JP6901787B2

JP6901787B2 - 改善されたｎｒｆ２活性化のための組成物及びその使用方法

Info

Publication number: JP6901787B2
Application number: JP2018531303A
Authority: JP
Inventors: ブルックスマイケルハイバートソン，; ジョーミルトンマッコード，
Original assignee: パスウェイズバイオサイエンス，エルエルシー
Priority date: 2015-09-03
Filing date: 2016-09-02
Publication date: 2021-07-14
Anticipated expiration: 2036-09-02
Also published as: US20180250264A1; MX2018002743A; WO2017041054A1; PE20190380A1; MX394479B; JP2018529763A; CO2018003454A2; MX2022009446A; CN108136209A; US11413269B2; HK1256480A1; CL2018000573A1; CN120754114A

Description

本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年９月３日出願の米国特許出願第６２／２１４，１７５号、及び２０１６年６月２８日出願の米国特許出願第６２／３５５，８１０号に対する優先権を主張する。

本開示は、特定の健康状態の予防又は処置のための方法及び組成物に関する。より詳細には、本開示は、炎症及び／又は酸化ストレスに関連した特定の健康状態の予防又は処置のための組成物及び方法に関する。

血球系転写因子２関連転写因子２（Ｎｒｆ２）は、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ−関連タンパク質１（Ｋｅａｐ１）によって調節される転写因子である。Ｎｒｆ２は、抗酸化剤応答配列（ＡＲＥ）として既知のエンハンサー配列を介して非常に様々な細胞保護フェーズＩＩ解毒酵素及び抗酸化剤酵素の遺伝子発現を調節する（Ｍａｈｅｒ及びａｍａｍｏｔｏ２０１０、Ｓａｔｏｈ、Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉｅｔａｌ．２０１０）。酸化ストレスに関連して、ＡＲＥは、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、ペルオキシレドキシン、チオレドキシン、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ及びヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）を含む多数の抗酸化剤酵素に見出されるプロモーター配列である。Ｎｒｆ２は、酸化ストレスに対抗するＡＲＥ駆動細胞防御系において極めて重要な役割を果たす。Ｋｅｎｓｌｅｒ、Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉｅｔａｌ．２０１０；Ｈｙｂｅｒｔｓｏｎ及びＧａｏ２０１４、Ｂｏｃｃｉ及びＶａｌａｃｃｈｉ２０１５、Ｈｕａｎｇ、Ｌｉｅｔａｌ．２０１５、Ｊｏｈｎｓｏｎ及びＪｏｈｎｓｏｎ２０１５、Ｍｏｏｎ及びＧｉａｃｃｉａ２０１５、Ｐｅｔｉｗａｌａ及びＪｏｈｎｓｏｎ２０１５、Ｓｅｋｈａｒ及びＦｒｅｅｍａｎ２０１５、Ｓｕｚｕｋｉ及びＹａｍａｍｏｔｏ２０１５を参照されたい。

Ｍａｈｅｒ及びａｍａｍｏｔｏ２０１０、Ｓａｔｏｈ、Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉｅｔａｌ．２０１０Ｋｅｎｓｌｅｒ、Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉｅｔａｌ．２０１０Ｈｙｂｅｒｔｓｏｎ及びＧａｏ２０１４、Ｂｏｃｃｉ及びＶａｌａｃｃｈｉ２０１５Ｈｕａｎｇ、Ｌｉｅｔａｌ．２０１５Ｊｏｈｎｓｏｎ及びＪｏｈｎｓｏｎ２０１５Ｍｏｏｎ及びＧｉａｃｃｉａ２０１５Ｐｅｔｉｗａｌａ及びＪｏｈｎｓｏｎ２０１５Ｓｅｋｈａｒ及びＦｒｅｅｍａｎ２０１５Ｓｕｚｕｋｉ及びＹａｍａｍｏｔｏ２０１５

本明細書に開示した手段は、Ｎｒｆ２細胞シグナル伝達経路を活性化する薬剤の組み合わせを提供することにより、技術を前進させる。一実施形態において、薬剤の組み合わせは、個々の薬剤よりも効果的にＮｒｆ２経路を活性化することができる。別の実施形態では、薬剤の組み合わせは、Ｎｒｆ２経路を相乗的に活性化することができる。

一実施形態において、１つを超える成分の組み合わせを本明細書に開示する。一態様において、各成分は、１つ以上の植物化学物質を含み得る。別の態様では、これらの植物化学物質は、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、ルテオリン（ＳｏｐｈｏｒａＪａｐｏｎｉｃａより）、オオアザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍｍａｒｉａｎｕｍ）及びバコパ（バコパ・モンニエリ（Ｂａｃｏｐａｍｏｎｎｉｅｒｉ））に見出すことができる。別の態様では、植物化学物質の成分は、カルノソール、ショウガオール、ルテオリン、シリマリン及びバコサイドであり、これらはそれぞれ、ローズマリー、ショウガ、ルテオリン、オオアザミ及びバコパに見出すことができる。別の態様では、開示した組成物は、Ｎｒｆ２依存性経路によりＡＲＥ調節抗酸化剤遺伝子を誘導する。

別の実施形態では、ローズマリー、アシュワガンダ及びルテオリンの特定の組み合わせ（本明細書でＰＢ１２５と称する）、ローズマリー、ショウガ、ルテオリン及びシリマリンの特定の組み合わせ（本明細書でＰＢ１２７と称する）、並びにローズマリー、ショウガ、ルテオリン、シリマリン及びバコパの特定の組み合わせ（本明細書でＰＢ１２９と称する）を開示する。別の実施形態では、これらの薬剤の組み合わせは、単にそれらの個々のＮｒｆ２活性化寄与の総計よりも大きい相乗的Ｎｒｆ２活性化をもたらすことができる。活性薬剤又は薬剤の組み合わせは、可能な創薬における候補であり得る。例えば、Ｋｏｅｈｎ及びＣａｒｔｅｒ２００５、Ｌｅｅ２０１０を参照されたい。

別の実施形態では、開示した組成物は、ローズマリー（カルノソール）、ショウガ（６−ショウガオール及び６−ギンゲロール）、アシュワガンダ（ウィサフェリンＡ）、オオアザミ（シリマリン）、バコパ・モンニエリ（バコサイド）及びルテオリンを含むことができる。

一態様において、組成物は、例えば錠剤、カプセル、ソフトゲル、シロップ、水溶液又は懸濁液、アルコール抽出物又は粉末の形態で経口投与され得る。別の態様では、相乗的組成物は、エアロゾルの形態で、例えば微細なエアロゾルミスト又は粉末の形態で肺に投与されてもよく、これらは吸入され肺気道内に部分的に堆積される。別の態様では、開示した組成物は、局所投与により、例えばローション、ゲル、軟膏、水性スプレーの形態で皮膚に適用されることにより、又は皮膚若しくは創傷に適用された絆創膏中で投与され得る。

別の実施形態では、開示した組成物は、ローズマリー抽出物（５〜１０％のカルノソールにて特定）、ショウガ抽出物（１〜１０％の６−ショウガオール及び／又は１０〜２５％の６−ギンゲロールにて特定）及びルテオリン（９５〜９８％のルテオリンにて特定）の組み合わせを、それぞれ１０：５：１の質量比で含むことができる。この処方は、本開示ではＰＢ１２３とも称される。

別の実施形態では、開示した組成物は、ローズマリー抽出物（５〜１０％のカルノソールにて特定）、アシュワガンダ抽出物（１〜３％のウィサフェリンＡにて特定）及びルテオリン（９５〜９８％のルテオリンにて特定）の組み合わせを、それぞれ３０：１０：４の質量比で含むことができる。この処方は、本開示ではＰＢ１２５とも称される。

別の実施形態では、開示した組成物は、ローズマリー抽出物（５〜１０％のカルノソールにて特定）、ショウガ抽出物（１〜１０％の６−ショウガオール及び／又は１０〜２５％の６−ギンゲロールにて特定）、ルテオリン（９０〜１００％のルテオリンにて特定）及びオオアザミ抽出物（５０〜９０％のシリマリンにて特定）の組み合わせを、それぞれ１０：５：１：３０の質量比で含むことができる。この処方は、本開示ではＰＢ１２７とも称される。

