JP6802943B2

JP6802943B2 - 水性液剤

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Publication number: JP6802943B2
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Inventors: 涼香家本
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Description

本発明は、水溶性高分子並びにブリモニジン及び／又はその塩を含んでいながら、経時的な粘度の低下、並びに経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下を抑制できる水性液剤に関する。

ブリモニジンは、選択的アドレナリンα２受容体作動薬であり、眼房水の産生を抑制すると共に、ぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進し、それにより、眼圧低下作用を示す。このため、ブリモニジン及びその塩は緑内障の治療に使用されている。

水性液剤に含有される薬理成分の生物学的利用能を高めるために、眼粘膜での該成分の滞留性を向上させることが行われている。例えば、粘稠剤又は増粘剤として水溶性高分子を水性液剤に配合することで、該水性液剤に含有される薬理成分の滞留性を向上させ得ることが知られている。そこで、従来、水溶性高分子を含む水性液剤の製剤技術について種々検討されている（例えば、特許文献１及び２参照）。

特開２００６−１０４１１４号公報国際公開第２００８／０５０７７６号

本発明の目的は、水溶性高分子並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤に関する製剤技術を提供することである。また、本発明の他の目的は、ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤に関する製剤技術を提供することである。

本発明者は、水溶性高分子、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を含む水性液剤が、経時的な粘度の低下を抑制できると共に、経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下も抑制でき、優れた製剤安定性を備え得ることを見出した。また、本発明者は、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を含む水性液剤が、経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下も抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

本発明の一実施形態として、下記に掲げる水性液剤を提供する。
項1-1．水溶性高分子、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を含む、水性液剤。
項1-2．水溶性高分子が、セルロース系高分子化合物、ポリビニル系高分子化合物及び多糖類から選択される少なくとも１種を含む、項1-1に記載の水性液剤。
項1-3．セルロース系高分子化合物が、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩を含む、項1-2に記載の水性液剤。
項1-4．カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩は、その２％水溶液が２５℃において２５〜３５Ｐａ・ｓの粘度を有するものである、項1-3に記載の水性液剤。
項1-5．カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩は、その２％水溶液が２５℃において３００〜４００Ｐａ・ｓの粘度を有するものである、項1-3に記載の水性液剤。
項1-6．カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩のエーテル化度が、０．７０〜
０．８５である、項1-3〜1-5のいずれかに記載の水性液剤。
項1-7．カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩のエーテル化度が、０．７９〜
０．８５である、項1-3〜1-6のいずれかに記載の水性液剤。
項1-8．水溶性高分子の濃度が０．１〜２．０ｗ／ｖ％である、項1-1〜1-7のいずれか
に記載の水性液剤。
項1-9．ブリモニジン及び／又はその塩が、ブリモニジン酒石酸塩である、項1-1〜1-8
のいずれかに記載の水性液剤。
項1-10．ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５〜０．５ｗ／ｖ％である、項1-1〜1-9のいずれかに記載の水性液剤。
項1-11．水溶性高分子１００質量部当たり、ブリモニジン及び／又はその塩が２．５〜５００質量部である、項1-1〜1-10のいずれかに記載の水性液剤。
項1-12．ポリヘキサニド及び／又はその塩が、塩酸ポリヘキサニドである、項1-1〜1-11のいずれかに記載の水性液剤。
項1-13．ポリヘキサニド及び／又はその塩の濃度が、０．０１〜３０ｐｐｍである、項1-1〜1-12のいずれかに記載の水性液剤。
項1-14．水溶性高分子１ｍｇ当たり、ポリヘキサニド及び／又はその塩が０．０００５〜３０μｇである、項1-1〜1-13のいずれかに記載の水性液剤。
項1-15．水溶性高分子の濃度が０．１〜２．０ｗ／ｖ％であり、ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５〜０．５ｗ／ｖ％であり、且つポリヘキサニド及び／又はその塩の濃度が０．０１〜３０ｐｐｍである、項1-1〜1-14のいずれかに記載の水性液剤。
項1-16．水溶性高分子が、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩であり、ブリモニジン及び／又はその塩が、ブリモニジン酒石酸塩であり、ポリヘキサニド及び／又はその塩が、塩酸ポリヘキサニドであり、且つ
カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩の濃度が０．５ｗ／ｖ％であり、ブリモニジン酒石酸塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％であり、塩酸ポリヘキサニドの濃度が０．１〜１０ｐｐｍである、項1-1〜1-15のいずれかに記載の水性液剤。
項1-17．セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシエチルセルロースを含む、項1-2に記載の水性液剤。
項1-18．セルロース系高分子化合物が、メチルセルロースを含む、項1-2に記載の水性液剤。
項1-19．ポリビニル系高分子化合物が、ポリビニルピロリドンを含む、項1-2に記載の水性液剤。
項1-20．多糖類が、ヒアルロン酸及び／又はその塩を含む、項1-2に記載の水性液剤。
項1-21．多糖類が、キサンタンガム及び／又はその塩を含む、項1-2に記載の水性液剤
。
項1-22．水性液剤を調製直後に遮光条件下６０℃で２週間保存したときの、保存前及び保存後の水性液剤の２５℃の粘度から求められる粘度維持率が９０%以上である、項1-1〜1-21のいずれかに記載の水性液剤。
項1-23．水性液剤を調製直後に遮光条件下６０℃で２週間保存したときの、保存前及び保存後の水性液剤中のブリモニジン含量から求められるブリモニジン含量維持率が９７％以上である、項1-1〜1-22のいずれかに記載の水性液剤。
項1-24．医薬組成物である、項1-1〜1-23のいずれかに記載の水性液剤。
項1-25．眼科用組成物である、項1-1〜1-24に記載の水性液剤。
項1-26．点眼液である、項1-25に記載の水性液剤。
項1-27．緑内障の治療に使用される、項1-26に記載の水性液剤。

また、本発明の一実施形態として、下記に掲げる粘度安定化方法を提供する。
項2-1．水溶性高分子、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤の粘度を
安定化する方法であって、
水性液剤中で水溶性高分子、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を共存させる工程を含む、粘度安定化方法。

また、本発明の一実施形態として、下記に掲げる粘度安定化剤を提供する。
項3-1．水溶性高分子、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤の粘度を
安定化するために使用される粘度安定化剤であって、
ポリヘキサニド及び／又はその塩を含む、粘度安定化剤。

また、本発明の一実施形態として、下記に掲げるブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化方法を提供する。
項4-1．ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤中のブリモニジン及び／又はそ
の塩の含量を安定化する方法であって、
水性液剤中でブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を共存させる工程を含む、ブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化方法。
項4-2．前記水性液剤において、更に水溶性高分子を共存させる、項4-1に記載のブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化方法。

また、本発明の一実施形態として、下記に掲げるブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化剤を提供する。
項5-1．ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤中のブリモニジン及び／又はそ
の塩を安定化するために使用される含量安定化剤であって、
ポリヘキサニド及び／又はその塩を含む、ブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化剤。
項5-2．前記水性液剤が、更に水溶性高分子を含有する、項5-1に記載のブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化剤。

