害剤のような、抗悪性腫瘍／抗増殖／抗有糸分裂剤；リドカイン、ブピバカイン、およびロピバカインのような、麻酔剤；抗凝固剤、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板抑制剤、およびマダニ抗血小板ペプチド；増殖因子阻害剤、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写活性化因子、および翻訳促進因子のような、血管細胞増殖促進剤；増殖因子阻害剤、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害的抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子と細胞毒とからなる二官能性分子、抗体と細胞毒とからなる二官能性分子のような、血管細胞増殖阻害剤；コレステロール低減剤；血管拡張剤；ならびに内因性血管作動機序に干渉する薬剤が挙げられる。

遺伝物質としては、以下のものを置き換えるためのアンチセンスDNAおよびRNA、アンチセンスRNAをコードするDNA、tRNA、またはrRNAが挙げられる：欠陥のあるもしくは欠乏した内因性分子、酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子のような増殖因子を含む血管新生因子、血管内皮増殖因子、上皮細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子アルファおよびベータ、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子アルファ、肝細胞増殖因子およびインスリン様増殖因子、CD阻害因子を含む細胞周期阻害因子、チミジンキナーゼ（「TK」）その他の細胞増殖に干渉するために有用な因子、骨形成タンパク質（「BMP」）のファミリー、BMP- 2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6（Vgr-1）、BMP-7（OP-I）、BMP-8、BMP-9、BMP-IO、BMP-I、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、およびBMP-16。望ましいBMPは、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、およびBMP-7のいずれかである。これらの二量体タンパク質は、ホモダイマー、ヘテロダイマー、またはそれらの組合せとして、単独でまたは他の分子と一緒に、提供され得る。それに代えて、またはそれに加えて、BMPの上流作用または下流作用を誘導することができる分子が提供され得る。そのような分子としては、「ヘッジホッグ」タンパク質のいずれか、またはそれらをコードするDNAが挙げられる。

細胞は、ヒト由来（自家または同種異系）または動物由来（異種）であり得、配備位置において対象タンパク質を送達するために望まれるのであれば遺伝子改変され得る。細胞は、送達培地中に提供され得る。送達培地は、細胞の機能および生存性を維持するための必要に応じて調製され得る。

（いくつかの実施形態については具体的特徴のいくつかと共に、他の実施形態については全ての特徴と共に）示され説明されたように、薄フィルム形状記憶材料を有する外側薄フィルム構造と内側ポリマー構造との使用が、以下の鍵となる有益性を可能にすることが特記される：（a）薄フィルム外側構造は、その金属製材料のために、より高い滑らかさを有する；（b）ポリマー層が身体管組織に直接接触した場合の炎症性応答を緩和または減少させるように、薄フィルム材料が身体管組織の間に差し挟まれる；（c）ポリマー層が過剰な組織内殖を妨げ、それによって、周辺組織への過剰な外傷なく装置を回収することが可能になる；（d）小孔が、低下した流速ではあるものの、複合体型装置を通した連続的血流を可能にする；（e）複合体型装置の構築が、送達カテーテルの挿入を可能にし、装置の最初の移植時に小孔に充填されたかあるいはポリマー材料中にブレンドされた生理活性剤とは別の新たな薬剤または生理活性剤の送達を可能にする；そして、（f）薄フィルム外側構造が、内側ポリマー構造の層剥離を防ぐと考えられ、それによって、局所的毒性あるいは患者の炎症性応答を低減させる。