別の実施形態では、開示した組成物は、ローズマリー抽出物（５〜１０％のカルノソールにて特定）、ショウガ抽出物（１〜１０％の６−ショウガオール及び／又は１０〜２５％の６−ギンゲロールにて特定）、ルテオリン（９０〜１００％のルテオリンにて特定）、オオアザミ抽出物（５０〜９０％のシリマリンにて特定）及びバコパ・モンニエリ抽出物（１０〜６０％のバコサイドにて特定）の組み合わせを、それぞれ１０：５：１：３０：４８の質量比で含むことができる。この処方は、本開示ではＰＢ１２９とも称される。

別の実施形態では、開示した組成物は、ローズマリー抽出物（５〜１０％のカルノソールにて特定）、ショウガ抽出物（１〜１０％の６−ショウガオール及び／又は１０〜２５％の６−ギンゲロールにて特定）、ルテオリン（９０〜１００％のルテオリンにて特定）及びバコパ・モンニエリ抽出物（１０〜６０％のバコサイドにて特定）の組み合わせを、それぞれ１０：５：１：４８の質量比で含むことができる。この処方は、本開示ではＰＢ１３１とも称される。

別の実施形態では、ＰＢ１２３は、経口投与として１０〜１０００ｍｇ／日でヒトに投与することができる。例えば、ＰＢ１２３は、丸剤、ソフトゲル又はカプセルとして投与されて、Ｎｒｆ２活性化を誘導し、並びに／又は炎症及び酸化ストレスを低減し、並びに／又は健康全般及び健康状態を改善することができる。

別の実施形態では、ＰＢ１２３は、経口投与として１０〜１０００ｍｇ／日でヒトに投与されて、ヒトにおけるタンパク質恒常性を改善し、並びに／又はタンパク質恒常性及び／若しくはオートファジーに関連した加齢関連の問題を予防することができる。

別の実施形態では、ＰＢ１２５又はＰＢ１２７又はＰＢ１２９又はＰＢ１３１は、経口投与として１０〜１０００ｍｇ／日でヒトに投与することができる。例えば、ＰＢ１２５又はＰＢ１２７又はＰＢ１２９又はＰＢ１３１は、丸剤、ソフトゲル又はカプセルとして投与されて、Ｎｒｆ２活性化を誘導し、並びに／又は炎症及び酸化ストレスを低減し、並びに／又は健康全般及び健康状態を改善することができる。

別の実施形態では、ＰＢ１２５又はＰＢ１２７又はＰＢ１２９又はＰＢ１３１は、経口投与として１０〜１０００ｍｇ／日でヒトに投与されて、ヒトにおけるタンパク質恒常性を改善し、並びに／又はタンパク質恒常性及び／若しくはオートファジーに関連した加齢関連の問題を予防することができる。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
カルノソール、カルノシン酸、ショウガオール、ギンゲロール、ルテオリン及びウィサフェリンＡからなる群から選択される２つ以上の植物化学物質を含む組成物であって、前記２つ以上の植物化学物質は、Ｎｒｆ２（赤血球系転写因子２関連因子２）経路を活性化するのに有効な量で前記組成物中に存在する、組成物。
（項目２）
前記２つ以上の植物化学物質が、哺乳動物に投与された際、Ｎｒｆ２活性化経路の少なくとも２つの異なる制御点にそれらの効果を与え、前記制御点は、制御点Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥからなる群から選択される、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記２つ以上の植物化学物質が、哺乳動物に投与された際、Ｎｒｆ２活性化に対する相乗効果を有する、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記組成物が、ローズマリー、ショウガ、ルテオリン及びアシュワガンダからなる群から選択される少なくとも２つの成分を含む、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記組成物が更に、オオアザミ及びバコパからなる群から選択される１つ以上の植物化学物質を含む、項目４に記載の組成物。
（項目６）
前記組成物がローズマリー抽出物、ショウガ抽出物及びルテオリンを含み、前記ローズマリー抽出物は５〜１０％のカルノソールにて特定され、前記ショウガ抽出物は１０〜２０％の６−ショウガオールにて特定され、前記ルテオリンは９５〜９９％のルテオリンにて特定され、前記組成物中のローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンの比が、約１０：５：１（ｗ／ｗ）である、項目４に記載の組成物。
（項目７）
前記組成物がローズマリー抽出物、アシュワガンダ抽出物及びルテオリンを含み、前記ローズマリー抽出物は５〜１０％のカルノソールにて特定され、前記アシュワガンダ抽出物は１〜３％のウィサフェリンＡにて特定され、前記ルテオリンは９５〜９９％のルテオリンにて特定され、前記組成物中の前記ローズマリー抽出物とアシュワガンダ抽出物とルテオリンの比が、約３０：１０：４（ｗ／ｗ）である、項目４に記載の組成物。
（項目８）
前記組成物がローズマリー抽出物、ショウガ抽出物及びルテオリンを含み、前記ローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンの比が、約１０：５：１（ｗ／ｗ）である、項目１に記載の組成物。
（項目９）
前記組成物がローズマリー抽出物、アシュワガンダ抽出物及びルテオリンを含み、記記ローズマリー抽出物とアシュワガンダ抽出物とルテオリンの比が、約３０：１０：４（ｗ／ｗ）である、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
前記組成物がローズマリー抽出物、ショウガ抽出物、ルテオリン及びオオアザミ抽出物を含み、前記ローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンとオオアザミ抽出物の比が、約１０：５：１：３０（ｗ／ｗ）である、項目５に記載の組成物。
（項目１１）
前記組成物がローズマリー抽出物、ショウガ抽出物、ルテオリン、オオアザミ抽出物及びバコパ・モンニエリ抽出物を含み、前記ローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンとオオアザミ抽出物とバコパ・モンニエリ抽出物の比が、約１０：５：１：３０：４８（ｗ／ｗ）である、項目５に記載の組成物。
（項目１２）
前記組成物がローズマリー抽出物、ショウガ抽出物、ルテオリン及びバコパ・モンニエリ抽出物を含み、前記ローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンとバコパ・モンニエリ抽出物の比が、約１０：５：１：４８（ｗ／ｗ）である、項目５に記載の組成物。
（項目１３）
前記組成物が、酸化ストレス、解毒、炎症、癌又は関連する疾病又は状態からなる群から選択される疾病又は状態の予防及び／又は処置に使用される、項目１に記載の組成物。
（項目１４）
前記組成物が栄養補助食品として使用される、項目１に記載の組成物。
（項目１５）
前記組成物が、錠剤、カプセル、ソフトゲル、液体、ローション、ゲル、粉末、軟膏又はエアロゾルの形態である、項目１に記載の組成物。
（項目１６）
疾病又は状態を処置及び／又は予防する方法であって、組成物を哺乳動物に投与するステップを含み、前記組成物がカルノソール、カルノシン酸、ショウガオール、ギンゲロール、ルテオリン及びウィサフェリンＡからなる群から選択される１つ以上の植物化学物質を含み、前記１つ以上の植物化学物質は、Ｎｒｆ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２）経路を活性化するのに有効な量で前記組成物中に存在する、方法。
（項目１７）
前記組成物がローズマリー抽出物、アシュワガンダ抽出物及びルテオリンを含み、前記ローズマリー抽出物は５〜１０％のカルノソールにて特定され、前記アシュワガンダ抽出物は１〜３％のウィサフェリンＡにて特定され、前記ルテオリンは９５〜９９％のルテオリンにて特定され、前記ローズマリー抽出物とアシュワガンダ抽出物とルテオリンの比が、約３０：１０：４（ｗ／ｗ）である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記組成物がローズマリー抽出物、ショウガ抽出物及びルテオリンを含み、前記ローズマリー抽出物は５〜１０％のカルノソールにて特定され、前記ショウガ抽出物は１０〜２０％の６−ショウガオールにて特定され、前記ルテオリンは９５〜９９％のルテオリンにて特定され、前記ローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンの比が、約１０：５：１（ｗ／ｗ）である、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記組成物が１０〜１０００ｍｇ／日でヒトに経口投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記組成物がカルノソール、カルノシン酸、ショウガオール、ギンゲロール、ルテオリン及びウィサフェリンＡからなる群から選択される少なくとも２つの植物化学物質を含み、前記少なくとも２つの植物化学物質は、Ｎｒｆ２活性化経路の少なくとも２つの異なる制御点に対してそれらの効果を与え、前記制御点は、制御点Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥからなる群から選択される、項目１８に記載の方法。