また、本発明の一実施形態として、下記に掲げる水性液剤を提供する。
項6-1．ブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を含
む、水性液剤。
項6-2．更に水溶性高分子を含有する、項6-1に記載の水性液剤。

本発明の水性液剤は、水溶性高分子、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含んでいながら、経時的な粘度低下を抑制できるので、薬物の滞留性を維持し、所望の薬理効果を長期間維持することができる。

また、本発明の水性液剤は、経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量低下を抑制できるので、ブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化を図られ、ブリモニジン及び／又はその塩に基づく所望の薬理効果を長期間維持することができる。

１．定義
本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

本明細書において、「水性液剤」とは、水を基剤として含み液状を呈する製剤である。

本明細書において、「水溶性高分子」とは、水に可溶な高分子を指す。

本明細書において、「セルロース系高分子化合物」とは、水溶性高分子の１種であり、セルロースの水酸基を部分的に他の置換基に変換したセルロース誘導体を指す。

本明細書において、「カルボキシメチルセルロース」（以下、「ＣＭＣ」と表記することもある）とは、セルロース系高分子化合物の１種であり、セルロースの構成単位として含まれるグルコースの水酸基の一部にカルボキシメチル基がエーテル結合しているセルロース誘導体を指す。

本明細書において、「ＣＭＣ２％水溶液の粘度」とは、ＢＭ型粘度計を用いて測定されるＣＭＣ２％水溶液の２５℃における粘度である。ＣＭＣ２％水溶液の粘度が２５〜３５ｍＰａ・ｓである場合、回転数６０ｒｐｍでローターＮｏ．１を用いて測定され、ＣＭＣ２％水溶液の粘度が３００〜４００ｍＰａ・ｓである場合、回転数３０ｒｐｍでローターＮｏ．２を用いて測定される。ＣＭＣ２％水溶液の粘度の測定は、東機産業株式会社製のＢＭ型粘度計及びその付属品を用いて測定され得る。「ＣＭＣ２％水溶液」とは、ＣＭＣ及び／又はその塩を２重量％となるように精製水に溶解させた水溶液である。

本明細書において、「ＣＭＣ及び／又はその塩の重量平均分子量」とは、ポリスチレンを標準物質として使用したゲルろ過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法によって求められる値である。具体的には、ゲルろ過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）−示差屈折率検出装置（ＲＩ）システムにより測定することが可能である。重量平均分子量はＰＥＧ換算の数値として算出した値である。
（操作条件）
溶離液：０．１ＭＮａＮＯ₃
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
試料：０．０２〜０．３重量％
溶媒：０．１ＭＮａＮＯ₃
注入量：２００μｌ
（装置）
送液ポンプ:ＳｈｏｄｅｘＤＳ−４（昭和電工製）
デガッサー:ＥＲＣ３１１５（ＥＲＣ社製）
カラム:ＳｈｏｄｅｘＳＢ−８０６ＭＨＱ（昭和電工製）
示差屈折率検出器:ＳｈｏｄｅｘＲＩ−７１（昭和電工製）

本明細書において、「ＣＭＣ及び／又はその塩のエーテル化度」とは、ＣＭＣ及び／又はその塩における無水グルコース中のＯＨ基がカルボキシメチル基に置換された度合いを表す指標であり、以下の方法に従って求められる値である。
＜ＣＭＣ及び／又はその塩のエーテル化度の測定方法＞
試料（無水物）０．５〜０．７ｇを精密にはかり、ろ紙に包んで磁製ルツボ中で灰化する。冷却した後、これを５００ｍＬビーカーに移し、水を２５０ｍＬ、０．０５モル／Ｌ硫酸を３５ｍｌ加えて３０分間煮沸する。これを冷却し、フェノールフタレイン指示薬を加えて、過剰の酸を０．１モル／Ｌ水酸化カリウムで逆滴定して、以下の式に従ってエーテル化度を算出する。

前記エーテル化度の算出に使用される「アルカリ度」又は「酸度」は、試料（無水物）２ｇを水２００ｍｌに溶解した水溶液中に含まれるアルカリ分（ＯＨ^-，ＣＯ₃ ^2-，ＨＣＯ₃ ^-等の陰イオン）又は酸分（Ｈ⁺等の陽イオン）の総量を示すものであり、以下の方法に
従って求められる値である。
＜アルカリ度又は酸度の測定方法＞
試料（無水物）１ｇを３００ｍｌ三角フラスコに精密にはかりとり、水を２００ｍｌ加えて溶かす。これに０．０５ｍｏｌ／ｌ硫酸５ｍｌをピペットで加え、１０分間煮沸し
たのち冷却して、フェノールフタレイン指示薬を加え、０．１ｍｏｌ／ｌ水酸化カリウムで滴定する（Ｓｍｌ）。同時に空試験を行い（Ｂｍｌ）、下記式によって算出する。

本明細書において、「ポリビニル系高分子化合物」とは、水溶性高分子の１種であり、ビニル基を有する単量体を単独重合又は共重合させることにより得られる高分子化合物を指す。

本明細書において、「多糖」とは、水溶性高分子の１種であり、単糖がグリコシド結合によって重合している天然高分子を指す。

本明細書において、「ブリモニジン」とは、アドレナリンα２受容体作動薬として公知の化合物であり、５−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−６−アミンを指す。また、本明細書において、ブリモニジン及び／又はその塩の濃度は、特に明記しない限り、ブリモニジン酒石酸塩に換算された濃度である。

本明細書において、「ポリヘキサニド」とは、下記一般式（１）に示される化合物であり、ポリヘキサメチレンビグアニジン（ＰＨＭＢ）とも称されるグアニジン誘導体である。また、本明細書において、ポリヘキサニド及び／又はその塩の濃度は、特に明記しない限り、塩酸ポリヘキサニドに換算された濃度である。

［一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、アミノ基又は下記一般式（２）に示される基である。一般式（１）中、ｎは、１〜５００の整数を示す。］

本明細書において、水性液剤の「粘度」は、第十七改正日本薬局方の一般試験法に定める「２．５３粘度測定法」の「２．第２法回転粘度計法」の「２．１．３．円すい−平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計）」に従って測定される（２５℃、回転速度５０ｒｐｍ、円すい−平板形回転粘度計、使用コーンロータ：０．８°×Ｒ２４）。具体的には、水性液剤の粘度の測定は、東機産業株式会社製の粘度計ＴＶ−２５形（型式：ＴＶＥ−２５Ｌ）を用いて測定され得る。水性液剤の粘度は、使用目的に応じて適宜設定される。

本明細書において、「粘度維持率」とは、調製直後の水性液剤の粘度に対する、調製直後に遮光条件下において６０℃で２週間保存した後の水性液剤の粘度の割合であり、下記算出式に従って求められる値を指す。

本明細書において、「経時的な粘度の低下」等の表記は、一定期間の保存によって水性液剤の粘度が低下することを指し、例えば、粘度維持率が９０％未満である場合には、「経時的な粘度の低下」が認められるといえる。

