JP6834057B2 - 糖尿病の治療のためのｐｄｅ１阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、ある特定のヒトＰＤＥ１阻害剤、この化合物を含む薬学的組成物、この化合物を使用して生理学的障害を治療する方法、ならびにこの化合物の合成に有用な中間体およびプロセスに関する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰが加水分解される速度を制御することにより、これらの環状ヌクレオチドの細胞レベルを調節する酵素である。カルシウムおよびカルモジュリン依存性ＰＤＥであるＰＤＥ１は、少なくとも１１の既知のＰＤＥファミリーのうちの１つである。ＰＤＥ１は、脳、心臓、肺、腎臓、および平滑筋を含む、多くの組織において発現する。さらに、ＰＤＥ１は、３つの既知のアイソフォーム、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃのファミリーで構成されている。

糖尿病に罹患している患者は、しばしば、糖尿病性腎疾患（または糖尿病性腎症）と呼ばれる慢性腎臓病の一形態を発症する。糖尿病性腎疾患は、糖尿病患者の４０％に影響を与える可能性があると推定されている。糖尿病性腎疾患のための治療選択肢は限られており、血圧を下げる薬の使用、血糖値、食事、および体重の管理、ならびに定期的な身体活動の実施が含まれる。したがって、慢性腎疾患、特に糖尿病性腎疾患に罹患している患者のための追加の治療選択についての必要性がある。

米国特許第９，１７５，０１０号は、神経学的障害、心血管障害、および腎障害を含む種々の生理学的障害を治療するのに有用である、ＰＤＥ１、より具体的にはＰＤＥ１Ｂの阻害剤である、ある特定のチオフェン、フラン、およびピリジンが融合したアゾロピリミジン−５−（６Ｈ）−オンを開示している。さらに、欧州特許第００４０４０１号は、抗高血圧活性を有するある特定の置換トリアゾロキノキサリン−４−オンを開示している。

本発明は、ヒトＰＤＥ１の阻害剤である、ある特定の新規の化合物を提供する。さらに、本発明は、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ４Ｄ、およびＰＤＥ６ＡＢのような他のヒトＰＤＥと比較して、ヒトＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃの選択的阻害剤である、ある特定の新規の化合物を提供する。さらに、本発明は、降圧作用を有し、腎血流を改善する可能性もある、ある特定の新規の化合物を提供する。さらに、本発明の化合物は、腎線維症を軽減する可能性がある。

したがって、本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｘは、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２またはＣＨ_２Ｏであり、
Ｒは、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
ただし、ＸがＣＨ_２ＣＨ_２であるとき、Ｒはシクロプロピル以外である］
の化合物またはその薬学的に許与される塩を提供する。

本発明は、患者における慢性腎疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。

本発明はまた、患者における糖尿病性腎疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。

本発明はまた、患者における高血圧を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。

さらに、本発明は、療法に使用するための式Ｉの化合物を提供する。本発明はさらに、慢性腎疾患の治療に使用するための式Ｉの化合物を提供する。さらに、本発明は、糖尿病性腎疾患の治療に使用するための式Ｉの化合物を提供する。さらに、本発明は、高血圧の治療に使用するための式Ｉの化合物を提供する。さらに、本発明は、慢性腎疾患の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。さらに、本発明は、糖尿病性腎疾患の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。本発明はさらに、高血圧の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに、式Ｉの化合物を含む、薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、式Ｉの化合物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスを提供する。本発明は、式Ｉの化合物の合成のための新規の中間体およびプロセスも包含する。

本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療」、または「治療する」という用語は、既存の症状または障害の進行または重症度を抑制すること、拘束すること、遅延させること、停止すること、または逆転させることを含む。

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、イヌまたはヒトのような哺乳類動物を指し、好ましい患者はヒトである。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に単回または複数回投与されると、診断中または治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の量または投与量を指す。

有効量は、既知技術の使用によって、および同様の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者により容易に決定されることができる。患者のための有効量を決定する際には、患者の大きさ、年齢、および全身レベルの健康状態；関与する特定の疾患または障害；疾患または障害の程度または関与度もしくは重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与の様式；投与される製剤の生物学的利用能特徴；選択された投薬計画；併用薬の使用；ならびに他の関連する状況を含むがこれらに限定されない、多数の因子が考慮される。

本発明の化合物は、約０．０１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内の１日当たりの投与量で有効である。ある場合には、前述の範囲の下限よりも低い投与量レベルが十分以上である場合があり、他の場合には、許容される副作用を伴って、さらに多い用量が用いられてもよく、したがって、前述の投与量範囲は、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

本発明の化合物は、経口および経皮経路を含む、化合物を生体利用可能にする何らかの経路によって投与される薬学的組成物として製剤化される。より好ましくは、そのような組成物は経口投与用である。このような薬学的組成物およびこれを調製するためのプロセスは、当技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照されたい）。

式Ｉの化合物は、本発明の治療方法において特に有用であるが、ある特定の基、置換基、および化合物が好ましい。次の段落では、このような好ましい基、置換基、および化合物について説明する。これらの選好性が、本発明の治療方法および新たな化合物の両方に適用可能であることは理解されることになる。

ＸはＣＨ_２Ｏであることが好ましい。

ＸはＯＣＨ_２であることが好ましい。

Ｒはｎ−プロピルまたはシクロプロピルであることが好ましい。

式Ｉの化合物は遊離塩基形態であることが好ましい。

Ｒはシクロプロピルであることがより好ましい。

式Ｉａ（ＸはＯＣＨ_２であり、Ｒはシクロプロピルである）および式Ｉｂ（ＸはＣＨ_２Ｏであり、Ｒはシクロプロピルである）の化合物、

ならびにそれらの薬学的に許容される塩が最も好ましく、対応する遊離塩基がさらに好ましい。

本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、当技術分野で周知の標準的な条件下での、本発明の化合物の適切な遊離塩基と適切な薬学的に許容される酸との、適切な溶媒中での反応によって形成されることができる。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１−２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７−４３５（２０００）、およびＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，（１９７７）を参照されたい。

ある特定の略語は次のように定義される。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指し、「ＡｃＯＨ」は氷酢酸を指し、「ＣＡＳ＃」はＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅの登録番号を指し、「ｃ−Ｂｕ」はシクロブチルを指し、「ｃ−Ｐｒｏ」はシクロプロピルを指し、「ｄ」は日を指し、「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを指し、「Ｃａｔ．＃」はカタログ番号を指し、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを指し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンまたは塩化メチレンを指し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＥＤＣＩ」は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指し、「ＥＳ／ＭＳ」はエレクトロスプレー質量分析法を指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルを指し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを指し、「ＧＣＭＳ」はガスクロマトグラフィー質量分析法を指し、「ＨＭＤＳ」はヘザメチルジシラザンを指し、「ＨＯＢＴ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを指し、「ｈｒ」は時間を指し、「ＩＣ_５０」は薬剤に対して可能な最大阻害応答の５０％を生じる該薬剤の濃度を指し、「ＩＰＡ」はイソプロパノールまたはイソプロピルアルコールを指し、「ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析法を指し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを指し、「ｍｉｎ」は分を指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールまたはメチルアルコールを指し、「ＭＴＢＥ」はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指し、「ＮｉＮＴＡ」はキレート剤としてニトリロ三酢酸で官能化されたアガロース固定相を用いたクロマトグラフィーを指し、「ＰＯＣｌ_３」はオキシ塩化リンを指し、「ＲａＮｉ」はラネーニッケルを指し、「ＲＴ」は室温を指し、「ＳＤ」は標準偏差を指し、「ＳＮＡｒ」は求核芳香族置換を指し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを指し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指し、「ＴＦＡＡ」は無水トリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指し、「トリス」は２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオールを指し、「Ｕ／ｍｌ」はミリリットルあたりの単位を指し、「ｗｔ」は重量を指す。