図１は、Ｎｒｆ２活性化経路及び制御点を示す。図２は、“シャットダウン経路”−核内Ｎｒｆ２のＦｙｎ依存性非活性化を示す。図３は、“正のフィードバックループ”−Ｎｒｆ２誘導遺伝子産物によるＫｅａｐ１分解を示す。図４は、トランスフェクトされた乳癌細胞株におけるＰＢ１２３、ＰＢ１２５、ＰＢ１２７、ＰＢ１２９及びＰＢ１３１により誘導されたＮｒｆ２活性化を示す。図５は、トランスフェクトされた肝癌細胞株におけるＰＢ１２３、ＰＢ１２５、ＰＢ１２７、ＰＢ１２９及びＰＢ１３１により誘導されたＮｒｆ２活性化を示す。図６Ａは、ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓）癌細胞株におけるＰＢ１２９により誘導されたＮｒｆ２活性化の相乗効果を示す。図６Ｂは、ＭＣＦ７（ヒト乳房）癌細胞株におけるＰＢ１２９により誘導されたＮｒｆ２活性化の相乗効果を示す。図６Ｃは、Ａ１７２（ヒト脳）癌細胞株におけるＰＢ１２９により誘導されたＮｒｆ２活性化の相乗効果を示す。図７Ａは、ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓）癌細胞株におけるＰＢ１２７により誘導されたＮｒｆ２活性化の相乗効果を示す。図７Ｂは、ＭＣＦ７（ヒト乳房）癌細胞株におけるＰＢ１２７により誘導されたＮｒｆ２活性化の相乗効果を示す。図７Ｃは、Ａ１７２（ヒト脳）癌細胞株におけるＰＢ１２７により誘導されたＮｒｆ２活性化の相乗効果を示す。図８は、インビボでのマウス肝臓ＨＭＯＸ１遺伝子発現の増大を示す。図９は、食餌中のＰＢ１２５により誘導された肝臓カタラーゼ活性を示す。図１０は、安定的にトランスフェクトされたＨｅｐＧ２（ヒト肝臓）、ＡＲＥｃ３２（ヒト乳房）、ＭＣＦ７（ヒト乳房）、Ａ５４９（ヒト肺）、２９３Ｔ（ヒト腎臓）及びＡ１７２（ヒト脳）癌細胞株においてＰＢ１２５で処理することによりＡＲＥ駆動ルシフェラーゼ遺伝子発現が誘導された後の、ルシフェリン添加により観察された相対発光量（ｒｅｌａｔｉｖｅｌｉｇｈｔｕｎｉｔｓ）（ＲＬＵ）のオーバーレイを示す。培養液１ｍＬ当たり５、１０、１５、２０及び２５マイクログラムのＰＢ１２５により、肝臓、腎臓及び乳房細胞株において強いＮｒｆ２活性化が観察された。図１１は、ＰＢ１２５が炎症遺伝子のＬＰＳ誘導発現を低下させることを示す。図１２は、ＰＢ１２５がＩＬ−６のＬＰＳ誘導発現を低下させることを示す。図１３は、ＰＢ１２５投与の結果としての、より高いＧＣＬＭ遺伝子発現を示す。

Ｎｒｆ２／ＡＲＥ経路は、酸化ストレスの制御に関与している（Ｅｇｇｌｅｒ、Ｇａｙｅｔａｌ．２００８、Ｃｈｏ及びＫｌｅｅｂｅｒｇｅｒ２０１０、Ｈｕａｎｇ、Ｌｉｅｔａｌ．２０１５、Ｊｏｈｎｓｏｎ及びＪｏｈｎｓｏｎ２０１５）。Ｎｒｆ２／ＡＲＥ経路を標的とする特定の薬剤及びそれらの薬剤の組み合わせ（例えば、ＰＢ１２５）は、細胞の機能及び生存に有益な効果を有し得る。一実施形態において、これらの薬剤及びその組み合わせは、炎症性応答及び酸化ストレスを軽減し得、健康及び健康状態に対して有益な効果を有し得る。

以前の試験では、直接的な抗酸化剤ビタミン又はサプリメント、例えばビタミンＣ及びＥ、カロテノイド、Ｎ−アセチルシステイン、並びにスーパーオキシド及び過酸化水素等の活性酸素種（ＲＯＳ）と化学量論的に反応する他の化合物の治療可能性を示すことができなかった。ここでは、Ｎｒｆ２活性化の組み合わせを用いることによる改善された抗酸化防御が示されている（Ｋｏｅｈｎ２００６、Ｅｇｇｌｅｒ、Ｇａｙｅｔａｌ．２００８、Ｂｏｕｔｔｅｎ、Ｇｏｖｅｎｅｔａｌ．２０１０、Ｃｈｏ及びＫｌｅｅｂｅｒｇｅｒ２０１０）。

本開示において、多数の薬剤を新規な方法で、即ち、Ｎｒｆ２活性化経路の異なる制御点に作用させることにより組み合わせた。図１は、Ｎｒｆ２活性化経路と制御点Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを示し、これらの制御点において、例えばＰＢ１２５、ＰＢ１２７及びＰＢ１２９等の組み合わせによって、制御点に作用する低濃度の薬剤が共に働いて、所望のＮｒｆ２依存性遺伝子発現を達成する。基礎的状態においては、Ｎｒｆ２は隔離され、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ−関連タンパク質１（Ｋｅａｐ１）によって不活性状態に保たれ、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ−関連タンパク質１は、ポリユビキチン化及びプロテアソームによる分解のためにＮｒｆ２を標的とする。Ａ．Ｎｒｆ２活性化は、Ｋｅａｐ１の特定のチオール残基の酸化に関与し、Ｋｅａｐ１からＮｒｆ２を解放させる。Ｂ．Ｎｒｆ２のリン酸化は、核輸入のためにＮｒｆ２を標的とする役割を果たし得る。Ｃ．核内へのＮｒｆ２の転位により、Ｎｒｆ２は抗酸化剤応答配列（ＡＲＥ）を含むプロモーターに結合することができ、細胞保護プログラミングの転写を開始させる。Ｄ．不活性細胞基質ＦｙｎはＧＳＫ３βによりリン酸化され得、この目下活性なｐ−Ｆｙｎは核に転位し、ここでｐ−Ｆｙｎは第２の部位にてＮｒｆ２をリン酸化し、核輸出及び分解をもたらすことができる。Ｅ．“正のフィードバックループ”は、Ｎｒｆ２により誘導された遺伝子産物であるＳＥＳＮ２、ＳＱＳＴＭ１及びＵＬＫ１を含む。ＳＥＳＮ２、ＳＱＳＴＭ１及びＵＬＫ１は協働してＫｅａｐ１のオートファジーを活性化し、より多くのＮｒｆ２を遊離させ、これはより多くのこれらの遺伝子産物を誘導し、一旦この正のフィードバックループが引き起こされたら、Ｎｒｆ２活性化を維持する傾向がある。

また本開示において、薬剤の組み合わせは、先行技術に基づいて予測されたものと比較して、また各薬剤単独のＮｒｆ２活性化特性を調べる同時実験を行い、それらを互いに加えることに基づいて予測されたものと比較して、驚くほど高いＮｒｆ２活性化レベルを提供した。薬剤の組み合わせによるＮｒｆ２活性化は、相乗効果を示す。例えば図６及び７を参照されたい。

