JP6865036B2

JP6865036B2 - 遊離塩基結晶

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Publication number: JP6865036B2
Application number: JP2016521847A
Authority: JP
Inventors: タカシアベ; グレアム・バックトン; ロバート・デイビス; マーク・フーパー; リ・ポン; ヒデアキマルヤマ; マサヒロタカスガ; ローレンス・ピー・ウェノグル; ユウヘイヤマモト; ヒロノリヤマシタ
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Priority date: 2013-06-21
Filing date: 2014-06-20
Publication date: 2021-04-28
Anticipated expiration: 2034-06-20
Also published as: JP2019189618A; KR20210122890A; IL267331B1; ES2894770T3; US9630971B2; CN110498800A; MX2020001628A; WO2014205354A3; BR112015032132B1; BR112015032132A2; HK1223848A1; EP3702358A1; MX2015017972A; EP3010509B1; AU2014284224B2; EP3010509A4; AU2014284224A1; KR20160040522A; EP3010509A2; CA2916393C

Description

発明の分野
本発明は、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶およびこのような遊離塩基結晶の製造法および使用法に関する。

発明の背景
化合物(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンはＷＯ２００９／０７５７８４(米国公開番号２０１０／０２７３７５４)に開示されている。この化合物は、ＰＤＥ１発現細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰおよび／またはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる障害(例えば、パーキンソン病、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、レストレスレッグ症候群、うつ病、統合失調症の認知機能障害、ナルコレプシー)；および／またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る何らかの疾患または状態の処置または予防に有用な強力かつ選択的ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)阻害剤であることが判明している。この障害の一覧は例示的であり、網羅的であることを意図しない。

公報ＷＯ２００９／０７５７８４は、一般に遊離塩基形態のおよび一般に薬学的に許容される塩形態の化合物(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンを開示する。化合物(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(“本化合物”)のモノリン酸塩結晶は、米国仮出願番号６１／６６２３３５に開示されている。しかしながら、これらの出願は、遊離塩基形態の本化合物の特定の結晶およびこのような遊離塩基結晶の使用を開示しておらず、これらが、本願発明の主題である。

国際出願公報ＷＯ２００９／０７５７８４明細書米国仮出願番号６１／６６２３３５明細書

発明の要約
２４種の異なる溶媒と、熟成、温度循環、蒸発、クラッシュ・クーリング、貧溶媒添加、湿気誘発結晶化、アニーリングおよび超音波促進結晶化法の組み合わせを使用して、遊離塩基形態の化合物(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(“化合物Ａ”)が、多くの溶媒系中で非晶質固体または油状物として存在するが、驚くべきことに、特定の溶媒系および方法を使用したときに、結晶形態で単離できることが判明した。これらの遊離塩基結晶は安定であり、該化合物Ａのモノリン酸塩結晶の製造に特に有利であり、該塩の製造においては化合物Ａ対酸比１：１を形成するためには、極めて高度に制御された化学量論量のリン酸を一般に必要とする。いかなる特定の理論にも拘束されないが、遊離塩基結晶形態の化合物Ａは、非晶質形態と比較して含まれる不純物が極めて小量であり、化合物Ａのモノリン酸付加塩の製造のためのリン酸の量が正確に決定され、それによりモノリン酸塩結晶を効率的に、安定して、かつ再現性よく製造することを可能にする。それゆえに、先ず、第一の面において、本発明は次のものを提供する。

１.１化合物Ａ、すなわち、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶(“遊離塩基結晶”)；

１.２非溶媒和物形態である、１.１の遊離塩基結晶；

１.３溶媒和物形態である、１.１の遊離塩基結晶；

１.４アルコールとの溶媒和物形態である、１.３の遊離塩基結晶；

１.５メタノール、エタノール、プロパノール(例えば、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノール)またはブタノール(例えば、ｎ−ブタノール)との溶媒和物形態である、１.４の遊離塩基結晶；

１.６非水和物または水和物形態である、１.１〜１.５のいずれかの遊離塩基結晶；

１.７６.２、７.６、８.２、１１.２、１２.４、１２.８、１３.４、１５.２、１６.５、１７.６、１８.２、１９.１、１９.８、２１.０、２１.９、２２.６、２３.１、２３.７、２４.８、２５.８、２６.６、２７.８、２８.４、２９.６、３０.９、３１.８、３２.６、３３.４、３４.３、３６.３、３７.２、３８.４および３９.５度からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し、ここで、ＸＲＰＤパターンは、例えば、１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で銅アノードを使用する回折計で測定されている、１.４〜１.６の遊離塩基結晶；

１.８１４.３４、１１.６５、１０.８３、７.９１、７.１６、６.８９、６.５９、５.８２、５.３７、５.０３、４.８７、４.６４、４.４８、４.２３、４.０６、３.９３、３.８５、３.７５、３.５９、３.４５、３.３５、３.２１、３.１４、３.０１、２.８９、２.８１、２.７４、２.６８、２.６１、２.４７、２.４２、２.３４および２.２８Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.９１４.３４、１１.６５、１０.８３、５.８２、４.８７、４.６４、４.４８、４.２３、３.９３および３.２１Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.１０下記表１に示すものから選択される２θ角および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶：

ここで、ＸＲＰＤパターンは、例えば、１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で銅アノードを使用する回折計で測定されている；

１.１１下記表１−Ａに示すものから選択される２θ角および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶：

１.１２図１−Ｂまたは６−Ａに対応するまたは実質的に図１−Ｂまたは６−Ａに表示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.１１のいずれかの遊離塩基結晶；

１.１３約１０７℃〜１０８℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、１.４〜１.１２のいずれかの遊離塩基結晶；

１.１４図１−Ａまたは６−Ｂに対応するまたは実質的に図１−Ａまたは６−Ｂに表示されるような示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、１.１３の遊離塩基結晶；

１.１５６.０、７.６、８.１、１１.１、１２.０、１２.１、１３.０、１５.１、１５.９、１６.３、１８.２、１９.３、２０.４、２１.０、２１.５、２２.１、２２.５、２３.３、２４.０、２５.３、２５.８、２６.７、２７.６、２８.８、２９.６、３０.３、３０.７、３１.３、３２.３、３４.１、３５.１、３５.８、３７.２および３８.５度からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し、ここで、ＸＲＰＤパターンは、例えば、１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で銅アノードを使用する回折計で測定されている、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.１６１４.６７、１１.６８、１０.９６、７.９５、７.３９、７.３０、６.８０、５.８５、５.５７、５.４２、４.８６、４.６０、４.３６、４.２３、４.１４、４.０３、３.９５、３.８２、３.７１、３.５１、３.４６、３.３４、３.２２、３.１０、３.０２、２.９４、２.９１、２.８６、２.７７、２.６２、２.５５、２.５１、２.４２および２.３３Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.１７１４.６７、１１.６８、１０.９６、５.８５、４.８６、４.６０、４.２３、４.０３、３.９５および３.２２Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.１８下記表２に示すものから選択される２θ角および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶：

１.１９下記表２−Ａに示すものから選択される２θ角および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶：

１.２０図２−Ｂに対応するまたは実質的に図２−Ｂに表示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６または１.１５〜１.１９のいずれかの遊離塩基結晶；

１.２１１１２〜１１８℃の範囲、例えば、１１２℃または１１８℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、１.４〜１.６または１.１５〜１.２０のいずれかの遊離塩基結晶；

１.２２図２−Ａに対応するまたは実質的に図２−Ａに表示されるような示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、１.４〜１.６または１.１５〜１.２１のいずれかの遊離塩基結晶；

１.２３６.０、７.７、８.２、１１.１、１２.２、１２.８、１３.４、１４.９、１５.４、１６.４、１８.２、１８.９、１９.８、２０.５、２０.９、２１.９、２２.５、２３.２、２４.７、２５.９、２６.５、２７.５、２７.９、２９.６、３０.２、３１.１、３２.３、３３.０、３４.１、３４.７、３５.４、３６.２、３７.７、３８.３および３８.８度からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し、ここで、ＸＲＰＤパターンは、例えば、１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で銅アノードを使用する回折計で測定されている、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.２４１４.６７、１１.５３、１０.８０、７.９５、７.２５、６.９３、６.５９、５.９５、５.７６、５.４１、４.８６、４.６８、４.４７、４.３３、４.２４、４.０６、３.９５、３.８２、３.６１、３.４４、３.３６、３.２５、３.１９、３.０２、２.９６、２.８７、２.７７、２.７１、２.６３、２.５８、２.５３、２.４８、２.３８、２.３５および２.３２Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.２５１４.６７、１１.５３、１０.８０、５.７６、４.８６、４.６８、４.４７、４.２４、４.０６および３.９５Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.２６下記表３に示すものから選択される２θ角および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶：

１.２７下記表３−Ａに示すものから選択される２θ角および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶：

１.２８図３−Ｂに対応するまたは実質的に図３−Ｂに表示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６または１.２３〜１.２７のいずれかの遊離塩基結晶；

１.２９約９７℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、１.４〜１.６または１.２３〜１.２８のいずれかの遊離塩基結晶；

１.３０図３−Ａに対応するまたは実質的に図３−Ａに表示されるような示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、１.４〜１.６または１.２３〜１.２９のいずれかの遊離塩基結晶；

１.３１４.６、７.１、７.７、８.０、９.２、９.９、１０.５、１３.４、１３.９、１４.５、１５.４、１６.６、１７.３、１８.３、１９.４、２０.２、２１.３、２２.７、２３.３、２４.９、２６.４、２７.３、２８.３、２９.４、３０.０、３１.２および３１.４度からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し、ここで、ＸＲＰＤパターンは、例えば、１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で銅アノードを使用する回折計で測定されている、１.１〜１.２、１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.３２１９.１１、１２.５１、１１.４１、１１.０１、９.５８、８.９５、８.４０、６.６０、６.３７、６.１０、５.７４、５.３３、５.１３、４.８３、４.５６、４.３９、４.１６、３.９１、３.８１、３.５８、３.３７、３.２６、３.１５、３.０３、２.９７、２.８７および２.８４Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.１〜１.２、１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.３３１２.５１、１１.４１、１１.０１、９.５８、８.９５、６.６０、５.１３、４.１６および３.８１Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.１〜１.２、１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.３４下記表４に示すものから選択される２θ角および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.１〜１.２、１.６のいずれかの遊離塩基結晶：