本明細書において、「経時的な粘度低下を抑制」等の表記は、一定期間の保存後の水性液剤が、保存前の水性液剤に比べて粘度が低下するのを抑えられることを指す。即ち、ポリヘキサニド及び／又はその塩を含有する水性液剤の粘度維持率が、ポリヘキサニド及び／又はその塩を含有しない水性液剤の粘度維持率よりも高いことを指す。具体的には、該粘度維持率が９０％以上である場合には、「経時的な粘度低下を抑制」できているといえる。

本明細書において、「粘度の安定化」等の表記は、一定期間の保存による水性液剤の経時な粘度の低下が抑制され、粘度が維持されることを指す。具体的には、該粘度維持率が９０％以上である場合には、「粘度の安定化」ができているといえる。

本明細書において、「ブリモニジン含量維持率」とは、調製直後の水性液剤中のブリモニジン含量に対する、調製直後に遮光条件下において６０℃で２週間保存した後の水性液剤中のブリモニジン含量の割合であり、下記算出式に従って求められる値を指す。

本明細書において、「経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下」等の表記は、一定期間の保存によって水性液剤中のブリモニジン含量が低下することを指し、例えば、ブリモニジン含量維持率が９７％未満である場合には、「経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下」が認められるといえる。

本明細書において、「経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量低下を抑制」等の表記は、一定期間の保存後における水性液剤が、保存前の水性液剤に比べてブリモニジン含量が低下するのを抑えられることを指す。即ち、ポリヘキサニド及び／又はその塩を含有する水性液剤のブリモニジン含量維持率が、ポリヘキサニド及び／又はその塩を含有しない水性液剤のブリモニジン含量維持率よりも高いことを指す。具体的には、該ブリモニジン含量維持率が９７％以上である場合には、「経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量低下を抑制」できているといえる。

本明細書において、「ブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化」等の表記は、水性液剤において、経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量低下が抑制され、ブリモニジン及び／又はその塩の含量が安定に維持されることを指す。具体的には、該ブリモニジン含量維持率が９７％以上である場合には、「ブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化」ができているといえる。

本明細書において、「製剤安定性」とは、一定期間の保存によって水性液剤の粘度と水性液剤中のブリモニジン及び／又はその塩の含量が維持された度合いを指し、「粘度の安定化」及び「ブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化」ができている場合には、優れた「製剤安定性」を備えているといえる。

本明細書において、「粘度安定化方法」とは、水溶性高分子並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤の粘度低下を抑制し、粘度を安定に維持させるために行われる方法を意味する。

本明細書において、「粘度安定化剤」とは、水溶性高分子並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤の経時的な粘度の低下を抑制し、粘度を安定に維持するために添加される剤を意味する。「粘度安定化剤」としては、例えば、ポリヘキサニド及び／又はその塩そのもの或いはポリヘキサニド及び／又はその塩を含む組成物が挙げられる。

本明細書において、「ブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化方法」とは、水溶性高分子並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤において経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量低下を抑制し、ブリモニジン及び／又はその塩の含量を安定に維持させるために行われる方法を意味する。

本明細書において、「ブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化剤」とは、水溶性高分子並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤において経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量低下を抑制し、ブリモニジン及び／又はその塩の含量を安定に維持するために添加される剤を意味する。「ブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化剤」としては、例えば、ポリヘキサニド及び／又はその塩そのもの或いはポリヘキサニド及び／又はその塩を含む組成物が挙げられる。

本明細書において、「水性液剤の浸透圧」は、第十七改正日本薬局方の「一般試験法」の「３０．浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）」に規定されている方法に従って測定される値である。

本明細書において、「水性液剤の浸透圧比」とは、生理食塩水（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）の浸透圧に対する、水性液剤の浸透圧の比率を指す。

本明細書において、本明細書において、「緑内障」とは、視神経と視野に特徴的変化を有し、通常、眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善若しくは抑制し得る眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患を意味する。また、「治療」とは、疾患又は症状の軽減、緩和若しくは進行速度の低下を意味する。

２．好ましい実施形態の説明
以下に好ましい実施形態の説明を記載するが、この実施形態は本発明の例示であり、本発明の範囲はそのような好ましい実施形態に限定されないことが理解されるべきである。当業者はまた、以下のような好ましい実施例を参考にして、本発明の範囲内にある改変、変更などを容易に行うことができることが理解されるべきである。これらの実施形態について、当業者は適宜、任意の実施形態を組み合わせ得る。

３．水性液剤（１）
水溶性高分子を含む水性液剤では、経時的に液剤の粘度が低下するという問題点が生じる場合がある。このような粘度の低下は、使用感を損なったり、所望の薬効を発現できなくしたりするため、これらの水溶性高分子を配合した水性液剤（特に点眼液）の製剤設計や品質保証の上で、経時的な粘度低下を抑制することが重要になっている。また、点眼液では、その粘度を一定にすることによって薬物滞留性を維持し、治療部位へ移行する薬物の量を調整している。それ故、点眼液の粘度が低下すると、薬物の治療部位への移行量が変化するため、有効な治療ができない事態が発生する。緑内障の治療には薬剤の長期投与が必要であるため、緑内障の治療に使用される点眼液では、経時的な粘度低下を抑制することがとりわけ重要になっている。

従来、水溶性高分子を含む水性液剤における経時的な粘度の低下を抑制する製剤技術について報告されている。例えば、特許文献１では、カルボキシメチルセルロースを含有する粘膜適用組成物にアスパラギン酸又はその塩を配合することにより、粘度低下を抑制できることが報告されている。また、特許文献２では、ヒアルロン酸を含有する眼科用水性液剤にグルコン酸又はその金属塩を配合することにより、粘度の安定性を高め得ることが報告されている。しかしながら、水溶性高分子並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤の経時的な粘度の低下に対して、ポリヘキサニド及び／又はその塩が如何なる効果を及ぼすかについては知られていない。

また、本発明者は、水溶性高分子並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤では、経時的な粘度の低下だけでなく、経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下が生じることを知得した。このようなブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下は、ブリモニジン及び／又はその塩の薬効を減弱させることになる。そのため、水性液剤中のブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下を抑制し、ブリモニジン及び／又はその塩の含量を安定に維持させる製剤技術を開発することも、極めて重要である。しかしながら、水溶性高分子並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤の経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下に対して、ポリヘキサニド及び／又はその塩が如何なる効果を及ぼすかについては知られていない。

このような状況の下、本発明者は、水溶性高分子、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を含む水性液剤は、経時的な粘度の低下を抑制できると共に、経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下も抑制でき、優れた製剤安定性を備え得ることを見出した。

即ち、１つの実施態様において、本発明は、水溶性高分子と、ブリモニジン及び／又はその塩と、ポリヘキサニド及び／又はその塩とを含む水性液剤を提供する。本発明の水性液剤の１つの側面では、水溶性高分子、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤において経時的に粘度が低下するという課題が解決される。また、本発明の水性液剤の別の側面では、水溶性高分子、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤において、経時的にブリモニジン及び／又はその塩の含量が低下するという課題が解決される。以下、該水性液剤について説明する。

［水溶性高分子］
本発明の水性液剤は、水溶性高分子を含有する。本発明で使用される水溶性高分子の種類については、水性液剤に所望の粘度を付与できるものであればよく、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、増粘剤又は粘稠剤として用いられる水溶性高分子が挙げられる。このような水溶性高分子としては、具体的には、セルロース系高分子化合物、ポリビニル系高分子化合物、多糖類等が挙げられる。