本開示の一実施形態は、例えばＰＢ１２５、ＰＢ１２７及びＰＢ１２９組み合わせにおけるような食事由来の薬剤の組み合わせを含み、これらは、この薬剤の組み合わせがＮｒｆ２経路を相乗的に活性化するように、異なる特定の制御点に関与することによってＮｒｆ２活性化に作用する。このように、Ｎｒｆ２シグナル伝達経路の異なる制御点に作用してＮｒｆ２依存性遺伝子の発現を増大させる新しい薬剤の組み合わせは新規である。

例として、本開示のいくつかの実施形態を下記に列挙する。

項目１．カルノソール、カルノシン酸、ショウガオール、ギンゲロール、ルテオリン及びウィサフェリンＡからなる群から選択される２つ以上の植物化学物質を含む組成物であって、前記１つ以上の植物化学物質は、Ｎｒｆ２（核因子赤血球系転写因子２関連転写因子２）経路を活性化するのに有効な量で組成物中に存在する。

項目２．２つ以上の植物化学物質が、哺乳動物に投与された際、Ｎｒｆ２活性化経路の少なくとも２つの異なる制御点にそれらの効果を与え、前記制御点は、制御点Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥからなる群から選択される、項目１の組成物。一実施形態において、図１に示すように、植物化学物質のうちの少なくとも１つが１つの制御点にその効果を与える一方、少なくとも１つの他の植物化学物質は、Ｎｒｆ２活性化経路の異なる制御点にその効果を与える。

項目３．２つ以上の植物化学物質が、哺乳動物に投与された際、Ｎｒｆ２活性化に対する相乗効果を有する、項目１又は２の組成物。

項目４．組成物が、ローズマリー、ショウガ、ルテオリン及びアシュワガンダからなる群から選択される少なくとも２つの成分を含む、項目１〜３のいずれかの組成物。

項目５．組成物が、オオアザミ及びバコパからなる群から選択される１つ以上の植物化学物質も含む、項目１〜４のいずれかの組成物。

項目６．組成物がローズマリー抽出物、ショウガ抽出物及びルテオリンを含み、前記ローズマリー抽出物は５〜１０％のカルノソールにて特定され、前記ショウガ抽出物は１０〜２０％の６−ショウガオールにて特定され、前記ルテオリンは９５〜９９％のルテオリンにて特定され、組成物中のローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンの比が、約１０：５：１（ｗ／ｗ）である、項目１〜５のいずれかの組成物。

項目７．組成物がローズマリー抽出物、アシュワガンダ抽出物及びルテオリンを含み、前記ローズマリー抽出物は５〜１０％のカルノソールにて特定され、前記アシュワガンダ抽出物は１〜３％のウィサフェリンＡにて特定され、前記ルテオリンは９５〜９９％のルテオリンにて特定され、組成物中の前記ローズマリー抽出物とアシュワガンダ抽出物とルテオリンの比が、約３０：１０：４（ｗ／ｗ）である、項目１〜６のいずれかの組成物。

項目８．組成物がローズマリー抽出物、ショウガ抽出物及びルテオリンを含み、前記ローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンの比が、約１０：５：１（ｗ／ｗ）である、項目１〜７のいずれかの組成物。

項目９．組成物がローズマリー抽出物、アシュワガンダ抽出物及びルテオリンを含み、前記ローズマリー抽出物とアシュワガンダ抽出物とルテオリンの比が、約３０：１０：４（ｗ／ｗ）である、項目１〜８のいずれかの組成物。

項目１０．組成物がローズマリー抽出物、ショウガ抽出物、ルテオリン及びオオアザミ抽出物を含み、前記ローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンとオオアザミ抽出物の比が、約１０：５：１：３０（ｗ／ｗ）である、項目１〜９のいずれかの組成物。

項目１１．組成物がローズマリー抽出物、ショウガ抽出物、ルテオリン、オオアザミ抽出物及びバコパ・モンニエリ抽出物を含み、前記ローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンとオオアザミ抽出物とバコパ・モンニエリ抽出物の比が、約１０：５：１：３０：４８（ｗ／ｗ）である、項目１〜１０のいずれかの組成物。

項目１２．組成物がローズマリー抽出物、ショウガ抽出物、ルテオリン及びバコパ・モンニエリ抽出物を含み、前記ローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンとバコパ・モンニエリ抽出物の比が、約１０：５：１：４８（ｗ／ｗ）である、項目１〜１１のいずれかの組成物。

項目１３．組成物が、酸化ストレス、解毒、炎症、癌又は関連する疾病又は状態からなる群から選択される疾病又は状態の予防及び／又は処置に使用される、項目１〜１２のいずれかの組成物。

項目１４．組成物が栄養補助食品として使用される、項目１〜１３のいずれかの組成物。

項目１５．組成物が、錠剤、カプセル、ソフトゲル、液体、ローション、ゲル、粉末、軟膏又はエアロゾルの形態である、項目１〜１４のいずれかの組成物。

項目１６．疾病又は状態を処置及び／又は予防する方法であって、組成物を哺乳動物に投与するステップを含み、組成物がカルノソール、カルノシン酸、ショウガオール、ギンゲロール、ルテオリン及びウィサフェリンＡからなる群から選択される１つ以上の植物化学物質を含み、前記１つ以上の植物化学物質は、Ｎｒｆ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２）経路を活性化するのに有効な量で組成物中に存在する、方法。

項目１７．組成物がローズマリー抽出物、アシュワガンダ抽出物及びルテオリンを含み、ローズマリー抽出物は５〜１０％のカルノソールにて特定され、アシュワガンダ抽出物は１〜３％のウィサフェリンＡにて特定され、ルテオリンは９５〜９９％のルテオリンにて特定され、前記ローズマリー抽出物とアシュワガンダ抽出物とルテオリンの比が、約３０：１０：４（ｗ／ｗ）である、項目１〜１６のいずれかの方法。

項目１８．組成物がローズマリー抽出物、ショウガ抽出物及びルテオリンを含み、ローズマリー抽出物は５〜１０％のカルノソールにて特定され、ショウガ抽出物は１０〜２０％の６−ショウガオールにて特定され、ルテオリンは９５〜９９％のルテオリンにて特定され、前記ローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンの比が、約１０：５：１（ｗ／ｗ）である、項目１７の方法。

項目１９．組成物が１０〜１０００ｍｇ／日でヒトに経口投与される、項目１７又は１８の方法。

項目２０．組成物がカルノソール、カルノシン酸、ショウガオール、ギンゲロール、ルテオリン及びウィサフェリンＡからなる群から選択される少なくとも２つの植物化学物質を含み、少なくとも２つの植物化学物質は、Ｎｒｆ２活性化経路の少なくとも２つの異なる制御点に対してそれらの効果を与え、前記制御点は、制御点Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥからなる群から選択される、項目１７〜１９のいずれかの方法。

本明細書に開示した実施形態の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載した組成物及び方法を変更することができ、好適な等価物を用いて代替を行い得ることが当業者には容易に明らかとなろう。特定の実施形態を詳細に記載してきたが、以下の実施例を参照することにより、これらはより明確に理解されるであろう。これらの実施例は、例示のみを目的として含まれ、限定を意図するものではない。

実施例１
Ｎｒｆ２作用経路に対する効果
異なる薬剤、ＰＢ１２３、ＰＢ１２５、ＰＢ１２７、ＰＢ１２９及びＰＢ１３１は、Ｎｒｆ２活性化がルシフェラーゼ産生をもたらし、これがルシフェリン依存性化学発光によって検出されるように、容易に検出可能なルシフェラーゼ遺伝子の産生を駆動するよう既知のＮｒｆ２結合抗酸化剤応答配列を含むプロモーター／レポーターコンストラクトを安定的にトランスフェクトされた細胞株を処理するために、ＰＢ１２３、ＰＢ１２５、ＰＢ１２７、ＰＢ１２９及びＰＢ１３１の組み合わせを使用することによってインビトロで示されたように、それぞれ強力かつ高いＮｒｆ２活性化を示す。図４及び５に示すように、ＰＢ１２３、ＰＢ１２５、ＰＢ１２７、ＰＢ１２９及びＰＢ１３１組み合わせによって、組織タイプに関わらず、トランスフェクトされた癌細胞株において強力なＮｒｆ２活性化が誘導される（乳房及び肝臓細胞データを示す）。