１.３５下記表４−Ａに示すものから選択される２θ角および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.１〜１.２、１.６のいずれかの遊離塩基結晶：

１.３６図４−Ｂに対応するまたは実質的に図４−Ｂに表示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、１.１〜１.２、１.６または１.３１〜１.３５のいずれかの遊離塩基結晶；

１.３７約１２６℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、１.１〜１.２、１.６または１.３１〜１.３６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.３８図４−Ａに対応するまたは実質的に図４−Ａに表示されるような示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、１.１〜１.２、１.６または１.３１〜１.３７のいずれかの遊離塩基結晶；

１.３９７.０、８.２、９.９、１１.４、１２.０、１２.７、１３.５、１４.５、１６.１、１７.２、１８.７、１９.９、２１.５、２２.４、２２.９、２３.４、２３.９、２４.５、２５.６、２６.８、２７.４、２８.４、２９.２、２９.９、３０.７、３１.３、３１.９、３２.２、３４.４、３５.０、３６.３および３８.６度からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し、ここで、ＸＲＰＤパターンは、例えば、１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で銅アノードを使用する回折計で測定されている、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.４０１２.５８、１０.７５、８.８９、７.７６、７.３６、６.９５、６.５７、６.１０、５.５０、５.１６、４.７４、４.４７、４.１２、３.９６、３.８７、３.８０、３.７２、３.６３、３.４７、３.３３、３.２５、３.１４、３.０６、２.９９、２.９１、２.８６、２.８１、２.７８、２.６１、２.５６、２.４７および２.３３Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.４１１２.５８、１０.７５、５.５０、４.７４、４.４７、３.９６、３.８７、３.８０、３.７２および３.１４Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.４２下記表５に示すものから選択される２θ角および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶：

１.４３下記表５−Ａに示すものから選択される２θ角および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶：

１.４４図５−Ｂに対応するまたは実質的に図５−Ｂに表示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６または１.３９〜１.４３のいずれかの遊離塩基結晶；

１.４５約８４〜８５℃、例えば約８４.６℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターン；または図５−Ａに対応するまたは実質的に図５−Ａに表示されるような示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、１.４〜１.６または１.３９〜１.４４のいずれかの遊離塩基結晶；

１.４６７.１、８.２、９.９、１１.４、１２.１、１２.８、１３.４、１４.４、１６.０、１７.３、１８.６、１９.９、２１.４、２２.４、２３.４、２４.４、２５.３、２６.２、２７.１、２８.３、２９.２、３３.８、３４.０、３５.８および３６.３度からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し、ここで、ＸＲＰＤパターンは、例えば、１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で銅アノードを使用する回折計で測定されている、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.４７１２.５１、１０.８０、８.９５、７.７８、７.２８、６.９３、６.６２、６.１４、５.５３、５.１３、４.７７、４.４５、４.１４、３.９６、３.７９、３.６４、３.５２、３.４０、３.２８、３.１５、３.０５、２.６５、２.６３、２.５１および２.４７Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.４８１２.５１、１０.８０、５.５３、４.７７、４.４５、４.１４、３.９６、３.７９、３.６４、３.４０、３.２８および３.１５Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶；

１.４９下記表６に示すものから選択される２θ角および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶：

１.５０下記表６−Ａに示すものから選択される２θ角および／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６のいずれかの遊離塩基結晶：

１.５１図７−Ｂに対応するまたは実質的に図７−Ｂに表示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、１.４〜１.６または１.４６〜１.５０のいずれかの遊離塩基結晶；

１.５２約７９℃、例えば約７８.６℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターン；または図７−Ａに対応するまたは実質的に図７−Ａに表示されるような示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、１.４〜１.６または１.４６〜１.５１のいずれかの遊離塩基結晶；

１.５３単結晶形態であり、あらゆる他の形態を含まないまたは実質的に含まない、例えば、非晶質形態の含量が１０wt.％未満、好ましくは約５wt.％未満、より好ましくは約２wt.％未満、さらに好ましくは約１wt.％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１wt.％未満である、１.１〜１.５２のいずれかの遊離塩基結晶；

１.５４単結晶形態であり、あらゆる他の形態を含まないまたは実質的に含まない、例えば、他の結晶形態の含量が１０wt.％未満、好ましくは約５wt.％未満、より好ましくは約２wt.％未満、さらに好ましくは約１wt.％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１wt.％未満である、１.１〜１.５３のいずれかの遊離塩基結晶；

１.５５単結晶形態であり、あらゆる他の形態を含まないまたは実質的に含まない、例えば、非晶質形態および他の結晶形態の含量が１０wt.％未満、好ましくは約５wt.％未満、より好ましくは約２wt.％未満、さらに好ましくは約１wt.％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１wt.％未満である、１.１〜１.５４のいずれかの遊離塩基結晶；

１.５６方法IIIにまたは実施例１〜７もしくは実施例１３のいずれかに記載したまたは記載したものに類似する方法により製造される、１.１〜１.５５のいずれかの遊離塩基結晶。

第二の面において、本発明は、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)の塩の製造法(方法Ｉ)であって、
(１) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)の結晶、すなわち、化合物Ａの遊離塩基結晶を溶媒に溶解し；
(２) 工程(１)で得られた溶液に、所望により溶媒中の酸を添加し、そして
(３) 工程(２)で得られた混合物を撹拌して、目的の塩を得る
ことを含む、方法を提供する。

第二の面のさらなる態様において、本発明は、塩が塩結晶、例えば、フマル酸塩(例えば、ヘミフマル酸塩)、リン酸塩(例えば、モノリン酸塩)、(１−ヒドロキシ−２)−ナフトエ酸塩またはメシル酸塩結晶である、方法Ｉを提供する。それゆえに、特定の態様において、化合物Ａの塩結晶の製造のために方法Ｉの工程(２)において有用な酸は、フマル酸、リン酸、酒石酸(例えば、Ｌ−酒石酸)およびメタンスルホン酸を含む。塩結晶を製造するために方法Ｉで有用な溶媒はメタノール、アセトニトリル、アセトンまたはそれらの混合物を含む。さらに別の態様において、塩は、安息香酸塩結晶であり、化合物Ａの該安息香酸塩結晶の製造のために方法Ｉの工程(２)において有用な酸は安息香酸である。安息香酸塩結晶の製造のために方法Ｉにおいて有用な溶媒は酢酸エチルおよびキシレンを含む。

第二の面のさらなる態様において、本発明は、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンのモノリン酸塩結晶(化合物Ａのモノリン酸塩結晶)の製造法(方法II)であって、
(１) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶(すなわち、化合物Ａの遊離塩基結晶)を溶媒に溶解し；
(２) 工程(１)で得られた溶液に溶媒中のリン酸を添加し、そして
(３) 工程(２)で得られた混合物を撹拌して、目的のモノリン酸塩結晶を得る
ことを含む、方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、次のとおりの化合物Ａのモノリン酸塩結晶の製造のための方法IIを提供する。

２.１工程(１)における溶媒がアセトンおよびアセトニトリルから選択される、前記方法II；

２.２工程(２)における溶媒がアセトンまたはアセトニトリルから選択される、前記方法IIまたは２.１；

２.３工程(２)で添加すべきリン酸の量が工程(１)の非溶媒和物形態または溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶(化合物Ａの遊離塩基結晶)の量とほぼ(およそ)等モル量である；特定の態様において、工程(２)で添加すべきリン酸の量が、工程(１)の非溶媒和物形態または溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶(化合物Ａの遊離塩基結晶)の量の０.５〜２.０当量、より好ましくは０.８〜１.２当量、最も好ましくは０.９〜１.１当量である、前記方法IIまたは２.１もしくは２.２；

２.４水を工程(２)においてさらに添加する、前記方法IIまたは２.１〜２.３のいずれか；

２.５混合物を工程(３)において２０〜７０℃で撹拌する、前記方法IIまたは２.１〜２.４のいずれか；

２.６混合物を約５０℃、約３２℃、約３８℃または約３９℃で撹拌する、前記方法IIまたは２.１〜２.４のいずれか；

２.７工程１における化合物Ａの遊離塩基結晶が非溶媒和物形態である、前記方法IIまたは２.１〜２.６のいずれか；

２.８工程１における化合物Ａの遊離塩基結晶が溶媒和物形態、例えば、アルコール溶媒和物形態、例えば、エタノール溶媒和物形態、例えば、モノエタノール溶媒和物形態である、前記方法IIまたは２.１〜２.６のいずれか。

第三の面において、本発明は、１.１〜１.５６のいずれかの溶媒和物形態または非溶媒和物形態の化合物Ａの遊離塩基結晶の製造法を提供する(方法III)。一つの態様において、本発明は、溶媒和物形態の化合物(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンの遊離塩基結晶(化合物Ａの遊離塩基結晶)の製造法(方法III−Ａ)を提供し、これは、
(１)(６ａＲ,９ａＳ)−３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンを溶媒中、塩基、アニリン、パラジウム触媒およびリガンドの存在下で撹拌し、次いで有機層を分離し；
(２)工程(１)において得た有機層に目的の溶媒和物形態に対応する溶媒を添加する
ことを含む、方法である。

第三の面の他の態様において、本発明は、非溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶(化合物Ａの遊離塩基結晶)の製造法(方法III−Ｂ)を提供し、これは、
(１)(６ａＲ,９ａＳ)−３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンを溶媒中、塩基、アニリン、パラジウム触媒およびリガンドの存在下で撹拌し、次いで有機層を分離し；
(２)工程(１)において得た有機層に非溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の種晶を添加する
ことを含む、方法である。

