JP6801159B2

JP6801159B2 - イミダゾイソインドール誘導体、その製造方法及びその医薬用途

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Publication number: JP6801159B2
Application number: JP2017552042A
Authority: JP
Inventors: トゥ、ワンヤン; シュ、グオジ; ジャン、ハイタン; チ、ジアンタオ; ドン、チン
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-04-21
Filing date: 2016-04-12
Publication date: 2020-12-16
Anticipated expiration: 2036-04-12
Also published as: RU2017136715A; US10899764B2; RU2717577C2; AU2016250976B2; KR20170139064A; EP3287461A1; JP2018513145A; MX372919B; EP3287461B1; US20180118750A1; CN106715440A; RU2017136715A3; CA2981998A1; EP3287461A4; AU2016250976A1; WO2016169421A1; CN106715440B; MX2017013310A; BR112017020824A2

Description

本発明は、医薬の分野に属し、イミダゾイソインドール誘導体、その製造方法及びその医薬用途に関する。本発明は、該誘導体はIDOが介在するトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を持つ疾患を治療するためのIDO阻害剤として使用できることを開示する。該疾患は、癌、アルツハイマー病、自己免疫疾患、うつ病、不安症、白内障、精神障害及びエイズを含む。

腫瘍の半数以上は発展途上国で発生しているが、腫瘍は人命を重篤に危険にさらす腫瘍疾患の一つである。中国における悪性腫瘍の全発生率は上昇中で、３％〜５％の平均年率で増加している。２０２０年までに、４００万人が癌を患い、３００万人が癌で死ぬと予測されている。主な原因は、老齢化、都会化、工業化及び生活様式の変化による。中国の病院薬剤市場において、抗腫瘍薬販売の規模は、近年着実に伸びている。対前年比１３．０７%の増加で、２０１２年には６６４．２億元に達した；２０１７年までに、抗腫瘍薬市場の規模は対前年比７．５７％の増加で、１０５５．７億元に達すると予測される。

悪性腫瘍の無限の増殖、浸潤及び転移のために、腫瘍細胞は、臨床で用いられる３つの慣用の治療方法（外科手術、放射線治療、及び化学療法）で完全に切除または死滅させることができず、腫瘍の転移または再発がしばしば起こる。腫瘍バイオセラピーは現代のバイオテクノロジーとその関連生成物を用いる腫瘍の予防と治療のための新しい療法である。その安全性、有効性及び滅多にない副作用のために、腫瘍バイオセラピーは外科手術、放射線治療及び化学療法後の腫瘍治療法の第４の様式になり、ホストの自然の防御機構（IDOが介在する腫瘍免疫エスケープ機構の阻害など）を動員することにより、または天然起源の高度に標的化した物質を投与することにより抗腫瘍効果を達成する。

インドールアミン-ピロール-2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）は、４０３のアミノ酸残基から成り、２つの折り畳まれたα-ヘリックスドメインを含んだヘム含有単量体タンパク質であり、大きなドメインは触媒ポケットを含んでいて、疎水性相互作用等が触媒ポケット中で基質とIDOの間で行なわれる。IDOは、トリプトファンのホルミルキヌレニンへの転換を触媒する酵素であり、肝臓を除いて人や他の哺乳動物（ウサギ、マウス）の組織に広く分布している。それは、肝臓に加え、トリプトファン酵素の代謝を触媒することができる唯一の律速酵素である。トリプトファンは細胞の活性化と増殖を維持するための必須アミノ酸であるのみならず、タンパク質を形成するための重要な不可欠の成分でもあることが知られている。IDOは、一定条件下でIDOを活性化できる、インターフェロン（IFN）。インターロイキン（IL）、腫瘍壊死因子（TNF）などの多くの種類のサイトカインと密接に関係している。T細胞の細胞周期においてトリプトファンのレベルに非常に敏感である調節点がある。一方、IDOは局所のトリプトファンの枯渇に導いて、G1期の最中にT細胞の停滞をもたらし、それによりT細胞の増殖を抑制することができる；他方で、IDOにより触媒されたトリプトファン代謝の主生成物であるイヌ尿素（canine urea）は、酸素フリーラジカルの媒介によって誘発された細胞内オキシダント及びアンチオキシダントの変化によってT細胞のアポトーシスを誘発するが、これは生体における固有の免疫抑制機構である。多数の研究は、IDOは白血病細胞において高度に発現され、局所T細胞の増殖及びT細胞介在免疫応答が抑制されて、T細胞活性化シグナルの伝達がブロックされ、それにより腫瘍細胞が免疫系の攻撃から回避するのを媒介することを示している。IDOは、殆んどのヒトの腫瘍で恒常的に発現することが見いだされている。従って、IDOは、癌の免疫療法に対する有力な標的である。

IDOの選択的阻害剤を開示する特許出願としては、特許文献１〜６などが挙げられる。

WO2012142237 WO2004094409 WO2006122150 WO2007075598 WO2010005958 WO2014066834

IDO阻害剤は医薬品産業において薬剤として良い適用展望を有しているが、現在、上市薬物として用いることができる良いIDO阻害剤は見つかっていない。より良い腫瘍治療を達成し、市場の要求によりよく適合するために、発明者らは高い有効性を持ち毒性の低い新世代の選択的IDO阻害剤を開発することを望んでいる。本発明は、選択的IDO阻害剤として新規化合物を提供し、そのような構造を有する化合物が優れた効果と機能、特に優れた薬物動態活性を示すことを見い出す。

本発明は、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関し、式（I）で表される化合物の構造は、次の通りである：
式中：
Mは、無機酸または有機酸、好ましくはトリフルオロ酢酸；
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR⁴、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-S(O)_mR⁴、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)NHR⁵、-NR⁵C(O)R⁶及び-NR⁵S(O)_mR⁶から成る群から選択され；
R²は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され；
R^３は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR⁴、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-S(O)_mR⁴、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶及び-NR⁵S(O)_mR⁶から成る群から選択され、該アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-R^a、-OR⁷、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-S(O)_mR⁷、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸及び-NR⁷S(O)_mR⁸から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R^ａは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR⁴、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-S(O)_mR⁴、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶及び-NR⁵S(O)_mR⁶から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R^４は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-R^a、-OR⁷、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-S(O)_mR⁷、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸及び-NR⁷S(O)_mR⁸から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R^５及びR^６は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-R^a、-OR⁷、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-S(O)_mR⁷、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸及び-NR⁷S(O)_mR⁸から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R^７及びR^８は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
ｐは、０，１，２，３または４の整数であり；
ｙは、０，１，２または３の整数であり；
ｍは、０，１または２の整数であり；そして
ｎは、０，１，２，３、４または５の整数である。

本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、ｙは０，１または３、特に０である。

本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、Aはヘテロシクリル及びシクロアルキルから成る群から選択され、該ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、それぞれアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。

本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、ｎは０，１または２の整数である。

本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（II）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である；
式中：
Xは、CHまたはNであり；
R^１〜R^３、M、ｐ、ｎ及びｙは、式（I）で定義した通りであり；
ａは、０，１，２または３の整数であり；そして
ｂは、０，１，２または３の整数である。

本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（II-A）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である；
式中、R^１〜R^３、M、ｐ、ｎ及びｙは、式（I）で定義した通りである。

本発明の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（II-B）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である；
式中、R^２、R^５、R^６、M、ｐ及びｙは、式（I）で定義した通りである。

本発明の好ましい実施態様において、式（II）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（III）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である；
式中、R^１〜R^３、M、ｐ、ｎ及びｙは、式（I）で定義した通りである。

本発明の好ましい実施態様において、式（III）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（IV）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である；
式中、R^２、R^３、M、ｐ、ｎ及びｙは、式（I）で定義した通りである。

本発明の好ましい実施態様において、式（III）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（IV-1）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である；
式中、R^２、R^ａ、M、ｐ及びｙは、式（I）で定義した通りである。

本発明の好ましい実施態様において、式（III）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（IV-2）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である；
式中、R^２、R^４、M、ｐ及びｙは、式（I）で定義した通りである。

本発明の好ましい実施態様において、式（IV）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（IV-A）または式（IV-B）の化合物であり、
式中、R^２、R^３、M、ｐ、ｎ及びｙは、式（I）で定義した通りである。

他の態様において、本発明は、また式（II）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物を製造するための中間体である、式（V）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物にも関する；
式中：
Qは、無機酸または有機酸、好ましくはトリフルオロ酢酸；
Xは、CHまたはN；
R^２、ｐ、ａ及びｂは、式（II）で定義した通りであり；そして
ｘは、０，１，２または３の整数である。

他の態様において、本発明は、また、
（式中：
XはNであり；
R^１〜R^３、ｐ、ｎ、ａ及びｂは、式（II）で定義した通りであり；そして
Q及びｘは、式（V）で定義した通りである。）
式（V）の化合物をアルカリ条件下、触媒の存在下でR^１のハライドとカップリングし、次いで得られた生成物をR^３のホウ酸またはホウ酸エステルと任意に反応させて式（II-1）の化合物を得る：
のステップを含む、式（II-1）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法に関する。

他の態様において、本発明は、また、
（式中：
XはCHまたはNであり；
R^１〜R^３、M、ｐ、ｙ、ｎ、ａ及びｂは、式（II）で定義した通りである。）
式（II-1）の化合物を酸性条件下で塩化して式（II）の化合物を得る：
のステップを含む、式（II）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物の製造方法に関する。

他の態様において、本発明は、また、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量、及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物に関する。本発明は、また、各式で表される化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合するステップを含む前記組成物の製造方法にも関する。

本発明は、さらにIDO介在のトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を持つ疾患を予防及び/または治療するための薬剤の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれを含有する医薬組成物の使用に関する。IDO阻害剤は、心臓障害の抑制及びウイルス感染（エイズなど）、細胞感染（ライム病及び連鎖球菌感染症など）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患、うつ病、不安症、白内障、精神障害、エイズ、癌（T細胞白血病及び大腸癌など）、眼疾患（白内障及び加齢黄変など）、及び自己免疫疾患を含む、IDO介在のトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を持った他の疾患の治療に用いることができ、該癌は乳癌、子宮頸癌、大腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、第IV相メラノーマ、神経膠腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭腫症、頭部及び頚部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び非小細胞肺癌から成る群から選択される。

本発明は、また、ウイルス感染（エイズなど）、細胞感染（ライム病及び連鎖球菌感染症など）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患、うつ病、不安症、白内障、精神障害、エイズ、癌（T細胞白血病及び大腸癌など）、眼疾患（白内障及び加齢黄変など）、及び自己免疫疾患を含む、IDO介在のトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を持つ疾患の予防及び/または治療に使用するための式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれを含有する医薬組成物に関し、該癌は乳癌、子宮頸癌、大腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、第IV相メラノーマ、神経膠腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭腫症、頭部及び頚部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び非小細胞肺癌から成る群から選択される。

本発明は、また、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、IDO介在のトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を持つ疾患の予防及び/または治療のための方法に関し、該疾患はウイルス感染（エイズなど）、細胞感染（ライム病及び連鎖球菌感染症など）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患、うつ病、不安症、白内障、精神障害、エイズ、癌（T細胞白血病及び大腸癌など）、眼疾患（白内障及び加齢黄変など）、及び自己免疫疾患を含み、該癌は乳癌、子宮頸癌、大腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、第IV相メラノーマ、神経膠腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭腫症、頭部及び頚部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び非小細胞肺癌から成る群から選択される。

他の態様において、本発明は、また、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、癌の治療方法に関する。この方法は、顕著な有効性とより少ない副作用を示し、該癌は乳癌、子宮頸癌、大腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、第IV相メラノーマ、神経膠腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭腫症、頭部及び頚部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び非小細胞肺癌から成る群から、好ましくは卵管腫瘍、腹膜腫瘍、第IV相メラノーマ、骨髄腫及び乳癌から、より好ましくは乳癌から選択される。

活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠、水性または油性懸濁剤、分散性粉末または顆粒剤、乳剤、ハードまたはソフトカプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤であってもよい。経口用組成物は、技術分野で公知の医薬組成物の製造方法に従って製造することができる。そのような組成物は、気持ちがよくて美味な医薬製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤から成る群から選択される１以上の添加剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬剤的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、不活性な賦形剤、造粒剤、崩壊剤及び滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングしなくても、または公知の技術でコーティングして薬物の味をマスクし、または消化管での崩壊と活性成分の吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続放出を提供してもよい。

経口製剤は、また、活性成分が不活性な固体希釈剤、水溶性担体、オイル媒体またはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルで提供してもよい。

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で活性成分を含んでいる。そのような賦形剤は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁剤は、また、エチルパラベンまたはｎ−プロピルパラベンなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味料、及び１以上の芳香剤を含んでいてもよい。

油性懸濁剤は、活性成分を植物油に、または鉱物油に懸濁させて製造される。油性懸濁剤は、増粘剤を含んでいてもよい。前述の甘味料や香味料は味の良い製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤を添加することにより保存できる。

分散または湿潤剤、懸濁剤または１以上の保存剤と混合した活性成分は、水を加えることによって水性懸濁剤を製造するのに適した分散性粉末または顆粒に調製してもよい。適切な分散または湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したもので例示される。甘味料、香味料及び着色剤などの更なる賦形剤も添加してもよい。

本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、鉱物油またはそれらの混合物である。適切な乳化剤は、天然由来のリン脂質または部分エステルである。乳剤は、また甘味料、芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も含んでいてもよい。医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形態でもよい。用いることができる許容される溶剤または溶媒は、水、リンゲル液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。無菌の注射用製剤は、また活性成分が油相に溶解した無菌の注射用水中油型マイクロエマルションであってもよい。注射用溶液またはマイクロエマルションは、局所迅速投与により個々の血流中に導入できる。

医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のための無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。そのような懸濁液は、前述の適当な分散または湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って製造できる。無菌の注射用製剤は、また非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒で調製した無菌の注射用溶液または懸濁液であってもよい。さらに、無菌の不揮発性オイルが溶媒または懸濁媒体として容易に簡便に用いることができる。

本発明の化合物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸では液体であり、それにより直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造できる。

薬物の用量は、以下の因子に限定されないが：特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康、患者の挙動、及び患者の食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、併用薬剤などの種々の因子に依存することが当業者に知られている。さらに、治療様式、式（Ｉ）の化合物の１日量またはその薬学的に許容される塩のタイプなどのベストの治療が、伝統的な治療計画によって証明できる。

本発明の詳細な説明
特に言及しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いた用語は以下に述べる意味を有する。

「アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくは、アルキル基は１〜１２個の炭素原子を持つアルキル、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を持つアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル−2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル−2-エチルペンチル、2-メチル−3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル−2-エチルヘキシル、2-メチル−3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル及びそれらの種々の分岐鎖異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は１〜６個の炭素原子を持つ低級アルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル―2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル及び2,3-ジメチルブチル等が挙げられる。該アルキル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基はどの置換可能な位置で置換されていてもよく、好ましくは、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、オキソ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択される１以上の基である。

