JP6910962B2

JP6910962B2 - 水性腸溶コーティング組成物

Info

Publication number: JP6910962B2
Application number: JP2017559615A
Authority: JP
Inventors: カディーア，アニスル; 栄小原
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 2015-05-12
Filing date: 2016-04-27
Publication date: 2021-07-28
Anticipated expiration: 2036-04-27
Also published as: US20200383925A1; US11833252B2; KR20180004149A; WO2016182737A1; CN115381960A; KR102579495B1; US20160331689A1; JP2018519272A; EP3294272A4; EP3294272A1; EP3294272B1; CN107847456A

Description

出願データの関連参照
本出願は、２０１５年５月１２日に出願された米国仮出願第62/160,203号の優先権を主張し、その開示は参照によってその全体が本明細書内に取り込まれる。

本発明は、改良された加工性を有する水性腸溶コーティング組成物に関する。

腸溶コーティングは、広範な医薬及び栄養補助食品を経口で送達する為に利用される様々な錠剤又はペレットで使用される。腸溶コーティングは典型的には、胃の酸性pHから送達される医薬又は栄養補助食品を保護する為に適用される。ほとんどの腸溶コーティングは、1以上のフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルメタクリレート−メタクリレートコポリマー、メタクリレート−エチルアクリレートコポリマー、メタクリレート−メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸ポリビニル、及びシェラックを含む。

１つの特定の腸溶コーティング組成物は、信越化学工業株式会社（日本）から、Shin-Etsu AQOAT（登録商標）として入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS：hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)に基づく。しかしながら、HPMCASを利用する既存の技術は、幾つかの処理上の困難を有する。噴霧装置中のノズル閉塞に関して重要な問題がある。1つの解決方法は、コーティング溶液を10°C未満の温度に冷やし、及びポリマー濃度を7パーセント未満に下げることである。他の溶液は、アンモニア中にHPMCASを懸濁させること又はそれを溶剤、例えばエタノール又はアセトン、中に溶解させることを含む。安定性の問題並びに潜在的な環境及び安全性の問題がある為に、アンモには又は溶剤の使用は、大規模な商業目的の為には取り扱いにくいことがありうる。他のオプションは、特別な二重噴霧ノズルを使用すること又は粉末ノズルを使用することである。これらのオプションは、スプレー技術において多大な資本投資を必要とする。

本発明は、噴霧ノズルにおいて閉塞を生じることなく、アンモニア又は溶剤の使用を避け、且つ高価なノズル又はスプレー技術を必要としない水性腸溶コーティング組成物を用いて上記問題及び困難を克服することを目的とする。

該水性腸溶コーティング組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び塩基性アミノ酸を含む。一つの実施態様において、該水性腸溶コーティング組成物は、5〜20パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、0.05〜1.0パーセントのL-アルギニン又はL-ヒスチジン、0.5〜10パーセントの可塑剤、0.1〜10パーセントのタック防止剤、0.05〜0.5パーセントの界面活性剤、及び65〜95パーセントの水を含む。

本発明の前述及び他の観点は、本明細書において提供される説明及び方法に関してより詳細に今説明される。本発明は、異なる形態において実施されることができ、及び本明細書に記載された実施形態に限定されると解釈されるべきではないことを理解されたい。むしろ、これらの実施態様は、本開示が完全且つ完璧であり、本発明の範囲を当業者に完全に伝えるように提供される。

本明細書において本発明の説明に使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的の為であり、本発明を制限することを意図するものでない。本発明の実施態様及び添付の特許請求の範囲の記述において使用される場合に、文脈が明らかに他を示していない限り、単数形「一つの（a）」、「一つの（an）」及び「該（the）」は、さらに複数形を含むことが意図される。また、本明細書で使用される場合に、「及び／又は」は、関連するリストされた項目の1以上の任意の及び全てのありうる組み合わせを言及し且つ包含する。その上、語「約」は、本明細書で使用される場合において、測定可能な値、例えば化合物の量、用量、時間、温度など、が言及される場合に、特定された量の20%、10%、5%、1%、0.5%、又はさらには0.1%の変化を包含することを意味される。

