JP6887456B2

JP6887456B2 - 白色化剤として界面活性剤又は界面活性剤と塩を含有する皮膜形成性組成物

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Description

本発明は、医薬品製剤等に使用される皮膜形成性組成物であって、界面活性剤又は界面活性剤と塩によって皮膜形成時に白色化する皮膜形成性組成物に関する。また、本発明は、この皮膜形成性組成物を使用して製造されるカプセル、口内分散性フィルム、皮膜形成性組成物で被覆された錠剤、顆粒剤などの製剤、フィルム製品、プリントインク等への応用に関する。

さらに、本発明は、白色化の程度の高い皮膜形成性組成物により製造される、光や紫外線を遮光し、有効成分の安定性や品質を長期に維持することができ、且つ速やかな溶出性も備えた遮光性カプセルに関する。

従来から医薬品や健康食品等の製剤に対し、高い識別性、外観上の美しさの付与、品質維持のための遮光性の付与などのために着色が行われている。特に、光に不安定な成分を含む製剤については、通常は、カプセル皮膜やコーティング皮膜に遮光剤を添加し白色の遮光皮膜とすることが行われ、更に必要な場合には、可食性色素（青色１号、黄色５号、赤色３号等々）或いは三二酸化鉄或いはアルミニウムレーキ等の顔料を添加して遮光膜に自在な着色を付与している。

遮光性を与える白色化剤としては種々のものが用いられているが、もっともよく用いられているのは二酸化チタンである。二酸化チタンは、優れた白色度や隠蔽力、着色力、極めて高い化学的安定性などの特色をもつ白色顔料であり、医薬品、化粧品分野で古くから用いられてきた。

しかし、これらに配合される成分の中には、二酸化チタンにより安定性が損なわれるもの、あるいは紫外線により二酸化チタンから発生したラジカルのために分解が促進されるものもあり、商品の品質の維持に問題があった。また、二酸化チタン含有皮膜で被覆された製剤は、光照射により、経時的に皮膜の剥離や白浮きが生じ、コーティング状態を保つことが困難となり、外観が損なわれるほか、光や酸素、水分により製剤中の成分が分解される問題も懸念される。

そこで、医薬製剤の被覆材として、二酸化チタンにラジカル消去剤を配合したもの（特許文献１：特開１１−１４７８１９号公報）や、二酸化チタンを使用しない被覆材として、平均粒径３μｍ以下の天然カルシウム粉末をゼラチン中に含有する不透明又は半透明の硬カプセル（特許文献２；特開平７−１２４４６２号公報）、タルク及び／又は硫酸バリウムを含有する被覆剤（特許文献３；特開２００２−２１２１０４号公報）について検討がされてきた。

しかし、二酸化チタンをはじめとするこれらの無機顔料は、いずれも水、有機溶媒に対し不溶性のため被覆液の調製が煩雑である。さらに、懸濁液をスプレーするため錠剤表面の凹凸、皮膜強度の低下を招いたり、製造中に噴霧ノズルの詰まり、あるいはノズル先端に固形物の積層により生じる液垂れ等の被覆工程トラブルを引き起こしたりする等の問題点を有している。

この点を考慮し、二酸化チタンを使用せず、水溶性カルシウム塩から選択された１種以上と、水溶性セルロース系高分子の皮膜基剤とを含有する遮光性皮膜組成物も検討されている（特許文献４；ＷＯ２００４／０５４６１９）。

特開１１−１４７８１９号公報特開平７−１２４４６２号公報特開２００２−２１２１０４号公報ＷＯ２００４／０５４６１９

上記のように二酸化チタンの代替技術は研究されているものの、二酸化チタンの粒子は非常に細かく、その隠ぺい力の高さは他に並ぶものが無く、少量で十分な遮蔽力を発揮するため、食品や医薬品を含む多くの産業分野では二酸化チタン粉末が遮光剤として広く使用されているのが現状であった。

しかし、二酸化チタンの発がん性について、国際がん研究機関（IARC: InternationalAgency for Research on Cancer）は、従前はグループ３（ヒトに対する発がん性が分類できない）に分類していたが、２００６年６月に、顔料グレード及びウルトラファインＴｉＯ_２に関する吸入及び気管内注入による動物実験の結果は、動物におけるＴｉＯ_２の発がん性を示す証拠として十分であると結論し、グループ２Ｂ（ヒトに対する発がん性が疑われる）に分類した（Baan R, Staif K, Grosse Y, Secretan B, Ghissassi F, CoglianoV. on behalf of the WHO International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group（2006）Carcinogenicity of carbon black, titanium dioxide, and talk.[cited June 22, 2009], available from: http://oncology.thelancet.com. ）

このため、特に健康食品業界では二酸化チタンを含むカプセルが避けられるようになり、二酸化チタンに代わる遮光剤の開発がより一層望まれることとなった。しかし、前述のように、遮光剤として秀逸な二酸化チタンの代替はなかなか見つからず、健康食品業界において特に望まれる二酸化チタン不使用の遮光カプセルは未だ供給されていないのが実情であった。