「アルキレン」とは、一つの水素原子が更に置換されたアルキルをいう。例えば、「メチレン」とは、−ＣＨ２−をいい、「エチレン」とは、−(ＣＨ２)２−をいい、「プロピレン」とは、−(ＣＨ２)３−をいい、「ブチレン」とは、−(ＣＨ２)４−をいう等。「アルケニル」とは、少なくとも二つの炭素原子を有し、かつ少なくとも一つの炭素―炭素二重結合を有する上記で定義したアルキルをいう。例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-、2-または3-ブテニル等。該アルケニル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ及び複素環式アルキルチオから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。

「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基で、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子、最も好ましくは３〜６個の炭素原子を持つものをいう。単環式シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル及びシクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環または架橋環を持つシクロアルキルが含まれる。

「スピロシクロアルキル」とは、１個の共通の炭素原子(スピロ原子と呼ばれる。)を通じてつながっている環を持つ５〜２０員の多環式基であって、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。スピロシクロアルキルは、好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。共通のスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキルはモノスピロ、ジスピロまたはポリスピロのシクロアルキルに分けられる。好ましくはモノスピロまたはジスピロのシクロアルキルで、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノスピロのシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。

「縮合シクロアルキル」とは、５〜２０員の全て炭素の多環式基であって、系内の各環が隣接した一対の炭素原子を他の環と共有していて、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。縮合シクロアルキル基は、好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数によって、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式の縮合シクロアルキルに分けられるが、好ましくは二環式または三環式の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式の縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。

「架橋シクロアルキル」とは、５〜２０員の全て炭素の多環式基であって、系内のそれぞれ二つの環が２個の連結していない原子を共有しているものをいう。この環は１つ以上の二重結合を持っていてもよいが、完全に共役したπ電子系を持たない。架橋シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数によって、架橋シクロアルキルは架橋二環式、三環式、四環式または多環式に分けられるが、好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋シクロアルキル、より好ましくは二環式または三環式の架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。
シクロアルキルの環はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに縮合していてもよく、ここでは親構造と結合する環はシクロアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、インダニル、テトラヒドロナフチル及びベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。該シクロアルキルは任意に置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、オキソ、カルボキシル及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。

「ヘテロシクリル」とは、３〜２０員の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基であって、環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｍ(式中、ｍは０〜２から選択される整数である。)から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有するが、環内に−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−はなく、残りの環原子が炭素原子であるものをいう。好ましくは、ヘテロシクリルは、３〜１２個の原子を有し、その中１〜４個の原子がヘテロ原子である；より好ましくは３〜６個の原子を有する。単環式ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びホモピペラジニル等が挙げられる。好ましくは、ピペリジルまたはピロリジニルである。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環または架橋環を持つヘテロシクリルが含まれる。

「スピロヘテロシクリル」とは、１個の共通の原子(スピロ原子と呼ばれる。)を通じて結合している環を持つ５〜２０員の多環式ヘテロシクリルであって、該環は環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｍ(式中、ｍは０〜２の間から選択される整数である。)から成る群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であって、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。共通のスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリルはモノ−スピロヘテロシクリル、ジ−スピロヘテロシクリルまたはポリ−スピロヘテロシクリルに分けられるが、好ましくはモノ−スピロヘテロシクリルまたはジ−スピロヘテロシクリルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノ−スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。

「縮合ヘテロシクリル」とは、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内の各環が隣接した一対の原子を他の環と共有していて、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、そして該環は環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｍ(式中、ｍは０〜２の間から選択される整数である。)から成る群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数によって、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式の縮合ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式または三環式の縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式の縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。

「架橋ヘテロシクリル」とは、５〜１４員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内のそれぞれ二つの環が２つの連結していない原子を共有していて、該環は１つ以上の二重結合を持っていてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たず、そして該環は環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｍ(式中、ｍは０〜２の間から選択される整数である。)から成る群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数によって、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式の架橋ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋ヘテロシクリル、より好ましくは二環式または三環式の架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。
ヘテロシクリルの環はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、ここでは親構造と結合する環はヘテロシクリルである。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる。
該ヘテロシクリルは任意に置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、オキソ、カルボキシル及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。

「アリール」とは、６〜１４員の全て炭素の単環式環または多環式縮合環(即ち、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有していることを意味する。)をいい、完全に共役したπ電子系を持っている。好ましくは、アリールは６〜１０員であり、例えば、フェニル及びナフチルが挙げられる。より好ましくはフェニルである。該アリールは、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、ここでは親構造に結合した環がアリールである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
。
該アリールは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、カルボキシル及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。

「ヘテロアリール」とは、５〜１４員環のヘテロ芳香族系をいい、その環原子としてＯ、Ｓ及びＮから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。テロアリールは、好ましくは、５〜１０員であり、より好ましくは、５〜６員である。例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル等が挙げられる。好ましくは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピミジニルまたはチアゾリルであり、より好ましくはピラゾリルである。該ヘテロアリールは、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合してもよく、ここでは親構造に結合する環がヘテロアリールである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
。
該ヘテロアリール基は、任意に置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、カルボキシルまたはアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。

「アルコキシ」とは、−Ｏ−(アルキル)または−Ｏ−(無置換シクロアルキル)基をいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。該アルコキシルは任意に置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、カルボキシル及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。

「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキルをいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。

「ハロアルコキシ」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシをいい、ここでアルコキシは上記で定義した通りである。

「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシで置換されたアルキル基をいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。

「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基をいう。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
「アミノ」とは、−ＮＨ２基をいう。
「シアノ」とは、−ＣＮ基をいう。
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基をいう。
「オクソ」とは、＝Ｏをいう。
「カルボキシル」とは、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ基をいう。
「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(アルキル)または(シクロアルキル)基をいい、ここでアルキル及びシクロアルキルは上記で定義した通りである。
「アシルハライド」とは、−Ｃ(Ｏ)−ハロゲン基をいう。

「ＸはＡ、ＢまたはＣから成る群から選択される。」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣから成る群から選択される。」、「ＸはＡ、ＢまたはＣである。」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣである。」等は全て同様な意味を有し、ＸはＡ、Ｂ及びＣの中の任意の一つになりうることを意味する。

「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを意味し、そのような記載は出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換された複素環式基」は、アルキル基が存在しても、しなくてもよいことを意味し、その記載はアルキルで置換されている複素環式基とアルキルで置換されていない複素環式基の場合を含んでいる。

「置換された」とは、基内の１以上の水素原子、好ましくは５まで、より好ましくは１〜３の水素原子が、対応する数の置換基で独立して置換されていることをいう。置換基はそれらの化学的に可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は過剰な努力を払うことなく経験や理論により置換が可能かどうかについて判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシが不飽和結合を持つ炭素原子(例えば、オレフィン)に結合すると不安定である。

「医薬組成物」とは、本発明に係る１以上の化合物またはそれらの生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグ及び生理学的/薬学的に許容される担体及び賦形剤等の他の化学成分の混合物をいう。医薬組成物の目的は生体への化合物投与を容易にすることであり、これにより、活性成分の吸収を可能にし、生物活性が実現できる。

「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物に安全かつ有効で、望ましい生物活性を有する本発明の化合物の塩をいう。

本発明化合物の合成方法
発明の目的を達成するために、本発明は以下の合成の技術的解決法を適用する：
以下のステップを含む、本発明の式（II）及び式（II-1）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造するための工程：
スキーム１
式（II-a）の化合物をアルカリ条件（アルカリ条件を供給する試薬は、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである）下、低温で付加反応経由でブロモベンゼン化合物と反応させて式（II-b）の化合物を得る；式（II-b）の化合物をアルカリ条件（アルカリ条件を供給する試薬は、好ましくは水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンである）下、塩化メタンスルホニル化合物と反応させて式（II-c）の化合物を得る；得られた式（II-c）の化合物をアルカリ条件下、イミダゾールと反応させて式（II-d）の化合物を得る；得られた式（II-d）の化合物を塩基とホスフィンパラジウム‐ベースの触媒（触媒は、好ましくはトリフェニルホスフィンと酢酸パラジウム）の存在下、加熱して分子内カップリングさせて式（II-e）の化合物を得る；得られた式（II-e）の化合物を酸性条件下、脱保護して式（V）の化合物またはその塩を得る；式（V）の化合物を更にアルカリ条件（アルカリ条件を供給する試薬は、好ましくはナトリウムtert-ブトキシドである）下、ホスフィンパラジウム‐ベースの触媒の存在下でR³のハライドとカップリングし、次いで得られた生成物を任意に更にR³のホウ酸またはホウ酸エステルとカップリングして式（II-1）の化合物を得る；そして式（II-1）の化合物を酸性条件下で塩化して式（II-b）の化合物を得る。
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられ、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシドまたはカリウムtert-ブトキシドが挙げられ、該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられる。
上述のホスフィンパラジウム‐ベースの触媒としては、これらに限定されないが、2-(ジシクロへキシルホスフィノ)-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル, (±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフリル, トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム, パラジウムジアセテート, [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム, トリフェニルホスフィン及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムが挙げられる。
式中：
R¹〜R³、M、p、n、a、b及びyは、式（II）で定義した通りであり；Q、xは、式（V）で定義した通りである。

スキーム２
式（II-f）の化合物をp-トルエンスルホニルヒドラジドと反応させて式（II-g）の化合物を得る；得られた式（II-g）の化合物をアルカリ条件下でブロモベンズアルデヒドと反応させて式（II-h）の化合物を得る；得られた式（II-h）の化合物を還元剤（好ましくは、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである）の存在下で式（II-b）の化合物に還元する；式（II-b）の化合物をアルカリ条件（アルカリ条件を供給する試薬は、好ましくは水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンである）下で塩化スルホニル化合物と反応させて式（II-c）の化合物を得る；得られた式（II-c）の化合物をアルカリ条件下でイミダゾールと反応させて式（II-d）の化合物を得る；得られた式（II-d）の化合物を塩基とホスフィンパラジウム触媒（触媒は、好ましくはトリフェニルホスフィンと酢酸パラジウム）の存在下に加熱して分子内カップリングさせて式（II-e）の化合物を得る；得られた式（II-e）の化合物を酸性条件下で脱保護して式（V）の化合物またはその塩を得る；式（V）の化合物は更にアルカリ条件（アルカリ条件を供給する試薬は、好ましくはナトリウムtert-ブトキシドである）下、ホスフィンパラジウム‐ベースの触媒の存在下でR³のハライドとカップリングし、次いで得られた生成物を任意に更にR³のホウ酸またはホウ酸エステルと反応して式（II-1）の化合物を得る；そして式（II-1）の化合物を酸性条件下で塩化して式（II-b）の化合物を得る。
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられ、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシドまたはカリウムtert-ブトキシドが挙げられ、該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられる。
上述のホスフィンパラジウム‐ベースの触媒としては、これらに限定されないが、2-(ジシクロへキシルホスフィノ)-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル, (±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフリル, トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム, パラジウムジアセテート, [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム, トリフェニルホスフィン及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムが挙げられる。
上述の還元剤としては、これらに限定されないが、鉄粉末、亜鉛粉末、H₂、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。
式中：
R¹〜R³、M、p、n、a、b及びyは、式（II）で定義した通りであり；Q、xは、式（V）で定義した通りである。

スキーム３
次のように、異なる試薬により式（V）の化合物から式（II-1）の化合物を調製する幾つかの合成法がある。
方法１：式（V）の化合物を、アルカリ条件下、ホスフィンパラジウム触媒の存在下に、高温で不活性ガス下に直接加熱またはマイクロ波反応装置中でR¹のハライドとカップリングさせ、得られた生成物を任意に更にR¹のボロン酸またはホウ酸エステルとカップリングさせて式（II-1）の化合物を得る；式中、R³のハライドは、好ましくはアリールハライド化合物であり、アルカリ試薬は、好ましくはナトリウムtert-ブトキシドである。
方法２：式（V）の化合物を、アルカリ条件下に高温でR¹のハライドと直接カップリングさせ、得られた生成物を任意に更にR³のボロン酸またはホウ酸エステルとカップリングさせて式（II-1）の化合物を得る；式中、R¹のハライドは、好ましくはヘテロアリールハライド化合物であり、アルカリ試薬は、好ましくはトリエチルアミンである。
方法３：式（V）の化合物を直接R³のハライドと反応させてアルカリ条件下に室温で式（II-1）の化合物を得る；式中、反応で使用するハライドは、好ましくはヨウ化物または高活性アシルハライド化合物であり、この条件下のアルカリ試薬は、好ましくは炭酸カリウムである。
上述のホスフィンパラジウム‐ベースの触媒としては、これらに限定されないが、2-(ジシクロへキシルホスフィノ)-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル, (±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフリル, トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム, パラジウムジアセテート, [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム, トリフェニルホスフィン及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムが挙げられる。
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられ、該有機塩基としては、これらに限定されないが、ナトリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムtert-ブトキシド、酢酸カリウム、またはカリウムtert-ブトキシドが挙げられ、好ましくはナトリウムtert-ブトキシドであり、該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられる。
式中：
XはNであり；
R¹〜R³、p、n、a及びbは、式（II）で定義した通りであり；Qとxは、式（V）で定義した通りである。

好ましい実施態様
本発明を以下の実施例で更に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。

実施例
化合物の構造は、核磁気共鳴(ＮＭＲ)及び/またはマススペクトル(ＭＳ)によって同定した。ＮＭＲはBruker AVANCE-400で測定した。測定のための溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ−ｄ_６)、重水素化クロロホルム(ＣＤＣｌ_３)及び重水素化メタノール(ＣＤ_３ＯＤ)であり、内部標準としてテトラメチルシラン(ＴＭＳ)を用いた。ＮＭＲのケミカルシフト(δ)は１０^−６(ｐｐｍ)で示した。

ＭＳは、FINNIGAN LCQAd(ＥＳＩ)マススペクトロメーター(製造者：Thermo、型：Finnigan LCQ advantage MAX)で測定した。

高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)は、Agilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィースペクトロメーター(Sunfire C18 150x4.6 mmクロマトグラフィーカラム)及びWaters 2695-2996 高圧液体クロマトグラフィースペクトロメーター(Gimini C18 150x4.6 mmクロマトグラフィーカラム)で測定した。

キナーゼの平均阻害率及びIC₅₀値は、NovoStar ELISA (BMG Co.,ドイツ) で測定した。

薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ＴＬＣ)には、Yantai Huanghai HSGF254 またはQingdao GF254シリカゲルプレートを使用した。ＴＬＣに使用したシリカゲルプレートの寸法は0.15 mm 〜 0.2 mmであり、生成物の精製に使用したシリカゲルプレートの寸法は0.4 mm 〜 0.5 mmである。