上記の本発明の方法IIIに有用な塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩または水酸化物(例えばナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、セシウムまたはバリウムの炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、ブトキシドまたはリン酸塩、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム)を含むが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の方法の工程(１)の塩基は炭酸カリウムまたはＫ_２ＣＯ_３である。好ましくは、本発明の方法IIIの工程(１)に有用なパラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム、臭化パラジウム、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４、ＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２、Ｐｄ(ｄｂａ)_２、Ｐｄ／Ｃおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)を含むが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の方法IIIに有用なパラジウム触媒は酢酸パラジウム(II)またはＰｄ(ＯＡｃ)_２である。

本発明の方法IIIに有用なリガンドは、二座リガンド、好ましくはキサントホスである。

本発明の方法IIIに有用な溶媒は、有機溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、キシレン、ジメチルアセトアミド、好ましくは、キシレンまたはジメチルアセトアミドとキシレンの組み合わせを含む。

本発明の方法IIIは、好ましくは窒素雰囲気下で実施する。本発明の方法IIIの工程(１)と工程(２)の間に、分離した有機層を好ましくは適当な溶液で洗浄し、チャコールで処理して残存パラジウム触媒を除去する。一つの態様において、上記の方法IIIの工程(１)は、さらに、例えば、有機層の分離前に、水を添加する工程を含む。別の態様において、上記の方法IIIの工程(１)は、さらに、システイン水溶液を、所望によりさらなる溶媒と共に(例えば、さらなるジメチルアセトアミドおよびキシレンと共に)添加する工程を含む。

第三の面の他の態様において、本発明は、溶媒和物形態の化合物Ａの結晶(すなわち、化合物Ａの遊離塩基結晶)を化合物Ａの塩結晶を使用して製造する、方法III−Ｃを提供する。それゆえに、本発明は、溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶(化合物Ａの遊離塩基結晶)の製造法であって、
(１) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)の塩結晶(すなわち、化合物Ａの塩結晶)を有機溶媒、水および塩基水溶液の混合物に溶解し；
(２) 有機層を分離し；
(３) 工程(２)に溶媒を添加して、目的の溶媒和物を形成させ；
(４) 工程(３)で得られた混合物を撹拌して、目的の結晶を得る
ことを含む、方法を提供する。

(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンの塩結晶(化合物Ａの塩結晶)は、フマル酸塩、例えば、ヘミフマル酸塩；リン酸塩(例えば、モノリン酸塩)；(１−ヒドロ−２)−ナフトエ酸塩；メシル酸塩；または安息香酸塩結晶であってよい。好ましい態様において、製造される化合物Ａの遊離塩基結はエタノール溶媒和物形態(例えば、モノエタノール溶媒和物形態)であり、工程(１)の塩結晶はヘミフマル酸塩、酢酸エチル／アセトン溶媒和物形態(例えば、ヘミフマル酸塩、０.５酢酸エチル、０.３アセトン溶媒和物形態)である。

方法IIIの工程(１)の塩結晶は、(１)塩基、アニリン、パラジウム触媒およびリガンドの存在下、溶媒中で(６ａＲ,９ａＳ)−３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンを撹拌し；(２)有機層を分離し；(３)工程(２)で得られた溶液へ、所望により溶媒中の、酸を添加し、そして工程(３)で得られた混合物を撹拌して、目的の塩を得ることにより製造し得る。工程(１)の有用な塩基、パラジウム触媒、リガンドおよび溶媒は、方法IIIにおいて先に定義している。工程(２)の有用な酸は、方法Ｉにおいて先に定義している(例えば、フマル酸、リン酸、酒石酸(例えば、Ｌ−酒石酸)、メタンスルホン酸ならびに安息香酸)である。

方法III−Ｃにより製造した化合物Ａの遊離塩基結晶は、また方法Ｉにおいて記載した塩結晶、特に方法IIにおいて記載したモノリン酸塩結晶の製造にも有用である。それゆえに、特定の態様において、本発明は、さらに、上記した方法III−Ｃにより化合物Ａの遊離塩基結晶を製造する工程を含む、上記した方法Ｉによる化合物Ａの塩結晶の製造法を提供する。それゆえに、本発明は、(ａ)方法III−Ａ、III−ＢまたはIII−Ｃに記載したように化合物Ａの遊離塩基結晶を製造し；(ｂ)工程(ａ)で得られる化合物Ａの遊離塩基結晶を単離し；(ｃ)方法III−Ａ、III−ＢまたはIII−Ｃで製造した遊離塩基結晶を溶解し；(ｄ)工程(ｃ)において得られた溶液に、所望により溶媒中の、酸を添加し、そして(ｅ)工程(ｄ)で得られた混合物を撹拌して、目的の塩を得ることを含む、化合物Ａの塩結晶の製造法を提供する。他の特定の態様において、本発明は、(ａ)III−Ｃに記載のように化合物Ａの遊離塩基結晶を製造し；(ｂ)工程(ａ)で得られる化合物Ａの遊離塩基結晶を単離し；そして(ｃ)方法III−Ｃで製造した遊離塩基結晶を溶解し；(ｄ)工程(ｃ)において得られた溶液に、所望により溶媒中の、酸を添加し、そして(ｅ)工程(ｄ)で得られる混合物を撹拌して、目的の塩を得ることを含む、化合物Ａのモノリン酸塩結晶の製造法を提供する。それゆえに、特定の態様において、本発明は、化合物Ａのモノリン酸塩結晶の製造法であって、
(ａ) 非溶媒和物または溶媒和物形態のヘミフマル酸塩の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)の塩結晶を有機溶媒と塩基性水溶液の混合物に溶解し；
(ｂ) 有機層を分離し；
(ｃ) 工程(ｂ)で得られた有機溶媒溶液にエタノールを添加し；
(ｄ) 工程(ｃ)で得られた混合物を撹拌して、目的の結晶を得て；
(ｅ) 工程(ｄ)で得られた結晶を単離し；
(ｆ) 工程(ｅ)で得られた結晶を溶解し；
(ｇ) 工程(ｆ)で得られた溶液に溶媒中のリン酸(例えば、化合物Ａの遊離塩基結晶の０.５〜２.０当量、好ましくは０.８〜１.２当量、より好ましくは、０.９〜１.１当量の量)を添加し；そして
(ｈ) 工程(ｇ)で得られた混合物を撹拌して、目的の塩を得る
ことを含む、方法を提供する。

第四の面において、本発明は、化合物Ａの新規塩結晶を提供する。それゆえに、本発明は、ヘミフマル酸塩、０.５酢酸エチル、０.３アセトン溶媒和物形態または安息香酸塩非溶媒和物形態の化合物Ａの塩結晶を提供する。

ヘミフマル酸塩、０.５酢酸エチル、０.３アセトン溶媒和物形態の化合物Ａの塩結晶である、当該塩結晶は１４.６７、１１.９７、１０.９９、８.１９、７.４１、６.９８、６.４６、６.１４、５.８９、５.５９、５.２０、５.０１、４.６６、４.６１、４.３０、４.０７、３.９３、３.７４、３.５９、３.４７、３.３４、３.２３、３.０６、３.００、２.９４、２.８６、２.８０、２.６２、２.５４、２.５１および２.４０Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる態様において、ヘミフマル酸塩、０.５酢酸エチル、０.３アセトン溶媒和物形態の化合物Ａの塩結晶である、当該塩結晶は１４.６７、１１.９７、７.４１、６.９８、６.４６、５.２０、５.０１、４.６６、４.３０、４.０７、３.９３、３.７４および３.５９Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。別の態様において、上記の本発明のヘミフマル酸塩、０.５酢酸エチル、０.３アセトン溶媒和物塩結晶は、実質的に図８−Ｂに表示しているようなＸ線粉末回折パターンを示す。さらに別の態様において、本発明のヘミフマル酸塩、０.５酢酸エチル、０.３アセトン溶媒和物塩結晶は、実質的に図８−Ａに表示しているような示差走査熱量測定パターンを示す。

安息香酸塩非溶媒和物形態の化合物Ａの塩結晶である、当該塩結晶は１４.１５、１２.１７、７.３１、５.９３、５.５９、５.１５、４.５２、４.０７、３.９２、３.６４、３.５０、３.４２、３.２９、３.２１および３.１１Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる態様において、安息香酸塩非溶媒和物形態の化合物Ａの塩結晶は、１４.１５、７.３１、５.１５、４.０７および３.９２Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有するピークの全てを含むＸ線粉末回折パターンを示す。別の態様において、上記の本発明の安息香酸塩非溶媒和物塩結晶は、実質的に図９−Ｂに表示しているようなＸ線粉末回折パターンを示す。さらに別の態様において、本発明の安息香酸塩非溶媒和物塩結晶は、実質的に図９−Ａに表示しているような示差走査熱量測定パターンを示す。

第五の面において、本発明は、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)のモノリン酸塩結晶を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、薬学的に許容される希釈剤または担体は、マンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、酸化第二鉄(赤色および／または黄色)からなる群から選択される。他の特定の態様において、本発明の医薬組成物は次のものを含む。

(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノエタノール溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノエタノール溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノ−ｎ−プロパノール溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノ−ｎ−プロパノール溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノ−２−プロパノール溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノ−２−プロパノール溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)の非溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)の非溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノメタノール溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノメタノール溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノエタノール溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノエタノール溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフおよび熱重量分析(ＴＧＡ)を示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノ−ｎ−ブタノール溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノ−ｎ−ブタノール溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)のヘミフマル酸塩０.５酢酸エチル０.３アセトン溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)のヘミフマル酸塩０.５酢酸エチル０.３アセトン溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)の安息香酸塩非溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。 (６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)の安息香酸塩非溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。

ここで使用する用語“結晶”または“結晶性”または“結晶の”は、固定された格子配列での分子、原子またはイオンの短または長距離秩序を有するあらゆる固体をいう。本発明の結晶は単結晶形態であり得る。それゆえに、本発明の結晶は、三斜晶系、単斜晶系、斜方晶系、正方晶系、菱面体晶系、六方晶系または立方晶系結晶形態またはそれらの混合物であり得る。具体的態様において、本発明の結晶は乾燥結晶形態である。他の特定の態様において、本発明の結晶は他の形態を実質的に含まず、例えば、非晶質形態または他の結晶形態を含まない。

