JP6903448B2 - ドルゾラミドとブリモニジンを含む医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物に関する。

炭酸脱水酵素阻害剤であるドルゾラミドは、眼圧下降作用を示すことから緑内障又は高眼圧症の治療に有用であり、ドルゾラミドを含有する製剤がトルソプト（登録商標）点眼液として販売されている。また、ドルゾラミドとチモロールを含有する製剤がコソプト（登録商標）配合点眼液として販売されている。

さらに、α_２受容体作動薬であるブリモニジンも、眼圧下降作用を示すことから緑内障又は高眼圧症の治療に有用であり、ブリモニジンを含有する製剤がアイファガン（登録商標）点眼液として販売されている。

ところで、点眼液は、繰り返しの使用に伴う菌類等の繁殖を防止するため、一定以上の防腐効力が必要であり、例えば、上述のトルソプト（登録商標）点眼液やコソプト（登録商標）配合点眼液には防腐剤としてベンザルコニウム塩化物が配合されている。しかし、塩化ベンザルコニウムには細胞障害性があり、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性があるので（非特許文献１）、ベンザルコニウム塩化物を含まないコソプト（登録商標）配合点眼液も販売されている。当該点眼液は防腐剤を含まないことから、一回使い切りのユニットドーズ容器又はＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｍｕｌｔｉ Ｄｏｓｅ）容器が用いられている。

利便性、安全性、製造コスト等の観点から、ベンザルコニウム塩化物等の防腐剤を含まないか、もしくは、その含有量が少なく、又は特別な構造の容器を用いることなく繰り返し使用できる新たな点眼液が望まれている。

日本の眼科，５８（１０），９４５−９５０（１９８７）

本発明の課題は、ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、防腐剤を含まない、又は、含有量が少ないにもかかわらず、防腐効果を十分に発揮できる医薬組成物を提供することである。

本発明者らは、鋭意研究の結果、意外にも、ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物が、ベンザルコニウム塩化物を含まないにもかかわらず、ｐＨが６．０以上である場合に、第十六改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」を満たす十分な防腐効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。具体的に、本発明は以下を提供する。

（１） ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、防腐剤を含まない又は所定量で含み、
前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから７日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．０以下となる量であり、
かつ、ｐＨが６．０以上である、医薬組成物。

（２） ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、ベンザルコニウム塩化物を含まず、ベンザルコニウム塩化物以外の防腐剤を含まない又は所定量で含み、
前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから７日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．０以下となる量であり、
かつ、ｐＨが６．０以上である、医薬組成物。

（３） エデト酸又はその塩を含み、エデト酸又はその塩の含有量が０．０００１〜２％（ｗ／ｖ）である、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。

（４） ホウ酸又はその塩を含み、ホウ酸又はその塩の含有量が０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（３）のいずれか一項に記載の医薬組成物。

（５） ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、エデト酸又はその塩及びホウ酸又はその塩以外の防腐剤を含まない又は所定量で含み、
前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから７日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．０以下となる量であり、
前記エデト酸又はその塩の含有量が、０．０００１〜２％（ｗ／ｖ）であり、
前記ホウ酸又はその塩の含有量が、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）であり、
ｐＨが６．０以上である、医薬組成物。

（６） ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、エデト酸又はその塩及びホウ酸又はその塩以外の防腐剤を含まず、
前記エデト酸又はその塩の含有量が、０．０００１〜２％（ｗ／ｖ）であり、
前記ホウ酸又はその塩の含有量が、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）であり、
ｐＨが６．０以上である、医薬組成物。

（７） エデト酸又はその塩の含有量が０．００５〜０．０５％（ｗ／ｖ）である、（３）、（５）又は（６）に記載の医薬組成物。

（８） ホウ酸又はその塩の含有量が０．００１〜１％（ｗ／ｖ）である、（４）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。

（９） ドルゾラミド又はその塩がドルゾラミド塩酸塩である、（１）〜（８）のいずれか一項に記載の医薬組成物。

（１０） ブリモニジン又はその塩がブリモニジン酒石酸塩である、（１）〜（９）のいずれか一項に記載の医薬組成物。

（１１） ドルゾラミド又はその塩の含有量が０．１−５％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（１０）のいずれか一項に記載の医薬組成物。