水溶性高分子の内、セルロース系高分子化合物としては、例えば、カルボキシメチルセルロース（以下、「ＣＭＣ」と表記することもある）、ヒドロキシエチルセルロース（以下、「ＨＥＣ」と表記することもある）、メチルセルロース（以下、「ＭＣ」と表記することもある）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びこれらの塩等が挙げられる。これらのセルロース系高分子化合物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらのセルロース系高分子化合物の中でも、経時的な粘度の低下をより効果的に抑制する、或いは経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下をより効果的に抑制するという観点から、好ましくはＣＭＣ及び／又はその塩、ＨＥＣ、ＭＣ、或いはヒドロキシプロピルメチルセルロース、より好ましくはＣＭＣ及び／又はその塩が挙げられる。塩の形態のセルロース系高分子化合物としては、例えば、ＣＭＣの場合であれば、アルカリ金属塩であってもよい。アルカリ金属塩としては、ＣＭＣナトリウム又はＣＭＣカリウム等が挙げられる。経時的な粘度の低下をより効果的に抑制する、或いは経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下をより効果的に抑制するという観点から、ＣＭＣのアルカリ金属塩は、好ましくはＣＭＣナトリウムがよい。

本発明で使用されるＣＭＣ及び／又はその塩の重量平均分子量については、特に制限されないが、例えば、重量平均分子量が２０，０００〜７００，０００が挙げられる。ＣＭＣ及び／又はその塩の分子量が大きくなると、該ＣＭＣ及び／又はその塩を精製水に溶解した水溶液の粘度が向上する。本発明の水性液剤の経時的な粘度低下をより効果的に抑制するという観点から、重量平均分子量として、好ましくは３０，０００〜１００，０００、より好ましくは３５，０００〜８５，０００が挙げられる。本発明で使用されるＣＭＣ及び／又はその塩の好適な一態様として、経時的な粘度の低下をより効果的に抑制するという観点から、重量平均分子量として３５，０００〜４２，０００が挙げられる。また、本発明で使用されるＣＭＣ及び／又はその塩の他の好適な一態様の重量平均分子量として７５，０００〜８５，０００が挙げられる。

また、本発明で使用されるＣＭＣ及び／又はその塩の粘度特性については、特に制限されないが、例えば、ＣＭＣ２％水溶液の粘度として、２５〜４００ｍＰａ・ｓ程度が挙げられる。本発明で使用されるＣＭＣ及び／又はその塩の一態様として、ＣＭＣ２％水溶液の粘度が２５〜３５ｍＰａ・ｓ程度であるＣＭＣ及び／又はその塩が挙げられる。また、本発明で使用されるＣＭＣ及び／又はその塩の他の態様として、ＣＭＣ２％水溶液の粘度が３００〜４００ｍＰａ・ｓ程度であるＣＭＣ及び／又はその塩が挙げられる。経時的な粘度の低下をより効果的に抑制するという観点から、好ましくはＣＭＣ２％水溶液粘度が２５〜３５ｍＰａ・ｓ程度であるＣＭＣ及び／又はその塩が挙げられる。

また、本発明で使用されるＣＭＣ及び／又はその塩のエーテル化度については、特に制限されないが、例えば、０．６〜１．５が挙げられる。また、ＣＭＣ及び／又はその塩のエーテル化度は、水性液剤の粘度をより安定化するという観点から、好ましくは０．７０〜０．８５、より好ましくは０．７９〜０．８５が挙げられる。

本発明で使用されるＣＭＣ及び／又はその塩の一態様として、ＣＭＣ２％水溶液の粘度が３００〜４００ｍＰａ・ｓであり、且つエーテル化度が０．７０〜０．８５であるＣＭＣ及び／又はその塩が挙げられる。また、本発明で使用されるＣＭＣ及び／又はその塩の他の一態様として、ＣＭＣ２％水溶液の粘度が２５〜３５ｍＰａ・ｓ程度であり、且つエーテル化度が０．７９〜０．８５であるＣＭＣ及び／又はその塩が挙げられる。経時的な粘度の低下をより効果的に抑制するという観点から、好ましくはＣＭＣ２％水溶液の粘度が２５〜３５ｍＰａ・ｓ程度であり、且つエーテル化度が０．７９〜０．８５であるＣＭＣ及び／又はその塩が挙げられる。

本発明で使用されるＣＭＣ及び／又はその塩は市販のものを利用することができる。ＣＭＣナトリウムの市販品としては、例えば、第一工業製薬株式会社から販売されているセロゲン（登録商標）シリーズＰＲ-Ｓ（２５℃、２％水溶液の粘度が２５ｍＰａ・ｓ〜３
５ｍＰａ・ｓ、エーテル化度０．７９〜０．８５）、Ｐ−７１５Ａ（２５℃、２％水溶液の粘度が８０ｍＰａ・ｓ〜１４０ｍＰａ・ｓ、エーテル化度０．６０〜０．７０）、Ｆ−ＳＣ（２５℃、２％水溶液の粘度が３００ｍＰａ・ｓ〜４００ｍＰａ・ｓ、エーテル化度０．７０〜０．８５）、ＡＧ−ＧＵＭ（２５℃、２％水溶液の粘度が９００ｍＰａ・ｓ〜１５００ｍＰａ・ｓ、エーテル化度０．７０〜０．８５）等、ダイセル化学工業株式会社から販売されているＣＭＣダイセルシリーズ、日本製紙ケミカル株式会社から販売されているサンローズＦシリーズ等が挙げられる。

水溶性高分子の内、ポリビニル系高分子化合物としては、例えば、ポリビニルピロリドン（以下、「ＰＶＰ」と表記することもある）、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー（架橋ポリアクリル酸ポリマー等）等が挙げられる。これらのポリビニル系高分子化合物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらのポリビニル系高分子化合物の中でも、経時的な粘度の低下をより効果的に抑制する、或いは経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下をより効果的に抑制するという観点から、好ましくはＰＶＰ、ポリビニルアルコール及び／又はカルボキシビニルポリマー（架橋ポリアクリル酸ポリマー等）、より好ましくはＰＶＰ及び／又はポリビニルアルコールが挙げられる。

水溶性高分子の内、多糖類としては、例えば、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸（以下、「ＨＡ」と表記することもある）、アルギン酸等が挙げられる。これらの多糖類は、塩の形態であってもよい。塩の形態の多糖類としては、例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ＨＡナトリウム、アルギン酸ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。これらの多糖類は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの多糖類の中でも、経時的な粘度の低下をより効果的に抑制する、或いは経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下をより効果的に抑制するという観点から、好ましくはキサンタンガム及び／又はＨＡナトリウム、より好ましくはＨＡナトリウムが挙げられる。

これらの水溶性高分子は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの水溶性高分子の中でも、経時的な粘度の低下をより効果的に抑制する、或いは経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下をより効果的に抑制するという観点から、好ましくは、セルロース系高分子化合物、及び／又はポリビニル系高分子化合物、より好ましくはセルロース系高分子化合物が挙げられる。