他の結晶形態を“実質的に含まない”なる用語は、他の結晶形態、例えば、非晶質形態または他の結晶形態が約１０wt.％未満、好ましくは約５wt.％未満、より好ましくは約２wt.％未満、さらに好ましくは約１wt.％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１wt.％未満であることをいう。

用語“優勢に”または“実質的に完全に単一形態”は、他の結晶形態、例えば、非晶質形態または他の結晶形態が約１０wt.％未満、好ましくは約５wt.％未満、より好ましくは約２wt.％未満、さらに好ましくは約１wt.％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１wt.％未満であることをいう。

具体的態様において、本発明の結晶は、例えば、溶媒和物形態で、一定量の溶媒をまたは、例えば、水和物形態で微量の水を含み得る。好ましくは、本発明の結晶は溶媒和物形態または非溶媒和物形態である。さらに好ましくは、本発明の結晶は溶媒和物および非水和物形態である。

本発明のモノリン酸塩結晶は、好ましくは１対１の遊離塩基対酸比を有する。例えば、本発明のリン酸塩結晶は、１モル当量のリン酸塩について１モル当量の遊離塩基を含み得る。

用語“溶媒和物”は、結晶構造内に取り込まれた化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む結晶固体付加物をいう。それゆえに、ここでの用語“非溶媒和物”形態は、本発明の結晶構造内に溶媒分子を含まないまたは実質的に含まない結晶をいう。同様に、ここでの用語“非水和物”形態は、本発明の結晶構造内に水分子を含まないまたは実質的に含まない結晶をいう。

用語“非晶質”形態は、分子が無秩序配置であり、識別可能な結晶格子を有さない固体をいう。

さらに修飾しない限り、用語“化合物Ａ”は、次の構造を有する遊離塩基形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンをいう。

用語“化合物Ａの結晶”は、遊離塩基形態の化合物Ａの結晶をいう。用語“遊離塩基結晶”もまたこのような結晶をいうために使用する。それゆえに、“化合物Ａの遊離塩基結晶”はまた遊離塩基形態の化合物Ａの結晶をいう。用語“塩結晶”は、塩形態の化合物Ａの結晶をいうことを意図する。

本発明の結晶の結晶化度または形態学は、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、偏光顕微鏡、熱顕微鏡、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、熱重量分析(ＴＧＡ)、赤外吸収スペクトロスコピーおよびラマンスペクトロスコピーを含むが、これらに限定されない多くの方法により決定し得る。溶媒和物または水和物の特徴づけまたはその欠失もまたＤＳＣおよび／またはＴＧＡにより決定し得る。

あるサンプルのＸ線粉末回折および示差走査熱量測定パターンは、使用する装置、時間および測定時のサンプルの温度および標準的実験誤差によりわずかに変わり得ることが理解されるべきである。それゆえに、表１〜６または図１−Ａ〜９−Ａおよび１−Ｂ〜９−Ｂにおいて本明細書に示す温度およびピークの２θ値、ｄ−スペーシング値、強度および相対強度は、許容されるレベルの偏差を有する。例えば、値は、例えば、約２０％、１５％、１０％、５％、３％、２％または１％の許容される偏差を有し得る。一つの態様において、本発明の結晶のＸＲＰＤパターンの２θ値および／またはｄ−スペーシング値は、±０.２度および／またはÅの許容される偏差を有する。さらに、本発明の結晶のＸＲＰＤパターンは、当業者により認識されるような特徴的ピークにより同定され得る。例えば、本発明の結晶は、例えば、少なくとも５個の特徴的ピーク、例えば、少なくとも３個または少なくとも５個のピーク、例えば、ここに示すＸＲＰＤパターンに示す２θ値を有する少なくとも３個または少なくとも５個のピークおよび／またはｄ−スペーシング値を有する少なくとも３個または少なくとも５個のピークにより同定され得る。別の態様において、本発明の結晶は、ここに提供するＸＲＰＤパターンに示す２θ値および／またはｄ−スペーシング値により同定され得る。それゆえに、用語表１〜６のいずれかまたは図１−Ｂ、２−Ｂ、３−Ｂ、４−Ｂ、５−Ｂ、６−Ａ、７−Ｂ、８−Ｂまたは９−Ｂのいずれかに“対応するまたは実質的に表示されるような”は、該表／図に示す主要なまたは特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有するあらゆる結晶を意味する。

数値の前にある用語“約”は該数値自体または該数値自体±該値の２０％、±１５％、±１０％、好ましくは±５％、好ましくは±３％、好ましくは±２％、好ましくは±１％をいう。例えば、温度を参照するとき、用語“約”は、該温度自体±参照温度の１０℃、好ましくは±５℃、好ましくは±３℃をいう。他の例では、２θ角値を参照するとき、用語“約”は２θ角数値自体±参照２θ角値の０.２度をいう。さらに別の例では、ｄ−スペーシング値を参照するとき、用語“約”は、２θ角の実数値±０.２Åの参照ｄ−スペーシング値をいう。

化合物(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンの製造法は一般にＷＯ２００９／０７５７８４に記載されており、その内容を引用によりその全体を本明細書に包含させる。本化合物はまた次の反応スキームに要約したとおりまたはこれに準じても製造できる。

特に、(６ａＲ,９ａＳ)−３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(Ｉｎｔ−５)は以下に記載したようにまたはこれに準じて製造できる。本発明の遊離塩基結晶およびモノリン酸塩結晶は、次の実施例１〜１４に記載の方法を使用してまたはこれに準じて製造できる。

(６ａＲ,９ａＳ)−３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンの製造
(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メタノール

Ｎａ_２ＣＯ_３(１２１ｇ)、水(５００mL)、ＴＨＦ(６５０mL)、ＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(９９７mg)、２−ブロモ−６−フルオロピリジン(１００ｇ)および４−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(９０.７ｇ)の混合物を、窒素雰囲気下、６５℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、ＴＨＦ(２００mL)を添加する。有機層を分離し、５％ＮａＣｌ溶液で２回洗浄する。有機層を４００mLまで濃縮する。トルエン(１００mL)添加後、ヘプタン(５００mL)を５５℃で添加する。混合物を室温に冷却する。結晶を濾過により単離し、トルエン(１００mL)とヘプタン(１００mL)の混合物で洗浄し、乾燥して、(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メタノール(１０３ｇ)を得る。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.71-1.78 (m, 1H), 4.74-4.79 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H)

２−(４−(クロロメチル)フェニル)−６−フルオロピリジン

塩化チオニル(４３.１mL)のＡｃＯＥｔ(２００mL)溶液を、(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メタノール(１００ｇ)、ＤＭＦ(１０mL)およびＡｃＯＥｔ(６００mL)の混合物に室温で添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。１０℃に冷却後、１５％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を添加する。有機層を分離し、水(５００mL)および２回５％ＮａＣｌ溶液(５００mL)で洗浄する。有機層を５００mLに濃縮する。ＥｔＯＨ(５００mL)添加後、混合物を５００mLに濃縮する。ＥｔＯＨ(５００mL)添加後、混合物を５００mLに濃縮する。ＥｔＯＨ(５００mL)添加後、混合物を５００mLに濃縮する。ＥｔＯＨ(２００mL)添加後、水(７００mL)を４０℃で添加する。混合物を室温で撹拌する。結晶を濾過により単離し、乾燥して、２−(４−(クロロメチル)フェニル)−６−フルオロピリジン(８９.５ｇ)を得る。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.64 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 2H)

６−クロロ−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン

６−クロロ−３−メチルウラシル(１００ｇ)、塩化ｐ−メトキシベンジル(１０７ｇ)、Ｋ_２ＣＯ_３(８６.１ｇ)およびＤＭＡｃ(６００mL)の混合物を７５℃で４時間撹拌する。水(４００mL)を４５℃で添加し、混合物を室温に冷却する。水(８００mL)を添加し、混合物を室温で撹拌する。結晶を濾過により単離し、ＤＭＡｃと水の混合物(１：２、２００mL)で洗浄し、乾燥して、６−クロロ−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１６７ｇ)を得る。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 3.35 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H)

６−ヒドラジニル−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン

６−クロロ−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１６５ｇ)、ＩＰＡ(９９０mL)、水(１２４mL)およびヒドラジン水和物(６２.９mL)の混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を６０℃に温め、同温度で４時間撹拌する。酢酸イソプロピル(１４８５mL)を４５℃で添加し、混合物を同温度で０.５時間撹拌する。混合物を１０℃に冷却し、１時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、ＩＰＡと酢酸イソプロピルの混合物(１：２、３３０mL)で洗浄し、乾燥して、６−ヒドラジニル−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１５３ｇ)を得る。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3.12 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 8.04 (s, 1H)

７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン

ＤＭＦ(７２５mL)および６−ヒドラジニル−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１４５ｇ)の混合物にＰＯＣｌ_３(５８.５mL)を５℃で添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。水(７２５mL)を５０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、ＤＭＦと水の混合物(１：１、２９０mL)で洗浄し、乾燥して、７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(１４５ｇ)を得る。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3.23 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 13.51 (br, 1H)。

２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン

２−(４−(クロロメチル)フェニル)−６−フルオロピリジン(１００ｇ)、７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(１２９ｇ)、Ｋ_２ＣＯ_３(６２.３ｇ)およびＤＭＡｃ(１５００mL)の混合物を４５℃で５時間撹拌する。水(１５００mL)を４０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、ＤＭＡｃと水の混合物(１：１、５００mL)で洗浄し、乾燥して、２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(２０７ｇ)を得る。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3.21 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.04-8.11 (m, 3H), 8.68 (s, 1H)