カラムクロマトグラフィー用の担体としてYantai Huanghai 200〜300メッシュのシリカゲルを使用した。

本発明の公知の原料物質は、該技術分野で慣用の合成方法により調製でき、またはABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.またはDari Chemical Company等から購入できる。

特に明記しない限り、反応は窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気下で行った。
用語「窒素雰囲気」または「アルゴン雰囲気」は、反応フラスコには１Ｌの窒素またはアルゴン風船が備え付けられることを意味する。

特に明記しない限り、反応は窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気下で行う。用語「窒素雰囲気」７２または「アルゴン雰囲気」は、反応フラスコには1 Lの窒素またはアルゴン風船が備え付けられることを意味する。
用語「水素雰囲気」は、反応フラスコには1 Lの水素風船が備え付けられることを意味する。

加圧水素化反応は、Parr 3916EKX水素化装置及びQL-500水素発生器またはHC2-SS水素化装置を用いて行った。
水素化反応を行う場合、一般的に反応系が真空となり、水素で充満される。前記操作は３回繰り返して行った。

CEM Discover-S 908860型電子レンジ反応器をマイクロ波反応に用いた。

特に明記しない限り、反応に用いた溶液とは水溶液をいう。

特に明記しない限り、反応における反応温度とは室温をいう。
室温は最適な反応温度であり、その温度範囲は20℃〜30℃である。

反応過程は薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)でモニターし、展開溶媒の系として、Ａ：ジクロロメタン/メタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル/酢酸エチル系及びＤ：アセトンが含まれる。溶媒の容積比は化合物の極性に応じて調節できる。

カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィーによる化合物精製のため溶出系として、Ａ：ジクロロメタン/メタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル系、Ｃ：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン系、Ｄ：石油エーテル/酢酸エチル系及びＥ：酢酸エチルが含まれる。溶媒の容積比は化合物の極性に応じて調節でき、ときにはトリエチルアミン等のアルカリ試薬または酸性試薬を少量に添加してもよい。

実施例1
6-フルオロ-5-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
4-((2-ブロモ-6-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1c
リチウムジイソプロピルアミド(32.5 mL, 65.0 mmol)をテトラヒドロフラン50 mLに加えた後、-78℃で事前に調製した1-ブロモ-3-フルオロベンゼン1a (8.75 g, 50.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液25 mLを滴下し、生成した混合物を-78℃で１時間撹拌した。そして、-78℃で事前に調製した4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1b(8.75 g, 50.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液25 mLを滴下した。反応を-78℃で連続に１時間撹拌した。反応終了後、-78℃でメタノール25 mLを滴下し、反応を急冷させ、減圧下で反応溶液を濃縮した。生成した残渣を溶出系Ｂのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色のシロップ状固体の化合物1cを得た(16.3 g, 収率 84.0%)。
MS m/z (LC-MS): 332.0 [M-56]
工程2
4-((2-ブロモ-6-フルオロフェニル)(トシルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1d
化合物1c(15 g, 38.63 mmol)をテトラヒドロフラン350 mLに溶解した後、水素化ナトリウム(3.09 g, 77.26 mmol)を数回に分けて加えた。ガスの発生がなくなるまでに生成した混合物を撹拌した。そして、事前に調製したp-塩化トルエンスルホニル(8.10 g, 42.49 mmol)のテトラヒドロフラン溶液250 mLを滴下した。反応を室温で30分間撹拌した後、還流下で４時間、続いて70℃で48時間それぞれ撹拌した。反応終了後、混合物を0℃まで冷却し、水50 mLを滴下し、反応を急冷させた。塩化ナトリウムの飽和溶液50 mLを加えた後、二つの相を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ｂのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡い黄色の粘性固体の化合物1dを得た(6.6 g, 収率 31.8%)。
MS m/z (LC-MS): 314.0/316.0 [M-56-TsO]
工程3
4-((2-ブロモ-6-フルオロフェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1e
イミダゾール(12.5 g, 184.3 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド50 mLに溶解した後、水素化ナトリウム(7.40 g, 184.3 mmol)を数回に分けて加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。次に、事前に調製した化合物1d(10.0 g, 18.43 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液20 mLを滴下した。反応を100℃で12時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル300 mLを加え、混合物を塩化ナトリウムの飽和溶液(150 mL×3)で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色の粘性固体の化合物1eを得た(1.90 g, 収率 23.5%)。
MS m/z (ESI): 438.1/440.1 [M+1]
工程4
4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1f
化合物1e(1.90 g, 4.33 mmol)、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(1.35 g, 6.93 mmol)及びトリフェニルホスフィン(908 mg, 3.46 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド10 mLに溶解した。アルゴン雰囲気下で酢酸パラジウム(390 mg, 1.74 mmol)を加えた。反応混合物を100℃で4.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ｂのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の粘性固体の化合物1fを得た(1.30 g, 収率 83.8%)。
MS m/z (LC-MS): 358.1 [M+1]
工程5
6-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールジトリフルオロ酢酸塩1g
化合物1f(1.30 g, 3.64 mmol)をジクロロメタン5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸塩5 mLを滴下した。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物1g(1.77 g)の粗製品として褐色の粘性固体を得た。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (LC-MS): 258.3 [M+1]
工程6
6-フルオロ-5-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール1h
化合物1gの粗製品(230 mg, 0.50 mmol)、ブロモベンゼン(314 mg, 2.00 mmol)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(39 mg, 0.0625 mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(192 mg, 2.0 mmol)を1,4-ジオキサン5 mLに溶解した後、アルゴン雰囲気下でトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(46 mg, 0.05 mmol)を加えた。生成した混合物を100℃で４時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル20 mLを加え、混合物を水(10 mL×3)で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、褐色の粘性固体の化合物1hを得た(6.3 mg, 収率 3.6%)。
MS m/z (ESI): 334.3 [M+1]
工程7
6-フルオロ-5-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩1
化合物1h(6.3 mg, 0.018 mmol)をジクロロメタン0.5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.01 mLを加えた。生成した混合物を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、褐色固体の化合物1を得た(8.3 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 334.3 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d 9.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.38-7.34 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 2H).

実施例2
7-フルオロ-5-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
4-(2-トシルヒドラゾノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2c
p-トルエンスルホニルヒドラジド2a(9.31 g, 50.0 mmol)をメタノール100 mLに溶解した後、N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン2b(9.96 g, 50.0 mmol, “ACS Medicinal Chemistry Letters, 2014, 5(5), 550-555”に開示された既知の方法で調製)を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮した。生成した残渣を乾燥し、化合物2cの粗製品として白色固体を得た(18.37 g)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (LC-MS): 368.0 [M+1]
工程2
4-(2-ブロモ-5-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2e
化合物2cの粗製品(5.52 g, 15.0 mmol)、2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド2d(3.05 g, 15.0 mmol)及び炭酸セシウム(7.33 g, 22.5 mmol)を密封したチューブに入れた。1,4-ジオキサン60 mLを加え、反応をアルゴン雰囲気下及び110℃で10時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル20 mLを加え、混合物を水(100 mL×1)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物2eの粗製品として黄色の粘性固体を得た(6.17 g)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (LC-MS): 330.0/332.0 [M-56]
工程3
4-((2-ブロモ-5-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2f
化合物2eの粗製品(6.17 g, 16.0 mmol)をメタノール100 mLに溶解し、反応系を0℃に冷却した。0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.21 g, 32.0 mmol)をゆっくり加えた。反応系を0℃で１時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル200 mLを加えた。混合物を塩化ナトリウムの飽和溶液(100 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物2fの粗製品として黄色シロップを得た(6.21 g)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 332.0/334.0 [M-56]
工程4
4-((2-ブロモ-5-フルオロフェニル)((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2g
化合物2fの粗製品(6.21 g, 16.0 mmol)をジクロロメタン100 mLに溶解し、生成した混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(3.24 g, 32.0 mmol)を加えた。そして、塩化メチルスルホニル(2.75 g, 24.0 mmol)を滴下した。反応系を0℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物2gの粗製品として褐色の粘性固体を得た(7.46 g)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
工程5
4-((2-ブロモ-5-フルオロフェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2h
化合物2gの粗製品(7.46 g, 16.0 mmol)、1-H-イミダゾール(10.89 g, 160.0 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(20.68 g, 160.0 mmol)を密封したチューブに入れた。アセトニトリル50 mLを加えた。反応系を120℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却した。酢酸エチル200 mLを加え、混合物を水(100×3)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(100 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2hの褐色のバブル状固体を得た(4.68 g, 収率 66.7%)。
MS m/z (LC-MS): 438.1/440.1 [M+1]
工程6
4-(7-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2i
化合物2h(4.68 g, 10.68 mmol)、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(3.34 g, 17.08 mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.24 g, 8.54 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド50 mLに溶解した。アルゴン雰囲気下で酢酸パラジウム(960 mg, 4.28 mmol)を加えた。反応系を100℃で17時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2iの黄色固体を得た(3.81 g, 収率 99.0%)。
MS m/z (LC-MS): 358.1 [M+1]
工程7
7-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールジトリフルオロ酢酸塩2j
化合物2i(3.81 g, 10.68 mmol)をジクロロメタン10 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸10 mLを滴下した。生成した混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物2jの粗製品として褐色の粘性固体を得た(5.18 g)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 258.3 [M+1]
工程8
7-フルオロ-5-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール2k
化合物2jの粗製品(115 mg, 0.25 mmol)、ブロモベンゼン(47 mg, 0.30 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(6 mg, 0.025 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(96 mg, 1.0 mmol)及び酢酸パラジウム(6.0 mg, 0.025 mmol)をトルエン及びtert-ブタノールの混合物(V:V=5:1) 1.8 mLに溶解した。電子レンジ中で反応系を120℃で１時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン50 mLを加えた。混合物を亜硫酸ナトリウムの飽和溶液(25 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物2kの褐色シロップを得た(12.6 mg, 収率 15.2%)。
MS m/z (ESI): 334.3 [M+1]
工程9
7-フルオロ-5-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩2
化合物2k(12.6 mg, 0.038 mmol)をジクロロメタン0.5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.01 mLを加えた。生成した混合物を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物2の淡い褐色の固体を得た(16.9 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 334.3 [M+1]

実施例3
6-フルオロ-5-(1-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
6-フルオロ-5-(1-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール3a
化合物1gの粗製品(230 mg, 0.5 mmol)、3-フルオロ-1-ブロモベンゼン(105 mg, 0.6 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(24 mg, 0.05 mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(192 mg, 2.0 mmol)をトルエン及びtert-ブタノールの混合物(V:V=5:1)3 mLに溶解した。次に、アルゴン雰囲気下で酢酸パラジウム(12.0 mg, 0.05 mmol)を加えた。反応系を120℃で12時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン20 mLを加えた。混合物を水(10 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物3aの黒色シロップを得た(17.3 mg, 収率 10%)。
MS m/z (ESI): 352.3 [M+1]
工程2
6-フルオロ-5-(1-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩3
化合物3a(17.3 mg, 0.05 mmol)をジクロロメタン0.5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.01 mLを加えた。生成した混合物を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物3の淡い褐色の固体を得た(23 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 352.3 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.47-7.32 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 1H), 6.76-6.62 (m, 2H), 6.57-6.45 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.67-2.50 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 1H), 1.61-1.45 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.10-0.94 (m, 1H).

実施例4
6-フルオロ-5-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
6-フルオロ-5-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール4a
化合物1gの粗製品(115 mg, 0.25 mmol)、4-ヨードアニソール(70 mg, 0.3 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(12 mg, 0.025 mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(96 mg, 1.0 mmol)をトルエン及びtert-ブタノールの混合物(V:V=5:1)1.8 mLに溶解した。次に、アルゴン雰囲気下で酢酸パラジウム(6.0 mg, 0.025 mmol)を加えた。電子レンジ中で反応系を160℃で30分間撹拌した。反応終了後、混合物を亜硫酸ナトリウムの飽和溶液(25 mL×3)で洗浄し、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウムの飽和溶液(25 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物4aの褐色シロップを得た(29 mg, 収率 33.6%)。
MS m/z (ESI): 364.3 [M+1]
工程2
6-フルオロ-5-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩4
化合物4a (29 mg, 0.084 mmol)をジクロロメタン0.5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.5 mLを加えた。生成した混合物を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物4の淡い褐色の固体を得た(40 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 364.3 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.41 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.97-6.87 (m, 2H), 6.14 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.18-2.82 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.26-1.10 (m, 1H).

実施例5
4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
工程1
4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル5a
化合物1gの粗製品(230 mg, 0.5 mmol)、4-ヨードベンゾニトリル(137 mg, 0.6 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(24 mg, 0.05 mmol),ナトリウムtert-ブトキシド(192 mg, 2.0 mmol)及び酢酸パラジウム(12.0 mg, 0.05 mmol)をトルエン及びtert-ブタノールの混合物(V:V=5:1)3 mLに溶解した。アルゴン雰囲気下及び電子レンジ中で生成した混合物を120℃で１時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン20 mLを加えた。混合物を亜硫酸ナトリウムの飽和溶液(10 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物5aの褐色シロップを得た(67 mg, 収率 29.7%)。
MS m/z (ESI): 359.1 [M+1]
工程2
4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩5
化合物5a(67 mg, 0.188 mmol)をジクロロメタン0.5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.1 mLを加えた。生成した混合物を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物5の淡い褐色の固体を得た(70 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 359.1 [M+1]

実施例6
4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
工程1
4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミド6a
化合物5(60 mg, 0.127 mmol)、亜鉛粉末(340 mg, 5.2 mmol)、酢酸3 mL及び濃塩酸0.2 mLをフラスコに入れた。生成した混合物を125℃で19時間撹拌した。反応終了後、濾過して亜鉛粉末を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物6aの褐色シロップを得た(4.5 mg, 収率 9.4%)。
MS m/z (ESI): 377.4 [M+1]
工程2
4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩6
化合物6a(4.5 mg, 0.012 mmol)をジクロロメタン0.5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.1 mLを加えた。生成した混合物を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物6の淡い褐色の固体を得た(5.8 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 377.4 [M+1]

実施例7
6-フルオロ-5-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
6-フルオロ-5-(1-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール7b
化合物1gの粗製品(150 mg, 0.33 mmol)、1-ブロモ-3-(メチルスルホニル)ベンゼン7a (93 mg, 0.40 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(16 mg, 0.033 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(158 mg, 1.65 mmol)及び酢酸パラジウム(20.0 mg, 0.083 mmol)をトルエン及びtert-ブタノールの混合物(V:V=5:1)3 mLに溶解した。電子レンジ中で反応系を160℃で30分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物7bの淡いオレンジ色の固体を得た(14.5 mg, 収率 13.0%)。
MS m/z (ESI): 412.0 [M+1]
工程2
6-フルオロ-5-(1-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩7
化合物7b(14.5 mg, 0.035 mmol)をジクロロメタン5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.5 mLを加えた。生成した混合物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物7の淡いオレンジ色固体を得た(18 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 412.0 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 9.05 (br.s, 1H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.26-7.22 (t, 1H), 7.14-7.12 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.91-2.75 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.37-1.19 (m, 4H).