本発明の化合物は、当技術分野の当業者に既知の種々の手順によって調製されることができ、そのうちのいくつかが、以下のスキーム、調製、および実施例で説明されている。当業者は、本発明の化合物を調製するために、説明される経路のそれぞれに対する特定の合成ステップを、異なる方法で組み合わせるか、または異なるスキームのステップと併せることができることを認識している。以下のスキームにおける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、および結晶化を含む、当技術分野で周知の従来の方法によって回収することできる。以下のスキームにおいて、すべての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義されたとおりである。試薬および出発材料は、当業者にとって容易に入手可能である。本発明の範囲を限定することなく、以下のスキーム、調製物、および実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。

スキーム１は、式Ｉの化合物（Ｘ＝ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｒ＝ＣＨ_２ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）の合成を図示する。スキーム１のステップＡにおいて、約１当量のエチル−２−（アリルアミノ）−２−オキソ−アセタートを約１．０５当量の２−アミノシクロヘキサノールで、ＥｔＯＨのような極性有機溶媒中のＴＥＡのような約１．１当量の適切な非求核性有機塩基の存在下で加熱しながら濃縮する。生成物は、濾過のような当技術分野で周知の技術を利用して単離されることができる。例えば、反応混合物を冷却し、結果として得られた沈殿物を濾過により回収し、その後、ＥｔＯＡｃまたはＥｔ_２Ｏのような適切な有機溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、スキーム１、ステップＡの生成物であるＮ−アリル−Ｎ’−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキサミドを、追加精製せずにその後の使用に十分な純度のシスおよびトランス異性体の混合物として提供する。

スキーム１、ステップＢにおいて、スキーム１、ステップＡの生成物であるＮ−アリル−Ｎ’−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキサミドは、当技術分野で周知の条件下で酸化されることができる。例えば、約１当量のＮ−アリル−Ｎ’−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキサミドをＴＨＦおよびＤＣＭのような適切な有機溶媒混合物中に溶解し、過剰量の０℃のＮａＨＣＯ_３のような適切な無機塩基の存在下で、約１．１当量のデスマーチンペルヨージナンで処理する。周囲温度に加温した後、生成物を、クロマトグラフィー法による抽出および精製のような当技術分野で周知の標準的な技術を利用して単離することができる。より具体的には、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止させる。反応混合物をＤＣＭのような適切な有機溶媒で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４のような適切な乾燥剤上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃのような適切な有機溶媒混合物を使用したシリカ上での精製に供し、スキーム１、ステップＢの生成物であるＮ−アリル−Ｎ’−（２−オキソシクロヘキシル）オキサミドを提供する。

スキーム１、ステップＣにおいて、スキーム１、ステップＢの生成物である約１当量のＮ−アリル−Ｎ’−（２−オキソシクロヘキシル）オキサミドを、氷酢酸のような適切な酸性溶媒中の約１．１当量のＴＦＡと１．１当量のＴＦＡＡとの混合物の存在下、熱脱水条件下で環化する。生成物は、クロマトグラフィー法による蒸発および精製のような当技術分野で周知の技術を利用して単離されることができる。より具体的には、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃのような適切な有機溶媒混合物を使用してシリカ上での精製に供し、スキーム１、ステップＣの生成物である４−アリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２，３−ジオンを提供する。

スキーム１、ステップＤにおいて、スキーム１、ステップＣの生成物である約１当量の４−アリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２，３−ジオンをＰＯＣｌ_３のような適切な塩素化剤を用いて処理し、ＤＣＥのような適切な有機溶媒中での加熱に供する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、さらに精製することなく、その後の使用に適したスキーム１、ステップＤの生成物である１−アリル−３−クロロ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノキサリン−２−オンを提供する。

スキーム１、ステップＥにおいて、スキーム１、ステップＤの生成物である約１当量の１−アリル−３−クロロ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノキサリン−２−オンをＥｔＯＨのような適切な極性有機溶媒中の約５当量のヒドラジンとともに加熱する。生成物は、抽出のような当技術分野で周知の技術を利用して単離されることができる。より具体的には、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、水とＤＣＭのような適切な有機溶媒との間に分画し、相を分離する。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製なしでその後の使用に適した、スキーム１、ステップＥの生成物である１−アリル−３−ヒドラジノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−オンを得る。

スキーム１、ステップＦにおいて、スキーム１、ステップＥの生成物は、当技術分野で周知のさまざまなアミドカップリング技術を使用して酸にカップリングされることができる。例えば、ステップＥの生成物である約１当量の１−アリル−３−ヒドラジノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−オンは、ＤＭＦのような適切な有機溶媒中に溶解され、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡのような適切な３．５〜５当量の非求核性有機塩基の存在下で約１．７当量のＨＡＴＵまたはＴＢＴＵのような適切なアミドカップリング試薬、および１．７当量の１−シクロプロピルシクロプロパン−カルボン酸のような適切なカルボン酸で処理される（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．，２０１０，ｐｐ ３２９５−３３０１を参照されたい）。該生成物は、抽出のような当技術分野で周知の技術を利用して単離されることができる。より具体的には、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、スキーム１、ステップＦの生成物であるＮ’−（４−アリル−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジドを得、これはさらに精製することなく次のステップで使用するために順方向に持ち込むことができる。

スキーム１、ステップＧにおいて、スキーム１、ステップＦの生成物であるＮ’−（４−アリル−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジドを、当技術分野で周知の熱またはマイクロ波条件下で環化する。例えば、Ｎ’−（４−アリル−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジドをＡｃＯＨのような適切な有機酸に溶解し、マイクロ波反応器内で加熱する。該生成物は、濾過のような当技術分野で周知の技術を利用して単離されることができる。より具体的には、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃのような適切な有機溶媒混合物を使用するシリカ上でのクロマトグラフィーに供し、スキーム１、ステップＧの生成物である５−アリル−１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−オンを得る。

スキーム１、ステップＨにおいて、スキーム１、ステップＧの生成物である５−アリル−１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−オンは、当技術分野で周知のさまざまな条件下で脱アリル化されることができる。例えば、約１当量の５−アリル−１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−オンをＤＣＭのような適切な脱気有機溶媒中に溶解する。溶液を、加熱しながら約３当量のＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸および約０．２当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムで処理する。該生成物は、濾過のような当技術分野で周知の技術を利用して単離されることができる。より具体的には、反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣を、緩衝水と約０．１％ＴＦＡを含有するＡＣＮのような有機移動相と約０．１％ＴＦＡを含有する水とからなる適切な混合物を使用する逆相カラムクロマトグラフィーへ供して、スキーム１、ステップＨの生成物である１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−オンを得る。

スキーム１、ステップＩにおいて、スキーム１、ステップＨの生成物は、当技術分野で周知のさまざまな標準的なアルキル化条件下でアルキル化されることができる。例えば、ステップＨの生成物である約１当量の１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−オンをＤＭＦのような適切な有機溶媒中に溶解し、ＬＨＭＤＳのような約３当量の適切な強有機塩基を用いて周囲温度以下で処理する。その後の反応混合物を、ヨウ化Ｎ−ブチルのような約３当量の適切なアルキル化剤の混合物で処理する。該生成物は、濾過に続くクロマトグラフィー法のような当技術分野で周知の標準的な技術を利用して単離されることができる。より具体的には、反応混合物をＥｔＯＡｃのような適切な有機溶媒で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、ＥｔＯＡｃのような適切な極性有機溶媒を使用するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１、ステップＩの生成物である式Ｉの化合物（Ｘ＝ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｒ＝（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）である５−ブチル−１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オンを得る。