本発明の水性液剤の一態様として、水溶性高分子として、セルロース系高分子、ポリビニル系高分子化合物、及び多糖類よりなる群から選択される少なくとも１種を含み、且つ実質的に他の増粘剤又は粘稠剤を含まない態様が挙げられる。また、本発明の水性液剤の一態様として、水溶性高分子として、セルロース系高分子を含み、且つ他の増粘剤又は粘稠剤を含まない態様が挙げられる。また、本発明の水性液剤の一態様として、水溶性高分子として、ポリビニル系高分子を含み、且つ他の増粘剤又は粘稠剤を含まない態様が挙げられる。

本発明の水性液剤における水溶性高分子の濃度については、使用する水溶性高分子の種類、付与すべき粘性等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１〜２．０／ｖ％が挙げられる。経時的な粘度の低下をより効果的に抑制する、経時的なブリモニジン及び／又はその塩の濃度の低下をより効果的に抑制する、或いは使用感を維持するという観点から、水溶性高分子の濃度は、好ましくは０．１ｗ／ｖ％〜１．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．２ｗ／ｖ％〜０．７ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．３〜０．６ｗ／ｖ％が挙げられる。

［ブリモニジン及び／又はその塩］
本発明の水性液剤は、ブリモニジン及び／又はその塩を含有する。本発明で使用されるブリモニジンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、有機酸塩又は無機酸塩が挙げられる。有機酸塩として、例えば酒石酸塩又は酢酸塩等が挙げられる。無機酸塩として、例えば塩酸塩等が挙げられる。また、ブリモニジン又はその塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。ブリモニジン又はその塩の中でも、ブリモニジン酒石酸塩は、医薬品として上市されており安全性が確立されているため、好適に使用される。

本発明の水性液剤において、ブリモニジン又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の濃度としては、例えば０．０５〜０．５ｗ／ｖ％が挙げられる。経時的な粘度の低下をより効果的に抑制する、経時的なブリモニジン及び／又はその塩の濃度の低下をより効果的に抑制する、或いはブリモニジン及び／又はその塩を完全に溶解させるという観点から、ブリモニジン及び／又はその塩の濃度として、好ましくは０．１〜０．２ｗ／ｖ％、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％が挙げられる。

本発明の水性液剤において、水溶性高分子に対するブリモニジン及び／又はその塩の比率については、特に制限されないが、例えば、水溶性高分子１００質量部当たり、ブリモニジン及び／又はその塩が２．５〜５００質量部である。水性液剤の粘度維持率又は水性液剤のブリモニジン含量維持率を向上させるという観点から好ましくは１６．７〜６６．７質量部、より好ましくは２０〜４０質量部が挙げられる。

［ポリヘキサニド及び／又はその塩］
本発明の水性液剤は、ポリヘキサニド及び／又はその塩を含有する。水溶性高分子並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤に、ポリヘキサニド及び／又はその塩を含有させることによって、該水性液剤の経時的な粘度の低下を抑制でき、更に該水性液剤中のブリモニジン及び／又はその塩の含量が経時的に低下するのを抑制することが可能になる。

本発明で使用されるポリヘキサニドとしては、具体的には、以下の一般式（１）に示す化合物が挙げられる。

一般式（１）において、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、アミノ基又は下記一般式（２）に示される基である。Ｒ¹及びＲ²として、好ましくは、Ｒ¹がアミノ基であり、且つ
Ｒ²がアミノ基又は下記一般式（２）に示される基；より好ましくはＲ¹がアミノ基であり、且つＲ²が下記一般式（２）に示される基が挙げられる。

一般式（１）において、ｎは１〜５００の整数を示す。ｎとして、好ましくは２〜２００の整数、より好ましくは４〜１００の整数、特に好ましくは８〜２０の整数が挙げられる。

また、ポリヘキサニドの塩としては、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、無機酸塩又は有機酸塩が挙げられる。無機酸塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素、硫酸、ホウ酸等が挙げられる。有機酸塩としては、具体的には、酢酸、グルコン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、酒石酸、クエン酸等が挙げられる。

本発明の水性液剤において、ポリヘキサニド及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、これらの中から２種以上を組み合わせて使用してもよい。

ポリヘキサニド及びその塩の中でも、水性液剤の経時的な粘度の低下をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくはポリヘキサニドの塩、より好ましくはポリヘキサニドの無機酸塩、特に好ましくは塩酸ポリヘキサニドが挙げられる。

本発明の水性液剤におけるポリヘキサニド及び／又はその塩の濃度としては、例えば０．０１〜３０ｐｐｍが挙げられる。経時的な粘度の低下をより効果的に抑制する、或いは経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下をより効果的に抑制するという観点から、ポリヘキサニド及び／又はその塩の濃度として、好ましくは０．１〜１０ｐｐｍ、より好ましくは０．５〜１０ｐｐｍ、特に好ましくは１〜１０ｐｐｍが挙げられる。

本発明の水性液剤において、水溶性高分子に対するポリヘキサニド及び／又はその塩の比率については、特に制限されないが、例えば、水溶性高分子１ｍｇ当たり、ポリヘキサニド及び／又はその塩が０．０００５〜３０μｇ、好ましくは０．０２〜３．３μｇ、より好ましくは０．２〜２μｇが挙げられる。

［緩衝剤］
１つの実施形態において、本発明の水性液剤は、緩衝剤が含まれていてもよい。本発明で使用される緩衝剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、トリス緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノ酸緩衝剤等が挙げられる。

ホウ酸緩衝剤としては、具体的には、ホウ酸及び／又はその塩が挙げられる。ホウ酸としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、オルトホウ酸、メタホウ酸、テトラホウ酸等が挙げられる。これらのホウ酸の中でも、好ましくはオルトホウ酸及びテトラホウ酸が挙げられる。これらのホウ酸は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。ホウ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン等の有機アミン塩等が挙げられる。また、ホウ酸／又はその塩は、ホウ砂等のように、水和物の形態であってもよい。ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸及びその塩の中から、１種を選択して単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。ホウ酸及びその塩の中でも、好ましくはホウ酸及びホウ砂の少なくとも１種、より好ましくはオルトホウ酸及びホウ砂の少なくとも１種が挙げられる。

クエン酸緩衝剤としては、具体的には、クエン酸及び／又はその塩が挙げられる。クエン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、クエン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。クエン酸緩衝剤として、クエン酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。クエン酸及びその塩の中でも、好ましくはクエン酸の塩、より好ましくはクエン酸のアルカリ金属塩、特に好ましくはクエン酸ナトリウムが挙げられる。

リン酸緩衝剤としては、具体的には、リン酸及び／又はその塩が挙げられる。リン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素二アルカリ金属塩；リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸二水素アルカリ金属塩；リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム等のリン酸三アルカリ金属塩等が挙げられる。また、リン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよく、例えば、リン酸水素二ナトリウムの場合であれば十二水和物の形態、リン酸二水素ナトリウムの場合であれば二水和物の形態等であってもよい。リン酸緩衝剤として、リン酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。リン酸及びその塩の中でも、好ましくはリン酸塩、より好ましくはリン酸水素二アルカリ金属塩及びリン酸二水素アルカリ金属塩の少なくとも１種、特に好ましくはリン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムの少なくとも１種が挙げられる。

