JP6847958B2 - がんの治療方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１５年１２月２４日出願の米国暫定特許出願第６２／３８７，３８３号、２０１６年４月１８日出願の米国暫定特許出願第６２／３２４，２１１号、２０１６年６月１５日出願の米国暫定特許出願第６２／３５０，６０２号、２０１６年１１月１１日出願の米国暫定特許出願第６２／４２１，１０９号、及び２０１６年１１月１１日出願の米国暫定特許出願第６２／４２１，１７１号に対する優先権を主張するものであり、それらは全体において、及び全ての点に関して本明細書に組み込まれる。

免疫療法の目指すところは、細胞傷害性Ｔ細胞応答を働かせて、がんを根絶することにある。自己抗原に対する反応、又は過剰反応を防ぐため、ＰＤ１／２、ＣＴＬＡ４及びアデノシンなどの複数の阻害チェックポイントシグナルが存在する。細胞外アデノシンであるプリンヌクレオシドは、複数の組織型の細胞表面で発現されるエクトヌクレオチダーゼＣＤ７３及びＣＤ３９を介してアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からの変換により、急性炎症プロセス時に産生される。通常、アデノシンが上昇することで、標的細胞上のそれの細胞外Ｇタンパク質結合受容体（Ａ１Ｒ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、及びＡ３Ｒなど）に結合することで感染又は虚血などの刺激に応答して過剰な傷害から宿主を保護し、治癒を開始する｛Ｈａｓｋｏ ２００８｝。しかしながら、複数の腫瘍型が、急性期反応を十分超える細胞外アデノシンレベルを活発に維持して、複数の機序によって宿主の免疫応答を弱めることができる｛Ａｎｔｉｏｎｉｏｌｉ ２０１３｝。悪性細胞による微小環境でのアデノシン上昇が、かなりのＣＤ３９を発現する制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）をその領域に動員し、さらにアデノシンレベルを上昇させる｛Ｓｉｃａ ２０１０｝。

がん細胞も、直接アデノシンを利用するようである。結果的に、アデノシンは、適応系への腫瘍抗原の非効率的提示を生じさせることで、腫瘍増殖を促進する。従って、有効ながん治療が当業界では必要とされている。本明細書で提供される方法及び組成物は、当業界におけるこれら及び他の欠陥に取り組むものである。

１態様では、治療を必要とする対象者でのがんの治療方法が提供される。その方法は、対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。

別の態様では、治療を必要とする対象者でのがんの治療方法が提供される。その方法は、対象者に対して、治療上有効量の下記式のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含む。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。記号ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。記号ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。そして、記号ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

１態様において、Ｔ細胞の活性化方法が提供される。その方法は、Ｔ細胞をＡ２Ａ受容体拮抗薬と接触させることを含み、そのＡ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。記号ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。記号ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。記号ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

１態様において、細胞のＡ２Ａ受容体活性を阻害する方法が提供される。その方法は、細胞をＡ２Ａ受容体拮抗薬と接触させることを含み、当該Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。記号ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。記号ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。記号ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

１態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫応答の上昇方法が提供される。その方法は、対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。

別の態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫応答の上昇方法が提供される。その方法は、対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、当該Ａ２Ａ受容体拮抗薬は下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。記号ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。記号ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。記号ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

１態様において、治療を必要とする対象者における制御性Ｔ細胞の量に対するＣＤ８陽性細胞の量の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。

１態様において、治療を必要とする対象者における制御性Ｔ細胞の量に対するＣＤ８陽性細胞の量の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、当該Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。記号ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。記号ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。記号ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

１態様において、治療を必要とする対象者における腫瘍体積の低下方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。

１態様において、治療を必要とする対象者における腫瘍体積の低下方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、当該Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。記号ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。記号ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。記号ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

１態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の促進方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。

１態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の促進方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、当該Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１，−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。記号ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。記号ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。記号ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

１態様において、治療を必要とする対象者における全身免疫活性化の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、当該Ａ２Ａ受容体拮抗薬は式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１，−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４，−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３，−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。記号ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。記号ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。記号ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

１態様において、治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量の下記式のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬：

を投与することを含み、前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を１日２回（ＢＩＤ）１００ｍｇで投与する。

１態様において、治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量の下記式のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬：

及び治療上有効量のアテゾリズマブを投与することを含む。

１態様において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

１態様において、下記式のＡ２Ａ受容体拮抗薬：

及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供され、当該アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬は１００ｍｇで存在する。

１態様において、下記式のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬：

、アテゾリズマブ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

１態様において、Ｔ細胞の活性化方法が提供される。当該方法は、Ｔ細胞をＡ２Ａ受容体拮抗薬と接触させることを含み、当該アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬は、下記式の化合物：

である。

１態様において、細胞のＡ２Ａ受容体活性化の阻害方法が提供される。当該方法は、前記細胞をＡ２Ａ受容体拮抗薬と接触させることを含み、前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物：

である。

１態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫応答の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

１態様において、治療を必要とする対象者における制御性Ｔ細胞の量に対するＣＤ８陽性細胞の量の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

１態様において、治療を必要とする対象者における腫瘍体積の低減方法が提供される。当該方法は、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

１態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の強化方法が提供される。当該方法は、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

１態様において、哺乳動物対象者のＢ細胞又はＴ細胞におけるリン酸化ｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ｐＣＲＥＢ）の検出方法が提供される。当該方法は、
（ｉ）哺乳動物対象者から血液検体を得ること；
（ｉｉ）前記血液検体をアデノシン受容体作動薬と接触させること；
（ｉｉｉ）前記血液検体をｐＣＲＥＢ検出剤及び血球検出剤と接触させることで（前記血球検出剤はＢ細胞検出剤又はＴ細胞検出剤を含む。）、Ｔ細胞−検出剤複合体又はＢ細胞−検出剤複合体を形成すること；及び
（ｉｖ）前記Ｔ細胞検出剤複合体又は前記Ｂ細胞検出複合体を検出することによって、Ｔ細胞又はＢ細胞における前記ｐＣＲＥＢを検出すること
を含む。

１態様において、前記アデノシン受容体作動薬には、アデノシン、５′−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）、又はそれの類縁体などがある。１態様において、前記ｐＣＲＥＢ検出剤には、ｐＣＲＥＢに対する抗体などがある。１態様において、前記Ｂ細胞検出剤には、ＣＤ１９に対する抗体及び／又はＣＤ２０に対する抗体などがある。１態様において、前記Ｔ細胞検出剤には、ＣＤ３、ＣＤ４に対する抗体及び／又はＣＤ８に対する抗体などがある。

１態様において、前記方法はさらに、血液検体をアデノシン受容体作動薬と接触させた後、そして血液検体をｐＣＲＥＢ検出剤を接触させる前に、血液検体を固定剤及び細胞透過化剤と接触させることを含む。１態様において、前記方法はさらに、血液検体をアポトーシス細胞検出剤を接触させることを含む。１態様において、アポトーシス細胞検出剤には、ｃＰＡＲＰに対する抗体などがある。１態様において、前記方法はさらに、血液検体を取得する前に、哺乳動物対象者に対して、アデノシン受容体拮抗薬を投与することを含む。

１態様において、前記アデノシン受容体拮抗薬には、Ａ２ａ受容体拮抗薬又はＡ２ｂ受容体拮抗薬などがある。１態様において、前記方法はさらに、血液検体を得る前に、哺乳動物対象者に対して抗がん剤を投与することを含む。１態様において、前記抗がん剤には、ＰＤ−Ｌ１拮抗薬などがある。１態様において、前記ＰＤ−Ｌ１拮抗薬には、アテゾリズマブなどがある。１態様において、前記方法はさらに、血液検体を細胞サブセット検出剤と接触させることを含む。１態様において、前記細胞サブセット検出剤には、未感作細胞検出剤、記憶細胞検出剤、又はエフェクター細胞検出剤などがある。１態様において、前記細胞サブセット検出剤には、ＣＤ２７に対する抗体又はＣＤ４５ＲＡに対する抗体などがある。１態様において、前記血液検体は、循環血液から採取される。１態様において、前記血液検体には、腫瘍内検体などがある。

１態様において、がん対象者の治療方法が提供される。当該方法は、
（ｉ）がん対象者から血液検体を得ること；
（ｉｉ）検体中のアデノシン受容体作動薬によって誘導されるｐＣＲＥＢのレベルを検出すること；
（ｉｉｉ）対象者に対して有効量のアデノシン受容体拮抗薬を投与すること
を含む。

１態様において、検体中のアデノシン受容体作動薬によって誘導されるｐＣＲＥＢのレベルの検出は、
（ａ）前記血液検体をアデノシン受容体作動薬と接触させること；及び
（ｂ）前記血液検体をｐＣＲＥＢ検出剤及び血球検出剤と接触させること（前記血球検出剤には、Ｂ細胞検出剤又はＴ細胞検出剤などがある。）
を含む。

１態様において、前記ｐＣＲＥＢ検出剤には、ｐＣＲＥＢに対する抗体などがある。１態様において、前記Ｂ細胞検出剤には、ＣＤ１９に対する及び／又はＣＤ２０に対する抗体などがある。１態様において、前記Ｔ細胞検出剤には、ＣＤ３、ＣＤ４に対する抗体及び／又はＣＤ８に対する抗体などがある。１態様において、対象者において誘導されるｐＣＲＥＢのレベルの検出は、対象者に対して前記有効量のアデノシン受容体拮抗薬を投与する前に、Ｂ細胞又はＴ細胞におけるｐＣＲＥＢのレベルを測定することを含む。

１態様において、前記方法はさらに、前記対象者に対して前記有効量のアデノシン受容体拮抗薬を投与した後に、（ｉｖ）前記検体中で誘導されたｐＣＲＥＢのレベルを検出することを含む。１態様において、前記検体中で誘導されたｐＣＲＥＢのレベルの検出は、前記対象者に対して前記有効量のアデノシン受容体拮抗薬を投与した後に、Ｂ細胞又はＴ細胞で誘導されたｐＣＲＥＢのレベルを測定することを含む。

１態様において、前記方法は、前記Ｂ細胞又はＴ細胞で誘導されたｐＣＲＥＢのレベルに基づいてアデノシン受容体拮抗薬の用量を増加させることを含む。

１態様において、透過性血球が提供される。当該透過性血球は、ｐＣＲＥＢ検出剤及び血球検出剤を含み、前記血球検出剤にはＢ細胞検出剤又はＴ細胞検出剤などがあり、前記透過性血球には、透過性Ｂ細胞又は透過性Ｔ細胞などがある。１態様において、前記透過性血球はさらに、アポトーシス細胞検出剤を含む。１態様において、前記アポトーシス細胞検出剤には、ｃＰＡＲＰに対する抗体などを含む。１態様において、前記透過性血球はさらに、成熟細胞検出剤を含む。１態様において、前記成熟細胞検出剤は、ＣＤ２７に対する抗体又はＣＤ４５ＲＡに対する抗体などを含む。

１態様において、上記の透過性細胞と組み合わせてアデノシン受容体作動薬を含む容器が提供される。

１態様において、上記の透過性血球を含むフローサイトメーターが提供される。

早期ＣＴ２６モデルにおけるＣＰＩ−４４４±抗ＰＤ−１。抗ＰＤ−１と組み合わせた治療相乗作用。 ＭＣ３８モデルにおけるＣＰＩ−４４４±抗ＰＤ−Ｌ１。併用治療によって腫瘍増殖が阻害される。 効力モデル：ＭＣ３８結腸がん。抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせた相乗作用。 効力モデル：ＭＣ３８結腸がん。腫瘍での抗腫瘍免疫応答方向に傾斜。 効力モデル：ＭＣ３８結腸がん。腫瘍での抗腫瘍免疫応答方向に傾斜。 ＣＰＩ−４４４は、Ｔ細胞でのｃＡＭＰ産生を阻害する。 ＣＰＩ−４４４は、活性化Ｔ細胞からＩＬ−２及びＩＦＮγを回復させる。初代ヒトＰＢＭＣを、Ａ２Ａｒ作動薬（ＮＥＣＡ又はＣＧＳ２１６８０、１μｍ）の存在下に１時間培養して、免疫細胞機能に対するアデノシンの効果を刺激した。次に、精製抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８モノクローナル抗体（１μｇ／ｍＬ）を加えて、Ｔ細胞を４８時間活性化した。ＮＥＣＡ及びＣＧＳ２１６８０は、アデノシンシグナル伝達の免疫抑制効果を模倣して、Ｔｈ１サイトカインＩＬ−１及びＩＦＮγの放出を抑制した。ＣＰＩ−４４４（１μＭ）によるＡ２ＡＲの遮断は、ＮＥＣＡ及びＣＧＳ２１６８０の免疫抑制効果を中和し、ＩＬ−２及びＩＦＮγ分泌を外因性アデノシンシグナル伝達非存在下で認められるレベル（ＤＭＳＯ対照）に回復させた。 ＣＰＩ−４４４は、イン・ビトロで腫瘍細胞増殖に影響しない。 ＣＰＩ−４４４は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞においてｐＥＲＫを回復させる。 ＣＰＩ−４４４は、Ｂ細胞におけるｐＣＲＥＢ誘発を防止する。 ＣＰＩ−４４４は、局所リンパ節でのＥＬ４腫瘍増殖を阻害する。 ＣＰＩ−４４４は、ＭＣ３８腫瘍の増殖を阻害する。 ＣＴ２６モデル：組み合わせが、８０％のマウスで長期生存を延長する。対照媒体（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの５０％溶液）又はＣＰＩ−４４４（１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を、腫瘍を移植した当日（第０日）に開始した。治療を１２日間続けた。媒体対照群におけるマウスの半数並びにＣＰＩ−４４４治療群におけるマイスの半数に、第７、９、１１及び１３日に抗ＰＤ−１ ｍＡｂを投与した（ＲＭＰ１−１４、１００μｇ／マウス、腹腔内投与）。抗ＰＤ−１又はＣＰＩ−４４４の投与によって、腫瘍増殖の阻害が生じたが、腫瘍はいずれの治療によっても完全には根絶されなかった。抗ＰＤ−１と組み合わせたＣＰＩ−４４４の投与によって、９匹中８匹のマウスで腫瘍が安定化又は消失し、ＣＰＩ−４４又は抗ＰＤ−１抗体の最終用量後３週間を超える期間にわたり全体の生存率が向上した。 ＭＣ３８モデル：ＣＰＩ−４４４が３０％のマウスで腫瘍を除去する。組み合わせは、５０％のマウスで腫瘍を除去する。ＭＣ３８マウス結腸がん細胞を、同系Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの背中に移植した。対照媒体又はＣＰＩ−４４４（１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を、腫瘍を移植した当日（第０日）に開始した。治療を１２日間続けた。媒体対照群におけるマウスの半数ならびにＣＰＩ−４４４治療群におけるマウスの半数に、第７、１０，１３及び１６日に抗ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ（１０Ｆ．９Ｇ２、２００μｇ／マウス、腹腔内投与）を投与した。抗ＰＤ−Ｌ１又はＣＰＩ−４４４の投与によって、腫瘍増殖の阻害が生じたが、腫瘍はいずれの治療によっても完全には根絶されなかった。対照的に、抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせたＣＰＩ−４４４の投与によって、マウス１０匹中５匹で腫瘍が安定化又は消失した。 ＭＣ３８モデル：ＣＰＩ−４４４が３０％のマウスで腫瘍を除去する。組み合わせは、５０％のマウスで腫瘍を除去する。ＭＣ３８マウス結腸がん細胞を、同系Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの背中に移植した。対照媒体又はＣＰＩ−４４４（１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を、腫瘍を移植した当日（第０日）に開始した。治療を１２日間続けた。媒体対照群におけるマウスの半数ならびにＣＰＩ−４４４治療群におけるマウスの半数に、第７、１０，１３及び１６日に抗ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ（１０Ｆ．９Ｇ２、２００μｇ／マウス、腹腔内投与）を投与した。抗ＰＤ−Ｌ１又はＣＰＩ−４４４の投与によって、腫瘍増殖の阻害が生じたが、腫瘍はいずれの治療によっても完全には根絶されなかった。対照的に、抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせたＣＰＩ−４４４の投与によって、マウス１０匹中５匹で腫瘍が安定化又は消失した。 ：ＭＣ３８モデル：ＣＰＩ−４４４が３０％のマウスで腫瘍が消失した。１００％が再発から保護された。ＣＰＩ−４４４用量応答試験終了後に完全な腫瘍増殖阻害を達成したマウス９匹（図１５Ａ）を、さらに６週間にわたり再発の徴候についてモニタリングした。腫瘍増殖が全く認められず、腫瘍が完全に消失したことを示している。これらのマウスに、ＭＣ３８腫瘍細胞の新たな移植を行った。再負荷後最初の５日以内で、軽度の腫瘍増殖が認められたが、その腫瘍はその後１５日間にわたりマウス９匹全てにおいて完全に拒絶された（図１５Ｂ）。特に、追加のＣＰＩ−４４４治療を行わないと、腫瘍消失が起こった。これらの結果は、ＣＰＩ−４４４治療が永続的全身抗腫瘍免疫記憶を誘発し得ることを明瞭に示している。 ：ＭＣ３８モデル：ＣＰＩ−４４４が３０％のマウスで腫瘍が消失した。１００％が再発から保護された。ＣＰＩ−４４４用量応答試験終了後に完全な腫瘍増殖阻害を達成したマウス９匹（図１５Ａ）を、さらに６週間にわたり再発の徴候についてモニタリングした。腫瘍増殖が全く認められず、腫瘍が完全に消失したことを示している。これらのマウスに、ＭＣ３８腫瘍細胞の新たな移植を行った。再負荷後最初の５日以内で、軽度の腫瘍増殖が認められたが、その腫瘍はその後１５日間にわたりマウス９匹全てにおいて完全に拒絶された（図１５Ｂ）。特に、追加のＣＰＩ−４４４治療を行わないと、腫瘍消失が起こった。これらの結果は、ＣＰＩ−４４４治療が永続的全身抗腫瘍免疫記憶を誘発し得ることを明瞭に示している。 ＭＣ３８モデル：マウス９匹中８匹で、既存の腫瘍が消失した。図１６Ａ：ＭＣ３８結腸がん細胞を同系Ｃ５７ＢＬ／６マウスの背中に移植した。マウスを、ＣＰＩ−４４４（１００ｍｇ／ｋｇ）、抗ＰＤ−Ｌ１（１０Ｆ．９Ｇ２、２００μｇ）、又は示された適切な対照で治療した。全ての治療法によって腫瘍増殖の阻害が生じたが、治療効力は、ＣＰＩ−４４４を抗ＰＤ−Ｌ１の前又は同時に投与した場合に最適であった（図１６Ｂ）。ＣＰＩ−４４４の抗ＰＤ−Ｌ１との組み合わせが、既存の腫瘍に開始した時（第７日）に特に有効であり、マウス９匹中８匹において完全な腫瘍消失が生じた。 ＭＣ３８モデル：マウス９匹中８匹で、既存の腫瘍が消失した。図１６Ａ：ＭＣ３８結腸がん細胞を同系Ｃ５７ＢＬ／６マウスの背中に移植した。マウスを、ＣＰＩ−４４４（１００ｍｇ／ｋｇ）、抗ＰＤ−Ｌ１（１０Ｆ．９Ｇ２、２００μｇ）、又は示された適切な対照で治療した。全ての治療法によって腫瘍増殖の阻害が生じたが、治療効力は、ＣＰＩ−４４４を抗ＰＤ−Ｌ１の前又は同時に投与した場合に最適であった（図１６Ｂ）。ＣＰＩ−４４４の抗ＰＤ−Ｌ１との組み合わせが、既存の腫瘍に開始した時（第７日）に特に有効であり、マウス９匹中８匹において完全な腫瘍消失が生じた。 ＭＣ３８結腸がん：投与戦略の模式図：ＣＰＩ−４４４及び抗ＰＤ−Ｌ１の至適な順序を決定する。 ＭＣ３８結腸がん：全ての治療を第７日に開始した（既存腫瘍）。腫瘍体積の大きさ（図１８Ａ）。投与戦略の模式図（図１８Ｂ）。 ＭＣ３８結腸がん：全ての治療を第７日に開始した（既存腫瘍）。腫瘍体積の大きさ（図１８Ａ）。投与戦略の模式図（図１８Ｂ）。 治療を受けた対象者におけるＴ細胞活性化。フロー分析のため、サイクル１、２、４及び８の第１日に、全血を採取した。ＰＤ−１＋（図１９Ａ）又はＣＤ４５ＲＡ−（記憶／エフェクター細胞）（図１９Ｂ）を染色したＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞のパーセントを示している。各線は、全時間にわたる単独対象者を表す。ＣＰＩ−４４４治療によって、単一薬剤として、組み合わせコホートでＰＤ−１＋／ＣＤ８＋及び記憶細胞頻度が上昇し、それはＴ細胞介在免疫の活性化を示唆している。 治療を受けた対象者におけるＴ細胞活性化。フロー分析のため、サイクル１、２、４及び８の第１日に、全血を採取した。ＰＤ−１＋（図１９Ａ）又はＣＤ４５ＲＡ−（記憶／エフェクター細胞）（図１９Ｂ）を染色したＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞のパーセントを示している。各線は、全時間にわたる単独対象者を表す。ＣＰＩ−４４４治療によって、単一薬剤として、組み合わせコホートでＰＤ−１＋／ＣＤ８＋及び記憶細胞頻度が上昇し、それはＴ細胞介在免疫の活性化を示唆している。 ＣＰＩ−４４４がＴ細胞レパートリーにおける変化に関連している。サイクル１及び２の第１日に全血を採取し、ＰＢＭＣを調製した。ＤＮＡをＰＢＭＣから抽出し、適応バイオテクノロジーによってＴＣＲβレバートリーについて配列決定した。単一薬剤ＣＰＩ−４４４による治療に応答して、既存及び新たなＴ細胞クローンの増殖が認められる（図２０Ａ）。モリシタ指数は、投与前及び投与後ＰＢＭＣを比較するＴ細胞レパートリー類似性を測定するものである。モリシタ指数１は同一であることを意味し、長さ方向の変化がないことを示している。単一薬剤及び組み合わせコホートでのモリシタ指数分布（図２０Ｂ）。コホートによるモリシタ指数を示すグラフ（図２０Ｃ）。ＣＰＩ−４４４は、単一薬剤ＣＰＩ−４４４及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（Ｒ）と組み合わせで治療した一部の患者においてＴＣＲレパートリーでのロバストな変化を誘発する。変化は、主としてＴＣＲクローン増殖によって進められたものである（クローン性）。 ＣＰＩ−４４４がＴ細胞レパートリーにおける変化に関連している。サイクル１及び２の第１日に全血を採取し、ＰＢＭＣを調製した。ＤＮＡをＰＢＭＣから抽出し、適応バイオテクノロジーによってＴＣＲβレバートリーについて配列決定した。単一薬剤ＣＰＩ−４４４による治療に応答して、既存及び新たなＴ細胞クローンの増殖が認められる（図２０Ａ）。モリシタ指数は、投与前及び投与後ＰＢＭＣを比較するＴ細胞レパートリー類似性を測定するものである。モリシタ指数１は同一であることを意味し、長さ方向の変化がないことを示している。単一薬剤及び組み合わせコホートでのモリシタ指数分布（図２０Ｂ）。コホートによるモリシタ指数を示すグラフ（図２０Ｃ）。ＣＰＩ−４４４は、単一薬剤ＣＰＩ−４４４及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（Ｒ）と組み合わせで治療した一部の患者においてＴＣＲレパートリーでのロバストな変化を誘発する。変化は、主としてＴＣＲクローン増殖によって進められたものである（クローン性）。 ＣＰＩ−４４４がＴ細胞レパートリーにおける変化に関連している。サイクル１及び２の第１日に全血を採取し、ＰＢＭＣを調製した。ＤＮＡをＰＢＭＣから抽出し、適応バイオテクノロジーによってＴＣＲβレバートリーについて配列決定した。単一薬剤ＣＰＩ−４４４による治療に応答して、既存及び新たなＴ細胞クローンの増殖が認められる（図２０Ａ）。モリシタ指数は、投与前及び投与後ＰＢＭＣを比較するＴ細胞レパートリー類似性を測定するものである。モリシタ指数１は同一であることを意味し、長さ方向の変化がないことを示している。単一薬剤及び組み合わせコホートでのモリシタ指数分布（図２０Ｂ）。コホートによるモリシタ指数を示すグラフ（図２０Ｃ）。ＣＰＩ−４４４は、単一薬剤ＣＰＩ−４４４及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（Ｒ）と組み合わせで治療した一部の患者においてＴＣＲレパートリーでのロバストな変化を誘発する。変化は、主としてＴＣＲクローン増殖によって進められたものである（クローン性）。 ＰＤ−Ｌ１状態及び事前の抗ＰＤ−１治療状態ごとの効力。疾患は、抗ＰＤ−Ｌ１未経験及び耐性並びに患者ＰＤ−Ｌ１＋及びＰＤ−Ｌ１−腫瘍で安定である（図２１Ａ及び図２１Ｂ）。ニボルマブ耐性肺がん患者における腫瘍退行（単一薬剤ＣＰＩ−４４４ １００ｍｇ経口ＢＩＤ×２８日／サイクル）（図２１Ｃ）。図２１Ｃにおいて、患者のモリシタ指数は０．８４であり、治療後に、クローン性増加が認められた。 ＰＤ−Ｌ１状態及び事前の抗ＰＤ−１治療状態ごとの効力。疾患は、抗ＰＤ−Ｌ１未経験及び耐性並びに患者ＰＤ−Ｌ１＋及びＰＤ−Ｌ１−腫瘍で安定である（図２１Ａ及び図２１Ｂ）。ニボルマブ耐性肺がん患者における腫瘍退行（単一薬剤ＣＰＩ−４４４ １００ｍｇ経口ＢＩＤ×２８日／サイクル）（図２１Ｃ）。図２１Ｃにおいて、患者のモリシタ指数は０．８４であり、治療後に、クローン性増加が認められた。 ＰＤ−Ｌ１状態及び事前の抗ＰＤ−１治療状態ごとの効力。疾患は、抗ＰＤ−Ｌ１未経験及び耐性並びに患者ＰＤ−Ｌ１＋及びＰＤ−Ｌ１−腫瘍で安定である（図２１Ａ及び図２１Ｂ）。ニボルマブ耐性肺がん患者における腫瘍退行（単一薬剤ＣＰＩ−４４４ １００ｍｇ経口ＢＩＤ×２８日／サイクル）（図２１Ｃ）。図２１Ｃにおいて、患者のモリシタ指数は０．８４であり、治療後に、クローン性増加が認められた。 ＴＣＲレパートリーと効力の間の関係。ＴＣＲレパートリー変化は、事前抗ＰＤ−１療法に対して未経験及び耐性である患者間で同様であり、効力と関連し得る（図２２Ａ）。図２２Ｂは、モリシタ指数に対してプロットした基底線に対する腫瘍サイズ変化を示している。図２２Ｃは、基底線クローン性に対してプロットした基底線に対する腫瘍サイズ変化を示している。 ＴＣＲレパートリーと効力の間の関係。ＴＣＲレパートリー変化は、事前抗ＰＤ−１療法に対して未経験及び耐性である患者間で同様であり、効力と関連し得る（図２２Ａ）。図２２Ｂは、モリシタ指数に対してプロットした基底線に対する腫瘍サイズ変化を示している。図２２Ｃは、基底線クローン性に対してプロットした基底線に対する腫瘍サイズ変化を示している。 ＴＣＲレパートリーと効力の間の関係。ＴＣＲレパートリー変化は、事前抗ＰＤ−１療法に対して未経験及び耐性である患者間で同様であり、効力と関連し得る（図２２Ａ）。図２２Ｂは、モリシタ指数に対してプロットした基底線に対する腫瘍サイズ変化を示している。図２２Ｃは、基底線クローン性に対してプロットした基底線に対する腫瘍サイズ変化を示している。 ＣＰＩ−４４４効力は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を必要とする。ＭＣ３８マウス結腸がん細胞を、同系Ｃ５７ＢＬ／６マウスの背中に移植した。対照媒体又はＣＰＩ−４４４の経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）を、腫瘍の移植（第０日）後に開始した（図２３Ｃ）。治療を９日超続けた（図２３Ｃ）。媒体対照群のマウスの半数ならびにＣＰＩ−４４４治療群のマウスの半数に、第７、１０、１３、及び１６日に、抗ＰＤ−Ｌ１ｍＡｂ（１０Ｆ．９Ｇ２、２００μｇ／マウス、腹腔内投与）を投与した（図２３Ｃ）。抗ｍＣＤ４（クローンＧＫ１．５）１００μｇ及び／又は抗ｍＣＤ８（クローン５３−６．７２）５００μｇを、第６日に投与した。フロー分析によって、Ｔ細胞欠乏が実証された。図２３Ａ及び２３Ｂは、投与コホートについての移植以降の異なる時点での腫瘍体積を示している。これらの結果は、ＣＰＩ−４４４単独又は抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせての効力に、ＣＤ８＋Ｔ細胞が必要であることを示唆するものである。 ＣＰＩ−４４４効力は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を必要とする。ＭＣ３８マウス結腸がん細胞を、同系Ｃ５７ＢＬ／６マウスの背中に移植した。対照媒体又はＣＰＩ−４４４の経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）を、腫瘍の移植（第０日）後に開始した（図２３Ｃ）。治療を９日超続けた（図２３Ｃ）。媒体対照群のマウスの半数ならびにＣＰＩ−４４４治療群のマウスの半数に、第７、１０、１３、及び１６日に、抗ＰＤ−Ｌ１ｍＡｂ（１０Ｆ．９Ｇ２、２００μｇ／マウス、腹腔内投与）を投与した（図２３Ｃ）。抗ｍＣＤ４（クローンＧＫ１．５）１００μｇ及び／又は抗ｍＣＤ８（クローン５３−６．７２）５００μｇを、第６日に投与した。フロー分析によって、Ｔ細胞欠乏が実証された。図２３Ａ及び２３Ｂは、投与コホートについての移植以降の異なる時点での腫瘍体積を示している。これらの結果は、ＣＰＩ−４４４単独又は抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせての効力に、ＣＤ８＋Ｔ細胞が必要であることを示唆するものである。 ＣＰＩ−４４４効力は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を必要とする。ＭＣ３８マウス結腸がん細胞を、同系Ｃ５７ＢＬ／６マウスの背中に移植した。対照媒体又はＣＰＩ−４４４の経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）を、腫瘍の移植（第０日）後に開始した（図２３Ｃ）。治療を９日超続けた（図２３Ｃ）。媒体対照群のマウスの半数ならびにＣＰＩ−４４４治療群のマウスの半数に、第７、１０、１３、及び１６日に、抗ＰＤ−Ｌ１ｍＡｂ（１０Ｆ．９Ｇ２、２００μｇ／マウス、腹腔内投与）を投与した（図２３Ｃ）。抗ｍＣＤ４（クローンＧＫ１．５）１００μｇ及び／又は抗ｍＣＤ８（クローン５３−６．７２）５００μｇを、第６日に投与した。フロー分析によって、Ｔ細胞欠乏が実証された。図２３Ａ及び２３Ｂは、投与コホートについての移植以降の異なる時点での腫瘍体積を示している。これらの結果は、ＣＰＩ−４４４単独又は抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせての効力に、ＣＤ８＋Ｔ細胞が必要であることを示唆するものである。 ＣＲＥＢリン酸化におけるＣＰＩ−４４４の役割を示す模式図。 ５′−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン（ＮＥＣＡ）、ＮＥＣＡ、合成アデノシン類縁体が、全血中のＣＲＥＢを活性化することを示すグラフ。 ＣＰＩ−４４４投与におけるｐＣＲＥＢ誘発の薬物動態経時変化を示す模式図。ｐＣＲＥＢアッセイは、投与前第１日；ＰＫ経時変化を見ながら第１４日に行う。使用した濃度は、５０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、及び２００ｍｇ ＱＤである。 １４日間にわたり２００ＱＤ ＣＰＩ−４４４投与を受けた対象者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ誘発を記載する一連のグラフ。トラフは、図２６で認められる薬物動態のトラフを指す。 １４日間にわたり２００ＱＤ ＣＰＩ−４４４投与を受けた対象者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ誘発を記載する一連のグラフ。トラフは、図２６で認められる薬物動態のトラフを指す。 １４日間にわたり５０ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ投与を受けた対象者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ誘発を記載する一連のグラフ。トラフは、図２６で認められる薬物動態のトラフを指す。 １４日間にわたり５０ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ投与を受けた対象者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ誘発を記載する一連のグラフ。トラフは、図２６で認められる薬物動態のトラフを指す。 ＣＰＩ−４４４単独の投与を受けた対象者及びＣＰＩ−４４４及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者についての、アデノシン受容体拮抗薬治療前及び治療１４日後のトラフ、１．５時間、３時間、５時間及び８時間の時間点での異なるＮＥＣＡ濃度でのＢ細胞におけるＣＲＥＢリン酸化を示すグラフ。 ＣＰＩ−４４４単独の投与を受けた対象者及びＣＰＩ−４４４及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者についての、アデノシン受容体拮抗薬治療前及び治療１４日後のトラフ、１．５時間、３時間、５時間及び８時間の時間点での異なるＮＥＣＡ濃度でのＢ細胞におけるＣＲＥＢリン酸化を示すグラフ。 ＣＰＩ−４４４単独の投与を受けた対象者（対象者１００３０１：２００ｍｇ ＱＤ ＣＰＩ−４４４；及び対象者１００３０３：１００ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４）及びＣＰＩ−４４４及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者（対象者１００３０２：５０ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ；及び対象者１００４０２：５０ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ）についての、アデノシン受容体拮抗薬治療１４日後のトラフ、１．５時間、３時間、５時間及び８時間の時間点での異なるＮＥＣＡ濃度での、基底線シグナル伝達に対するＢ細胞におけるＣＲＥＢリン酸化の阻害を示すグラフ。 ＣＰＩ−４４４単独の投与を受けた対象者（対象者１００３０１：２００ｍｇ ＱＤ ＣＰＩ−４４４；及び対象者１００３０３：１００ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４）及びＣＰＩ−４４４及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者（対象者１００３０２：５０ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ；及び対象者１００４０２：５０ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ）についての、アデノシン受容体拮抗薬治療１４日後のトラフ、１．５時間、３時間、５時間及び８時間の時間点での異なるＮＥＣＡ濃度での、基底線シグナル伝達に対するＢ細胞におけるＣＲＥＢリン酸化の阻害を示すグラフ。 ＣＰＩ−４４４単独の投与を受けた対象者（対象者１００３０１：２００ｍｇ ＱＤ ＣＰＩ−４４４；及び対象者１００３０３：１００ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４）及びＣＰＩ−４４４及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者（対象者１００３０２：５０ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ；及び対象者１００４０２：５０ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ）についての、アデノシン受容体拮抗薬治療１４日後のトラフ、１．５時間、３時間、５時間及び８時間の時間点での異なるＮＥＣＡ濃度での、基底線シグナル伝達に対するＢ細胞におけるＣＲＥＢリン酸化の阻害を示すグラフ。 ＣＰＩ−４４４単独の投与を受けた対象者（対象者１００３０１：２００ｍｇ ＱＤ ＣＰＩ−４４４；及び対象者１００３０３：１００ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４）及びＣＰＩ−４４４及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者（対象者１００３０２：５０ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ；及び対象者１００４０２：５０ｍｇ ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ）についての、アデノシン受容体拮抗薬治療１４日後のトラフ、１．５時間、３時間、５時間及び８時間の時間点での異なるＮＥＣＡ濃度での、基底線シグナル伝達に対するＢ細胞におけるＣＲＥＢリン酸化の阻害を示すグラフ。 ＣＰＩ−４４４単独の投与を受けた対象者（２００ＱＤ ＣＰＩ−４４４、１４日間）及びＣＰＩ−４４４及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者（５０ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ、１４日間）についての、トラフ、１．５時間、３時間、５時間及び８時間の時間点での異なるＮＥＣＡ濃度でのＴ細胞におけるＣＲＥＢリン酸化を示すグラフ。 ＣＰＩ−４４４単独の投与を受けた対象者（２００ＱＤ ＣＰＩ−４４４、１４日間）及びＣＰＩ−４４４及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者（５０ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ、１４日間）についての、トラフ、１．５時間、３時間、５時間及び８時間の時間点での異なるＮＥＣＡ濃度でのＴ細胞におけるＣＲＥＢリン酸化を示すグラフ。 ＣＰＩ−４４４単独の投与を受けた対象者（２００ＱＤ ＣＰＩ−４４４、１４日間）及びＣＰＩ−４４４及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者（５０ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ、１４日間）についての、トラフ、１．５時間、３時間、５時間及び８時間の時間点での異なるＮＥＣＡ濃度でのＴ細胞におけるＣＲＥＢリン酸化を示すグラフ。 ＣＰＩ−４４４単独の投与を受けた対象者（２００ＱＤ ＣＰＩ−４４４、１４日間）及びＣＰＩ−４４４及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者（５０ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ、１４日間）についての、トラフ、１．５時間、３時間、５時間及び８時間の時間点での異なるＮＥＣＡ濃度でのＴ細胞におけるＣＲＥＢリン酸化を示すグラフ。 １／１Ｂ相臨床試験設計。段階１は、１）薬力学アッセイ（ｐＣＲＥＢ及び免疫活性化マーカー）を用いて用量選択及び計画の情報を提供し、及び２）効力とバイオマーカーの間の関係、例えば連続末梢血及び腫瘍生検検体における免疫活性化について調べるバイオマーカーの目的を示すものである。段階２は、試験設計を示す。 １／１Ｂ相臨床試験設計。段階１は、１）薬力学アッセイ（ｐＣＲＥＢ及び免疫活性化マーカー）を用いて用量選択及び計画の情報を提供し、及び２）効力とバイオマーカーの間の関係、例えば連続末梢血及び腫瘍生検検体における免疫活性化について調べるバイオマーカーの目的を示すものである。段階２は、試験設計を示す。 ＣＰＩ−４４４は、治療を受けた対象者でＡ２ＡＲを遮断する。第１日治療前並びに第１４日の投与前及び投与後１．５時間、３時間、５．５時間及び８時間の時間点で全血を採取した。血液をアデノシン類縁体（ＮＥＣＡ）で活性化し、次にフローサイトメトリー用に細胞内リン−ＣＲＥＢ（ｐＣＲＥＢ）及び細胞系譜マーカーについて染色した。各第１４日時間点に関して、ＮＥＣＡ誘発ｐＣＲＥＢの阻害パーセントは、基底線に関するものである。図３３Ａは、経時的な基底線レベルに対するｐＣＲＥＢの阻害を示すグラフである。１００ｍｇ ＢＩＤ単一剤ＣＰＩ−４４４治療を受けた患者７名中の７名で、完全且つ持続的阻害が認められた。２００ｍｇ ＱＤ及び５０ｍｇ ＢＩＤコホートでは、可変の阻害が認められた。図３３Ｂは、異なる血漿ＣＰＩ−４４４濃度についての基底線に対するｐＣＲＥＢの阻害を示す。ＰＫ／ＰＤ解析は、段階２用量拡大コホートについての至適用量としての１００ｍｇ ＢＩＤを支持する。Ａ２ＡＲ経路は、２０００ｎｇ／ｍＬより大きいＣＰＩ−４４４曝露で完全に阻害される。 ＣＰＩ−４４４は、治療を受けた対象者でＡ２ＡＲを遮断する。第１日治療前並びに第１４日の投与前及び投与後１．５時間、３時間、５．５時間及び８時間の時間点で全血を採取した。血液をアデノシン類縁体（ＮＥＣＡ）で活性化し、次にフローサイトメトリー用に細胞内リン−ＣＲＥＢ（ｐＣＲＥＢ）及び細胞系譜マーカーについて染色した。各第１４日時間点に関して、ＮＥＣＡ誘発ｐＣＲＥＢの阻害パーセントは、基底線に関するものである。図３３Ａは、経時的な基底線レベルに対するｐＣＲＥＢの阻害を示すグラフである。１００ｍｇ ＢＩＤ単一剤ＣＰＩ−４４４治療を受けた患者７名中の７名で、完全且つ持続的阻害が認められた。２００ｍｇ ＱＤ及び５０ｍｇ ＢＩＤコホートでは、可変の阻害が認められた。図３３Ｂは、異なる血漿ＣＰＩ−４４４濃度についての基底線に対するｐＣＲＥＢの阻害を示す。ＰＫ／ＰＤ解析は、段階２用量拡大コホートについての至適用量としての１００ｍｇ ＢＩＤを支持する。Ａ２ＡＲ経路は、２０００ｎｇ／ｍＬより大きいＣＰＩ−４４４曝露で完全に阻害される。 第１４日の８時間の時間経過にわたるＢ細胞中のｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示すグラフ。各線は、単一の患者を表し、各グラフは臨床試験の段階１で用いた異なる用量を表す。図３４Ａは、ＣＰＩ−４４４ ５０ｍｇ ＢＩＤ投与を受けた患者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示す。図３４Ｂは、ＣＰＩ−４４４ １００ｍｇ ＢＩＤ投与を受けた患者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示す。図３４Ｃは、ＣＰＩ−４４４ ２００ ＱＤ投与を受けた患者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示す。１００ｍｇ ＢＩＤコホートの患者の大半が、トラフで高いｐＣＲＥＢ阻害を示し、午前の用量摂取後にほぼ完全な阻害を示す。図３４Ｄは、トラフ（０時間）とピーク（３時間）の間の阻害パーセントにおける変化を示す点プロットである。１００ｍｇ ＢＩＤ用量群ではトラフからピークへの変動がほとんどないことから、１００ｍｇ ＢＩＤが連続機能阻害には適切な用量となる。５０ｍｇ ＢＩＤは持続的阻害を行うのには高さが不十分であり、２００ｍｇ ＱＤ用量によって高いピークレベルが達成されるが、ＣＰＩ−４４４は１日１回投与されることから、トラフでは維持されない。 第１４日の８時間の時間経過にわたるＢ細胞中のｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示すグラフ。各線は、単一の患者を表し、各グラフは臨床試験の段階１で用いた異なる用量を表す。図３４Ａは、ＣＰＩ−４４４ ５０ｍｇ ＢＩＤ投与を受けた患者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示す。図３４Ｂは、ＣＰＩ−４４４ １００ｍｇ ＢＩＤ投与を受けた患者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示す。図３４Ｃは、ＣＰＩ−４４４ ２００ ＱＤ投与を受けた患者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示す。１００ｍｇ ＢＩＤコホートの患者の大半が、トラフで高いｐＣＲＥＢ阻害を示し、午前の用量摂取後にほぼ完全な阻害を示す。図３４Ｄは、トラフ（０時間）とピーク（３時間）の間の阻害パーセントにおける変化を示す点プロットである。１００ｍｇ ＢＩＤ用量群ではトラフからピークへの変動がほとんどないことから、１００ｍｇ ＢＩＤが連続機能阻害には適切な用量となる。５０ｍｇ ＢＩＤは持続的阻害を行うのには高さが不十分であり、２００ｍｇ ＱＤ用量によって高いピークレベルが達成されるが、ＣＰＩ−４４４は１日１回投与されることから、トラフでは維持されない。 第１４日の８時間の時間経過にわたるＢ細胞中のｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示すグラフ。各線は、単一の患者を表し、各グラフは臨床試験の段階１で用いた異なる用量を表す。図３４Ａは、ＣＰＩ−４４４ ５０ｍｇ ＢＩＤ投与を受けた患者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示す。図３４Ｂは、ＣＰＩ−４４４ １００ｍｇ ＢＩＤ投与を受けた患者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示す。図３４Ｃは、ＣＰＩ−４４４ ２００ ＱＤ投与を受けた患者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示す。１００ｍｇ ＢＩＤコホートの患者の大半が、トラフで高いｐＣＲＥＢ阻害を示し、午前の用量摂取後にほぼ完全な阻害を示す。図３４Ｄは、トラフ（０時間）とピーク（３時間）の間の阻害パーセントにおける変化を示す点プロットである。１００ｍｇ ＢＩＤ用量群ではトラフからピークへの変動がほとんどないことから、１００ｍｇ ＢＩＤが連続機能阻害には適切な用量となる。５０ｍｇ ＢＩＤは持続的阻害を行うのには高さが不十分であり、２００ｍｇ ＱＤ用量によって高いピークレベルが達成されるが、ＣＰＩ−４４４は１日１回投与されることから、トラフでは維持されない。 第１４日の８時間の時間経過にわたるＢ細胞中のｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示すグラフ。各線は、単一の患者を表し、各グラフは臨床試験の段階１で用いた異なる用量を表す。図３４Ａは、ＣＰＩ−４４４ ５０ｍｇ ＢＩＤ投与を受けた患者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示す。図３４Ｂは、ＣＰＩ−４４４ １００ｍｇ ＢＩＤ投与を受けた患者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示す。図３４Ｃは、ＣＰＩ−４４４ ２００ ＱＤ投与を受けた患者でのＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示す。１００ｍｇ ＢＩＤコホートの患者の大半が、トラフで高いｐＣＲＥＢ阻害を示し、午前の用量摂取後にほぼ完全な阻害を示す。図３４Ｄは、トラフ（０時間）とピーク（３時間）の間の阻害パーセントにおける変化を示す点プロットである。１００ｍｇ ＢＩＤ用量群ではトラフからピークへの変動がほとんどないことから、１００ｍｇ ＢＩＤが連続機能阻害には適切な用量となる。５０ｍｇ ＢＩＤは持続的阻害を行うのには高さが不十分であり、２００ｍｇ ＱＤ用量によって高いピークレベルが達成されるが、ＣＰＩ−４４４は１日１回投与されることから、トラフでは維持されない。 ＣＰＩ−４４４の血漿レベルごとのＣＲＥＢリン酸化の阻害パーセント。図３５Ａ及び図３５Ｂにおける各ドットは、単一対象者からの単一の時間点を表す。２，０００ｎｇ／ｍＬを超える血漿レベルについては、Ｂ細胞（図３５Ａ）及びＣＤ４＋Ｔ細胞（図３５Ｂ）において、ほぼ完全な阻害が認められた。 ＣＰＩ−４４４の血漿レベルごとのＣＲＥＢリン酸化の阻害パーセント。図３５Ａ及び図３５Ｂにおける各ドットは、単一対象者からの単一の時間点を表す。２，０００ｎｇ／ｍＬを超える血漿レベルについては、Ｂ細胞（図３５Ａ）及びＣＤ４＋Ｔ細胞（図３５Ｂ）において、ほぼ完全な阻害が認められた。 ｐＣＲＥＢ阻害は、Ｂ細胞とＣＤ４＋Ｔ細胞の間で相関している。各ドットは、単一対象者についての単一の時間点を表す。ｘ軸はＢ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示し、ｙ軸はＣＤ４＋Ｔ細胞におけるｐＣＲＥＢ阻害パーセントを示す。Ｂ細胞での阻害とＣＤ４＋Ｔ細胞での阻害の間には強い相関がある。