スキーム１、ステップＪにおいて、スキーム１、ステップＧの生成物中のアルケンは、水素化のような当技術分野で周知のさまざまな方法の下で還元されることができる。例えば、ステップｇの生成物である約１当量の５−アリル−１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−オンは、Ｐｄ／Ｃまたはラネーニッケルのような適切な還元金属の存在下で、ＥｔＯＡｃのような適切な極性溶媒中、周囲温度で約６０ｐｓｉの水素雰囲気に約１時間供することができる。より具体的には、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することができる。結果として得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃのような適切な極性有機溶媒を使用するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１、ステップＪの生成物である式Ｉの化合物（Ｘ＝ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｒ＝ＣＨ_２ＣＨ_３）である１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オンを提供する。

スキーム２は、５置換１−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル−５，６，７，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−オン（式Ｉ、Ｘ＝ＯＣＨ_２、Ｒ＝（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、ｃ−Ｐｒｏ、ｃ−Ｂｕ）の合成を図示する。スキーム２、ステップＡにおいて、ＥｔＯＨのような極性有機溶媒中で約４時間還流させながら、約１当量の３−アミノテトラヒドロピラン−４−オールを約１当量の適切にＮ置換されたエチル２−アミノ−２−オキソ−アセタートと縮合させる。生成物は、濾過のような当技術分野で周知の標準的な技術を利用して単離されることができる。例えば、反応混合物を周囲温度まで冷却し、結果として得られた固体を濾過により収集し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ置換Ｎ’−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミドを提供する。

スキーム２、ステップＢおよびＣにおいて、スキーム２、ステップＡの生成物である、Ｎ置換Ｎ’−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミドの酸化、および適切に置換された４，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンを提供するためのその後の環化は、スキーム１、ステップＢおよびＣに説明されているのと同様に実施されることができる。

スキーム２、ステップＤにおいて、約１当量の適切に置換された４，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンを過剰のヒドラジン水和物中で合わせることができ、結果として得られる混合物を熱により加熱するか、またはマイクロ波照射へ供することができる。該生成物は、濾過のような当技術分野で周知の技術を利用して単離されることができる。例えば、反応混合物を水で希釈し、約３：１のＣＨＣｌ_３／イソプロパノールのような適切な有機溶媒混合物で抽出する。抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、適切な１置換３−ヒドラジノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］プラジン−２−オンを提供する。

スキーム２、ステップＥにおいて、適切な１置換３−ヒドラジノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］プラジン−２−オンのアシル化は、当技術分野において周知のさまざまなアミドカップリング条件下で達成することができる。例えば、約１当量の１置換３−ヒドラジノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］プラジン−２−オンは、それぞれ約１．６当量のＨＯＢＴおよびＥＤＣＩならびに約３当量のＴＥＡまたはＤＩＰＥＡのような非求核性有機塩基の存在下で、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような適切な極性有機溶媒中、周囲温度で、約１．５当量の１−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸で処理されることができる。該生成物は、希釈および抽出のような当技術分野で周知の標準的な技術を利用して単離されることができる。より具体的には、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭのような適切な有機溶媒で抽出し、抽出物を約１０％のＬｉＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製なしでの使用に適したスキーム２、ステップＥの生成物を提供する。

スキーム２、ステップＦにおいて、スキーム２、ステップＥの生成物の環化は、ＤＩＰＥＡまたはＤＢＵのような非求核性塩基を含有するＨＭＤＳのような塩基性非求核性溶媒中で熱により達成することができる。例えば、スキーム２、ステップＥの約１当量の生成物は、約０．２〜０．８当量のＤＢＵを含有する過剰のＨＭＤＳ中で、約１２０℃で一晩加熱することができる。該生成物は、濾過のような当技術分野で周知の標準的な技術を利用して単離されることができる。より具体的には、反応混合物をＭｅＯＨで反応停止させ、約５０℃まで９０分間加熱し、混合物を減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨのような適切な有機溶媒混合物を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式１の化合物（Ｘ＝ＯＣＨ_２、Ｒ＝（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、ｃ−Ｐｒｏ、ｃ−Ｂｕ）であるスキーム２、ステップＦの生成物である５置換１−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル−５，６，７，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−オンを提供する。

スキーム３は、５置換１−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾプロ［４，３−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（式Ｉ、Ｘ＝ＣＨ_２Ｏ、Ｒ＝ｃ−Ｐｒｏ、（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）の合成を図示する。スキーム３、ステップＡは、スキーム２、ステップＡに説明されているのと同様に実施して、スキーム３、ステップＡの生成物であるＮ置換Ｎ’−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）オキサミドを提供することができる。

スキーム３、ステップＢのその後の酸化は、スキーム２、ステップＢに説明されているのと同様に実施して、スキーム３、ステップＢの生成物であるＮ置換Ｎ’−（３−オキソテトラヒドロピラン−４−イル）オキサミドを提供することができる。

スキーム３、ステップＣにおいて、スキーム３、ステップＢの生成物であるＮ置換Ｎ’−（３−オキソテトラヒドロピラン−４−イル）オキサミドからスキーム３、ステップＣの生成物である４置換１，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンへの環化は、スキーム２、ステップＣに説明されているのと同様に実施されることができる。

スキーム３、ステップＤにおいて、スキーム３、ステップＣの生成物である４置換１，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンの塩素化をスキーム１、ステップＤに説明されているように実施して、スキーム３、ステップＤの生成物である４置換２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−オンを提供することができる。

スキーム３、ステップＥにおいて、スキーム３、ステップＤの生成物である４置換２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−オンから、スキーム３、ステップＤの生成物である４置換２−ヒドラジノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−オンへの変換は、スキーム２、ステップＤにおいて説明されるのと同様に達成されることができる。

スキーム３、ステップＦにおいて、スキーム３、ステップＥの生成物（Ｒ＝ｃ−Ｐｒｏ）である４置換２−ヒドラジノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−オンのアシル化は、スキーム２、ステップＥにおいて説明されるのと同様に達成されて、スキーム３、ステップＦの生成物（Ｒ＝ｃ−Ｐｒｏ）であるＮ’−（４置換３−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジドを提供することができる。

あるいは、スキーム３、ステップＧにおいて、スキーム３、ステップＤの生成物（Ｒ＝（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）である４置換２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−オンは、ＡＣＮのような適切な有機溶媒中で、１−シクロプロピルシクロプロパンカルボールダジドヒドロクロリドとともに加熱され、マイクロ波照射に供されて、スキーム３、ステップＧの生成物（Ｒ＝ｃ−Ｐｒｏ）であるＮ’−（４置換３−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジドを得ることができる。例えば、スキーム３、ステップＤの生成物（Ｒ＝（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）である約１当量の４−ブチル−２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−オンを、ＡＣＮ中の約０．９５当量の１−シクロプロピルシクロプロパンカルボヒドラジドヒドロクロリドの存在下で、約１００℃で約１時間照射する。該生成物は、抽出のような当技術分野で周知の標準的な技術を利用して単離されることができる。より具体的には、反応混合物を水で反応停止させ、減圧下で約１／４〜１／２容積に部分的に濃縮し、結果として得られた混合物をＤＣＭまたはＥｔＯＡｃのような適切な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、スキーム３、ステップＧの生成物（Ｒ＝（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）であるＮ’−（４置換３−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジドを得る。

スキーム３、ステップＨにおいて、Ｎ’−（４置換３−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジドをスキーム２、ステップＦで説明した条件と同様の条件下で環化して、スキーム３、ステップＨの生成物である５置換１−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾプロ［４，３−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（式Ｉ、Ｘ＝ＣＨ_２Ｏ、Ｒ＝ｃ−Ｐｒｏ、（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）を提供することができる。