本明細書で使用される場合に、語「含む（comprises）」及び／又は「含んでいる（comprising）」は、記載された特徴、整数、工程、動作、要素、及び／又は構成要素の存在を特定するが、他の特徴、整数、工程、動作、要素、構成要素、及び／又はそれらのグループの1以上の存在または追加を排除しない。他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての語、例えば技術用語及び科学用語、は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

本発明における方法に適用される場合に、語「本質的にからなる（及び文法的な変異）」は、追加の工程又は構成要素が本発明の基本的な且つ新規な特徴を実質的に変更しない限り、方法又は組成物が追加の工程を含むことが出来る。

語「からなる」は、請求項において特定されていない任意の追加の工程を除く。

文脈上他を意味しない限り、本明細書に記載される本発明の様々な特徴が任意の組み合わせにおいて使用されることが出来ることが特に意図される。

その上、本発明はまた、本発明の幾つかの実施態様において、本明細書に記載された任意の一つの特徴又は複数の特徴の組み合わせが除外又は省略されることができることを意図している。

本明細書内で言及された全ての特許、特許出願及び刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。用語が矛盾する場合は、本明細書が支配している。

当業者であれば分かるように、本明細書において記載されたパラメータは、工程及び／又は製剤並びに最終製品の所望の特性に依存して大きく変わりうる。

本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、塩基性アミノ酸、及び添加剤、例えば可塑剤、界面活性剤、タック防止剤など、を含む新規な水性腸溶コーティング組成物に向けられている。

一つの実施態様において、HPMCASは、信越化学工業株式会社（日本）から入手可能なShin-Etsu AQOAT（登録商標）である。任意的に、他の腸溶性コーティング物質が含まれうる。例示的な他の物質は、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルメタクリレート−メタクリレートコポリマー、メタクリレート−エチルアクリレートコポリマー、メタクリレート−メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸ポリビニル、及びシェラックを含む。他のそのような物質は、全体的な腸溶性コーティングが異なるpHに基づいて異なる速度で溶解することを可能にするために含まれている。該組成物中のHPMCASの量は、該組成物の約5〜約20重量パーセントでありうる。

適切な塩基性アミノ酸は、1以上のL-アルギニン、L-ヒスチジン、及びL-リシンを含む。該組成物中の塩基性アミノ酸の量は、約0.05パーセント〜約1.0重量パーセントでありうる。

可塑剤は、該組成物の溶融特性を助けるために添加される。本発明において使用されうる可塑剤の例は、クエン酸トリエチル(TEC：triethyl citrate)、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル(ATEC：acetyl triethyl citrate)、アセチルクエン酸トリブチル(ATBC：acetyl tributyl citrate)、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル(DBS：dibutyl sebacate)、フタル酸ジエチル、トリ酢酸ビニルピロリドングリコール、ポリエチレングリコール、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン、プロピレングリコール、炭酸プロピレン又はヒマシ油；及びそれらの組み合わせ又はそれらの混合物である。該組成物中の可塑剤の量は、約0.5〜約10重量パーセントでありうる。

界面活性剤は、界面活性剤は、被覆された物質の表面特性を改質するために加えられ、及びPluronics（登録商標）(エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー)、レシチン、Aerosol OT（登録商標）(ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム)、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシル40(商標)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、すなわちポリソルベート、例えばTween（登録商標）、例えばTween20、60及び80、ソルビタン脂肪酸エステル、すなわちソルビタンモノラウレート、モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレートなど、例えばSpan（登録商標）又はArlacel（登録商標）、Emsorb（登録商標）、Capmul（登録商標）又はSorbester（登録商標）、Triton X-200、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ビタミンE-TPGS（登録商標）(d-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール 1000サクシネート)、脂肪酸ショ糖エステル、例えばステアリン酸スクロース、オレイン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、及び酢酸スクロースブチレート、並びにそれらの組み合わせ又はそれらの混合物を含む。好ましい界面活性剤は、ビタミンE-TPGS（登録商標）、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸ショ糖エステル、レシチン、及びプルロニック(Pluronic)グループである。該組成物中の界面活性剤の量は、該組成物の約0.05〜約0.5重量パーセントでありうる。