トリス緩衝剤としては、具体的には、トロメタモール及び／又はその塩が挙げられる。トロメタモールの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、酢酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、スルホン酸塩等の無機酸塩が挙げられる。トリス酸緩衝剤として、トロメタモール及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。トロメタモール及びその塩の中でも、好ましくはトロメタモールが挙げられる。

酒石酸緩衝剤としては、具体的には、酒石酸及び／又はその塩が挙げられる。酒石酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、酒石酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。酒石酸緩衝剤として、酒石酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

酢酸緩衝剤としては、具体的には、酢酸及び／又はその塩が挙げられる。酢酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。また、酢酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。酢酸緩衝剤として、酢酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

アミノ酸緩衝剤としては、具体的には、酸性アミノ酸及び／又はそれらの塩が挙げられる。酸性アミノ酸としては、具体的には、アスパラギン酸、グルタミン酸が挙げられる。酸性アミノ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。アミノ酸緩衝剤として、酸性アミノ酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの緩衝剤の中でも、経時的な粘度の低下をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくはホウ酸緩衝剤が挙げられる。

本発明の水性液剤における緩衝剤の濃度としては、水性液剤に所望の緩衝能を付与できる範囲で適宜設定すればよいが、例えば０．０１〜３ｗ／ｖ％が挙げられる。経時的な粘度低下、或いは経時的なブリモニジン含量の低下をより効率的に抑制するという観点から、好ましくは０．０５〜１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％が挙げられる。

［その他の添加剤］
１つの実施形態において、本発明の水性液剤は、必要に応じて、等張化剤、多価アルコール、界面活性剤、キレート剤、防腐剤又は保存剤、清涼化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等の添加剤を含有してもよい。

等張化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の金属塩等が挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

多価アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

界面活性剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ−アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

キレート剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エデト酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ヘキサメタリン酸、及びこれら塩等が挙げられる。塩の形態としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

防腐剤又は保存剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ソルビン酸又はその塩、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩、デヒドロ酢酸又はその塩、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの防腐剤又は保存剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

清涼化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ｌ−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

安定化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、タウリン、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの安定化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

ｐＨ調整剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸、酢酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸等の酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリが挙げられる。これらのｐＨ調整剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの添加剤の濃度は、使用する添加剤の種類や水性液剤に付与すべき特性等に応じて適宜設定すればよい。

［その他の薬理成分］
１つの実施形態において、本発明の水性液剤は、必要に応じて、ブリモニジン及び／又はその塩以外の薬理成分が含まれていてもよい。このような薬理成分としては、例えば、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン類；ピロカルピン塩酸塩等の副交感神経刺激薬；ジスチグミン臭化物等の抗コリンエステラーゼ薬；ジピベフリン塩酸塩等の交感神経刺激薬；ベタキソロール塩酸塩等のβ₁遮断
薬；チモロールマレイン酸塩等のβ遮断薬；ニプラジロール、レボブノロール塩酸塩等のα₁・β遮断薬；ブナゾシン塩酸塩等のα₁遮断薬等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの薬理成分の濃度は、使用する薬理成分の種類や付与すべき薬効等に応じて適宜設定すればよい。

また、他の実施形態において、本発明の水性液剤は、緑内障に対する直接的な有効成分としてブリモニジン及び／又はその塩を含み、実質的に他の有効成分を含まない態様が挙げられる。

［粘度及び粘度維持率］
本発明の水性液剤の粘度については、特に制限されないが、例えば、調製直後の粘度として、１．０〜３０ｍＰａ・ｓが挙げられる。水性液剤の粘度維持率をより向上させるという観点から好ましくは１．０〜１０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５〜８ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは２．０ｍ〜４．０ｍＰａ・ｓが挙げられる。

また、本発明の水性液剤は、水溶性高分子とブリモニジン及び／又はその塩と共に、ポリヘキサニド及び／又はその塩を含むことにより、高い粘度維持率を具備することが可能になっている。本発明の水性液剤の粘度維持率については、特に制限されないが、本発明の水性液剤の一態様として、粘度維持率が、例えば、９０％以上が挙げられる。水性液剤の経時的な粘度低下を抑制するという観点から、粘度維持率は好ましくは９１％以上、より好ましくは９２％以上、特に好ましくは９３％以上、更に好ましくは９４％以上、最も好ましくは９５％以上である。

［ｐＨ］
本発明の水性液剤のｐＨについては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えばｐＨ５．０〜８．０が挙げられる。本発明の水性液剤を眼科用組成物として使用する場合であれば、眼粘膜に適用可能である眼への刺激をより緩和するという観点から、ｐＨとして、好ましくは６．７〜７．５、より好ましくは６．９〜７．１、特に好ましくは７．０〜７．１、更に好ましくは７．０が挙げられる。

［浸透圧・浸透圧比］
本発明の水性液剤の浸透圧については、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。例えば眼粘膜に適用される場合、浸透圧として２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇが挙げられる。

また、本発明の水性液剤の浸透圧比については、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。例えば、眼粘膜に適用される場合、浸透圧比として、０．８５〜１．１５が挙げられる。眼の刺激を緩和するという観点から好ましくは０．９〜１．１、より好ましくは１．０が挙げられる。

［ブリモニジン含量維持率］
本発明の水性液剤は、水溶性高分子、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む液剤に、ポリヘキサニド及び／又はその塩を含ませることにより、高いブリモニジン含量維持率を具備することが可能になっている。本発明の水性液剤の一態様として、ブリモニジン含量維持率が、例えば、９７％以上が挙げられる。経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下をより一層効果的に抑制するという観点から、ブリモニジン含量維持率は好ましくは９８％以上、より好ましくは９９％以上が挙げられる。

［製剤形態］
本発明の水性液剤の製剤形態については、特に制限されず、水溶液状、懸濁液状、乳液状等のいずれであってもよいが、好ましくは水溶液状が挙げられる。

本発明の水性液剤は、例えば、眼科用、歯科用、耳鼻科用、皮膚科用等の様々な用途の医薬組成物に調製され、局所投与製剤として使用される。本発明の水性液剤の一態様として、眼科用、歯科用、耳鼻科用、又は皮膚科用の組成物が挙げられ、好ましくは眼科用組成物が挙げられる。

眼科用組成物としては、具体的には、点眼液、洗眼液、コンタクトレンズ用剤、注射剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは点眼剤が挙げられる。

［用途・用量・用法］
本発明の水性液剤に含まれるブリモニジン及び／又はその塩は、眼房水の産生を抑制して、眼圧を低下させる効果を奏し得るので、本発明の水性液剤の一態様では、点眼液として提供され、緑内障を治療用途に好適に使用できる。