本発明者らは、特に健康食品業界に待望されていた二酸化チタンに代わりうる遮光方法を開発するため、前述の技術的課題に取り組み、数年にわたるスクリーニングと実験の結果、皮膜形成ポリマーの種類に応じた無色の界面活性剤、又は無色の界面活性剤に無色の塩類を組み合わせて添加することにより、皮膜形成時に皮膜が白色化し、二酸化チタンを分散したものに匹敵する見た目の美しさや遮光性能が実現できること、しかも高温、高湿の環境に置いても色が変化しないことを見出した。天然抽出物のサポニンを界面活性剤として使用する場合、サポニンの中には薄茶色等の色を帯びたものもあるが、その場合はその色を帯びた状態での白色化が可能である。また、本白色化技術は、界面活性剤や塩の添加量に応じ白色化の程度、遮光の程度を調節することができるほか、他の色材と組み合わせることにより自在な着色も可能である。

界面活性剤は多くの種類が食品添加物及び医薬品添加物に登録されている。食品用途には、乳化、湿潤・分散、粘度調整、潤滑、食感改良、静菌、冷凍変性防止、チョコのブルーム防止、デンプンの老化抑制、起泡・消泡等に用いられ、また、医薬用途では、安定化剤、滑沢剤、可溶化剤、基材、結合剤、懸濁化剤、コーティング剤、湿潤剤、消泡剤、乳化剤、賦形剤などに広く用いられている。

また、塩類（リンゴ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩等）も同様に食品用途としては、調味料、ｐＨ調整剤、酸味料、酸敗防止剤、増粘剤、安定剤、キレート剤、分散剤、緩衝剤、医薬用途としては、矯味剤、安定(化）剤、緩衝剤、結合剤、懸濁(化)剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、発泡剤、崩壊剤、崩壊補助剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤など多用途に使用されている。

これらはいずれも、無色透明の成分であることが多いが、前記したように天然抽出物のサポニンは、薄茶色等の有色透明成分である場合がある。界面活性剤が、単独あるいは塩と組み合わせ使用することより皮膜形成ポリマーの皮膜形成時に白色化をもたらすことは、本発明者らが初めて見出した現象であり、驚くべきことである。

本発明により、二酸化チタンを使用することなく、美しい白色若しくは遮光性の着色フィルムやカプセルを提供できる。特に健康食品市場向けには、例えばクチナシ等に代表される天然系色素と組み合わせることによって、安心安全な美しい着色遮光カプセルを提供できる。

本技術はカプセル皮膜の通常の原料であるヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、プルランを含む組成物に利用できるが、カプセル皮膜以外の着色目的で、これらをカプセルのバンドシール、口内分散性フィルム製剤、錠剤や顆粒のコーティング、可食性フィルム製品、食品用インクなどにも応用可能である。また、前記以外の皮膜形成能をもつポリマー溶液に添加して乾燥して作る皮膜にも応用することができる。

白色化の程度は使用する界面活性剤の種類、使用量、組み合わせる塩によって調節可能であるため、その程度を、優れた遮光性を与える白色から、ぼんやり濁って見える白色まで調整することができる。

皮膜の白色化の発現メカニズムは明らかではないが、顕微鏡下における観察で、乾燥中の基剤皮膜内部に微結晶が発生し、それを種として白色の結晶が大きく成長するのが見られることから、界面活性剤の微細な結晶が基剤皮膜内部に発生することによるものであり、塩はその発生又は成長を助けているとも、推定されるし、乾燥中の基材皮膜内に界面活性剤や塩の微結晶が連続的に発生することによるとも推定される。白化に塩が必要か否かは、皮膜基剤の物性ないし種類に依存しているように思われる。

塩化ナトリウムや塩化カリウムを使用しても皮膜の白色化が得られるが、これらの微結晶は皮膜表面に発生して擦ると容易に結晶が取れて白さを失う。微結晶が皮膜内部に現れ、擦っても色落ちせずに安定した白色を供する本発明とは一線を画す。

本発明で使用する、水溶液となり得る高分子の基剤成分は、カプセルの基剤として、医薬品や食品に使用可能なものや、医薬や食品製剤のコーティングに使用されるものであってよく、例えば、セルロース誘導体、ゼラチン又はプルランが挙げられる。

セルロース誘導体としては、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）が好適であり、メトキシ基約２９％にヒドロキシプロポキシル基約１０％を含有するＨＰＭＣ２９１０、メトキシ基約２９％にヒドロキシプロポキシル基約６％を含有するＨＰＭＣ２９０６、メトキシ基約２２％にヒドロキシプロポキシル基約８％を含有するＨＰＭＣ２２０８等が挙げられる。

これらの成分は、単独で使用してもよいが、混合して使用してもよい。

本発明で使用する界面活性剤は、多価アルコールの脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレンオキサイド誘導体、又はアルキル硫酸エステル塩、サポニン等から選択される。

上記の多価アルコールの脂肪酸エステルとしては、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシソルビタン脂肪酸エステル（例；ショ糖モノラウリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００）、ポリアルキレンオキサイド誘導体としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロプレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例；ポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコール、ポリオキシエチレン(１６０)ポリオキシプロピレン(３０)グリコール）、アルキル硫酸エステル塩としては、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