タック防止剤又は処理潤滑剤が含まれうる。例示的な剤及び潤滑油は、ステアリルアルコール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセロール(GMS：glycerol monostearate)、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、非晶質ケイ酸、及びヒュームドシリカ；並びにそれらの組み合わせ又はそれらの混合物を含む。タック防止剤又処理潤滑剤の量は、該組成物の約0.1パーセント〜約10重量パーセントでありうる。

全体組成物は、水性形態において該組成物を提供する為の分散剤として約65〜約95パーセント重量部の水を含みうる。

他の添加剤は、吸収増強剤、溶解調節剤、着色助剤、着香味剤、及び安定化剤（例えば、リン酸二塩基性ナトリウム）を含みうる。

該水性腸溶コーティング組成物は、医薬及び栄養補助食品を送達する為に、錠剤、ペレット、顆粒、ハードカプセル及びソフトカプセルに使用されうる。

本明細書で使用される場合に、「医薬」は、疾病の医療診断、治癒、治療又は予防における使用、例えば一般用医薬品(OTC：over-the-counter drugs)、処方せん薬（POM：prescription only medicine）、を意図された任意の化学物質として定義される。例示的な活性医薬成分は、米国特許第6,723,358号、カラム9、第25行〜カラム13、第25行にリストされており、その開示は参照によりその全体が本明細書内に組み込まれる。

本明細書で使用される場合に、「栄養補助食品」は、健康及び医療上の利益、例えば疾病の予防及び治療、を提供しうる任意の栄養素を含む。例は、ビタミン、ミネラル、プロバイオティクス、酵素、ハーブ及び他の植物抽出物、アミノ酸、濃縮物、代謝産物、成分などを含むが、これらに制限されるものでない。

例示的なビタミン及びミネラルは、ビタミンA(例えばパルミチン酸又はベータカロチンの形態)、B-複合体(例えば、B-l、B-2、B-6、及びB-12)、C、D、E、及びK；ナイアシン；酸性ビタミン、例えばパントテン酸、及び葉酸；ビオチン；ミネラル、例えば鉄、カルシウム、マグネシウム、ヨウ素、銅、リン、亜鉛、マンガン、カリウム、クロム、コバルト、モリブデン、セレン、ニッケル、スズ、シリコン、バナジウム及びホウ素；栄養補助食品、例えばフッ素及び塩素；などを含むが、これらに制限されるものでない。様々なハーブ及び薬草療法が、栄養補助食品して利用されうる。ハーブは一般的に、様々な医薬又は栄養補助食品の特性を有するそれらから選択される。ハーブは一般的に、香りの良い植物又は医薬的に若しくは香料の為に使用されることが出来る植物の部分である。例は、イチョウ、壺草、エキナセア、セントジョンズワート、朝鮮人参、カノコソウなどを含む。適切なハーブは、単独で、又は本明細書に記載の充填剤中の様々な混合物中で使用されうる。

本発明は、下記の非制限的な実施例によってさらに説明される。

実施例

実施例1

L-ヒスチジンの貯蔵溶液が、100mlの水中に3gを溶解させることによって調製された。該溶液のpHは7.47であった。以下の処方が用意され、そして評価された。

慣用的な処方(アミノ酸なし)
HPMCAS(AS-MF) 7(重量%)
TEC(クエン酸トリエチル) 2.1
タルク 2.1
SLS (ラウリル硫酸ナトリウム) 0.2
水全量で100(最終重量600g)

SLSが水中に溶解された。次に、HPMCASが同容量の水中に分散された。タルクが別の容器内に分散され、そして先に記載された通りの高剪断ホモジナイザーを通過させられ、そして次に上記分散液に添加されて、そしてさらに30分間混合された。次に、TECが上記分散液に添加されて、そして30分間混合された。