（１２） ドルゾラミド又はその塩の含有量が１％（ｗ／ｖ）又は２％（ｗ／ｖ）である、（１１）記載の医薬組成物。

（１３） ブリモニジン又はその塩の含有量が０．０１−２％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（１２）のいずれか一項に記載の医薬組成物。

（１４） ブリモニジン又はその塩の含有量が０．１％（ｗ／ｖ）又は０．１５％（ｗ／ｖ）である、（１３）記載の医薬組成物。

（１５） ｐＨが６．０〜８．０である、（１）〜（１４）のいずれか一項に記載の医薬組成物。

（１６） 緑内障又は高眼圧症の治療に用いられる、（１）〜（１５）のいずれか一項に記載の医薬組成物。

（１７） マルチドーズ型容器に入れられた、（１）〜（１６）のいずれか一項に記載の医薬組成物。

（１８） （１）〜（１７）のいずれか一項に記載の医薬組成物と、マルチドーズ型容器と、を備える製品。

（１９） 緑内障又は高眼圧症を治療するための薬剤の製造における、（１）〜（１７）のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

（２０） ブリモニジン又はその塩を含有し、防腐剤を含まない又は所定量で含み、
前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから７日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．０以下となる量であり、
ｐＨが６．０以上である医薬組成物中に、ドルゾラミド又はその塩を含有させることによって、防腐効力を向上させる方法。

（２１） ブリモニジン又はその塩を含有し、ｐＨが６．０以上である、医薬組成物中に、ドルゾラミド又はその塩と含有させることによって、防腐効力を向上させる方法であって、
前記ドルゾラミド又はその塩を含有させる前の医薬組成物は、該医薬組成物をエスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記医薬組成物を遮光下において２０〜２５℃で保存してから７日経過後において、前記医薬組成物をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．０以下である、方法。

なお、前記（１）から（２１）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。

本発明によれば、ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、防腐剤を含まない、又は、含有量が少ないにもかかわらず、防腐効果を十分に発揮できる医薬組成物を提供することである。

以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明の医薬組成物に含有されるドルゾラミドは、化学名（4S, 6S）-4-Ethylamino-6-methyl-5, 6-dihydro-4H-thieno［2, 3-b］thiopyran-2-sulfonamide 7, 7-dioxideで表される化合物である。

本発明の医薬組成物に含有されるブリモニジンは、化学名5-Bromo-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)quinoxaline-6-amineで表される化合物である。

本発明の医薬組成物に含有されるドルゾラミド及びブリモニジンは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。
アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。
アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。
ドルゾラミドの塩としては、一塩酸塩（ドルゾラミド塩酸塩）が特に好ましい。ブリモニジンの塩としては、一酒石酸塩（ブリモニジン酒石酸塩）が特に好ましく、一（２Ｒ、３Ｒ）酒石酸塩が最も好ましい。

本発明の医薬組成物に含有されるドルゾラミド、ブリモニジン及びそれらの塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。

本発明の医薬組成物に含有されるドルゾラミド又はその塩の含有量は、所望の薬効及び防腐効力を奏するのに十分な量であれば特に制限されないが、０．１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．７〜１．２％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。１％（ｗ／ｖ）又は２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、本発明の医薬組成物においてドルゾラミドの塩が含有される場合、これらの値はフリーのドルゾラミドに換算した含有量である。なお、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、ドルゾラミド）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。

本発明の医薬組成物に含有されるブリモニジンはその塩の含有量は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば特に制限されないが、０．０１〜２％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０７〜０．２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）又は０．１５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、本発明の医薬組成物においてブリモニジンの塩が含有される場合は、これらの値はフリーのブリモニジンに換算した含有量である。

ドルゾラミド又はその塩の含有量は、治療効果及び防腐効果の観点から、ブリモニジン又はその塩の含有量に対し、１〜３０倍が好ましく、３〜２５倍がより好ましく、５倍〜２０倍であることがさらに好ましい。