定義
本明細書においては、本発明の各種の実施形態及び態様を示し、それについて説明するが、そのような実施形態及び態様は例示のみを目的として提供されるものであることは、当業者には明らかであろう。本発明から逸脱しない範囲で、多くの改変、変化及び置換が当業者にはあり得るであろう。本発明を実施するに当たり、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する各種代替形態を用いることが理解されよう。

本明細書で使用されるセクションの表題は、構成のみを目的としてのものであり、記載されている主題を制限するものと解釈すべきではない。特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル及び論文など（これらに限定されるものではない）の本願で引用される全ての文書又は文書の一部は、参照によって、あらゆる点に関して全体が本明細書に組み込まれるものとする。

本明細書で使用される略称は、化学及び生物学の分野内での従来の意味を有する。本明細書に記載されている化学構造及び式は、化学分野で公知の化学価数の標準的な規則に従って構築される。

置換基は、左から右に書かれるそれらの従来の化学式によって特定されるが、それらは、その構造を右から左に書くことで生じるであろう化学的に同等の置換基を等しく包含するものであり、例えば−ＣＨ_２Ｏ−は−ＯＣＨ_２−と等価である。

自体又は別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、完全飽和、モノ不飽和若しくは多価不飽和であることができ、指定の炭素原子数を有する二価及び多価の基を含むことができる、直鎖（即ち、未分岐）若しくは分岐の非環状炭素鎖（又は炭素）、又はそれらの組み合わせを意味する（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_１０は１〜１０個の炭素を意味する。）。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチルなどの基、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体及び異性体などがあるが、これらに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、１個以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高次の同族体及び異性体などがあるが、これらに限定されるものではない。アルコキシは、酸素連結基（−Ｏ−）を介して分子の残りの部分に結合したアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であることができる。アルキル部分は、アルキニル部分であることができる。アルキル部分は、完全飽和であることができる。アルケニルは、複数の二重結合及び／又は１以上の二重結合に加えて１以上の三重結合を含むことができる。アルキニルは、複数の三重結合及び／又は１以上の三重結合に加えて１以上の二重結合を含むことができる。

自体又は別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、別段の断りがない限り、アルキルから誘導される二価の基を意味し、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（これに限定されるものではない）である。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本発明では好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、比較的短鎖のアルキル又はアルキレン基であり、通常は８個以下の炭素原子を有する。自体又は別の置換基の一部としての「アルケニレン」は、別段の断りがない限り、アルケンから誘導される二価の基を意味する。

自体又は別の用語と組み合わせた「ヘテロアルキル」という用語は、別段の断りがない限り、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳ）を含む安定な直鎖若しくは分岐の非環状鎖、又はそれらの組み合わせを意味し、窒素及び硫黄原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は四級化されていても良い。ヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉ）は、ヘテロアルキル基の内側の位置又はアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置にあることができる。例としては、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、及び−ＣＮなどがあるが、これらに限定されるものではない。２個又は３個以下のヘテロ原子が連続していることができ、例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３及び−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３がある。ヘテロアルキル部分は１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、２個の異なっていても良いヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、３個の異なっていても良いヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、４個の異なっていても良いヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、５個の異なっていても良いヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、８個以下の異なっていても良いヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。自体又は別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルケニル」という用語は、別段の断りがない限り、少なくとも１個の二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、複数の二重結合及び／又は１以上の二重結合に加えて１以上の三重結合を含んでいても良い。自体又は別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルキニル」という用語は、別段の断りがない限り、少なくとも１個の三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、複数の三重結合及び／又は１以上の三重結合に加えて１以上の二重結合を含んでいても良い。

同様に、自体又は別の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、別段の断りがない限り、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−及び−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−などがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、一方又は両方の鎖末端を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基に関して、連結基の式が書かれている方向によって、連結基の方向が示唆されるわけではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ′−は、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ′−及び−Ｒ′Ｃ（Ｏ）_２−の両方を表す。上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合している基を含み、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＯＲ′、−ＳＲ′、及び／又は−ＳＯ_２Ｒ′である。「ヘテロアルキル」が挙げられ、その次に特定のヘテロアルキル基が挙げられている場合、例えば−ＮＲ′Ｒ″などの場合、ヘテロアルキル及び−ＮＲ′Ｒ″という用語は、重複することも互いに排除しあうこともないことは明らかであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基を挙げることで明瞭さを加えることになる。従って、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、特定のヘテロアルキル基、例えば−ＮＲ′Ｒ″などを除外するものと解釈すべきではない。

自体又は他の用語と組み合わせての「シクロアルキル」及び「複素環アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の非芳香族環版を意味し、環又は複数の環を構成する炭素は、非水素原子との結合に関与する全ての炭素価数のため、必ずしも水素に結合に結合している必要はない。さらに、複素環アルキルに関して、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を、ヘテロ原子が占有することができる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、３−ヒドロキシ−シクロブタ−３−エンイル−１，２−ジオン、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−５（４Ｈ）−オン、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。複素環アルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。単独又は別の置換基の一部としての「シクロアルキレン」及び「複素環アルキレン」は、それぞれシクロアルキル及び複素環アルキルから誘導される二価の基を意味する。複素環アルキル部分は、１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。複素環アルキル部分は、２個の異なっていても良い環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。複素環アルキル部分は、３個の異なっていても良い環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。複素環アルキル部分は、４個の異なっていても良い環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。複素環アルキル部分は、５個の異なっていても良い環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。複素環アルキル部分は、８個以下の異なっていても良い環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。

自体又は別の置換基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、別段の断りがない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、それらに限定されるものではない。

「アシル」という用語は、別段の断りがない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

「アリール」という用語は、別段の断りがない限り、一緒に縮合しているか（すなわち、縮合環アリール）又は共有結合的に連結している単環又は複数環（好ましくは１〜３個の環）であることができる多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、一緒に縮合した複数の環であって、縮合環の少なくとも１個がアリール環であるものを指す。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のＮ、Ｏ、又はＳなどのヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を指し、窒素及び硫黄原子は酸化されていても良く、窒素原子は四級化されていても良い。従って、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１個がヘテロ芳香環である、一緒に複合した複数環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２個の環であって、一方の環が５個の環員を有し、他方の環が６個の環員を有し、少なくとも１個の環がヘテロアリール環であるものを指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２個の環であって、一方の環が６個の環員を有し、他方の環が６個の環員を有し、少なくとも１個の環がヘテロアリール環であるものを指す。そして、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２個の環であって、一方の環が６個の環員を有し、他方の環が５個の環員を有し、少なくとも１個の環がヘテロアリール環であるものを指す。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルなどがある。上記アリール及びヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、下記に記載の許容される置換基の群から選択される。単独で又は別の置換基の一部としての「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導される二価の基を意味する。アリール基及びヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリルなどがある。上記の例は、置換されているか置換されていないものであることができ、上記の各ヘテロアリールの例の二価の基は、ヘテロアリーレンの非限定的な例ではない。ヘテロアリール部分は、１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）を含むことができる。ヘテロアリール部分は、２個の異なっていても良い環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）を含むことができる。ヘテロアリール部分は、３個の異なっていても良い環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）を含むことができる。ヘテロアリール部分は、４個の異なっていても良い環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）を含むことができる。ヘテロアリール部分は、５個の異なっていても良い環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）を含むことができる。アリール部分は、１個の環を有することができる。アリール部分は、２個の異なっていても良い環を有することができる。アリール部分は、３個の異なっていても良い環を有することができる。アリール部分は、４個の異なっていても良い環を有することができる。ヘテロアリール部分は１個の環を有することができる。ヘテロアリール部分は、２個の異なっていても良い環を有することができる。ヘテロアリール部分は、３個の異なっていても良い環を有することができる。ヘテロアリール部分は、４個の異なっていても良い環を有することができる。ヘテロアリール部分は、５個の異なっていても良い環を有することができる。

縮合環複素環アルキル−アリールは、複素環アルキルに縮合したアリールである。縮合環複素環アルキル−ヘテロアリールは、複素環アルキルに縮合したヘテロアリールである。縮合環複素環アルキル−シクロアルキルは、シクロアルキルに縮合した複素環アルキルである。縮合環複素環アルキル−複素環アルキルは、別の複素環アルキルに縮合した複素環アルキルである。縮合環複素環アルキル−アリール、縮合環複素環アルキル−ヘテロアリール、縮合環複素環アルキル−シクロアルキル、又は縮合環複素環アルキル−複素環アルキルはそれぞれ独立に、置換されていないか、本明細書に記載の置換基の１以上で置換されていても良い。

本明細書に記載の「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。

本明細書に記載の「アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ_２）−Ｒ′を有する部分（Ｒ′は、上記で定義の置換されているか置換されていないアルキル基である。）を意味する。Ｒ′は、指定数の炭素を有することができる（例えば、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル」）。

上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「複素環アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、指定の基の置換方及び非置換型の両方を含む。各種類の基についての好ましい置換基を下記に提供する。

アルキル及びヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環アルキル、シクロアルケニル、及び複素環アルケニルと称されることが多い基を含む）の置換基は、−ＯＲ′、＝Ｏ、＝ＮＲ′、＝Ｎ−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、−ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ″Ｒ″′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ_２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ″′、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）_２Ｒ′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ″Ｒ″′）＝ＮＲ″″、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ″）＝ＮＲ″′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲＳＯ_２Ｒ′、−ＮＲ′ＮＲ″Ｒ″′、−ＯＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ″ＮＲ″′Ｒ″″、−ＣＮ、−ＮＯ_２（これらに限定されるものではない）から選択される多様な基の１以上であることができ、その数は０〜（２ｍ′＋１）の範囲であり、ｍ′はそのような基における炭素原子の総数である。Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′及びＲ″″はそれぞれ好ましくは独立に、水素、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が複数のＲ基を含む場合、例えば、そのＲ基のそれぞれは独立に、複数が存在する場合の各Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′、及びＲ″″基のように選択される。Ｒ′及びＲ″が同一の窒素原子に結合している場合、それらが窒素原子と組み合わされて、４員、５員、６員若しくは７員環を形成していることができる。例えば、−ＮＲ′Ｒ″には、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基についての上記の議論から、当業者であれば、「アルキル」という用語がハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３及び−ＣＨ_２ＣＦ_３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３など）などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味することは理解するであろう。

アルキル基について記載の置換基と同様、アリール及びヘテロアリール基についての置換基は変動するものであり、例えば：−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、−ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ″Ｒ″′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ_２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ″′、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）_２Ｒ′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ″Ｒ″′）＝ＮＲ″″、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ″）＝ＮＲ″′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲＳＯ_２Ｒ′、−ＮＲ′ＮＲ″Ｒ″′、−ＯＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ″ＮＲ″′Ｒ″″、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｒ′、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され、個数は０〜芳香環系上の開放原子価の総数の範囲であり、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′、及びＲ″″は好ましくは、独立に水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、及び置換されているか置換されていないヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が複数のＲ基を含む場合、例えば、そのＲ基のそれぞれは独立に、複数が存在する場合の各Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′、及びＲ″″基のように選択される。

２以上の置換基が一体となって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環アルキル基を形成していても良い。そのようないわゆる環形成置換基は典型的には、必ずしもそうとは限らないが、環状基本構造に結合していることが認められる。１実施形態において、環形成置換基は、基本構造の隣接する環員に結合している。例えば、環状基本構造の隣接する環員に結合している２個の環形成置換基が、縮合環構造を形成している。別の実施形態において、環形成置換基は、基本構造の単一の環員に結合している。例えば、環状基本構造の単一の環員に結合した２個の環形成置換基が、スピロ環状構造を形成している。さらに別の実施形態において、環形成置換基が、基本構造の隣接していない環員に結合している。

アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２個が、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ′）_ｑ−Ｕ−の環を形成していても良く、Ｔ及びＵは独立に−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ′−又は単結合であり、ｑは０〜３の整数である。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２個が式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−の置換基によって置き換わっていても良く、Ａ及びＢは独立に−ＣＲＲ′−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ′−又は単結合であり、ｒは１〜４の整数である。そうして形成された環の単結合のうちの一つが、二重結合で置き換わっていても良い。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２個が、式−（ＣＲＲ′）_ｓ−Ｘ′−（Ｃ″Ｒ″Ｒ″′）_ｄ−の置換基によって置き換わっていても良く、ｓ及びｄは独立に０〜３の数字であり、Ｘ′は−Ｏ−、−ＮＲ′−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ′−である。置換基Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、及びＲ″′は好ましくは、独立に水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、及び置換されているか置換されていないヘテロアリールから選択される。

本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」又は「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むものである。

本明細書に記載の「置換基」は、次の部分から選択される基を意味する。

（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、及び
（Ｂ）次のものから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、及び
（ｉｉ）下記のものから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、及び
（ｂ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール。

本明細書に記載の「サイズが限定された置換基」又は「サイズ限定の置換基」は、「置換基」について上記で記載した全ての置換基から選択される基であって、各置換されているか置換されていないアルキルが、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_２０アルキルであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキルが、置換されているか置換されていない２〜２０員のヘテロアルキルであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキルが、置換されているか置換されていないＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり、各置換されているか置換されていない複素環アルキルが、置換されているか置換されていない３〜８員の複素環アルキルであり、各置換されているか置換されていないアリールが、置換されているか置換されていないＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、各置換されているか置換されていないヘテロアリールが、置換されているか置換されていない５〜１０員のヘテロアリールであるものを意味する。

本明細書に記載の「低級置換基」又は「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上記した全ての置換基から選択される基を意味し、各置換されているか置換されていないアルキルは、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキルは、置換されているか置換されていない２〜８員のヘテロアルキルであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキルは、置換されているか置換されていないＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、各置換されているか置換されていない複素環アルキルは、置換されているか置換されていない３〜７員の複素環アルキルであり、各置換されているか置換されていないアリールは、置換されているか置換されていないＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、各置換されているか置換されていないヘテロアリールは、置換されているか置換されていない５〜９員のヘテロアリールである。

一部の実施形態において、本明細書における化合物で記載の各置換されている基は、少なくとも１個の置換基で置換されている。より具体的には、一部の実施形態において、本明細書における化合物で記載されている各置換されているアルキル、置換されているヘテロアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されている複素環アルキル、置換されているアリール、置換されているヘテロアリール、置換されているアルキレン、置換されているヘテロアルキレン、置換されているシクロアルキレン、置換されている複素環アルキレン、置換されているアリーレン、及び／又は置換されているヘテロアリーレンは、少なくとも１個の置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの基のうちの少なくとも１個又は全てが、少なくとも１個のサイズ限定の置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの基のうちの少なくとも１個又は全てが、少なくとも１個の低級置換基で置換されている。

本明細書における化合物の他の実施形態において、各置換されているか置換されていないアルキルは、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_２０アルキルであることができ、各置換されているか置換されていないヘテロアルキルは、置換されているか置換されていない２〜２０員のヘテロアルキルであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキルは、置換されているか置換されていないＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり、各置換されているか置換されていない複素環アルキルは、置換されているか置換されていない３〜８員の複素環アルキルであり、各置換されているか置換されていないアリールは、置換されているか置換されていないＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、及び／又は各置換されているか置換されていないヘテロアリールは、置換されているか置換されていない５〜１０員のヘテロアリールである。本明細書における化合物の一部の実施形態において、各置換されているか置換されていないアルキレンは、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_２０アルキレンであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキレンは、置換されているか置換されていない２〜２０員のヘテロアルキレンであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキレンは、置換されているか置換されていないＣ_３−Ｃ_８シクロアルキレンであり、各置換されているか置換されていない複素環アルキレンは、置換されているか置換されていない３〜８員の複素環アルキレンであり、各置換されているか置換されていないアリーレンは、置換されているか置換されていないＣ_６−Ｃ_１０アリーレンであり、及び／又は各置換されているか置換されていないヘテロアリーレンは、置換されているか置換されていない５〜１０員のヘテロアリーレンである。

一部の実施形態において、各置換されているか置換されていないアルキルは、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキルは、置換されているか置換されていない２〜８員のヘテロアルキルであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキルは、置換されているか置換されていないＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、各置換されているか置換されていない複素環アルキルは、置換されているか置換されていない３〜７員の複素環アルキルであり、各置換されているか置換されていないアリールは、置換されているか置換されていないＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、及び／又は各置換されているか置換されていないヘテロアリールは、置換されているか置換されていない５〜９員のヘテロアリールである。一部の実施形態において、各置換されているか置換されていないアルキレンは、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_８アルキレンであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキレンは、置換されているか置換されていない２〜８員のヘテロアルキレンであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキレンは、置換されているか置換されていないＣ_３−Ｃ_７シクロアルキレンであり、各置換されているか置換されていない複素環アルキレンは、置換されているか置換されていない３〜７員の複素環アルキレンであり、各置換されているか置換されていないアリーレンは、置換されているか置換されていないＣ_６−Ｃ_１０アリーレンであり、及び／又は各置換されているか置換されていないヘテロアリーレンは、置換されているか置換されていない５〜９員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、当該化合物は、実施例セクション、図面又は下記の表に記載の化学種である。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物で認められる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸若しくは塩基を用いて製造される活性化合物の塩を含むものである。本発明の化合物が相対的に酸性の反応基を含む場合、塩基付加塩は、無希釈で又は好適な不活性溶媒中で、中性型のそのような化合物を十分な量の所望の塩基と接触させることで得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩などがある。本発明の化合物が相対的に塩基性官能基を含む場合、酸付加塩は、無希釈で又は好適な溶媒中で、中性型のそのような化合物を十分な量の所望の酸と接触させることで得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノ水素炭酸、リン酸、モノ水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、モノ水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸類などの無機酸から誘導される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸から誘導される塩などがある。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸若しくはガラクツロン酸累などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）参照）。ある種の特定の本発明の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩に変換することを可能とする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は、本発明に好適である。塩は、相当する遊離塩基型であるものより水系その他のプロトン性溶媒中での溶解度が高い傾向がある。他の場合、調製物は、使用前に緩衝液と組み合わされる、４．５〜５．５のｐＨ範囲で、１ｍＭ〜５０ｍＭヒスチジン、０．１％〜２％ショ糖、２％〜７％マンニトール中の凍結乾燥粉末であることができる。

従って、本発明の化合物は、例えば薬学的に許容される酸との塩として存在することができる。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、又はラセミ混合物などのそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルラミン酸などのアミノ酸との塩などがある。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。

当該化合物の中性型は、好ましくは、塩を塩基若しくは酸と接触させ、従来法で親化合物を単離することで再生される。当該化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などのある種の物理特性において各種塩型と異なる。

本明細書においては、プロドラッグ形態であることができる薬剤（例えば化合物、医薬、治療剤）が提供される。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、特定の生理条件下で化学変化を容易に受けて、最終薬剤（例えば化合物、医薬、治療剤）を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクス・ビボ環境で化学的又は生化学的方法によって薬剤（例えば化合物、医薬、治療剤）に変換することができる。本明細書に記載のプロドラッグは、特定の生理条件下で化学変化を容易に受けて、生体系（例えば、対象者での）に薬剤（例えば化合物、医薬、治療剤）を提供する化合物を含む。

本発明のある種の化合物は、非溶媒和型ならびに水和型などの溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は、非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲に包含される。本発明のある種の化合物は、複数の結晶型又は非晶質型で存在することができる。概して、全ての物理型は、本発明によって想到される用途において等価であり、本発明の範囲内にあるものである。

本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される化合物の酸塩又は塩基塩を指す。許容される塩の例には、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩がある。

本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心又はキラル中心）又は二重結合を有し、絶対立体化学に関して、アミノ酸について（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−と定義され得るエナンチオマー型、ラセミ体型、ジアステレオマー型、互変異体型、幾何異性体型、立体異性体型があり、個々の異性体は本発明の範囲に包含される。本発明の化合物は、不安定すぎて合計及び／又は単離ができないことが当業界で公知である化合物は含まない。本発明は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態での化合物を含むものである。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて製造することができるか、従来の技術を用いて分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合又は他の幾何不斉の中心を含む場合、別段の特定がない限り、その化合物は、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を含むものである。

本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、従って同じ分子量を有するが、構造配置又は原子の立体配置に関して異なる化合物を指す。

本明細書に記載の「互変異体」という用語は、平衡状態で存在し、一方の異性体型から別の異性体型に容易に変換される２以上の構造異性体のうちの一方を指す。

本発明のある種の化合物が互変異型で存在し得て、化合物の全てのそのような互変異体が本発明の範囲に含まれることは、当業者には明らかであろう。

別段の断りがない限り、本明細書で描かれている構造も、その構造の全ての立体化学型、すなわち各不斉中心についてのＲ及びＳ配置を含むものである。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲に含まれる。

別段の断りがない限り、本明細書に描かれた構造も、１以上の同位体豊富原子の存在においてのみ異なる化合物を含むものである。例えば、水素の重水素若しくは三重水素による置き換え、又は炭素の^１３Ｃ−若しくは^１４Ｃ−豊富炭素による置き換え以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１以上で不自然な割合の原子同位体も含み得る。例えば、その化合物は、例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）、又は炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識することができる。放射性であるか否かを問わず、本発明の化合物の全ての同位体型が、本発明の範囲に包含される。

記号

は、ある化学部分の分子若しくは化学式の残りの部分への結合点を示す。

実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｒ^２及び／又は他の可変要素の複数の場合を含み得る。そのような実施形態において、各可変要素は、異なっていても良く、明瞭化を期して適切に標識して各基を識別することができる。例えば、各Ｒ^２が異なる場合、それらは、例えば、Ｒ^２の定義をＲ^２．１、Ｒ^２．２、Ｒ^２．３、及び／又はＲ^２．４と仮定した場合、それぞれＲ^２．１、Ｒ^２．２、Ｒ^２．３、及び／又はＲ^２．４と称することができる。複数の場合で見られ、異なっているＲ^２及び／又は他の可変要素の定義内で用いられる可変要素も同様に、明瞭化を期して、適切に標識して、各基を識別することができる。一部の実施形態において、その化合物は、本明細書に記載の化合物である（例えば、一つの態様、実施形態、実施例、請求項、表、図式、図面、又は図で）。

本明細書で使用される「一つ」又は「一つの」という用語は、１以上を意味する。さらに、本明細書に記載の「［ｎ］で置換された」という表現は、指定の基が指定の置換基のいずれか又は全てのうちの１以上で置換されていても良いことを意味する。例えば、アルキル基又はヘテロアリール基などの基が「置換されていないＣ_１−Ｃ_２０アルキル又は置換されていない２〜２０員のヘテロアルキルで置換されている」場合、その基は、１以上の置換されていないＣ_１−Ｃ_２０アルキル、及び／又は１以上の置換されていない２〜２０員のヘテロアルキルを含むことができる。

ある部分がＲ置換基で置換されている場合、その基は「Ｒ−置換されている」と称することができる。ある部分がＲ−置換されている場合、その部分は、少なくとも１個のＲ置換基で置換されており、各Ｒ置換基は異なっていても良い。例えば、本明細書におけるある部分がＲ^１２−置換されているか置換されていないアルキルである場合、複数のＲ^１２置換基は、そのアルキル部分に結合していても良く、各Ｒ^１２置換基は異なっていても良い。あるＲ−置換された部分が複数のＲ置換基で置換されている場合、そのＲ−置換基のそれぞれは、本明細書では、Ｒ′、Ｒ″などのダッシュ記号（′）を用いて識別することができる。例えば、ある部分がＲ^１２−置換されているか置換されていないアルキルであり、その部分が複数のＲ^１２置換基で置換されている場合、その複数のＲ^１２置換基は、Ｒ^１２′、Ｒ^１２″、Ｒ^１２″′などとして識別することができる。実施形態において、Ｒ置換基の複数度は３である。実施形態において、Ｒ置換基の複数度は２である。

実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及び／又は他の可変要素の複数の場合を含むことができる。そのような実施形態において、各可変要素は、異なっていても良く、明瞭を期して各基を識別するために適宜に標識することができる。例えば、各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及び／又はＲ^１４が異なっている場合、それらは、例えば、それぞれＲ^１．１、Ｒ^１．２、Ｒ^１．３、Ｒ^１．４、Ｒ^２．１、Ｒ^２．２、Ｒ^２．３、Ｒ^２．４、Ｒ^３．１、Ｒ^３．２、Ｒ^３．３、Ｒ^３．４、Ｒ^４．１、Ｒ^４．２、Ｒ^４．３、Ｒ^４．４、Ｒ^５．１、Ｒ^５．２、Ｒ^５．３、Ｒ^５．４、Ｒ^６．１、Ｒ^６．２、Ｒ^６．３、Ｒ^６．４、Ｒ^７．１、Ｒ^７．２、Ｒ^７．３、Ｒ^７．４、Ｒ^９．１、Ｒ^９．２、Ｒ^９．３、Ｒ^９．４、Ｒ^１０．１、Ｒ^１０．２、Ｒ^１０．３、Ｒ^１０．４、Ｒ^１１．１、Ｒ^１１．２、Ｒ^１１．３、Ｒ^１１．４、Ｒ^１２．１、Ｒ^１２．２、Ｒ^１２．３、Ｒ^１２．４、Ｒ^１３．１、Ｒ^１３．２、Ｒ^１３．３、Ｒ^１３．４、Ｒ^１４．１、Ｒ^１４．２、Ｒ^１４．３、及び／又はＲ^１４．４と称することができ、Ｒ^１の定義はＲ^１．１、Ｒ^１．２、Ｒ^１．３、及び／又はＲ^１．４によって想定され、Ｒ^２の定義はＲ^２．１、Ｒ^２．２、Ｒ^２．３、及び／又はＲ^２．４によって想定され、Ｒ^３の定義はＲ^３．１、Ｒ^３．２、Ｒ^３．３、及び／又はＲ^３．４によって想定され、Ｒ^４の定義はＲ^４．１、Ｒ^４．２、Ｒ^４．３、及び／又はＲ^４．４によって想定され、Ｒ^５の定義はＲ^５．１、Ｒ^５．２、Ｒ^５．３、及び／又はＲ^５．４によって想定され、Ｒ^６の定義はＲ^６．１、Ｒ^６．２、Ｒ^６．３、及び／又はＲ^６．４によって想定され、Ｒ^７の定義はＲ^７．１、Ｒ^７．２、Ｒ^７．３、及び／又はＲ^７．４によって想定され、Ｒ^９の定義はＲ^９．１、Ｒ^９．２、Ｒ^９．３、及び／又はＲ^９．４によって想定され、Ｒ^１０の定義はＲ^１０．１、Ｒ^１０．２、Ｒ^１０．３、及び／又はＲ^１０．４によって想定され、Ｒ^１１の定義はＲ^１１．１、Ｒ^１１．２、Ｒ^１１．３、及び／又はＲ^１１．４によって想定され、Ｒ^１２の定義はＲ^１２．１、Ｒ^１２．２、Ｒ^１２．３、及び／又はＲ^１２．４によって想定され、Ｒ^１３の定義はＲ^１３．１、Ｒ^１３．２、Ｒ^１３．３、及び／又はＲ^１３．４によって想定され、Ｒ^１４の定義はＲ^１４．１、Ｒ^１４．２、Ｒ^１４．３、及び／又はＲ^１４．４によって想定される。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及び／又はＲ^１４の定義内で用いられる可変要素、及び／又は複数の場合で見られ、異なっている他の可変要素は、明瞭化を期して、適切に標識して、各基を識別することができる。

本発明の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原則によって制限される。従って、ある基が多くの置換基のうちの１以上によって置換されていても良い場合、そのような置換を選択して、化学結合の原則に適合させ、本質的に不安定ではなく、及び／又は水系、中性及びいくつかの公知の生理条件などの環境条件下で不安定になり得ることが当業者には公知であると考えられる化合物を得る。例えば、複素環アルキル又はヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原則に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していることで、本質的に不安定な化合物を回避する。

抗体は、入り組んだ内部構造を有する大型の複雑な分子（分子量約１５０，０００又は約１３２０アミノ酸）である。天然抗体分子は、二つの同一のポリペプチド鎖対を含み、各対は１個の軽鎖及び１個の重鎖を有する。そして、各軽鎖及び重鎖は、二つの領域：標的抗原への結合に関与する可変（「Ｖ」）領域、及び免疫系の他の構成要素と相互作用する定常（「Ｃ」）領域からなる。軽鎖及び重鎖可変領域が三次元空間で一体となって、抗原に結合する可変領域（例えば、細胞の表面上の受容体）を形成する。各軽鎖又は重鎖可変領域内では、相補性決定領域（「ＣＤＲ」）と称される三つの短いセグメントがある。抗体可変ドメイン中の６個のＣＤＲ（軽鎖から３個及び重鎖から３個）が、三次元空間で一緒に折り畳まれて、実際の抗体結合部位を形成し、それが標的抗原にドッキングする。ＣＤＲ類の位置及び長さは、カバットらが正確に定義している［Ｋａｂａｔ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｕ． Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， １９８３， １９８７］。ＣＤＲに含まれない可変領域の部分はフレームワーク（「ＦＲ］）と称され、ＣＤＲのための環境を形成する。

「抗体」という用語は、当業界で一般に知られている意味に従って使用される。本明細書で使用される場合、「抗体」は、それの抗原結合断片も指し得る。抗体は、例えば、無傷の免疫グロブリン類として又は各種ペプチダーゼによる消化によって産生される多くの特性がわかっている断片として存在する。従って、例えば、ペプシンが、ヒンジ領域におけるジスルフィド連結より下で抗体を消化して、Ｆ（ａｂ）′_２（自体がジスルフィド結合によってＶ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１に結合している軽鎖であるＦａｂの二量体）を産生する。Ｆ（ａｂ）′_２は、温和な条件下で還元されて、ヒンジ領域でジスルフィド連結を破断することで、Ｆ（ａｂ）′_２二量体をＦａｂ′モノマーに変換することができる。Ｆａｂ′モノマーは、本質的に、ヒンジ領域の部分を有するＦａｂである（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ （Ｐａｕｌ ｅｄ．， ３ｄ ｅｄ． １９９３参照）。無傷抗体の消化に関しては各種抗体断片が定義されているが、そのような断片が、化学的に又は組み換えＤＮＡ法を用いることでデ・ノボで合成可能であることは当業者には明らかであろう。従って、本明細書で使用される抗体という用語は、全抗体の修飾によって産生される抗体断片又は組み換えＤＮＡ法を用いてデ・ノボで合成されたもの（例えば、一本鎖Ｆｖ）又はファージディスプレイライブラリ（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５４（１９９０）参照）を用いて確認されたものも含む。

一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）は典型的には、１０〜約２５アミノ酸の短いリンカーペプチドと連結された免疫グロブリンの重鎖（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）の可変領域の融合タンパク質である。そのリンカーは通常、柔軟性のためにグリシン、ならびに溶解度のためにセリン若しくはトレオニンが豊富であることができる。リンカーは、ＶＨのＮ末端をＶＬのＣ末端と連結させることができるか、その逆が可能である。

モノクローナル又はポリクローナル抗体の製造のためには、当業界で公知のあらゆる方法を用いることができる（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ＆ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ， Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５−４９７（１９７５）；Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４：７２（１９８３）；Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．， ｐｐ． ７７−９６， Ｍｏｎｏｃｈｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（１９８５）参照）。「モノクローナル」抗体（ｍＡｂ）は、単一クローンから誘導される抗体を指す。一本鎖抗体の製造技術（米国特許第４，９４６，７７８号）を調整して、本発明のポリペプチドに対する抗体を製造することができる。さらに、トランスジェニックマウス、又は他の哺乳動物などの他の生物を用いて、ヒト化抗体を発現させることができる。あるいは、ファージディスプレイ技術を用いて、特定の抗原に特異的に結合する抗体及びヘテロマーＦａｂ断片を確認することができる（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５４（１９９０）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９−７８３（１９９２）を参照）。

ｍＡｂのエピトープは、ｍＡｂが結合するそれの抗原の領域である。二つの抗体は、それぞれが競争的に、他方の抗原への結合を阻害（遮断）する場合ｍ、同一の又は重複するエピトープに結合する。すなわち、１倍、５倍、１０倍、２０倍又は１００倍過剰の一方の抗体が、他方の結合を、競争結合アッセイで測定して少なくとも３０％、ただし好ましくは５０％、７５％、９０％又は９９％阻害する（例えば、Ｊｕｎｇｈａｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５０：１４９５， １９９０参照）。あるいは、一方の抗体の結合を低減又はなくす抗原における本質的に全てのアミノ酸突然変異が他方の結合を低減又はなくす場合、二つの抗体は同じエピトープを有する。一方の抗体の結合を低減又はなくす一部のアミノ酸突然変異が他方の結合を低減又はなくす場合、二つの抗体は重複するエピトープを有する。

本発明の好適な抗体の製造には、そして本発明による使用には、例えば、組み換え、モノクローナル又はポリクローナル抗体には、当業界で公知の多くの技術を用いることができる（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ＆ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ， Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５−４９７（１９７５）；Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４：７２（１９８３）；Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．， ｐｐ．７７−９６， Ｍｏｎｏｃｈｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ａｌａｎ Ｒ． Ｌｉｓｓ， Ｉｎｃ． （１９８５）；Ｃｏｌｉｇａｎ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ （１９９１）；Ｈａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ， Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ （１９８８）；Ｇｏｄｉｎｇ， Ｍｏｎｏｃｈｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（２ｄ ｅｄ， １９８６）参照）。対象の抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子を細胞からクローニングすることができる。例えば、モノクローナル抗体をコードする遺伝子をハイブリドーマからクローニングし、それを用いて組み換えモノクローナル抗体を製造することができる。モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子ライブラリは、ハイブリドーマ又はプラズマ細胞から作ることもできる。重鎖及び軽鎖遺伝子産生物のランダムな組み合わせによって、異なる抗原特異性を有する抗体の大きいプールが得られる（例えば、Ｋｕｂｙ， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ （３ｒｄ ｅｄ． １９９７）を参照）。一本鎖抗体又は組み換え抗体製造の技術（米国特許第４，９４６，７７８号、米国特許第４，８１６，５６７号）を調整して、本発明のポリペプチドに対する抗体を製造することができる。さらに、トランスジェニックマウス、又は他の哺乳動物などの他の生物を用いて、ヒト化又はヒト抗体を発現させることができる（例えば、米国特許第５，５４５，８０７号；同５，５４５，８０６号；同５，５６９，８２５号；同５，６２５，１２６号；同５，６３３，４２５号；同５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９−７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６−８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２−１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：８４５−５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ， Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：８２６（１９９６）；及びＬｏｎｂｅｒｇ ＆ Ｈｕｓｚａｒ， Ｉｎｔｅｒｎ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３：６５−９３（１９９５）参照）。あるいは、ファージディスプレイ技術を用いて、特定の抗原に特異的に結合する抗体及び異種Ｆａｂ断片を確認することができる（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５４（１９９０）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９−７８３（１９９２）を参照）。抗体は二重特異的とすることもでき、すなわち二つの異なる抗原を識別することができる（例えば、ＷＯ９３／０８８２９、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５−３６５９（１９９１）；及びＳｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １２１：２１０（１９８６）を参照）。抗体は、ヘテロ複合体、例えば、二つの共有結合抗体、又は免疫毒素であることもできる（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、ＷＯ９１／００３６０；ＷＯ９２／２００３７３；及びＥＰ０３０８９を参照）。

非ヒト抗体をヒト化又は霊長類化する方法は、当業界で公知である（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；同５，５３０，１０１号；同５，８５９，２０５号；同５，５８５，０８９号；同５，６９３，７６１号；同５，６９３，７６２号；同５，７７７，０８５号；同６，１８０，３７０号；同６，２１０，６７１号；及び同６，３２９，５１１号；ＷＯ８７／０２６７１；ＥＰ特許出願第０１７３４９４号；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ． （１９８６） Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２；及びＶｅｒｈｏｙｅｎ ｅｔ ａｌ． （１９８８） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４を参照）。ヒト化抗体は、例えば、Ｗｉｎｔｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３４９：２９３にさらに記載されている。概して、ヒト化抗体は、非ヒトである入手源からそれに導入される１以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、典型的にはインポート可変ドメインから取られるインポート残基と称されることが多い。ヒト化は、Ｗｉｎｔｅｒらの方法に従って、ヒト抗体の相当する配列に代えて齧歯類ＣＤＲ又はＣＤＲ配列を用いることで行うことができる（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ＵＳＡ、８１：６８５１−６８５５（１９８４）、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２７（１９８８）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｏｉ， Ａｄｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ４４：６５−９２（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４−１５３６（１９８８）及びＰｒｅｓｔａ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ． ２：５９３−５９６（１９９２）、Ｐａｄｌａｎ， Ｍｏｌｅｃ． Ｉｍｍｕｎ．， ２８：４８９−４９８（１９９１）；Ｐａｄｌａｎ， Ｍｏｌｅｃ． Ｉｍｍｕｎ．， ３１（３）：１６９−２１７（１９９４）を参照）。従って、そのようなヒト化抗体は、無傷のヒト可変ドメインより実質的に少なく、非ヒト種からの相当する配列によって置換されているキメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）である。実際には、ヒト化抗体は代表的には、一部のＣＤＲ残基及び可能であれば一部のＦＲ残基が齧歯類抗体における類縁部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。例えば、ヒト化免疫グロブリンフレームワーク領域をコードする第１の配列及び所望の免疫グロブリン相補性決定領域をコードする第２の配列集合を含むポリヌクレオチドは、合成的に、又は適切なｃＤＮＡ及びゲノムＤＮＡセグメントを組み合わせることで製造することができる。ヒト定常領域ＤＮＡ配列を、各種ヒト細胞から公知の手順に従って単離することができる。

「キメラ抗体」は、（ａ）定常領域、又はそれの一部が変化、置換又は交換されていることで、抗原結合部位（可変領域）が、異なる若しくは変化した種類の定常領域、エフェクター機能及び／又は化学種、又はキメラ抗体に新たな特性を与える全く異なる分子、例えば酵素、毒素、ホルモン、増殖因子、医薬などに連結している；又は（ｂ）可変領域、又はそれの一部が、異なる若しくは変化した抗原特異性を有する可変領域で変化、置換又は交換されている抗体分子である。本発明の及び本発明による使用に好ましい抗体には、ヒト化及び／又はキメラモノクローナル抗体を含む。

抗体に治療剤を結合させる技術は公知である（例えば、Ａｒｎｏｎ ｅｔ ａｌ．， ″Ｍｏｎｏｃｈｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ″， ｉｎ Ｍｏｎｏｃｈｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｒｅｉｓｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ． （編）， ｐｐ． ２４３−５６ （Ａｌａｎ Ｒ． Ｌｉｓｓ， Ｉｎｃ． １９８５）； Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， ″Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ″ ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ （２^ｎｄ Ｅｄ．）， Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （編）， ｐｐ． ６２３−５３ （Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ． １９８７）； Ｔｈｏｒｐｅ， ″Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ： Ａ Ｒｅｖｉｅｗ″ ｉｎ Ｍｏｎｏｃｈｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ′８４： Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｐｉｎｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ． （編）， ｐｐ． ４７５−５０６ （１９８５）；及びＴｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．， ″Ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｔｏｘｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ″， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ．， ６２：１１９−５８ （１９８２）を参照）。本明細書で使用される場合、「抗体−医薬複合体」又は「ＡＤＣ」という用語は、抗体に複合体化した又は他の形態で共有結合した治療剤を指す。本明細書で言及の「治療剤」は、がんなどの疾患を治療又は予防するのに有用な組成物である。

タンパク質又はペプチドについて言及する場合、抗体に「特異的に（又は選択的に）結合する」又は「と特異的に（又は選択的に）免疫反応性である」という表現は、多くの場合、異種群のタンパク質及び他の生物体中のタンパク質の存在を決定する結合反応を指す。従って、指定の免疫アッセイ条件下に、指定の抗体は、バックグラウンドの少なくとも２倍、より典型的にはバックグラウンドの１０〜１００倍強で特定のタンパク質に結合する。そのような条件下での抗体への特異的結合は、特定のタンパク質への特異性について選択される抗体を必要とする。例えば、ポリクローナル抗体を選択して、特定の抗原と特異的に免疫反応性であり、他のタンパク質とは免疫反応性ではない抗体のサブセットのみを得ることができる。この選択は、他の分子と交差反応する抗体を引くことによって達成することができる。多様な免疫アッセイ形式を用いて、特定のタンパク質と特異的に免疫反応性である抗体を選択することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡ免疫アッセイを常に用いて、タンパク質と特異的に免疫反応性である抗体を選択する（特異的免疫反応性を求めるのに用いることができる免疫アッセイ形式及び条件の説明については、例えばＨａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ， Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ （１９９８）を参照する。）。

「リガンド」は、受容体に結合することができる作用剤、例えばポリペプチド又は他の分子を指す。

「接触させる」は、それの明瞭な普通の意味に従って用いられ、少なくとも二つの異なる種（例えば、生体分子を含む化合物又は細胞）が反応、相互作用又は物理的に接触するのに十分近くなるようにするプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、加えられた試薬間の反応から、又は反応混合物中で製造し得る添加試薬の１以上からの中間体から直接製造することが理解されよう。

「接触させる」という用語は、二つの種を反応、相互作用又は物理的に接触させることを含むことができ、その二つの種は、例えば、本明細書で提供の医薬組成物及び本明細書に記載の細胞若しくはｐＣＲＥＢ検出剤、及びｐＣＲＥＢ抗原であることができる。実施形態において、接触には、例えば、本明細書に記載の医薬組成物を細胞又は患者と相互作用させることなどがある。さらなる実施形態において、接触には、例えば、本明細書に記載のｐＣＲＥＢ検出剤をｐＣＲＥＢ抗原と接触させることなどがある。

「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書において互換的に使用されて、アミノ酸残基のポリマーを指し、そのポリマーは、アミノ酸からなるものではない部分に結合していることができる。それらの用語は、１以上のアミノ酸残基が相当する天然アミノ酸の人工的化学模倣体であるアミノ酸ポリマーに、そして、天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーに適用される。「融合タンパク質」は、単一の部分として組み換え的に発現される２以上の別個のタンパク質配列をコードするキメラタンパク質を指す。

「ペプチジル」及び「ペプチジル部分」という用語は、一価ペプチドを意味する。

「アミノ酸」という用語は、天然及び合成アミノ酸、並びに天然アミノ酸と同様の形態で機能するアミノ酸類縁体及びアミノ酸模倣体を指す。天然アミノ酸は、遺伝コードによってコードされたもの、ならびに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート及びＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類縁体は、天然アミノ酸と同じ基本的化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基及びＲ基に結合したα炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのような類縁体は、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）又は修飾されたペプチド骨格を有するが、天然アミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的化学構造とは異なるが、天然アミノ酸と同様の形態で機能する構造を有する化合物を指す。「非天然アミノ酸」及び「不自然アミノ酸」という用語は、自然界では認められないアミノ酸類縁体、合成アミノ酸およびアミノ酸模倣体を指す。

アミノ酸は本明細書において、それらの一般に知られている３文字記号によって、又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名委員会によって推奨される１文字記号によって表すことができる。同様に、ヌクレオチドは、それらの一般に許容される１文字コードによって表すことができる。

「保存的に修飾された変異体」は、アミノ酸及び核酸の両方の配列に当てはまる。特定の核酸配列に関して、「保存的に修飾された変異体」は、同一又は実質的に同一のアミノ酸配列をコードする核酸を指す。遺伝コードの縮退のため、多くの核酸配列が所定のタンパク質をコードする。例えば、コドンＧＣＡ、ＧＣＣ、ＧＣＧ及びＧＣＵはいずれも、アミノ酸であるアラニンをコードする。従って、アラニンがコドンによって特定されるあらゆる位置で、コードされたポリペプチドを変えずに、コドンを、相当するコドンのいずれかに変えることができる。そのような核酸変異は、保存的に修飾された変異の一つの種である「サイレント変異」である。ポリペプチドをコードする本明細書におけるあらゆる核酸配列は、全ての可能な核酸のサイレント変異も記述するものである。核酸中の各コドン（通常はメチオニンの唯一のコドンであるＡＵＧ、及び通常はトリプトファンの唯一のコドンであるＴＧＧを除く）を修飾して、機能的に同一の分子を得ることができることは、当業者には明らかであろう。従って、ポリペプチドをコードする核酸の各サイレント変異は、各記載の配列において潜在的である。

アミノ酸配列に関して、コード配列中の単一のアミノ酸又は小さいパーセントのアミノ酸を変更、付加若しくは欠失させる核酸、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質配列に対する個々の置換、欠失若しくは付加が「保存的に修飾された変異体であり、その変化によって、アミノ酸が化学的に類似のアミノ酸によって置換されることになることは、当業者には明らかであろう。機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的置換表は、当業界で公知である。そのような保存的に修飾された変異体は、さらに、本発明の多形変異体、種間相同体及び対立遺伝子を除外するものではない。

下記の８個の群はそれぞれ、互いに対して保存的置換であるアミノ酸を含む。

１）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）；
２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；
３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；
４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）；
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；
６）フェニル基準配列（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）；
７）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）；及び
８）システイン（Ｃ）、メチオニン（Ｍ）
（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ， Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（１９８４）を参照）。

「配列同一性パーセント」は、比較ウィンドウで二つの至適にアラインメントした配列を比較することで求められ、その際に、比較ウィンドウにあるポリヌクレオチド又はポリペプチド配列の部分は、その二つの配列の至適アラインメントに関して、基準配列（付加や欠失を含まない）と比較して、付加又は欠失（すなわち、ギャップ）を含み得る。そのパーセントは、同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が両方の配列にある位置の数を求めることで一致位置数を得て、その一致位置数を比較ウィンドウ中の位置総数で割り、その結果に１００を掛けることで配列同一性パーセントを得ることによって計算される。

２以上の核酸又はポリペプチド配列の文脈での「同一」又はパーセント「同一性」という用語は、同一であるか、次の配列比較アルゴリズムのうちの一つを用いて、又は手動アラインメント及び肉眼による検査によって測定される、比較ウィンドウ又は指定領域で比較し、最大一致となるようにアラインメントさせた場合の、同一であるアミノ酸残基又はヌクレオチドの指定のパーセント（すなわち、例えば本発明のポリペプチド配列全体又は本発明のポリペプチドの個々のドメインの指定領域での６０％同一性、任意に６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、又は９９％同一性）を有する、２以上の配列又は部分配列を指す。そのような配列は、「実質的に同一である」と称される。この定義は、試験配列の相補体にも適用される。任意に、長さが少なくとも約５０ヌクレオチドである領域で、又はより好ましくは長さが１００〜５００若しくは１０００以上のヌクレオチドである領域で同一性が存在する。

配列比較においては、典型的には、一つの配列が、試験配列の比較対象である基準配列として使われる。配列比較アルゴリズムを用いる場合、試験配列及び基準配列をコンピュータに入力し、必要に応じて下位配列の座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。デフォルトプログラムパラメータを用いることができるか、別のパラメータを指定することができる。次に、配列比較アルゴリズムによって、プログラムパラメータに基づいて、基準配列と比較した試験配列についての配列同一性パーセントを計算する。

本明細書で使用される場合、「比較ウィンドウ」は、例えば、全長配列又は２０〜６００、約５０〜約２００、又は約１００〜約１５０個のアミノ酸、又はヌクレオチドからなる群から選択される近接位置の数のうちのいずれか一つのセグメントを指すことを含み、二つの配列を至適にアラインメントさせた後に、配列を、同数の近接位置の基準配列と比較することができる。比較のための配列のアラインメント方法は、当業界では公知である。比較のための配列の至適なアラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ （１９７０） Ａｄｖ． Ａｐｐｌ． Ｍａｔｈ． ２：４８２ｃの局所相同性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ （１９７０） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ４８：４４３の相同性アラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ （１９８８） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ′ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ８５：２４４４の類似性検索方法によって、これらアルゴリズムのコンピュータ化された実施（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ， Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ， ５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩにおけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）によって、又は手動アラインメント及び肉眼検査（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （１９９５ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）参照）によって行うことができる。

配列同一性パーセント及び配列類似性を求めるのに好適なアルゴリズムの１例は、それぞれＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ． （１９７７） Ｎｕｃ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５：３３８９−３４０２、及びＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５：４０３−４１０に記載されているＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムである。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、国立生物工学情報センター（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）から一般に入手可能である。このアルゴリズムには、最初に、データベース配列中で同じ長さのワードでアラインメントした場合に、一致するか、又は何らかの正の値の閾値スコアＴを満足する問い合わせ配列における長さＷの短いワードを確認することによって、多高スコア配列対（ＨＳＰ）を確認することが関与する。Ｔは、隣接ワードスコア閾値と称される（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．、上述）。これらの初期隣接ワードヒットは、それらを含むより長いＨＳＰを見出すための検索を開始するためのシードとなる。そのワードヒットは、累積アラインメントスコアが増加できる限り、各配列に沿った両方向に延長される。累積スコアは、パラメータＭ（１対のマッチング残基についてのリワードスコア；常に＞０）およびＮ（ミスマッチ残基についてのペナルティースコア；常に＜０）を用いて計算される。アミノ酸配列については、スコアリングマトリックスを用いて、累積的スコアを計算する。各方向におけるワードヒットの延長は、累積的アラインメントスコアが、最大達成値から量Ｘだけ減少する；１以上の負のスコアを示す残基のアラインメントの蓄積のために累積的スコアが０以下になる；又はいずれかの配列の末端に到達する時点で停止される。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ及びＸは、アラインメントの感度及び速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列に関して）は、デフォルトとして、ワード長（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝−４及び両鎖の比較を用いる。アミノ酸配列については、ＢＬＡＳＴＰプログラムは、デフォルトとして、ワード長３及び期待値（Ｅ）１０及びＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックス（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ （１９８９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８９：１０９１５を参照）アラインメント（Ｂ）５０、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝−４及び両鎖の比較を用いる。

ＢＬＡＳＴアルゴリズムは、二つの配列間の類似性の統計解析も行う（例えば、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ （１９９３） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ９０：５８７３−５７８７参照）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって提供される類似性の一つの尺度は、二つのヌクレオチド又はアミノ酸配列間の一致が偶然起こるであろう可能性の指標を提供する最小合計確率（Ｐ（Ｎ））である。例えば、試験核酸の基準核酸との比較における最小合計確率が約０．２未満、より好ましくは約０．０１未満、最も好ましくは約０．００１未満である場合、核酸は、基準配列と類似であると見なされる。

二つの核酸配列又はポリペプチドが実質的に同一であるという指標は、下記のように、第一の核酸によってコードされるポリペプチドが、第２の核酸によってコードされるポリペプチドに対して生じる抗体と免疫学的に交差反応性であるというものである。従って、例えば、二つのペプチドが保存的置換によってのみ異なる場合、ポリペプチドは典型的には、第２のポリペプチドと実質的に同一である。二つの核酸配列が実質的に同一であるという別の指標は、下記に記載のように、その二つの分子又はそれらの相補体が、厳しい条件下で互いにハイブリダイズするとうものである。二つの核酸配列が実質的に同一であるというさらに別の指標は、同じプライマーを用いて配列を増幅可能であるというものである。

タンパク質に適用される場合、「単離された」という用語は、そのタンパク質が、それが自然状態で関連している他の細胞成分を本質的に含まないことを指す。それは、乾燥状態又は水系溶液中であることができるが、それは好ましくは、均一状態である。純度及び均一性は典型的には、ポリアシルアミドゲル電気泳動又高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学的手法を用いて求められる。調製物中に存在する過半量種であるタンパク質は、実質的に精製されたものである。「精製された」という用語は、タンパク質が、電泳動ゲルで本質的に１本の帯域を生じさせることを指す。特に、それは、タンパク質が少なくとも８５％の純度、より好ましくは少なくとも９５％の純度、最も好ましくは少なくとも９９％の純度を有することを意味する。

タンパク質又はペプチドについて言及する場合、抗体に「特異的に（又は選択的に）結合する」又はそれと「特異的に（又は選択的に）免疫反応性である」という表現は、（タンパク質及び他の生物材料の不均一な集団中において）タンパク質の存在を確定的にする結合反応を指す。従って、指定された免疫アッセイ条件下において、特定の抗体は、特定のタンパク質にバックグラウンドの少なくとも２倍で結合し、特定のタンパク質に結合し、サンプル中に存在する他のタンパク質にほとんど結合しない。典型的には、特異的又は選択的反応は、バックグラウンドシグナル若しくはノイズの少なくとも２倍、より典型的にはバックグラウンドの１０〜１００倍強となる。