実施例8
6-フルオロ-5-(1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール
化合物1gの粗製品(229 mg, 0.5 mmol)及び4-(3-ブロモフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール8a(236 mg, 1 mmol,特許出願 “WO2013043946”に開示された方法で調製)をトルエン10 mLに溶解した後、(±)2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(31.1 mg, 0.05 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(192 mg, 2 mmol)及びトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(45.78 mg, 0.05 mmol)を加えた。電子レンジ中で反応系を120℃で１時間撹拌した。反応終了後、濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物8の白色固体を得た(30 mg, 収率 11.3%)。
MS m/z (ESI): 414.2 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.18-8.16 (m, 2H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.01 (m, 1H).

実施例9
6-フルオロ-5-(1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール
工程1
5-(1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール9a
化合物1gの粗製品(1.45 g, 3 mmol)をトルエン30 mL及び1,4-ジブロモベンゼン(1.41 g, 6 mmol)に溶解した後、アルゴン雰囲気下で(±)2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(187 mg, 0.3 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.15 g, 12 mmol)及びトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(275 mg, 0.3 mmol)を加えた。反応系を80℃で12時間撹拌した。反応終了後、濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物9aの黄色固体を得た(670 mg, 収率 50%)。
MS m/z (ESI): 412.2 [M+1]
工程2
6-フルオロ-5-(1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール9
化合物9aの粗製品(165 mg, 0.4 mmol)を1,2-ジメトキシエタン5 mLに溶解した後、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(166 mg, 0.8 mmol)、炭酸ナトリウム(127 mg, 1.2 mmol)及び水(0.5 mL)を加えた。均一に撹拌した後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(29 mg, 0.04 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下及び電子レンジ中で反応系を120℃で40分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル50 mL及び水20 mLを加えた。２つの相を分離し、水相を酢酸エチル(30 mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(40 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物9の白色固体を得た(10 mg, 収率 6.06%)。
MS m/z (LC-MS): 414.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 1H), 1.20-1.17 (m, 1H), 0.91-0.87 (m, 1H).

実施例10
6-フルオロ-5-(1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル10a
化合物9a(82 g, 2 mmol)及び1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(760 mg, 4 mmol)をトルエン15 mLに溶解した後、(±)2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(125 mg, 0.2 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(576 g, 6 mmol)及びトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(183 mg, 0.2 mmol)を加えた。電子レンジ中で反応系を120℃で75分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物10aの黄色固体を得た(517 mg, 収率 50%)。
MS m/z (ESI): 518.2 [M+1]
工程2
6-フルオロ-5-(1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール10b
化合物10a(517 mg, 1 mmol)をジクロロメタン16 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸4 mLを加えた。反応を室温で終夜撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物10bの淡い黄色の固体を得た(15.4 mg, 収率 3.7%)。
MS m/z (LC-MS): 418.2 [M-1]
工程3
6-フルオロ-5-(1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩10
化合物10b(14.5 mg, 0.035 mmol)をジクロロメタン5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.5 mLを加えた。反応を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物10の淡い黄色の固体を得た(20 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 418.2 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.77 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.86 (m, 3H), 1.31-1.16 (m, 5H).

実施例11
4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
工程1
4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)安息香酸11a
化合物5a(630 g, 1.76 mmol)を6N塩酸15 mLに加えた。反応系を100℃で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を乾燥し、化合物11aの粗製品として淡い褐色の固体を得た(664 mg)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (LC-MS): 378.1 [M+1]
工程2
4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド11b
化合物11aの粗製品(75 mg, 0.2 mmol)、4-アミノテトラヒドロピラン(40 mg, 0.4 mmol)及びトリエチルアミン(0.14 mL, 1.0 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1.0 mLに溶解した後、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(152 mg, 0.4 mmol)を加えた。反応系を50℃で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物11bの淡い褐色の固体を得た(48 mg, 収率 52.1%)。
MS m/z (LC-MS): 461.4 [M+1]
工程3
4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩11
化合物11b(48 mg, 0.104 mmol)をジクロロメタン0.5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.1 mLを加えた。反応を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物11の淡い褐色の固体を得た(60 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 461.4[M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.46 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.76-7.63 (m, 4H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 3.98-3.80 (m, 5H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 3H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.05-0.95 (m, 1H).

実施例12
N-(3-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
工程1
6-フルオロ-5-(1-(3-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール12a
化合物1gの粗製品(230 mg, 0.5 mmol)、1-ヨード-3-ニトロベンゼン(149 mg, 0.6 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(24 mg, 0.05 mmol),ナトリウムtert-ブトキシド(192 mg, 2.0 mmol)及び酢酸パラジウム(12.0 mg, 0.05 mmol)をトルエン及びtert-ブタノールの混合物(V:V=5:1)3 mLに溶解した。電子レンジ中で反応系を160℃で30分間撹拌した。反応終了後、亜硫酸ナトリウムの飽和溶液20 mLを加え、混合物をジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、亜硫酸ナトリウムの飽和溶液(20 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物12aの褐色の粘性物質を得た(50 mg, 収率 26.5%)。
MS m/z (LC-MS): 379.1 [M+1].
工程2
3-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン12b
化合物12a(50 mg, 0.132 mmol)及び10%Pd/C(10 mg)をメタノール及びテトラヒドロフランの混合物(V:V=1:1)2 mLに加えた。反応系を水素で３回パージし、室温で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物12b赤褐色の粘性固体を得た(46 mg)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (LC-MS): 349.0 [M+1]
工程3
N-(3-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド12c
化合物12bの粗製品(46 mg, 0.132 mmol)、酢酸 (16 mg, 0.264 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(36 mg, 0.264 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(51 mg, 0.264 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(85 mg, 0.66 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1 mLに加えた。反応系を室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物12cの褐色シロップを得た(8.4 mg, 収率 16.3%)。
MS m/z (LC-MS): 391.4 [M+1]
工程4
N-(3-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩12
化合物12c(8.4 mg, 0.021 mmol)をジクロロメタン0.5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.05 mLを加えた。反応を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物12の淡い褐色の固体を得た(10.8 mg, 収率 100%)。
MS m/z (LC-MS): 391.4 [M+1]

実施例13
2-(3-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-メチルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
工程1
メチル2-(3-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)酢酸メチル13b
化合物1gの粗製品(1.21 g, 2.5 mmol)、2-(3-ブロモフェニル)酢酸メチル13a(1.15 g, 5.0 mmol, “Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51 (3), 392-395”に開示された既知の方法で調製)、ヨウ化銅(95 mg, 0.5 mmol)、L-プロリン(115 mg, 1 mmol)及び炭酸カリウム(1.38 g, 10.0 mmol)をジメチルスルホキシド10 mLに加えた。アルゴン雰囲気下で反応系を90℃で24時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル100 mLを加えた。混合物を水(250 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物13bの褐色シロップを得た(410 mg, 収率 40.5%)。
MS m/z (LC-MS): 406.0 [M+1]
工程2
2-(3-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)酢酸13c
化合物13b(410 mg, 1.0 mmol)をテトラヒドロフラン4 mLに溶解した後、1M水酸化ナトリウム溶液4 mLを加えた。生成した混合物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、水40 mLを加えた。混合物を酢酸エチル(25 mL×3)で抽出した。水相に酢酸を滴下し、pHを6に調整し、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物13cの粗製品として褐色固体を得た(190 mg)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (LC-MS): 392.0 [M+1]
工程3
2-(3-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-メチルアセトアミド13d
化合物13cの粗製品(190 mg, 0.485 mmol)、メチルアミン塩酸塩(65 mg, 0.97 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(369 mg, 0.097 mmol)及びトリエチルアミン(245 mg, 2.425 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド2 mLに加えた。反応系を50℃で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物13dの褐色固体を得た(39 mg, 収率 19.9%)。
MS m/z (LC-MS): 405.0 [M+1]
工程4
2-(3-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-メチルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩13
化合物13d(39 mg, 0.096 mmol)をジクロロメタン0.5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.05 mLを加えた。反応を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物13の淡い褐色の固体を得た(50 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 405.0[M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.52 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.04-6.73 (m, 3H), 6.14 (d, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.00-2.70 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.55 (d, 3H), 1.91-1.81 (m, 1H),1.73-1.58 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 1H).

実施例14
6-フルオロ-5-(1-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
6-フルオロ-5-(1-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール14a
化合物1gの粗製品(367 mg, 0.76 mmol)、4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール(150 mg, 0.714 mmol)をトルエン及びtert-ブタノールの混合物(V:V=5:1)15 mLに溶解した後、アルゴン雰囲気下で、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(34 mg, 0.071 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(274 mg, 2.86 mmol)及び酢酸パラジウム(16.0 mg, 0.071 mmol)を加えた。反応系を120℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物14aの黄色固体を得た(23 mg, 収率 8.4%)。
MS m/z (ESI): 387.4 [M-1].
工程2
6-フルオロ-5-(1-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩14
化合物14a(23 mg, 0.06 mmol)をジクロロメタン2 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.1 mLを加えた。反応を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物14の黄色固体を得た(30 mg, 収率 100%)。
MS m/z (LC-MS): 387.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.02-7.33 (m, 3H), 6.75 (br.s, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.74 (m, 2H), 2.52-2.80 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 1H).

実施例15
6-フルオロ-5-(1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
6-フルオロ-5-(1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール15a
化合物1gの粗製品(115 mg, 0.25 mmol)、2-ブロモピリジン(47 mg, 0.30 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(12.0 mg, 0.025 mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(96 mg, 1.0 mmol)をトルエン及びtert-ブタノールの混合物(V:V=5:1) 1.8 mLに溶解した。これを均一に撹拌した後、酢酸パラジウム(6.0 mg, 0.025 mmol)を加えた。電子レンジ中で反応系を160℃で30分間撹拌した。反応終了後、水20 mLを加えた。混合物をジクロロメタン(20×3mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物15aの褐色シロップを得た(7.1 mg, 収率 6.8%)。
MS m/z (LC-MS): 335.0 [M+1].
工程2
6-フルオロ-5-(1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩15
化合物15a(7.1 mg, 0.21 mmol)をジクロロメタン0.5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.1 mLを加えた。反応を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物15の褐色固体を得た(9.5 mg, 収率 100%)。
MS m/z (LC-MS): 335.0 [M+1]

実施例16
6-フルオロ-5-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
6-フルオロ-5-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール16a
化合物1gの粗製品(230 mg, 0.5 mmol)、2-クロロピリミジン(57 mg, 0.50 mmol)及びトリエチルアミン(202 mg, 2.0 mmol)を密封したチューブに入れた。エタノール5 mLを加えた。反応系を100℃で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物16aの淡い褐色のシロップを得た(127 mg, 収率 75.5%)。
MS m/z (LC-MS): 336.0 [M+1]
工程2
6-フルオロ-5-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩16
化合物16a(127 mg, 0.38 mmol)をジクロロメタン2 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.5 mLを加えた。反応を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物16の淡い褐色の固体を得た(170 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 336.0 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.48 (s, 1H), 8.31(d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 3H),1.85-1.74 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 1H).

実施例17
4-(2-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリントリフルオロ酢酸塩
工程1
6-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール17a
化合物1f(17.1 g, 47.9 mmol)をジクロロメタン100 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸50 mLを加えた。反応を室温で12時間撹拌し。反応終了後、減圧下で濃縮し、大部分のジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸を除去した。ジクロロメタン100 mLを加えた。気泡の放出がなくなるまでに炭酸ナトリウムの飽和溶液を滴下し、pHを7に調整した。二つの相を分離し、水相をジクロロメタン(200 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物17aの粗製品として褐色シロップを得た(12.3 g)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (LC-MS): 258.3 [M+1]
工程2
4-(2-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン17c
化合物17aの粗製品(260 mg, 1.005 mmol)をエタノール 2.5 mlに溶解した後、4-(2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン17b(100 mg, 0.503 mmol, “Chemistry & Biology Interface, 2012, 2(5), 347-361”に開示された既知の方法で調製)及びトリエチルアミン(203 mg, 2.012 mmol)を加えた。密封したポットの中で反応を100℃で48時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物17cの黄色固体を得た(59 mg, 収率 30%)。
MS m/z (LC-MS): 421.3 [M+1].
工程3
4-(2-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリントリフルオロ酢酸塩17
化合物17c(59 mg, 0.14mmol)をジクロロメタン3 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.1 mLを加えた。反応を室温で30分間撹拌し。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物17の黄色ゼリーを得た(75 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 421.3 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.30-4.55 (m, 2H), 3.60-3.85 (m, 8H), 3.09 (t, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.36-1.55 (m, 1H), 1.30-1.36 (m, 1H), 0.88-1.05 (m, 1H).

実施例18
6-フルオロ-5-(1-(5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール
工程1
5-(1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール18a
密封したチューブの中で、化合物1gの粗製品(1.0 g, 2.2 mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(468 mg, 2.42 mmol)及びトリエチルアミン(1.1 g, 11 mmol)をエタノール20 mLに加えた。反応を90℃で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物18aのオレンジ黄色の固体を得た(730 mg, 収率 80.2%)。
MS m/z (LC-MS): 414.2 [M+2]
工程2
6-フルオロ-5-(1-(5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール18
化合物18a(124 mg, 0.3 mmol)を1,2-ジメトキシエタン及び水の混合物5 mlに溶解した後、アルゴン雰囲気下で、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール18b(125 mg, 0.45 mmol, “Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21(21), 6804-6820”に開示された既知の方法で調製)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(69 mg, 0.06 mmol)及び炭酸ナトリウム(63.6 mg, 0.6 mmol)を加えた。反応を80℃で12時間撹拌した。反応終了後、水30 mLを加えた。混合物をジクロロメタン(40×3mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(40 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物18の白色固体を得た(30 mg, 収率 20.7%)。
MS m/z (LC-MS): 486.5 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.56 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.20 (s,1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.26-1.24 (m, 1H), 1.19-1.17 (m, 1H), 0.73-0.63 (m, 1H).