処方
HPMCAS(AS-MF) 10(重量%)
L-ヒスチジン 0.03
TEC(クエン酸トリエチル) 3.0
タルク 2.5
SLS(ラウリル硫酸ナトリウム) 0.3
水全量で100(最終重量600g)

SLSが水中に溶解された。次に、HPMCASが同容量の水中に分散された。pHを増加させる為に、L-ヒスチジン溶液が上記分散液にゆっくりと添加された(目標5.6〜5.8)。100mlを添加後、pHは5.3として測定された。タルクが別の容器内に分散され、そして先に記載された通りの高剪断ホモジナイザーを通過させられ、そして次に上記分散液に添加されて、そしてさらに30分間混合された。次に、TECが上記分散液に添加されて、そして30分間混合された。

結果

凝固挙動
該コーティング分散液は、60メッシュの篩いを通過した。慣用的な製剤は室温で凝固を示し、及びかなりの量の凝集した塊がの篩い上に残っている。実施例lの製剤は凝固が残っていないこと及び篩い上の塊が最少であったことを示した。

該コーティング実験はまた、下記を使用して実行された。

装置：テーブルトップサイド-ベント式パンコーター(Glatt GMPC-I，バッチサイズ：500g)
コア錠剤：プラセボ錠剤(ラクトース及びトウモロコシ澱粉から主に調製された)

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機械 GLATT Mini Coater GMPC1
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パンサイズ 0.8L
チャージ量 500g
入口温度 50〜55°C
出口温度 33〜36°C
空気流量 1.0m³／分
スプレー供給速度 3.5〜4.5g／分
噴霧圧力 100Kpa
ノズル径 0.8mm
距離 10cm
パン速度 7〜13rpm
ポスト乾燥 55°Cで30〜60分(入り口)

慣用的な処方を用いて、室温での凝固の為に該コーティングは行われることが出来なかった。処方Aを使用して、該コーティングはノズル閉塞無しに十分に行われた。

実施例2

他のアミノ酸のL-アルギニンが安定剤として使用された。10gのL-アルギニンが、貯蔵溶液として100mLの水中に溶解された。

処方
HPMCAS(AS-MF) 10(重量%)
L-アルギニン 0.33
TEC 2.5
タルク 3.0
SLS 0.3
水全量で100(最終重量600g)

SLSが必要量の水中に溶解された。次に、HPMCASが添加され、そして60分間混合された。タルクが高剪断ホモジナイザーを有する別の容器内で分散され、そして次に上記分散液に添加され、そして30分間混合され、最終的に上記分散液内にTECが添加されて、そしてさらに60分間混合された。

結果

凝固挙動
凝固は観察されなかった。

コーティング実験(実施例1と同じ)
コーティングは、何らのノズル閉塞無しにスムーズであった。コーティングは、13%の重量増加まで行われた。

胃耐性試験
6個の錠剤が、崩壊試験装置を使用して、1時間、USP模擬胃液(pH1.2、ペプシン無し)中に浸漬された。全ての錠剤は無傷であり、且つ胃液の平均取り込み(該試験後の錠剤重量増加)はわずか4.2%であった。

実施例3

次に、HPMCASのローディング量は、下記の処方で12%に増加された。

処方
HPMCAS(AS-MF) 12(重量%)
L-アルギニン 0.33
TEC 3.6
タルク 3.6
SLS 0.12
水全量で100(最終重量600g)

調製手順は、実施例2と同じであった。

結果

凝固挙動
凝固は観察されなかった。

コーティング実験(実施例1と同じ)
コーティングは、何らのノズル閉塞無しにスムーズであった。コーティングは、14 %の重量増加まで行われた。

胃耐性試験及びその安定性
試験方法は、実施例2と同じであった。全ての錠剤は無傷であり、且つ胃液の平均取り込み(該試験後の錠剤重量増加)はわずか4.0%であった。該錠剤は、40°C／75%RH(閉鎖瓶)で、加速安定性試験に置かれた。4週間後の胃液取り込みはわずか2.9％であった。