本明細書に記載の「細胞」は、それのゲノムＤＮＡを保存又は鎖複製するのに十分な代謝その他の機能を行う細胞を指す。細胞は、例えば、無傷の膜の存在、特定の色素による染色、子孫細胞を生み出す能力、または配偶子の場合、第２の配偶子と組み合わせて生存可能な子孫を生み出す能力などの当業界で公知の方法によって確認することができる。細胞は、原核細胞及び真核細胞を含み得る。原核細胞には、細菌などがあるが、それに限定されるものではない。真核細胞には、酵母細胞並びに植物及び動物、例えば哺乳動物、昆虫（例えば、スポドプテラ（ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ））及びヒト細胞由来の細胞などがあるが、それらに限定されるものではない。

本明細書で定義のように、「阻害」、「阻害する」、「阻害性」などの用語は、タンパク質−阻害剤（例えば、Ａ２Ａ受容体拮抗薬又はＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤）相互作用に関しては、阻害剤（例えば、Ａ２Ａ受容体拮抗薬又はＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤）の非存在下でのタンパク質の活性又は機能と比較して、タンパク質の活性又は機能に負の影響を与えること（例えば、低下させること）（例えば、Ａ２Ａ受容体又はＰＤ−１タンパク質又はＰＤ−Ｌ１タンパク質の活性を低下）を意味する。一部の実施形態において、阻害は、疾患又は疾患の症状（例えば、がん）の軽減を指す。従って、阻害には、少なくとも一部において、部分的若しくは完全な遮断刺激、低下、予防若しくは遅延活性化、又はシグナル伝達若しくは酵素活性若しくはタンパク質（例えば、Ａ２Ａ受容体又はＰＤ−１タンパク質又はＰＤ−Ｌ１タンパク質）の量の失活、脱感作若しくは低下などがある。同様に、「阻害剤」は、例えば結合、部分若しくは完全遮断、低下、防止、遅延、失活、脱感作、又は低下活性（例えば、Ａ２Ａ受容体活性又はＰＤ−１タンパク質活性又はＰＤ−Ｌ１タンパク質活性）によって、Ａ２Ａ受容体又はＰＤ−１タンパク質又はＰＤ−Ｌ１タンパク質を阻害する化合物又はタンパク質である。

「抗がん剤」は、がんの治療又は予防で使用される治療剤である。抗がん剤は、大分子又は小分子であることができる。抗がん剤の例には、抗体、小分子及び大分子又はそれらの組み合わせなどがある。

「抗がん剤」は、それの明白な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性又は細胞の成長若しくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば化合物、医薬、拮抗薬、阻害剤、調節剤）を指す。一部の実施形態において、抗がん剤は化学療法剤である。一部の実施形態において、抗がん剤は、がんの治療方法で有用な本明細書で確認された薬剤である。一部の実施形態において、抗がん剤は、がん治療に関してＦＤＡ又はＵＳＡ以外の国の類似の規制当局によって承認された薬剤である。抗がん剤の例には、ＭＥＫ（例えばＭＥＫ１、ＭＥＫ２、又はＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えばＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素類、ナイトロジェンマスタード類（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ））、エチレンイミン及びメチメラミン類（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート類（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素類（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン類（デカルバジン））、抗代謝薬（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類縁体（例えば、メトトレキセート）、又はピリミジン類縁体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン）、プリン類縁体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド類（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物若しくは白金含有剤（例えば、シスプラチン、オキザロプラチン（ｏｘａｌｏｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換されている尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン類（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマニンまたはＬＹ２９４００２）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシフォール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２′−デオキシシチジン、全トランス−レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ．、ＲＴＭ）、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害薬；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリックス；抗背側化（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ）形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン性前立腺癌薬；抗エストロゲン剤；抗腫瘍薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド類；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾコリン類；ベンゾイルスタウロスポリノン；β−ラクタム誘導体；β−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリニン酸；ｂＦＧＦ阻害薬；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体類；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害薬；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン類；クロロキノキザリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類縁物；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類縁物；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン類；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビン・オクフォスフェート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デクスイホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類縁物；エストロゲン作働薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウム・テキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン類；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インシュリン様増殖因子−１受容体阻害薬；インターフェロン作働薬；インターフェロン類；インターロイキン類；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球α−インターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類縁物；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウム・テキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解ペプチド類；メイタンシン；マノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害薬；基質金属プロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害薬；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類縁物；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多薬剤耐性遺伝子阻害薬；多発性腫瘍抑制剤１による療法；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシドＢ；ミコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチターゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド類；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害薬；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアゾーム阻害薬；プロテインＡ系免疫調節剤；タンパク質キナーゼＣ阻害薬；タンパク質キナーゼＣ阻害薬、ミクロアルガル；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン類；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬；ｒａｓ阻害薬；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害薬；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム類；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬；セムスチン；セネセンス由来阻害薬１；センスオリゴヌクレオチド類；信号伝達阻害薬；信号伝達調節剤；１本鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；ソブゾキサン；ボロカプトン酸ナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマ
トメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害薬；幹細胞分裂阻害薬；スチピアミド；ストロメリシン阻害薬；スルフィノシン；過活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン類；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミン；サリブタスチン；チオコロラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣薬；チマルファシン；チモポイエチン受容体作働薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；；チタノセン・ビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；分化全能幹細胞因子；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チルホスチン類；ＵＢＣ阻害薬；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン類；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デアザグアニン；メシル酸デアザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロポピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；インターロイキンＩ１（組換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ．ｓｕｂ．２）、インファーフェロンアルファ−２ａ；インファーフェロンアルファ−２ｂ；インファーフェロンアルファ−ｎ１；インファーフェロンアルファ−ｎ３；インファーフェロンベータ−１ａ；インファーフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ぺプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィーマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ブネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；細胞をＧ２−Ｍ期で停止する、及び／または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤、（例えば、Ｔａｘｏｌ．ＴＭ（すなわちパクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ．ＴＭ、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわちＲ−５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわちＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわちＣＩ−９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわちＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６として）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわちＥ−７０１０）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわちＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポシロン（例えば、エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ（すなわちデスオキシエポシロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポシロンＤ（すなわちＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポシロンＢ）、エポシロンＥ、エポシロンＦ、エポシロンＢＮ−オキシド、エポシロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポシロンＢ、２１−アミノエポシロンＢ（すなわちＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポシロンＤ（すなわちデスオキシエポシロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポシロン、アウリスタチンＰＥ（すなわちＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（すなわちＴＺＴ−１０２７）、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン５２（すなわちＬＹ−３５５７０３）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわちＮＳＣ−１０６９６９）、オンコシジンＡ１（すなわちＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトネート、モナストロール、イナノシン（すなわちＮＳＣ−６９８６６６）、エリュテロビン類（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエリュテロビンＡ、及びＺ−エリュテロビン等）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリドＡ、ジアゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（すなわちＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、ミオセベリンＢ、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（ＧｎＲＨ）（例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫賦活薬（例えば、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロン等）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリチアマイシン複合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−緑膿菌外毒素複合体等）、放射免疫療法（例えば、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、または^１３１Ｉに複合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体等）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療薬（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ホルモン療法などがあるが、これらに限定されるものではない。

「類縁体」及び「類似物」は互換的に使用され、化学及び生物学内のその平易な通常の意味に従って用いられ、例えば、１個の原子の、異なる元素の原子によるか若しくは特定の官能基の存在下における置換、又は１個の官能基の別の官能基による置換、又は基準化合物（それの異性体を含む）の１以上の不斉中心の絶対立体化学等の別の化合物（すなわち、いわゆる、「基準」化合物）と構造的に類似しているが、組成が異なる化合物を指す。従って、類縁体は、基準化合物と、機能及び外観が類似又は同等であるが、構造又は起源がそうでない化合物である。実施形態において、類縁体はアデノシン類縁体である。

アデノシン類縁体の例は、下記に示す構造を有する５′−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン（ＮＥＣＡ）である。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者が、指定の値と妥当な程度に同様であると考えると思われる、その指定の値を含む値の範囲を意味する。実施形態において、「約」は、当業界において一般に許容される測定を用いる標準偏差の範囲内を意味する。実施形態において、「約」は、指定値の±１０％の範囲を意味する。実施形態において、「約」は、指定値を意味する。

本明細書で言及される場合の「Ａ２Ａ受容体」又は「アデノシンＡ２Ａ受容体」には、アデノシンＡ２Ａ受容体活性を維持している（例えば、アデノシンＡ２Ａ受容体と比較して少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％活性の範囲内）ＡＤＯＲＡ２Ａとも称される組み換え型若しくは天然型のアデノシンＡ２Ａ受容体又はそれの変異体若しくは同族体などがある。一部の態様において、当該変異体又は同族体は、天然アデノシンＡ２Ａ受容体と比較して配列全体又はその配列の一部（例えば、５０、１００、１５０又は２００連続アミノ酸部分）において少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のアミノ酸配列同一性を有する。実施形態において、アデノシンＡ２Ａ受容体は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ２９２７４によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。実施形態において、アデノシンＡ２Ａ受容体は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ６０６１３によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。

「Ａ２Ｂ受容体」又は「Ａ２ＢＲ」又は「アデノシンＡ_２Ｂ受容体」は、互換的に使用される。Ａ２Ｂ受容体は、イヌ肥満細胞腫細胞のＢＲ系統などの一部の肥満細胞で発現され、急性のＣａ^２＋動員及び脱顆粒の誘発に関与していると思われる（Ａｕｃｈａｍｐａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９７， ５２， ８４６−Ｓ６０及びＦｏｒｓｙｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍ． Ｒｅｓ． １９９９， ４８， ３０１−３０７参照）。アデノシンＡ_２Ｂ受容体もＣａ^２＋動員を誘発し、ヒトＨＭＣ−１肥満細胞からの遅延ＩＬ８放出に関与する。Ａ_２ＢＡＲ関連の他の機能は、細胞増殖及び遺伝子発現（Ｎｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９９６， １９， １３−１８参照）、内皮依存性血管拡張（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９９３， ２６５， ２４８−２，５３参照）、及び腸管上皮からの体液分泌（Ｓｔｒｏｈｍｅｉｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ２７０， ２３８７−２３９４参照）の制御である。Ａ_２Ｂ受容体サブタイプを介して作用するアデノシンは、嚢胞性線維症輸送レギュレータを発現する細胞における塩素透過を刺激することも報告している（Ｃｌａｎｃｙ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９９９， ２７６， Ｃ３６１−Ｃ３６９参照）。Ａ２ｂ受容体拮抗薬の例が、ＷＯ２００８００２９０２（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。実施形態において、アデノシンＡ２ｂ受容体は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ２９２７５によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。

「アデノシン受容体作動薬」は、アデノシン受容体（例えばＡ２ａ又はＡ２ｂ受容体）を活性化する分子を指す。アデノシン受容体作動薬は、小若しくは大分子作動薬であることができる。実施例アデノシン受容体作動薬には、アデノシン、ＮＥＣＡ、又はそれらの類縁体などがある。

「アデノシン受容体拮抗薬」は、アデノシン受容体（例えばＡ２ａ又はＡ２ｂ受容体）の活性を阻害する分子を指す。アデノシン受容体拮抗薬は、小又は大分子拮抗薬であることができる。実施形態において、ＣＰＩ−４４４が、Ａ２Ａ受容体拮抗薬の１例である。

本明細書で言及される「ＰＤ−１タンパク質」又は「ＰＤ−１」には、ＰＤ−１タンパク質活性を維持している（例えば、ＰＤ−１タンパク質と比較して少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％活性の範囲内）分化抗原群２７９（ＣＤ２７９）とも称される組み換え型若しくは天然型のプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）又はそれの変異体若しくは同族体などがある。一部の態様において、当該変異体又は同族体は、天然ＰＤ−１タンパク質と比較して配列全体又はその配列の一部（例えば、５０、１００、１５０又は２００連続アミノ酸部分）において少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のアミノ酸配列同一性を有する。実施形態において、ＰＤ−１タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ１５１１６によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。実施形態において、ＰＤ−１タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ０２２４２によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。

本明細書で言及される「ｐＣＲＥＢタンパク質」又は「ｐＣＲＥＢ」には、ｐＣＲＥＢタンパク質活性を維持している（例えば、ｐＣＲＥＢタンパク質と比較して少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％活性の範囲内）組み換え型若しくは天然型のｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ｐＣＲＥＢ）又はそれの変異体若しくは同族体などがある。一部の態様において、当該変異体又は同族体は、天然ｐＣＲＥＢタンパク質と比較して配列全体又はその配列の一部（例えば、５０、１００、１５０又は２００連続アミノ酸部分）において少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のアミノ酸配列同一性を有する。実施形態において、ｐＣＲＥＢタンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ１６２２０によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。

本明細書で言及される「ＰＤ−１タンパク質」又は「ＰＤ−１」には、ＰＤ−１タンパク質活性を維持している（例えば、ＰＤ−１タンパク質と比較して少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％活性の範囲内）分化抗原群２７９（ＣＤ２７９）とも称される組み換え型若しくは天然型のプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）又はそれの変異体若しくは同族体などがある。一部の態様において、当該変異体又は同族体は、天然ＰＤ−１タンパク質と比較して配列全体又はその配列の一部（例えば、５０、１００、１５０又は２００連続アミノ酸部分）において少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のアミノ酸配列同一性を有する。実施形態において、ＰＤ−１タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ１５１１６によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。実施形態において、ＰＤ−１タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ０２２４２によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。

「アテゾリズマブ」又は「ＭＰＤＬ３２８０Ａ」という用語は、タンパク質プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に対するＩｇＧ１アイソタイプの完全ヒト化改変モノクローナル抗体を指す。通常の意味において、アテゾリズマブは、ＣＡＳ登録番号１３８０７２３−４４−３を指す。アテゾリズマブは、抗がん剤とも称され得る。実施形態において、アテゾリズマブは、商標名Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（Ｒ）と称される。

サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）は、細胞転写因子である。ＣＲＥＢは、一連の細胞外シグナルから生じるシグナル伝達カスケードによって活性化される。一つのそのような活性化シグナルカスケードは、アデノシン受容体（例えばＡ２Ａ及びＡ２Ｂ受容体）に結合する作動薬によって誘発される。アデノシン受容体の作動薬活性化によって、リン酸化によるＣＲＥＢの活性化が生じる。アデノシン受容体の作動薬活性化によって、ＣＲＥＢの上流のタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性化も生じる。実施形態において、ＣＲＥＢは、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ１６２２０によって識別されるタンパク質又はそれと実質的に同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。実施形態において、ＣＲＥＢは、セリン１３３でリン酸化されている。

「ｐＣＲＥＢ検出剤」は、リン酸化ＣＲＥＢを識別することができる化学部分又は分子部分を指す。ｐＣＲＥＢ検出剤は、リン酸化ＣＲＥＢに特異的な抗体その他のものを含むことができる。ｐＣＲＥＢに特異的な抗体は市販されており、例えばｐ−ＣＲＥＢ抗体（Ｓｅｒ１３３）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙカタログ番号：１４００１又はＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙカタログ番号：ｓｃ−７９７８）である。

「血球検出剤」という用語は、血球を識別することができる化学部分又は分子部分を指す。血球検出剤は、例えば、化学染色又は表面マーカーに対する抗体細胞を指し得る。血球検出剤の例には、Ｂ細胞検出剤及びＴ細胞検出剤などがある。

「Ｂ細胞検出剤」という用語は、Ｂ細胞を識別することができる化学部分又は分子部分を指す。例において、Ｂ細胞検出剤は、Ｂ細胞特異的表面マーカーに対する抗体（例えばＣＤ１９に対する抗体、又はＣＤ２０に対する抗体）であることができる。Ｂ細胞検出剤は、単独で又は組み合わせてもちいることができる。Ｂ細胞検出剤はさらに、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって検出することができる。

「Ｂ細胞」又は「Ｂリンパ球」は、当業界でのそれの標準的使用を指す。Ｂ細胞は、抗体を産生する形質細胞（成熟Ｂ細胞」）となるある種の白血球であるリンパ球である。「未成熟Ｂ細胞」は、発達して成熟Ｂ細胞となることができる細胞である。概して、プロＢ細胞は、免疫グロブリン重鎖再配列を受けて、プロＢプレＢ細胞となり、さらに免疫グロブリン軽鎖再配列を受けて、未成熟Ｂ細胞となる。未成熟Ｂ細胞には、Ｔ１細胞及びＴ２Ｂ細胞などがある。

「Ｔ細胞検出剤」は、Ｔ細胞を識別できる化学部分又は分子部分を指す。例において、Ｔ細胞検出剤は、Ｔ細胞特異的表面マーカーに対する抗体（例えばＣＤ３に対する抗体、及びＣ４に対する抗体、又はＣＤ８に対する抗体）であることができる。Ｔ細胞検出剤は、単独で又は組み合わせて用いることができる。Ｔ細胞検出剤はさらに、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって検出することができる。

本明細書に記載の「Ｔ細胞」又は「Ｔリンパ球」は、細胞介在免疫で中心的役割を果たす一種のリンパ球（白血球のサブタイプ）である。それらは、細胞表面上のＴ細胞受容体の存在によって、Ｂ細胞及びナチュラルキラー細胞などの他のリンパ球から区別することができる。Ｔ細胞には、例えば、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、制御Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、及びＴヘルパー細胞などがある。Ｔ細胞検出剤を使用することによって、異なる種類のＴ細胞を区別することができる。

「細胞サブセット検出剤」という用語は、細胞の特定のサブセット（例えば老化細胞、未感作細胞、エフェクター細胞、記憶細胞など）を識別又は区別するのに用いることができる化学又は分子検出剤を指す。細胞サブセット検出剤の例には、「未感作細胞検出剤」、「記憶細胞検出剤」、及び「エフェクター細胞検出剤」などがある。細胞サブセット検出剤には、特徴的な細胞表面マーカーに対する抗体などがあり得る。実施形態において、細胞サブセット検出剤には、ＣＤ２７に対する抗体又はＣＤ４５ＲＡに対する抗体などがある。

「アポトーシス細胞検出剤」という用語は、アポトーシス細胞を識別及び区別するのに用いることができる化学又は分子検出剤を指す。アポトーシス細胞検出剤には、特徴的な細胞表面マーカーに対する抗体などがあり得る。アポトーシス検出剤の例には、ｃＰＡＲＰに対する抗体などがある。ＰＡＲＰは、カスパーゼ開裂によって失活される。開裂したポリ−ＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）（ｃＰＡＲＰ）は、ＰＡＲＰの開裂産物である。

「ＣＤ」又は「表面抗原分類」という用語は、リンパ球上で認められる抗原についての命名システムを指すが、ただし、ＣＤ抗原はリンパ球以外の細胞上でも認められ得る。この命名法を用いて、Ｂ細胞、Ｔ細胞又は抗原提示細胞上の抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体によって認識される抗原に命名する。各数字の抗原は、それのＣＤ名によって当業界で認識される特異的タンパク質である。

本明細書で言及される「ＣＤ３」という用語は、ＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖、及び２個のＣＤ３ε鎖を含む４個の鎖を含むタンパク質複合体である。ＣＤ３複合体鎖の配列の例には、ε鎖前駆体（ＧＥＮＢＡＮＫ（Ｒ）受託番号ＮＰ＿０００７２４．１）；γ鎖前駆体（ＧＥＮＢＡＮＫ（Ｒ）受託番号ＮＰ＿００００６４．１）；δ鎖前駆体（ＧＥＮＢＡＮＫ（Ｒ）受託番号ＮＰ＿０００７２３．１）などがあり、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。ＣＤ３の各鎖について、複数のアイソフォームが可能である。

本明細書で言及される「ＣＤ４」という用語は、Ｔヘルパー細胞、制御性Ｔ細胞、単球、マクロファージ及び樹状細胞の表面で発現される糖タンパク質である。ＣＤ４は元来、ｌｅｕ−３及びＴ４（ＯＫＴ４モノクローナル抗体後）として知られていた。本明細書で言及されるＣＤ４は、細胞の細胞外表面上で露出している四つの免疫グロブリンドメイン（Ｄ_１〜Ｄ_４）を有し、ＥＮＴＲＥＺ番号９２０、ＵＮＩＰＲＯＴ番号Ｐ０１７３０、及びＧＥＮＢＡＮＫ（Ｒ）受託番号ＮＰ＿０００６０７（参照によって本明細書に組み込まれる）を参照する。

本明細書で言及される「ＣＤ４^＋Ｔリンパ球」又は「ＣＤ４Ｔ細胞」は、それの表面上でＣＤ４糖タンパク質を発現するリンパ球である。ＣＤ４Ｔ細胞には、抗体応答及びキラーＴ細胞応答などの、免疫応答を統合するのに役立つＴ細胞であるヘルパーＴ細胞などがある。ＣＤ４Ｔ細胞前駆体は、ＴＨ１（１型ヘルパーＴ細胞）、ＴＨ２（２型ヘルパーＴ細胞）、ＴＨ３（Ｔヘルパー３細胞）、ＴＨ１７（Ｔヘルパー１７細胞）又はＴＦＨ（濾胞性ＢヘルパーＴ細胞）などのいくつかのサブタイプのうちの一つに分化する。ヘルパーＴ細胞のこれらのサブタイプは、それらが異なるサイトカインを分泌して異なる種類の免疫応答を促進することを特徴とする。実施形態において、ＣＤ４Ｔ細胞はエフェクターＴ細胞である。本明細書で言及される「エフェクターＴ細胞」は、それの同種抗原によって活性化されたＴ細胞であり、病原体の排除に活動的に関与する。従って、エフェクターＴ細胞は、刺激に対して活動的に応答し（病原体又は同時刺激）、細胞介在免疫応答を行う。本明細書で言及のエフェクターＴ細胞の例には、ヘルパーＴ細胞、キラーＴ細胞（細胞傷害性Ｔ細胞）及び制御性Ｔ細胞などがあるが、それらに限定されるものではない。

本明細書で言及の「ＣＤ８」という用語は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に対するコレセプターとして機能する膜貫通糖タンパク質である。ＴＣＲと同様、ＣＤ８は、主要な組織適合性複合体（ＭＨＣ）分子に結合するが、クラスＩ ＭＨＣタンパク質に特異的であり、ＥＮＴＲＥＺ番号９２５及びＵＮＩＰＲＯＴ番号Ｐ０１７３２（参照によって本明細書に組み込まれる）を参照する。

本明細書で言及の「ＣＤ８^＋Ｔリンパ球」又は「ＣＤ８Ｔ細胞」は、表面でＣＤ８糖タンパク質を発現するリンパ球である。ＣＤ８Ｔ細胞の例には、細胞傷害性Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞などがある。１実施形態において、ＣＤ８Ｔ細胞は細胞傷害性Ｔ細胞である。実施形態において、ＣＤ８Ｔ細胞は、サプレッサーＴ細胞である。

ＣＤ２０は、細胞の活性化及び分化プロセスにおける初期段階の制御に関与し（Ｔｅｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６：８８１−８８７， １９８６）、カルシウムイオンチャンネルとして機能し得る（Ｔｅｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４Ｄ：１９５， １９９０）。ＣＤ１９についての例示的アミノ酸配列が、ＧＥＮＢＡＮＫ（Ｒ）受託番号ＮＰ＿０６８７６９．２（ヒト）、ＮＰ＿６９０６０５．１（ヒト）、及びＮＰ＿０３１６６７．１（マウス）（参照によって本明細書に組み込まれる）に提供されている。

ＣＤ２７：共刺激免疫チェックポイント分子。ＣＤ２７前駆体（ヒト）（ＧＥＮＢＡＮＫ（Ｒ）受託番号ＮＰ＿００１２３３．１）。複数のアイソフォームが存在する。

本明細書で提供される「ＣＤ４５ＲＡ」という用語は、タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型Ｃ（ＰＴＰＲＣ）とも称されるＣＤ４５受容体抗原を指す。ＣＤ４５ＲＡについての例示的アミノ酸配列には、ＧＥＮＢＡＮＫ（Ｒ）受託番号ＮＰ＿００２８２９．３、ＮＰ＿５６３５７８．２、ＮＰ＿５６３５７８．２、及びＮＰ＿００２８２９．３（これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）などがある。ＣＤ４５ＲＡは、未感作Ｔ細胞上、ならびにＣＤ８−及びＣＤ４−発現エフェクター細胞上で発現される。抗原相互作用後、Ｔ細胞はＣＤ４５ＲＯの発現を得て、ＣＤ４５ＲＡの発現を失う。従って、ＣＤ４５ＲＡ又はＣＤ４５ＲＯのいずれかを用いて、記憶Ｔ細胞群から未感作のものを区別する。従って、本明細書で提供の「ＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ８Ｔ細胞」は、検出可能な量のＣＤ４５ＲＡの発現を欠くＣＤ８Ｔ細胞である。実施形態において、ＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ８Ｔ細胞は記憶Ｔ細胞である。本明細書で提供の「ＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ４Ｔ細胞」は、検出可能な量のＣＤ４５ＲＡの発現を欠くＣＤ４Ｔ細胞である。実施形態において、ＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ４Ｔ細胞は記憶Ｔ細胞である。実施形態において、ＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ８Ｔ細胞は記憶Ｔ細胞である。

「記憶Ｔ細胞」は、以前の感染、がんとの遭遇又は以前のワクチン接種時に同種抗原に遭遇及び応答したことがあるＴ細胞である。それの同種抗原に２回目に遭遇した時に、記憶Ｔ細胞が再生（分裂）して、その免疫系が病原体に応答した初回より迅速及び強力な免疫応答を開始することができる。実施形態において、記憶Ｔ細胞はＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ４Ｔ細胞である。実施形態において、記憶Ｔ細胞はＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ８Ｔ細胞である。

「制御性Ｔ細胞」又は「サプレッサーＴ細胞」は、免疫系を調節し、自己抗原に対する耐性を維持し、及び自己免疫疾患を防止するリンパ球である。制御性Ｔ細胞は、ＣＤ４、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２５を発現し、未感作ＣＤ４細胞と同じ系統由来であると考えられる。

「固定剤」は、細胞を固定することができる（例えば、細胞を保存することができる）化学剤又は分子剤である。固定剤を用いて、細胞染色、撮像又は選別のための準備で、それ以上の生物プロセスを防止することができる。固定剤は単独で又は組み合わせて用いることができる。固定剤の例には、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、エタノール、メタノール、二クロム酸カリウム、クロム酸及び過マンガン酸カリウム、Ｂ−５、ツェンカー固定液、ピクリン酸塩及びＨＯＰＥなどがあるが、それらに限定されるものではない。

「細胞透過化剤」は、細胞を透過化させる化学剤又は分子剤、又は機械的手段を含むことができる。透過化剤の例には、メタノール及びアセトンなどの有機溶媒、及びサポニン、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００及びＴｗｅｅｎ−２０などの洗浄剤などがあるが、それらに限定されるものではない。有機溶媒は、細胞膜からの脂質を溶解させて、それを抗体に対して透過性とする。

本明細書で提供の「不応性対象者」は、疾患若しくは状態の治療を受けたか受けており、当該疾患若しくは状態についての試行治療形態に応答しない対象者である。例えば、がんは、がん治療に応答しない（又はそれに対して抵抗性である）場合、不応性であると言われる。不応性がんは、抵抗性がんとしても知られる。従って、不応性対象者は、対象者が患っている疾患若しくは状態の治療に応答しない、又はそれに対して抵抗性である対象者である。実施形態において、不応性対象者は、抗ＰＤ−１療法に対して無応答性のがん患者である。がん患者が抗ＰＤ−１療法に対して無応答性である場合、患者は、抗ＰＤ−１の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において２０％未満の低減を示す。従って、実施形態において、不応性対象者は、抗ＰＤ−１の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において２０％未満の低減を示す。実施形態において、不応性対象者は、抗ＰＤ−１の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において１０％未満の低減を示す。実施形態において、不応性対象者は、抗ＰＤ−１の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において５％未満の低減を示す。実施形態において、不応性対象者は、抗ＰＤ−１の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において１％未満の低減を示す。実施形態において、不応性対象者は、抗ＰＤ−１の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において０．５％未満の低減を示す。実施形態において、不応性対象者は、抗ＰＤ−１の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において０．１％未満の低減を示す。

本明細書で提供される「抗腫瘍免疫記憶」という用語は、対象者の免疫系が、以前に遭遇した腫瘍抗原を認識（記憶）する能力を指す。腫瘍抗原が１回認識されていると、その免疫系は再現し（例えば、Ｔ細胞活性化及び増殖によって）、それが同じ腫瘍抗原に応答した初回より迅速かつ強い免疫応答を開始することができる。

本明細書で使用される「全身免疫活性化」という用語は、対象者における適応免疫系の免疫細胞の活性化を指す。全身免疫活性化時に活性化される免疫細胞の例には、抗原提示細胞（マクロファージ、樹状細胞）、Ｂ細胞及びＴ細胞があるが、これらに限定されるものではない。その活性化は、以前に遭遇したことがある抗原（腫瘍抗原）の認識によって起こり得るか、新規な（過去に遭遇したことがない）抗原（腫瘍抗原）の遭遇を介して起こり得る。

「疾患」又は「状態」という用語は、本明細書で提供の化合物、医薬組成物、又は方法で治療可能である患者又は対象者の状態若しくは健康状態を指す。実施形態において、疾患は、がん（例えば肺がん、卵巣がん、骨肉腫、膀胱がん、子宮頸がん、肝臓がん、腎臓がん、皮膚がん（例えば、メルケル細胞癌）、精巣がん、白血病、リンパ腫、頭部及び頸部がん、結腸直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、黒色腫、乳がん、神経芽細胞腫）である。当該疾患は、自己免疫疾患、炎症疾患、がん、感染症、代謝疾患、発達疾患、心血管疾患、肝臓疾患、腸疾患、内分泌疾患、神経疾患その他の疾患であることができる。

「対照」サンプル又は値は、試験サンプルとの比較のための基準、通常は既知の基準として使われるサンプルを指す。例えば、試験サンプルは、ある疾患（がん）を有することが疑われる患者から採取され、既知のがん患者、又は既知の正常な（非疾患）個体からのサンプルと比較することができる。対照は、類似の個体、例えば、類似の医学的背景、同年齢、体重などを有するがん患者若しくは健常個体の群から収集される平均値を代表することもできる。対照値は、例えば、疾患前に、又は治療前に、同じ個体から、例えば事前に得られたサンプルから得ることもできる。あらゆる数のパラメータの評価のために対照を設計することが可能であることは、当業者であれば理解するであろう。

ある一定の条件では、対照が貴重であり、対照値との比較に基づいてデータを解析することが可能であることは、当業者であれば理解するであろう。対照は、データの有意性を求める上でも貴重である。例えば、ある所定のパラメータについての値が対照において広く変動しやすい場合、試験サンプルにおける変動は、有意とは見なされないであろう。

本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、哺乳動物で認められるあらゆる種類のがん、新生物又は悪性腫瘍を指し、例えば白血病、リンパ腫、黒色腫、神経内分泌腫瘍、癌腫及び肉腫がある。本明細書で提供される化合物、医薬組成物又は方法によって治療可能ながんの例には、リンパ腫、肉腫、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、胃がん、頭部及び頸部がん、腎臓がん、骨髄腫、甲状腺がん、白血病、前立腺がん、乳がん（例えば三種陰性、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移）、卵巣がん、膵臓がん、肝臓がん（例えば肝細胞癌）、肺がん（例えば非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルチノイド、肉腫）、多形性膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、三種陰性乳がん、膠芽細胞腫、卵巣がん、肺がん、扁平上皮細胞癌（例えば、頭、頸、又は食道）、結腸直腸がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、又は多発性骨髄腫などがある。別の例には、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸、結腸、頭部＆頸部、食道、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺のがん、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮又は髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板増多症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）、悪性カルチノイド、膀胱がん、妊娠前皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、尿生殖路がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、膵内分泌腺若しくは膵外分泌腺の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞癌、乳頭のページェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵臓星細胞のがん、肝星細胞のがん、又は前立腺がんなどがある。

「白血病」という用語は、広く、造血臓器の進行性悪性疾患を指し、概して、血液及び骨髄中の白血球及びそれらの前駆体の歪んだ増殖及び発生を特徴とする。白血病は、概して、（１）疾患の持続期間及び特徴−急性又は慢性、（２）関わる細胞の種類、骨髄系（骨髄性）、リンパ系（リンパ性）、又は単球系、並びに（３）血液中の異常細胞の数の増加又は非増加−白血病性又は非白血病性（亜白血病性）に基づいて、臨床学的に分類される。本明細書で提供の化合物、医薬組成物又は方法によって治療可能な白血病の例には、例えば、非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病、血芽球細胞白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ向性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病（Ｎａｅｇｅｌｉ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、又は未分化細胞性白血病などがある。

「肉腫」という用語は、概して、胎生結合組織のような物質で構成され、概して、繊維製又は均質な物質中に密に埋まった細胞で構成されている腫瘍を指す。本明細書で提供の化合物、医薬組成物又は方法によって治療可能な肉腫の例には、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫（Ａｂｅｍｅｔｈｙ′ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛膜癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽細胞肉腫、イェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｏｍａ ｓａｒｃｏｍａ）、傍骨性骨肉腫、網状赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、又は毛細血管拡張性肉腫などがある。