実施例19
6-フルオロ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
6-フルオロ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール19a
化合物1gの粗製品(121 mg, 0.25 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド2 mLに溶解した後、炭酸カリウム(173 mg, 1.25 mmol)を加えた。これを均一に撹拌した後、ヨウ化メチル(21 mg, 0.15 mmol)を加えた。反応を室温で48 時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル20 mLを加えた。混合物を水(10 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物19aの淡い褐色の粘性物質を得た(16.0 mg, 収率 38.9%)。
MS m/z (LC-MS): 272.0 [M+1]
工程2
6-フルオロ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩19
化合物19aの粗製品(16.0 mg, 0.59 mmol)をジクロロメタン0.5 mlに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.05 mLを加えた。反応を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物19の淡い褐色の固体を得た(22.6 mg, 収率 100%)。
MS m/z (LC-MS): 272.0 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d 9.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 1H).

実施例20
1-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩
工程1
1-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン20a
化合物1gの粗製品(31 mg, 0.084 mmol)をジクロロメタン2 mLに溶解した後、トリエチルアミン(13 mg, 0.168 mmol)を加えた。混合物を均一に撹拌し、塩化アセチル(13 mg, 0.168 mmol)を加えた。反応を室温で48時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物20aの褐色固体を得た(7.2 mg, 収率 40%)。
MS m/z (LC-MS): 300 [M+1]
工程2
1-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩
化合物20aの粗製品(7.2 mg, 0.024 mmol)をジクロロメタン0.5 mlに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.01 mLを加えた。反応を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物20の淡い褐色の固体を得た(10 mg, 収率 100%)。
MS m/z (LC-MS): 300.0 [M+1]

実施例21
4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
工程1
4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド21a
ビス(トリクロロメチル)カーボネート(297 mg, 1.0 mmol)をジクロロメタン2 mLに溶解した後、事前に調製したフェニルアミン(93 mg, 1.0 mmol)のジクロロメタン溶液2 mL及び事前に調製したトリエチルアミン(0.28 mL)のジクロロメタン溶液1 mLを滴下した。反応を室温で10分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、テトラフラン5 mL、トリエチルアミン0.28 mL及び化合物1g(243 mg, 0.5 mmol) を加えた。反応を室温で12時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル20 mL及び水20 mLを加えた。二つの相を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物21aの淡い褐色の固体を得た(92 mg, 収率 48.9%)。
MS m/z (LC-MS): 377.0 [M-1]
工程2
4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩21
化合物21aの粗製品(92 mg, 0.244 mmol)をジクロロメタン2 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.5 mLを加えた。反応を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物21の淡い褐色の固体を得た(120 mg, 収率 100%)。
MS m/z (LC-MS): 377.0 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.47 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 1H), 0.91-0.81 (m, 1H).

実施例22
N-(4-シアノフェニル)-4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
工程1
N-(4-シアノフェニル)-4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド22a
ビス(トリクロロメチル)カーボネート(297 mg, 1.0 mmol)をジクロロメタン2 mLに溶解した後、事前に調製した4-アミノベンゾニトリル(118 mg, 1.0 mmol)のジクロロメタン溶液2 mL及び事前に調製したトリエチルアミン(0.28 mL)のジクロロメタン溶液1 mLを滴下した。反応を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、テトラフラン5 mL、トリエチルアミン0.28 mL及び化合物1g(243 mg, 0.5 mmol)を加えた。反応を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物22aの淡い褐色の固体を得た(101 mg, 収率 50.5%)。
MS m/z (LC-MS): 402.0 [M+1]
工程2
N-(4-シアノフェニル)-4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩22
化合物22aの粗製品(101 mg, 0.25 mmol)をジクロロメタン2 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.5 mLを加えた。反応を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物22の淡い褐色の固体を得た(130 mg, 収率 100%)。
MS m/z (LC-MS): 402.0 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.47 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 5H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 1H) , 0.93-0.83 (m, 1H).

実施例23
2-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-フェニルチアゾールトリフルオロ酢酸塩
工程1
5-ブロモ-2-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)チアゾール23a
化合物1gの粗製品(2.43 g, 5.0 mmol)、2,5-ジブロモチアゾール(1.82 g, 7.5 mmol)及びトリエチルアミン(2.02 g, 20.0 mmol)をメチルスルホキシド15 mLに溶解した。電子レンジ中で反応系を120℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル250 mLを加えた。混合物を水(150 mL×3)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(150 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物23aの褐色固体を得た(710 mg, 収率 33.9%)。
MS m/z (LC-MS): 420.0 [M+1]
工程2
2-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-フェニルチアゾール23b
化合物23a(105 mg, 0.25 mmol)、フェニルボロン酸(46 mg, 0.375 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(58 mg, 0.05 mmol)及びリン酸カリウム三水和物(133 mg, 0.5 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド及び水の混合物(V:V=6:1)1.4 mLに溶解した。電子レンジ中で反応系を120℃で35分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物23bの褐色シロップを得た(24 mg, 収率 22.7%)。
MS m/z (LC-MS): 417.0 [M+1]
工程3
2-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-フェニルチアゾールトリフルオロ酢酸塩23
化合物23b(24 mg, 0.057 mmol)をジクロロメタン0.5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.05 mLを加えた。反応を室温で60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物23の淡い褐色の固体を得た(30 mg, 収率 100%)。
MS m/z (LC-MS): 417 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H) , 1.34-1.25 (m, 1H) , 1.04-0.93 (m, 1H).

実施例24
5-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール
化合物1gの粗製品(257 mg, 1.0 mmol)及び2-クロロベンズイミダゾール(153 mg, 1 mmol)をN-メチルピロリジノン10 mLに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(390 mg, 3 mmol)を加えた。反応を90℃で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物24の白色固体を得た(20 mg, 収率 41%)。
MS m/z (LC-MS): 374.2 [M-1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.74 (s, 1H),7.38-7.17 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.38-4.21 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.48 (m 1H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 1H), 0.92 (m, 1H).

実施例25
6-フルオロ-5-(1-フェニルピロリジン-3-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
3-((2-ブロモ-6-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル25b
アルゴン雰囲気下でリチウムジイソプロピルアミド(13 mL, 26 mmol)をテトラヒドロフラン20 mLに加えた。混合物を-78℃に冷却し、-78℃で事前に調製した 1-ブロモ-3-フルオロベンゼン1a(3.5 g, 20.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液10 mLを滴下し、生成した混合物を-78℃で１時間撹拌した。そして、-78℃で事前に調製した3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル25a (3.985 g, 20.0 mmol, “Jpn. Tokkyo Koh, 2009, 03 Jun, 4272338”に開示された既知の方法で調製)のテトラヒドロフラン溶液15 mLを滴下した。反応を-78℃で１時間連続に撹拌した。反応終了後、-78℃でメタノール10 mLを滴下し、反応をに急冷させた。減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を溶出系Ｂのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物25bの黄色の油を得た(5.15 g, 収率 68.8%)。
MS m/z (LC-MS): 320.0 [M-56]
工程2
3-((2-ブロモ-6-フルオロフェニル)((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル25c
化合物25b(5.1 g, 13.6 mmol)をジクロロメタン50 mLに溶解した後、トリエチルアミン(3.8 mL, 27.7 mmol)を加えた。氷-水浴の中で塩化メタンスルホニル(1.639 g, 14.3 mmol)を滴下した。反応を室温で１時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン50 mLを加えた。混合物を水(60 mL)及び塩化ナトリウムの飽和溶液60 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物25cの粗製品として黄色の粘性固体を得た(5.9 g)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (LC-MS): 300.0 [M-56-95]
工程3
3-((2-ブロモ-6-フルオロフェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル25d
化合物25cの粗製品(2.4 g, 5.3 mmol)をアセトニトリル10 mLに溶解した後、イミダゾール(3.6 g, 53 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.85 g, 53 mmol)を加えた。電子レンジ中で生成した混合物を120℃で１時間40分撹拌した。反応終了後、酢酸エチル100 mLを加えた。混合物を水(60 mL×2)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(60 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物25dの褐色の粘性固体を得た(2.7 g)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (LC-MS): 424.3 [M+1]
工程4
3-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル25e
化合物25dの粗製品(2.4 g, 5.66 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド10 mLに溶解した後、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(1.77 g, 9.05 mmol)、トリフェニルホスフィン(594 mg, 2.264 mmol)及び酢酸パラジウム(254 mg, 1.132 mmol)を加えた。電子レンジ中で反応混合物を120℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミドを除去した。酢酸エチル100 mLを加え、混合物を水(40 mL×2)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(60 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ｂのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物25eの淡い褐色の粘性固体を得た(1.62 g, 収率 78.3%)。
MS m/z (LC-MS): 344.2 [M+1]
工程5
6-フルオロ-5-(ピロリジン-3-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールジトリフルオロ酢酸塩25f
化合物25e(1.62 g, 4.71 mmol)をジクロロメタン20 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸塩2.69 mLを滴下した。生成した混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物25fの粗製品として褐色の油を得た(2.76 g)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (LC-MS): 243.9 [M+1]
工程6
6-フルオロ-5-(1-フェニルピロリジン-3-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール25g
化合物25fの粗製品(292 mg, 0.50 mmol)をトルエン及びエタノールの混合物(V:V=5:1)1.5 mLに溶解した後、アルゴン雰囲気下でブロモベンゼン(94 mg, 0.6 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(24 mg, 0.05 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(240 mg, 2.50 mmol)及び酢酸パラジウム(11 mg, 0.05 mmol)を加えた。電子レンジ中で生成した混合物を120℃で50分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物25gの褐色の油を得た(23 mg, 収率 14.3%)。
MS m/z (ESI): 320.3 [M+1]
工程7
6-フルオロ-5-(1-フェニルピロリジン-3-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩25
化合物25g(23 mg, 0.072 mmol)をジクロロメタン5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.5 mLを加えた。生成した混合物を室温でで60分間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物25の褐色固体を得た(31 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 320.3 [M+1]

実施例26
6-フルオロ-5-(1-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
3-((2-ブロモ-6-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル26b
フラスコの中にテトラヒドロフラン15 mLを入れた後、アルゴン雰囲気下で溶液を-78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(9.3 mL, 18.6 mmol)を加え、1-ブロモ-3-フルオロベンゼン1a(2.5 g, 14.3 mmol)を滴下し、生成した混合物を-78℃で１時間撹拌した。次に、事前に調製した3-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル26a(3.0 g, 14.3 mmol)のテトラヒドロフラン溶液5 mLを滴下した。反応を-78℃で１時間連続に撹拌した。反応終了後、-78℃でメタノール15 mLを滴下し、反応を急冷させた。減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を溶出系Ｂのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物26bの淡い黄色の固体を得た(3.9 g, 収率 34%)。
MS m/z (LC-MS): 334.0 [M-55]
工程2
3-((2-ブロモ-6-フルオロフェニル)((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル26c
化合物26b(3.9 g, 10 mmol)をジクロロメタン40 mLに溶解し、トリエチルアミン(2.02 g, 20 mmol)を加えた後、塩化メタンスルホニル(1.2 g, 10.05 mmol)を滴下した。反応を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮した。生成した残渣を溶出系Ｂのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物26cの淡い黄色の油を得た(1.9 g, 収率 40.7%)。
MS m/z (LC-MS): 314.0 [M-152]
工程3
3-((2-ブロモ-6-フルオロフェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル26d
化合物26c(2.0 g, 4.28 mmol)をアセトニトリル5 mLに溶解し、イミダゾール(2.9 g, 42.8 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.5 g, 42.8 mmol)を加えた。電子レンジ中で生成した混合物を120℃で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮した。生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物26dの淡い褐色の油を得た(0.85 g, 収率 47%)。
MS m/z (LC-MS): 440.0 [M+2]
工程4
3-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル26e
化合物26d(1.0 g, 2.28 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド5 mLに溶解した後、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(712 mg, 3.65 mmol)、トリフェニルホスフィン(239 mg, 0.91 mmol)及び酢酸パラジウム(100 mg, 0.45 mmol)を加えた。電子レンジ中で反応混合物を120℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、標記化合物26eのオレンジ色の油を得た(1.21 g)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (LC-MS): 358.2 [M+1]
工程5
6-フルオロ-5-(ピペリジン-3-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールジトリフルオロ酢酸塩26f
化合物26eの粗製品(1.7 g, 4.76 mmol)をジクロロメタン20 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸塩1 mLを滴下した。生成した混合物を室温で48時間撹拌し。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物26fの粗製品として褐色の油を得た(2.5 g)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
MS m/z (LC-MS): 258.0 [M+1]
工程6
6-フルオロ-5-(1-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール26g
化合物26fの粗製品(200 mg, 0.44 mmol)、1-ブロモ-3-フルオロベンゼン(93 mg, 0.53 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(21 mg, 0.044mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(211 mg, 2.20 mmol)及び酢酸パラジウム(20 mg, 0.089 mmol)をトルエン及びエタノールの混合物(V:V=5:1)5 mLに溶解した。電子レンジ中で生成した混合物を120℃で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物26g褐色の油を得た(3.7 mg, 収率 3%)。
MS m/z (ESI): 352.0 [M+1]
工程7
6-フルオロ-5-(1-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩26
化合物26g(3.7 mg, 0.01 mmol)をジクロロメタン5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.5 mLを加えた。生成した混合物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物26の褐色の油を得た(4.8 mg, 収率 100%)。
MS m/z (ESI): 352.0 [M+1]

実施例27及び28
(R)-6-フルオロ-5-(1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール27
(S)-6-フルオロ-5-(1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール28
工程1
化合物9をキラル分離し(分離条件: キラルカラム CHIRALPAK IF, 移動相: ジクロロメタン:メタノール=70:30, 流速: 30 mL/min)、関連のフラクションを収集し、減圧下で濃縮し、化合物27(700 mg, 1.69 mmol, 収率 73.7%)及び化合物28(640 mg, 1.54 mmol, 収率 67.4%)を得た。
27:
MS m/z (ESI): 414.4 [M+1]
キラルHPLC分析: 保持時間:2.466分、ee値>99.0%. (クロマトグラフィーカラム: CHIRALPAK ID; 移動相: DCM/MeOH/TEA =80/20/0.1(V/V/V)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 1H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.16-1.33 (m, 2H), 0.87-0.90 (m, 1H).
28:
MS m/z (ESI): 414.4 [M+1]
キラルHPLC分析:保持時間:4.122分、ee値>99.0%. (クロマトグラフィーカラム: CHIRALPAK ID; 移動相: DCM/MeOH/TEA =80/20/0.1(V/V/V)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 1H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.16-1.33 (m, 2H), 0.87-0.90 (m, 1H).

