JP6911062B2

JP6911062B2 - ベムラフェニブの新規な製造方法

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Publication number: JP6911062B2
Application number: JP2018568670A
Authority: JP
Inventors: カタヤ、アンチ
Original assignee: フェルミオンオサケユキチュア
Priority date: 2016-07-01
Filing date: 2017-06-30
Publication date: 2021-07-28
Anticipated expiration: 2037-06-30
Also published as: ES2802476T3; RS60451B1; EP3478684B1; JP2019522662A; US20190194197A1; HUE049682T2; CA3029361A1; WO2018002415A1; EP3478684A1; PL3478684T3; HRP20200821T1; US10407427B2

Description

本発明は、ベムラフェニブ、すなわちＮ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの製造のための改良された方法を提供する。

化合物、Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドまたはプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝アミド（ベムラフェニブ）は、転移性メラノーマ、甲状腺がんおよび大腸がんなどの疾患の治療に有効なＢＲＡＦ酵素阻害剤である。それは以下に表される化学式（Ｉ）を有する。

式（Ｉ）の化合物の合成は、すでに特許文献１、特許文献２および特許文献３に説明されている。しかしながら、特許文献２に記載された方法は、全収率を有意に減少させる最終工程における保護−脱離戦略が悩みであり、一方、特許文献３において使用される原料、１−エトキシエテン−２−ボロン酸ピナコールエステルは製造することが難しい高価な試薬である。

したがって、高い収率および純度でベムラフェニブを生成するための改良された方法を提供することが望まれている。新しい原料の利用が、先行技術において公知の方法よりも、よりコスト効率の良い、大規模スケールに使用するのに好適な方法を提供する。

国際公開第２００７／００２４３３号国際公開第２０１１／０１５５２２号国際公開第２０１２／０１０５３８号

本発明は、式（Ｉ）

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（III）

（式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは任意に置換されているベンジルである）
の化合物を、式（IV）または式（VI）

（Ｒ²およびＲ³は、フィルスマイヤー試薬の生成に好適な基であり、Ａ^-は、好適な非配位アニオンである）
の化合物のいずれかと反応させ、式（IX）

（式中、Ｒ¹は上記に定義したものである）
の化合物を生成すること、および
（ｂ）式（IX）の化合物からＲ¹基を除去し、ニトリル基をカルボン酸に変換し、最終的には脱カルボキシル化して式（Ｘ）

の化合物を生成すること、および
（ｃ）式（Ｘ）の化合物を２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む製造方法を提供する。

別の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の製造のための上記方法ａ）〜ｃ）であって、工程ａ）は上述のとおりであり；上記式（III）の化合物を、さらに式（IV）

の化合物と反応させ、式（VII）

（式中、Ｒ¹がＣ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは任意に置換されているベンジルである）
の化合物を得、その後、式（VII）の化合物を式（VIII）

の化合物で処理して式（IX）

（式中、Ｒ¹は上記に定義したものである）
の化合物を生成し、および
ｂ）式（IX）の化合物からＲ¹基を除去し、ニトリル基をカルボン酸に変換し、最終的に脱カルボキシル化して式（Ｘ）

の化合物を生成し、および
ｃ）式（Ｘ）の化合物を２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を与える
方法が提供される。

本発明の別の実施形態において、上記工程ａ）〜ｃ）による上記式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、工程ａ）は上述のとおりであり；そして上記式（III）の化合物をさらに式（VI）

の化合物と反応させ、式（IX）

（Ｒ¹はＣ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは任意に置換されたベンジルである）
の化合物を得、および
ｂ）式（IX）の化合物からＲ¹基を除去し、ニトリル基をカルボン酸に変換し、最終的に脱カルボキシル化して式（Ｘ）

の化合物を生成し、および
ｃ）式（Ｘ）の化合物を２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を与えるプロセスが提供される。

なお別の実施態様において、本発明は、パラジウム触媒の使用を最小限とし、全収率を減少させる保護脱保護連鎖を回避する式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。パラジウム触媒工程を最小化することにより、生成物が金属残渣により汚染される危険をかなり減少される。

驚くべきことに、ベムラフェニブ（Ｉ）の製造のための本発明の方法は、保護基の使用を必要とせず、またパラジウム触媒の使用は、必要とされる場合でも有意に減少されるため、本方法により、収率の改善、原料コストの削減、さらには、この方法は大規模な工業的スケールに好適であるなどの格別な利益が達成されることが見出された。