「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると考えられる。本明細書で提供の化合物、医薬組成物又は方法によって治療可能な黒色腫の例には、末端性黒子性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、又は表在拡大型黒色腫などがある。

「癌腫」という用語は、周辺細胞に浸潤し、転移を起こしやすい上皮細胞で構成される悪性新生物を指す。本明細書で提供の化合物、医薬組成物又は方法によって治療可能な癌腫の例には、例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、細葉細胞癌、腺房細胞癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺腫性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質の癌腫、肺胞癌腫、肺胞細胞癌腫、基底細胞（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ）癌腫、基底細胞（ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）癌腫、類基底細胞癌腫、基底有棘細胞癌腫、気管支肺胞癌腫、細気管支癌腫、気管支原性癌腫、脳様癌腫（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞癌腫、絨毛癌腫、膠様癌腫（ｃｏｌｌｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、面皰癌腫、子宮体癌腫、篩状癌腫、鎧状癌腫、皮膚癌腫、円柱癌腫、円柱細胞癌種、腺管癌（ｄｕｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺管癌（ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｕｒｕｍ）、胎児期癌、脳組織様癌、類表皮癌（ｅｐｉｅｒｍｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様上皮癌、外方発育癌（ｅｘｏｐｈｙｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、潰瘍癌、線維性癌、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌、巨大細胞性（ｇｉｇａｎｔｏ ｃｅｌｌｕｌａｒｅ）癌、腺様癌、顆粒細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌腫、乳児胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘル癌（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ′ｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー細胞癌（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大細胞癌、水晶体癌、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪性癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌、髄質癌、黒色癌、軟性癌、粘液性癌腫、粘液分泌性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮様癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液性癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫性癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、粥状癌腫（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞癌、補充細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫（ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌腫（ｓｏｌａｎｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿状癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、紐様癌（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細血管拡張症様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、管状腺癌、結節性癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、いぼ状癌、又は絨毛状癌などがある。

本明細書で使用される場合、「転移」、「転移性」及び「転移がん」とう用語は互換的に用いることができ、一つの臓器又は別の隣接しない臓器又は身体部分からの、増殖性疾患若しくは障害、例えば、がんの拡散を指す。がんは、原発部位、例えば乳房で発生し、その部位は原発性腫瘍、例えば、原発性乳がんと称される。原発性腫瘍又は原発の部位における一部のがん細胞が、局所領域で周囲の正常組織に浸透及び浸潤する能力及び／又はその系を通って身体の他の部位及び組織に循環するリンパ系若しくは血管系の壁を透過する能力を獲得する。原発性腫瘍のがん細胞から形成される第２の臨床的に検出可能な腫瘍は、転移又は二次性腫瘍と称される。がん細胞が転移する場合、転移腫瘍及びそれの細胞は、原発腫瘍のものと類似していると推定される。従って、肺がんが乳房に転移する場合、乳房の部位での二次性腫瘍は、異常肺細胞からなり、異常乳房細胞ではない。乳房における二次性腫瘍は、転移肺がんと称される。従って、転移がんという表現は、対象者が原発性腫瘍を有するか有していた、そして１以上の二次性腫瘍を有する疾患を指す。転移ではないがんを有する非転移がん又は対象者という表現は、対象者が原発性腫瘍を有するが、１以上の二次性腫瘍を持たない疾患を指す。例えば、転移肺がんは、原発性肺腫瘍を有するかその病歴を有し、及び第２の位置又は複数の位置に、例えば乳房に１以上の二次性腫瘍を有する対象者における疾患を指す。

物質若しくは物質活性又は疾患（例えば、糖尿病、がん（例えば前立腺がん、腎臓がん、転移がん、黒色腫、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、三種陰性乳がん、膠芽細胞腫、卵巣がん、肺がん、扁平上皮細胞癌（例えば、頭部、頸部、又は食道）、結腸直腸がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、又は多発性骨髄腫））関連の機能の文脈において、「関連」又は「に関連」という用語は、その疾患（例えば肺がん、卵巣がん、骨肉腫、膀胱がん、子宮頸がん、肝臓がん、腎臓がん、皮膚がん（例えば、メルケル細胞癌）、精巣がん、白血病、リンパ腫、頭部及び頸部がん、結腸直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、黒色腫、乳がん、神経芽細胞腫）が、（全体又は部分的に）物質若しくは物質活性又は機能によって生じること、又は当該疾患の症状が（全体又は部分的に）それによって生じることを意味する。

「患者」又は「治療を必要とする対象者」は、本明細書で提供される組成物又は医薬組成物の投与によって治療可能である疾患若しくは状態を患っているか患う傾向のある生存生物を指す。例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ及び他の非哺乳動物などがあるが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、患者はヒトである。

本発明に関しての患者又は対象者には、ヒトおよび他の動物、特には哺乳動物の両方が含まれる。従って、当該方法は、ヒト療法および獣医学的用途の両方に適用可能である。好ましい実施形態において、患者は、哺乳動物、好ましくは霊長類であり、最も好ましい実施形態において、患者はヒトである。

がんの治療方法
本明細書で提供の方法は、特に、がんの治療に有用である。がん治療は、抗がん剤の投与を含み得る。実施形態において、抗がん剤には、単独または組み合わせでのアデノシン受容体拮抗薬などがある。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬はＡ２Ａ受容体拮抗薬である。単独で又はプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤との組みあわせでの治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬の投与によって、治療を必要とする対象者で、がんを治療することができる。

本明細書で提供される「アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬」は、対照と比較してアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体の発現又は活性レベルを検出可能に低下させることができる物質を指す。Ａ２Ａ受容体の阻害される発現又は活性は、対照でのものの１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以下であることができる。ある種の例において、阻害は、対照と比較して１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍以上である。「拮抗薬」は、例えば、結合、部分的若しくは完全に刺激を遮断することでＡ２Ａ受容体を阻害する、活性化を低下、防止若しくは遅延させる、又は、Ａ２Ａ活性に必要なシグナル伝達、遺伝子発現若しくは酵素活性を失活、脱感作若しくは低下させる化合物又は小分子である。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、化合物又は小分子である。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬はＣＰＩ−４４４である。実施形態において、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤は、アテゾリズマブである。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、同時又は順次に投与される。

同様に、本明細書で提供される「ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤」は、対照と比較してＰＤ−１シグナル伝達経路の発現又は活性レベルを検出可能に低下させることができる物質を指す。ＰＤ−１シグナル伝達経路の阻害される発現又は活性は、対照でのものの１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以下であることができる。ある種の例において、阻害は、対照と比較して１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍以上である。「阻害剤」は、例えば、ＰＤ−１シグナル伝達経路を部分的に若しくは完全に遮断することでＰＤ−１シグナル伝達経路を阻害し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の活性化を低下、防止若しくは遅延させ、又はＰＤ−１シグナル伝達経路のシグナル伝達、遺伝子発現若しくは酵素活性を失活、脱感作もしくは低下させる化合物又は小分子である。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、ＰＤ−１活性又は発現を阻害する。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１活性又は発現を阻害する。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、化合物又は小分子である。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は抗体である。

本明細書で提供される方法によれば、対象者は、有効量の１以上の本明細書で提供の薬剤（例えば、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及び／又はＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤）を投与される。「有効量」は、言及の目的を達成する（例えば、それを投与する効果を達成し、疾患（例えば、がん）を治療し、受容体シグナル伝達活性を低下させ、疾患もしくは状態の１以上の症状を軽減する）のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患（例えば、がん）の症状若しくは複数症状の治療、予防又は軽減に寄与するのに十分な量であり、それは「治療上有効量」とも称することができるであろう。症状又は複数症状の「軽減」（及びこの表現の文法的均等物）は、症状の重度若しくは頻度の低下、又は症状の消失を意味する所定の種類の医薬製品についての適切な用量に関しては、文献に指針がある。例えば、所定のパラメータに関して、治療上有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、又は少なくとも１００％の上昇又は低下を示す。実施形態において、所定のパラメータについてのこの上昇又は低下は、１日を通して変動し得る（例えば、ピーク上昇若しくは低下パーセントは、循環血液中の治療剤濃度が１日用量パターン及び個々の薬物動態に応じたそれらのピーク濃度又はトラフ濃度である場合の上昇若しくは低下パーセントとは異なり得る。）。効力は、「倍」上昇又は低下と表すこともできる。例えば、治療上有効量は、対照の少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍以上の効果を有することができる。正確な量は、治療の目的によって決まり、公知の技術を用いて当業者が確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ, Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （ｖｏｌｓ． １−３, １９９２）；Ｌｌｏｙｄ, Ｔｈｅ Ａｒｔ, Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ （１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ， Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ （１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ, ２００３, Ｇｅｎｎａｒｏ, Ｅｄ．, Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ, Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ参照）。

従って、１態様において、治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法が提供される。当該方法は、対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１，−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、
−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。

記号ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。実施形態において、ｎ_１は０である。実施形態において、ｎ_１は１である。実施形態において、ｎ_１は３である。実施形態において、ｎ_１は４である。実施形態において、ｎ_２は０である。実施形態において、ｎ_２は１である。実施形態において、ｎ_２は３である。実施形態において、ｎ_２は４である。実施形態において、ｎ_３は０である。実施形態において、ｎ_３は１である。実施形態において、ｎ_３は３である。実施形態において、ｎ_３は４である。

記号ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。実施形態において、ｍ_１は０である。実施形態において、ｍ_１は１である。実施形態において、ｍ_１は２である。実施形態において、ｍ_２は０である。実施形態において、ｍ_２は１である。実施形態において、ｍ_２は２である。実施形態において、ｍ_３は０である。実施形態において、ｍ_３は１である。実施形態において、ｍ_２は２である。

記号ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。実施形態において、ｖ_１は０である。実施形態において、ｖ_１は１である。実施形態において、ｖ_１は２である。実施形態において、ｖ_２は０である。実施形態において、ｖ_２は１である。実施形態において、ｖ_２は２である。実施形態において、ｖ_３は０である。実施形態において、ｖ_３は１である。実施形態において、ｖ_３は２である。

実施形態において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていないアルキル、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていない複素環アルキル、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていないアリール、又はＲ^１Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^１は、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又はＲ^１Ａ−置換されているか置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールであることができる。

実施形態において、Ｒ^１Ａは独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、Ｒ^１Ｂ−置換されているか置換されていないアルキル、Ｒ^１Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１Ｂ−置換されているか置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１Ｂ−置換されているか置換されていない複素環アルキル、Ｒ^１Ｂ−置換されているか置換されていないアリール、又はＲ^１Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^１Ａは、Ｒ^１Ｂ−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ^１Ｂ−置換されているか置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ^１Ｂ−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^１Ｂ−置換されているか置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、Ｒ^１Ｂ−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又はＲ^１Ｂ−置換されているか置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールであることができる。

実施形態において、Ｒ^１Ｂは独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、Ｒ^１Ｃ−置換されているか置換されていないアルキル、Ｒ^１Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１Ｃ−置換されているか置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１Ｃ−置換されているか置換されていない複素環アルキル、Ｒ^１Ｃ−置換されているか置換されていないアリール、又はＲ^１Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^１Ｂは、Ｒ^１Ｃ−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ^１Ｃ−置換されているか置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ^１Ｃ−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^１Ｃ−置換されているか置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、Ｒ^１Ｃ−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又はＲ^１Ｃ−置換されているか置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールであることができる。

Ｒ^１Ｃは独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、又は置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^１Ｃは独立に、置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又は置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールであることができる。

実施形態において、Ｒ^１は独立に、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていないアルキル、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていない複素環アルキル、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていないアリール、又はｓＲ^１Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１Ａ−置換されているか置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^１は、置換されていない５〜６員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１Ａ−置換されている５〜６員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^１は、置換されていない５員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１Ａ−置換されている５員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１Ａ−置換されているフラニルである。

実施形態において、Ｒ^１Ａは、Ｒ^１Ｂ−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキルである。実施形態において、Ｒ^１Ａは、Ｒ^１Ｂ−置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態において、Ｒ^１Ａは、置換されていないＣ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態において、Ｒ^１Ａは、Ｒ^１Ｂ−置換されているＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^１Ａは、置換されていないＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^１Ａは、Ｒ^１Ｂ−置換されているＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^１Ａは、置換されていないＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^１Ａはメチルである。

実施形態において、Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、又は−ＯＲ^１１である。本明細書で提供の方法の実施形態において、Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ，−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、又は置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^２は−ＮＲ^１１Ｒ^１２である。実施形態において、Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に、水素又は置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキルである。実施形態において、Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態において、Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に、置換されていないＣ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態において、Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に、置換されていないＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に、水素である。

実施形態において、Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、Ｒ^４−置換されているか置換されていないアルキル、Ｒ^４−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^４−置換されているか置換されていないシクロアルキル、Ｒ^４−置換されているか置換されていない複素環アルキル、Ｒ^４−置換されているか置換されていないアリール、又はＲ^４−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は、Ｒ^４−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ^４−置換されているか置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ^４−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^４−置換されているか置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、Ｒ^４−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又はＲ^４−置換されているか置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールであることができる。

Ｒ^４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、Ｒ^５−置換されているか置換されていないアルキル、Ｒ^５−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^５−置換されているか置換されていないシクロアルキル、Ｒ^５−置換されているか置換されていない複素環アルキル、Ｒ^５−置換されているか置換されていないアリール、又はＲ^５−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^４は、Ｒ^５−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ^５−置換されているか置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ^５−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^５−置換されているか置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、Ｒ^５−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又はＲ^５−置換されているか置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールであることができる。

Ｒ^５は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、Ｒ^６−置換されているか置換されていないアルキル、Ｒ^６−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^６−置換されているか置換されていないシクロアルキル、Ｒ^６−置換されているか置換されていない複素環アルキル、Ｒ^６−置換されているか置換されていないアリール、又はＲ^６−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^５は、Ｒ^６−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ^６−置換されているか置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ^６−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^６−置換されているか置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、Ｒ^６−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又はＲ^６−置換されているか置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールであることができる。

Ｒ^６は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、Ｒ^７−置換されているか置換されていないアルキル、Ｒ^７−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^７−置換されているか置換されていないシクロアルキル、Ｒ^７−置換されているか置換されていない複素環アルキル、Ｒ^７−置換されているか置換されていないアリール、又はＲ^７−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^６は、Ｒ^７−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ^７−置換されているか置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ^７−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^７−置換されているか置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、Ｒ^７−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又はＲ^７−置換されているか置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールであることができる。

実施形態において、Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、Ｒ^４−置換されているか置換されていないアルキル、Ｒ^４−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^４−置換されているか置換されていないシクロアルキル、Ｒ^４−置換されているか置換されていない複素環アルキル、Ｒ^４−置換されているか置換されていないアリール、又はＲ^４−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^４−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキルである。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^４−置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^４−置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_５アルキルである。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^４−置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^４−置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^３は独立に、置換されていないＣ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態において、Ｒ^３は独立に、置換されていないＣ_１−Ｃ_５アルキルである。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^４−置換されていないＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^３は独立に、置換されていないＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^４−置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^４−置換されているＣ_１−Ｃ_５アルキルである。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^４−置換されているＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^４−置換されているＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^３は、Ｒ^４−置換されているＣ_１アルキルである。

実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^５−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ^５−置換されているか置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ^５−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^５−置換されているか置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、Ｒ^５−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又はＲ^５−置換されているか置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^５−置換されているか置換されていない５〜６員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^５−置換されているか置換されていない６員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^４は、置換されていない６員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^５−置換されている６員ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^５−置換されているピリジニルである。

実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^６−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ^６−置換されているか置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ^６−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^６−置換されているか置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、Ｒ^６−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又はＲ^６−置換されているか置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^６−置換されているか置換されていない２〜６員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^６−置換されているか置換されていない２〜５員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^６−置換されているか置換されていない２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^６−置換されているか置換されていない２〜３員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^６−置換されているか置換されていない２員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^５は、置換されていない２〜６員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^５は、置換されていない２〜５員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^５は、置換されていない２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^５は、置換されていない２〜３員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^５は、置換されていない２員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^６−置換されている２〜６員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^６−置換されている２〜５員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^６−置換されている２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^６−置換されている２〜３員ヘテロアルキル．実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^６−置換されている２員ヘテロアルキルである。

実施形態において、Ｒ^６は、Ｒ^７−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ^７−置換されているか置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ^７−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^７−置換されているか置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、Ｒ^７−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又はＲ^７−置換されているか置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^６は、Ｒ^７−置換されているか置換されていない３〜６員複素環アルキルである。実施形態において、Ｒ^６は、Ｒ^７−置換されているか置換されていない５員複素環アルキルである。実施形態において、Ｒ^６は、Ｒ^７−置換されている５員複素環アルキルである。実施形態において、Ｒ^６は、置換されていない５員複素環アルキルである。実施形態において、Ｒ^６は、置換されていないテトラヒドロフラニルである。

本明細書で提供の方法の実施形態において、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、又は置換されていないヘテロアリールである。

実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１Ａ−置換されているフラニルである。一つのさらなる実施形態において、Ｒ^１Ａは、メチルである。別のさらなる実施形態において、Ｒ^２は、−ＮＲ^１１Ｒ^１２である。別のさらなる実施形態において、Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に、水素である。さらに別のさらなる実施形態において、Ｒ^３は、Ｒ^４−置換されているＣ_１アルキルである。別のさらなる実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^５−置換されているピリジニルである。さらに別のさらなる実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^６−置換されている２員ヘテロアルキルである。別のさらなる実施形態において、Ｒ^６は、置換されていないテトラヒドロフラニルである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（ＩＩ）、Ｒ^６、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^６、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は水素であり、Ｒ^６は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は水素であり、Ｒ^６は、置換されているか置換されていない複素環アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は水素であり、Ｒ^６は、置換されていない複素環アルキルである。実施形態において、Ｒ^１は、置換されている（例えば、置換されていないＣ_１−Ｃ_５アルキルで）又は置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^１は、置換されている（例えば、置換されていないＣ_１−Ｃ_５アルキルで）又は置換されていないフラニルである。実施形態において、Ｒ^１は、メチル−置換されているフラニルである。

式（ＩＩ）において、Ｒ^１及びＲ^６は上記の通りである（例えば、Ｒ^６は、Ｒ^７−置換されているか置換されていない３〜６員複素環アルキルであることができ、Ｒ^１は、Ｒ^１Ａ−置換されている５〜６員ヘテロアリールであることができる。）。従って、実施形態において、Ｒ^６は、置換されていないテトラヒドロフラニルであり、Ｒ^１は、Ｒ^１Ａ−置換されているフラニルである。

式（ＩＩ）において、Ｒ^６．１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていないアルキル、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていないシクロアルキル、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていない複素環アルキル、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていないアリール、又はＲ^７．１−置換されているか置換されていないヘテロアリールであることができる。Ｒ^６．１は、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又はＲ^７．１−置換されているか置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールであることができる。実施形態において、Ｒ^６．１は、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．１は、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_５アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．１は、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．１は、Ｒ^７．１−置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．１は、Ｒ^７．１−置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．１は、Ｒ^７．１−置換されているＣ_１−Ｃ_５アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．１は、Ｒ^７．１−置換されているＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．１は、Ｒ^７．１−置換されているＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．１は、置換されていないＣ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．１は、置換されていないＣ_１−Ｃ_５アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．１は、置換されていないＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．１は、置換されていないＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．１は、置換されていないメチルである。

Ｒ^６．２は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていないアルキル、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていないシクロアルキル、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていない複素環アルキル、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていないアリール、又はＲ^７．２−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^６．２は、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又はＲ^７．２−置換されているか置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールであることができる。実施形態において、Ｒ^６．２は、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．２は、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_５アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．２は、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．２は、Ｒ^７．２−置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．２は、Ｒ^７．２−置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．２は、Ｒ^７．２−置換されているＣ_１−Ｃ_５アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．２は、Ｒ^７．２−置換されているＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．２は、Ｒ^７．２−置換されているＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．２は、置換されていないＣ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．２は、置換されていないＣ_１−Ｃ_５アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．２は、置換されていないＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．２は、置換されていないＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^６．２は、置換されていないメチルである。

Ｒ^７、Ｒ^７．１及びＲ^７．２は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、又は置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^７、Ｒ^７．１及びＲ^７．２は独立に、置換されていない（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０又はＣ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていない（例えば、２〜２０員又は２〜６員）ヘテロアルキル、置換されていない（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８又はＣ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、置換されていない（例えば、３〜８員又は３〜６員）複素環アルキル、置換されていない（例えば、Ｃ_５−Ｃ_１０又はＣ_５−Ｃ_６）アリール、又は置換されていない（例えば、５〜１０員又は５〜６員）ヘテロアリールであることができる。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

本明細書で提供される全ての化合物は、薬学的に許容される塩として提供しても良い。

実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）拮抗薬又はＰＤ−１拮抗薬である。本明細書で提供されるＡＰＤ−Ｌ１拮抗薬は、少なくとも一部において、部分的若しくは完全に刺激を遮断し、活性化を低下、防止若しくは遅延させ、又はＰＤ−Ｌ１のシグナル伝達を失活、脱感作若しくは低下させる物質である。同様に、本明細書で提供されるＰＤ−１拮抗薬は、一部において、部分的若しくは完全に刺激を遮断し、活性化を低下、防止若しくは遅延させ、又はＰＤ−Ｌ１のシグナル伝達を失活、脱感作若しくは低下させる物質である。実施形態において、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）拮抗薬は、抗体又は小分子である。実施形態において、ＰＤ−Ｌ１拮抗薬は抗体である。実施形態において、前記抗体はアテゾリズマブである。「アテゾリズマブ」という用語は、タンパク質プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に対するＩｇＧ１アイソタイプの完全ヒト化された改変モノクローナル抗体を指す。アテゾリズマブは、「ＭＰＤＬ３２８０Ａ」とも称される。一般的な意味において、アテゾリズマブは、ＣＡＳ登録番号１３８０７２３−４４−３を指す。

実施形態において、ＰＤ−１拮抗薬は、抗体又は小分子である。

実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬は、別の抗がん剤と組み合わせて投与される。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬は、抗体抗がん剤と組み合わせて投与される。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬は、ＰＤ−Ｌ１拮抗薬とともに投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体と組み合わせて投与される。実施形態において、ＣＰＩ−４４４は、アゼトリズマブ（ａｚｅｔｏｌｉｚｕｍａｂ）と組み合わせて投与される。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、組み合わせ相乗量で投与される。本明細書に記載の「組み合わせ相乗量」は、相乗効果（すなわち、相加的効果を超える効果）を生じる第一の量（例えば、Ａ２Ａ受容体拮抗薬の量）及び第二の量（例えば、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤の量）の合計を指す。従って、本明細書で互換的に使用される「相乗作用」、「相乗」、「相乗的」、「組み合わせ相乗量」及び「相乗的治療効果」という用語は、組み合わせて投与された化合物の測定効果であって、その測定効果が、単一薬剤として単独で投与されるそれら化合物それぞれの個々の効果の合計より高い測定効果を指す。

実施形態において、相乗量は、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤とは別個に使用される場合のＡ２Ａ受容体拮抗薬の量の約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は９９％であることができる。実施形態において、相乗量は、Ａ２Ａ受容体拮抗薬とは別個に使用される場合のＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤の量の約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は９９％であることができる。

その相乗効果は、Ａ２Ａ受容体活性低下効果及び／又はＰＤ−１シグナル伝達経路活性低下効果であることができる。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬とＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤との間の相乗作用によって、個々に及び別個に用いる場合のＡ２Ａ受容体拮抗薬又はＰＤ−１シグナル伝達経路の低下の合計より約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％大きい低下（例えば、Ａ２Ａ受容体活性の低下又はＰＤ−１シグナル伝達経路活性の低下）が生じ得る。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬とＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤の間の相乗作用によって、個々に及び別個に用いる場合のＡ２Ａ受容体拮抗薬又はＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤の阻害の合計より０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％大きいＡ２Ａ受容体及び／又はＰＤ−１シグナル伝達経路の阻害を生じ得る。

相乗効果は、がん治療効果、例えば肺がん（すなわち肺がん治療相乗効果）、膀胱がん（すなわち膀胱がん治療相乗効果）、黒色腫（すなわち黒色腫治療相乗効果）、腎細胞癌（すなわち腎細胞癌治療相乗効果）、結腸がん（すなわち結腸がん治療相乗効果）、卵巣がん（すなわち卵巣がん治療相乗効果）、胃がん（すなわち胃がん治療相乗効果）、乳がん（すなわち乳がん治療相乗効果）、頭部及び頸部癌（すなわち頭部及び頸部癌治療相乗効果）、前立腺がん（すなわち前立腺がん治療相乗効果）及び血液悪性腫瘍（すなわち血液悪性腫瘍治療相乗効果）であることができる。

Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、同時に（例えば、混合物として）、別個であるが同時に（例えば、別の静脈系を介して）又は順次に（例えば、一方の薬剤を最初に投与し、次に第２の薬剤を投与する。）組み合わせで投与することができる。従って、組み合わせという用語は、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤の同時（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）、同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）又は順次投与を指す。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を順次投与する場合、Ａ２Ａ受容体拮抗薬を最初の時点に投与し、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を第２の時点で投与し、第１の時点が第２の時点の前にある。治療の過程は最良には、対象者の特定の特徴及び選択される治療の種類に応じて個別に決定される。本明細書に開示のものなどの治療剤は、対象者に対して、１日１回、１日２回、２週間に１回、月１回、又は治療上有効ないずれか適用できる形で投与することができる。当該治療剤は、単独で又は本明細書で開示若しくは当業界で公知のいずれか他の治療剤と組み合わせて投与することができる。別の治療剤を、第１の治療剤と同時に、異なる時点で、又は全く異なる治療スケジュールで（例えば、第１の治療剤は１日１回であることができるが、別の治療剤は週１回である。）投与することができる。従って、実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を、同時又は順次に投与する。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬を第１の時点で投与し、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を第２の時点で投与し、第１の時点が第２の時点より前にある。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１２０、９０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１０、１１、９、８、７、６、５、４、３、２又は１日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１２０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約９０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約６０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約５０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約４０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約３０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約２０日未満内である。

実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１９日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１８日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１７日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１６日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１５日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１４日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１３日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１２日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１１日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約９日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約８日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約７日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約６日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約５日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約４日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約３日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約２日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１日未満以内である。

実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約８、１０又は１２日以内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約８日以内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１０日以内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１２日以内である。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤及びＡ２Ａ受容体拮抗薬を、第２の時点で同時に投与する。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤及びＡ２Ａ受容体拮抗薬を、第２の時点で同時に投与する。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を第２の時点で投与し、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は第２の時点では投与しない。

実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を第１の時点で投与し、Ａ２Ａ受容体拮抗薬を第２の時点で投与し、第１の時点が第２の時点の前である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１２０、９０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１０、１１、９、８、７、６、５、４、３、２又は１日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１２０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約９０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約６０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約５０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約４０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約３０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約２０日未満内である。

実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１９日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１８日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１７日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１６日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１５日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１４日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１３日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１２日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１１日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１０日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約９日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約８日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約７日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約６日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約５日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約４日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約３日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約２日未満内である。実施形態において、第２の時点時点は、約１日未満内である。

実施形態において、第２の時点は、約８、１０又は１２日以内である。第１の時点から実施形態において、第２の時点は、約８日以内である。第１の時点から実施形態において、第２の時点は、約１０日以内である。第１の時点から実施形態において、第２の時点は、約１２日以内である。第１の時点から実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤及びＡ２Ａ受容体拮抗薬を、第２の時点で同時に投与する。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤及びＡ２Ａ受容体拮抗薬を、第２の時点で同時に投与する。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬を第２の時点で投与し、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を第２の時点で投与する。

本明細書で提供の方法に従って、対象者に、有効量の本明細書で提要の１以上の薬剤（例えば、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及び／又はＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤）を投与する。「有効量」は、記載の目的（例えば、それを投与する効果を達成し、疾患（例えば、がん）を治療し、受容体シグナル伝達活性を低下させ、疾患若しくは状態の１以上の症状を軽減する）を達するのに十分な量である。「有効量」の１例は、疾患（例えば、がん）の症状若しくは複数症状の治療、予防若しくは軽減に寄与するのに十分な量であり、それは「治療上有効量」と称することもできると考えられる。症状又は複数症状の「軽減」（及びそれに関する文法的等価表現）は、症状の重度若しくは頻度の低減、又は症状の消去を意味する。所定の種類の医薬製品の適切な用量については、文献に指針がある。例えば、その所定のパラメータについて、治療上有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、又は少なくとも１００％の増加又は減少を示す。効力は、「−倍」増加又は減少と表現することもできる。例えば、治療上有効量は、対照に対して少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍若しくはそれ以上の効果を有することができる。正確な量は、治療の目的によって決まるものであり、公知の技術を用いて当業者が確かめることができるであろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （ｖｏｌｓ． １−３， １９９２）； Ｌｌｏｙｄ， Ｔｈｅ Ａｒｔ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ （１９９９）； Ｐｉｃｋａｒ， Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ （１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００３， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ参照）。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約０．５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約３０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約４０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約６０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約８０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約９０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約３００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。量が「ｍｇ／ｋｇ」と称されている場合、その量は、Ａ２Ａ受容体拮抗薬による投与を受ける対象者の体重１ｋｇ当たりのミリグラム数であることは明らかである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１０ｍｇＢＩＤ、２０ｍｇＢＩＤ、３０ｍｇＢＩＤ、４０ｍｇＢＩＤ、５０ｍｇＢＩＤ、６０ｍｇＢＩＤ、７０ｍｇＢＩＤ、８０ｍｇＢＩＤ、９０ｍｇＢＩＤ、１００ｍｇＢＩＤ、１１０ｍｇＢＩＤ、１２０ｍｇＢＩＤ、１３０ｍｇＢＩＤ、１４０ｍｇＢＩＤ、１５０ｍｇＢＩＤ、１６０ｍｇＢＩＤ、１７０ｍｇＢＩＤ、１８０ｍｇＢＩＤ、１９０ｍｇＢＩＤ、２００ｍｇＢＩＤ、２１０ｍｇＢＩＤ、２２０ｍｇＢＩＤ、２３０ｍｇＢＩＤ、２４０ｍｇＢＩＤ、２５０ｍｇＢＩＤ、２６０ｍｇＢＩＤ、２７０ｍｇＢＩＤ、２８０ｍｇＢＩＤ、２９０ｍｇＢＩＤ、又は３００ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約３０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約４０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約５０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約６０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約７０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約８０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約９０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１００ｍｇＢＩＤの量で投与される。量が「ＢＩＤ」（ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅを表す）と称される場合、その量が１日２回投与されることは明らかである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１１０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１２０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１３０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１４０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１５０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１６０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１７０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１８０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１９０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２００ｍｇＢＩＤの量で投与される。量が「ＢＩＤ」（ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅを表す）と称される場合、その量が１日２回投与されることは明らかである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２１０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２２０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２３０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２４０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２５０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２６０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２７０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２８０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２９０ｍｇＢＩＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約３００ｍｇＢＩＤの量で投与される。量が「ＢＩＤ」（ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅを表す）と称される場合、その量が１日２回投与されることは明らかである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１０ｍｇＱＤ、２０ｍｇＱＤ、３０ｍｇＱＤ、４０ｍｇＱＤ、５０ｍｇＱＤ、６０ｍｇＱＤ、７０ｍｇＱＤ、８０ｍｇＱＤ、９０ｍｇＱＤ、１００ｍｇＱＤ、１１０ｍｇＱＤ、１２０ｍｇＱＤ、１３０ｍｇＱＤ、１４０ｍｇＱＤ、１５０ｍｇＱＤ、１６０ｍｇＱＤ、１７０ｍｇＱＤ、１８０ｍｇＱＤ、１９０ｍｇＱＤ、２００ｍｇＱＤ、２１０ｍｇＱＤ、２２０ｍｇＱＤ、２３０ｍｇＱＤ、２４０ｍｇＱＤ、２５０ｍｇＱＤ、２６０ｍｇＱＤ、２７０ｍｇＱＤ、２８０ｍｇＱＤ、２９０ｍｇＱＤ、又は３００ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約３０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約４０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約５０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約６０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約７０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約８０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約９０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１００ｍｇＱＤの量で投与される。量が「ＱＤ」（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅを表す）と称される場合、その量が１日１回投与されることは明らかである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１１０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１２０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１３０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１４０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１５０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１６０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１７０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１８０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１９０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２００ｍｇＱＤの量で投与される。量が「ＱＤ」（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅを表す）と称される場合、その量が１日１回投与されることは明らかである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２１０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２２０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２３０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２４０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２５０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２６０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２７０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２８０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約２９０ｍｇＱＤの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約３００ｍｇＱＤの量で投与される。量が「ＱＤ」（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅを表す）と称される場合、その量が１日１回投与されることは明らかである。

Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、２８連続日で本明細書で提供の量で投与することができる。Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、１４連続日で本明細書で提供の量で投与することができる。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、５０ｍｇＢＩＤ、１００ｍｇＢＩＤ又は２００ｍｇＱＤで投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、５０ｍｇＢＩＤで投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、１００ｍｇＢＩＤで投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、２００ｍｇＱＤで投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は１００ｍｇＢＩＤで投与され、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は８４０ｍｇの量で投与される。さらなる実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を、２８連続日で同時に投与する。他のさらなる実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を、１４連続日で同時に投与する。