本開示は以下の実施形態を含む。
［１］
長軸に沿って遠位末端から近位末端まで延在する内側ポリマー構造であって、長軸側に面し第1の複数の小孔を有する内側表面を有し、各小孔は前記ポリマー構造の内側表面から外側表面に延在する、内側ポリマー構造と、
外側薄フィルム形状記憶構造であって、遠位末端から近位末端に渡り前記内側ポリマー構造の外側表面と結合された内側薄フィルム表面を有し、身体管中への設置後に人工器官の回収を可能にする回収部材を近位末端に有する、外側薄フィルム形状記憶構造と
を含み、
前記外側薄フィルム形状記憶構造は、第2の複数の小孔を伴って構成され、各小孔は前記内側薄フィルム表面から外側薄フィルム表面に延在して、前記内側ポリマー構造の内部から前記身体管へ液体の疎通が提供されるようになっている、
管内人工器官。
［２］
前記第1および第2の複数の小孔の1つが、身体管中に直接溶出される生理活性物質で満たされた小孔をある割合で含む、［1］に記載の管内人工器官。
［３］
生理活性物質を有する小孔の割合が、その複数の小孔の80%を包含する、［2］に記載の管内人工器官。
［４］
前記内側ポリマー構造が、近位末端から遠位末端に延在するガイドワイヤー腔に接続され、ガイドワイヤーの挿入を可能にしている、［1］に記載の管内人工器官。
［５］
前記ガイドワイヤー腔は、前記内側ポリマー構造と膨張腔の間に配置される、［4］に記載の管内人工器官。
［６］
前記内側ポリマー構造がポリエチレン材料を含む、［5］に記載の管内人工器官。
［７］
前記内側ポリマー構造は、時間制御放出のために構成された、生理活性剤と混合されたポリマーを含む、［5］に記載の管内人工器官。
［８］
前記内側ポリマー構造が生分解性ポリマーを含む、［5］に記載の管内人工器官。
［９］
前記外側薄フィルムバルーンが生体適合性金属を含む、［5］に記載の管内人工器官。
［１０］
生体適合性金属がニチノールの薄フィルムを含む、［9］に記載の管内人工器官。
［１１］
生体適合性金属がコバルトクロムの薄フィルムを含む、［9］に記載の管内人工器官。
［１２］
前記外側薄フィルム構造は、第1の円錐台が円筒に接続し第2の円錐台で終結するものを含んで人工器官の全体的外形を規定している、［1］に記載の管内人工器官。
［１３］
前記複数の小孔のそれぞれが、長軸に関して放射方向に配置される、［12］に記載の管内人工器官。
［１４］
前記第1および第2の複数の小孔の少なくとも1つが、前記第1および第2の円錐台上に配置されて、身体管中の血液の一部が前記第1および第2の円錐台上の小孔を通して流れ得るようになっている、［13］に記載の管内人工器官。
［１５］
前記回収部材は、回収カテーテルの回収スネアと係合するように構成されたフックを含む、［14］に記載の管内人工器官。
［１６］
前記回収部材は、回収カテーテルの回収鉤爪と係合するように構成された放射状部材を含む、［14］に記載の管内人工器官。
［１７］
前記内側ポリマー構造の前記第1の複数の小孔が、前記外側薄フィルム構造の対応する前記第2の複数の小孔と揃えられている、［1］に記載の管内人工器官。
［１８］
患者の血管に管内人工器官を導入する方法であって、
長軸に沿って遠位末端から近位末端まで延在する内側ポリマー構造であって、長軸側に面し第1の複数の小孔を有する内側表面を有し、各小孔は前記ポリマー構造の内側表面から外側表面に延在する、内側ポリマー構造と、
外側薄フィルム形状記憶構造であって、遠位末端から近位末端に渡り前記内側ポリマー構造の外側表面と結合された内側薄フィルム表面を有し、身体管中への設置後に人工器官の回収を可能にする回収部材を近位末端に有する、外側薄フィルム形状記憶構造と
を有し、
前記外側薄フィルム形状記憶構造は、第2の複数の小孔を伴って構成され、各小孔は前記内側薄フィルム表面から外側薄フィルム表面に延在して、前記内側ポリマー構造の内部から前記身体管へ液体の疎通が提供されるようになっている、
人工器官を提供する工程；
送達カテーテルに装着された前記人工器官を、血管の内壁上の動脈沈着を有する位置に近接させて血管に挿入する工程；
動脈沈着を有する位置に近接させて、血管中で前記人工器官を配備する工程；
血管から前記送達カテーテルを取り除く工程；および、
前記配備工程に続く一定時間後に前記人工器官を回収する工程
を含む、方法。
特定のバリエーションおよび例示的図面に関して本発明を説明してきたが、当業者は、本発明がこれらの記述されたバリエーションあるいは図面に限定されないことを認識するであろう。さらに、上述された方法および工程が、特定の事象が特定の順序で起こることを示している場合、その特定の工程は、記述された順序で実行されなくともよく、それらの工程は、その実施形態が意図された目的のために機能することを許容する限り、あらゆる順序で実行できることが意図される。従って、本開示の趣旨の範囲内であるかあるいは特許請求の範囲に見出される発明と等価である発明のバリエーションがある限り、この特許はこれらのバリエーションも包含することが意図される。