サポニンは、ステロイド又はトリテルペンの配糖体（トリテルペノイドサポニン又はステロイドサポニン）の総称である。植物界に広く分布するが、トリテルペノイドサポニンは、植物のみならずナマコやヒトデなどの棘皮動物からも見出されている。本発明で使用する界面活性剤としてのサポニンは、サポニンであれば、原料は動植物の種類を問わない。好適なサポニンとしては、キラヤサポニン、人参サポニン、大豆サポニン、エンジュサポニン、茶種子サポニン、ビートサポニン、ユッカサポニン、グリチルリチンなどが挙げられる。

これらの界面活性剤は、１種あるいは２種以上を組み合わせて使用することができ、添加量に応じて白色度を変化させることができる。

通常、乾燥重量で合計１００重量部の皮膜形成性高分子成分（例えばセルロース誘導体、ゼラチン又はプルランなどから選択された高分子成分）に対し、添加する界面活性剤はその合計が０．５〜３０重量部の範囲で使用するが、０．７〜３０重量部、１．０〜３０重量部の範囲であってもよく、好ましくは、０．５〜１５重量部、０．７〜１５重量部、１．０〜１５重量部の範囲である。これらの範囲内で白色度を変更することができる。３０重量部より多いと皮膜が脆く割れやすくなり、０．５重量部より少ないと白色化が起きないか、或いは色が薄く、遮光も期待できなくなる。

本発明で使用する塩としては、ナトリウム塩及び又はカリウム塩及び又はアンモニウム塩の塩類であり、具体的には、リンゴ酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム（重曹）、酢酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、無水ピロリン酸ナトリウム、塩化アンモニウムなどが挙げられる。
これらの塩は、１種あるいは２種以上を組み合わせて使用することができ、添加量に応じて白色度を変化させることができる。

通常、乾燥重量で合計１００重量部の皮膜形成性高分子成分（例えばセルロース誘導体、ゼラチン又はプルランなどから選択された高分子成分）に対し、塩の合計が０．５〜３０重量部の範囲で白色度を変更し得る。

本発明の皮膜形成性組成物を用いて硬カプセルを製造する場合、ディッピング液（カプセル浸漬液）の調製に使用されるゲル化剤としては、カラギーナン、ジェランガム、寒天、ペクチン、ゼラチン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カードラン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、アラビアガム、グルコマンナン、タマリンドシードガム、ファーセレラン、タラガム、カラヤガムなどが挙げられるが、これらに制限されるものではない。このほか、ゲル化補助剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、甘味料、酸味料、保存剤、香料等を適宜添加することができる。ゲル化剤の使用量の範囲は０〜１０％、好ましくは０〜５％である。

可塑剤としては、クエン酸トリエチル、グリセリン、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トレハロース、ポリエチレングリコール、トリアセチン、フタル酸エステル類、ｐＨ調整剤としては、リン酸、塩酸、クエン酸、グリシン、グルコン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、ホウ酸、マレイン酸、硫酸、リンゴ酸、アンモニア、水酸化物、アミン類、及びそれらの塩などがある。

本発明の皮膜形成性組成物には、白色以外の色素、例えば黒色や有彩色の色素を配合することができる。ここで有彩色とは、黒、白、灰色以外のすべての色を指す。

医薬或いは健康食品製剤への被覆の場合、有彩色の色素としては医薬或いは食品分野で使用できるものであればよい。例えば、レーキ化したタール色素、水溶性のタール色素や天然色素等がある。

具体的には、レーキ化したタール色素として、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用赤色２号アルミニウムレーキ、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用赤色４０号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用緑色３号アルミニウムレーキ等がある。水溶性のタール色素として、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色４０号、食用赤色１０２号等、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用緑色３号等がある。天然色素としては、カラメル色素、クチナシ色素、ベニバナ色素、ウコン色素、ベニコウジ色素、カロテン、ビートレッド、トマト色素、コチニール色素、ラック色素、シソ色素、赤キャベツ色素、赤ダイコン色素、赤ゴメ色素、アズキ色素、ムラサキイモ色素、ムラサキヤマイモ色素、紫トウモロコシ色素、ブドウ果皮色素、各種ベリー類色素、ブドウ果汁色素、ヘマトコッカス藻色素、トウガラシ色素、アナトー色素、スピルリナ色素、カカオ色素、柿色素、コウリャン色素、玉ネギ色素、タマリンド色素、緑茶末、イカ墨、ファフィア色素、ペカンナッツ色素、ルチン、ログウッド色素、サフラン色素、ウグイスカグラ色素、茶類色素、ノリ色素、ハイビスカス色素、パプリカ粉末、プラム色素、チェリー色素、チコリ色素、果汁、野菜ジュース、レッドカーラント色素、マリーゴールド色素、クロレラ末、ノルビキシンナトリウム、鉄クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル、ハダカムギ緑葉エキス末、裸麦緑葉青汁乾燥粉末、裸麦緑葉抽出エキス等がある。また、その他の有彩色の色素として、塩化メチルロザニリン、カルミン、感光素２０１号、パーマネントバイオレット−Ｒ−スペシャル、メチレンブルー、酪酸リボフラビン、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄などが挙げられる。真珠光沢を与える目的で適量の魚鱗箔、貝類の真珠層又は雲母、二酸化ケイ素等の微粉を原料としたパール顔料等が使用できる。