実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約１，３００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約１，２００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約１，１００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約１，０００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約９００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約８００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約７００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約６００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約５００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約４００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約３００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約２００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約１００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１，００ｍｇ、１，１００ｍｇ、１，２００ｍｇ、又は１，３００ｍｇに量で投与される。量が「ｍｇ」と称される場合、その量は、対象者に対して投与されるＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤のミリグラム単位での総量であることは明らかである。

実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約７００ｍｇの量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約７２０ｍｇの量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約７４０ｍｇの量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約７６０ｍｇの量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約７８０ｍｇの量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約８００ｍｇの量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約８２０ｍｇの量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約８４０ｍｇの量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約８６０ｍｇの量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約８８０ｍｇの量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約９００ｍｇの量で投与される。量が「ｍｇ」と称される場合、その量は、対象者に対して投与されるＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤のミリグラム単位での総量であることは明らかである。

本明細書で提供される方法は、特には、がんの治療において有用である。実施形態において、当該がんは、肺がん、膀胱がん、黒色腫、腎細胞癌、結腸がん、卵巣がん、胃がん、乳がん、頭部及び頸部癌、前立腺がん及び血液悪性腫瘍から選択される。実施形態において、当該がんは肺がんである。実施形態において、当該がんは膀胱がんである。実施形態において、当該がんは黒色腫である。実施形態において、当該がんは腎細胞癌である。実施形態において、当該がんは結腸がんである。実施形態において、当該がんは卵巣がんである。実施形態において、当該がんは胃がんである。実施形態において、当該がんは乳がんである。実施形態において、当該がんは頭部及び頸部癌である。実施形態において、当該がんは前立腺がんである。実施形態において、当該がんは血液悪性腫瘍である。

別の態様において、治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量の下記式のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含む。

式（Ｉ）中、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。

ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。

ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。

ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

本明細書で提供されるＡ２Ａ受容体拮抗薬は、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じＡ２Ａ受容体拮抗薬である。従って、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり（例えば、Ｒ^１はＲ^１Ａ−置換されているフラニルであり；Ｒ^１Ａはメチルであり；Ｒ^２は−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に水素であり；Ｒ^３はＲ^４−置換されているＣ_１アルキルであり；Ｒ^４はＲ^５−置換されているピリジニルであり；Ｒ^５はＲ^６−置換されている２員ヘテロアルキルであり；Ｒ^６は、置換されていないテトラヒドロフラニルである。）、それらと組み合わされる。

従って、実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（ＩＩ）において、Ｒ^６、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、前記方法はさらに、治療上有効量のＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を組み合わせ相乗量で投与する。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を、同時又は順次投与する。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬を第１の時点で投与し、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を第２の時点で投与し、第１の時点は第２の時点の前である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１２０、９０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１０、１１、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約８、１０又は１２日未満内である。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を第１の時点で投与し、Ａ２Ａ受容体拮抗薬を第２の時点で投与し、第１の時点は第２の時点より前である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１２０、９０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１０、１１、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１日未満内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約８、１０又は１２日以内である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約１，３００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約１，２００ｍｇ未満の量で投与される。実施形態において、前記がんは、肺がん、膀胱がん、黒色腫、腎細胞癌、結腸がん、卵巣がん、胃がん、乳がん、頭部及び頸部癌、前立腺がん及び血液悪性腫瘍から選択される。

Ｔ細胞の活性化方法
１態様において、Ｔ細胞の活性化方法が提供される。当該方法は、Ｔ細胞をＡ２Ａ受容体拮抗薬と接触させることを含み、当該Ａ２Ａ受容体拮抗薬は下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

本明細書で提供されるＡ２Ａ受容体拮抗薬は、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じＡ２Ａ受容体拮抗薬である。従って、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり（例えば、Ｒ^１はＲ^１Ａ−置換されているフラニルであり；Ｒ^１Ａはメチルであり；Ｒ^２は−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に水素であり；Ｒ^３はＲ^４−置換されているＣ_１アルキルであり；Ｒ^４はＲ^５−置換されているピリジニルであり；Ｒ^５はＲ^６−置換されている２員ヘテロアルキルであり；Ｒ^６は、置換されていないテトラヒドロフラニルである。）、それらと組み合わされる。

従って、実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（ＩＩ）において、Ｒ^６、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、当該方法は、Ｔ細胞をＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤と接触させることを含む。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、抗体又は小分子である。実施形態において、Ｔ細胞は、エフェクターＴ細胞又はナチュラルキラー細胞である。実施形態において、Ｔ細胞は、アデノシン抑制Ｔ細胞である。「アデノシン抑制Ｔ細胞」は、それのＡ２Ａ受容体を介してアデノシンに結合したエフェクターＴ細胞又はナチュラルキラー細胞であり、アデノシンが、免疫応答活性化サイトカイン類の発現及び／又は分泌（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ又はＴＮＦの発現）を阻害するのに十分な量で結合している。実施形態において、Ｔ細胞はＣＤ８Ｔ細胞である。実施形態において、ＣＤ８Ｔ細胞はＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ８Ｔ細胞である。実施形態において、Ｔ細胞はＣＤ４Ｔ細胞である。実施形態において、ＣＤ４Ｔ細胞は、ＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ４Ｔ細胞である。実施形態において、Ｔ細胞は対象者の体内にある。実施形態において、対象者はがん対象者である。実施形態において、がん対象者は抗ＰＤ−１不応性対象者である。

Ａ２Ａ受容体活性の阻害方法
１態様において、細胞のＡ２Ａ受容体活性化の阻害方法が提供される。当該方法は、細胞をＡ２Ａ受容体拮抗薬と接触させることを含み、当該Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１，−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

本明細書で提供されるＡ２Ａ受容体拮抗薬は、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じＡ２Ａ受容体拮抗薬である。従って、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり（例えば、Ｒ^１はＲ^１Ａ−置換されているフラニルであり；Ｒ^１Ａはメチルであり；Ｒ^２は−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に水素であり；Ｒ^３はＲ^４−置換されているＣ_１アルキルであり；Ｒ^４はＲ^５−置換されているピリジニルであり；Ｒ^５はＲ^６−置換されている２員ヘテロアルキルであり；Ｒ^６は、置換されていないテトラヒドロフラニルである。）、それらと組み合わされる。

従って、実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（ＩＩ）において、Ｒ^６、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、前記接触させることは、Ａ２Ａ受容体拮抗薬を細胞のＡ２Ａ受容体に結合させることを含む。実施形態において、前記細胞はＴ細胞である。実施形態において、前記細胞はエフェクターＴ細胞又はナチュラルキラー細胞である。実施形態において、Ｔ細胞はＣＤ８ Ｔ細胞である。実施形態において、ＣＤ８ Ｔ細胞は、ＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ８ Ｔ細胞である。実施形態において、Ｔ細胞は、ＣＤ４ Ｔ細胞である。実施形態において、ＣＤ４ Ｔ細胞はＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ４ Ｔ細胞である。実施形態において、Ｔ細胞は、対象者の体内にある。実施形態において、対象者はがん対象者である。実施形態において、がん対象者は、抗ＰＤ−１不応性対象者である。

抗腫瘍応答の増加方法
１態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫応答の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。

別の態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫応答の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、当該Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

本明細書で提供されるＡ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じものである。従って、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり（例えば、Ｒ^１はＲ^１Ａ−置換されているフラニルであり；Ｒ^１Ａはメチルであり；Ｒ^２は−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に水素であり；Ｒ^３はＲ^４−置換されているＣ_１アルキルであり；Ｒ^４はＲ^５−置換されているピリジニルであり；Ｒ^５はＲ^６−置換されている２員ヘテロアルキルであり；Ｒ^６は、置換されていないテトラヒドロフラニルである。）、それらと組み合わされる。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（ＩＩ）において、Ｒ^６、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、当該方法は、治療上有効量のＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤はＰＤ−Ｌ１拮抗薬である。実施形態において、ＰＤ−Ｌ１拮抗薬は小分子又は抗体である。

ＣＤ８陽性細胞数の増加方法
１態様において、治療を必要とする対象者における制御性Ｔ細胞の量に対するＣＤ８陽性細胞の量の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。

１態様において、治療を必要とする対象者における制御性Ｔ細胞の量に対するＣＤ８陽性細胞の量の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、当該Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

本明細書で提供されるＡ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じものである。従って、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり（例えば、Ｒ^１はＲ^１Ａ−置換されているフラニルであり；Ｒ^１Ａはメチルであり；Ｒ^２は−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に水素であり；Ｒ^３はＲ^４−置換されているＣ_１アルキルであり；Ｒ^４はＲ^５−置換されているピリジニルであり；Ｒ^５はＲ^６−置換されている２員ヘテロアルキルであり；Ｒ^６は、置換されていないテトラヒドロフラニルである。）、それらと組み合わされる。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（ＩＩ）において、Ｒ^６、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、当該方法は、治療上有効量のＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤はＰＤ−Ｌ１拮抗薬えある。実施形態において、ＰＤ−Ｌ１拮抗薬は小分子又は抗体である。

腫瘍体積の低減方法
１態様において、治療を必要とする対象者における腫瘍体積の低下方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。

１態様において、治療を必要とする対象者における腫瘍体積の低下方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、当該Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

本明細書で提供されるＡ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じものである。従って、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり（例えば、Ｒ^１はＲ^１Ａ−置換されているフラニルであり；Ｒ^１Ａはメチルであり；Ｒ^２は−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に水素であり；Ｒ^３はＲ^４−置換されているＣ_１アルキルであり；Ｒ^４はＲ^５−置換されているピリジニルであり；Ｒ^５はＲ^６−置換されている２員ヘテロアルキルであり；Ｒ^６は、置換されていないテトラヒドロフラニルである。）、それらと組み合わされる。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（ＩＩ）において、Ｒ^６、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、当該方法は、治療上有効量のＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤はＰＤ−Ｌ１拮抗薬である。実施形態において、ＰＤ−Ｌ１拮抗薬は小分子又は抗体である。

抗腫瘍記憶の強化方法
１態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の促進方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。

１態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の促進方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、当該Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

本明細書で提供されるＡ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じものである。従って、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり（例えば、Ｒ^１はＲ^１Ａ−置換されているフラニルであり；Ｒ^１Ａはメチルであり；Ｒ^２は−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に水素であり；Ｒ^３はＲ^４−置換されているＣ_１アルキルであり；Ｒ^４はＲ^５−置換されているピリジニルであり；Ｒ^５はＲ^６−置換されている２員ヘテロアルキルであり；Ｒ^６は、置換されていないテトラヒドロフラニルである。）、それらと組み合わされる。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（ＩＩ）において、Ｒ^６、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、当該方法は、治療上有効量のＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤はＰＤ−Ｌ１拮抗薬である。実施形態において、ＰＤ−Ｌ１拮抗薬は小分子又は抗体である。

１態様において、治療を必要とする対象者における全身免疫活性化の増加方法が提供される。当該方法は、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、当該Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４，−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は下記式の化合物である。

実施形態において、前記方法はさらに、治療上有効量のＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤はＰＤ−Ｌ１拮抗薬である。実施形態において、ＰＤ−Ｌ１拮抗薬は小分子又は抗体である。実施形態において、当該方法は、対象者におけるＣＤ４Ｔ細胞を活性化させることを含む。実施形態において、ＣＤ４Ｔ細胞は記憶Ｔ細胞である。実施形態において、ＣＤ４Ｔ細胞はエフェクターＴ細胞である。

実施形態において、対象者におけるＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ４Ｔ細胞の相対量を増加させる。実施形態において、対象者におけるＣＤ４Ｔ細胞の相対量を増加させる。対象者におけるＣＤ４Ｔ細胞の相対量を増加させる場合、対象者におけるＣＤ４Ｔ細胞の量は、対照での量と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上多いものであることができる。ある種の例において、その増加は、対照と比較して１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又はそれ以上である。実施形態において、対象者における記憶Ｔ細胞の相対量を増加させる。対象者における記憶Ｔ細胞の相対量を増加させる場合、対象者における記憶Ｔ細胞の量は、対照における量より１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上多いものであることができる。ある種の例において、その増加は、対照と比較して１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又はそれ以上である。実施形態において、対象者におけるエフェクターＴ細胞の相対量を増加させる。対象者におけるエフェクターＴ細胞の相対量を増加させる場合、対象者におけるエフェクターＴ細胞の量は、対照における量より１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上多いものであることができる。ある種の例において、その増加は、対照と比較して１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又はそれ以上である。実施形態において、当該方法は、対象者におけるＰＤ−１陽性細胞数を増加させることを含む。対象者におけるＰＤ−１陽性細胞数を増やす場合、対象者におけるＰＤ−１陽性細胞の量は、対照における量より１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上多いものであることができる。ある種の例において、その増加は、対照と比較して１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又はそれ以上である。

実施形態において、当該方法は、対象者におけるＣＤ８Ｔ細胞を活性化させることを含む。実施形態において、対象者におけるＣＤ８Ｔ細胞の相対量を増加させる。実施形態において、ＴＣＲ組み換えの相対頻度を上昇させる。ＴＣＲ組み換えの相対頻度を上昇させる場合、ＴＣＲ組み換え事象の量は、対照における量より１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上多いものであることができる。ある種の例において、その上昇は、対照と比較して１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又はそれ以上である。ＴＣＲ組み換えの頻度を上昇させる場合、Ｔ細胞受容体レパートリー（互いに化学的に異なる抗原を認識するＴ細胞の数）が増加する。従って、本明細書で提供される方法は、対象者におけるＴ細胞クローンの多様性を高めることができる。

実施形態において、対象者は抗ＰＤ−１不応性対象者である。

本明細書で提供される方法において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、約１００ｍｇＢＩＤの量で投与することができる。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、２８連続日にわたり投与される。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、１４連続日にわたり投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、約８４０ｍｇの量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、２８連続日にわたり投与される。実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、１４連続日にわたり投与される。さらなる実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は同日に投与される。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬を第１の時点で投与し、ｓＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を第２の時点で投与し、第１の時点は第２の時点より前である。実施形態において、第２の時点は、前記第１の時点から約１２０、９０、６０、５０、４０、３０、２８、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２又は１日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約１２０日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約９０日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約６０日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約５０日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約４０日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約３０日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約２８日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約２０日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約１９日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約１８日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約１７日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約１６日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約１５日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約１４日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約１３日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約１２日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約１１日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約１０日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約９日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約８日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約７日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約６日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約５日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約４日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約３日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約２日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約２日未満以内である。実施形態において、第２の時点は、約１日未満以内である。

実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１４又は２８日以内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約１４日以内である。実施形態において、第２の時点は、第１の時点から約２８日以内である。

実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者におけるＴ細胞を活性化することを含むことができる。実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者におけるＣＤ４Ｔ細胞を活性化することを含むことができる。実施形態において、ＣＤ４Ｔ細胞は記憶Ｔ細胞である。実施形態において、ＣＤ４Ｔ細胞はエフェクターＴ細胞である。実施形態において、ＣＤ４Ｔ細胞はＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ４Ｔ細胞である。実施形態において、ＣＤ４Ｔ細胞の相対量を、対象者において増加させる。実施形態において、エフェクターＴ細胞の相対量を、対象者において増加させる。実施形態において、ＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ４Ｔ細胞の相対量を、対象者において増加させる。

実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者における細胞のＡ２Ａ受容体活性を阻害することを含むことができる。実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者における抗腫瘍免疫応答を増加させることを含むことができる。実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者における制御性Ｔ細胞の量に対するＣＤ８陽性細胞の量を増加させることを含むことができる。実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者における抗腫瘍免疫記憶を強化することを含むことができる。実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者における抗腫瘍免疫記憶を強化することを含むことができる。実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者における全身免疫活性化を高めることを含むことができる。

医薬組成物
本明細書では、Ａ２Ａ受容体拮抗薬、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。提供される組成物は特には、イン・ビトロ又はイン・ビボでの製剤及び投与に好適である。好適な担体及び賦形剤及びそれらの製剤については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｄａｖｉｄ Ｂ． Ｔｒｏｙ， ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００５）に記載されている。薬学的に許容される担体とは、生物学的その他で望ましくないものではない材料を意味する。すなわちその材料は、対象者に投与しても、望ましくない生理効果を生じたり、それが含まれる医薬組成物の他の成分と有害な形で相互作用することがない。対象者に投与される場合、担体は、有効成分の分解を最小とし、対象者での有害副作用を最小とするように選択しても良い。

組成物は、治療的又は予防的処置のために投与することができる。治療的利用において、組成物は、「治療上有効用量」で疾患（例えば、がん）を患う患者に投与される。この用途に有効な量は、疾患の重度及び患者の全身状態によって決まるであろう。組成物の単回投与又は複数回投与は、患者が必要とし耐容する用量および回数に応じて行うことができる。

本発明によって提供される医薬組成物には、有効成分が治療上有効量で、すなわちそれの所期の目的を達成する上で有効な量で含まれる組成物（例えば、実施形態又は実施例など、本明細書に記載の組成物）などがある。特定の用途に有効な量は、特には、治療対象の状態によって決まるであろう。疾患治療法で投与される場合、本明細書に記載の化合物及び抗体は、所望の結果、例えば、標的分子の活性の調節、及び／又は疾患症状の軽減、証拠若しくは進行遅延を達成する上で有効な有効成分量を含む。本発明の化合物の治療上有効量の決定は、特には本明細書の詳細な開示を考慮すれば、当業者の能力の範囲内である。

提供される組成物は、単一薬剤又は複数の薬剤を含むことができる。投与用の組成物は、一般に、薬学的に許容される担体、好ましくは水系担体に溶かした本明細書に薬剤を含む。各種の水系担体を用いることができ、例えば緩衝生理食塩水などがある。これらの溶液は未菌であり、概して望ましくない物質は含まない。これらの組成物は、従来の公知の滅菌技術によって滅菌することができる。組成物は、必要に応じて薬学的に許容される補助物質を含むことで、生理的条件に近づけることができ、例えばｐＨ調製剤及び緩衝剤、毒性調節剤など、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどである。これらの製剤中の活性薬剤の濃度は広く変動し得るものであり、選択される特定の投与形態及び対象者のニーズに従い、主として液体積、粘度、体重などに基づいて選択される。

遊離塩基又は薬理的に許容される塩としての活性化合物の溶液を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水で調製することができる。分散液を、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類、及びそれらの混合物中、及びオイル中で調製することもできる。貯蔵及び使用の通常の条件下では、これらの調製物に保存剤を含有させて、微生物の増殖を防止することができる。

医薬組成物は、経鼻若しくは吸入液剤若しくは噴霧剤、エアロゾル又は吸入剤を介して送達することができる。経鼻液剤は、滴剤若しくは噴霧剤で鼻道に投与されるよう設計された水溶液であることができる。経鼻液剤は、それらが多くの点で鼻汁に類似するように調製することができる。従って、経鼻水溶液は通常は等張性であり、若干緩衝されていることで、ｐＨ５．５〜６．５に維持される。さらに、必要に応じて、眼科製剤で使用されるものに類似の抗微生物保存剤及び適切な医薬安定剤を、製剤に含ませることができる。各種市販の経鼻製剤は公知であり、例えば抗生物質及び抗ヒスタミン剤を含むことができる。

経口製剤は、例えば、医薬用のマンニトール、乳糖、デンプン、ショ糖、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの賦形剤を含むことができる。これらの組成物は、液剤、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、徐放製剤又は粉剤の形態を取る。一部の実施形態において、経口医薬組成物は、不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体を含み、又は硬若しくは軟シェルゼラチンカプセルに封入することができ、又は圧縮して錠剤とすることができ、又は食事に直接組み込むことができる。経口治療投与の場合、活性化合物は、賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハなどの形態で用いることができる。そのような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物及び製剤のパーセントは、当然のことながら、変動し得るものであり、簡便には、単位重量の約２〜約７５％、又は好ましくは２５〜６０％であることができる。そのような組成物中の活性化合物の量は、好適な用量を得ることができるようなものである。

水溶液での非経口投与の場合、例えば、液剤を好適に緩衝し、液体希釈剤で、最初に、十分な生理食塩水若しくはグルコースと等張性とすべきである。水溶液、特には無菌水系媒体が、静脈投与、筋肉投与、皮下投与及び腹腔内投与に特別に好適である。例えば、１用量を等張性ＮａＣｌ溶液１ｍＬに溶かし、皮下注入液１０００ｍＬに加えるか、提案された注入箇所で注射することができると考えられる。

無菌注射液は、必要量の活性化合物又は作成物を適切な溶媒に組み込み、次に無菌濾過することで調製することができる。概して、分散液は、各種滅菌有効成分を、基本的な分散媒を含む無菌媒体に組み込むことで調製される。有効成分＋別の所望の成分の粉末を与える真空乾燥及び凍結乾燥技術を用いて、無菌注射溶液再生用の無菌粉末を調製することができる。直接注射用のより濃縮された又は非常に濃縮された液の調製も想到される。極めて急速に浸透させるための溶媒としてＤＭＳＯを用いて、高濃度の活性剤を小さい領域に送達させることができる。

化合物の製剤は、アンプル又はバイアルなどの単位用量または複数用量の密閉容器中で提供することができる。従って、その組成物は単位剤形であることができる。そのような形態では、調製物を、適切な量の活性成分を含む単位用量に小分けする。従って、当該組成物は、投与方法に応じて、各種単位剤形で投与することができる。例えば、経口投与に好適な単位剤形には、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル及びロゼンジ剤などがあるが、これらに限定されるものではない。

哺乳動物に投与される用量及び回数（単一用量又は複数用量）は、各種の要素、例えば、その哺乳動物が別の疾患を患っているか否か及びそれの投与経路；被投与者の大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数及び食事；治療される疾患の症状の性質及び程度（例えば、がんの症状及びそのような症状の重度）、併用治療の種類、治療される疾患からの合併症、その他の健康関連の問題に応じて変動し得る。他の治療法又は治療剤を、本発明の方法及び化合物と組み合わせて用いることができる。確立された用量の調節及び扱い（例えば、回数及び期間）は、当業者の能力の範囲内である。

本明細書に記載の組成物（例えば、提供される化合物及び抗体）に関しては、最初に、細胞培養アッセイから治療上有効量を求めることができる。目標濃度は、本明細書に記載の方法又は当業界で公知の方法を用いて測定される、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物の濃度となる。当業界で公知のように、ヒトでの使用に有効な量を、動物モデルから求めることもできる。例えば、ヒト用の用量を製剤して、動物において有効であることが認められている濃度を達成することができる。ヒトにおける用量は、有効性をモニタリングし、用量を上記のように上または下に調節することで調節することができる。上記の方法及び他の方法に基づくヒトでの最大効力を達成すべく用量を調節することは、通常の技術を有する当業者の能力の範囲内である。

用量は、患者の要請及び使用される化合物に応じて変わり得る。本発明の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者での有利な治療応答に影響を与える上で十分なものでなければならない。用量の大きさは、有害副作用の存在、性質及び程度によっても決定される。特定の状況に適した用量の決定は、医師の技術の範囲内である。概して、化合物の至適用量より少ないより小さい用量で治療を開始する。その後、環境下で至適な効果に達するまで、用量を小刻みに上昇させる。

投与量及び投与間隔を個別に調節して、治療される特定の臨床適応に有効な投与化合物のレベルを提供するようにすることができる。これによって、その個体の疾患状態の重度に釣り合った治療法が提供されるであろう。

本明細書で提供の記述を利用して、ほとんど毒性を生じさせないが、特定の患者が示す臨床症状を治療する上で有効である、効果的な予防若しくは治療法を計画することができる。この計画では、化合物の効力、相対的生物学的利用能、患者体重、有害副作用の存在及び重度などの因子を考慮することで、活性化合物を注意深く選択すべきである。

「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、対象者に対する活性剤の投与及び対象者による吸収を助ける、患者に対する有害な毒性効果をほとんど起こすことなく本発明の組成物中に含ませることができる物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の例には、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のショ糖、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール類、オイル類、ゼラチン類、炭水化物（例えば、乳糖、アミロース又はデンプン）、脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び着色剤などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような調製物は、滅菌し、所望であれば、本発明の化合物と有害に反応しない、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は芳香物質などと混合することができる。当業者には、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることはわかるであろう。

「薬学的に許容される塩」という用語は、当業界で公知の各種の有機及び無機対イオンから誘導される塩を指し、例を挙げると、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどの塩などがあり、そして分子が塩基性官能基を有する場合は、有機若しくは無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などがある。

「調製」という用語は、他の担体を有するか有さない活性成分が担体によって取り囲まれていることで、それと一緒になってカプセルを提供する担体としての封入材料との活性化合物の製剤を含むものである。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉剤、カプセル、丸薬、カシェ剤及びロゼンジ剤を、経口投与に好適な固体剤形として用いることができる。

１態様において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数である。ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数である。ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

本明細書で提供されるＡ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記したものと同じである。従って、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の置換基及び可変要素についての定義は、上記のものと同じであり（例えば、Ｒ^１はＲ^１Ａ−置換されているフラニルであり；Ｒ^１Ａはメチルであり；Ｒ^２は−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に水素であり；Ｒ^３はＲ^４−置換されているＣ_１アルキルであり；Ｒ^４はＲ^５−置換されているピリジニルであり；Ｒ^５はＲ^６−置換されている２員ヘテロアルキルであり；Ｒ^６は置換されていないテトラヒドロフラニルである。）、それらと組み合わされる。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

式（ＩＩ）において、Ｒ^６、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。

実施形態において、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）拮抗薬又はＰＤ−１拮抗薬である。実施形態において、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）拮抗薬は、抗体又は小分子である。実施形態において、ＰＤ−Ｌ１拮抗薬は抗体である。実施形態において、抗体はアテゾリズマブである。実施形態において、ＰＤ−１拮抗薬は抗体又は小分子である。実施形態において、Ａ２Ａ受容体拮抗薬及びＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤は組み合わせ相乗量で存在し、その組み合わせ相乗量は、治療を必要とする対象者におけるがんの治療に有効である。

実施形態において、医薬組成物は、経口剤形でのものである。実施形態において、アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬（例えば、ＣＰＩ−４４４）は、アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬化合物（例えば、ＣＰＩ−４４４）の一般的な賦形剤との乾燥粉末混合物として１０ｍｇ、２５ｍｇ又は１００ｍｇでアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬化合物（例えば、ＣＰＩ−４４４）を含むサイズ０の細長いヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルとして提供され、乾燥剤が組み込まれたポリプロピレン製の開封明示を施した子供が扱えないキャップが取り付けられた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶に入っている。アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬（例えば、ＣＰＩ−４４４）樹脂酸塩は、アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びカチオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ６９（商標名））の複合体である。成分を表Ａに挙げてある。

アデノシン受容体活性化の検出
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）は、細胞転写因子である。ＣＲＥＢは、一連の細胞外シグナルから生じるシグナル伝達カスケードによって活性化される。一つのそのような活性化シグナルカスケードは、アデノシン受容体（例えばＡ２Ａ及びＡ２Ｂ受容体）に結合する作動薬によって誘発される。アデノシン受容体の作動薬活性化によって、リン酸化によるＣＲＥＢの活性化が生じる。アデノシン受容体の作動薬活性化によって、ＣＲＥＢの上流のタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性化も生じる。

アデノシン受容体拮抗薬を単独または組み合わせで含む上記のがん療法は、シグナル伝達カスケードを変えて、それによってＣＲＥＢ活性化を生じる（図２４参照）。アデノシン受容体拮抗薬による治療の下流効果の検出をアッセイして、治療に対する細胞応答を求めることができる。ＣＲＥＢ活性化の活性化を、リン酸化ＣＲＥＢの検出によって検出することができる。

実施形態において、ｐＣＲＥＢは、ｐＣＲＥＢ検出剤によって検出される。実施形態において、ｐＣＲＥＢは、抗体（例えば、市販の抗体）によって検出される。実施形態において、ｐＣＲＥＢ検出剤は、蛍光活性化細胞選別によって検出される（ＦＡＣＳ）。実施形態において、ｐＣＲＥＢは、細胞の下位群（例えばＴ細胞及び／又はＢ細胞）で検出される。実施形態において、ｐＣＲＥＢは、ＥＬＩＳＡ方式で抗体を用いて検出される。実施形態において、ＥＬＩＳＡ検出は、バルク細胞溶解物又は選別Ｂ細胞及び／又はＴ細胞からのものであることができる。

実施形態において、ｐＣＲＥＢの検出のための細胞を血液から（例えば、循環血液から）回収することができる。実施形態において、ｐＣＲＥＢの検出のための細胞は、腫瘍部位から回収することができる。実施形態において、ｐＣＲＥＢの検出のための細胞を単離し、染色し、固定する。実施形態において、細胞染色を、ｐＣＲＥＢ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２７、ＣＤ２０、ＣＤ４５ＲＡ、ｃＰＡＲＰに対する抗体で行う。実施形態において、ｐＣＲＥＢの検出用の細胞を、ＦＡＣｓによって選別する。実施形態において、ＣＤ１９に対する抗体及びＣＤ２０に対する抗体のＦＡＣＳ検出は、Ｂ細胞を示す。実施形態において、ＣＤ３、ＣＤ４及びＣＤ８に対する抗体のＦＡＣＳ検出は、Ｔ細胞を示す。実施形態において、ｃＰＡＲＰに対する抗体のＦＡＣＳ検出は、アポトーシス細胞を示す。実施形態において、ｐＣＲＥＢ誘発の検出は、単離細胞群（例えばＢ細胞又はＴ細胞）からである。

実施形態において、活性化ＰＫＡの検出を、ｐＣＲＥＢの検出に加えて、又はＣＲＥＢの検出に代えて用いる。

ＣＲＥＢ活性化は、アデノシン、ＮＥＣＡ、又はそれらの類縁体などのアデノシン受容体作動薬の活性化によって誘発することができる。ＮＥＣＡは、合成アデノシン類縁体である。実施形態において、ＮＥＣＡを、約０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、１．０μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、３０μＭ又はそれ以上の濃度で細胞に投与して、アデノシン受容体を活性化する。

実施形態において、アデノシン受容体作動薬によるｐＣＲＥＢ誘発の阻害を、アデノシン受容体拮抗薬を確認及び特性決定するためのイン・ビトロスクリーニング又は評価アッセイとして用いることができる。

患者選択及び用量調節
アデノシン受容体拮抗薬単独又は組み合わせで治療した患者において、下流エフェクター（例えばＣＲＥＢ）に対する効果を用いて、アデノシン受容体拮抗薬療法の治療若しくは用量効力を求めることができる。さらに、ＣＲＥＢ活性化の評価を用いて、治療剤投与の１日内の時期を決定することができる。

アデノシン受容体拮抗薬（例えばＡ２Ａ受容体又はＡ２Ｂ受容体拮抗薬）による治療に対する個々の患者の反応は、細胞効果の測定によって検出することができる。実施形態において、治療の細胞効果は、患者検体（例えば、血液又は腫瘍検体）においてモニタリングすることができる。実施形態において、血液検体を用いてＣＲＥＢ活性化のアッセイを行う。上記のように、アデノシン受容体作動薬によってＣＲＥＢ活性化が生じ、逆に、アデノシン受容体拮抗薬は、ＣＲＥＢの活性化を阻害することができる。実施形態において、アデノシン受容体経路を介したＣＲＥＢの活性化の阻害をモニタリングすることで、アデノシン受容体拮抗薬の効力を示すことができる。

実施形態において、細胞は、患者検体から単離される（例えば、血液又は腫瘍検体）。実施形態において、アデノシン受容体作動薬（例えばＮＥＣＡ）による処理後のＣＲＥＢ活性化をモニタリングしてから、アデノシン受容体拮抗薬による処理を行う（例えば、ｐＣＲＥＢ誘発の検出を行ってから、ＣＰＩ−４４４による処理を行う。）。実施形態において、アデノシン受容体作動薬によるｐＣＲＥＢ誘発を、対照検体（例えば、ＰＭＡで処理した細胞）と比較してアッセイする。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬単独又は組み合わせ（例えばＣＰＩ−４４４、又はアゼトリズマブ（ａｚｅｔｏｌｉｚｕｍａｂ）とのＣＰＩ−４４４併用療法）による治療後に、別の検体を採取する。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬による治療から約７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、２週間、３週間、４週間、８週間、１２週間又はそれ以上後に検体を採取する。比較は、アデノシン受容体拮抗薬による治療の前及び後でのアデノシン受容体作動薬によるｐＣＲＥＢ誘発間で行って、治療によってアデノシン受容体活性化の下流効果（例えばｐＣＲＥＢ誘発）が低下した程度を求めることができる。

実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬による治療後のアデノシン受容体作動薬によるｐＣＲＥＢ誘発の減弱を示す対象者を、アデノシン受容体拮抗薬による治療に対して応答性であるとして選択する。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬によるＮＥＣＡによるｐＣＲＥＢ誘発の減弱又は阻害が不完全である場合、アデノシン受容体拮抗薬の用量を増やすことができる。実施形態において、患者検体を採取してから、アデノシン経路遮断（例えば、アデノシン受容体拮抗薬による）を行い、アデノシン受容体作動薬で処理して、誘発ｐＣＲＥＢシグナル伝達のレベルを求めるが、それは、アデノシン経路遮断（例えばアデノシン受容体拮抗薬による）による治療についての患者選択の指針を提供し得るものである。