Claims

長軸に沿って遠位末端から近位末端まで延在する内側ポリマー構造であって、長軸側に面し第1の複数の小孔を有する内側表面を有し、各小孔は前記ポリマー構造の内側表面から外側表面に延在する、内側ポリマー構造と、
外側薄フィルム形状記憶構造であって、遠位末端から近位末端に渡り前記内側ポリマー構造の外側表面と結合された内側薄フィルム表面を有し、身体管中への設置後に人工器官の回収を可能にする回収部材を近位末端に有する、外側薄フィルム形状記憶構造と
を含み、
前記外側薄フィルム形状記憶構造は、第2の複数の小孔を伴って構成され、各小孔は前記内側薄フィルム表面から外側薄フィルム表面に延在して、前記内側ポリマー構造の内部から前記身体管へ液体の疎通が提供されるようになっており、
前記外側薄フィルム形状記憶構造は生体適合性金属を含み、前記外側薄フィルム形状記憶構造の外表面はポリマー層で被覆されておらず、
前記外側薄フィルム形状記憶構造は、第1の円錐台が円筒に接続し第2の円錐台で終結するものを含んで人工器官の全体的外形を規定している、
管内人工器官。
前記第1および第2の複数の小孔のどちらか少なくとも1つが、身体管中に直接溶出される生理活性物質で満たされた小孔をある割合で含む、請求項1に記載の管内人工器官。
生理活性物質を有する小孔の割合が、その複数の小孔の80%を包含する、請求項2に記載の管内人工器官。
前記内側ポリマー構造が、近位末端から遠位末端に延在するガイドワイヤー腔に接続され、ガイドワイヤーの挿入を可能にしている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の管内人工器官。
前記ガイドワイヤー腔は、前記内側ポリマー構造と膨張腔の間に配置される、請求項4に記載の管内人工器官。
前記内側ポリマー構造がポリエチレン材料を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の管内人工器官。
前記内側ポリマー構造は、時間制御放出のために構成された、生理活性剤と混合されたポリマーを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の管内人工器官。
前記内側ポリマー構造が生分解性ポリマーを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の管内人工器官。
生体適合性金属がニチノールの薄フィルムを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の管内人工器官。
生体適合性金属がコバルトクロムの薄フィルムを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の管内人工器官。
前記複数の小孔のそれぞれが、長軸に関して放射方向に配置される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の管内人工器官。
前記第1および第2の複数の小孔の少なくとも1つが、前記第1および第2の円錐台上に配置されて、身体管中の血液の一部が前記第1および第2の円錐台上の小孔を通して流れ得るようになっている、請求項1〜11のいずれか一項に記載の管内人工器官。
前記第1および第2の複数の小孔のどちらか少なくとも1つが、前記身体管中に直接溶出される生理活性物質で満たされた小孔をある割合で含み、前記生理活性物質で満たされたある割合の小孔は、前記人工器官の前記円錐台部分ではなく前記円筒部分に位置している、請求項12に記載の管内人工器官。
前記回収部材は、回収カテーテルの回収スネアと係合するように構成されたフックを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の管内人工器官。
前記回収部材は、回収カテーテルの回収鉤爪と係合するように構成された放射状部材を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の管内人工器官。
前記内側ポリマー構造の前記第1の複数の小孔が、前記外側薄フィルム形状記憶構造の対応する前記第2の複数の小孔と揃えられている、請求項1〜15のいずれか一項に記載の管内人工器官。
患者の血管内に挿入され配備されてから回収される使用のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の管内人工器官。