本発明の皮膜形成性組成物に使用する可塑剤としては、クエン酸トリエチル、グリセリン、ゴマ油、Ｄ−ソルビトール・ソルビタン液、植物油、中鎖脂肪酸トリグリセライド、トリアセチン、ヒマシ油、フタル酸ジオクチル、フィトステロール、プロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴールなどが挙げられる。また、甘味料としては、アステルパーム、アセスルファムカリウム、アマチャ末、液糖、果糖、ブドウ糖、還元麦芽糖水アメ、カンゾウ、キシリトール、グリシン、グリセリン、グリチルリチン酸塩、黒砂糖、サッカリン、スクラロース、ステビアエキス、精製白糖、精製ハチミツ、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニトールなどがある。

また、酸味料としては、アジピン酸、イタコン酸、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、グルコノデルタラクトン、グルコン酸、グルコン酸カリウム、グルコン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、乳酸、乳酸ナトリウム、酢酸、フィチン酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、保存料としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、プロピオン酸カルシウム、プロピオン酸ナトリウム、エゴノキ抽出物、カワラヨモギ抽出物、しらこたん白抽出物、ソルビン酸化合物、デヒドロ酢酸ナトリウム、ナイシン、二酸化硫黄、ペクチン分解物、ε−ポリリシンなどがある。

さらに香料としては、各種エッセンス、フレーバー類、ペパーミント、メントール、ハッカ、ケイヒ、ウイキョウ、カンフルなどが挙げられる。

本発明に係るハードカプセルは、通常のカプセル製造方法により製造することができる。一例としてゼラチンカプセルの場合を説明する。まず、高温水に２０から４０重量部のゼラチンを均一に溶解し、ゼラチン色由来の淡黄で透明な浸漬液を調製する。白色化剤としての本発明の界面活性剤や塩は、ここで浸漬液に加える。これを粘度調整したのちに、ステンレス製の成型ピンを浸漬する。引き上げたピン上に付着する浸漬液を直ちに冷却・ゲル化させてカプセルに適した皮膜厚みを確保する。これを乾燥し、不要な部分をカットしたボディーとキャップ一対を嵌合して製造する。

界面活性剤あるいは界面活性剤と塩との組み合わせは、水溶液となり得る高分子成分の種類に応じて、最適なものを選択するのが好ましい。特に白色化の程度が高く、優れた遮光性が得られる組み合わせとしては、ＨＰＭＣの場合は、ポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコールとリンゴ酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコールとクエン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(１０
５)ポリオキシプロピレン(５)グリコールとコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコールと炭酸水素ナトリウム（重曹）、ショ糖モノラウリン酸エステルとリンゴ酸ナトリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルと炭酸カリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルとリン酸水素二カリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルとリン酸二水素カリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルとリン酸水素二ナトリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルとリン酸二水素ナトリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルと炭酸水素ナトリウム（重曹）、ショ糖モノラウリン酸エステルとクエン酸ナトリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルとコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(１６０)ポリオキシプロピレン(３０)グリコールとリンゴ酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(１６０)ポリオキシプロピレン(３０)グリコールとコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(１６０)ポリオキシプロピレン(３０)グリコールとクエン酸ナトリウム、ショ糖パルミチン酸エステルとリンゴ酸ナトリウム、ショ糖パルミチン酸エステルとコハク酸ナトリウム、マクロゴール４０００とリンゴ酸ナトリウム、ポリソルベート８０とリンゴ酸ナトリウム、キラヤサポニンとコハク酸ナトリウム、ゼラチンの場合は、ショ糖モノラウリン酸エステルとポリリン酸ナトリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルとリン酸水素二ナトリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルと無水ピロリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコールとポリリン酸ナトリウム、キラヤサポニンとポリリン酸ナトリウム、キラヤサポニンと無水ピロリン酸ナトリウム、プルランの場合は、ポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコールのみあるいは、ポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコールと炭酸水素ナトリウム（重曹）などの組み合わせが挙げられる。

このうち特に好ましい組み合わせは、ＨＰＭＣの場合は、ポリオキシエチレン(１０５)
ポリオキシプロピレン(５)グリコールとリンゴ酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコールとクエン酸ナトリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルとリンゴ酸ナトリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルとクエン酸ナトリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルとリン酸水素二カリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルとリン酸水素二ナトリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルとリン酸二水素ナトリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルと炭酸カリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルとリン酸二水素カリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルと炭酸水素ナトリウム（重曹）、ショ糖モノラウリン酸エステルとコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(１６０)ポリオキシプロピレン(３０)グリコールとリンゴ酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(１６０)ポリオキシプロピレン(３０)グリコールとコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(１６０)ポリオキシプロピレン(３０)グリコールとクエン酸ナトリウム、ショ糖パルミチン酸エステルとリンゴ酸ナトリウム、ショ糖パルミチン酸エステルとコハク酸ナトリウム、マクロゴール４０００とリンゴ酸ナトリウム、ポリソルベート８０とリンゴ酸ナトリウム、キラヤサポニンとコハク酸ナトリウム、ゼラチンの場合は、ショ糖モノラウリン酸エステルとポリリン酸ナトリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルとリン酸水素二ナトリウム、ショ糖モノラウリン酸エステルと無水ピロリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコールとポリリン酸ナトリウム、キラヤサポニンとポリリン酸ナトリウム、キラヤサポニンと無水ピロリン酸ナトリウム、プルランの場合は、ポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコールである。