これらの制御点には、制御点Ａ：Ｋｅａｐ１による結合及び阻害からのＮｒｆ２の解放；制御点Ｂ：Ｎｒｆ２をリン酸化し活性化するキナーゼ等の酵素によるＮｒｆ２に対する作用；制御点Ｃ：遺伝子発現プロファイルを改善する他の転写因子の活性化；制御点Ｄ：核からのＮｒｆ２の輸出を制御するＦｙｎ等のメカニズムに対する作用；及び制御点Ｅ：ＳＥＳＮ２／ＳＱＳＴＭ１／ＵＬＫ１によるＫｅａｐ１の分解及びｍＴＯＲ阻害が含まれるが、これらに限定されない。図１を参照されたい。例えば、ローズマリー（カルノソール）、アシュワガンダ（ウィサフェリンＡ）及びルテオリンを含むＰＢ１２５組み合わせは、Ｎｒｆ２活性化経路の複数の制御点に作用する。ＡＲＥ駆動ルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定的にトランスフェクトされたＨｅｐＧ２細胞において、本発明者らは、Ｆｙｎを阻害し（５μｇ／ｍｌサラカチニブ；ＡＺＤ０５３０、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤（Ｋａｕｆｍａｎ、Ｓａｌａｚａｒｅｔａｌ．２０１５）により）、Ｆｙｎの阻害が、他の食事サプリメントＮｒｆ２活性化因子（プロタンディム（Ｐｒｏｔａｎｄｉｍ））により生じたＮｒｆ２活性化を９倍まで増大させることを示した。対照的に、Ｆｙｎ阻害はＰＢ１２５誘導Ｎｒｆ２活性化を更に増大させず、このことはプロタンディム（Ｐｒｏｔａｎｄｉｍ）等の他の食事Ｎｒｆ２活性化因子が“シャットダウン経路”を活性化したままにする一方、ＰＢ１２５はこの経路を遮断し、より少量の食事サプリメントの組み合わせＰＢ１２５によるＮｒｆ２活性化が可能であるように思われることを確認した。

制御点の２つ以上に作用することにより、ＰＢ１２３又はＰＢ１２５等の薬剤の組み合わせは、ＰＢ１２３又はＰＢ１２５におけるコアＮｒｆ２活性化因子の三連構造に基づいた、関連した組み合わせであるＰＢ１２７、ＰＢ１２９又はＰＢ１３１等と共に、改善されたＮｒｆ２活性化及び遺伝子調節応答を提供し、活性薬剤の組み合わせの既知の特性に基づいて、また先行技術による教示に基づいて予測されたものよりも低い用量でそれを行う。ＰＢ１２３、１２５、ＰＢ１２７、ＰＢ１２９及びＰＢ１３１中の活性成分は互いに相乗的に作用し、それによってＮｒｆ２活性化及びＮｒｆ２依存性遺伝子発現の量は、組み合わせ成分の方が、異なる細胞タイプにおいてさえも、同じ濃度におけるＮｒｆ２に対するそれらの個々の活性化に基づいて予測されたものよりも高い（図６及び７）。驚くべき発見の１つは、他の成分に添加された比較的少量のルテオリンが、Ｎｒｆ２活性化及び遺伝子調節を予測したよりも大きく増大させたことである。

ＰＢ１２５のローズマリー（６．７％カルノソール）、アシュワガンダ（１％ウィサフェリンＡ）及びルテオリン（９８％ルテオリン）の組み合わせ（３０：１０：４のローズマリー：アシュワガンダ：ルテオリンにおける）は、マウス固形飼料に添加されたＰＢ１２５を３５日間供給したマウスにおいて、Ｎｒｆ２依存性遺伝子発現を増大させた。図８及び９を参照されたい。

ＰＢ１２５の植物化学物質成分を、ローズマリー抽出物（６％カルノソールにて特定）、アシュワガンダ抽出物（１％のウィサフェリンＡにて特定）及びルテオリン（９８％純度にて特定）にて標準化し、したがって１００ｐｐｍが食事１ｇ当たり６．８３×１０^−５ｍｇのローズマリー抽出物、２．２７×１０^−５ｍｇのアシュワガンダ抽出物及び９．４３×１０^−６ｍｇのルテオリンに相当する。マウス食餌中のＰＢ１２５は、Ｎｒｆ２経路を活性化し（例えば、マウス肝臓におけるｈｍｏｘ１遺伝子発現の増大）、カタラーゼ活性を増大させる。対照食餌と比較して体重安定性に変化がないこと、一貫した食物摂取量、及び顕著な胃腸障害若しくは挙動の変化がないことによって証明されるように、マウスはＰＢ１２５投薬に高い耐用性を示した。１００ｐｐｍのＰＢ１２５食餌は、マウスにおいて肝臓ｈｍｏｘ１遺伝子発現の有意な増大を生じた（食餌消費から３５日後に測定）（図８）。