２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン

２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(１０５ｇ)、ＣＦ_３ＣＯＯＨ(３００mL)およびＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ(１００ｇ)の混合物を室温で１０時間撹拌する。アセトニトリル(１０００mL)を添加する。混合物を、２５％ＮＨ_３(１０００mL)とアセトニトリル(５００mL)の混合物に１０℃で添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、アセトニトリルと水の混合物(１：１、５００mL)で洗浄し、乾燥して、粗製の生成物を得る。粗製の生成物とＡｃＯＥｔ(１２００mL)の混合物を室温で１時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、ＡｃＯＥｔ(２５０mL)で洗浄し、乾燥して、２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(７５.３ｇ)を得る。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3.16 (s, 3H), 3.50-4.00 (br, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.04-8.10 (m, 3H), 8.60 (s, 1H)

２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−６−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン

ＢＯＰ試薬(１２６ｇ)、２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(８０ｇ)、ＤＢＵ(１３６mL)およびＴＨＦ(１１２０mL)の混合物を室温で１時間撹拌する。(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩(３７.６ｇ)およびＴＨＦ(８０mL)を添加し、混合物を室温で５時間撹拌する。５％ＮａＣｌ(４００mL)およびＡｃＯＥｔ(８００mL)添加後、有機層を分離する。有機層を１０％ＮａＣｌ(４００mL)、１ＭＨＣｌ１５％ＮａＣｌ(４００mL)、５％ＮａＣｌ(４００mL)、５％ＮａＨＣＯ_３(４００mL)および５％ＮａＣｌ(４００mL)で連続的に洗浄する。活性炭処理後、有機層を４００mLまで濃縮する。アセトニトリル(８００mL)添加後、混合物を４００mLに濃縮する。アセトニトリル(８００mL)添加後、種晶を４０℃で添加する。混合物を４００mLに濃縮する。水(８００mL)を室温で添加し、混合物を２時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、アセトニトリルと水の混合物(１：２、４００mL)で洗浄し、乾燥して、２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−６−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(８１.７ｇ)を得る。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.47-1.59 (m, 1H), 1.68-1.93 (m, 3H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.98-4.12 (m, 2H), 4.68-4.70 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H)

(６ａＲ,９ａＳ)−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン

２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−６−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(８０ｇ)、塩化ｐ−トルエンスルホニル(３８.６ｇ)、Ｅｔ_３Ｎ(２８.２mL)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(２４.７ｇ)およびＴＨＦ(８００mL)の混合物を５０℃で１０時間撹拌する。混合物に８ＭＮａＯＨ(１１.５mL)を室温で添加し、混合物を２時間撹拌する。５％ＮａＣｌ(４００mL)およびＡｃＯＥｔ(８００mL)添加後、有機層を分離する。有機層を５％ＮａＣｌ(４００mL)で２回洗浄する。有機層を２４０mLに濃縮する。ＭｅＯＨ(８００mL)添加後、混合物を２４０mLに濃縮する。ＭｅＯＨ(８００mL)添加後、混合物を２４０mLに濃縮する。ＭｅＯＨ(１６０mL)添加後、混合物を室温で１時間、そして０℃で１時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、冷ＭｅＯＨ(１６０mL)で洗浄し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(５５.７ｇ)を得る。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.39-1.54 (m, 1H), 1.58-1.81 (m, 3H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.79-6.85 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H)。

(６ａＲ,９ａＳ)−３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン

(６ａＲ,９ａＳ)−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(５０ｇ)およびトルエン(１０００mL)の混合物を、窒素雰囲気下７５０mLに濃縮する。トルエン(２５０mL)およびＮＣＳ(２４ｇ)を添加する。混合物にＬｉＨＭＤＳ(１ＭＴＨＦ溶液、２０４mL)を０℃で添加し、混合物を０.５時間撹拌する。混合物に２０％ＮＨ_４Ｃｌ(５０mL)を５℃で添加する。混合物を２５０mLに濃縮する。ＥｔＯＨ(２５０mL)添加後、混合物を１５０mLに濃縮する。ＥｔＯＨ(２５０mL)添加後、混合物を２００mLに濃縮する。ＥｔＯＨ(２００mL)添加後、混合物を５０℃に温める。水(３００mL)を添加し、混合物を５０℃で０.５時間撹拌する。室温で１時間撹拌後、結晶を濾過により単離し、ＥｔＯＨと水の混合物(１：１、１５０mL)で洗浄し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(５１.１ｇ)を得る。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.46-1.61 (m, 1H), 1.67-1.90 (m, 3H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.66-4.77 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.82-7.91 (m, 1H), 7.97-8.05 (m, 2H)

実施例１
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノエタノール溶媒和物の結晶

(６ａＲ,９ａＳ)−３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(２.５ｇ)、Ｋ_２ＣＯ_３(１.５３ｇ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(１２.５mg)、キサントホス(３２mg)、アニリン(０.７６mL)およびキシレン(１２.５mL)の混合物を、窒素雰囲気下、１２５℃で７時間撹拌する。水(１２.５mL)添加後、有機層を分離する。有機層を水(１２.５mL)で２回洗浄する。有機層をＤＭＡｃ(６.２５mL)と０.５ＮＨＣｌ(１２.５mL)の混合物で抽出する。有機層をＤＭＡｃ(３.２mL)と０.５ＮＨＣｌ(６.２５mL)の混合物で抽出する。合わせた水層へのＤＭＡｃ(６.２５mL)、キシレン(１２.５mL)および２５wt％ＮＨ_３水溶液の添加後、有機層を分離する。水層をキシレン(６.２５mL)で抽出する。合わせた有機層を水(１２.５mL)、２.５wt％１,２−シクロヘキサンジアミン水溶液(１２.５mL)で２回および水(１２.５mL)で続けて洗浄する。活性炭処理後、有機層を濃縮する。ＥｔＯＨ(１２.５mL)添加後、混合物を濃縮する。ＥｔＯＨ(１２.５mL)添加後、混合物を濃縮する。ＥｔＯＨ(１２.５mL)添加後、ｎ−ヘプタン(２５mL)を７０℃で添加する。混合物を５℃に冷却し、同温度で撹拌する。結晶を濾過により単離し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノエタノール溶媒和物(２.５６ｇ)を結晶として得る。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 0.98-1.13 (m, 3H), 1.34-1.52 (m, 1H), 1.54-1.83 (m, 4H), 2.03-2.17 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.39-3.54 (m, 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.15-5.35 (m, 2H), 6.71-6.88 (m, 3H), 7.05-7.29 (m, 5H), 7.81-7.93 (m, 1H), 7.94-8.11 (m, 3H), 8.67 (s, 1H)

モノエタノール溶媒和物遊離塩基結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得て、ＤＳＣを図１−Ａに表示する。約２mgのサンプルをアルミニウムＤＳＣパンに量り入れ、気密性の蓋で密閉する(圧着)。サンプルを、次いで、日立High-Tech DSC6220ASD-2に３０℃で載せる。サンプルを３０℃から２５０℃まで５℃／分の走査速度で加熱し、得られる熱流応答をモニターする。５０mL／分の窒素パージを使用して加熱中のサンプルの熱誘発される酸化を阻止し、装置の感度を高めるためにサンプル全体の熱ラグを減少させる。

モノエタノール溶媒和物遊離塩基結晶のＸＲＰＤをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得る。結果を図１−Ｂに表示する。約２０mgのサンプルをＸＲＰＤガラスサンプルホルダーに穏やかに入れる。サンプルを、次いで、MiniFlex IIに入れ、次の実験条件を使用して分析する。
チューブアノード：Ｃｕ
発生機電圧：３０kV
チューブ電流：１５mA
波長α１：１.５４０６Å
波長α２：１.５４４４Å
開始角度[２θ]：３
終了角度[２θ]：４０
走査速度６.０００°／分
走査ステップサイズ：０.０２

モノエタノール溶媒和物結晶のＸＲＰＤパターンは図１−Ｂにされ、下記表１に示すピークを有する。

実施例１−Ｂ
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノエタノール溶媒和物の結晶

３１mgの(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基を１mLのエタノールに溶解する。溶液を１０秒音波処理し、白色固体の即時の沈殿が観察される。固体を、真空濾過を使用して濾過し、空気乾燥する。

モノエタノール溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフおよび熱重量分析(ＴＧＡ)をここに記載のとおりにまたは記載に準じて得て、ＤＳＣおよびＴＧＡを図６−Ｂに記載する。

ＤＳＣ：約４mgのサンプルをアルミニウムＤＳＣパンに量り入れる。サンプルを、−１０℃でPerkin-Elmer Jade DSに入れる。サンプルを異なる走査速度(１℃／分および５０℃／分)で−１０℃から９０℃まで加熱し、得られる熱流応答をモニターする。２０cm^３／分の窒素パージを使用して加熱中のサンプルの熱誘発される酸化を阻止し、装置の感度を高めるためにサンプル全体の熱ラグを減少させる。分析前に、インジウム標準品を使用して温度および熱流量を較正する。

ＴＧＡ：約５mgのサンプルをセラミックるつぼに正確に量り入れ、環境温度でPerkin-Elmer STA 600 TGA/DTAアナライザーのチャンバーに入れる。サンプルを１０℃／分の速度で２５℃から３５０℃まで加熱し、その間の重量変化ならびにＤＴＡシグナルをモニターする。使用するパージガスは２０cm^３／分の流速の窒素である。装置を、分析前に１００mg参照重量を使用して重量を較正し、インジウム標準品を使用して温度を較正する。

本固体のＸ線粉末回折パターンはここに記載のとおりにまたは記載に準じて得られ、ＸＲＰＤを図６−Ａに表示する。約２０mgのサンプルを、ＸＲＰＤゼロバックグラウンド単一斜めカットシリカサンプルホルダー上で穏やかに圧縮する。サンプルをPhilips X-Pert PRO回折計に載せ、次の実験条件を使用して分析する。
チューブアノード：Ｃｕ
発生機電圧：４０kV
チューブ電流：４０mA
波長α１：１.５４０６Å
波長α２：１.５４４４Å
開始角度[２θ]：４
終了角度[２θ]：４０
ステップあたりの時間：２.５秒
走査ステップサイズ：０.０１６