皮膜の形成は、皮膜基剤の溶解に適した熱水又は冷水に溶解し、界面活性剤及び必要であれば塩を添加して、更に目的に応じて適宜必要な添加物を添加して水溶液とした後、加熱乾燥あるいは自然乾燥することによって行う。乾燥時の温度条件によって白化の程度が影響される場合がある。したがって、基材、界面活性剤、塩の組み合わせに応じて乾燥条件を選択するのが望ましい。

乾燥条件としては、６０℃オーブンで１５分の高温乾燥、或いは室温での自然乾燥などが挙げられる。

本発明によれば、従来から医薬分野や食品分野で使用されている界面活性剤あるいは界面活性剤と塩という、健康上害のない成分を用い、発がん性が懸念される二酸化チタンを使用することなく、皮膜の白色化を行うことができる。その白色化の程度は調節可能であり、ぼんやりとした白色化から、二酸化チタンと遜色のない遮光性を与える白色化まで調整可能であるため、通常の着色にも、光に不安定な医薬や食品の製剤化にも好適に使用することができる。

また、本発明の皮膜形成性組成物により製造された皮膜は擦っても白色が剥離することもなく、溶解性に優れ、かつ長期間にわたって安定な白色皮膜を形成することができ、さらに色素と共に使用すると不透明な着色皮膜を与えることできる。

したがって、特に健康食品市場向けには、例えばクチナシ等に代表される天然系色素と組み合わせることによって、安心安全な美しい着色遮光カプセルや皮膜を提供できる。

Ａは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００重量部に対し、２．５重量部のリンゴ酸ナトリウム及び２．５重量部のポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含む白色化剤を使用して作成した白色皮膜と、白色化剤を使用しない皮膜について遮蔽効果を示したものである。Ｂは、ＡのＹ軸スケールを変えたものである。Ａは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００重量部に対し、２．５重量部のリンゴ酸ナトリウム及び２．５重量部のショ糖モノラウリン酸エステルを含む白色化剤を使用して作成した白色皮膜と、白色化剤を使用しない皮膜について遮蔽効果を示したものである。Ｂは、ＡのＹ軸スケールを変えたものである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００重量部に対し、１．２５重量部のリンゴ酸ナトリウム及び１．２５重量部のポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含む白色化剤を使用して作成した白色皮膜と、白色化剤を含まない皮膜の９分後及び１５分後の溶出率を示したものである。

［試験例］
各種の皮膜形成性の高分子及び界面活性剤又は界面活性剤と塩を含む被検試料を調製し、皮膜形成時の白色化について試験を行った。

表中、塩及び界面活性剤は皮膜基材の１００重量（乾燥重量）に対する重量部を示している。

白色割合と白色濃さの目視判定の目安は下記のとおりとした。「白色割合」は「白色濃さ」に関係なく、白色化した部分の面積の割合を表し、「白色濃さ」は白色に見える部分の色の濃さを示している。
白色割合：◎100〜90％、〇90〜80％、△80〜70％、□70％以下 ●０％
白色濃さ：◎真白、〇白、△透け感あり、□ぼんやりと白い ●透明

皮膜の安定性は、温度４０℃、湿度７５％の環境下に６週間保管した後の白色の程度を観察して評価したものである。

皮膜の作製は、以下のＡ，Ｂ及びＣ法により行った。
Ａ：常温ゲルを、１０５℃オーブンで加熱したガラス板上（１０５℃オーブンから出して直ぐ）に流す。直ちに６０℃オーブンで１５分乾燥。
Ｂ：常温ゲルを、１０５℃オーブンで加熱したガラス板上（放射温度計で約７０℃になったとき）に流す。直ちに６０℃オーブンで１５分乾燥。
Ｃ：室内で自然乾燥

表１は、ＨＰＭＣ２９１０を使用した皮膜基材に、界面活性剤としてポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１）を使用して試験を行った結果を示したものである。

ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールは単独でも白色化作用は見られるが、塩が存在すると白色化が増進される傾向がある。また、フィルム作成をＡ法で行う方がＣ法で行うよりも白の濃さが大きくなる。

表２は、ＨＰＭＣ２９１０を使用した皮膜基材に、界面活性剤としてショ糖モノラウリン酸エステルを使用して試験を行った結果を示したものである。

ショ糖モノラウリン酸エステル単独では白色化が起こらず、塩が存在すると白色化が増進される。また、フィルム作成をＡ法で行う方がＣ法で行うよりも白の面積及び白の濃さが大きくなる。