実施例29
(2S)-3-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール
工程1
(S)-1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール29c
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール29a(1 g, 5.15 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド6 mLに溶解した後、室温で水素化ナトリウム(250 mg, 60%)を加えた。反応を室温で20分間撹拌した後、(R)-4-(クロロメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン29b(1.164 g, 7.73 mmol)を加えた。反応を100℃に加熱し、12時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物29cの黄色の油を得た(790 mg, 収率 50%)。
工程2
5-(1-(4-(1-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール29d
化合物9a(250 mg, 0.606 mmol)及び29c(560 mg, 1.82 mmol をｎ-ブタノール7 mLに溶解した後、リン酸カリウム(386 mg, 1.82 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(41.7 mg, 0.0455 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(87 mg, 0.182 mmol)を加えた。反応を100℃に加熱し、12時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物29dの黄色固体を得た(120 mg, 収率 38.6%)。
工程3
(2S)-3-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール29
化合物29d(120 mg, 0.234 mmol)をメタノール4 mLに溶解した後、2N塩酸2 mLを加えた。反応を室温で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物29のオレンジ黄色の固体を得た(95 mg, 収率 79%)。
MS m/z (ESI): 474.5 [M+1]
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) d 9.59 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65-7.83 (m, 6H), 7.46 (t, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.23 (dd,1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 3.80-3.86 (m,1H), 3.50-3.75 (m, 2H), 3.25-3.50 (m, 4H), 2.78-2.95 (m, 1H), 2.00-2.30 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 2H).

実施例30
(2R)-3-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオールトリフルオロ酢酸塩
工程1
(R)-1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール30b
29a(500 mg, 2.58 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド3 mLに溶解した後、室温で水素化ナトリウム(113 mg, 60%)を加えた。反応を室温で20分間撹拌した後、(S)-4-(クロロメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン30a(505 mg, 3.35 mmol)を加えた。反応を100℃に加熱し、12時間撹拌した。メタノール0.5 mLを反応溶液に加え、反応を急冷させた。混合物を減圧下で濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミドを除去した。酢酸エチル50 mL及び水5 mLを生成した残渣に加えた。二つの相を分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物30bの粗製品として黄色の油を得た(400 mg)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
工程2
5-(1-(4-(1-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール30c
化合物9a(250 mg, 0.606 mmol)及び化合物30bの粗製品(223 mg, 0.726 mmol)をn-ブタノール5 mLに溶解した後、リン酸カリウム(154 mg, 0.726 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(22 mg, 0.0242 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(46 mg, 0.0968 mmol)を加えた。反応を100℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、標記化合物30cの粗製品として褐色-黄色の油を得た(150 mg)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
工程3
(2R)-3-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオールトリフルオロ酢酸塩30
化合物30c(150 mg, 0.292 mmol)をメタノール5 mLに溶解した後、室温で2N塩酸5 mLを加えた。反応を室温で12時間撹拌した。減圧下で反応溶液を濃縮した後、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物30の白色固体を得た(8 mg, 収率 5.8%)。
MS m/z (ESI): 474.4 [M+1]
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) d 9.51 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.94-4.02 (m, 1H), 3.60-3.85 (m, 3H), 3.25-3.40 (m, 2H), 2.70-3.02 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 1.82-1.90 (m,1H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.15-1.20 (m, 1H).

実施例31
6-フルオロ-5-(1-(4-(1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
4-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル31b
化合物9a(250 mg, 0.606 mmol)及び4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル31a (343 mg, 0.91 mmol, “Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21(21), 6804-6820”に開示された既知の方法で調製)をn-ブタノール5 mLに溶解した後、リン酸カリウム(260 mg, 1.212 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(17 mg, 0.018 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(35 mg, 0.073 mmol)を加えた。反応を100℃に加熱し、12時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物31bの黄色固体を得た(160 mg, 収率 45.3%)。
工程2
6-フルオロ-5-(1-(4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール31c
化合物31b(160 mg, 0.275 mmol)をジクロロメタン3 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.5 mLを加えた。反応を室温で２時間撹拌した。減圧下で反応溶液を濃縮し、標記化合物31cの粗製品として黄色の油を得た(250 mg)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
工程3
6-フルオロ-5-(1-(4-(1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩31
化合物31cの粗製品(125 mg, 0.138 mmol)をジクロロメタン3 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.5 mL及び塩化メチルスルホニル(47 mg, 0.412 mmol)を加えた。反応を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン10 mL及び水2 mLを反応溶液に加えた。二つの相を分離した後、減圧下で有機相を濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物31の白色固体を得た(12 mg, 収率 12.9%)。
MS m/z (ESI): 561.5 [M+1]
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) d 9.47(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),7.74-7.80 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 1H),7.38-7.50 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 5H), 2.50-2.70 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.92-2.05 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.61-.165 (m, 1H), 1.30-1.34 (m, 1H), 1.00-1.15 (m, 1H).

実施例32
6-フルオロ-5-(1-(4-(1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
化合物9a(103 mg, 0.25 mmol)及び(R)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール32a(99 mg, 0.375 mmol, 特許出願 “WO201493647”に開示された方法で調製)をn-ブタノール3 mLに溶解した後、リン酸カリウム(106 mg, 0.5 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(17 mg, 0.018 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(36 mg, 0.075 mmol)を加えた。反応を100℃に加熱し、12時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物32の白色固体を得た(55 mg, 収率 37.9%)。
MS m/z (ESI): 470.5 [M+1];
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.49 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 1H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.31-1.34 (m, 1H), 1.07-1.13 (m, 1H), 0.85-0.87 (m, 1H).

実施例33
(1S,4s)-4-((R)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-N-(3-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
工程1
(1S,4s)-メチル4-((R)-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-シクロヘキサンカルボキシレート33b
リチウムジイソプロピルアミド(26.8 mL)をテトラヒドロフラン50 mLに溶解した後、溶液を-78℃に冷却した。事前に調製した化合物1a(7.2 g, 41.18 mmol)のテトラヒドロフラン溶液20 mLを滴下し、生成した混合物を１時間撹拌した。次に、事前に調製した(1r,4r)-メチル4-ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート33a(7 g, 41.18 mmol, 特許出願“WO2013050334”に開示された方法で調製)のテトラヒドロフラン溶液50 mLを滴下した。反応を２時間連続に撹拌した。メタノール10 mLを反応溶液に加え、反応を急冷させた。反応を室温に加熱した後、酢酸エチル100 mLを加えた。混合物を水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ｂのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物33bの褐色-黄色の油を得た(6.8 g, 収率 47.9%)。
工程2
(1S,4s)-メチル4-((R)-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-シクロヘキサンカルボン酸塩33c
化合物33b(6.8 g, 19.7 mmol)をジクロロメタン100 mLに溶解した後、トリエチルアミン(3.99 g, 39.4 mmol)を加え、塩化メタンスルホニル(2.48 g, 21.67 mmol)を滴下した。反応を室温で12時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン50 mLを加えた後、混合物を塩化ナトリウムの飽和溶液(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物33cの粗製品として褐色の油を得た(8.33 g)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
工程3
(1S,4s)-メチル4-((R)-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-シクロヘキサンカルボン酸塩33d
化合物33cの粗製品(1.4 g, 3.3 mmol)をアセトニトリル5 mLに溶解した後、1H-イミダゾール(2.25 g, 33 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.26 g, 33 mmol)を加えた。電子レンジ中で生成した混合物を130℃で45分間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で反応溶液を濃縮した。生成した残渣を溶出系Ｂのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物33dの褐色の油を得た(2.8 g, 収率 35.95%)。
工程4
(1S,4s)-メチル4-((R)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸塩33e
化合物33d(2.8 g, 7.08 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド12 mLに溶解した後、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(2.2 mg, 11.328 mmol)、トリフェニルホスフィン(743 mg, 2.8 mmol)及び酢酸パラジウム(318 mg, 1.4 mmol)を加えた。電子レンジ中で反応混合物を120℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で反応溶液を濃縮した。生成した残渣を溶出系Ｂのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物33eの褐色固体を得た(628 mg, 収率 28.5%)。
工程5
(1S,4s)-4-((R)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸33f
化合物33e(628 mg, 2 mmol)をメタノール20 mLに溶解した後、水5 mL及び水酸化ナトリウム(400 mg, 10 mmol)を加えた。生成した混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下で反応溶液を濃縮し、メタノールを除去した。生成した残渣に水30 mLを加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。水相に6 M塩酸を滴下し、pHを5-6に調整し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物(V/V=5:1)(60 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物33fの褐色の油を得た(600 mg)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
工程6
(1S,4s)-4-((R)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-N-(3-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド33
化合物33fの粗製品(60 mg, 0.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド2 mLに溶解した後、3-メトキシアニリン(25 mg, 0.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(32 mg, 0.24 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(46 mg, 0.24 mmol)及びN-ジイソプロピルエチルアミン(129 mg, 1 mmol)を加えた。生成した混合物を室温で48時間撹拌した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物33の白色固体を得た(13 mg, 収率 16.25%)。
MS m/z (ESI): 406.4[M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.72 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.26-7.3 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.56-6.59 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.10-2.36 (m, 3H), 1.69-1.92 (m, 3H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.28-1.43 (m, 2H), 0.55-0.68 (m, 1H).

実施例34
6-フルオロ-5-(1-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール
工程1
6-フルオロ-5-(1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール34a
化合物1gの粗製品(1.7 g, 3.51 mmol)をジメチルスルホキシド20 mLに溶解した後、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(0.557 g, 3.51 mmol)及びトリエチルアミン(1.42 g, 14.04 mmol)を加えた。生成した混合物を室温で2.5 時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル150 mLを加え、水(100 mL×2)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物34aの黄色固体を得た(970 mg, 収率 53.8%)。
工程2
3-フルオロ-4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン34b
化合物34a(970 mg, 2.45 mmol)をメタノール20 mLに溶解した後、10%Pd/C(200 mg)を加えた。反応系を水素で３回パージし、室温で12時間撹拌した。減圧下で反応溶液を濃縮し、化合物34bの粗製品として黄色固体を得た(920 mg)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
工程3
5-(1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール34c
化合物34bの粗製品(620 mg, 1.692 mmol)を40%臭化水素酸の溶液に溶解した後、反応系を0-5℃に冷却した。事前に調製した亜硝酸ナトリウム(128 mg, 1.86 mmol)溶液1 mLを滴下した。添加終了後、反応を0℃で40分間撹拌した後、反応溶液を0℃に冷却した臭化水素酸の溶液に注ぎ入れた。混合物を60℃に加熱し、２時間撹拌した。2 N水酸化ナトリウムの溶液でpHを8-9に調整した。混合物を酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、水(100 mL)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物34c白色固体を得た(450 mg, 収率 61.8%)。
工程4
6-フルオロ-5-(1-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール34
化合物34c(200 mg, 0.465 mmol)を1,2-ジメトキシエタン及び水の混合物(V:V=10:1)11mLに溶解した後、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(145 mg, 0.697 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(54 mg, 0.0465 mmol)及び炭酸ナトリウム(99 mg, 0.93 mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、48時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物34の褐色固体を得た(160 mg, 収率 35%)。
MS m/z (ESI): 432.4 [M+1]
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) d 8.06 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.22-7.40 (m, 3H), 7.16-7.21 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.20-3.45 (m, 2H), 2.68 (t, 1H), 2.56 (t, 1H), 2.35 (t, 1H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.14-1.25 (m, 1H), 0.85-1.00 (m, 1H).

実施例35
6-フルオロ-5-(1-(3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール35b
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン35a(301 mg, 1 mmol)をジメチルスルホキシド3 mLに溶解した後、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(139 mg, 0.67 mmol)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(49 mg, 0.067 mmol)、酢酸カリウム(66 mg, 0.67 mmol)及び炭酸セシウム(650 mg, 2.01 mmol)を加えた。混合物を80℃に加熱し、１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水350 mLを加えた。混合物を酢酸エチル(60 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(120 mL×2)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(60 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物35bの褐色固体を得た(170 mg)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
工程2
6-フルオロ-5-(1-(3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩35
化合物1gの粗製品(200 mg, 0.41 mmol)をトルエン10 mLに溶解した後、化合物35dの粗製品(170 mg, 0.67 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(61 mg, 0.067 mmol)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(442 mg, 0.067 mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(257 mg, 2.68 mmol)を加えた。反応を80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水30 mLを加えた。混合物をジクロロメタン(30 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物35の白色固体を得た(5 mg, 収率 2.8%)。
MS m/z (ESI): 432.3[M+1]

実施例36
4-(5-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-アミントリフルオロ酢酸塩
工程1
2-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール36a
化合物1gの粗製品(4.85 g, 10.0 mmol)、2-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール(1.65 g, 10.0 mmol)及びトリエチルアミン(10.1 g, 100.0 mmol)をジメチルスルホキシド20 mLに溶解した。密封したチューブに生成した混合物を120℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、ジクロロメタン200 mLを加えた。混合物を水(200 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物36aの淡い褐色の固体を得た(1.09 g, 収率 31.9%)。
工程2
2-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール36b
化合物36a(800 mg, 2.34 mmol)、4-ブロモ-2-フルオロピリジン(824 mg, 4.68 mmol)、酢酸パラジウム(76 mg, 0.334 mmmol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(1.35 g, 0.668 mmol)及び炭酸セシウム(1.52 g, 4.68 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド10 mLに溶解した。反応を150℃に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、ジクロロメタン150 mLを加えた。混合物を水(100 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物36bの褐色固体を得た(260 mg, 収率 25.5%)。
工程3
4-(5-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン36c
化合物36b(260 mg, 0.60 mmol)をジメチルスルホキシド3 mLに溶解した後、N-ベンジル-4-メトキシベンジルアミン(823 mg, 6.0 mmol)を加えた。反応を130℃に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、ジクロロメタン100 mLを加えた。混合物を水(100 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物36cの淡い褐色の固体を得た(130 mg, 収率 39.1%)。
工程4
4-(5-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-アミントリフルオロ酢酸塩36
化合物36c(130 mg, 0.235 mmol)をトリフルオロ酢酸5 mLに溶解した。反応を60℃に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物 36の褐色固体を得た(30 mg, 収率 23.4%)。
MS m/z (LC-MS): 434.3 [M+1]