このように本発明の或る実施態様を記載したので、添付の特許請求の範囲によって規定される本願発明は、本明細書の下記に請求されている通りのその精神又は範囲から逸脱すること無しにそれらの多くの明らかな変形が可能であるので、上記の説明において示された特定の詳述によって限定されるものでない。

実施例4

着色剤(酸化チタン)が添加された。

処方
HPMCAS(AS-MF) 12(重量%)
L-アルギニン 0.33
TEC 3.6
タルク 3.6
SLS 0.25
二酸化チタン 0.5
水全量で100(最終重量600g)

調製手順は、実施例2と同じであった。

結果

凝固挙動
凝固は観察されなかった。

実施例5

他の着色剤(酸化鉄)が添加された。

HPMCAS(AS-MF) 12(重量%)
L-アルギニン 0.33
TEC 3.6
タルク 3.6
SLS 0.25
酸化鉄 0.5
水全量で100(最終重量600g)

調製手順は、実施例2と同じであった。

結果

凝固挙動
凝固は観察されなかった。

コーティング実験(実施例1と同じ)
コーティングは、何らのノズル閉塞無しにスムーズであった。コーティングは、14%の重量増加まで行われた。

実施例6

二酸化ケイ素が、タック防止剤として使用された。

HPMCAS(AS-MF) 12(重量%)
L-アルギニン 0.33
TEC 3.6
二酸化ケイ素(Aerosil（登録商標）R972) 0.5
SLS 0.25

調製手順は、実施例2と同じであった。

結果

凝固挙動
凝固は観察されなかった。

実施例7

ペレットコーティングの実施例

該製剤は、実施例3と同じであった。コアペレットは、セルロースビーズであった。

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機械 MIDI-GLATT Wurster Coating
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チャージ量 180g(Celphere CP-507)
入口温度 42〜43°C
製品温度 33〜35°C
空気流量 0.8m³／分
スプレー供給速度 3.3g／分
噴霧圧力 100kPa
噴霧ノズル 0.5mm
仕切り高さ 20mm
保持篩い 100メッシュ

結果

凝固挙動
凝固は観察されなかった。

コーティング実験(実施例1と同じ)
コーティングは、何らのノズル閉塞無しにスムーズであった。コーティングは、30%の重量増加まで行われた。

Claims

a) 5〜20パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート；
b) 0.05〜1.0パーセントのL-アルギニン、L-ヒスチジン、又はL-リシン；
c) 0.5〜10パーセントの可塑剤；
d) 0.1〜10パーセントのタック防止剤；
e) 0.05〜0.5パーセントの界面活性剤；及び
f) 65〜95パーセントの水
を含む水性腸溶コーティング組成物。
該可塑剤が、クエン酸トリエチル(TEC)、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル(ATEC)、アセチルクエン酸トリブチル(ATBC)、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル(DBS)、フタル酸ジエチル、トリ酢酸ビニルピロリドングリコール、ポリエチレングリコール、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、ヒマシ油、及びそれらの組み合わせ又はそれらの混合物を含む、請求項１に記載の水性腸溶コーティング組成物。
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸ショ糖エステル、レシチン、及びd-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール、並びにそれらの組み合わせ及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の水性腸溶コーティング組成物。
該タック防止剤が、ステアリルアルコール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセロール(GMS)、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、非晶質ケイ酸、及びヒュームドシリカ、並びにそれらの組み合わせ又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性腸溶コーティング組成物。
前記水性腸溶コーティング組成物のｐＨが５．３以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性腸溶コーティング組成物。
請求項１〜５のいずれか１項に記載の水性腸溶コーティング組成物で被覆された錠剤、ペレット、顆粒、ハードカプセル又はソフトカプセルと医薬又は栄養補助食品とを含む医薬組成物。