表３は、ＨＰＭＣ２９１０を使用した皮膜基材に、界面活性剤としてキラヤサポニンを使用して試験を行った結果を示したものである。

キラヤサポニンは天然抽出物であり、その溶液は薄茶色等の色がついた透明液であるため、これを使用すると薄茶色を帯びた白色になる。キラヤサポニンを２．５重量部、コハク酸２Ｎａ２．５重量部を使用した場合には、白の割合、白の濃さが共に優れた皮膜が得られている。

表４は、ＨＰＭＣ２２０８又はＨＰＭＣ２９１０とＨＰＭＣ２９０６を混合した皮膜基材に、界面活性剤としてショ糖モノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１）及び塩を使用して試験を行った結果を示したものである。

いずれの基材も、フィルム作成をＡ法で行う方がＣ法で行うよりも白の面積及び白の濃さが大きくなることがわかる。

表５は、ＨＰＭＣ２９１０を使用した皮膜基材に、界面活性剤としてショ糖パルミチン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プロノン１８８Ｐ）、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００）を使用して試験を行った結果を示したものである。

表６は、ＨＰＭＣ２９１０を使用した皮膜基材に、界面活性剤としてショ糖モノラウリン酸エステル又は、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１）を使用し、皮膜形成をＢ法で行った試験の結果を示したものである。表１、表２のＡ法と比較すると、Ｂ法よりＡ法の方がより白色化の程度が高い皮膜が得られる傾向がある。

表７は、各種のＨＰＭＣを使用した皮膜基材に、界面活性剤としてアルキル硫酸エステル塩であるラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノラウリン酸エステルを使用し、皮膜形成をＡ法で行った試験の結果を示したものである。

表８は、ＨＰＭＣ２２０８単独又はＨＰＭＣ２９１０とＨＰＭＣ２２０８を混合した皮膜基材に、界面活性剤としてショ糖モノラウリン酸エステルを使用し、皮膜形成をＢ法で行った試験の結果を示したものである。ＨＰＭＣ２９１０とＨＰＭＣ２２０８を混合し、リンゴ酸Ｎａを５重量部、ショ糖モノラウリン酸エステル１．２５重量部を使用した場合には、白の割合、白の濃さが共に優れた皮膜が得られている。

表９は、プルランを使用した皮膜基材に、界面活性剤としてポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１）又はショ糖モノラウリン酸エステルを使用して試験を行った結果を示したものである。この基剤の場合は、塩を使用せず、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１）のみでも白色化が起こり、むしろ塩によって白色化の程度が抑えられる傾向もみられた。ショ糖モノラウリン酸エステルは、単独であっても塩と組み合わせてもぼんやりとした白色化を与えることが分かった。

表１０は、ゼラチンを使用した皮膜基材に、界面活性剤としてポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１）、ショ糖モノラウリン酸エステル又はキラヤサポニンを使用して試験を行った結果を示したものである。この基剤の場合は、塩を使用せず、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１）或いはショ糖モノラウリン酸エステルのみでも白色化が起こることが観察された（処方９２、９３）。ショ糖モノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１）ともに、ポリリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムや無水ピロリン酸ナトリウムと組み合わせると白色度が増強される傾向がある。また、カリウム塩でも白色化効果が得られることが示されている。キラヤサポニンを７．３重量部、ポリリン酸ナトリウム５重量部又は無水ピロリン酸ナトリウム５重量部を使用した場合は、白の割合、白の濃さ共に優れた皮膜が得られている。

以下に実施例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１皮膜基材がヒドロキシプロピルメチルセルロースである場合（１）
約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００重量部に対して２．５重量部のリンゴ酸ナトリウム及び２．５重量部のポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含む水溶液を添加し、皮膜形成性水溶液を調製した。この溶液を約１０５℃に熱したガラス板上に流し、６０℃で１５分間加熱したところ白色の皮膜が形成された。

実施例２皮膜基材がヒドロキシプロピルメチルセルロースである場合（２）
約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ２９０６とＨＰＭＣ２９１０の混合ＨＰＭＣ）溶液に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００重量部に対して２．５重量部のリン酸水素二カリウム及び２．５重量部のショ糖モノラウリン酸エステルを含む水溶液を添加し、皮膜形成性水溶液を調製した。この溶液を約１０５℃に熱したガラス板上に流し、６０℃で１５分間加熱したところ白色の皮膜が形成された。
上記の方法において添加する塩を、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸二水素カリウム、炭酸水素ナトリウムに代えてそれぞれ同様の皮膜を形成した。
これらの皮膜の白色割合、白色濃さの評価はいずれも◎であった。

実施例３皮膜基材がプルランである場合
約２２％のプルラン溶液に、プルラン１００重量部に対して２．５重量部のポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含む水溶液を添加し皮膜形成性水溶液を調製した。この溶液を、離型剤を塗布した約６０℃に加熱したガラス板上に流し、室温で乾燥したところ、白色の皮膜が形成した。