実施例２
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノ−ｎ−プロパノール溶媒和物の結晶

(６ａＲ,９ａＳ)−３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(１０ｇ)、Ｋ_２ＣＯ_３(６.１４ｇ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(５０mg)、キサントホス(１２８mg)、アニリン(３.０４mL)、ＤＭＡｃ(５mL)およびキシレン(５０mL)の混合物を、窒素雰囲気下、１２５℃で５時間撹拌する。水(５０mL)添加後、有機層を分離する。有機層をＤＭＡｃ(２５mL)および水(５０mL)の混合物で２回洗浄する。有機層をＤＭＡｃ(２５mL)および０.５ＮＨＣｌ(５０mL)の混合物で抽出する。有機層をＤＭＡｃ(１２.５mL)および０.５ＮＨＣｌ(２５mL)の混合物で抽出する。合わせた水層にＤＭＡｃ(２５mL)、キシレン(５０mL)および２５wt％ＮＨ_３水溶液を添加後、有機層を分離する。水層をキシレン(２５mL)で抽出する。合わせた有機層を水(５０mL)、２.５wt％１,２−シクロヘキサンジアミン水溶液(５０mL)で２回および水(５０mL)で続けて洗浄する。活性炭処理後、有機層(３００ｇ)を得る。有機層(６０ｇ)を量り取り、濃縮する。n−プロパノール添加後、混合物を濃縮する。n−プロパノール(１０mL)添加後、ｎ−ヘプタン(１０mL)を９０℃で添加する。混合物を室温に冷却する。結晶を濾過により単離し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノ−ｎ−プロパノール溶媒和物(２.２３ｇ)を結晶として得る。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 0.74-0.92 (m, 3H), 1.31-1.50 (m, 3H), 1.54-1.83 (m, 4H), 1.98-2.21 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.25-3.42 (m, 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.15-5.35 (m, 2H), 6.71-6.88 (m, 3H), 7.05-7.29 (m, 5H), 7.81-7.93 (m, 1H), 7.94-8.11 (m, 3H), 8.66 (s, 1H)

モノ−ｎ−プロパノール溶媒和物遊離塩基結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得て、ＤＳＣを図２−Ａに表示する。約３mgのサンプルをアルミニウムＤＳＣパンに量り入れ、気密性の蓋で密閉する(圧着)。サンプルを、次いで、日立High-Tech DSC6220ASD-2に３０℃で載せる。サンプルを５℃／分の走査速度で３０℃から２５０℃まで加熱し、得られる熱流応答をモニターする。５０mL／分の窒素パージを使用して加熱中のサンプルの熱誘発される酸化を阻止し、装置の感度を高めるためにサンプル全体の熱ラグを減少させる。

モノ−ｎ−プロパノール溶媒和物遊離塩基結晶のＸＲＰＤをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得る。結果を図２−Ｂに表示する。約２０mgのサンプルをＸＲＰＤガラスサンプルホルダーに穏やかに入れる。サンプルを、次いで、MiniFlex IIに入れ、次の実験条件を使用して分析する。
チューブアノード：Ｃｕ
発生機電圧：３０kV
チューブ電流：１５mA
波長α１：１.５４０６Å
波長α２：１.５４４４Å
開始角度[２θ]：３
終了角度[２θ]：４０
走査速度６.０００°／分
走査ステップサイズ：０.０２

モノ−ｎ−プロパノール溶媒和物遊離塩基結晶のＸＲＰＤパターンは図２−Ｂに表示され、下記表２に示すピークを有する。

実施例３
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノイソプロパノール溶媒和物の結晶

(６ａＲ,９ａＳ)−３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(１０ｇ)、Ｋ_２ＣＯ_３(６.１４ｇ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(５０mg)、キサントホス(１２８mg)、アニリン(３.０４mL)、ＤＭＡｃ(５mL)およびキシレン(５０mL)の混合物を、窒素雰囲気下、１２５℃で５時間撹拌する。水(５０mL)添加後、有機層を分離する。有機層をＤＭＡｃ(２５mL)と水(５０mL)の混合物で２回洗浄する。有機層をＤＭＡｃ(２５mL)と０.５ＮＨＣｌ(５０mL)の混合物で抽出する。有機層をＤＭＡｃ(１２.５mL)と０.５ＮＨＣｌ(２５mL)の混合物で抽出する。合わせた水層にＤＭＡｃ(２５mL)、キシレン(５０mL)および２５wt％ＮＨ_３水溶液を添加後、有機層を分離する。水層をキシレン(２５mL)で抽出する。合わせた有機層を水(５０mL)、２.５wt％１,２−シクロヘキサンジアミン水溶液(５０mL)で２回および水(５０mL)で続けて洗浄する。活性炭処理後、有機層(３００ｇ)を得る。有機層(６０ｇ)を量り取り、濃縮する。２−プロパノール添加後、混合物を濃縮する。２−プロパノール(１０mL)添加後、ｎ−ヘプタン(２０mL)を７０℃で添加する。混合物を室温に冷却する。結晶を濾過により単離し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)−メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノイソプロパノール溶媒和物(２.１３ｇ)を結晶として得る。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.04 (d, 6H, J=5.99 Hz), 1.30-1.50 (m, 1H), 1.51-1.83 (m, 4H), 1.99-2.20 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.72-3.88 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.15-5.32 (m, 2H), 6.71-6.91 (m, 3H), 7.01-7.30 (m, 5H), 7.84-7.94 (m, 1H), 7.94-8.12 (m, 3H), 8.65 (s, 1H)

モノイソプロパノール溶媒和物遊離塩基結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得て、ＤＳＣを図３−Ａに表示する。約２mgのサンプルをアルミニウムＤＳＣパンに量り入れ、気密性の蓋で密閉する(圧着)。サンプルを、次いで、日立High-Tech DSC6220ASD-2に３０℃で載せる。サンプルを３０℃から２５０℃まで５℃／分の走査速度で加熱し、得られる熱流応答をモニターする。５０mL／分の窒素パージを使用して加熱中のサンプルの熱誘発される酸化を阻止し、装置の感度を高めるためにサンプル全体の熱ラグを減少させる。

モノイソプロパノール溶媒和物遊離塩基結晶のＸＲＰＤをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得る。結果を図３−Ｂに表示する。約２０mgのサンプルをＸＲＰＤガラスサンプルホルダーに穏やかに入れる。サンプルを、次いで、MiniFlex IIに入れ、次の実験条件を使用して分析する。
チューブアノード：Ｃｕ
発生機電圧：３０kV
チューブ電流：１５mA
波長α１：１.５４０６Å
波長α２：１.５４４４Å
開始角度[２θ]：３
終了角度[２θ]：４０
走査速度６.０００°／分
走査ステップサイズ：０.０２

モノイソプロパノール溶媒和物遊離塩基結晶のＸＲＰＤパターンは図３−Ｂに表示されており、下記表３に示すピークを有する。

実施例４
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基非溶媒和物の結晶

(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノ−ｎ−プロパノール溶媒和物の結晶(２.０ｇ)を、７０℃でエタノール(１０mL)に溶解する。イソプロピルエーテル(２０mL)を添加し、混合物を４５℃に冷却する。イソプロピルエーテル(１０mL)を添加し、混合物を４０℃で撹拌する。混合物を５℃に冷却し、同温度で撹拌する。結晶を濾過により単離し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基非溶媒和物(１.７ｇ)を結晶として得る。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.32-1.51 (m, 1H), 1.53-1.83 (m, 4H), 1.97-2.20 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 4.49-4.60 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 5.13-5.37 (m, 2H), 6.70-6.90 (m, 3H), 7.04-7.31 (m, 5H), 7.82-7.93 (m, 1H), 7.93-8.12 (m, 3H), 8.67 (s, 1H)

非溶媒和物遊離塩基結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得て、ＤＳＣを図４−Ａに表示する。約３mgのサンプルをアルミニウムＤＳＣパンに量り入れ、気密性の蓋で密閉する(圧着)。サンプルを、次いで、日立High-Tech DSC6220ASD-2に３０℃で載せる。サンプルを３０℃から２５０℃まで５℃／分の走査速度で加熱し、得られる熱流応答をモニターする。５０mL／分の窒素パージを使用して加熱中のサンプルの熱誘発される酸化を阻止し、装置の感度を高めるためにサンプル全体の熱ラグを減少させる。

非溶媒和物遊離塩基結晶のＸＲＰＤをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得る。結果を図４−Ｂに表示する。約２０mgのサンプルをＸＲＰＤガラスサンプルホルダーに穏やかに入れる。サンプルを、次いで、MiniFlex IIに入れ、次の実験条件を使用して分析する。
チューブアノード：Ｃｕ
発生機電圧：３０kV
チューブ電流：１５mA
波長α１：１.５４０６Å
波長α２：１.５４４４Å
開始角度[２θ]：３
終了角度[２θ]：４０
走査速度６.０００°／分
走査ステップサイズ：０.０２

非溶媒和物遊離塩基結晶のＸＲＰＤパターンは図４−Ｂに表示されており、下記表４に示すピークを有する。

実施例５
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基非溶媒和物の結晶

(６ａＲ,９ａＳ)−３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(２５ｇ)、Ｋ_２ＣＯ_３(１５.４ｇ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(１２５mg)、キサントホス(３２１mg)、アニリン(７.６mL)、ＤＭＡｃ(６.２５mL)およびキシレン(１２５mL)の混合物を、窒素雰囲気下、１２５℃で６.５時間撹拌する。水(１２５mL)およびＤＭＡｃ(５０mL)添加後、有機層を分離する。有機層をＤＭＡｃ(５０mL)と水(１２５mL)の混合物で２回洗浄する。有機層をＤＭＡｃ(５０mL)と０.５ＮＨＣｌ(１２５mL)の混合物で抽出する。有機層をＤＭＡｃ(５０mL)と０.５ＮＨＣｌ(６２.５mL)の混合物で抽出する。合わせた水層へのＤＭＡｃ(５０mL)、キシレン(１２５mL)および２５wt％ＮＨ_３水溶液(２５mL)の添加後、有機層を分離する。水層をキシレン(６２.５mL)で抽出する。合わせた有機層をＤＭＡｃ(５０mL)と水(１２５mL)の混合物、ＤＭＡｃ(５０mL)と２.５wt％１,２−シクロヘキサンジアミン水溶液(１２５mL)の混合物で２回およびＤＭＡｃ(５０mL)と水(１２５mL)の混合物で続けて洗浄する。活性炭(１.２５ｇ)処理後、有機層を７５mLに濃縮する。ＥｔＯＨ(１２５mL)添加後、混合物を７５mLに濃縮する。ＥｔＯＨ(１２５mL)添加後、混合物を７５mLに濃縮する。ＥｔＯＨ(１２５mL)添加後、ｎ−ヘプタン(２５０mL)を７０℃で添加する。(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン非溶媒和物の種晶添加後、混合物を室温に冷却し、室温で撹拌する。結晶を濾過により単離し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基非溶媒和物(２３.８ｇ)を結晶として得る。