スキーム４は、１−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−オン（式１、Ｘ＝ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｒ＝ｃ−Ｐｒｏ）への合成経路を図示する。スキーム４、ステップＡにおいて、当業者は、８−オキサビシクロ［５．１．０］オクタンのエポキシドを開環することが、適切な極性有機溶媒中のさまざまな求核試薬を使用して達成できることを認識することになる。例えば、約１当量の８−オキサビシクロ［５．１．０］オクタンは、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）のような適切な溶媒混合物中のＮＨ_４ＯＨの存在下で、密閉容器内で約１６０℃まで約１２〜２４時間加熱することができる。該生成物は、蒸発のような当技術分野で周知の標準的な技術を利用して単離されることができる。より具体的には、反応混合物を減圧下で濃縮して、さらなる精製なしでの使用に適した、スキーム４、ステップＡの生成物である２−アミノシクロヘプタノールを得ることができる。

スキーム４、ステップＢにおいて、スキーム４、ステップＡの生成物であるエチル２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソアセタートウィズ２−アミノシクロヘプタノールの縮合は、スキーム１、ステップＡに説明する同様の条件下で達成されて、スキーム４、ステップＢの生成物であるＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシシクロヘプチル）オキサミドを得ることができる。

スキーム４、ステップＣにおいて、スキーム４、ステップＢの生成物であるＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシシクロヘプチル）オキサミドは、スキーム１、ステップＢに説明する同様の条件下で酸化されて、スキーム４、ステップＣの生成物であるＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（２−オキソシクロヘプチル）オキサミドを得ることができる。

スキーム４、ステップＤにおいて、スキーム４、ステップＣの生成物であるＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（２−オキソシクロヘプチル）オキサミドの環化は、スキーム１、ステップＣにおいて説明するとおり実施して、スキーム４、ステップＤの生成物である４−（シクロプロピルメチル）−１，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピラジン−２，３−ジオンを得ることができる。

スキーム４、ステップＥにおいて、４−（シクロプロピルメチル）−１，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピラジン−２，３−ジオンは、スキーム２、ステップＤに説明される条件と同様の条件下、ヒドラジンで処理されて、スキーム４、ステップＥの生成物である４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドラジノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピラジン−３−オンを提供することができる。

スキーム４、ステップＦにおいて、スキーム４、ステップＥの生成物である４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドラジノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへプタ［ｂ］ピラジン−３−オンは、スキーム２、ステップＥにおいて説明される条件と同様の条件下で達成されて、スキーム４、ステップＦの生成物である１−シクロプロピル−Ｎ’−［４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへプタ［ｂ］ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボヒドラジドを得ることができる。

スキーム４、ステップＧにおいて、スキーム４、ステップＦの生成物である１−シクロプロピル−Ｎ’−［４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボヒドラジドを、スキーム２、ステップＦにおいて説明されている条件と同様の条件下で環化して、スキーム４、ステップＧの生成物である１−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−オンを提供することができる。

調製法および実施例
以下の調製法および実施例は、本発明をさらに説明し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。試薬および出発材料は、当業者によって容易に入手可能であるか、または容易に合成され得る。調製法および実施例は限定ではなく例示として説明され、当業者によりさまざまな変更が行われ得ることを理解すべきである。

ＬＣ−ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰ１１００液体クロマトグラフィーシステムにおいて行われる。エレクトロスプレー質量分析測定（ポジティブおよび／またはネガティブモードで取得される）は、ＨＰ１１００ ＨＰＬＣと連動するＭａｓｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ四重極質量分析計で行われる。ＬＣ−ＭＳ条件（低ｐＨ）：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）ＮＸ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ３．０μｍ、勾配：５〜１００％Ｂで３分間、次いで１００％Ｂで０．７５分間、カラム温度：５０℃±１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ含有脱イオン水、溶媒Ｂ：０．１％ギ酸含有ＡＣＮ、波長２１４ｎｍ。代替ＬＣ−ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳ Ｃ１８カラム２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、勾配：５％の溶媒Ａで０．２５分間、５％〜１００％の勾配の溶媒Ｂで３分間、および１００％の溶媒Ｂで０．５分間または１０％〜１００％の溶媒Ｂで３分間、および１００％の溶媒Ｂで０．７５分間、カラム温度：５０℃±１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３ ｐＨ９、溶媒Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１４ｎｍ。

分取逆相クロマトグラフィーは、Ｍａｓｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ質量分析計およびＬＥＡＰ（登録商標）自動回収装置／自動分取装置を備えたＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）１２００ＬＣ−ＥＳ／ＭＳで行われる。高ｐＨ法は、７５×３０ｍｍのＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）−ＮＸ、１０×２０ｍｍのガードを備えた５μ粒径カラムで実行される。流量８５ｍＬ／分。溶離液は、アセトニトリル中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム（ｐＨ１０）である。

ＧＣＭＳは、１５ｍ×０．２５μｍ×０．２５ｍｍ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）カタログ番号７５Ｇ−Ｇ０１０−１１）の寸法のＺｅｂｒｏｎ（商標）ガスクロマトグラフィー毛細管カラム（５％フェニルアリーレン、９５％ジメチルポリシロキサン）を３５℃／分で６０〜２８０℃、次いで２８０℃で２分間９０：１の分岐比を用いて保持して、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）Ｍａｓｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ５９７５ＣおよびＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）自動回収装置７６９３を備えたＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ガスクロマトグラフィーシステム７８９０Ａで実行される。

ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで実施し、残留溶媒［ＣＤＣｌ_３、７．２６ｐｐｍ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ、２．０５ｐｐｍ］を参照標準として使用して、ｐｐｍで報告されるＣＤＣｌ_３溶液またはＤＭＳＯ−ｄ_６溶液として得る。ピーク多重度を報告する場合、次の略語を使用することができる。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ−ｓ（ブロード一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数（Ｊ）は、報告される場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。

調製物１
Ｎ−アリル−Ｎ’−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキサミド

スキーム１、ステップＡ：ＥｔＯＨ（１２７．３ｍＬ）中の２−アミノシクロヘキサノール（７．７ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）、エチル−２−（アリルアミノ）−２−オキソ−アセタート（１０．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＣＡＳ＃５２７８１−１０−９）およびＴＥＡ（９．８ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を組み合わせ、この混合物を８０℃で４時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、一晩撹拌する。結果として生じた沈殿物を真空濾過により分離し、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、４時間乾燥させて、表題化合物（７．２ｇ、収率５０％）を白色の結晶性固体として得る。減圧下で濾液を蒸発させ、結果として得られた固体をＥｔ_２Ｏ中で超音波処理する。真空濾過により固体を収集し、フィルターケークをＥｔ_２Ｏで洗浄し、１．５時間乾燥させて、表題化合物の追加ロット（２．８ｇ、追加収率１９％）を白色の結晶性固体として得る。生成物は、シスおよびトランス異性体の混合物である。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２
Ｎ−アリル−Ｎ’−（２−オキソシクロヘキシル）オキサミド

スキーム１、ステップＢ：ＤＣＭ（１１０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（３６．８ｍＬ）の混合物中のＮ−アリル−Ｎ’−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキサミド（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（２５．０ｇ、２９７．６ｍｍｏｌ）を合わせ、結果として得られる懸濁液を０℃に冷却する。デスマーチンペルヨージナン（１０．３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、混合物を周囲温度まで緩徐に加温させておく。周囲温度で一晩撹拌した後、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬのＨ_２Ｏ中７．０ｇ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によって混合物の反応を停止させする。この２相混合物を周囲温度で２時間撹拌し、層を分離する。水層をＤＣＭで抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（３．４ｇ、収率６９％）をオフホワイト色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３
４−アリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２，３−ジオン

スキーム１、ステップＣ：Ｎ−アリル−Ｎ’−（２−オキソシクロヘキシル）オキサミド（３．４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１５．２ｍＬ、２６４．６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡＡ（３．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）混合物へ添加し、この混合物を１００°Ｃで一晩加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を除去して、黒色の油を得る。残渣を、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（勾配０：１から１：４）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．６ｇ、８３％収率）を黄褐色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物４
１−アリル−３−クロロ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノキサリン−２−オン