本発明の医薬組成物は十分な防腐効果を奏することから、防腐剤を含まないか、又は所定量で含むことができる。ここで、「所定量」とは、例えば、単独で防腐効果を発揮しない量を指し、具体的には、防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから７日経過後において、試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．０以下となる量であり、好ましくは１．５以下、より好ましくは１．２以下、さらに好ましくは１．０以下、特に好ましくは０．８以下、最も好ましくは０．７以下となる量であってもよい。特に、本発明の医薬組成物において、防腐剤としてベンザルコニウム塩化物は含有量が小さい又は含まれないことが望ましい。

本発明の医薬組成物において、ベンザルコニウム塩化物が含まれる場合、ベンザルコニウム塩化物が所定量で含まれるのが好ましい。ここで「所定量」とは、例えば、単独で防腐効果を発揮しない量を指し、具体的には、ベンザルコニウム塩化物及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから７日経過後において、試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．０以下、好ましくは１．５以下、より好ましくは１．２以下、さらに好ましくは１．０以下、特に好ましくは０．８以下、最も好ましくは０．７以下となる量であってもよい。より具体的には、ベンザルコニウム塩化物は０．００１％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．０００７％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．０００３％（ｗ／ｖ）以下がもっと好ましく、０．０００１％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。

さらに、ベンザルコニウム塩化物以外の防腐剤として使用される４級アンモニウム塩も、含有量が小さい又は含まれないことが望ましい。ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩の例としては、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ベンゾドデシニウム臭化物等が挙げられる。本発明の医薬組成物において、ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩が含まれる場合、その４級アンモニウム塩が所定量で含まれるのが好ましい。ここで「所定量」とは、例えば、単独で防腐効果を発揮しない量を指し、具体的には、該防腐剤（ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩）及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから７日経過後において、試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．０以下、好ましくは１．５以下、より好ましくは１．２以下、さらに好ましくは１．０以下、特に好ましくは０．８以下、最も好ましくは０．７以下となる量であってもよい。より具体的には、ベンザルコニウム塩化物以外の４級アンモニウム塩は、種類によって異なるが、例えば、０．０１％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．０１％（ｗ／ｖ）未満）ことが好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがより好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがもっと好ましく、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。

本発明の医薬組成物において、４級アンモニウム塩以外の防腐剤も、含有量が小さい又は含まれないことが望ましい。４級アンモニウム塩以外の防腐剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ホウ酸又はその塩、エデト酸又はその塩等が挙げられる。本発明の医薬組成物において、４級アンモニウム塩以外の防腐剤が含まれる場合、その防腐剤が所定量で含まれるのが好ましい。ここで「所定量」とは、例えば、単独で防腐効果を発揮する量を指し、具体的には、該防腐剤（４級アンモニウム塩以外の防腐剤）及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから７日経過後において、試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．０以下、好ましくは１．５以下、より好ましくは１．２以下、さらに好ましくは１．０以下、特に好ましくは０．８以下、最も好ましくは０．７以下となる量であってもよい。より具体的には、種類によって異なるが、４級アンモニウム塩以外の防腐剤は（特に、ホウ酸及びその塩の場合）、５％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、３％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、１％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．５％（ｗ／ｖ）未満）ことがもっと好ましく、０．１０％（ｗ／ｖ）以上含まれない（含有量が０．１０％（ｗ／ｖ）未満）ことがとりわけ好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことがもっと好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが一層好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上含まれないことが特に好ましく、実質的に含まれないことが最も好ましい。ホウ酸の塩の例としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられる。なお、本発明の医薬組成物においてホウ酸の塩が含有される場合、これらの値はフリーのホウ酸に換算した含有量である。また、エデト酸又はその塩は安定化剤として医薬組成物に添加されることが多いが、これらは防腐効果を有することも知られており、本発明の医薬組成物にエデト酸又はその塩を含む場合、総量としてその含有量は０％（ｗ／ｖ）より多く（０．０００１％以上、０．０００５％以上、０．００１％以上、０．００２％以上、０．００３％以上、０．００５％以上、０．００７％以上等）２％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、１％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）以下がもっと好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）以下が一層好ましく、０．０７％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以下が最も好ましい。エデト酸の塩の例としては、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物が特に好ましい。特に、本発明の医薬組成物は、ホウ酸及びその塩、並びに、エデト酸及びその塩以外の防腐剤を含まないことが好ましい。なお、本発明の医薬組成物においてエデト酸の塩又はその水和物が含有される場合、これらの値はエデト酸の塩又はその水和物の質量を基に計算された含有量である。本発明における防腐剤は、医薬組成物において防腐剤と表記される成分を指し、本発明の医薬組成物中のドルゾラミド又はその塩のように、防腐効果を奏するが防腐剤としては表記されない成分を包含しない。