ＰＢ１２５、ＰＢ１２７及びＰＢ１２９中の個々の成分は、ヒト消費の長い歴史を有し、ヒト及び動物の両方の試験において安全であることが証明されている（Ｓａｌｌｅｒ、Ｍｅｉｅｒｅｔａｌ．２００１、Ｒｏｏｄｅｎｒｙｓ、Ｂｏｏｔｈｅｔａｌ．２００２、Ａｇｇａｒｗａｌ、Ｔａｋａｄａｅｔａｌ．２００４、Ｂｏｏｎ及びＷｏｎｇ２００４、Ａｎａｄｏｎ、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｌａｒｒａｎａｇａｅｔａｌ．２００８、Ｚｉｃｋ、Ｄｊｕｒｉｃｅｔａｌ．２００８、Ｊｏｈｎｓｏｎ２０１１、Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ、Ｋａｐｏｏｒｅｔａｌ．２０１２、Ｔｈｅｏｈａｒｉｄｅｓ、Ａｓａｄｉｅｔａｌ．２０１２、Ｔａｌｉｏｕ、Ｚｉｎｔｚａｒａｓｅｔａｌ．２０１３、Ｚｈａｎｇ、Ｇａｎｅｔａｌ．２０１３、Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｖａｌｌｉｎａｓ、Ｒｅｇｌｅｒｏｅｔａｌ．２０１５、Ｋｕｍａｒ、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａｅｔａｌ．２０１５、Ｎａｂａｖｉ、Ｂｒａｉｄｙｅｔａｌ．２０１５、Ｐｅｔｉｗａｌａ及びＪｏｈｎｓｏｎ２０１５）。ローズマリー、アシュワガンダ、ショウガ、オオアザミ、バコパ・モンニエリ及びルテオリンは、様々な疾病において広範に試験されており、膨大な安全使用の記録を有する（Ｍｉｓｈｒａ、Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．２０００、Ｒｏｏｄｅｎｒｙｓ、Ｂｏｏｔｈｅｔａｌ．２００２、Ａｇｇａｒｗａｌ、Ｔａｋａｄａｅｔａｌ．２００４、Ｂｏｏｎ及びＷｏｎｇ２００４）。ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）は、香辛料及び香味料として食物中で広く消費されている一般的な地中海草本である。また、ローズマリーは多様な疾患の処置のための伝統的な治療法に使用されている長い歴史を有し［１］、抗炎症性（Ｅｍａｍｉ、Ａｌｉ−Ｂｅｉｇｅｔａｌ．２０１３）、抗酸化性（Ｋｌａｎｃｎｉｋ、Ｇｕｚｅｊｅｔａｌ．２００９、Ｒａｓｋｏｖｉｃ、Ｍｉｌａｎｏｖｉｃｅｔａｌ．２０１４、Ｏｒｔｕｎｏ、Ｓｅｒｒａｎｏｅｔａｌ．２０１５）及び抗菌性の利益（ＤｅｌＣａｍｐｏ、Ａｍｉｏｔｅｔａｌ．２０００、Ｂｏｚｉｎ、Ｍｉｍｉｃａ−Ｄｕｋｉｃｅｔａｌ．２００７）に重点を置いている。アシュワガンダ（Ｗｉｔｈａｎｉａｓｏｍｎｉｆｅｒａ、インド人参（Ｉｎｄｉａｎｗｉｎｔｅｒｃｈｅｒｒｙ）又はインド人参（Ｉｎｄｉａｎｇｉｎｓｅｎｇ）としても既知）は、顕花植物のナス科（Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ fａｍｉｌｙ）の一員である。アシュワガンダは、南アジアにおいて何世紀にもわたって伝統的治療法に使用されており、歴史的に及び現在、免疫調節性（Ｋｈａｎ、Ｓｕｂｒａｍａｎｅｙａａｎｅｔａｌ．２０１５）、抗腫瘍性（Ｒａｉ、Ｊｏｇｅｅｅｔａｌ．２０１６）、神経性（Ｒａｇｈａｖａｎ及びＳｈａｈ２０１５）、抗炎症性（Ｋｕｍａｒ、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａｅｔａｌ．２０１５）、抗酸化性（Ｐｒｉｙａｎｄｏｋｏ、Ｉｓｈｉｉｅｔａｌ．２０１１）及び他の利益（Ｗａｎｋｈｅｄｅ、Ｌａｎｇａｄｅｅｔａｌ．２０１５）に重点を置いている。ショウガは、疼痛、ＧＩ及び加齢関連の状態に対する安全使用の長い歴史を有し、酸化ストレスに対抗する利益の証拠を有している（Ｗａｎｇ、Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．２０１４、Ｌａｋｈａｎ、Ｆｏｒｄｅｔａｌ．２０１５、Ｗｉｌｓｏｎ２０１５）。シリマリンは、硬変を有するもの及びＰＢ１２７又はＰＢ１２９中で使用されるよりも遥かに高い用量（１日９００ｍｇまで）においてでも、良好な安全性プロファイルを有する（Ｓａｌｌｅｒ、Ｍｅｉｅｒｅｔａｌ．２００１、Ｊａｃｏｂｓ、Ｄｅｎｎｅｈｙｅｔａｌ．２００２）。バコパ・モンニエリは、ＰＢ１２９中で使用されるよりも高い用量で、記憶喪失のヒト試験において安全性が証明されており、また動物試験では、バコパ・モンニエリのいずれの成分に関しても有害な毒性作用は全く示されなかった（Ｍｉｓｈｒａ、Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．２０００、Ｒｏｏｄｅｎｒｙｓ、Ｂｏｏｔｈｅｔａｌ．２００２）。ルテオリンは、多数の食物源（例えば、タマネギ、茶、リンゴ、ブロッコリー、オリーブ、セロリ、ホウレンソウ、オレンジ、オレガノ等）に由来する、ヒト食事中で通常消費されているバイオフラボノイドフラボン化合物であり、通常の食物源から、約１ｍｇ／日の典型的な食事摂取をもたらす（Ｃｈｕｎ、Ｃｈｕｎｇｅｔａｌ．２００７、Ｓｅｅｌｉｎｇｅｒ、Ｍｅｒｆｏｒｔｅｔａｌ．２００８、Ｊｕｎ、Ｓｈｉｎｅｔａｌ．２０１５、Ｋｉｍ、Ｐａｒｋｅｔａｌ．２０１５、Ｎａｂａｖｉ、Ｂｒａｉｄｙｅｔａｌ．２０１５）。ルテオリンは、食事サプリメントとして度々使用されており、その抗酸化性（Ｓｕｎ、Ｓｕｎｅｔａｌ．２０１２）、神経性（Ｘｕ、Ｗａｎｇｅｔａｌ．２０１４）及び抗炎症性の利益（Ｓｅｅｌｉｎｇｅｒ、Ｍｅｒｆｏｒｔｅｔａｌ．２００８、Ｔａｌｉｏｕ、Ｚｉｎｔｚａｒａｓｅｔａｌ．２０１３、Ｐａｒｅｄｅｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｆｕｅｎｔｅｓｅｔａｌ．２０１５）に重点を置いている。

ＰＢ１２５の特性の一例として、本発明者らは、プロモーター−レポーターコンストラクトとして既知の、ＡＲＥＮｒｆ２結合配列の複製によりそのプロモーター領域内に駆動されたルシフェラーゼ遺伝子のコンストラクトを安定的にトランスフェクトされた細胞株を培養した（Ｓｉｍｍｏｎｓ、Ｆａｎｅｔａｌ．２０１１、Ｓｈｕｋｌａ、Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．２０１２）。手短には、ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓）、ＡＲＥｃ３２（ヒト乳房）、ＭＣＦ７（ヒト乳房）、Ａ５４９（ヒト肺）、２９３Ｔ（ヒト腎臓）及びＡ１７２（ヒト脳）タイプの安定的にトランスフェクトされた細胞を、低密度で２４−ウェルプレート内に播種し、１０％ＣＯ_２と共に３７°Ｃでインキュベートした。２４時間後、細胞に様々な濃度のＰＢ１２５を加えた。更に１８時間インキュベートした後、細胞をそれらのウェル内で、３．５ｍＭピロリン酸ナトリウムを含む１００μｌの溶解バッファで溶解して、ルシフェラーゼによる光出力を安定化した。細胞溶解物の２０μｌアリコートを小試験管に加え、背景発光に関してＢＤＭｏｎｏｌｉｇｈｔ３０１０ルミノメーター内に配置し、その後、５０μｌの１ｍＭルシフェリンを試験管内に注入した。各サンプルについて１０秒で積分した相対発光量を測定した。試験した肝臓、乳房、脳及び腎臓細胞タイプは、ＰＢ１００系の組み合わせによる処理によって、Ｎｒｆ２遺伝子活性化及びルシフェラーゼ発現を示した（図１０）。