スキーム１、ステップＤ：ＤＣＥ（６２．６ｍＬ）中に溶解した４−アリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２，３−ジオン（２．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ_３（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７５℃で４．５時間加熱する。この混合物に追加のＰＯＣｌ_３（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で３．５時間加熱を続行する。混合物を周囲温度まで冷却し、一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、結果として得られた残渣をトルエンに溶解する。トルエンを減圧下で除去して、表題化合物（２．８１ｇ、＞９９％収率）を暗赤色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物５
１−アリル−３−ヒドラジノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−オン

スキーム１、ステップＥ：ヒドラジン（２．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−アリル−３−クロロ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノキサリン−２−オン（２．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物を一晩加熱還流する。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を除去する。結果として得られた残渣をＨ_２ＯとＤＣＭとの間に分画する。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．６ｇ、９５％収率）を橙色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物６
Ｎ’−（４−アリル−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジド

スキーム１、ステップＦ：１−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸（２．３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−アリル−３−ヒドラジノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−オン（２．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄する。有機混合物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．５ｇ、＞９９％収率）を褐色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物７
５−アリル−１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−オン

スキーム１、ステップＧ：Ｎ’−（４−アリル−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジド（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ、１７４．５ｍｍｏｌ）に溶解し、この溶液をマイクロ波で３．５時間１３０℃で加熱する。減圧下でＡｃＯＨを除去し、結果として得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：１から１：０の勾配）で溶離し、表題化合物（１．２ｇ、３５％収率）を褐色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物８
１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−オン

スキーム１、ステップＨ：Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−アリル−１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−オン（８７７．４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、窒素で１０分間パージする。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６５３．３ｍｇ、５６５．３μｍｏｌ）添加し、この混合物を３５℃で一晩加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を除去して残渣を得る。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰ（商標）Ｇｏｌｄ Ｃ−１８，４１５ｇ；勾配：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＴＦＡの混合物中のＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡの混合物の２０〜４８％を２２．９分間）によって精製して、表題化合物（３９２．７ｍｇ、５１％収率）を黄褐色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物９ａ
エチル２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソ−アセタート

ＴＥＡ（１３ｍＬ、９３．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）中のエチルオキサリルクロリド（４．１ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に添加する。シクロプロピルメタンアミン（３．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を滴下し、結果として得られた混合物を−１０℃で３時間撹拌し、室温まで一晩加温する。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを約６〜７に調整する。結果として得られた層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して半固体を提供する。半固体をＥｔＯＡｃに溶解し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．３ｇ、収率６９％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．１７−０．１３（ｍ，２Ｈ）、０．３９−０．３３（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．８７（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ）、８．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

調製物９ｂ
エチル２−（ブチルアミノ）−２−オキソ−アセタート

エチルオキサリルクロリドおよびブチルアミンを使用して、調製物９ａに本質的に説明されているように化合物を調製して、表題化合物（収率７４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４．９（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１０
１−シクロプロピルシクロプロパンカルボヒドラジドヒドロクロリド

ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（１０．５ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸（１０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６．７ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２ｇ、８７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１２．２ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下して添加し、結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、組み合わせた有機抽出物を１０％ＬｉＣｌ水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣にジオキサン（４０ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、濃縮混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、濾過し、結果として得られた固体を収集する。真空オーブン内で固体を３時間乾燥させて、表題化合物（１１．５ｇ、収率８２％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４１．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１１
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミド

スキーム２、ステップＡ：エチル２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソ−アセタート（３．９ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の３−アミノテトラヒドロピラン−４−オール（２．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加する。結果として得られた溶液を８０℃で４時間加熱する。室温まで冷却し、結果として生じた沈殿物を濾過によって収集し、フィルターケークをＥｔＯＨで洗浄し、固体を真空下で３日間乾燥させて、表題化合物（５．７ｇ、収率９３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１２
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（４−オキソテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミド

スキーム２、ステップＢ：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミド（２．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解する。氷浴で溶液を０℃に冷却し、デスマーチンペルヨージナン（６．３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。撹拌しながら室温まで一晩加温する。室温で追加のデスマーチンペルヨージナン（２．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌する。３０分間激しく撹拌しながら、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応を停止させる。水層をＤＣＭで抽出し、抽出物を合わせ、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物（２．１ｇ、収率７７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１３
１−（シクロプロピルメチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン

スキーム２、ステップＣ：ＡｃＯＨ（８．７ｍＬ）にＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（４−オキソテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミド（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を溶解する。ＴＦＡ（７２５μＬ、９．６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（３．７ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、７５°Ｃまで１８時間加熱する。反応混合物を最小限の氷に注ぎ、ＤＣＭで希釈する。ｐＨが約５〜６になるまで、撹拌しながら固体ＮａＨＣＯ_３を添加する。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出する。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１．５ｇ、収率５９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１４
１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドラジノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−オン

スキーム２、ステップＤ：１−（シクロプロピルメチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を合わせ、１３５°Ｃで３時間電子レンジ内で照射する。反応物を水で希釈し、３：１のＣＨＣｌ_３／ＩＰＡで抽出する。抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（４７５ｍｇ、収率２７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１５
１−シクロプロピル−Ｎ’−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロプロパンカルボヒドラジド

スキーム２、ステップＥ：１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドラジノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−オン（４７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸（３１６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（５１２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（７７４μＬ、５．６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解する。反応物を室温で２時間撹拌する。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（５８５ｍｇ、収率７１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１６
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミド

スキーム２、ステップＡ：エチル２−（ブチルアミノ）−２−オキソ−アセタート（２．５ｇ、．１２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の３−アミノテトラヒドロピラン−４−オール（１．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）に添加する。溶液を８０℃で４時間加熱する。室温に冷却し、結果として得られた固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で４時間乾燥させて、表題化合物（１．８６ｇ、収率５９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）

調製物１７
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−オキソテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミド

スキーム２、ステップＢ：Ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミド（１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解する。氷浴で溶液を０℃まで冷却し、デスマーチンペルヨージナン（３．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。室温まで加温し、混合物を３日間撹拌する。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で反応停止させた後、３０分間激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止させる。層を分離し、ＤＣＭで水層を抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させる。結果として得られた残渣を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に一晩懸濁する。ＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ ＮａＯＨ、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で一晩乾燥させて、表題化合物（１．５４ｇ、収率８８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）

調製物１８
１−ブチル−４，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン

スキーム２、ステップＣ：Ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−オキソテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミド（１．５３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（６．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５３０μＬ、７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃まで一晩加熱する。反応物を最小限物の上に注ぎ、ＤＣＭで希釈する。撹拌しながら固体ＮａＨＣＯ_３を添加して、ｐＨを約５〜６に調整する。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１．３ｇ、収率８５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５（Ｍ＋Ｈ）。

調製物１９
１−ブチル−３−ヒドラジノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−オン

スキーム２、ステップＤ：１−ブチル−４，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を合わせて、１３０℃で４時間電子レンジ内で照射する。反応物を氷上へ注ぎ、水で希釈する。３：１のＣＨＣｌ_３／ＩＰＡで水層を抽出する。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（６９４ｍｇ、収率４３％）を得、これはさらに精製せずに使用するのに適している。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２０
Ｎ’−（１−ブチル−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジド

スキーム２、ステップＥ：１−ブチル−３−ヒドラジノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−オン（６９４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸（５５１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６４３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（８９３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（１．３５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解する。室温で一晩撹拌する。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を１０％ＬｉＣｌ水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製せずに使用するのに適した粗表題化合物（８３２ｍｇ、６６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２１
２−アミノシクロヘプタノール

スキーム４、ステップＡ：２８％ＮＨ_４ＯＨ（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に８−オキサビシクロ［５．１．０］オクタン（３．３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をオートクレーブ内に密閉し、反応混合物をＮ_２でパージし、１６０℃まで１４時間加熱する。室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、収率８５％）を褐色の柔らかい固体として得る。ＧＣＭＳ：（ｍ／ｚ）：１２９．１（Ｍ＋）。