本発明の医薬組成物には、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、界面活性剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、高分子量重合体等を加えることができる。

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を配合することができる。
アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。
カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル‐２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。
非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ ＴＰＧＳ等が挙げられる。

ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられる。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。

ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。

ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。

ビタミンＥ ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。

本発明の防腐剤が使用される医薬組成物に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。
リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。クエン酸又はその塩が好ましく、クエン酸ナトリウムが特に好ましい。
本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、塩化ナトリウムが好ましい。非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられ、マンニトールが好ましい。本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２〜７％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８〜３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物が特に好ましい。本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１〜２％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００２〜０．３％（ｗ／ｖ）がもっと好ましく、０．００３〜０．１％（ｗ／ｖ）が一層好ましく、０．００５〜０．０７％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００７〜０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．０２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５〜０．０１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な高分子量重合体を適宜配合することができる。高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられ、ヒドロキシエチルセルロースが好ましい。本発明の医薬組成物に高分子量重合体を配合する場合の高分子量重合体の含有量は、高分子量重合体の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を適宜配合することができる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、高分子量重合体としてヒドロキシエチルセルロースを、等張化剤としてマンニトールを、緩衝剤としてクエン酸又はその塩を、それぞれ組み合わせて含むことが特に好ましい。これにより、本発明の医薬組成物は、迅速な殺菌が可能である。この場合において、本発明の医薬組成物にそれぞれの成分を配合する場合のそれぞれの成分の含有量は、ヒドロキシエチルセルロースが０．００１〜５％（ｗ／ｖ）、マンニトールが０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、クエン酸又はその塩が０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、ヒドロキシエチルセルロースが０．０１〜３％（ｗ／ｖ）、マンニトールが０．０２〜７％（ｗ／ｖ）、クエン酸又はその塩が０．０１〜５％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、ヒドロキシエチルセルロースが０．１〜２％（ｗ／ｖ）、マンニトールが０．１〜５％（ｗ／ｖ）、クエン酸又はその塩が０．１〜３％（ｗ／ｖ）であることがさらに好ましく、ヒドロキシエチルセルロースが０．２〜１％（ｗ／ｖ）、マンニトールが０．８〜３％（ｗ／ｖ）、クエン酸又はその塩が０．２〜２％（ｗ／ｖ）であることが最も好ましい。

本発明の医薬組成物のｐＨは６．０以上であり、ｐＨの上限としては、ドルゾラミド及びブリモニジンの溶解性及び安定性の観点から８．０が好ましく、７．５がより好ましく、７．０がさらに好ましく、６．８が最も好ましい。ｐＨの範囲としては、６．０〜８．０が好ましく、６．０〜７．５がより好ましく、６．０〜７．０がさらに好ましく、６．０〜６．８が最も好ましい。

本発明の医薬組成物は、ユニットドーズ型容器やマルチドーズ型容器に入れることができ、マルチドーズ型容器に入れられることが好ましい。ユニットドーズ型容器とは一回使い切りの容器であり、マルチドーズ型容器とは複数回使用することを目的にキャップ等の開閉を自由に行えるようにした容器である。逆流防止機能等の防腐効果を発揮するための特別な構造を有するＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｍｕｌｔｉ Ｄｏｓｅ）容器に入れてもよい。容器の素材に特に制限はなく、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製等の容器を用いることができる。

本発明の医薬組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されないが、特に点眼剤が好ましく、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。

本発明の医薬組成物は、緑内障又は高眼圧症の治療剤として有用である。

本発明の医薬組成物を投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量に特に制限はないが、１回１〜３滴、１日１〜３回点眼するのが好ましく、１回１〜２滴、１日１〜２回点眼するのがより好ましく、１回１滴、１日２回点眼するのが最も好ましい。