ＰＢ１２５処理により誘導される細胞保護メカニズムの一例として、本発明者らは、ＰＢ１２５で処理した細胞における遺伝子上方調節を調べた。手短には、培養したＨｅｐＧ２肝臓細胞を、ＰＢ１２５を用いて８マイクログラム／ｍＬ濃度で１８時間処理した後、ＲＮｅａｓｙＴｏｔａｌＲＮＡＩｓｏｌａｔｉｏｎＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮＩｎｃ．Ｖａｌｅｎｃｉａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用してＨｅｐＧ２細胞から総ＲＮＡを抽出した。各サンプルの濃度を２６０ｎｍ（Ａ２６０）における吸収に基づいて決定した。各サンプルの純度を、Ａ２６０対Ａ２８０の比に基づいて決定した。１．９〜２．１の範囲は、純粋であると見なした。全ＲＮＡサンプルの完全性は、Ａｇｉｌｅｎｔ２２００ＴａｐｅＳｔａｔｉｏｎにより確認した。ｃＤＮＡ合成キット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を使用して全ＲＮＡ（２５０ｎｇ）を二本鎖ｃＤＮＡ（ｄｓ−ｃＤＮＡ）に変換した。Ｔ７ＲＮＡポリメラーゼプロモーターを含むオリゴ−ｄＴプライマーを使用した。次いで、ｄｓ−ｃＤＮＡを精製し、精製ビーズ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を使用することにより回収した。次に、ＲＮＡＴｒａｎｓｃｒｉｐｔＬａｂｅｌｉｎｇＫｉｔ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を使用してインビトロ転写を行って、ビオチン標識ｃＲＮＡを生成した。ＲＮｅａｓｙアフィニティーカラム（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してビオチン標識ｃＲＮＡを精製した。オリゴヌクレオチドアレイに対する最適なハイブリダイゼーションを確実にするために、ｃＲＮＡを断片化した。断片化は、ｃＲＮＡ断片がｃＲＮＡを断片化バッファ中で９４°Ｃで３５分間インキュベートすることにより、長さ５０〜２００塩基となるように行った。次いで、サンプルを、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０の存在下、１００ｍＭＭＥＳ、１ＭＮａ＋及び２０ｍＭＥＤＴＡを含むハイブリダイゼーション溶液に加えた。断片化ｃＲＮＡの最終濃度は０．０５μｇ／μＬであった。ハイブリダイゼーションは、２００ｕＬのサンプルを、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）ＨｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎＯｖｅｎ６４０（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を使用して、ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）ＰｒｉｍｅＶｉｅｗ（商標）ヒト遺伝子発現アレイ（ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘＩｎｃ．、ＳａｎｔａＣｌａｒａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）に対して４５°Ｃで１６時間インキュベートすることにより行った。ハイブリダイゼーション後、ハイブリダイゼーション溶液を除去し、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）ＦｌｕｉｄｉｃｓＳｔａｔｉｏｎ４５０（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を使用してアレイを洗浄し、ストレプトアビジン−フィコエリトリンで染色した。ＧｅｎｅＣｈｉｐＳｃａｎｎｅｒ３０００（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を使用してアレイを２．５〜３マイクロメートルの分解能で読み取った。各遺伝子を転写物当たり１１までのプローブ及び多数の対照プローブの使用により表した。ＣｏｍｍａｎｄＣｏｎｓｏｌｅＧｅｎｅＣｈｉｐソフトウェアプログラムを使用して、アレイ上の全遺伝子に関する発現の強度を決定した。この実験では、ＨｅｐＧ２細胞のＰＢ１２５処理による遺伝子の誘導倍数（ｆｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を、ＰＢ１２５等のいずれの刺激も加えなかった培養溶液中の対照ＨｅｐＧ２細胞において観察された平均強度と比較して計算した。表１に示すように、ＰＢ１２５により上方調節された遺伝子には、多様なＮｒｆ２調節抗酸化剤、抗炎症性、細胞ストレス応答及び他の保護遺伝子が含まれた。これらの遺伝子には、例えば、ＧＳＨ産生及び再生、鉄隔離、ＧＳＨ利用、チオレドキシン（ＴＸＮ）産生、再生及び利用等に関与する遺伝子が含まれる。表１は、ＰＢ１２５により上方調節される関連する遺伝子の例を列挙する。要約すれば、この例は、ＰＢ１２５による細胞保護のメカニズムが、Ｎｒｆ２細胞シグナル伝達経路の活性化に関与することを支持する。
表１遺伝子マイクロアレイ分析は、ＰＢ１２５が多数のＮｒｆ２関連遺伝子、並びに抗酸化剤、抗炎症性及び他の細胞保護効果に関連した遺伝子を調節することを明らかにした。

ＰＢ１２５処理により誘導される抗炎症メカニズムの一例として、本発明者らは、ＰＢ１２５で処理し、細菌リポ多糖内毒素（ＬＰＳ）で刺激した初代細胞におけるサイトカインレベルを調べた。マウス腹腔マクロファージを、１週間の腹腔内へのチオグリコレートによる処理、次いで約７００万のマクロファージの洗浄回収後に獲得した。細胞のアリコートを蒔き、エタノール対照（ＰＢ１２５に一致させるため０．１％）又はＰＢ１２５（５ｕｇ／ｍＬ）で１６時間処理した後、リポ多糖（１００ｎｇ／ｍＬ）又はビヒクル（負の対照）で５時間刺激した。定量的ＰＣＲ分析のために細胞から全ＲＮＡを単離して、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子−α）及びＩＬ−１β（インターロイキン−１β）遺伝子発現を測定し、１８ｓレベルに正規化した。注目すべきことに、ＰＢ１２５処理はプロ炎症性サイトカインＴＮＦα及びＩＬ−１βのＬＰＳ誘導発現を劇的に低下させた。図１１を参照されたい。

ＰＢ１２５のローズマリー（６．７％のカルノソール）、アシュワガンダ（１％のウィサフェリンＡ）及びルテオリン（９８％のルテオリン）の組み合わせ（３０：１０：４のローズマリー：アシュワガンダ：ルテオリンにおける）は、２人の正常な対照対象の口腔細胞サンプルと比較して、１日６０ｍｇのＰＢ１２５を経口摂取したヒト対象由来の口腔細胞サンプル中において、ＧＣＬＭ遺伝子のＮｒｆ２依存性遺伝子発現を増大させた（ヒトＧＣＬＭ特異的プライマー（フォワードプライマー：ＴＴＧＣＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＧＴＧＡＴＧ（ＳＥＱＩＤＮＯ．１）、リバースプライマー：ＧＴＧＣＧＣＴＴＧＡＡＴＧＴＣＡＧＧＡＡ）（ＳＥＱＩＤＮＯ．２）を使用した、精製ＲＮＡに対する定量的ＲＴ−ＰＣＲによりアッセイした。ＧＡＰＤＨに正規化し、相対倍数変化（ｆｏｌｄｃｈａｎｇｅ）は２＾（デルタデルタＣｔ）法により計算した。図１３を参照されたい。

本発明を支持する追加のデータとして、本発明者らは、ローズマリー、ショウガ、アシュワガンダ及びルテオリン成分の驚くべき相乗作用の量を見出した。例えば、低濃度のルテオリンは、ローズマリー抽出物及びショウガ抽出物の組み合わせと相乗作用して、Ｎｒｆ２を活性化する。本発明では、他の薬剤を、それらがＮｒｆ２活性化機能を妨げないことを条件として、Ｎｒｆ２活性化の組み合わせに添加することができる。本発明者らは、シリマリン及びバコサイド成分が、ローズマリー、ショウガ、アシュワガンダ及びルテオリン成分のＮｒｆ２活性化に拮抗しないことを見出した。

この実験を他の方法で継続し、０〜１０ｕｇ／ｍＬ及び０〜５０ｕｇ／ｍＬ範囲におけるＰＢ１２５処理物を２時間の暴露時間後に洗い流し、新鮮な細胞培地で置き換えた、ＨｅｐＧ２細胞の処理から１７、２４、４１及び４８時間後に測定したルシフェラーゼＲＬＵは、ルシフェラーゼのＮｒｆ２駆動産生は、１７時間で最大となった後、処理から４８時間後にほぼベースラインレベルに急速に低下することを示した。

培養ＨｅｐＧ２細胞に対する２４時間毎に１回の２時間の暴露による反復処理と、２４時間後の読み取りにより、ＰＢ１２５によるＮｒｆ２活性化は２４〜４８時間の間に徐々に消え、細胞はＰＢ１２５で再度処理すれば尚活性化し得ることが示された。

ＰＢ１２３又はＰＢ１２５処理により誘導された抗炎症メカニズムの一例として、本発明者らは、ＰＢ１２３又はＰＢ１２５で処理し、細菌リポ多糖内毒素（ＬＰＳ）で刺激した初代ヒト肺動脈内皮細胞（ＨＰＡＥＣ）における遺伝子発現及びサイトカインレベルを調べた。ＬＰＳ刺激は、炎症関連遺伝子の発現を誘導し、この上方調節は、ＰＢ１２３又はＰＢ１２５による処理によって減弱された。表２は、ＬＰＳ処理により最も大きく上方調節された４０遺伝子を示し、ＰＢ１２３処理及びＰＢ１２５処理の両方がＬＰＳ誘導遺伝子発現を減弱したことを示す。ＬＰＳ刺激は、ＨＰＡＥＣ細胞からのプロ炎症性インターロイキン−６（ＩＬ６）タンパク質の放出を増加させ、この増加はＰＢ１２５による処理によって減弱された。図１２を参照されたい。
表２遺伝子マイクロアレイ分析は、ＰＢ１２３及びＰＢ１２５が抗炎症性効果を有することを明らかにした。ＰＢ１２３及びＰＢ１２５の両方は、ＬＰＳによって最も大きく上方調節された４０遺伝子のＬＰＳ誘導発現シグナルを低下させた。