実施例４皮膜基材がゼラチンである場合
約３４％のゼラチン溶液に、ゼラチン１００重量部に対して５重量部のポリリン酸ナトリウム及び５重量部のショ糖モノラウリン酸エステルを含む水溶液を添加し皮膜形成性水溶液を調製した。この溶液を、離型剤を塗布し約６０℃に加熱したガラス板上に流し、室温で乾燥したところ、白色の皮膜が形成された。

実施例５遮光性（皮膜の透過率）
実施例１に準じた方法で作製した白色皮膜について遮蔽効果を評価した。
被験試料は厚み１００±１０μｍのフィルム片とし、分光光度計にて波長１１００ｎｍ〜１９０ｎｍの透過率を測定した。この結果、白色皮膜の形成により光透過率が減少し、遮蔽効果があることを確認した。
図１は、約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース１００重量部に対して２．５重量部のリンゴ酸ナトリウム及び２．５重量部のポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含む水溶液を添加し、約１０５℃に熱したガラス板上に流し、６０℃で１５分加熱して形成した白色皮膜、約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を約１０５℃に熱したガラス板上に流し、６０℃で１５分間加熱して形成した皮膜及び上記の製法において白色化剤を使用しない皮膜の透過率を測定したものである。酸化チタンを遮光剤に用いた一般コントロール品としては、約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース１００重量部に対して２重量部の酸化チタンを含む懸濁液を添加し、約１０５℃に熱したガラス板上に流し、６０℃で１５分加熱して形成した白色皮膜を用いた。
図２は、約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース１００重量部に対して２．５重量部のリンゴ酸ナトリウム及び２．５重量部のショ糖モノラウリン酸エステルを含む水溶液を添加し、約１０５℃に熱したガラス板上に流し、６０℃で１５分加熱して形成した白色皮膜及び上記の製法において白色化剤を使用しない皮膜の透過率を測定したものである。酸化チタンを遮光剤に用いた一般コントロール品としては、約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース１００重量部に対して２重量部の酸化チタンを含む懸濁液を添加し、約１０５℃に熱したガラス板上に流し、６０℃で１５分加熱して形成した白色皮膜を用いた。

実施例６皮膜の溶解性
約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００重量部に対して１．２５重量部のリンゴ酸ナトリウム及び１．２５重量部のポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含む水溶液を添加し、皮膜形成性水溶液を調製した。この溶液を約１０５℃に熱したガラス板上に流し、６０℃で１５分間加熱したところ白色の皮膜が形成された。この白色皮膜について、水への溶解性を評価した。試験検体は厚み１００±１０μｍのフィルム片を披験試料とし、試験方法は日本薬局方の溶出試験法よりパドル法に準じ、下記条件にてヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶出を評価した。
試験液：イオン交換水、試験液量：４００ｍＬ、
試験液温度：３７±０．５℃
パドル回転数：５０ｒｐｍ
この結果、溶出試験開始後の溶出率が向上していることを確認した（図３）。

実施例７皮膜の着色性
約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ２９１０とＨＰＭＣ２２０８の混合物）１００重量部に対して１．２５重量部のリンゴ酸ナトリウム、５重量部のショ糖モノラウリン酸エステル及び１重量部の黄色５号を含む水溶液を添加し、皮膜形成性水溶液を調製した。この溶液を約１０５℃に熱したガラス板上（放射温度計で７０℃になったとき）に流し、６０℃で１５分間加熱し着色皮膜を作製した。約３４％のゼラチン溶液に、ゼラチン１００重量部に対して５重量部のポリリン酸ナトリウム、５重量部のショ糖モノラウリン酸エステル及び１重量部のクチナシ赤色素を含む水溶液を添加し、皮膜形成性水溶液を調整した。この溶液を、離型剤を塗布した約６０℃に加熱したガラス板上に流し、室温で乾燥し着色皮膜を作製した。約３４％のゼラチン溶液に、ゼラチン１００重量部に対して５重量部のポリリン酸ナトリウム、５重量部のショ糖モノラウリン酸エステル及び１重量部のクチナシ青色素を含む水溶液を添加し、皮膜形成性水溶液を調整した。この溶液を、離型剤を塗布した約６０℃に加熱したガラス板上に流し、室温で乾燥し着色皮膜を作製した。約３４％のゼラチン溶液に、ゼラチン１００重量部に対して５重量部のポリリン酸ナトリウム、５重量部のショ糖モノラウリン酸エステル及び１重量部の緑色色素（クチナシ青色素とベニバナ色素の混合色素）を含む水溶液を添加し、皮膜形成性水溶液を調整した。この溶液を、離型剤を塗布した約６０℃に加熱したガラス板上に流し、室温で乾燥し着色皮膜を作製した。
また、約２２％のプルラン溶液に、プルラン１００重量部に対して２．５重量部のポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール及び１重量部のクチナシ赤色素を含む水溶液を添加し皮膜形成性水溶液を調製した。この溶液を、離型剤を塗布した約６０℃に加熱したガラス板上に流し、室温で乾燥し着色皮膜を作製した。いずれも、不透明な着色皮膜が作製されることを確認した。