本発明の医薬組成物は、コンタクトレンズ（装着者）用として有用である。適用されるコンタクトレンズの種類に特に制限はなく、具体的には、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ等が挙げられ、酸素透過性コンタクトレンズでもよい。ソフトコンタクトレンズとしては、含水ソフトコンタクトレンズ、非含水ソフトコンタクトレンズ、（非イオン性）シリコーンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ等が挙げられる。

上記の本発明の医薬組成物の詳細な説明は、本発明の医薬組成物とマルチドーズ型容器（医薬組成物を収容する）とを備える製品、緑内障又は高眼圧症を治療するための薬剤の製造における本発明の医薬組成物の使用、及び、防腐効力を向上させる方法にも適用される。

本発明の防腐効力を向上させる方法は、ブリモニジン又はその塩を含有し、マルチドーズ型容器に入れられた医薬組成物（特に、ｐＨが６．０以上である医薬組成物）中に、さらに、ドルゾラミド又はその塩を含有させることによって、防腐効力を向上させる方法であることが好ましい。

本発明の防腐効力を向上させる方法は、防腐剤を含まない又は所定量で含み、ｐＨが６．０以上である、マルチドーズ型容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、ドルゾラミド又はその塩を含有させることによって、防腐効力を向上させる方法であることが好ましい。ここで、本発明の防腐効力を向上させる方法における「防腐剤」、「所定量」は、上記の本発明における防腐剤及び本発明の医薬組成物において説明したものと同様のものであってよい。特に、本発明の防腐効力を向上させる方法は、ベンザルコニウム塩化物を含まず、ホウ酸もしくはその塩を含まない又はホウ酸もしくはその塩の含有量が０．００１％（ｗ／ｖ）未満であり、ｐＨが６．０以上である、マルチドーズ型容器に入れられた医薬組成物中に、さらに、ドルゾラミド又はその塩を含有させることによって、防腐効力を向上させる方法であることが好ましい。

本発明の防腐効力を向上させる方法は、ドルゾラミド又はその塩を含有させる前の医薬組成物が、該医薬組成物をエスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、医薬組成物を遮光下において２０〜２５℃で保存してから７日経過後において、医薬組成物をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．０以下であることが好ましく、１．５以下であることがより好ましく、１．０以下であることがさらに好ましい。

本発明の防腐効力を向上させる方法において、上述のドルゾラミド又はその塩を含有させた後の医薬組成物が、該医薬組成物をエスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、医薬組成物を遮光下において２０〜２５℃で保存してから７日経過後において、医薬組成物をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．５以上であることが好ましく、３．０以上であることがより好ましく、３．５以上であることがさらに好ましく、４．０以上であることがより一層好ましい。あるいは、本発明の防腐効力を向上させる方法において、上述のドルゾラミド又はその塩を含有させた後の医薬組成物が、第十六改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」を満たすことが好ましい。

以下に製剤例及び防腐効力試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。

製剤例１（マルチドーズ型容器中）
ドルゾラミド １０ｍｇ
ブリモニジン ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

製剤例２（マルチドーズ型容器中）
ドルゾラミド ２０ｍｇ
ブリモニジン ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

なお、前記製剤例１及び２におけるドルゾラミド、ブリモニジン及び添加剤の種類や配合量を適宜調整し所望の組成物を得ることができる。

防腐効力試験（１）
１．被験製剤の調製
ドルゾラミド塩酸塩（１ｇ）、ブリモニジン酒石酸塩（０．１ｇ）、クエン酸ナトリウム水和物（０．２９４ｇ）、ホウ酸（０．７ｇ）、Ｄ−マンニトール（２．０ｇ）、エデト酸二ナトリウム二水和物（０．０５ｇ）、を水に溶解し濾過滅菌を行った液をｐＨ調節剤にてｐＨ６．５とした後、水を加えて全量を１００ｍＬとすることにより、実施例１の製剤を調製した。実施例１の調製方法とｐＨを変更した点以外は同様の方法にて、比較例１の製剤を調製した。

２．試験方法
接種菌として以下の菌株を使用した。
細菌：
大腸菌，Escherichia Coli ATCC 8739（E.coliともいう）
緑膿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027（P.aeruginosaともいう）
黄色ブドウ球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538（S.aureusともいう）
酵母菌及びカビ類：
カンジダ，Candida albicans ATCC 10231（C.albicansともいう）
クロコウジカビ，Aspergillus brasiliensis ATCC16404（A.brasiliensisと
もいう）