さらに、循環でのアデノシン受容体拮抗薬の濃度における１日内変動が、１日１回又は２回投与によって生じる。１日を通じたこの濃度変動は、治療効力に影響し得る。本発明の方法及び組成物を用いて、アデノシン受容体拮抗薬投与後の異なる時点でのアデノシン受容体作動薬によるｐＣＲＥＢ誘発を検出することで、治療効力の変動をモニタリングすることができる。実施形態において、アデノシン受容体作動薬によるｐＣＲＥＢは、アデノシン受容体拮抗薬投与から約０時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、２０時間、又は２４時間後にモニタリングすることができる。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬投与のタイミングを変えて、アデノシン受容体作動薬によるｐＣＲＥＢ誘発の阻害を最大とすることができる。

［実施例１］
ヒトアデノシン受容体に対する結合アフィニティ（Ｖ８１４４４−０７−０７６）
ＣＰＩ−４４４が四つの確認されているアデノシン受容体サブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３）についての放射性リガンド結合に取って代わる能力を、哺乳動物細胞系で発現されるヒト組み換え受容体で調べた。結果を表１に示してある。

アフィニティ（Ｋｉ）値３．５４ｎＭ（Ｋｉ［ｐＫｉ］の負対数＝８．４５）を有するＣＰＩ−４４４結合Ａ２Ａ受容体。ＣＰＩ−４４４は、Ａ２Ａ受容体に対して、他のアデノシン受容体サブタイプより５０倍強の選択性を示した。

ヒトアデノシン受容体に対する機能活性（Ｖ８１４４４−０７−０７８）
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞で発現された四つの確認されているヒトアデノシン受容体サブタイプとの拮抗薬相互作用を定量するように設計されたパラダイムでＣＰＩ−４４４を評価した。調べた全ての濃度で、ＣＰＩ−４４４によって、最大作動薬応答を低下させることなく作動薬濃度−応答曲線に右シフトが生じ、競争的作用機序を示した。拮抗薬ｐＡ２（作動薬濃度応答曲線における２倍シフトを生じる拮抗薬濃度の負対数［５０％占有率と等価］）値を、この右シフトの程度から推算し、Ｖ８１４４４がＡ２Ａ受容体でｐＡ２値８．４９（３．２ｎＭ）を有する強力なＡ２Ａ受容体拮抗薬であることが示された（表２）。

ＣＰＩ−４４４は、他のアデノシン受容体と比較してＡ２Ａ受容体に対して９０倍超選択的であった。

ｃＡＭＰ産生に対するＣＰＩ−４４４の効果（ＣＰＩ−ＲＳＲ−００３）
Ａ２ＡＲによるアデノシンシグナル伝達によって、ｃＡＭＰのレベル上昇が生じる。この試験は、アデノシンの安定な類縁体であるＮＥＣＡで刺激された初代ヒトＴ細胞におけるｃＡＭＰ産生を防止するＣＰＩ−４４４の能力を評価した（ＣＰＩ−ＲＳＲ−００３）。

Ｔ細胞は陰性選択によってヒトＰＢＭＣから単離し、ＣＤ３／ＣＤ２８刺激を介して４８時間活性化して、Ａ２ＡＲ発現を誘発した。次に、刺激されたＴ細胞をＣＤ３／ＣＤ２８刺激の除去によって２４時間「休止させて」、ｃＡＭＰのバックグラウンドを最小とした。休止Ｔ細胞をＮＥＣＡ及びＣＰＩ−４４４又は媒体対照の存在下に１０分間インキュベートしてから、ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰ ＦＲＥＴに基づくアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いるｃＡＭＰを測定した。ＣＰＩ−４４４は、調べたあらゆるＮＥＣＡレベル（１０−５〜１０−９Ｍ）でのＮＥＣＡ治療でｃＡＭＰの産生を完全に遮断した。ＣＰＩ−４４４は、用量依存的にＮＥＣＡ刺激でｃＡＭＰ産生も防止した（図６）。これらの結果は、ＣＰＩ−４４４が、アデノシンシグナル伝達によって誘発されるｃＡＭＰを阻害する能力を有するＡ２ＡＲ拮抗薬であることを確認するものである。

ＩＬ−２及びＩＦＮγ分泌に対するＣＰＩ−４４４の効果（ＣＰＩ−ＲＳＲ−００２）
本試験の目的は、ＣＰＩ−４４４がイン・ビトロでのＴ細胞活性化及びＴｈ１サイトカイン放出に対するアデノシンの免疫抑制効果を抑制するか否かを確認することにあった（ＣＰＩ−ＲＳＲ−００２）。初代ヒトＰＢＭＣをＡ２ＡＲ作動薬（ＮＥＣＡ又はＣＧＳ２１６８０、１μＭ）の存在下に１時間培養して、免疫細胞機能に対するアデノシンの効果をシミュレートした。次に、精製抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８モノクローナル抗体（１μｇ／ｍＬ）を加えて、Ｔ細胞を４８時間活性化した。この試験で、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ＭｕｌｔｉＬａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで分析されるＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、製造者の説明書に従ってサイトカイン放出を測定した。ＮＥＣＡ及びＣＧＳ２１６８０はＴｈ１サイトカインＩＬ−２及びＩＦＮγの放出を抑制して、アデノシンシグナル伝達の免疫抑制効果を模倣した（図７）。

Ｔ細胞活性化に先立つＣＰＩ−４４４（１μＭ）によるＡ２ＡＲの遮断によって、ＮＥＣＡ及びＣＧＳ２１６８０の免疫抑制効果が中和され、ＩＬ−２及びＩＦＮγ分泌が、外因性アデノシンシグナル伝達の非存在下で認められるレベル（ＤＭＳＯ対照）まで回復した。これらの結果は、Ｔ細胞機能の回復がＣＰＩ−４４４がイン・ビボで抗腫瘍応答を可能とする重要な機序であることを示している。

ＣＰＩ−４４４は腫瘍細胞増殖イン・ビトロを阻害しない（ＣＰＩ４４４−ＲＳＲ−００６）
ＣＰＩ−４４４は、同系マウス腫瘍モデルにおける原発（ＭＣ３８、ＣＴ２６）部位又は転移（ＥＬ４）部位のいずれかでＭＣ３８、ＣＴ２６、及びＥＬ４腫瘍の増殖を阻害する。この試験は、マウス腫瘍細胞の増殖及び生存性に対するＣＰＩ−４４４の効果を評価するものであった。ＭＣ３８、ＣＴ２６、及びＥＬ４細胞を、１０ Ｍ〜１ｐＭの範囲の濃度でのＣＰＩ−４４４の存在下に２４時間にわたって培養した。良く特徴付けられているアポトーシス誘発剤であるスタウロスポリンを、細胞死について陽性対照として含ませた。細胞の生存度／増殖を、ＸＴＴによって測定した。このアッセイでは、ＸＴＴ塩を代謝活性（生存）細胞によって開裂させることで、分光光度計において４０５ｎｍ及び６２０ｎｍでの吸光度を測定することで定量することができる培地での比色変化が生じた。比吸光度における有意な低下（Ａ４５０試験−Ａ４５０ブランク−Ａ６２０試験）は、調べたＣＰＩ−４４４のいずれの濃度でもＭＣ３８、ＣＴ２６、又はＥＬ４培養物で認められなかった（代表的結果、図８）。これらの結果は、イン・ビボで認められるＣＰＩ−４４４効力が腫瘍細胞増殖に対する直接効果によるものではない可能性があることを示している。

ヒトＣＤ４＋細胞におけるｐＥＲＫレベルに対するＣＰＩ−４４４の効果（ＣＰＩ−ＲＳＲ−００８）
本試験は、アデノシン類縁体（ＮＥＣＡ）によるＡ２ＡＲの刺激がＴＣＲ架橋後のヒトＰＢＭＣにおけるＥＲＫ活性化を弱めることを示すものである（ＣＰＩ−ＲＳＲ−００８）。ＣＰＩ−４４４及びＡ２ＡＲ特異的拮抗薬ＺＭ２４１３８５の両方がＮＥＣＡの存在下にＥＲＫシグナル伝達を回復させる。ＴＣＲ介在ＥＲＫリン酸化を示すＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセントが、ＮＥＣＡ（１μＭ）の存在下に低下した。ＣＰＩ−４４４の添加によって、用量依存的にｐＥＲＫレベルが回復した（図９）。この知見は、他の場合では免疫抑制レベルのアデノシンの存在下にＴ細胞活性化を回復させる上でのＣＰＩ−４４４の役割を裏付けるものである。

ｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質のリン酸化に対するＣＰＩ−４４４の効果（ｐＣＲＥＢ；ＣＰＩ−ＲＳＲ−００７）
Ａ２ＡＲを介したアデノシンシグナル伝達によって、細胞内ｃＡＭＰ及びその後のＣＲＥＢのリン酸化における増加が生じる。この試験は、アデノシン類縁体ＮＥＣＡが、新鮮なＰＢＭＣ類で、主としてＢ細胞群でホスホ−ＣＲＥＢを活性化することを示すものである（ＣＰＩ−ＲＳＲ−００７）。さらに、このリン酸化事象は、ＣＰＩ−４４４によって、並びに公知のＡ２ＡＲ拮抗薬ＺＭ２４１３８５によって完全に阻害される（図１０）。この知見は、ＣＰＩ−４４４がＡ２ＡＲによるＮＥＣＡ介在細胞シグナル伝達を阻害し、ＣＰＩ−４４４活性についての機能アッセイを提供することを示すものである。

イン・ビボ試験
１００ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇでのＣＰＩ−４４４の経口投与は、同系宿主での媒体対照と比較したＭＣ３８結腸腫瘍の増殖を有意に阻害する。

１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇでのＣＰＩ−４４４の経口投与によって、ＥＬ４同系マウスリンパ腫モデルでの既存原発性腫瘍において治療応答が生じた。局所リンパ節内の腫瘍増殖の有意な用量依存性阻害が、ＣＰＩ−４４４で処理したマウスで認められた。

ＣＰＩ−４４４（１００ｍｇ／ｋｇ）又は抗ＰＤ−１抗体単独療法は、同系宿主でのＣＴ２６結腸腫瘍の増殖を阻害する。ＣＰＩ−４４４＋抗ＰＤ−１併用療法によって、ほぼ全てのマウスでＣＴ２６腫瘍が消失した。併用療法は、いずれかの薬剤単独投与と比較して、長期生存率に有意な増加も生じた。

同系ＥＬ４マウスリンパ腫モデル（ＣＰＩ−ＲＳＲ−００１）
本試験は、移植ＣＤ４＋マウスＴ細胞リンパ腫モデル（ＣＰＩ−ＲＳＲ−００１）での腫瘍増殖及び転移に対するＣＰＩ−４４４の抗腫瘍効果を評価するものであった。同系Ｃ５７ＢＬ／６雌マウス（８〜１０週齢）に、ＥＬ４細胞を注射した（皮下経路によって）。腫瘍を有するマウスには、測定可能な腫瘍が形成されたら（１４０±５５ｍｍ^３）経口強制投与によって対照媒体（４０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン）又はＣＰＩ−４４４溶液を１日１回投与した。１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇのＣＰＩ−４４４用量を評価した。ＣＰＩ−４４４処置によって、既存原発性腫瘍でごくわずかな治療応答が生じた。用量応答が認められたが、いずれの用量レベルでも、腫瘍増殖の有意な阻害が生じることはなかった。対照的に、腫大局所リンパ節の数及び大きさには有意な用量依存的低下が認められ（図１１）、ＣＰＩ−４４４がこのモデルでの腫瘍転移を阻害するか、消失させたことを示していた。

同系ＭＣ３８マウス結腸癌モデル（ＣＰＩ−ＲＳＲ−００４）
本試験の目的は、マウス結腸癌モデルでのＣＰＩ−４４４の抗腫瘍活性を評価することにあった（ＣＰＩ−ＲＳＲ−００４）。ＭＣ３８結腸がん細胞を、同系Ｃ５７ＢＬ／６マウスの背に皮下注射した。腫瘍細胞移植の翌日、媒体対照（４０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン）又はＣＰＩ−４４４を、経口強制投与によって１日１回２８日間にわたって投与した。１ｍｇ／ｋｇでのＣＰＩ−４４４の投与によって腫瘍増殖は阻害されなかったが、１０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの用量によって、腫瘍増殖の有意な阻害が生じた（図１２）。特には、ＣＰＩ−４４４で処理した全てのコホート内のマウスのサブセットにおいて、完全な腫瘍退行が認められた（図１２）。ＣＰＩ−４４４の投与をさらに延長することで、さらなるマウスで完全腫瘍消去が達成できた可能性がある。これらの結果は、ＭＣ３８がＣＰＩ−４４４治療に対して応答性であることを示している。

抗ＰＤ１と組み合わせたＣＰＩ−４４４による同系ＣＴ２６マウス結腸がんモデル（ＣＰＩ−ＲＳＲ−００５）
本試験の目的は、遮断抗ＰＤ−１モノクローナル抗体と組み合わせた移植マウス結腸がんモデルでのＣＰＩ−４４４の効果を評価することにあった（ＣＰＩ−ＲＳＲ−００５）。ＣＴ２６マウス結腸がん細胞を、同系雄Ｂａｌｂ／ｃマウスの背に移植した。対照媒体（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの４０％溶液）又はＣＰＩ−４４４（１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を、腫瘍移植当日（第０日）に開始した。治療を１２日間続けた。媒体対照群のマウスの半数ならびにＣＰＩ−４４４処置群のマウスの半数に、第７、９、１１、及び１３日に、抗ＰＤ−１ ｍＡｂ投与を行った（ＲＭＰ１−１４、１００μｇ／マウス、腹腔内投与）。抗ＰＤ−１又はＣＰＩ−４４４の投与によって、腫瘍増殖の阻害が生じたが、いずれの処置によっても、腫瘍は完全には消失しなかった（図１３）。抗ＰＤ−１と組み合わせたＣＰＩ−４４４の投与によって８／９マウスで腫瘍が安定化又は消失し、ＣＰＩ−４４４又は抗ＰＤ−１抗体の最終用量から３週間超の期間にわたり、全体的な生存率が改善された（図１３）。

［実施例２］
進行がんでのＰｈ１ｂ試験におけるＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）の新規な小分子阻害剤であるＣＰＩ−４４４のバイオマーカー及び臨床活性
アデノシンは免疫抑制性であり、ＣＤ７３及び腫瘍細胞からの直接放出の両方によって腫瘍で高濃度で産生される。アデノシンは、エフェクターＴ細胞の直接抑制及び制御性Ｔ細胞の刺激を生じる免疫チェックポイントであるＡ２２Ｒを活性化する。ＣＰＩ−４４４は、非腫瘍適応症での１相（Ｐｈ）及び２相試験で良好に耐容されている経口の選択的Ａ２ＡＲ阻害剤である。ＣＰＩ−４４４は、単一薬剤として複数の前臨床腫瘍モデルでの活性及び抗ＰＤ−Ｌ１などの他のチェックポイント阻害剤と組み合わせて提供される場合に相乗的効力を示す。

ＣＰＩ−４４４は、治験薬アテゾリズマブ（抗ＰＤ−Ｌ１）とともに又はそれを用いずに、固形腫瘍患者（ｐｔｓ）での進行中のＰｈ１ｂ試験で試験中である。肺がん、黒色腫、三種陰性乳がん、膀胱がん、結腸直腸がん、腎臓がん又は頭部及び頸部がん患者を、各種用量の単一薬剤ＣＰＩ−４４４又はアテゾリズマブとの組み合わせで治療する。用量選択段階後、患者は、１０の疾患特異的コホート（５つの単一薬剤及び５つの組み合わせ）で治療を受ける。コホートは、応答基準：完全応答、部分応答又は安定疾患（ＳＤ）に基づいて拡大することができる。末梢血でのフローサイトメトリー及び治療前／治療後腫瘍生検ならびに免疫組織化学及び遺伝子発現によるアデノシン経路調整により、免疫細胞などのバイオマーカーを評価する。

これまで治療された患者７名において、ＣＰＩ−４４４は良好に耐容されており、グレード３又は４の治療関連有害事象はなかった。患者２名（組み合わせ１名及び単一薬剤１名）がＣＴにより第１の効力評価に達し、両者ともＳＤを示し（２ヶ月時点で未確認）、これらの患者２名及びまだ効力評価に達していない他の患者４名が治療継続している。

ＳＤ患者２名において、末梢血は、ＰＤ−１＋ＣＤ８＋細胞（基底線と比較して１．７及び２．４倍）において増加を示した。これは、前臨床モデルと一致しており、抗ＰＤ−Ｌ１治療を受けた患者での他の研究者による報告と同様のエフェクターＴ細胞活性化に影響する。

ＣＰＩ−４４４は良好に耐容され、Ｔ細胞免疫の活性化を示す生理活性を示す。これは、アデノシン拮抗薬投与を受けているがん患者における治療関連免疫調整の最初の実証である。

［実施例３］
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬、ＣＰＩ−４４４は、アデノシン介在（ａｅｄｉａｔｅｄ）Ｔ細胞抑制を遮断し、単独で、及び抗ＰＤ−１及び抗ＰＤ−Ｌ１との組み合わせで抗腫瘍活性を示す。

腫瘍微小環境における細胞外アデノシンの上昇によって、腫瘍の増殖及び転移を促進する免疫抑制ニッチが生じる。免疫細胞上のＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）を介したアデノシンシグナル伝達は、抗腫瘍免疫を抑制し、抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＰＤ−１抗体などの免疫療法の効力も制限し得る。

ＣＰＩ−４４４は、非腫瘍適応症での１相（Ｐｈ）及び２相試験で良好に耐容されている強力な経口の選択的Ａ２ＡＲ拮抗薬である。ＣＰＩ−４４４の効力を、ＭＣ３８及びＣＴ２６同系マウス腫瘍モデルで評価した。ＭＣ３８では、マウスのＣＰＩ−４４４（１、１０、１００ｍｇ／ｋｇ）による１日１回処理によって、腫瘍増殖の用量依存的阻害が生じ、９／３０マウスで腫瘍が消失した。ＭＣ３８においてＣＰＩ−４４４を抗ＰＤ−Ｌ１処理と組み合わせることで、腫瘍増殖が相乗的に阻害され、処理マウスの９０％で腫瘍が消失した。別のモデルでは、ＣＴ２６、ＣＰＩ−４４４単独又は抗ＰＤ−１単独によって、腫瘍増殖に有意差のない低下が生じたが、ＣＰＩ−４４４及び抗ＰＤ−１の組み合わせによって、腫瘍増殖の相乗的阻害が生じ、いずれかの薬剤単独の場合と比較して生存が長くなった。

治癒したマウスに、後にＭＣ３８細胞を再負荷した場合、腫瘍増殖が完全に阻害され、ＣＰＩ−４４４が全身抗腫瘍免疫記憶を誘発したことを示していた。ＣＤ８^＋Ｔ細胞が欠乏すると、ＣＰＩ−４４４±抗ＰＤ−Ｌ１処理の効力がなくなって、一次及び二次免疫応答への介在におけるＣＤ８^＋Ｔ細胞の役割が示された。

ＣＰＩ−４４４±抗ＰＤ−Ｌ１の抗腫瘍効力は、ＭＣ３８腫瘍組織におけるＣＤ８^＋細胞浸潤及び活性化の上昇に関連していた。さらに、腫瘍浸潤性リンパ球及び循環Ｔ細胞上のＧＩＴＲ、ＯＸ４０、及びＬＡＧ３など、ＣＰＩ−４４４による処理によって、免疫チェックポイントのレベルが調整され、アデノシン介在免疫抑制における広い役割が示唆された。

これらの結果及び他の結果に基づいて、本願人らは、固形腫瘍患者における、単一薬剤としての、及び治験抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるアテゾリズマブとの組み合わせでのＣＰＩ−４４４の安全性、耐容性、バイオマーカー及び予備的効力を調べるための１ｂ相臨床試験を開始している。

［実施例４］
ＣＰＩ−４４４：アデノシン２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）の強力且つ選択的阻害剤は、単独で、及び抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせて抗腫瘍応答を誘発する。

アデノシンは、免疫抑制性であり、細胞傷害性、ヘルパー及び制御性Ｔ細胞、ならびにＮＫ、樹状及び骨髄由来サプレッサー細胞上で発現するアデノシン２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）を介して作用する。ＣＰＩ−４４４は、複数の同系マウスモデルで単一剤として活性であり、これらのモデルで抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせた場合に相乗的である経口選択的Ａ２ＡＲ阻害剤である。これまでに対象者７５名が非腫瘍試験でＣＰＩ−４４４投与を受けたことがあり、ＣＰＩ−４４４は良好に耐容され、重大な有害事象は全く認められていない。特定の組織像での単独薬剤として、並びに抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（Ｒ）（アテゾリズマブ）と組み合わせてのＣＰＩ−４４４の安全性及び効力を調べる１／１ｂ相試験を開始した。

当該試験の段階１で、患者には、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（Ｒ）（８４０ｍｇＱ２Ｗ）と組み合わせて、２８日サイクルから１４日間１００ｍｇ ＢＩＤ、２８日間１００ｍｇ ＢＩＤ、１４日間２００ｍｇＱＤ又は５０ｍｇ又は１４日間１００ｍｇ ＢＩＤのいずれかで投与を行った。末梢血球について薬力学的分析を行って、用量選択のための情報を得た。１／１ｂ相の段階１を完全に登録し（ｎ＝４８）、Ａ２ＡＲ経路の薬力学分析に基づいて用量を選択した（１００ｍｇＢＩＤ）。１００ｍｇ ＢＩＤ用量で完全阻害が認められ、２８日連続投与コホートでそれを維持する。単一薬剤ＣＰＩ−４４４及びＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（Ｒ）との組み合わせで治療を行った患者において、活性化ＣＤ８細胞の頻度の上昇が認められ、治療に応答した免疫活性化が示唆される（図１９Ａ）。以前の抗ＰＤ−１療法に対して不応性の患者などの患者サブセットにおいて、単一薬剤ＣＰＩ−４４４によって、末梢血で、ＴＣＲレパートリー変化が誘発された（図２０Ａ〜２０Ｃ）。

基底線での高いＴＣＲ多様性（低クローン性）及び治療後のＴＣＲレパートリーにおける変化は、抗ＰＤ−１未処置及び不応性患者における初期の効力データとの関連性を示すものである。抗ＰＤ−１不応性患者並びにＰＤ−Ｌ１陽性及び陰性の両方の患者サブセットで、同様の割合の安定疾患が認められた（図２１Ａ及び２１Ｂ）。これは、アデノシン拮抗薬投与を受けた患者での免疫細胞活性化及び抗腫瘍活性を示す最初のものである。

［実施例５］
ＭＣ３８マウス結腸がん細胞を、同系Ｃ５７ＢＬ／６マウスの背に移植した。対照媒体又はＣＰＩ−４４４（１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を、腫瘍移植後９日（第０日）に開始した。治療を１２日間続けた。媒体対照群のマウスの半数ならびにＣＰＩ−４４４処置群のマウスの半数に、第９、１２、１５、及び１８日に、抗ＰＤ−１ ｍＡｂ投与を行った（１０Ｆ．９Ｇ２、２００μｇ／マウス、腹腔内投与）。抗ｍＣＤ４（クローンＧＫ１．５）１００μｇを第８、１１、１４及び１７日に投与し、及び抗ｍＣＤ８（クローン５３−６．７２）５００μｇを第８及び１５日に投与した。フロー分析によって、Ｔ細胞欠乏が立証された。図２３Ａ及び２３Ｂは、投与コホートについての移植以降の各種時点での腫瘍体積を示す。これらの結果は、ＣＰＩ−４４４単独又は抗ＰＤ−Ｌ１との組み合わせの効力にＣＤ８＋Ｔ細胞が必要であることを示唆している。

［実施例６］
ＭＣ３８マウス結腸がん細胞を、同系Ｃ５７ＢＬ／６マウスの背に移植した。腫瘍移植から７日後（第０日）に、対照媒体又はＣＰＩ−４４４の経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）を開始した（図２３Ｃ）。治療を９日超続けた。媒体対照群のマウスの半数ならびにＣＰＩ−４４４処置群のマウスの半数に、第７、１０、１３、及び１６日に、抗ＰＤ−１ ｍＡｂ投与を行った（１０Ｆ．９Ｇ２、２００μｇ／マウス、腹腔内投与）。抗ｍＣＤ４（クローンＧＫ１．５）１００μｇ及び／又は抗ｍＣＤ８（クローン５３−６．７２）５００μｇを第６日に投与した。フロー分析によって、Ｔ細胞欠乏が立証された。図２３Ａ及び２３Ｂは、投与コホートについての移植以降の各種時点での腫瘍体積を示す。これらの結果は、ＣＰＩ−４４４単独又は抗ＰＤ−Ｌ１との組み合わせの効力にＣＤ８＋Ｔ細胞が必要であることを示唆している。

［実施例７］
材料及び方法
全血処理
血液検体は患者由来のものであり、次のプロトコールを用いて処理した。
・ヘパリン中の全血を終夜置き（ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ）、翌朝アッセイを開始する。
・ウェル当たり血液６７．５μＬを小分けして入れ、３７℃で１時間回収する。
・ＮＥＣＡ又はＰＭＡ ７．５μＬ／ウェルを加え、３７℃で１５分間経過させる。
○ １、３又は１０μＭのＮＥＣＡ
・製造者に従って、ＢＤ溶解／固定緩衝液１．５ｍＬで細胞を固定する。
・遠心し、冷ＭｅＯＨ １ｍＬに再懸濁させ、−８０℃で保存する。

抗体染色
患者血液由来の固定細胞を、次のプロトコールを用いて染色した。
・ＭｅＯＨから遠心する。
・ＦＡＣＳ緩衝液（１％ウシ血清アルブミン及び０．１％アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝生理食塩水）で２回洗浄する。
・１時間染色する。
○抗体カクテル
・ｐＣＲＥＢ Ａｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ６４７（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙカタログ番号１４００１Ｓ）
・ＣＤ３ Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｖ５００（ＢＤカタログ番号５６１４１６）
・ＣＤ４ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ４２１（ＢＤカタログ番号５６２４２４）
・ＣＤ８ ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５（ＢＤカタログ番号５６０６６２）
・ＣＤ２７ ＦＩＴＣ（ＢＤカタログ番号３４０４２４）
・ＣＤ２０ＰＥ（ＢＤカタログ番号５６１１７４）
・ＣＤ４５ＲＡ ＰＥ−Ｃｙ７（ＢＤカタログ番号６４９４５７）
・ｃＰＡＲＰ Ａｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ７００（ＢＤカタログ番号５６０６４０）
・ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄する。
・環境温度にて５分間、１．６％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で細胞を固定する。
・遠心し、吸引し、１．６％ＰＦＡで細胞を獲得体積とする。
・フローサイトメーター上で細胞を獲得する。

［実施例８］
全血から回収し、上記の方法で染色したＢ細胞でのＮＥＣＡによるｐＣＲＥＢの誘発をモニタリングした。対象者２名のアッセイを行い、１名は２００ＱＤ ＣＰＩ−４４４で処置し（図２７）、対象者は処置前及び処置１４日後の二つの時点で５０ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏ）で処置した（図２８）。ＮＥＣＡを用いて、１μＭ ＮＥＣＡ、（亜飽和、阻害が予想される）、及び１０μＭ ＮＥＣＡ（飽和、ＮＥＣＡがＣＰＩ−４４４に勝って阻害を生じ得る）の濃度でアデノシン受容体経路を介したＣＲＥＢ活性化を刺激した。対照検体は、ミリスチン酸酢酸ホルボール（ＰＭＡ）で処理した。

ＮＥＣＡ処理後のｐＣＲＥＢの基底線誘発を、治療前のＣ１Ｄ１で示してある。次に、ｐＣＲＥＢのＮＥＣＡ誘発を、ＣＰＩ−４４４又はＣＰＩ−４４４＋ａｔｅｚｏ処理前の０時間（トラフ）でＣ１Ｄ１４でモニタリングし、その時点では、循環血液中のＣＰＩ−４４４の濃度は最低である（図２６参照）。第２の時点は、ＣＰＩ−４４４又はＣＰＩ−４４４＋ａｔｅｚｏ処理の投与から１．５時間後のＣ１Ｄ１４である。

図２７において、ＣＰＩ−４４４によるアデノシン受容体活性化の部分阻害が、１μＭ ＮＥＣＡで処理したＢ細胞におけるｐＣＲＥＢのＮＥＣＡ誘発増加の阻害によって認められる。図２８において、ＣＰＩ−４４４＋ａｔｅｚｏによるアデノシン受容体活性化のほぼ完全な阻害が、１μＭ ＮＥＣＡで処理されたＢ細胞でのｐＣＲＥＢのＮＥＣＡ誘発増加の阻害によって認められる。

［実施例９］
全血から回収し、上記の方法で染色したＢ細胞（図２９及び図３０）及びＴ細胞（図３１）でのＮＥＣＡによるｐＣＲＥＢの誘発をモニタリングした。対象者２名のアッセイを行い、１名は２００ＱＤ ＣＰＩ−４４４で処置し、対象者は処置前及び処置１４日後の複数の時点で５０ＢＩＤ ＣＰＩ−４４４＋アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏ）で処置した。ＮＥＣＡを用いて、１μＭ、３μＭ及び１０μＭの濃度でアデノシン受容体経路を介したＣＲＥＢ活性化を刺激した。未刺激の対照検体は、ミリスチン酸酢酸ホルボール（ＰＭＡ）で処理した。

ｐＣＲＥＢ誘発を、第１日前処置及び第１４日のトラフでの処置（処置投与前）、ＣＰＩ−４４４又はＣＰＩ−４４４＋ａｔｅｚｏ投与後１．５時間、３時間、５時間及び８時間で測定した。

ＣＰＩ−４４４及びＣＰＩ−４４４＋ａｔｅｚｏの処理の１４日後に、ＮＥＣＡによるｐＣＲＥＢ誘発は減弱される。この減弱は、Ｂ細胞での亜飽和ＮＥＣＡ（１μＭ、及び３μＭ）の処置で最も明らかである。第１４日の時間点は、１．５時間〜３時間で最大阻害及びトラフで最小阻害を示すことから、経時的な阻害程度がわかる（例えば、経時的に最大阻害が維持されるか否か）。

［実施例１０］
保存腫瘍組織及び一連の生検で、ならびに末梢血でバイオマーカーを分析して、ＣＰＩ−４４４が末梢及び腫瘍内免疫活性化及びＴ細胞レパートリーに影響するか否かを確認し、効力に関連するマーカーを確認した。

［実施例１１］
第１日に、薬物療法前に、採血を行い、ＮＥＣＡで刺激して、ＣＲＥＢリン酸化（ｐＣＲＥＢ）を誘発し（図２４及び２５）、Ｂ細胞及びＴ細胞での阻害されていないシグナル伝達のレベルを求めた（図２６〜２８）。第１４日に投与前（０時間、トラフ）及び投与後の時間経過にわたり（１．５、３、５．５、８時間）、採血を行った（図２６〜２８）。シグナル伝達のレベルを求め、第１日前処置と比較した第１４日の阻害パーセントを計算した。

ｐＣＲＥＢ阻害の相対量を、各投与コホートについて評価した。１００ｍｇ ＢＩＤコホートにおける患者の大半が、トラフで最高のｐＣＲＥＢ阻害を有し、午前の用量を服用後にほぼ完全な阻害を有した（図３４Ｂ）。１００ｍｇ ＢＩＤ投与群におけるトラフからピークへの変動がほとんどないことが認められ、それは、ピーク阻害（ピーク血漿薬剤レベルの３時間時点で）が薬剤トラフを通じて維持されることから、連続機能阻害には１００ｍｇ ＢＩＤが適切な用量であることを示している（図３４Ｄ）。５０ｍｇ ＢＩＤは、阻害保持には十分高いものではなく（図３４Ａ）、２００ｍｇＱＤ用量は高いピークレベルを達成するが、ＣＰＩ−４４４が１日１回しか投与されないことから、トラフでは維持されない（図３４Ｃ）。

薬物動態及び薬力学の評価によって、ｐＣＲＥＢ阻害パーセントとＣＰＩ−４４４の血漿レベルの間の関係が明らかになった。２，０００ｎｇ／ｍＬより高いＣＰＩ−４４４血漿レベルの場合、Ｂ細胞（図３５Ａ）及びＴ細胞（図３５Ｂ）の両方でｐＣＲＥＢのほぼ完全な阻害が認められた。

本願人らは、Ｂ細胞におけるｐＣＲＥＢの阻害とＣＤ４＋Ｔ細胞におけるｐＣＲＥＢの阻害の間に強い相関を認めた（図３６）。本アッセイにおいて、ｐＣＲＥＢシグナルは、ＣＤ４＋Ｔ細胞よりＢ細胞の方が強いことから、信号対雑音はＢ細胞の方が良好である。これは、母集団レベルで、Ｂ細胞でのｐＣＲＥＢ阻害がＣＰＩ−４４４活性についての対象の細胞型であるＴ細胞でｐＣＲＥＢを直接測定するための適切な代用値であることを示している。