実施例37
6-フルオロ-5-(1-(5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a] イソインドールトリフルオロ酢酸塩
工程1
5-(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール37a
化合物17aの粗製品(1.5 g, 5.83 mmol)及び5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン37a (1.29 g, 5.83 mmol) をN,N-ジメチルアセトアミド10 mLに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.76 g, 29.1 mmol)を加えた。電子レンジ中で生成した混合物を150℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾液に酢酸エチル100 mL及び水50 mLを加えた。二つの相を分離した。有機相を水及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物37aの淡い褐色の油を得た(600 mg, 収率 40%)。
工程2
2-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-オール37c
化合物 37b(600 mg, 1.36 mmol)をメタノール15 mLに溶解した後、Pd/C(10%)を加えた。反応系を水素で３回パージし、３時間撹拌した。反応溶液を濾過し、Pd/Cを除去した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物37cの粗製品として黄色固体を得た(455 mg)。これを精製せず、直接次の工程に用いた。
工程3
3-((2-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル37d
化合物37cの粗製品(200 mg, 0.57 mmol)、1- Boc-3-ヒドロキシピペリジン(114 mg, 0.57 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(162 mg, 0.856 mmol)及びトリフェニルホスフィン(224 mg, 0.856 mmol)をテトラヒドロフラン5 mLに溶解した。反応を室温で12時間撹拌した。減圧下で反応溶液を濃縮した。生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物37dの淡い褐色の固体を得た(100 mg, 収率 33.1%)。
工程4
6-フルオロ-5-(1-(5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩37
化合物37d(38 mg, 0.087 mmol)をジクロロメタン5 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.25 mL及び塩化メチルスルホニル11滴を加えた。反応を室温で12時間撹拌した。減圧下で反応溶液を濃縮した。生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物 37の白色固体を得た(14 mg, 収率 20%)。
MS m/z (ESI): 513.3[M+1]

実施例38
6-フルオロ-5-(1-(4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール
工程1
4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェノール38b
化合物1g(5.82 g, 12 mmol)及びシクロヘキサン-1,4-ジオン38a(1.61 g, 14.4 mmol)をエタノール40 mLに溶解した後、トリエチルアミン(2.424 g, 24 mmol)及びPd/C(10%, 200 mg)を加えた。混合物を85℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水を加え、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物38bの粗製品として褐色固体を得た(4.19 g)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
工程2
6-フルオロ-5-(1-(4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール38
化合物38bの粗製品(349 mg, 1 mmol)をエタノール5 mLに溶解した後、テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネート38c(333 mg, 2 mmol, 特許出願 “WO2014049133”に開示された方法で調製)及び炭酸カリウム(420 mg, 3 mmol)を加えた。電子レンジ中で反応を125℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣に水を加え、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物38の淡い黄色の固体を得た(20 mg, 収率 4.8%)。
MS m/z (ESI): 420.5 [M+1]

実施例39
6-フルオロ-5-(1-(4-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール
工程1
4-(4-ヨードフェノキシ)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン39b
4-(4-ヨードフェノキシ)ピペリジン39a(600 mg, 2 mmol, 特許出願“WO2004089373”に開示された方法で調製)をジクロロメタン15 mLに溶解した後、トリエチルアミン(404 mg, 4 mmol)及び塩化メチルスルホニル(273.6 mg, 2.4 mmol)を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物39bの粗製品として淡い黄色の固体を得た(100 mg)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
工程2
6-フルオロ-5-(1-(4-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール39
化合物39bの粗製品(114 mg, 0.3 mmol)及び化合物1g(122 mg, 0.25 mmol)をトルエン5 mLに溶解した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(22.9 mg, 0.025 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(12 mg, 0.025 mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(36 mg, 0.375 mmol)を加えた。電子レンジ中で反応を156℃で40分間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した。生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物39の淡い黄色の固体を得た(10 mg, 収率 7.8%)。
MS m/z (ESI): 511.6 [M+1]

実施例40及び41
(R)-2-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール40
(S)-2-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール41
工程1
6-フルオロ-5-(1-(4-(1-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール40b
4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)-1H-ピラゾール40a(14.8 g, 42 mmol)及び6-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール17a(13.9 g, 42 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド300 mLに溶解した後、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(1.863 g, 64.5 mmol)及びリン酸カリウム(35 g, 168 mmol)を加え、反応系をアルゴンで３回パージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(2.92 g, 3.19 mmol)を加え、反応系をアルゴンで１回パージした。生成した溶液を110℃に加熱し、２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミドを除去した。生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物40bの灰色の油を得た(6.38 g, 収率 29%)。
MS m/z (LC-MS): 528.3 [M+1]
工程2
2-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール40c
化合物40b(9 g, 17.1 mmol)をメタノール100 mLに溶解した後、濃塩酸(12M)5.7 mLを加えた。反応溶液を45℃に加熱し、１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、炭酸ナトリウムの飽和溶液でpHを8に調整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物40cの黄色固体を得た(5.2 g, 収率 65%)。
工程3
(R)-2-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール40
(S)-2-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール41
化合物40c(1.4 g, 3.16 mmol)をキラル分離し(分離条件: キラル調製カラム：Superchiral S-AS (Chiralway), 2cm I.D. * 25 cm、長さ, 5μm; 移動相: CO₂/MeOH/DEA =60/40/0.05 (v/v), 流速: 50 mL/min)、関連フラクションを収集し、真空下で濃縮し、化合物40(630 mg, 黄色固体)及び化合物41(652 mg, 黄色固体)を得た。
40:
MS m/z (ESI): 444.5 [M+1];
キラルHPLC分析: 保持時間 3.064分、キラル純度: 97.79% (クロマトグラフィーカラム: Superchiral S-AS (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 25 cm 長さ, 5 μm; 移動相: CO2/ MeOH/DEA=60/40/0.05 (v/v)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.97 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 5.70 (d, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.70-3.79 (m, 3H), 3.62 (d, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 1H), 1.55-1.83 (m, 2H), 1.13-1.23 (m, 1H), 0.82-0.96 (m, 1H).
41:
MS m/z (ESI): 444.5 [M+1];
キラルHPLC分析: 保持時間4.280 分、キラル純度: 99.52%. (クロマトグラフィーカラム: Superchiral S-AS (Chiralway), 0.46 cm I.D. * 25 cm 長さ, 5 μm; 移動相: CO2/ MeOH/DEA=60/40/0.05 (v/v)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.97 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 5.70 (d, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.70-3.79 (m, 3H), 3.62 (d, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 1H), 1.55-1.83 (m, 2H), 1.13-1.23 (m, 1H), 0.82-0.96 (m, 1H).

実施例42
6-フルオロ-5-(1-(4-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
化合物9a(100 mg, 0.242 mmol)及び1-(2-メトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール42a(91 mg, 0.363 mmol, 特許出願“WO2014015088”に開示された方法で調製)をn-ブタノール5 mLに溶解した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(13 mg, 0.0142 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(28 mg, 0.0581 mmol)及びリン酸カリウム(154 mg, 0.726 mmol)を加えた。反応を100℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した。生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物42の白色固体を得た(8 mg, 収率 5.8%)。
MS m/z (ESI): 458.4 [M+1]

実施例43
N-(2-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
工程1
tert-ブチル(2-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバミン酸塩43b
化合物9a(100 mg, 0.243 mmol)をn-ブタノール3 mLに溶解した後、tert-ブチル(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバミン酸塩43a(123 mg, 0.364 mmol, 特許出願“CN103087050”に開示された方法で調製)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(11 mg, 0.0122 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(23 mg, 0.0486 mmol)及びリン酸カリウム(103 mg, 0.486 mmol)を加えた。反応系を100℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物43bの黄色固体を得た(50 mg, 収率 38%)。
工程2
2-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン43c
化合物43b(50 mg, 0.092 mmol)をジクロロメタン3 mLに溶解した後、トリフルオロ酢酸0.5 mLを加えた。反応を室温で２時間撹拌した。減圧下で反応溶液を濃縮し、標記化合物43cの粗製品として褐色の油を得た(60 mg)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
工程3
N-(2-(4-(4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩43
化合物43cの粗製品(60 mg, 0.092 mmol)をジクロロメタンに溶解した後、塩化アセチル(14 mg, 0.184 mmol)及びトリエチルアミン(28 mg, 0.276 mmol)を加えた。反応を室温で３時間撹拌した。減圧下で反応溶液を濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物43の灰色がかった白色の固体を得た(7 mg, 収率 13%)。
MS m/z (ESI): 485.5 [M+1];
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.51 (s, 1H), 8.00-8.20 (m, 3H), 7.75-7.95 (m, 2H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.40-7.60 (m, 3H), 7.00-7.18 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.41-3.46 (m, 2H), 2.70-3.00 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 5H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 1H).

実施例44
6-フルオロ-5-(1-(4-(1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドールトリフルオロ酢酸塩
化合物9a(103 mg, 0.25 mmol)をn-ブタノール3 mLに溶解した後、(S)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール44a(99 mg, 0.375 mmol, 特許出願“US20080167287”に開示された方法で調製)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(17 mg, 0.01875 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(36 mg, 0.075 mmol)及びリン酸カリウム(106 mg, 0.5 mmol)を加えた。反応系を100℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、珪藻土に通して濾過し、不溶物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物44の白色固体を得た(30 mg, 収率 40.3%)。
MS m/z (ESI): 470.5 [M+1];
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.49 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 1H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.31-1.34 (m, 1H), 1.07-1.13 (m, 1H), 0.85-0.87 (m, 1H).

実施例45
2-フルオロ-4-(4-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル
化合物17a(500 mg, 1.94 mmol)、2,4-ジフルオロベンゾニトリル45a(270 mg, 1.94 mmol)及びトリエチルアミン(216 mg, 2.14 mmol)をジメチルスルホキシド5 mLに溶解した。反応系を80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物45の淡い褐色の固体を得た(190 mg, 収率 26%)。
MS m/z (ESI): 377.1[M+1]
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.1 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.49-3.59 (m, 2H), 2.88 (t, 1H), 2.73 (t, 1H), 2.37-3.43 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.61-1.71 (m, 1H), 1.20-1.29 (m, 1H), 0.91-1.01 (m, 1H).

実施例46
5-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール
工程1
6-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール塩酸塩46a
化合物1f(17.7 g, 49.6 mmol)をジクロロメタン及び1,4-ジオキサンの混合物(V/V-5:1)180 mLに溶解した。混合物を氷浴の中で冷却した後、濃縮塩酸41.2 mLを滴下した。反応を室温で２時間撹拌した。減圧下で反応溶液を濃縮し、標記化合物46aの粗製品として白色固体を得た(16.37 mg)。これを更に精製せず、直接次の工程に用いた。
工程2
5-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール 46
化合物46aの粗製品(165 mg, 0.5 mmol)及び4-ブロモ-1,2-ジフロロベンゼン46b(116 mg, 0.6 mmol)をトルエン及びtert-ブタノールの混合物(V/V=5:1)6 mLに溶解した後、酢酸パラジウム(11.22 mg, 0.05 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(24 mg, 0.05 mmol)及びナトリウムtert-ブタノール(200 mg, 2 mmol)を加えた。電子レンジ中で反応を160℃で0.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物46の白色固体を得た(10 mg, 収率 5.4%)。
MS m/z (ESI): 370.4 [M+1]
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.72 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.54-6.65 (m, 2H), 5.57 (dd, 1H), 3.49-3.59 (m, 2H), 2.61 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.61-1.71 (m, 1H), 1.20-1.29 (m, 1H), 0.91-1.01 (m, 1H).

実施例47
5-(1-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール
化合物46aの粗製品(500 mg, 1.52 mmol)及び2,5-ジクロロピリジン47a(292 mg, 1.97 mmol)をジメチルスルホキシド10 mLに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(980 mg, 7.6 mmol)を加えた。電子レンジ中で反応を140℃で3.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物47のオレンジ-黄色の固体を得た(105 mg, 収率 18.7%)。
MS m/z (ESI): 369.8[M+1]
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) : δ 8.05-8.04 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54-7.51 (dd, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.81-6.79 (d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H), 4.39-4.36 (d, 1H), 4.22-4.19 (d, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.97-1.14 (m, 2H).

生物試験
本発明を、以下の試験例を参照して更に説明するが、これらの試験例は本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
（試験例１）ヒトIDO1に対する本発明化合物の阻害活性を測定するための試験
ヒトIDO1活性を、次の方法によりin vitroで試験した。
この方法は、ヒトIDO1の活性についての本発明化合物の阻害効果を測定するために用いる。
１．実験物質と装置
（１）Synergy HTマイクロプレートリーダー（BIOTEK）
（２）トリプトファン（T0254-5G, Sigma-Aldrich）
（３）ウシの肝臓由来のカタラーゼ（C1345-1G, Sigma-Aldrich）
（４）メチレンブルー（M9140-25G, Sigma-Aldrich）
（５）L-アスコルビン酸ナトリウム（A7631-25G, Sigma-Aldrich）
（６）4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド（D2004-25G, Sigma-Aldrich）
（７）トリクロロ酢酸（T9159-100G, Sigma-Aldrich）
（８）ヒトIDO1遺伝子（SC126221, Origene）
２．実験方法
IDO1の調製
ヒトIDO1遺伝子を遺伝子クローニングによりPet30aプラスミドに導入し、次いでコンピテントな大腸菌Rossetaに移した；このIDO1遺伝子を液体LB（Luria-Bertani）培地[“Molecular Cloning A Laboratory Manual” (J. Sambrook, D.W. Russell)に従ってリットル当りで調製した]中でスケールアップ培養し、バクテリアを集めて、超音波で破壊した。精製したIDO1は、溶出によりカラムを通して得られた。
化合物試験：
24 μLの酵素（IDO1）を50 mM KPBで2400 μLに100倍希釈した。酵素溶液の濃度は2.6 ng/μLであった。96穴反応プレート（AXYGEN, PCR-96-FLT-C）（以下、反応プレートと呼ぶ）に酵素溶液を24 μL/ウェルで添加した。ブランクウェルには24 μLのKPB [KPBバッファー(50mM)の調製：6.805 gのKH₂PO₄を化学天秤で秤量して、1000 mlのビーカーに入れ、脱イオン水を加えてメスシリンダーで900 mlにし、pHを1M KOHにより6.5に調整して、次いで混合液を1 Lのメスシリンダーに移して、水を加えて1 Lにした。それを4°Cで保存した]を添加した。1 μLの化合物またはDMSOを反応プレートの対応するウェルに加えた。溶液Aの調製：200 μLの500 mM L-アスコルビン酸ナトリウムに1050 μLのKPBを加え、次いで混合液をタービンミキサー中で最高速度で3秒間均一に混合した。溶液B：100 μLの10 mMトリプトファンに100 μLの100000 unit/mlカタラーゼ、5 μLの10 mMメチレンブルー、及び1050 μLのKPBを続けて加え、次いで混合液をタービンミキサー中で最高速度で3秒間均一に混合した。1200 μLの溶液A及び1200 μLの溶液Bを取ってタービンミキサー中で最高速度で3秒間均一に混合した。混合液を24 μL/ウェルで反応プレートに添加した。反応プレートをプレート遠心機に入れ、最高速度で15秒間遠心分離して、反応液を底に集めた。反応混合液を振とう機で30秒間均一に混合し、一定温度のインキュベーター中37℃で1時間インキュベートした。反応プレートに、30% (W/V)トリクロロ酢酸を10μL/ウェルで添加し、次いで混合液をインキュベーター中65℃で15分間インキュベートした。反応プレートは遠心機中、室温、4700RPMで5分間遠心分離した。40μLの上澄み液をマルチチャンネルピペットにより反応プレートから対応する96穴試験プレート（Corning, #3599）に移した。2% (W/V) 4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド/氷酢酸溶液を40μL/ウェルで添加し、次いで混合液を振とう機上、最高速度で1分間均一に混合した。室温で2分間インキュベーションした後、480nmでの吸光度をSynergy HT (BIOTEK)で読み取った。
本発明化合物のヒトIDO1に対する阻害活性を上述の試験法により試験した。IC₅₀値を下記の表1に示す。
（表１）ヒトIDO1の活性阻害に対する本発明化合物の阻害IC₅₀
結論：本発明化合物は、ヒトIDO1の活性に対する顕著な阻害効果を有する。