各製剤からなる試験試料中の菌液濃度が１０^５〜１０^６個／ｍＬ（５菌種共）となるように、接種菌液を試験試料に接種した。具体的には、１０^７〜１０^８ｃｆｕ／ｍＬとなるように接種菌液を調製し、この接種菌液を１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、実施例１及び比較例１の製剤からなる試験試料に各接種菌液を接種し、均一に混合し試料とした。これらの試料を遮光下２０〜２５℃に保存し、各サンプリングポイント（７日後、１４日後又は２８日後）において、各試料からマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定した。各サンプリングポイントでは、試料溶液の蓋を空けてサンプリングを実施し、蓋を閉める操作を行った。

３．試験結果及び考察
試験結果を表１に示す。表１の試験結果は、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値で示しており、例えば「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを示している。また、第十六改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」の基準に適合するか否かを判定した。

表１に示されるように、ドルゾラミド塩酸塩及びブリモニジン酒石酸塩を含有する製剤において、ｐＨが６．５である実施例１の製剤は、全ての菌に対して強い防腐効果を示し、第十六改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」の基準に適合したが、ｐＨが５．８である比較例１の製剤は、不適合であった。

Claims (16)

1. ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、
   エデト酸又はその塩及びホウ酸又はその塩を含み、
   エデト酸又はその塩及びホウ酸又はその塩以外の防腐剤を含まない又は所定量で含み、
   前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから７日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．０以下となる量であり、
   前記エデト酸又はその塩の含有量が、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）であり、
   前記ホウ酸又はその塩の含有量が、０．００１〜３％（ｗ／ｖ）であり、
   ｐＨが６．０以上である、医薬組成物。
2. ドルゾラミド又はその塩及びブリモニジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、
   エデト酸又はその塩及びホウ酸又はその塩を含み、
   エデト酸又はその塩及びホウ酸又はその塩以外の防腐剤を含まず、
   前記エデト酸又はその塩の含有量が、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）であり、
   前記ホウ酸又はその塩の含有量が、０．００１〜３％（ｗ／ｖ）であり、
   ｐＨが６．０以上である、医薬組成物。
3. エデト酸又はその塩の含有量が０．００５〜０．０５％（ｗ／ｖ）である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. ホウ酸又はその塩の含有量が０．００１〜１％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. ドルゾラミド又はその塩がドルゾラミド塩酸塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. ブリモニジン又はその塩がブリモニジン酒石酸塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. ドルゾラミド又はその塩の含有量が０．１−５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. ドルゾラミド又はその塩の含有量が１％（ｗ／ｖ）又は２％（ｗ／ｖ）である、請求項７記載の医薬組成物。
9. ブリモニジン又はその塩の含有量が０．０１−２％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. ブリモニジン又はその塩の含有量が０．１％（ｗ／ｖ）又は０．１５％（ｗ／ｖ）である、請求項９記載の医薬組成物。
11. ｐＨが６．０〜８．０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. 緑内障又は高眼圧症の治療に用いられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. マルチドーズ型容器に入れられた、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物と、マルチドーズ型容器と、を備える製品。
15. 緑内障又は高眼圧症を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
16. ブリモニジン又はその塩及びドルゾラミド又はその塩を含有し、
    エデト酸又はその塩及びホウ酸又はその塩を含み、
    エデト酸又はその塩及びホウ酸又はその塩以外の防腐剤を含まない又は所定量で含み、
    前記所定量は、該防腐剤及び水からなる試験試料中において、エスケリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）のＡＴＣＣ ８７３９の菌液濃度が１０^５〜１０^６ｃｆｕ／ｍＬの範囲内となるように菌を接種して均一に混合し、前記試験試料を遮光下において２０〜２５℃で保存してから７日経過後において、前記試験試料をマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値が２．０以下となる量であり、
    前記エデト酸又はその塩の含有量が、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）であり、
    前記ホウ酸又はその塩の含有量が、０．００１〜３％（ｗ／ｖ）である医薬組成物において、
    ｐＨを６．０以上とすることによって、防腐効力を向上させる方法。