実施形態Ｉ
実施形態１．治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む方法。

実施形態２．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態１の方法。

式中、
Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり；
ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数であり；
ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数であり；
ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

実施形態３．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態２の方法。

式中、
Ｒ^６、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

実施形態４．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態１から３のうちの一つの方法。

実施形態５．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤がプログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）拮抗薬又はＰＤ−１拮抗薬である、実施形態１〜４のうちの一つの方法。

実施形態６．前記プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）拮抗薬が抗体又は小分子である、実施形態５の方法。

実施形態７．前記ＰＤ−Ｌ１拮抗薬が抗体である、実施形態６の方法。

実施形態８．前記抗体がアテゾリズマブである、実施形態７の方法。

実施形態９．前記ＰＤ−１拮抗薬が抗体又は小分子である、実施形態５の方法。

実施形態１０．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬及び前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を組み合わせ相乗量で投与する、実施形態１〜９のいずれか一つの方法。

実施形態１１．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬及び前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を同時若しくは順次に投与する、実施形態１〜１０のうちの一つの方法。

実施形態１２．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬を第１の時点で投与し、前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を第２の時点で投与し、前記第１の時点が前記第２の時点の前である、実施形態１〜１１のうちの一つの方法。

実施形態１３．前記第２の時点が前記第１の時点から約１２０、９０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１０、１１、９、８、７、６、５、４、３、２又は１日未満以内である、実施形態１２の方法。

実施形態１４．前記第２の時点が前記第１の時点から約８、１０又は１２日以内である、実施形態１２又は１３の方法。

実施形態１５．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を第１の時点で投与し、前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬を第２の時点で投与し、前記第１の時点が前記第２の時点の前である、実施形態１〜１１のうちの一つの方法。

実施形態１６．前記第２の時点が前記第１の時点から約１２０、９０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１０、１１、９、８、７、６、５、４、３、２又は１日未満以内である、実施形態１５の方法。

実施形態１７．前記第２の時点が前記第１の時点から約８、１０又は１２日以内である、実施形態１５又は１６の方法。

実施形態１８．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇの量で投与される、実施形態１〜１７のうちの一つの方法。

実施形態１９．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が約１ｍｇ／ｋｇの量で投与される、実施形態１〜１８のうちの一つの方法。

実施形態２０．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤が約１，３００ｍｇ未満の量で投与される、実施形態１〜１８のうちの一つの方法。

実施形態２１．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤が約１，２００ｍｇの量で投与される、実施形態１〜２０のうちの一つの方法。

実施形態２２．前記がんが肺がん、膀胱がん、黒色腫、腎細胞癌、結腸がん、卵巣がん、胃がん、乳がん、頭部及び頸部癌、前立腺がん及び血液悪性腫瘍から選択される、実施形態１〜２１のうちの一つの方法。

実施形態２３．治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である治療方法。

式中、
Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり；
ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数であり；
ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数であり；
ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

実施形態２４．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態２３の方法。

式中、
Ｒ^６、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

実施形態２５．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態２３又は２４の方法。

実施形態２６．治療上有効量のＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態２３〜２５のうちの一つの方法。

実施形態２７．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬及び前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を組み合わせ相乗量で投与する、実施形態２６の方法。

実施形態２８．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬及び前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を同時若しくは順次に投与する、実施形態２６〜２７のうちの一つの方法。

実施形態２９．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬を第１の時点で投与し、前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を第２の時点で投与し、前記第１の時点が前記第２の時点の前である、実施形態２６〜２８のうちの一つの方法。

実施形態３０．前記第２の時点が前記第１の時点から約１２０、９０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１０、１１、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１日未満以内である、実施形態２９の方法。

実施形態３１．前記第２の時点が前記第１の時点から約８、１０又は１２日以内である、実施形態２９又は３０の方法。

実施形態３２．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を第１の時点で投与し、前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬を第２の時点で投与し、前記第１の時点が前記第２の時点の前である、実施形態２６〜２８のうちの一つの方法。

実施形態３３．前記第２の時点が前記第１の時点から約１２０、９０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１０、１１、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１日未満以内である、実施形態３２の方法。

実施形態３４．前記第２の時点が前記第１の時点から約８、１０又は１２日以内である、実施形態３２又は３３の方法。

実施形態３５．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇの量で投与される、実施形態２３〜３４のうちの一つの方法。

実施形態３６．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が約１ｍｇ／ｋｇの量で投与される、実施形態２３〜３５のうちの一つの方法。

実施形態３７．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤が約１，３００ｍｇ未満の量で投与される、実施形態２３〜３５のうちの一つの方法。

実施形態３８．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤が約１，２００ｍｇ未満の量で投与される、実施形態２３〜３７のうちの一つの方法。

実施形態３９．前記がんが肺がん、膀胱がん、黒色腫、腎細胞癌、結腸がん、卵巣がん、胃がん、乳がん、頭部及び頸部癌、前立腺がん及び血液悪性腫瘍から選択される、実施形態２３〜３８のうちの一つの方法。

実施形態４０．Ｔ細胞の活性化方法であって、前記Ｔ細胞をＡ２Ａ受容体拮抗薬と接触させることを含み、前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。

式中、
Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり；
ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数であり；
ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数であり；
ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

実施形態４１．前記Ｔ細胞をＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤と接触させることをさらに含む、実施形態４０の方法。

実施形態４２．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤が抗体又は小分子である、実施形態４１の方法。

実施形態４３．前記Ｔ細胞がエフェクターＴ細胞又はナチュラルキラー細胞である、実施形態４０〜４２のうちの一つの方法。

実施形態４４．前記Ｔ細胞がアデノシン抑制Ｔ細胞である、実施形態４０〜４３のうちの一つの方法。

実施形態４５．前記Ｔ細胞がＣＤ８Ｔ細胞である、実施形態４０〜４４のうちの一つの方法。

実施形態４６．前記ＣＤ８Ｔ細胞がＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ８Ｔ細胞である、実施形態４５の方法。

実施形態４７．前記Ｔ細胞がＣＤ４Ｔ細胞である、実施形態４０〜４２のうちの一つの方法。

実施形態４８．前記ＣＤ４Ｔ細胞がＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ４Ｔ細胞である、実施形態４７の方法。

実施形態４９．前記Ｔ細胞が対象者体内のものである、実施形態４０〜４８のうちの一つの方法。

実施形態５０．前記対象者が、がん対象者である、実施形態４９の方法。

実施形態５１．前記がん対象者が抗ＰＤ−１不応性対象者である、実施形態５０の方法。

実施形態５２．細胞のＡ２Ａ受容体活性を阻害する方法であって、前記細胞をＡ２Ａ受容体拮抗薬と接触させることを含み、前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。

式中、
Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり；
ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数であり；
ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数であり；
ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

実施形態５３．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態５２の方法。

実施形態５４．前記接触が前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬を前記細胞のＡ２Ａ受容体に結合させることを含む、実施形態５２又は５３の方法。

実施形態５５．前記細胞がＴ細胞である、実施形態５２〜５４のいずれか一つの方法。

実施形態５６．前記Ｔ細胞がエフェクターＴ細胞又はナチュラルキラー細胞である、実施形態５５の方法。

実施形態５７．前記Ｔ細胞がＣＤ８Ｔ細胞である、実施形態５５の方法。

実施形態５８．前記ＣＤ８Ｔ細胞がＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ８Ｔ細胞である、実施形態５７の方法。

実施形態５９．前記Ｔ細胞がＣＤ４Ｔ細胞である、実施形態５５の方法。

実施形態６０．前記ＣＤ４Ｔ細胞がＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ４Ｔ細胞である、実施形態５９の方法。

実施形態６１．前記Ｔ細胞が対象者体内のものである、実施形態５５〜６０のうちの一つの方法。

実施形態６２．前記対象者が、がん対象者である、実施形態６１の方法。

実施形態６３．前記がん対象者が抗ＰＤ−１不応性対象者である、実施形態６２の方法。

実施形態６４．治療を必要とする対象者において抗腫瘍免疫応答を増加させる方法であって、前記対象者に、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与させることを含む方法。

実施形態６５．治療を必要とする対象者において抗腫瘍免疫応答を増加させる方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与する段階を含み、前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。

式中、
Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり；
ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数であり；
ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数であり；
ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

実施形態６６．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態６５の方法。

実施形態６７．治療上有効量のＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態６５又は６６の方法。

実施形態６８．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤がＰＤ−Ｌ１拮抗薬である、実施形態６７の方法。

実施形態６９．前記ＰＤ−Ｌ１拮抗薬が小分子又は抗体である、実施形態６８の方法。

実施形態７０．治療を必要とする対象者において制御性Ｔ細胞の量に対するＣＤ８陽性細胞の量を増加させる方法であって、前記対象者に、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む方法。

実施形態７１．治療を必要とする対象者において制御性Ｔ細胞の量に対するＣＤ８陽性細胞の量を増加させる方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。

式中、
Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり；
ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数であり；
ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数であり；
ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

実施形態７２．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態７１の方法。

実施形態７３．治療上有効量のＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態７１又は７２の方法。

実施形態７４．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤がＰＤ−Ｌ１拮抗薬である、実施形態７３の方法。

実施形態７５．前記ＰＤ−Ｌ１拮抗薬が小分子又は抗体である、実施形態７４の方法。

実施形態７６．治療を必要とする対象者において腫瘍体積を減少させる方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む方法。

実施形態７７．治療を必要とする対象者において腫瘍体積を減少させる方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。

式中、
Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり；
ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数であり；
ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数であり；
ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

実施形態７８．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態７７の方法。

実施形態７９．治療上有効量のＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態７７又は７８の方法。

実施形態８０．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤がＰＤ−Ｌ１拮抗薬である、実施形態７９の方法。

実施形態８１．前記ＰＤ−Ｌ１拮抗薬が小分子又は抗体である、実施形態８０の方法。

実施形態８２．治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の強化方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む方法。

実施形態８３．治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の強化方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。

式中、
Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり；
ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数であり；
ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数であり；
ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

実施形態８４．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態８３の方法。

実施形態８５．治療上有効量のＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態８３又は８４の方法。

実施形態８６．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤がＰＤ−Ｌ１拮抗薬である、実施形態８５の方法。

実施形態８７．前記ＰＤ−Ｌ１拮抗薬が小分子又は抗体である、実施形態８６の方法。

実施形態８８．治療を必要とする対象者における全身免疫活性化の増加方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。

式中、
Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり；
ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数であり；
ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数であり；
ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

実施形態８９．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態８８の方法。

実施形態９０．治療上有効量のＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態８８又は８９の方法。

実施形態９１．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤がＰＤ−Ｌ１拮抗薬である、実施形態９０の方法。

実施形態９２．前記ＰＤ−Ｌ１拮抗薬が小分子又は抗体である、実施形態９１の方法。

実施形態９３．前記方法が前記対象者におけるＣＤ４Ｔ細胞を活性化することを含む、実施形態８８〜９２のうちの一つの方法。

実施形態９４．前記ＣＤ４Ｔ細胞が記憶Ｔ細胞である、実施形態９３の方法。

実施形態９５．前記ＣＤ４Ｔ細胞がエフェクターＴ細胞である、実施形態９３の方法。

実施形態９６．前記対象者におけるＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ４Ｔ細胞の相対量が増加する、実施形態８８〜９５のうちの一つの方法。

実施形態９７．前記対象者におけるＣＤ４Ｔ細胞の相対量を増加させる、実施形態８８〜９５のうちの一つの方法。

実施形態９８．前記対象者における記憶Ｔ細胞の相対量を増加させる、実施形態８８〜９５のうちの一つの方法。

実施形態９９．前記対象者におけるエフェクターＴ細胞の相対量を増加させる、実施形態８８〜９５のうちの一つの方法。

実施形態１００．前記方法が前記対象者におけるＰＤ−１陽性細胞の数を増加させることを含む、実施形態８８〜９５のうちの一つの方法。

実施形態１０１．前記方法が、前記対象者におけるＣＤ８Ｔ細胞を活性化させることを含む、実施形態８８〜９２のうちの一つの方法。

実施形態１０２．前記対象者におけるＣＤ８Ｔ細胞の相対量を増加させる、実施形態１０１の方法。

実施形態１０３．ＴＣＲ組み換えの相対頻度を高める、実施形態８８〜１０２のうちの一つの方法。

実施形態１０４．前記対象者が抗ＰＤ−１不応性対象者である、実施形態１、２３、６４、６５、７０、７１、７６、７７、８２、８３又は８８のうちの一つの方法。

実施形態１０５．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が、約１００ｍｇＢＩＤの量で投与される、実施形態１、２６、６４、６７、７６又は７９のうちの一つの方法。

実施形態１０６．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬を２８連続日にわたって投与する、実施形態１０５の方法。

実施形態１０７．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤が約８４０ｍｇの量で投与される、実施形態１、２６、６４、６７、７６、７９、１０５又は１０６のうちの一つの方法。

実施形態１０８．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬を第１の時点で投与し、前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤を第２の時点で投与し、前記第１の時点が前記第２の時点の前である、実施形態１０５〜１０７のいずれか一つの方法。

実施形態１０９．前記第２の時点が前記第１の時点から約１２０、９０、６０、５０、４０、３０、２８、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１０、１１、９、８、７、６、５、４、３、２又は１日未満以内である、実施形態１０８の方法。

実施形態１１０．前記第２の時点が前記第１の時点から約１４又は２８日以内である、実施形態１０８又は１０９の方法。

実施形態１１１．前記方法が前記対象者におけるＴ細胞を活性化することを含む、実施形態１、２３、６４又は６５のうちの一つの方法。

実施形態１１２．前記方法が前記対象者における細胞のＡ２Ａ受容体活性を阻害することを含む、実施形態１、２３、６４又は６５のうちの一つの方法。

実施形態１１３．前記方法が対象者における抗腫瘍免疫応答を増加させることを含む、実施形態１、２３、６４又は６５のうちの一つの方法。

実施形態１１４．前記方法が前記対象者における制御性Ｔ細胞の量に対するＣＤ８陽性細胞の量を増加させることを含む、実施形態１、２３、６４又は６５のうちの一つの方法。

実施形態１１５．前記方法が前記対象者における抗腫瘍免疫記憶を強化することを含む、実施形態１、２３、６４又は６５のうちの一つの方法。

実施形態１１６．前記方法が前記対象者における全身免疫活性化を増加させることを含む、実施形態１、２３、６４又は６５のうちの一つの方法。

実施形態１１７．Ａ２Ａ受容体拮抗薬、ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

実施形態１１８．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態１１７の医薬組成物。

式中、
Ｒ^１は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ａ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^２は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｂ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^１１、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＲ^１１、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^ｃ _３、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^１３、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ及びＸ^ｃは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり；
ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は独立に、０〜４の整数であり；
ｍ_１、ｍ_２及びｍ_３は独立に、１〜２の整数であり；
ｖ_１、ｖ_２及びｖ_３は独立に、１〜２の整数である。

実施形態１１９．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態１１８の医薬組成物。

式中、
Ｒ^６、Ｒ^６．１及びＲ^６．２は独立に、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＣｌ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

実施形態１２０．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態１１７〜１１９のうちの一つの医薬組成物。

実施形態１２１．前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤がプログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）拮抗薬又はＰＤ−１拮抗薬である、実施形態１１７〜１２０のうちの一つの医薬組成物。

実施形態１２２．前記プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）拮抗薬が抗体又は小分子である、実施形態１２１の医薬組成物。

実施形態１２３．前記ＰＤ−Ｌ１拮抗薬が抗体である、実施形態１２１の医薬組成物。

実施形態１２４．前記抗体がアテゾリズマブである、実施形態１２２又は１２３の医薬組成物。

実施形態１２５．前記ＰＤ−１拮抗薬が抗体又は小分子である、実施形態１２１〜１２４のうちの一つの医薬組成物。

実施形態１２６．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬及び前記ＰＤ−１シグナル伝達経路阻害剤が組み合わせ相乗量で存在し、前記組み合わせ相乗量が、治療を必要とする対象者におけるがんの治療に有効である、実施形態１１７〜１２５のうちの一つの医薬組成物。

実施形態ＩＩ
実施形態１．哺乳動物対象者のＢ細胞又はＴ細胞におけるリン酸化ｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ｐＣＲＥＢ）の検出方法であって、
（ｉ）哺乳動物対象者から血液検体を取得すること；
（ｉｉ）前記血液検体をアデノシン受容体作動薬と接触させること；
（ｉｉｉ）前記血液検体をｐＣＲＥＢ検出剤及び血球検出剤と接触させることで（前記血球検出剤は、Ｂ細胞検出剤又はＴ細胞検出剤を含む。）、Ｔ細胞−検出剤複合体又はＢ細胞−検出剤複合体を形成すること；及び
（ｉｖ）前記Ｔ細胞検出剤複合体又は前記Ｂ細胞検出複合体を検出することで、Ｔ細胞又はＢ細胞における前記ｐＣＲＥＢを検出すること
を含む方法。

実施形態２．前記アデノシン受容体作動薬がアデノシン、５′−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）、又はそれの類縁体を含む、実施形態１の方法。

実施形態３．前記ｐＣＲＥＢ検出剤がｐＣＲＥＢに対する抗体を含む、実施形態１又は２のいずれかの方法。

実施形態４．前記Ｂ細胞検出剤がＣＤ１９に対する抗体及び／又は抗体ＣＤ２０に対するを含む、実施形態１〜３のいずれか一つの方法。

実施形態５．前記Ｔ細胞検出剤が、ＣＤ３、ＣＤ４に対する抗体及び／又は抗体ＣＤ８に対するを含む、実施形態１〜４のいずれか一つの方法。

実施形態６．前記血液検体をアデノシン受容体作動薬と接触させた後、及び前記血液検体をｐＣＲＥＢ検出剤と接触させる前に、前記血液検体を固定剤及び細胞透過化剤と接触させることをさらに含む、実施形態１〜５のいずれか一つの方法。

実施形態７．前記血液検体をアポトーシス細胞検出剤と接触させることをさらに含む、実施形態１〜６のいずれか一つの方法。

実施形態８．前記アポトーシス細胞検出剤がｃＰＡＲＰに対する抗体を含む、実施形態７の方法。

実施形態９．前記血液検体を取得する前に、前記哺乳動物対象者に対してアデノシン受容体拮抗薬を投与することをさらに含む、実施形態１〜８のいずれか一つの方法。

実施形態１０．前記アデノシン受容体拮抗薬がＡ２ａ受容体拮抗薬又はＡ２ｂ受容体拮抗薬を含む、実施形態９の方法。

実施形態１１．前記血液検体を取得する前に、前記哺乳動物対象者に対して抗がん剤を投与することをさらに含む、実施形態１〜１０の方法。

実施形態１２．前記抗がん剤がＰＤ−Ｌ１拮抗薬を含む、実施形態１１の方法。

実施形態１３．前記ＰＤ−Ｌ１拮抗薬がアテゾリズマブを含む、実施形態１２の方法。

実施形態１４．前記血液検体を細胞サブセット検出剤と接触させることをさらに含む、実施形態１〜１３のいずれか一つの方法。

実施形態１５．前記細胞サブセット検出剤が未感作細胞検出剤、記憶細胞検出剤、又はエフェクター細胞検出剤を含む、実施形態１４の方法。

実施形態１６．前記細胞サブセット検出剤が、ＣＤ２７に対する抗体又はＣＤ４５ＲＡに対する抗体を含む、実施形態１４の方法。

実施形態１７．前記血液検体を循環血液から採取する、実施形態１〜１６のいずれか一つの方法。

実施形態１８．前記血液検体が腫瘍内検体を含む、実施形態１〜１６のいずれか一つの方法。

実施形態１９．がんの対象者の治療方法であって、
（ｉ）がんの対象者から血液検体を取得すること；
（ｉｉ）前記検体中のアデノシン受容体作動薬によって誘発されたｐＣＲＥＢのレベルを検出すること；
（ｉｉｉ）有効量のアデノシン受容体拮抗薬を前記対象者に投与すること
を含む方法。

実施形態２０．前記検体中で誘発されたｐＣＲＥＢの前記レベルの前記検出が、
（ａ）前記血液検体をアデノシン受容体作動薬と接触させること；及び
（ｂ）前記血液検体をｐＣＲＥＢ検出剤及び血球検出剤と接触させること（前記血球検出剤はＢ細胞検出剤又はＴ細胞検出剤を含む。）
を含む、実施形態１９の方法。

実施形態２１．前記ｐＣＲＥＢ検出剤がｐＣＲＥＢに対する抗体を含む、実施形態２０の方法。

実施形態２２．前記Ｂ細胞検出剤がＣＤ１９に対する及び／又はＣＤ２０に対する抗体を含む、実施形態２０の方法。

実施形態２３．前記Ｔ細胞検出剤がＣＤ３、ＣＤ４に対する抗体及び／又はＣＤ８に対する抗体を含む、実施形態２０の方法。

実施形態２４．前記対象者において誘発されたｐＣＲＥＢの前記レベルを前記検出することが、前記有効量のアデノシン受容体拮抗薬の前記対象者への前記投与の前に、Ｂ細胞又はＴ細胞中のｐＣＲＥＢのレベルを測定することを含む、実施形態２０〜２３の方法。

実施形態２５．
（ｉｖ）有効量のアデノシン受容体拮抗薬の前記対象者への前記投与の後に、前記検体中の誘発されたｐＣＲＥＢのレベルを検出すること
をさらに含む、実施形態２４の方法。

実施形態２６．前記検体中の誘発されたｐＣＲＥＢのレベルの前記検出が、有効量のアデノシン受容体拮抗薬の前記対象者への前記投与後に、Ｂ細胞又はＴ細胞中で誘発されたｐＣＲＥＢのレベルを測定することを含む、実施形態２５の方法。

実施形態２７．前記Ｂ細胞中の誘発されたｐＣＲＥＢのレベルに基づいて、アデノシン受容体拮抗薬の用量を増加させることをさらに含む、実施形態２６の方法。

実施形態２８．ｐＣＲＥＢ検出剤及び血球検出剤を含む透過性血球であって、前記血球検出剤がＢ細胞検出剤又はＴ細胞検出剤を含み、前記透過性血球が透過性Ｂ細胞又は透過性Ｔ細胞を含む、透過性血球。

実施形態２９．アポトーシス細胞検出剤をさらに含む、実施形態２８の透過性血球。

実施形態３０．前記アポトーシス細胞検出剤がｃＰＡＲＰに対する抗体を含む、実施形態２９の透過性血球。

実施形態３１．成熟細胞検出剤をさらに含む、実施形態２８の透過性血球。

実施形態３２．前記成熟細胞検出剤がＣＤ２７に対する抗体又はＣＤ４５ＲＡに対する抗体を含む、実施形態３１の透過性血球。

実施形態３３．実施形態２８の透過性細胞と組み合わせて、アデノシン受容体作動薬を含む容器。

実施形態３４．実施形態２８の透過性血球を含むフローサイトメーター。

実施形態ＩＩＩ
実施形態１．治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量の下記式のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬：

及び治療上有効量のアテゾリズマブを投与することを含む方法。

実施形態２．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬及び前記アテゾリズマブを組み合わせ相乗量で投与する、実施形態１の方法。

実施形態３．前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を１００ｍｇで投与する、実施形態１又は２の方法。

実施形態４．前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を１日２回（ＢＩＤ）投与する、実施形態１〜３のうちの一つの方法。

実施形態５．前記アテゾリズマブを８４０ｍｇで投与する、実施形態１〜４のうちの一つの方法。

実施形態６．前記アテゾリズマブを２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与する、実施形態１〜５のうちの一つの方法。

実施形態７．前記アテゾリズマブを１２００ｍｇで投与する、実施形態１〜４又は６のうちの一つの方法。

実施形態８．前記アテゾリズマブを３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与する、実施形態１〜７のうちの一つの方法。

実施形態９．前記がんが、結腸がん、肺がん、三種陰性乳がん、黒色腫、頭部及び頸部がん、前立腺がん、膀胱がん又は腎臓がんである、実施形態１〜８のうちの一つの方法。

実施形態１０．前記がんが結腸がんである、実施形態１〜９のうちの一つの方法。

実施形態１１．前記がんが肺がんである、実施形態１〜９のうちの一つの方法。

実施形態１２．下記式のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬：

及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬が１００ｍｇで存在する組成物。

実施形態１３．アテゾリズマブをさらに含む、実施形態１２の医薬組成物。

実施形態１４．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬及び前記アテゾリズマブが組み合わせ相乗量で存在する、実施形態１３の医薬組成物。

実施形態１５．前記アテゾリズマブが８４０ｍｇで存在する、実施形態１３〜１４のうちの一つの医薬組成物。

実施形態１６．前記アテゾリズマブが１２００ｍｇで存在する、実施形態１３〜１４のうちの一つの医薬組成物。

実施形態１７．前記医薬組成物が経口剤形である、実施形態１２〜１６のうちの一つの医薬組成物。

実施形態１８．下記式のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬：

、アテゾリズマブ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

実施形態１９．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬及び前記アテゾリズマブが組み合わせ相乗量で存在する、実施形態１８の医薬組成物。

実施形態２０．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が１００ｍｇで存在する、実施形態１８又は１９の医薬組成物。

実施形態２１．前記アテゾリズマブが８４０ｍｇで存在する、実施形態１８〜２０のいずれか一つの医薬組成物。

実施形態２２．前記アテゾリズマブが１２００ｍｇで存在する、実施形態１８〜２０のいずれか一つの医薬組成物。

実施形態２３．前記医薬組成物が経口剤形である、実施形態１８〜２２のいずれか一つの医薬組成物。

実施形態２４．治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量の下記式のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬：

を投与することを含み、
前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を１００ｍｇで１日２回（ＢＩＤ）投与する方法。

実施形態２５．前記がんが結腸がん、肺がん、三種陰性乳がん、黒色腫、頭部及び頸部がん、前立腺がん、膀胱がん又は腎臓がんである、実施形態２４の方法。

実施形態２６．前記がんが結腸がんである、実施形態２４又は２５の方法。

実施形態２７．前記がんが肺がんである、実施形態２４又は２５の方法。

実施形態２８．前記方法がさらに、前記対象者に対して治療上有効量のアテゾリズマブを投与することをさらに含む、実施形態２４〜２７のうちの一つの方法。

実施形態２９．前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬及び前記アテゾリズマブを組み合わせ相乗量で投与する、実施形態２８の方法。

実施形態３０．前記アテゾリズマブを８４０ｍｇで投与する、実施形態２８又は２９の方法。

実施形態３１．前記アテゾリズマブを２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与する、実施形態２８〜３０のうちの一つの方法。

実施形態３２．前記アテゾリズマブを１２００ｍｇで投与する、実施形態２８又は３１の方法。

実施形態３３．前記アテゾリズマブを３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与する、実施形態２８〜３２のうちの一つの方法。

実施形態３４．Ｔ細胞を活性化する方法であって、前記Ｔ細胞をＡ２Ａ受容体拮抗薬と接触させることを含み、前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。

実施形態３５．前記Ｔ細胞がエフェクターＴ細胞又はナチュラルキラー細胞である、実施形態３４の方法。

実施形態３６．前記Ｔ細胞がアデノシン抑制Ｔ細胞である、実施形態３４又は３５の方法。

実施形態３７．前記Ｔ細胞がＣＤ８Ｔ細胞である、実施形態３４又は３５の方法。

実施形態３８．前記ＣＤ８Ｔ細胞がＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ８Ｔ細胞である、実施形態３７の方法。

実施形態３９．前記Ｔ細胞が対象者体内のものである、実施形態３４〜３８のいずれか一つの方法。

実施形態４０．細胞のＡ２Ａ受容体活性の阻害方法であって、前記細胞をＡ２Ａ受容体拮抗薬と接触させることを含み、前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。

実施形態４１．前記接触させることが、前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬を、前記細胞のＡ２Ａ受容体に結合させることを含む、実施形態４０の方法。

実施形態４２．前記細胞がＴ細胞である、実施形態４０〜４１のいずれか一つの方法。

実施形態４３．前記Ｔ細胞がエフェクターＴ細胞又はナチュラルキラー細胞である、実施形態４２の方法。

実施形態４４．前記Ｔ細胞がＣＤ４５ＲＡ−陰性ＣＤ８Ｔ細胞である、実施形態４２の方法。

実施形態４５．前記Ｔ細胞が対象者体内のものである、実施形態４２〜４４のうちの一つの方法。

実施形態４６．前記対象者ががん対象者である、実施形態４５の方法。

実施形態４７．前記がん対象者が抗ＰＤ−１不応性対象者である、実施形態４６の方法。

実施形態４８．治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫応答の増加方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。

実施形態４９．治療上有効量のアテゾリズマブを投与することをさらに含む、実施形態４８の方法。

実施形態５０．前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を１００ｍｇで１日２回（ＢＩＤ）投与する、実施形態４８又は４９の方法。

実施形態５１．前記アテゾリズマブを８４０ｍｇで２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与する、実施形態４８〜５０のいずれか一つの方法。

実施形態５２．前記アテゾリズマブを１２００ｍｇで３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与する、実施形態４８〜５０のいずれか一つの方法。

実施形態５３．治療を必要とする対象者において制御性Ｔ細胞の量に対するＣＤ８陽性細胞の量を増加させる方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。

実施形態５４．治療上有効量のアテゾリズマブを投与することをさらに含む、実施形態５３の方法。

実施形態５５．前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を１００ｍｇで１日２回（ＢＩＤ）投与する、実施形態５３又は５４の方法。

実施形態５６．前記アテゾリズマブを８４０ｍｇで２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与する、実施形態５３〜５５のいずれか一つの方法。

実施形態５７．前記アテゾリズマブを１２００ｍｇで３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与する、実施形態５３〜５５のいずれか一つの方法。

実施形態５８．治療を必要とする対象者において腫瘍体積を低減する方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。

実施形態５９．治療上有効量のアテゾリズマブを投与することをさらに含む、実施形態５８の方法。

実施形態６０．前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を１００ｍｇで１日２回（ＢＩＤ）投与する、実施形態５８又は５９の方法。

実施形態６１．前記アテゾリズマブを８４０ｍｇで２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与する、実施形態５８〜６０のいずれか一つの方法。

実施形態６２．前記アテゾリズマブを１２００ｍｇで３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与する、実施形態５８〜６０のいずれか一つの方法。

実施形態６３．治療を必要とする対象者において抗腫瘍免疫記憶を強化する方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。

実施形態６４．治療上有効量のアテゾリズマブを投与することをさらに含む、実施形態６３の方法。

実施形態６５．前記アデノシン−Ａ２Ａ（Ａ２Ａ）受容体拮抗薬を１００ｍｇで１日２回（ＢＩＤ）投与する、実施形態６３又は６４の方法。

実施形態６６．前記アテゾリズマブを８４０ｍｇで２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与する、実施形態６３〜６５のいずれか一つの方法。

実施形態６７．前記アテゾリズマブを１２００ｍｇで３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与する、実施形態６３〜６５のいずれか一つの方法。

Claims (23)

1. がんの治療に使用するための組成物であって、治療上有効量の下記式のアデノシン−Ａ２Ａ受容体拮抗薬：
   

   

   を含み、治療上有効量のアテゾリズマブを含む組成物と組み合わせて投与される、前記組成物。
2. がんの治療に使用するための組成物であって、治療上有効量のアテゾリズマブを含み、治療上有効量の下記式のアデノシン−Ａ２Ａ受容体拮抗薬：
   

   

   を含む組成物と組み合わせて投与される、前記組成物。
3. 前記Ａ２Ａ受容体拮抗薬を含む組成物及び前記アテゾリズマブを含む組成物が組み合わせ相乗量で投与される、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記アデノシン−Ａ２Ａ受容体拮抗薬が１００ｍｇで投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記アデノシン−Ａ２Ａ受容体拮抗薬が１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記アテゾリズマブが８４０ｍｇで投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記アテゾリズマブが２週間に１回投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記アテゾリズマブが１２００ｍｇで投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記アテゾリズマブが３週間に１回投与される、請求項１〜５及び８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 前記がんが結腸がん、肺がん、三種陰性乳がん、黒色腫、頭部及び頸部がん、前立腺がん、膀胱がん又は腎臓がんである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記がんが結腸がんである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
12. 前記がんが肺がんである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
13. 前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項１２に記載の組成物。
14. 前記がんが腎臓がんである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
15. 前記がんがリンパ腫又は結腸直腸がんである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
16. 下記式のアデノシン−Ａ２Ａ受容体拮抗薬：
    

    

    、アテゾリズマブ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
17. 前記アデノシン−Ａ２Ａ受容体拮抗薬及び前記アテゾリズマブが組み合わせ相乗量で存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 前記アデノシン−Ａ２Ａ受容体拮抗薬が１００ｍｇで存在する、請求項１６又は１７に記載の医薬組成物。
19. 前記アテゾリズマブが８４０ｍｇで存在する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
20. 前記アテゾリズマブが１２００ｍｇで存在する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
21. 前記医薬組成物が経口剤形である、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
22. がんの治療に使用するための、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
23. 前記がんがリンパ腫、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん、三種陰性乳がん、黒色腫、頭部及び頸部がん、前立腺がん、膀胱がん又は腎臓がんである、請求項２２に記載の医薬組成物。

Images