実施例６
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノメタノール溶媒和物の結晶

(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノエタノール溶媒和物の結晶(１０ｇ)を室温でトルエン(６０mL)に溶解する。混合物を濃縮する。メタノール(６０mL)添加後、混合物を濃縮する。メタノール(６０mL)添加後、混合物を濃縮する。メタノール(７０mL)添加後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、同温度で撹拌する。結晶を濾過により単離し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノメタノール溶媒和物(６.９ｇ)を結晶として得る。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.34-1.51 (m, 1H), 1.52-1.80 (m, 4H), 2.02-2.16 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.18 (d, 3H, J=5.36 Hz), 4.10 (q, 1H, J= 5.36 Hz), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 5.14-5.32 (m, 2H), 6.74-6.85 (m, 3H), 7.08-7.27 (m, 5H), 7.85-7.93 (m, 1H), 7.93-8.10 (m, 3H), 8.65 (s, 1H)

モノメタノール溶媒和物遊離塩基結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得て、ＤＳＣを図５−Ａに記載する。約３mgのサンプルをアルミニウムＤＳＣパンに量り入れ、気密性の蓋で密閉する(圧着)。サンプルを、次いで、日立High-Tech DSC6220ASD-2に３０℃で載せる。サンプルを５℃／分の走査速度で３０℃から２５０℃まで加熱し、得られる熱流応答をモニターする。５０mL／分の窒素パージを使用して加熱中のサンプルの熱誘発される酸化を阻止し、装置の感度を高めるためにサンプル全体の熱ラグを減少させる。

モノメタノール溶媒和物遊離塩基結晶のＸＲＰＤをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得る。結果を図５−Ｂに表示する。約２０mgのサンプルをＸＲＰＤガラスサンプルホルダーに穏やかに入れる。サンプルを、次いで、MiniFlex IIに入れ、次の実験条件を使用して分析する。
チューブアノード：Ｃｕ
発生機電圧：３０kV
チューブ電流：１５mA
波長α１：１.５４０６Å
波長α２：１.５４４４Å
開始角度[２θ]：３
終了角度[２θ]：４０
走査速度６.０００°／分
走査ステップサイズ：０.０２

モノメタノール溶媒和物遊離塩基結晶のＸＲＰＤパターンは図５−Ｂに表示されており、下記表５に示すピークを有する。

実施例７
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノ−ｎ−ブタノール溶媒和物の結晶

(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノエタノール溶媒和物の結晶(０.５ｇ)を、６５℃でｎ−ブタノール(３mL)に溶解する。ヘプタン(２mL)添加後、混合物を２５℃で撹拌する。ヘプタン(１mL)を添加し、混合物を５℃で撹拌する。結晶を濾過により単離し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノ−ｎ−ブタノール溶媒和物(０.３ｇ)を結晶として得る。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.25-1.48 (m, 5H), 1.54-1.78 (m, 4H), 2.00-2.20 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.30-3.42 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.19-5.30 (m, 2H), 6.71-6.90 (m, 3H), 7.05-7.25 (m, 5H), 7.81-7.93 (m, 1H), 7.94-8.10 (m, 3H), 8.64 (s, 1H)

モノ−ｎ−ブタノール溶媒和物遊離塩基結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得て、ＤＳＣを図６−Ａに表示する。約２mgのサンプルをアルミニウムＤＳＣパンに量り入れ、気密性の蓋で密閉する(圧着)。サンプルを、次いで、日立High-Tech DSC6220ASD-2に３０℃で載せる。サンプルを３０℃から２５０℃まで５℃／分の走査速度で加熱し、得られる熱流応答をモニターする。５０mL／分の窒素パージを使用して加熱中のサンプルの熱誘発される酸化を阻止し、装置の感度を高めるためにサンプル全体の熱ラグを減少させる。

モノ−ｎ−ブタノール溶媒和物遊離塩基結晶のＸＲＰＤをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得る。結果を図７−Ａに記載する。約２０mgのサンプルをＸＲＰＤガラスサンプルホルダーに穏やかに入れる。サンプルを、次いで、MiniFlex IIに入れ、次の実験条件を使用して分析する。
チューブアノード：Ｃｕ
発生機電圧：３０kV
チューブ電流：１５mA
波長α１：１.５４０６Å
波長α２：１.５４４４Å
開始角度[２θ]：３
終了角度[２θ]：４０
走査速度６.０００°／分
走査ステップサイズ：０.０２

モノ−ｎ−ブタノール溶媒和物遊離塩基結晶のＸＲＰＤパターンは図７−Ｂに表示されており、下記表６に示すピークを有する。

実施例８
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンモノリン酸塩

(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基非溶媒和物の結晶(２０ｇ)を、５０℃でアセトニトリル(６０mL)に溶解する。活性炭(１ｇ)添加後、混合物を同温度で０.５時間撹拌する。活性炭を濾過により除去し、アセトニトリル(４０mL)で洗浄する。濾液および洗液を合わせ、５０℃に温める。アセトニトリル(１００mL)中の８５wt.％リン酸(２.６４mL)溶液を添加する。水(２０mL)添加後、混合物を５０℃で１時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、アセトニトリル(６０mL×３)で洗浄し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンモノリン酸塩(２０.５ｇ)を得る。

実施例９
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンモノリン酸塩

(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノエタノール溶媒和物の結晶(４ｇ)を５０℃でアセトニトリル(１２mL)に溶解する。活性炭(０.２ｇ)添加後、混合物を同温度で０.５時間撹拌する。活性炭を濾過により除去し、アセトニトリル(８mL)で洗浄する。濾液および洗液を合わせ、５０℃に温める。アセトニトリル(２０mL)中８５wt.％リン酸(０.５２８mL)溶液を添加する。水(４mL)添加後、混合物を５０℃で１時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、アセトニトリル(１２mL×３)で洗浄し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンモノリン酸塩(４.０１ｇ)を得る。

実施例１０
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンモノリン酸塩

(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基非溶媒和物の結晶(２０ｇ)を、３２℃でアセトン(６０mL)に溶解する。活性炭(１ｇ)添加後、混合物を同温度で０.５時間撹拌する。活性炭を濾過により除去し、アセトン(４０mL)で洗浄する。濾液および洗液を合わせ、３９℃に温める。アセトン(１００mL)中８５wt.％リン酸(２.６４mL)溶液を添加する。水(２０mL)添加後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、アセトン(６０mL×３)で洗浄し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンモノリン酸塩(２２.８６ｇ)を得る。

実施例１１
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンモノリン酸塩

(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノエタノール溶媒和物の結晶(２０ｇ)を、３８℃でアセトン(６０mL)に溶解する。活性炭(１ｇ)添加後、混合物を同温度で０.５時間撹拌する。活性炭を濾過により除去し、アセトン(４０mL)で洗浄する。濾液および洗液を合わせ、３８℃に温める。アセトン(１００mL)中８５wt.％リン酸(２.６４mL)溶液を添加する。水(２０mL)添加後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、アセトン(６０mL×３)で洗浄し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンモノリン酸塩(２３.２ｇ)を得る。

実施例１２
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンヘミフマル酸塩０.５酢酸エチル０.３アセトン溶媒和物の塩結晶

(６ａＲ,９ａＳ)−３−クロロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(５０ｇ)、Ｋ_２ＣＯ_３(３０.７ｇ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(２４９mg)、キサントホス(６４２mg)、アニリン(１５.５ｇ)、ＤＭＡｃ(１２.５mL)およびキシレン(２５０mL)の混合物を、窒素雰囲気下、１２５℃で６時間撹拌する。システイン(１２.５ｇ)の水(２５０mL)溶液、ＤＭＡｃ(１００mL)およびキシレン(５０mL)添加後、有機層を分離する。有機層を水(５００mL)、ＤＭＡｃ(１００mL)と１２ＮＨＣｌ(２０mL)の混合物で抽出する。水層をＥｔＯＡｃ(３７５mL)で洗浄する。ＥｔＯＡｃ(５００mL)および２５wt％ＮＨ_３水溶液(２７.５mL)添加後、有機層を分離する。有機層を４００mLまで濃縮する。活性炭(５ｇ)およびQuadrasil MP(１０ｇ)を添加し、混合物を２時間、５０℃で撹拌する。濾過後、不溶物をＥｔＯＡｃ(１００mL)およびアセトン(１００mL)で洗浄する。フマル酸(０.６４ｇ)を４０℃で添加する。１時間撹拌後、フマル酸(２.５８ｇ)を４５℃で添加する。１０分撹拌後、フマル酸(１.２９ｇ)を４５℃で添加する。１０分撹拌後、フマル酸(１.２９ｇ)を４５℃で添加する。１０分撹拌後、フマル酸(１.２９ｇ)を４５℃で添加する。混合物を室温で一夜撹拌し、１０℃に冷却する。混合物を同温度で２時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、アセトン／ＥｔＯＡｃ(１／１、２００mL)で洗浄し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンヘミフマル酸塩０.５酢酸エチル０.３アセトン溶媒和物(６２.７６ｇ)を結晶として得る。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.18 (t, J = 7.09 Hz, 1.5H), 1.38-1.52 (m, 1H), 1.56-1.80 (m, 4H), 2.00 (s, 1.5 H), 2.05-2.16 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.04 (q, J = 6.94 Hz, 1H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.62-4.71 (m, 1H), 5.20-5.31 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.77-6.84 (m, 3H), 7.12-7.24 (m, 5H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 3H), 8.69 (s, 1H)