実施例２
ＰＢ１２５
本開示の一実施形態は、ローズマリー抽出物（５〜５０％のカルノソールにて特定）、アシュワガンダ抽出物（０．５〜１０％のウィサフェリンＡにて特定）及びルテオリン１０〜１００％のルテオリンにて特定）の、３０：１０：６、３０：１０：５、３０：１０：４又は３０：１０：１の質量比における組み合わせであり、この組み合わせのヒト１日用量は、表３に示すように、４２〜１０５０ｍｇの範囲である。
表３成分に関して特定された組成物、及びヒトに対するＰＢ１２５の１日用量範囲

実施例３
ＰＢ１２７
本開示の別の実施形態は、ローズマリー抽出物（５〜１０％のカルノソールにて特定）、ショウガ抽出物（１〜１０％の６−ショウガオール及び／又は１０〜２５％の６−ギンゲロールにて特定）、ルテオリン（９０〜１００％のルテオリンにて特定）及びオオアザミ抽出物（５０〜９０％のシリマリンにて特定）の、それぞれ１０：５：１：３０の質量比におけるＰＢ１２７組み合わせであり、この組み合わせのヒト１日用量は、表４に示すように、４６〜９２０ｍｇの範囲である。
表４成分に関して特定された組成物、及びヒトに対するＰＢ１２７の１日用量範囲

実施例４
ＰＢ１２９
本開示の別の実施形態は、ローズマリー抽出物（５〜１０％のカルノソールにて特定）、ショウガ抽出物（１〜１０％の６−ショウガオール及び／又は１０〜２５％の６−ギンゲロールにて特定）、ルテオリン（０〜１００％のルテオリンにて特定）、オオアザミ抽出物（５０〜９０％のシリマリンにて特定）及びバコパ・モンニエリ抽出物（１０〜６０％のバコサイドにて特定）の、それぞれ１０：５：１：３０：４８の質量比におけるＰＢ１２９組み合わせであり、この組み合わせのヒト１日用量は、表５に示すように、９４〜１８２０ｍｇの範囲である。
表５成分に関して特定された組成物、及びヒトに対するＰＢ１２９の１日用量範囲

実施例５
ＰＢ１２３
本開示の別の実施形態は、ローズマリー抽出物（５〜１０％のカルノソールにて特定）、ショウガ抽出物（１〜１０％の６−ショウガオール及び／又は１０〜２５％の６−ギンゲロールにて特定）、ルテオリン（９０〜１００％のルテオリンにて特定）の、それぞれ１０：５：１の質量比におけるＰＢ１２３組み合わせであり、この組み合わせのヒト１日用量は、表６に示すように、１６〜３２０ｍｇの範囲である。
表６成分に関して特定された組成物、及びヒトに対するＰＢ１２３の１日用量範囲

実施例６
ＰＢ１３１
本発明の別の実施形態は、ローズマリー抽出物（５〜１０％のカルノソールにて特定）、ショウガ抽出物（１〜１０％の６−ショウガオール及び／又は１０〜２５％の６−ギンゲロールにて特定）、ルテオリン（９０〜１００％のルテオリンにて特定）及びバコパ・モンニエリ抽出物（１０〜６０％のバコサイドにて特定）の、それぞれ１０：５：１：４８の質量比におけるＰＢ１３１組み合わせであり、この組み合わせのヒト１日用量は、表７に示すように、６４〜１２２０ｍｇの範囲である。
表７成分に関して特定された組成物、及びヒトに対するＰＢ１３１の１日用量範囲

本出願全体を通して引用され又は下記に列挙され得る、引用した全ての参考文献（文献参照、特許、特許出願及びウェブサイトを含む）の内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本開示に明白に組み込まれる。本開示は、別段の指示がない限り、当該技術分野にて周知の微生物学、分子生物学及び細胞生物学の従来の技術を使用することができる。

開示した方法及び系は、本明細書の範囲から逸脱することなく変更することができる。上記の記載に含まれ、又は添付の図面に示される事項は、例示として解釈されるべきであり、限定を意味するものではないことに留意するべきである。

参考文献のリスト
以下の参考文献、特許及び特許出願公開は、本開示に引用され、又は本開示に関連するものである。以下に列挙した全ての文書は、本開示全体を通して引用した他の研究論文、特許及び特許出願公開と共に、完全な内容が本明細書に再現されるが如く、参照により本明細書に組み込まれる。
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Ｎａｂａｖｉ，Ｓ．Ｆ．，Ｎ．Ｂｒａｉｄｙ，Ｏ．Ｇｏｒｔｚｉ，Ｅ．Ｓｏｂａｒｚｏ−Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｍ．Ｄａｇｌｉａ，Ｋ．Ｓｋａｌｉｃｋａ−ＷｏｚｎｉａｋａｎｄＳ．Ｍ．Ｎａｂａｖｉ（２０１５）． ”Ｌｕｔｅｏｌｉｎａｓａｎａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｇｅｎｔ：Ａｂｒｉｅｆｒｅｖｉｅｗ．” ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈＢｕｌｌｅｔｉｎ１１９，ＰａｒｔＡ：１−１１．
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Ｐａｒｅｄｅｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｘ．，Ｆ．Ｆｕｅｎｔｅｓ，Ｓ．Ｊｅｆｆｅｒｙ，Ｃ．Ｌ．Ｓａｗ，Ｌ．Ｓｈｕ，Ｚ．Ｙ．ＳｕａｎｄＡ．Ｔ．Ｋｏｎｇ（２０１５）． ”ＩｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆＮＲＦ２−ｍｅｄｉａｔｅｄｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｄｉｅｔａｒｙｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｆｌａｖｏｎｅｓａｐｉｇｅｎｉｎａｎｄｌｕｔｅｏｌｉｎ．” ＢｉｏｐｈａｒｍＤｒｕｇＤｉｓｐｏｓ．
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Claims

ローズマリー抽出物、ショウガ抽出物及びルテオリンを含む組成物であって、前記組成物中のローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンの比が、約１０：５：１（ｗ／ｗ）である、組成物。
ローズマリー抽出物、アシュワガンダ抽出物及びルテオリンを含む組成物であって、前記ローズマリー抽出物は５〜１０％のカルノソールにて特定され、前記アシュワガンダ抽出物は１〜３％のウィサフェリンＡにて特定され、前記ルテオリンは９５〜９９％のルテオリンにて特定され、前記組成物中の前記ローズマリー抽出物とアシュワガンダ抽出物とルテオリンの比が、約３０：１０：４（ｗ／ｗ）である、組成物。
前記ローズマリー抽出物は５〜１０％のカルノソールにて特定され、前記ショウガ抽出物は１０〜２０％の６−ショウガオールにて特定され、前記ルテオリンは９５〜９９％のルテオリンにて特定される、請求項１に記載の組成物。
ローズマリー抽出物、アシュワガンダ抽出物及びルテオリンを含み、前記ローズマリー抽出物とアシュワガンダ抽出物とルテオリンの比が、約３０：１０：４（ｗ／ｗ）である、組成物。
さらにオオアザミ抽出物を含み、前記ローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンとオオアザミ抽出物の比が、約１０：５：１：３０（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。
さらにバコパ・モンニエリ抽出物を含み、前記ローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンとオオアザミ抽出物とバコパ・モンニエリ抽出物の比が、約１０：５：１：３０：４８（ｗ／ｗ）である、請求項５に記載の組成物。
さらにバコパ・モンニエリ抽出物を含み、前記ローズマリー抽出物とショウガ抽出物とルテオリンとバコパ・モンニエリ抽出物の比が、約１０：５：１：４８（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。
疾病又は状態を処置及び／又は予防するための、哺乳動物に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
疾病又は状態を処置及び／又は予防するための、哺乳動物に投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
疾病又は状態を処置及び／又は予防するための、哺乳動物に投与されることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。