本発明の水に溶解した高分子成分と界面活性剤又は界面活性剤と塩からなる白色化剤を含有する皮膜形成性組成物は、発がん性が報告されている酸化チタンを使用せずに、界面活性剤により皮膜が白色化、不透明化され、遮光性を付与することができる。この皮膜形成性組成物は溶解性に優れ、擦っても白色が剥離することもなく、かつ長期間にわたって安定な白色皮膜を形成することができ、色素と共に使用すると不透明な着色皮膜を与えることができる。したがって、特に医薬、動物薬、農薬、化粧品、健康食品などの内容物の充填カプセル材料として、また、錠剤や顆粒の被覆材、可食性フィルムや食品用インクとして非常に有用である。

Claims

皮膜形成性高分子成分と、界面活性剤または界面活性剤および水溶性の塩類からなる白色化剤を含む白色皮膜であって、
前記皮膜は白色顔料を含まず、
皮膜形成性高分子成分はセルロース誘導体、ゼラチン又はプルランから選択される１種を含み、
皮膜形成性高分子成分がセルロース誘導体である場合は、界面活性剤および水溶性の塩類からなる白色化剤を含み、ゼラチンまたはプルランである場合は、界面活性剤または界面活性剤および水溶性の塩類からなる白色化剤を含み、
前記界面活性剤が、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレンオキサイド誘導体、およびアルキル硫酸エステル塩及びサポニンから選択されることを特徴とする、前記皮膜。
多価アルコールの脂肪酸エステルが、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシソルビタン脂肪酸エステルであり、ポリアルキレンオキサイド誘導体がポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、サポニンがトリテルペノイドサポニン又はステロイドサポニンである請求項１に記載の皮膜。
界面活性剤が、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ショ糖モノラウリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ポリソルベート８０及びラウリル硫酸ナトリウム、キラヤサポニン、人参サポニン、大豆サポニン、エンジュサポニン、茶種子サポニン、ビートサポニン、ユッカサポニン、グリチルリチンからなる群から選択される請求項１又は２に記載の皮膜。
乾燥重量として合計１００重量部の皮膜形成性高分子成分に対し、界面活性剤の合計が０．５〜３０重量部の範囲で、白色度が調節された請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膜。
乾燥重量として合計１００重量部の皮膜形成性高分子成分に対し、界面活性剤の合計が０．７〜３０重量部の範囲で、白色度が調節された請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮膜。
乾燥重量として合計１００重量部の皮膜形成性高分子成分に対し、界面活性剤の合計が１．０〜３０重量部の範囲で、白色度が調節された請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮膜。
乾燥重量として合計１００重量部の皮膜形成性高分子成分に対し、界面活性剤の合計が０．５〜１５重量部の範囲で、白色度が調節された請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮膜。
添加する水溶性の塩類がナトリウム塩及び／又はカリウム塩及び／又はアンモニウム塩である請求項１〜７のいずれか１項に記載の皮膜。
乾燥重量として合計１００重量部の皮膜形成性高分子成分に対し、添加する水溶性の塩類がリンゴ酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸二水素カリウム、ピロリン酸ナトリウムから選択される塩の１種又はそれ以上であり、その合計が０．５〜３０重量部の範囲で白色度を変更し得る請求項１〜８のいずれか１項に記載の皮膜。
染料或いは顔料を加えて白以外に着色した請求項１〜９のいずれか１項に記載の皮膜。
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の皮膜からなる経口送達に適したカプセル。
医薬または健康食品を充填するものである請求項１１に記載のカプセル。
請求項１１又は１２に記載のカプセルであって、
前記皮膜形成性高分子成分と界面活性剤の組み合わせが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とショ糖モノラウリン酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とポリオキシエチレン(１６０)ポリオキシプロピレン(３０)グリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とショ糖パルミチン酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とポリソルベート８０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とサポニン（キラヤサポニン、人参サポニン、大豆サポニン、エンジュサポニン、茶種子サポニン、ビートサポニン、ユッカサポニン、グリチルリチン）、ゼラチンとショ糖モノラウリン酸エステル、ゼラチンとポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコール、ゼラチンとサポニン（キラヤサポニン、人参サポニン、大豆サポニン、エンジュサポニン、茶種子サポニン、ビートサポニン、ユッカサポニン、グリチルリチン）、又はプルランとポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコールである、カプセル。
水に溶解した皮膜形成性高分子成分と、界面活性剤または界面活性剤および水溶性の塩類からなる白色化剤を含む、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の皮膜を形成する皮膜形成性組成物。
皮膜形成性高分子成分を用いる白色皮膜又は経口送達に適した白色カプセルの製造において、白色顔料を使用せず、白色化剤として界面活性剤または界面活性剤および水溶性の塩類を使用する方法であって、
皮膜形成性高分子成分がセルロース誘導体、ゼラチン又はプルランから選択される１種を含み、
セルロース誘導体には、界面活性剤および水溶性の塩類からなる白色化剤を、
ゼラチン又はプルランには界面活性剤または界面活性剤および水溶性の塩類からなる白色化剤を使用し、
前記界面活性剤が、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレンオキサイド誘導体、およびアルキル硫酸エステル塩およびサポニンから選択されることを特徴とする、前記方法。