ヘミフマル酸塩０.５酢酸エチル０.３アセトン溶媒和物塩結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得て、ＤＳＣを図８−Ａに記載する。約３mgのサンプルをアルミニウムＤＳＣパンに量り入れ、気密性の蓋で密閉する(圧着)。サンプルを日立High-Tech DSC6220ASD-2に３０℃で載せる。サンプルを５℃／分の走査速度で３０℃から２５０℃まで加熱し、得られる熱流応答をモニターする。５０mL／分の窒素パージを使用して加熱中のサンプルの熱誘発される酸化を阻止し、装置の感度を高めるためにサンプル全体の熱ラグを減少させる。

ヘミフマル酸塩０.５酢酸エチル０.３アセトン溶媒和物塩結晶のＸＲＰＤをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得る。結果を図８−Ｂに記載する。約２０mgのサンプルをＸＲＰＤガラスサンプルホルダーに穏やかに入れる。サンプルを、次いで、MiniFlex IIに入れ、次の実験条件を使用して分析する。
チューブアノード：Ｃｕ
発生機電圧：３０kV
チューブ電流：１５mA
波長α１：１.５４０６Å
波長α２：１.５４４４Å
開始角度[２θ]：３
終了角度[２θ]：４０
走査速度６.０００°／分
走査ステップサイズ：０.０２

ヘミフマル酸塩０.５酢酸エチル０.３アセトン溶媒和物塩結晶のＸＲＰＤパターンは図８−Ｂに表示されており、下記表７に示すピークを有する。

実施例１３
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノエタノール溶媒和物の結晶

(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンヘミフマル酸塩０.５酢酸エチル０.３アセトン溶媒和物塩結晶(６１.６３ｇ)、ＥｔＯＡｃ(７５０mL)および水(２５０mL)の混合物に２５wt％ＮＨ_３水溶液(２５mL)を添加する。有機層を分離し、水(２５０mL)で洗浄する。有機層を１５０mLに濃縮する。ＥｔＯＨ(３００mL)添加後、混合物を１５０mLに濃縮する。ヘプタン(７５０mL)を５０℃で添加し、混合物を５℃に冷却し、同温度で２時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、ＥｔＯＨ／ヘプタン(１／５、１５０mL)で洗浄し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノエタノール溶媒和物(５２.７ｇ)を結晶として得る。

実施例１４
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンモノ安息香酸塩結晶

安息香酸(２.２１ｇ)を、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基モノエタノール溶媒和物(５.００ｇ)、ＥｔＯＡｃ(２５mL)およびキシレン(２５mL)の混合物に室温で添加する。混合物を室温で６時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ／キシレン(１／１、２０mL)で洗浄し、乾燥して、粗製の生成物を得る。粗製の生成物をアセトン(５０mL)に添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、アセトン(２５mL)で洗浄し、乾燥して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンモノ安息香酸塩(３.００ｇ)を結晶として得る。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.37-1.50 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 4H), 2.06-2.13 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.54-4.60 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 5.20-5.29 (m, 2H), 6.77-6.84 (m, 3H), 7.11-7.24 (m, 5H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.02-8.09 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.95 (bro, 1H)

モノ安息香酸塩結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得て、ＤＳＣを図９−Ａに表示する。約３mgのサンプルをアルミニウムＤＳＣパンに量り入れ、気密性の蓋で密閉する(圧着)。サンプルを日立High-Tech DSC6220ASD-2に３０℃で載せる。サンプルを５℃／分の走査速度で３０℃から２５０℃まで加熱し、得られる熱流応答をモニターする。５０mL／分の窒素パージを使用して加熱中のサンプルの熱誘発される酸化を阻止し、装置の感度を高めるためにサンプル全体の熱ラグを減少させる。

モノ安息香酸塩結晶のＸＲＰＤをここに記載のとおりにまたは記載に準じて得る。結果を図９−Ｂに表示する。約２０mgのサンプルをＸＲＰＤガラスサンプルホルダーに穏やかに入れる。サンプルを、次いで、MiniFlex IIに入れ、次の実験条件を使用して分析する。
チューブアノード：Ｃｕ
発生機電圧：３０kV
チューブ電流：１５mA
波長α１：１.５４０６Å
波長α２：１.５４４４Å
開始角度[２θ]：３
終了角度[２θ]：４０
走査速度６.０００°／分
走査ステップサイズ：０.０２

モノ安息香酸塩結晶のＸＲＰＤパターンは図９−Ｂに表示されており、下記表８に示すピークを有する。

実施例１５
化合物Ａのモノリン酸塩結晶を含む医薬組成物
結合剤溶液を、ヒドロキシプロピルセルロース(１５７.５ｇ)を精製水(２４６８ｇ)に溶解することにより調製する。化合物Ａのモノリン酸塩結晶(１２３２ｇ)、マンニトール(２９９６ｇ)、微結晶セルロース(３６７.５ｇ)およびデンプングリコール酸ナトリウム(２６２.５ｇ)を、流動層造粒装置に入れる。入れた粉末(５０１６ｇ)を、結合剤溶液(２６２６ｇ)を流動層造粒装置中で噴霧することにより増収する。顆粒を流動層造粒装置中で乾燥させる。乾燥顆粒を、１.５mmΦパンチングスクリーンを備えたパワーミルを使用して粉砕する。粉砕顆粒(４２９９ｇ)を、拡散混合器中で微結晶セルロース(１３５.０ｇ)およびステアリン酸マグネシウム(６６.００ｇ)と混合する。混合顆粒(４２００ｇ)を、７mmΦのパンチを備えた打錠機を使用して、１５０mgの荷重で錠剤に圧縮する。錠剤(３０００ｇ)を、プレミックス１(ヒプロメロー２９１０／ポリエチレングリコール８０００／二酸化チタン／酸化第二鉄赤色＝９／２／１／０.２)およびプレミックス２(ヒプロメロー２９１０／ポリエチレングリコール８０００／二酸化チタン／酸化第二鉄黄色＝９／２／１／０.２)を含む水性フィルムコーティング溶液で被覆する。

Claims

１４.３４、１１.６５、１０.８３、５.８２、４.８７、４.６４、４.４８、４.２３、３.９３および３.２１Åのｄ−スペーシング値を有する少なくとも１０個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、次の化学式

で示される、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基のモノエタノール溶媒和物の結晶。
１０７℃〜１０８℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)融解吸熱パターンまたは図１−Ａに示される示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、請求項１に記載の結晶。
１４.６７、１１.５３、１０.８０、５.７６、４.８６、４.６８、４.４７、４.２４、４.０６および３.９５Åのｄ−スペーシング値を有する少なくとも１０個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、次の化学式

で示される、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基のモノ２−プロパノール溶媒和物の結晶。
９７℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)融解吸熱パターンまたは図３−Ａに示される示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、請求項３に記載の結晶。
１２.５８、１０.７５、５.５０、４.７４、４.４７、３.９６、３.８７、３.８０、３.７２および３.１４Åのｄ−スペーシング値を有する少なくとも１０個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、次の化学式

で示される、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基のモノメタノール溶媒和物の結晶。
８４℃〜８５℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)融解吸熱パターンまたは図５−Ａに示される示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、請求項５に記載の結晶。
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンの塩の製造法であって、
(１) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶を溶媒に溶解し；
(２) 工程(１)で得られた溶液に、所望により溶媒中の酸を添加し、そして
(３) 工程(２)で得られた混合物を撹拌して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンの塩を得る
ことを含む、方法。
該塩が塩結晶である、請求項７に記載の方法。
該塩結晶がフマル酸塩、リン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、メタンスルホン酸塩または安息香酸塩の結晶から選択される、請求項８に記載の方法。
工程(２)の酸がフマル酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸および安息香酸から選択される、請求項８に記載の方法。
工程(１)および／または(２)の溶媒がメタノール、アセトニトリル、アセトンまたはそれらの混合物である、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンのモノリン酸塩結晶の製造法であって、
(１) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶を溶媒に溶解し；
(２) 工程(１)で得られた溶液に溶媒中のリン酸を添加し、そして
(３) 工程(２)で得られた混合物を撹拌して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンのモノリン酸塩結晶を得る
ことを含む、方法。
工程(１)における溶媒がアセトンおよびアセトニトリルから選択される、請求項１２に記載の方法。
工程(２)における溶媒がアセトンまたはアセトニトリルから選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
工程(２)で添加すべきリン酸の量が工程(１)の非溶媒和物形態または溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶の量と等モル量である、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
工程(２)においてさらに水を添加する、請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
工程(３)において混合物を２０〜７０℃で撹拌する、請求項１２〜１６のいずれかに記載の方法。
混合物を５０℃、３２℃、３８℃または３９℃で撹拌する、請求項１７に記載の方法。
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンのモノリン酸塩結晶の製造法であって、
(ａ) 非溶媒和物または溶媒和物形態のヘミフマル酸塩の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンの塩結晶を有機溶媒と塩基性水溶液の混合物に溶解し；
(ｂ) 有機層を分離し；
(ｃ) 工程(ｂ)で得られた有機溶液にエタノールを添加し；
(ｄ) 工程(ｃ)で得られた混合物を撹拌して、対応する結晶を得て；
(ｅ) 工程(ｄ)で得られた結晶を単離し；
(ｆ) 工程(ｅ)で得られた結晶を溶解し；
(ｇ) 工程(ｆ)で得られた溶液に溶媒中のリン酸を添加し；そして
(ｈ) 工程(ｇ)で得られた混合物を撹拌して、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンのモノリン酸塩結晶を得る
ことを含む、方法。