本発明の水性液剤を点眼液として使用する場合、１回数滴を、１日１回又は複数回点眼すればよい。また、本発明の水性液剤の一態様では１回１滴を１日２回点眼される。

［容器］
本発明の水性液剤を収容する容器については、特に制限されず、医薬組成物を収容している従来の容器であればよく、例えば、本発明の水性液剤が点眼液の場合であれば、従来点眼容器として使用されているものを使用できる。本発明の水性液剤を収容する容器の素材については、特に制限されず、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。本発明の水性液剤を収容する容器として、プラスチック製を使用する場合、該プラスチック容器の構成材質については、特に制限されないが、例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリイミドのいずれか１種、又は２種以上のブレンドポリマーが挙げられる。経時的なブリモニジン含量の低下をより効率的に抑制するという観点から、容器本体（眼科用組成物を収容する収容部を形成している部材）の材質が、好ましくはポリエチレン又はポリプロピレン、より好ましくはポリエチレンが挙げられる。

［製造方法］
本発明の水性液剤は、その製剤形態に応じて、公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、第十七改正日本薬局方製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。

具体的には、１つの実施態様では、本発明の水性液剤の製造方法は、水溶性高分子と、ブリモニジン及び／又はその塩と、ポリヘキサニド及び／又はその塩とを、薬学上許容される水性媒体に配合する工程を含む。「薬学上許容される水性媒体」は、薬学的に許容される水性媒体を意味し、例えば、精製水が挙げられる。また、配合工程において、各成分の配合順については、特に制限されず、任意の順番で順次配合してもよく、また同時に配合してもよい。また、配合工程の後に、必要に応じて、フィルター滅菌、ろ過滅菌、乾熱滅菌、電子線滅菌、ガンマ線滅菌等の滅菌処理工程を行ってもよい。

４．粘度安定化方法
本発明の一実施形態として、水溶性高分子並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤の粘度を安定化する方法であって、水性液剤中で水溶性高分子、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を共存させる工程を含む、粘度安定化方法を提供する。

本発明の粘度安定化方法によれば、水溶性高分子、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤において経時的な粘度の低下を抑制でき、粘度を安定に維持できる水性液剤を提供することが可能になる。

本発明の粘度安定化方法は、例えば、水性媒体（例えば精製水等）に、水溶性高分子、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を配合することにより実施されるが、これらの成分の添加順序は特に制限されない。また、配合する各成分は、固体状であっても、また液体状であってもよい。

本発明の粘度安定化方法において、水溶性高分子の種類や濃度、ブリモニジン及び／又はその塩の種類や濃度、ポリヘキサニド及び／又はその塩の種類や濃度、水性液剤に配合される他の添加剤や薬理成分の種類、水性液剤の粘度、ｐＨ、浸透圧、製剤形態、用途等については、「３．水性液剤（１）」の欄に記載の通りである。

５．粘度安定化剤
本発明の一実施形態として、水溶性高分子、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤の粘度を安定化するために使用される剤を提供する。該粘度安定化剤としては、ポリヘキサニド及び／又はその塩そのもの或いはポリヘキサニド及び／又はその塩を含む組成物が挙げられる。

本発明の粘度安定化剤によれば、水溶性高分子、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤に対して経時的な粘度低下を抑制する効果を付与でき、粘度を安定に維持できる水性液剤を提供することが可能になる。

本発明の粘度安定化剤は、液体又は固体（例えば粉剤又は錠剤）の形態で提供され得る。

本発明の粘度安定化剤において、使用するポリヘキサニド及び／又はその塩の種類や使用濃度については、「３．水性液剤（１）」の欄に記載の通りである。また、本発明の粘度安定化剤において、適用対象となる水性液剤に含まれる水溶性高分子の種類や濃度、ブリモニジン及び／又はその塩の種類や濃度、配合される他の添加剤や薬理成分の種類、水性液剤の粘度、ｐＨ、浸透圧、製剤形態、用途等についても、「３．水性液剤（１）」の欄に記載の通りである。

６．ブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化方法
本発明の一実施形態として、ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤中のブリモニジン及び／又はその塩の含量を安定化する方法であって、水性液剤中で水溶性高分子、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を共存させる工程を含む、含量安定化方法を提供する。

本発明の含量安定化方法によれば、ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤中のブリモニジン及び／又はその塩の含量の経時的な低下を抑制でき、ブリモニジン及び／又はその塩を安定に維持できる水性液剤を提供することが可能になる。

本発明の含量安定化方法の一実施態様では、ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤には、更に水溶性高分子が含まれていてもよい。

本発明の含量安定化方法は、例えば、水性媒体（例えば精製水等）に、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を配合することにより実施されるが、これらの成分の添加順序は特に制限されない。また、配合する各成分は、固体状であっても、また液体状であってもよい。

本発明の含量安定化方法において、ブリモニジン及び／又はその塩の種類や濃度、ポリヘキサニド及び／又はその塩の種類や濃度、「３．水性液剤（１）」の欄に記載の通りである。また、本発明の含量安定化方法において、必要に応じて使用される水溶性高分子の種類や濃度、水性液剤に配合される他の添加剤や薬理成分の種類、水性液剤の粘度、ｐＨ、浸透圧、製剤形態、用途等についても、「３．水性液剤（１）」の欄に記載の通りである。

７．ブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化剤
本発明の一実施形態として、ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤中のブリモニジン及び／又はその塩の含量を安定化するために添加される剤を提供する。該含量安定化剤としては、ポリヘキサニド及び／又はその塩そのもの或いはポリヘキサニド及び／又はその塩を含む組成物が挙げられる。

本発明の含量安定化剤によれば、ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤に対して、経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下を抑制する効果を付与でき、ブリモニジン及び／又はその塩の含量を安定に維持できる水性液剤を提供することが可能になる。

本発明の含量安定化剤の一実施態様では、適用対象となる水性液剤にはブリモニジン及び／又はその塩に加えて、水溶性高分子が含まれていてもよい。

本発明の含量安定化剤は、液体又は固体（例えば粉剤又は錠剤）の形態で提供され得る。

本発明の含量安定化剤において、使用するポリヘキサニド及び／又はその塩の種類や使用濃度については、「３．水性液剤（１）」の欄に記載の通りである。また、本発明の含量安定化剤において、適用対象となる水性液剤に含まれるブリモニジン及び／又はその塩の種類や濃度、必要に応じて使用される水溶性高分子の種類や濃度、配合される他の添加剤や薬理成分の種類、水性液剤の粘度、ｐＨ、浸透圧、製剤形態、用途等についても、「３．水性液剤（１）」の欄に記載の通りである。

８．水性液剤（２）
本発明の一実施形態として、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を含有する水性液剤を提供する。該水性液剤では、経時的なブリモニジン及び／又はその塩の含量の低下を抑制できる。かかる実施形態の水性液剤には、更に水溶性高分子が含まれていてもよい。

かかる実施形態の水性液剤において、ブリモニジン及び／又はその塩の種類や濃度、ポリヘキサニド及び／又はその塩の種類や濃度については、「３．水性液剤（１）」の欄に記載の通りである。また、かかる実施形態の水性液剤において、必要に応じて配合される水溶性高分子の種類や濃度、水性液剤に配合される他の添加剤や薬理成分の種類、水性液剤の粘度、ｐＨ、浸透圧、製剤形態、用途等についても、「３．水性液剤（１）」の欄に記載の通りである。

以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

試験例１：水性液剤の粘度変化の評価
［水性液剤の調製］
表１に示す処方に従って、水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調整した。