調製物２２
エチル２−（シクロブチルメチルアミノ）−２−オキソ−アセタート

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチルオキサリルクロリド（１．９５ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０°でＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＥＡ（３．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）およびシクロブチルメタンアミン（１．５１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物に１５分かけて添加する。氷浴が切れたら、混合物を室温へ加温する。水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．４５ｇ、収率７７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２３
Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミド

スキーム２、ステップＡ：ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の３−アミノテトラヒドロピラン−４−オール（１．５５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、エチル２−（シクロブチルメチルアミノ）−２−オキソ−アセタート（２．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱する。室温まで冷却し、結果として得られる固体を濾過によって収集する。真空下で３日間乾燥させて、表題化合物（１．７ｇ、収率５１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２４
Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ’−（４−オキソテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミド

スキーム２、ステップＢ：Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミド（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却する。デスマーチンペルヨージナン（３．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。氷浴が切れたら、室温まで一晩加温する。３０分間激しく撹拌しながら反応物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、続いてＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止させる。ＤＣＭで抽出し、２Ｎ ＮａＯＨで有機抽出物を洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１．８１ｇ、収率９３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２５
１−（シクロブチルメチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン

スキーム２、ステップＣ：Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ’−（４−オキソテトラヒドロピラン−３−イル）オキサミド（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５３３μＬ、７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルの中のＡｃＯＨ（６．４ｍＬ）に溶解する。結果として得られた混合物を７５℃で一晩加熱する。最小限の氷の上に注ぎ、ＤＣＭで希釈する。ｐＨが約５〜６になるまで、撹拌しながら固体ＮａＨＣＯ_３を添加する。層を分離し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた暗色の油を真空下で乾燥させ、結果として得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで粉砕する。結果として得られた固体を濾過によって収集し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、粗表題化合物（１．０ｇ、収率６０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２６
１−（シクロブチルメチル）−３−ヒドラジノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−オン

スキーム２、ステップＤ：１−（シクロブチルメチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（４８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に添加し、電子レンジ内で５時間１３０℃で照射する。室温まで冷却し、水で希釈し、水層を３：１のＣＨＣｌ_３／ＩＰＡで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、さらに真空下で一晩乾燥させて、粗表題化合物（２７５ｍｇ、収率５１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２７
Ｎ’−［１−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジド

スキーム２、ステップＥ：１−（シクロブチルメチル）−３−ヒドラジノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−オン（２７５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸（１７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４３３μＬ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解する。この混合物を室温で一晩撹拌する。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を１０％ＬｉＣｌ水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で一晩乾燥させて、さらなる精製なしで使用するのに十分な粗表題化合物（３３４ｍｇ、８５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２８
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）オキサミド

スキーム３、ステップＡ：室温でＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の４−アミノテトラヒドロピラン−３−オール（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびエチル２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソ−アセタート（４．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液にＴＥＡ（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られる反応混合物を２．５時間加熱還流する。反応混合物である室温を冷却し、一晩放置しておく。結果として得られる固体を濾過によって収集し、ＤＣＭに懸濁し、混合物を水で洗浄する。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．３ｇ、収率５３％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．１８−０．１４（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．３４（ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５２（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ、３Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．７６（ｂｒ ｔ、１Ｈ）。

調製物２９
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（３−オキソテトラヒドロピラン−４−イル）オキサミド

スキーム３、ステップＢ：０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）オキサミド（３．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１５．３ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を一緒に撹拌する。デスマーチン・ペルヨージナン（６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、この混合物を室温まで一晩撹拌する。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、結果として得られた反応混合物を室温で２時間撹拌する。層を分離し、有機層を収集し、水層をＤＣＭでさらに抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。ヘキサン／アセトンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、結果として得られた残渣を精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．９ｇ、収率６３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３０
４−（シクロプロピルメチル）−１，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン

スキーム３、ステップＣ：ＴＦＡＡ（１．２５ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．６８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８ｍＬ、１３９．６ｍｍｏｌ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（３−オキソテトラヒドロピラン−４−イル）オキサミド（１．９ｇ、８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、結果として得られた均質な溶液を１００℃で１５時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した後、３：１のＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（３×）で抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮する。結果として得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物（９４８．６ｍｇ、収率５２．９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３１
２−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン

スキーム３、ステップＤ：４−（シクロプロピルメチル）−１，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（９４８．６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（０．４８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１１ｍＬ）中で６時間、７５℃で一緒に撹拌し、室温まで冷却し、３日間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２時間激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止させる。結果として得られた層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製なしで使用するのに適した粗表題化合物（６５２．３ｍｇ、収率４４．５％）を提供する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３２
４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドラジノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン

スキーム３、ステップＥ：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の水（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン（６５２．３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．５ｍＬ）の溶液を７８℃で一晩加熱する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出する。有機抽出物を混合し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用するのに適した表題化合物（３８９ｍｇ、収率８６．８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３３
１−シクロプロピル−Ｎ’−［４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボヒドラジド

スキーム３、ステップＦ：ＤＭＦ（５．５ｍｌ）中の１−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸（３１３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．８ｍｌ、６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で０℃に冷却し、ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドラジノ−７，８−ジヒドロ−５ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン（３８９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。一晩撹拌しながら、結果として得られた混合物を室温まで加温する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機抽出物を５％ＬｉＣｌ水溶液（２×）で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で有機抽出物を乾燥させる。有機抽出物を減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用するのに適した表題化合物（５７１．７ｍｇ、収率９０．７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３４
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）オキサミド

スキーム３、ステップＡ：室温でＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−アミノテトラヒドロピラン−３−オール（３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびエチル２−（ブチルアミノ）−２−オキソ−アセタート（４．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の懸濁液へＴＥＡ（３．９３ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加する。結果として得られた混合物を１時間還流攪拌し、室温まで冷却する。結果として得られた固体を濾過して収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、１時間風乾して、さらに精製することなく使用するのに適した粗表題化合物（４．７ｇ、収率７１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３５
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（３−オキソテトラヒドロピラン−４−イル）オキサミド

スキーム３、ステップＢ：０℃のＤＣＭ（９６ｍＬ）およびＴＨＦ（３２ｍＬ）の混合物中のＮ−ブチル−Ｎ’−（３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）オキサミド（４．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（５．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）を撹拌する。デスマーチン・ペルヨージナン（１０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を添加して、１時間撹拌する。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、追加の精製なしで使用するのに適した粗表題化合物（４．９４ｇ、収率８５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３６
４−ブチル−１，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン

スキーム３、ステップＣ：Ｎ−ブチル−Ｎ’−（３−オキソテトラヒドロピラン−４−イル）オキサミド（４．９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（８．６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で反応容器をパージし、７５℃で７時間加熱する。追加のＴＦＡＡ（８．６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で一晩撹拌する。室温まで冷却し、最小限の氷の上に注ぐ。撹拌しながら固体ＮａＨＣＯ_３を添加し、ｐＨを約５〜６に調整する。ＤＣＭで希釈し、層を分離する。水層をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をＤＣＭに溶解し、珪藻土床で濾過し、ＤＣＭで洗浄する。さらに、水層を３：１のＣＨＣｌ_３／ＩＰＡで抽出する。有機抽出物を濾液と合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用するのに適した粗表題化合物（３．５２ｇ、収率６９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３７
４−ブチル−２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン

スキーム３、ステップＤ：４−ブチル−１，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（２３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ_２（３．５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）に添加し、室温でＤＭＦ（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加する。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌する。この反応物を追加の試行（３５ｍｇ規模の反応）と合わせ、減圧下で溶媒を除去し、ＤＣＭと共沸させる。結果として得られた残渣を真空下で一晩乾燥させて、粗表題化合物（４２１ｍｇ、収率８６％）を得る。さらなる精製なしで使用するのに適している。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３８
Ｎ’−（４−ブチル−３−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジド

スキーム３、ステップＧ：ＡＣＮ（４．４ｍＬ）中の４−ブチル−２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン（３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１−シクロプロピルシクロプロパンカルボヒドラジドヒドロクロリド（２２２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を電子レンジ内で１時間、１００℃で照射する。反応溶液を追加の試行（１００ｍｇ規模）と合わせ、水で反応停止させる。混合物を減圧下で部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、さらなる精製なしでの使用に適した粗表題化合物（２５０ｍｇ、収率３３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３９
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシシクロヘプチル）オキサミド

スキーム４、ステップＢ：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソアセタート（１．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および２−アミノシクロヘプタノール（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２．８５ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間加熱する。室温まで冷却し、濾過する。フィルターケークをＥｔＯＨで洗浄し、生成物として収集する。濾液を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、結果として得られた残渣を精製する。純粋なクロマトグラフィー画分をフィルターケークと合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体（１．９５ｇ、収率７５％）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物４０
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（２−オキソシクロヘプチル）オキサミド

スキーム４、ステップＣ：室温でＤＣＭ（３８ｍＬ）およびＴＨＦ（１３ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシシクロヘプチル）オキサミド（１．９５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（８．４ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液にデスマーチンペルヨージナン（３．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加する。２．５時間後、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および水（３８ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物をさらに１５分間撹拌する。追加の水を添加し、ＤＣＭで抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣をＤＣＭ／ＭＴＢＥで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体（１．７ｇ、収率８７％）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物４１
４−（シクロプロピルメチル）−１，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピラジン−２，３−ジオン

スキーム４、ステップＤ：ＡｃＯＨ（８．３ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（２−オキソシクロヘプチル）オキサミド（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を脱気する。ＴＦＡ（０．５５ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を密閉し、１００℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体（１．１ｇ、収率７２％）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．０（Ｍ＋Ｈ）。

調製物４２
４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドラジノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピラジン−３−オン

スキーム４、ステップＥ：ＥｔＯＨ（４．３ｍＬ）中の４−（シクロプロピルメチル）−１，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピラジン−２，３−ジオン（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にヒドラジン（０．６９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を密閉し、１００℃で一晩加熱する。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の粘着性フィルム（１１３ｍｇ、収率４２％）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９．２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物４３
１−シクロプロピル−Ｎ’−［４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボヒドラジド

スキーム４、ステップＦ：ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドラジノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピラジン−３−オン（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９１ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１３７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＥＡ（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物に少量の水を添加し、ＥｔＯＡｃで希釈する。結果として得られた混合物を珪藻土床で濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を赤褐色のフィルム（１１３ｍｇ、収率７０％）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．２２（Ｍ＋Ｈ）、３５５．０（Ｍ−Ｈ）。

実施例１
１−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル）−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン

スキーム１、ステップＪ：ＲａＮｉ（０．１ｇ）をＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）で湿らせ、スラリーにＮ_２を散布する。５−アリル−１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−オン（２０１．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（９ｍＬ）をスラリーに添加し、この混合物を水素下で振盪する（周囲温度、６０ｐｓｉ、１時間）。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００％）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１６．６ｍｇ、５８％）を淡黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２
１−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル）−５−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン

スキーム１、ステップＩ：ＬＨＭＤＳ（２．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−オン（２０２．２ｍｇ、７４８．０μｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、ヨウ化Ｎ−ブチル（４１２．９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２日間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得る。ＥｔＯＡｃ（１００％）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９８．２ｍｇ、４０％）を黄褐色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３
１−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−オン

スキーム２、ステップＦ：１−シクロプロピル−Ｎ’−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロプロパンカルボヒドラジド（３４４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＭＤＳ（４ｍＬ）を合わせ、１２０℃で加熱する。７時間後、反応混合物を、ＭｅＯＨが入っているフラスコに移し、５０℃で１．５時間加熱する。減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣を、１：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから１：１のＥｔＯＡｃ／（４：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮する。不純な画分を別途合わせ、減圧下で濃縮する。不純な画分から結果として得られた油をＥｔＯＡｃに溶解し、超音波処理に供する。混合物を０℃で１時間冷却し、結果として得られた固体を濾過によって収集し、蒸発させた純粋な画分と合わせる。固体をＡＣＮ／ＭｅＯＨに溶解し、蒸発乾固させ、真空オーブン内で一晩さらに乾燥させて、表題化合物（１５５ｍｇ、収率５８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４
１−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル）−５−ブチル−５，６，７，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−オン

スキーム２、ステップＦ：Ｎ’−（１−ブチル−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジド（８３２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（５８μＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨＭＤＳ（５ｍＬ）を合わせ、１２０℃で一晩加熱する。ＭｅＯＨが入っているフラスコに移し、５０℃で１．５時間加熱する。減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣を１：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ〜１：１のＥｔＯＡｃ／（９０：１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣を、１０％ＮａＨＣＯ_３／水中の１０〜７０％ＡＣＮで溶離するＣ１８上での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、減圧下で濃縮し、真空オーブン内で２時間乾燥させて、表題化合物（２６５ｍｇ、収率４２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５
１−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル）−５−（シクロブチルメチル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−オン

スキーム２、ステップＦ：Ｎ’−［１−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジド（３３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＭＤＳ（２．６ｍＬ）を合わせ、マイクロ波バイアル内で一晩、１２０℃で加熱する。室温まで冷却し、反応混合物をＭｅＯＨが入っているフラスコに移す。５０℃で１．５時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣を１：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ〜１：１のＥｔＯＡｃ／（９０：１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で一晩乾燥させて、表題化合物（８２ｍｇ、収率３０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６
１−（１−シクロプロピルシクロプロピル）−５−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−オン

スキーム３、ステップＨ：１−シクロプロピル−Ｎ’−［４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボヒドラジド（５７１．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で３時間、１３０℃で加熱する。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１９ｍｇ、収率２３．９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７
１−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル）−５−ブチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

スキーム３、ステップＨ：ＨＭＤＳ（２．５ｍＬ）中のＮ’−（４−ブチル−３−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−１−シクロプロピル−シクロプロパンカルボヒドラジド（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、５０℃のメタノールで１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗表題化合物を得る。粗表題化合物を、Ｈ_２Ｏ中の１０〜５０％ＡＣＮで溶離するＣ１８上での逆相フラッシュクロマトグラフィーよってさらに精製し、純粋な画分の溶媒蒸発後に表題化合物（７５ｍｇ、収率３０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８
１−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−オン

スキーム４、ステップＧ：ＨＭＤＳ（１．０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−Ｎ’−［４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピラジン−２−イル］シクロプロパンカルボヒドラジド（０．１１１ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１２０℃で一晩加熱する。追加のＨＭＤＳ（２．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃での加熱をさらに１日間続行する。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を緩徐に添加し、その後の混合物を５０℃で１５分間加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄褐色の泡（０．０４ｇ、収率３９％）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）。