（試験例２）ヒトTDOに対する本発明化合物の阻害活性を測定するための試験
ヒトTDO活性を、次の方法によりin vitroで試験した。
この方法は、ヒトTDOの活性についての本発明化合物の阻害効果を測定するために用いる。
１．実験物質と装置
（１）Synergy HTマイクロプレートリーダー（BIOTEK）
（２）トリプトファン（T0254-5G, Sigma-Aldrich）
（３）ウシの肝臓由来のカタラーゼ（C1345-1G, Sigma-Aldrich）
（４）メチレンブルー（M9140-25G, Sigma-Aldrich）
（５）L-アスコルビン酸ナトリウム（A7631-25G, Sigma-Aldrich）
（６）4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド（D2004-25G, Sigma-Aldrich）
（７）トリクロロ酢酸（T9159-100G, Sigma-Aldrich）
（８）ヒトTDO（U32989.1, Suzhou Genewiz Biological Technology Co., Ltd.）
（９）Rosseta（CW0811A, Beijing Kangwei Century Biotechnology Co., Ltd.）
（１０）ターボミキサー（6776,Corning）
（１１）ミニプレート遠心機（Mini-P25, ABSON life science equipment）
２．実験方法
TDOの調製
ヒトTDO遺伝子で作成したプラスミドをコンピテントな大腸菌Rossetaに移した；このTDO遺伝子を液体LB（Luria-Bertani）培地[“Molecular Cloning A Laboratory Manual” (J. Sambrook, D.W. Russell)に従ってリットル当りで調製した]中でスケールアップ培養し、バクテリアを集めて、超音波で破壊した。精製したTDOは、溶出によりカラムを通して得られた。
化合物試験：
24 μLの酵素（TDO）を50 mM KPBで2400 μLに100倍希釈した。酵素溶液の濃度は2.6 ng/μLであった。96穴反応プレート（AXYGEN, PCR-96-FLT-C）（以下、反応プレートと呼ぶ）に酵素溶液を24 μL/ウェルで添加した。ブランクウェルには24 μLのKPB [KPBバッファー(50mM)の調製：6.805 gのKH₂PO₄を化学天秤で秤量して、1000 mlのビーカーに入れ、脱イオン水を加えてメスシリンダーで900 mlにし、pHを1M KOHにより6.5に調整し、次いで混合液を1 Lのメスシリンダーに移して、水を加えて1 Lにした。それを4°Cで保存した]を添加した。1 μLの化合物またはDMSOを反応プレートの対応するウェルに加えた。溶液Aの調製：200 μLの500 mM L-アスコルビン酸ナトリウムに1050 μLのKPBを加え、次いで混合液をタービンミキサー中で最高速度で3秒間均一に混合した。溶液B：100 μLの10 mMトリプトファンに100 μLの100000 unit/mlカタラーゼ、5 μLの10 mMメチレンブルー、及び1050 μLのKPBを続けて加え、次いで混合液をタービンミキサー中で最高速度で3秒間均一に混合した。1200 μLの溶液A及び1200 μLの溶液Bを取ってタービンミキサー中で最高速度で3秒間均一に混合した。混合液を24 μL/ウェルで反応プレートに添加した。反応プレートをプレート遠心機に入れ、最高速度で15秒間遠心分離して、反応液を底に集めた。反応混合液を振とう機で30秒間均一に混合し、一定温度のインキュベーター中37℃で1時間インキュベートした。反応プレートに、30% (W/V)トリクロロ酢酸を10μL/ウェルで添加し、次いで混合液をインキュベーター中65℃で15分間インキュベートした。反応プレートは遠心機中、室温、4700RPMで5分間遠心分離した。40μLの上澄み液をマルチチャンネルピペットにより反応プレートから対応する96穴試験プレート（Corning, #3599）に移した。2% (W/V) 4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド/氷酢酸溶液を40μL/ウェルで添加し、次いで混合液を振とう機上、最高速度で1分間均一に混合した。室温で2分間インキュベーションした後、480nmでの吸光度をSynergy HT Readerで読み取った。
ヒトTDOに対する本発明化合物の阻害活性を上述の試験法により試験した。IC₅₀値を下記の表２に示す。
（表２）ヒトTDOの活性を阻害するための本発明化合物のIC₅₀
結論：本発明化合物は、ヒトTDOの活性に対する顕著な阻害効果を有する。

（試験例３）HeLa細胞におけるIDOに対する本発明化合物の阻害活性を測定するための試験
HeLa細胞におけるIDO活性を、次の方法によりin vitroで試験した。
この方法は、HeLa細胞におけるIDOの活性についての本発明化合物の阻害効果を測定するために用いる。（注：インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）をHeLa細胞株に発現し、インターフェロンガンマ（INF-γ）により誘導する）。
１．実験物質と装置
（１）Synergy HTマイクロプレートリーダー（BIOTEK）
（２）トリプトファン（T0254-5G, Sigma-Aldrich）
（３）4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド（D2004-25G, Sigma-Aldrich）
（４）トリクロロ酢酸（T9159-100G, Sigma-Aldrich）
（５）HeLa細胞株（CCL-2, ATCC）
２．実験方法
HeLa細胞懸濁液を新鮮な細胞培地で調製し、100 μL培養システムを持つ96穴プレートに10000細胞/ウェルで添加し、次いで5%二酸化炭素中37℃で24時間インキュベートした。上澄部を取り除いて、血清フリーのDMEM高グルコース培地を90 μL/ウェルで添加し、次いでINF-γとトリプトファンを含む培地中に含まれる化合物を10 μL/ウェル（最終濃度：10000, 1000, 100, 10, 1, 0.1 nM）で添加して、混合液を5%二酸化炭素中37℃で48時間インキュベートした。80 μLの上清を96穴細胞培養プレートから96穴丸底プレートに移し、次いで30% (W/V)トリクロロ酢酸を16 μL/ウェルで添加し、次いで混合液を65℃で25分間インキュベートした。反応プレートは、遠心機で4700RPMで5分間遠心分離した。50μLの上澄み液をマルチチャンネルピペットにより反応プレートから96穴の平底で透明なプレートに移した。2% (W/V) 4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド/氷酢酸溶液を50μL/ウェルで添加し、次いで混合液を振とう機で1分間均一に混合した。室温で2分間のインキュベーション後、480nmでの吸光度をSynergy HT Readerで読み取った。
HeLa細胞におけるIDOに対する本発明化合物の阻害活性を上述の試験法により試験した。IC₅₀値を下記の表３に示す。
（表３）HeLa細胞におけるIDOの活性を阻害するための本発明化合物のIC₅₀
結論：本発明化合物は、HeLa細胞におけるIDOの活性に対する顕著な阻害効果を有する。

薬物動態試験
（試験例４）本発明の実施例３と実施例９の化合物の薬物動態試験
１．要約
Sprague-Dawley（SD）ラットを試験動物として用いた。異なる時点での血漿中の薬物濃度は、実施例３と実施例９の化合物をラットに胃内投与した後にLC/MS/MSにより測定した。本発明化合物の薬物動態挙動をラットで研究し、評価した。
２．プロトコール
２．１サンプル
実施例３と実施例９の化合物
２．２試験動物
８匹の健康な成体SDラット、雄と雌半々、これらはSINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, with Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2008-0016から購入した。
２．３試験化合物の調製
試験化合物の適切な量を秤量し、0.5%CMC-Naを加えて、超音波処理により0.5mg/mL懸濁液を調製した。
２．４投与
一晩絶食後、８匹のSDラットを２群、雄と雌半々に等分に分割し、次いで10mL/kgの投与容量で試験化合物を胃内に投与した。
３．方法
0.2mLの血液を、投与前及び投与後0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、11.0h及び24.0hに眼窩静脈叢から採取した。サンプルは、ヘパリン処理した試験管に貯蔵し、3,500rpmで10分間、遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは-20℃で保存した。ラットは投与後２時間で餌を与えた。
胃内投与後のラットの血漿における試験化合物の濃度は、LC/MS/MSにより測定した。
４．薬物動態パラメータの結果
実施例３と実施例９の化合物の薬物動態パラメータを下記に示す。
（表４）
結論：本発明化合物は、良く吸収され、顕著な薬理学的吸収効果を有している。

（試験例５）本発明の実施例２８と実施例４１の化合物の薬物動態試験
１．要約
c57bl/6マウスを試験動物として用いた。異なる時点での血漿中の薬物濃度は、実施例２８と実施例４１の化合物をc57bl/6マウスに胃内投与した後にLC/MS/MSにより測定した。本発明化合物の薬物動態挙動をc57bl/6マウスで研究し、評価した。
２．プロトコール
２．１サンプル
実施例２８と実施例４１の化合物
２．２試験動物
18匹の雌のc57bl/6マウス、これらはSINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., COから購入した。
２．３試験化合物の調製
試験化合物の適切な量を秤量し、0.5%CMC-Naを加えて、超音波処理により1 mg/mL懸濁液を調製した。
２．４投与
一晩絶食後、18匹の雌のc57bl/6マウスを２群、9/群、に分割し、0.2 mL/kgの投与容量で試験化合物を胃内に投与した。
３．方法
0.2mLの血液を、投与後0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、11.0h及び24.0hに眼窩静脈叢から採取した。サンプルは、ヘパリン処理した試験管に貯蔵し、3,500rpmで10分間、遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは-20℃で保存した。
胃内投与後のラット血漿中の試験化合物の濃度は、LC/MS/MSにより測定した。
４．薬物動態パラメータの結果
実施例２８と実施例４１の化合物の薬物動態パラメータを下記に示す。
（表５）
結論：本発明化合物は、良く吸収され、顕著な薬理学的吸収効果を有している。

Claims

式（II）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物：
（式中：
Xは、CHまたはNであり；
Mは、無機酸または有機酸であり；
R¹は、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、C6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび-C(O)NHR⁵から成る群から選択され；
R²は、同一または異なって、それぞれ独立してC1-6アルコキシおよびハロゲンから成る群から選択され；
R^３は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C3-12シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、C6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、-OR⁴、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-S(O)_mR⁴、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶及び-NR⁵S(O)_mR⁶から成る群から選択され、該C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、C6-10アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、C6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、-R^a、-OR⁷、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-S(O)_mR⁷、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸及び-NR⁷S(O)_mR⁸から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R^ａは、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルから成る群から選択され、該C1-6アルキル、C3-12シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、それぞれC1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノ、C3-12シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、-OR⁴、-S(O)_mR⁴、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶及び-NR⁵S(O)_mR⁶から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R^４は、水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルから成る群から選択され、該C1-6アルキル、C3-12シクロアルキおよび３〜６員ヘテロシクリルは、それぞれC1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OR⁷、-S(O)_mR⁷、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸及び-NR⁷S(O)_mR⁸から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R^５及びR^６は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルから成る群から選択され；
R^７及びR^８は、同一または異なって、それぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルから成る群から選択され；
ａは、１，２または３の整数であり；
ｂは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｙは、０，１，２または３の整数であり；
ｍは、０，１または２の整数であり；そして
ｎは、０，１，２，３、４または５の整数である）。
ｙが０，１または３である、請求項１に記載の式（II）の化合物。
ｙが０である、請求項２に記載の式（II）の化合物。
ｎが０，１または２である、請求項１または２に記載の式（II）の化合物。
式（III）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物：
（式中、R^１〜R^３、M、ｐ、ｎ及びｙは、請求項１で定義した通りである。）
である、請求項１または２に記載の式（II）の化合物。
式（IV）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物：
（式中、R^２、R^３、M、ｐ、ｎ及びｙは、請求項１で定義した通りである。）
である、請求項１または２に記載の式（II）の化合物。
式（IV-1）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物：
（式中、R^２、R^ａ、M、ｐ及びｙは、請求項１で定義した通りである。）
である、請求項１または２に記載の式（II）の化合物。
式（IV-2）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物：
（式中、R^２、R^４、M、ｐ及びｙは、請求項１で定義した通りである。）
である、請求項１または２に記載の式（II）の化合物。
式（IV-A）または式（IV-B）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物：
（式中、R^２、R^３、M、ｐ、ｎ及びｙは、請求項１で定義した通りである。）
である、請求項１または２に記載の式（II）の化合物。
Mは、トリフルオロ酢酸である、請求項１または２に記載の式（II）の化合物。
から成る群から選択される、請求項１または２に記載の式（II）の化合物。
から成る群から選択される、請求項１または２に記載の式（II）の化合物。
式（V）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物；
（式中：
Qは、無機酸または有機酸であり；
Xは、CHまたはNであり；
R^２、ｐ、ａ及びｂは、請求項１で定義した通りであり；そして
ｘは、０，１，２または３の整数である）。
Qは、トリフルオロ酢酸である、請求項１３に記載の式（II）の化合物。
ステップ：式（V）の化合物をアルカリ条件下、触媒の存在下でR^１のハライドとカップリングし、次いで任意に得られた生成物をR^３のホウ酸またはホウ酸エステルと反応させて式（II-1）の化合物を得る；
（式中：
XはNであり；
R^１〜R^３、ｐ、ｎ、ａ及びｂは、請求項１で定義した通りであり；そして
Q及びｘは、請求項１３で定義した通りである。）
を含む、式（II-1）の化合物の製造方法。
ステップ：式（II-1）の化合物を酸性条件下で塩化して式（II）の化合物を得る；
（式中：
XはCHまたはNであり；
R^１〜R^３、M、ｐ、ｙ、ｎ、ａ及びｂは、請求項１で定義した通りである。）
を含む、請求項１に記載の式（II）の化合物の製造方法。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（II）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物の治療有効量、及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
IDO介在のトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を持つ疾患を予防及び/または治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（II）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
IDO介在のトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を持つ疾患が、癌、骨髄異形成症候群、アルツハイマー病、自己免疫疾患、うつ病、不安症、白内障、精神障害及びエイズから成る群から選択される、請求項１８に記載の使用。
癌は、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、第IV相メラノーマ、神経膠腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭腫症、頭部及び頚部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び非小細胞肺癌から成る群から選択される、請求項１９に記載の使用。