［加速劣化試験］
調製直後の水性液剤を０．２２μｍフィルターでろ過し、その５ｍＬを５ｍＬ容の無色ガラスアンプルに充填した。各ガラスアンプルを卓上恒温恒湿器（ＮＳＴ−８０、ナガノサイエンス株式会社）に入れ、遮光条件下、６０℃で２週間保存した。

［粘度測定］
水性液剤の粘度を、第十七改正日本薬局方の一般試験法に定める「２．５３粘度測定法」の「２．第２法回転粘度計法」の「２．１．３．円すい−平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計）」に従って、ＴＶＥ−２５形粘度計（コーンプレート）（ＴＶＥ−２５Ｌ、東機産業株式会社）を用いて、２５℃、回転速度５０ｒｐｍにて測定した。なお、コーンロータは０．８°×Ｒ２４（ロータコード：００）を用いた。粘度測定は、該加速劣化試験の前後に実施した。水性液剤の粘度維持率（％）を下記式に従って算出した。

［試験結果］
得られた結果を表1に示す。ＣＭＣナトリウム及びブリモニジン酒石酸塩を含有し、塩
酸ポリヘキサニドを含まない水性液剤（比較例１）は、６０℃で２週間保存後の粘度維持率は８８％であり、９０％を下回っていた。これに対して、ＣＭＣナトリウム及びブリモニジン酒石酸塩と共に塩酸ポリヘキサニドを含む水性液剤（実施例１〜６）では、粘度維持率が９０％以上であり、塩酸ポリヘキサニドの濃度依存的に、粘度維持率が向上していた。

また、ＣＭＣナトリウムとして、ＣＭＣ２％水溶液の粘度が２５〜３５ｍＰａ・ｓと低いＣＭＣナトリウムＢを使用した水性液剤（実施例４〜６）では、ＣＭＣ２％水溶液の粘度が３００〜４００ｍＰａ・ｓと高いＣＭＣナトリウムＡを使用した場合（実施例１〜３）に比べて、粘度維持率が高い値になっていた。

試験例２：水性液剤中のブリモニジン含量変化の評価
［水性液剤の調製］
表２に示す処方に従って、水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調整した。

［ブリモニジン含量測定］
水性液剤中のブリモニジン含量を、下記の条件で液体クロマトグラフィー（島津製作所製高速液体クロマトグラフ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ）による測定を行った。
（測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８, ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ, ３．５μｍ,
Ｗａｔｅｒｓ社製
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：４．３ｍＭリン酸水溶液／メタノール／アセトニトリル混液によるグラジエント流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ

また、ブリモニジン含量維持率を下記算出式に従って求めた。

［試験結果］
得られた結果を表２に示す。ブリモニジン酒石酸塩を含有し、塩酸ポリヘキサニドを含まない水性液剤（比較例１及び２）は、６０℃で２週間保存後のブリモニジン含量維持率は９７％未満であった。これに対して、ブリモニジン酒石酸塩と共に塩酸ポリヘキサニドを含む水性液剤（実施例１〜６）では、ブリモニジン含量維持率が９７％以上であり、塩酸ポリヘキサニドの濃度依存的に、ブリモニジン含量維持率が向上していた。

試験例３：水性液剤の粘度変化の評価
［水性液剤の調製］
表３に示す処方に従って、水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調整した。

［加速劣化試験］
試験例１と同様の条件で加速劣化試験を行った。

［粘度測定］
試験例１と同様の条件で、加速劣化試験の前後の水性液剤の粘度を測定し、粘度維持率（％）を算出した。

［試験結果］
得られた結果を表３に示す。水溶性高分子（ＨＡナトリウム、ＨＥＣ、キサンタンガム又はＰＶＰ）及びブリモニジン酒石酸塩と共に塩酸ポリヘキサニドを含む水性液剤（実施例７〜１０）では、粘度維持率が９０％以上であり、塩酸ポリヘキサニドによって粘度維持率が向上されていた。

試験例４：水性液剤中のブリモニジン含量変化の評価
［水性液剤の調製］
表４に示す処方に従って、水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調整した。

［加速劣化試験］
試験例２と同様の条件で加速劣化試験を行った。

［ブリモニジン含量測定］
試験例２と同様の条件で、加速劣化試験の前後の水性液剤中のブリモニジン含量を測定し、ブリモニジン含量維持率（％）を算出した。

［試験結果］
得られた結果を表４に示す。ブリモニジン酒石酸塩と共に塩酸ポリヘキサニドを含む水性液剤（実施例１１〜１６）では、ブリモニジン含量維持率が９７％以上であり、塩酸ポリヘキサニドの濃度依存的にブリモニジン含量維持率が向上していた。

総合考察
試験例１〜４の結果から、水溶性高分子（ＣＭＣナトリウム、ＨＡナトリウム、ＨＥＣ、ＭＣ、キサンタンガム又はＰＶＰ）、ブリモニジン酒石酸塩、及び塩酸ポリヘキサニドを含む水性液剤は、経時的な粘度低下を抑制でき、しかも経時的なブリモニジン酒石酸塩の含量低下も抑制できることが確認され、優れた製剤安定性を有することが明らかとなった。また、水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩と共に塩酸ポリヘキサニドを含有させることにより、経時的なブリモニジン酒石酸塩の含量低下を抑制できることも明らかとなった。

製造例
本発明の眼科用組成物の具体的態様として、表５〜７に示す成分の点眼液が挙げられる。表５〜７中、ＣＭＣナトリウムＡは「セロゲンＦ−ＳＣ」（第一工業製薬株式会社）（ＣＭＣ２％水溶液の粘度：３００〜４００ｍＰａ・ｓ、エーテル化度：０．７０〜０．８５）、ＣＭＣナトリウムＢは「セロゲンＰＲ−Ｓ」（第一工業製薬株式会社）（ＣＭＣ２％水溶液の粘度：２５〜３５ｍＰａ・ｓ、エーテル化度：０．７９〜０．８５）、塩酸ポリヘキサニドは、Ark Pharm, Inc.製を使用した。

Claims

ブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を含む、水性液剤（但し、セルロース系高分子化合物、ポリビニル系高分子化合物、又は多糖類を含む場合、及びベンザルコニウムイオンを含む場合を除く）。
ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５〜０．１ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の水性液剤。
ポリヘキサニド及び／又はその塩の濃度が０．０１〜３０ｐｐｍである、請求項１又は２に記載の水性液剤。
ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤中のブリモニジン及び／又はその塩の含量を安定化する方法であって、
水性液剤（但し、セルロース系高分子化合物、ポリビニル系高分子化合物、又は多糖類を含む場合、及びベンザルコニウムイオンを含む場合を除く）中でブリモニジン及び／又はその塩、並びにポリヘキサニド及び／又はその塩を共存させる工程を含む、ブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化方法。
ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤（但し、セルロース系高分子化合物、ポリビニル系高分子化合物、又は多糖類を含む場合、及びベンザルコニウムイオンを含む場合を除く）中のブリモニジン及び／又はその塩を安定化するために使用される含量安定化剤であって、
ポリヘキサニド及び／又はその塩を含む、ブリモニジン及び／又はその塩の含量安定化剤。