ＰＤＥタンパク質の生成
完全長のヒトＰＤＥ１Ａ（ＮＰ＿００１００３６８３．１）およびＰＤＥ１Ｃ（ＮＰ＿００５０１１．１）をコードするヌクレオチド配列を、Ｎ末端ＨＩＳタグを有するｐＦａｓｔＢａｃ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターに挿入する。完全長のヒトＰＤＥ４Ｄ（ＮＰ＿００６１９４．２）およびＰＤＥ３Ａ（ＮＰ＿０００９１２．３）触媒ドメイン（残基６４１〜１１４１）をコードするヌクレオチド配列を、Ｃ末端ＨＩＳタグを有するｐＦａｓｔＢａｃ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターに挿入する。完全長のヒトＰＤＥ６Ａ（ＮＰ＿０００４３１．２）およびＰＤＥ６Ｂ（ＡＡＨ００２４９．１）をコードするヌクレオチド配列を、Ｎ末端ＨＩＳタグおよびＮ末端Ｆｌａｇタグをそれぞれ有するｐＦａｓｔＢａｃＤｕａｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターに挿入して、ＰＤＥ６Ａ／６Ｂ二量体を作製する。Ｓｆ９細胞内でのバキュロウイルス産生およびタンパク質発現を、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のプロトコルによって行う。完全長ヒトＰＤＥ１Ｂ（ＮＰ＿０００９１５．１）をコードするヌクレオチド配列を、Ｃ末端ＨＩＳタグを有するｐＩＥＸ４（Ｎｏｖａｇｅｎ）に挿入し、ベンダーのプロトコル（Ｎｏｖａｇｅｎ）によってＳｆ９細胞内での両方のタンパク質産生を行う。Ｈｉｓタグ付きＰＤＥタンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）に次いで保存緩衝液（２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール）中のＳＵＰＥＲＤＥＸ（登録商標）２００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上でのサイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製する。ＰＤＥ６Ａ／６Ｂを含むＦｌａｇタグ付きＰＤＥタンパク質を、抗Ｆｌａｇ Ｍ２−アガロース（Ｓｉｇｍａ）を用いて精製し、ＮｉＮＴＡカラムクロマトグラフィーを経た精製後、保存緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．１ｍｇ／ｍｌ Ｆｌａｇペプチド）中に溶離する。精製されたタンパク質をすべて、−８０℃で少量の一定分量で保存する。

ホスホジエステラーゼ酵素アッセイ
３’，５’環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素活性はすべて、ＳＰＡ検出系に基づいた放射酵素アッセイ（シンチレーション近接アッセイ）を用いて測定する。検査することになっている化合物を、１０点濃度応答曲線を用いて純粋なジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に希釈する。反応混合物における最大化合物濃度は１０または１００μＭである。適切な濃度の化合物をＰＤＥ酵素のうちのいずれかで３０分間プレインキュベートした後、基質の添加によって反応を開始する。反応を室温で６０分間進行させておく。次に、ＳＰＡビーズの添加によって反応を停止させる。試料を、ＭＩＣＲＯＢＥＴＡ（商標）ＴＲＩＬＵＸ（登録商標）カウンタにおいて１２時間後に読み取る。「ＩＣ_５０」は、化合物にとって可能な最大阻害応答の５０％を生じる該化合物の濃度を指す。ＩＣ_５０値は、正規化データ対ｌｏｇ［化合物］をプロットし、４パラメータ算定方程式を用いてデータを当てはめることによって計算する。

Ｃａ^２＋−カルモジュリン依存性ＰＤＥ酵素アッセイ
ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ａ、およびＰＤＥ１Ｃを、標準的なタンパク質生成手順に従ってクローン化および精製する。アッセイ緩衝液を、ｐＨ７．５で、水中の５０ｍＭトリスＨＣｌ、５０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、４ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．１％ウシ血清アルブミンおよび６Ｕ／ｍｌカルモジュリンのアッセイにおいて終濃度を得るように調製する。最終酵素濃度は、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃについてそれぞれ、０．２５、０．０７４、０．００１２ｎＭとする。反応を基質である［^３Ｈ］ｃＡＭＰの添加によって開始し、４７ｎＭの終濃度を得る。

表１におけるデータは、実施例１〜８の化合物がインビトロでヒトＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃの酵素活性を阻害することを実証している。

［^３Ｈ］ｃＡＭＰを基質として使用するＰＤＥ酵素アッセイ
次のホスホジエステラーゼ活性、すなわちヒトＰＤＥ３Ａ（触媒ドメイン）およびヒトＰＤＥ４Ｄを、［^３Ｈ］ｃＡＭＰを反応基質として使用して測定する。いずれの酵素も、標準的な手順に従ってクローン化および精製する。アッセイ緩衝液を調製して、ｐＨ７．５で、５０ｍＭトリスＨＣｌ、８．３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．７ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および０．１％ウシ血清アルブミンのアッセイ中の終濃度を得る。最終酵素濃度は、ＰＤＥ３ＡおよびＰＤＥ４Ｄについてそれぞれ０．００８および０．０２１ｎＭとする。反応を、基質である［^３Ｈ］ｃＡＭＰの添加によって開始し、４７ｎＭの終濃度を得る。

［^３Ｈ］ｃＧＭＰを基質として使用するＰＤＥ酵素アッセイ
次のホスホジエステラーゼ活性、すなわちヒトＰＤＥ６Ａ／６Ｂを、［^３Ｈ］ｃＧＭＰを反応基質として使用して測定する。ヒトＰＤＥ６の触媒活性型は、α（ヒトＰＤＥ６Ａ）およびβサブユニット（ヒトＰＤＥ６Ｂ）で構成される二量体である。ヒトＰＤＥ６Ａ／６Ｂの二量体は、２つの精製ステップ、すなわち、ＮｉＮＴＡおよび抗ＦＬＡＧセファロースクロマトグラフィーを使用して、発現および精製の戦略によって生成する。アッセイ緩衝液を調製して、ｐＨ７．５の５０ｍＭトリスＨＣｌ、８．３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．７ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．１％ウシ血清アルブミンのアッセイにおける終濃度を得る。最終酵素濃度は５ｎＭとする。反応を、基質である［^３Ｈ］ｃＧＭＰの添加によって開始し、８０ｎＭの終濃度を得る。

表１、２、および３のデータは、実施例１〜８の化合物が、インビトロでヒトＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ４Ｄ、およびＰＤＥ６ＡＢと比較して、ヒトＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃの選択的阻害剤であることを実証している。
本発明は以下の態様を含みうる。
［１］式：

［式中、
ＸがＣＨ _２ ＣＨ _２ 、ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ 、ＯＣＨ _２ またはＣＨ _２ Ｏであり、
Ｒがエチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
ただし、ＸがＣＨ _２ ＣＨ _２ のとき、Ｒがシクロプロピル以外である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２］ＸがＯＣＨ _２ である、上記［１］に記載の化合物または塩。
［３］ＸがＣＨ _２ Ｏである、上記［１］に記載の化合物または塩。
［４］Ｒがシクロプロピルである、上記［１］に記載の化合物または塩。
［５］Ｒがｎ−プロピルである、上記［１］に記載の化合物または塩。
［６］式：

である、上記［１］に記載の化合物または塩。
［７］式：

である、上記［６］に記載の化合物。
［８］式：

である、上記［１］に記載の化合物または塩。
［９］式：

である、上記［８］に記載の化合物。
［１０］患者における慢性腎疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、上記［１］〜［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［１１］患者における糖尿病性腎疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、上記［１］〜［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［１２］療法において使用するための、上記［１］〜［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１３］慢性腎疾患の治療に使用するための、上記［１］〜［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１４］糖尿病性腎疾患の治療に使用するための、上記［１］〜［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１５］上記［１］〜［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
［１６］上記［１］〜［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。

Claims (16)

1. 式：
   

   

   ［式中、
   ＸがＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、またはＣＨ_２Ｏであり、
   Ｒがエチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
   ただし、ＸがＣＨ_２ＣＨ_２であるとき、Ｒがシクロプロピル以外である］
   の化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. ＸがＯＣＨ_２である、請求項１に記載の化合物または塩。
3. ＸがＣＨ_２Ｏである、請求項１に記載の化合物または塩。
4. Ｒがシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物または塩。
5. Ｒがｎ−プロピルである、請求項１に記載の化合物または塩。
6. 式：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物または塩。
7. 式：
   

   

   である、請求項６に記載の化合物。
8. 式：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物または塩。
9. 式：
   

   

   である、請求項８に記載の化合物。
10. 患者における慢性腎疾患を治療するための薬学的組成物であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
11. 患者における糖尿病性腎疾患を治療するための薬学的組成物であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
12. 療法において使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
13. 慢性腎疾患の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
14. 糖尿病性腎疾患の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
15. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
16. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。