本発明の方法は、特に限定されるものではないが、以下の一般反応スキーム（スキーム１）にしたがってまとめることができる。スキーム１では、明確な特段の断りがない限り、全ての略語および表現は、有機化学の分野の当業者に周知の意味を有する。

本発明の特性は、添付の特許請求の範囲に表される。

本明細書に使用される場合、用語、Ｃ_1-5アルキルは、１〜５個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の、飽和炭化水素を意味する。本発明による最も好ましいＣ_1-5アルキル基は、ｔ−ブチルである。

本明細書に使用される場合、用語、Ｃ_3-6シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含む環状飽和炭化水素を意味する。本発明による最も好ましいＣ_3-6シクロアルキル基は、シクロヘキシルである。

本明細書に使用される場合、用語「任意に置換されるベンジル」は、Ｃ_1-5アルキル基およびＣ_1-5アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいベンジル基を意味する。代表的な例としては、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシおよびｔ−ブトキシなどが挙げられる。メトキシおよびメチル置換基、とりわけ４−位のメトキシ基が特に好ましい。

本明細書に使用される場合、用語、「上昇した温度（elevated temperature）」は、追加の加熱が必要とされる場合の反応混合物の温度を意味する。本発明によれば、上昇した温度は、３０と１５０℃の間が好ましく、６０〜１１０℃がより好ましい。

本明細書に使用される場合、用語、「室温」は、加熱も冷却もされていない、反応が行われる場所の周囲の温度を意味する。本発明によれば、室温は、１８と２６℃の間が好ましく、２０〜２４℃がより好ましい。

本明細書に使用される場合、用語「強酸」は鉱酸を意味する。本発明による好ましい酸には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩおよびＨ₂ＳＯ₄などが含まれ、ＨＣｌまたはＨＢｒが特に好ましい。

本明細書に使用される場合、用語「還流」は、溶媒または溶媒系が大気圧下で還流または沸騰する温度を意味する。

本明細書に使用される場合、用語「フィルスマイヤー試薬」は、置換アミドのオキシ塩化リンとの反応により生成される置換クロロイミニウムイオンを意味する。特に好ましい置換アミドは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミドなどのジアルキルホルムアミドまたはＮ−ホルミルピペリジンである。

本明細書に使用される場合、用語「好適な非配位アニオン」は、ＮａＰＦ₆、ＫＰＦ₆、ＫＢＦ₄、ＮａＢＦ₄、ＮａＣｌＯ₄、ＮａＣｌＯ₄、ＫＣｌＯ₄などのアルカリ金属塩、好ましくはＫＰＦ₆意味する。

本発明によれば、式（III）

（式中、Ｒ¹はＣ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは任意に置換されるベンジルである）
の化合物を式（IV）

の化合物と反応させ、式（VII）

（式中、Ｒ¹は上記に定義したものである）
の化合物を得る。

式（VII）の化合物の上記合成は、式（III）のピロール化合物とブロモマロンアルデヒド（IV）との環縮合反応に基づくものである。したがって、式（III）の化合物とブロモマロンアルデヒド（IV）とは、メタノール、エタノール、トルエンまたはエチレングリコールなどの好適な溶媒に溶解される。式（IV）のブロモマロンアルデヒドは、典型的には、わずかにモル過剰で、例えば、式（III）の化合物に対して１．０〜１．５モル当量で使用される。混合物は、ｐ−トルエンスルホン酸、濃塩酸、ベンゼンスルホン酸またはメタンスルホン酸などの好適な酸が加えられるあいだ、室温で撹拌される。反応が上昇された温度で、典型的には６０および１１０℃の間で実施される場合、反応は、通常６時間以内で完了する。その後、反応混合物は冷却され、固体がろ過され、冷溶媒で洗浄され、真空下で乾燥されて式（VII）の化合物が得られる。

本発明によれば、上記環縮合反応に続き、式（VII）の化合物は式（VIII）

の化合物で処理され、式（IX）

の化合物が得られる。

式（VII）の化合物と式（VIII）のボロン酸とのあいだのカップリング反応は、好適な溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で実施される。好適な溶媒としては、特に限定されるものではないが、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびＴＨＦが、単独または水性混合液として挙げられる。特に好ましい溶媒系は、トルエンと水との混合液、好ましくはトルエンと水との１：１混合液である。

反応に用いられる塩基は、溶媒系の性質に依存するが、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ₃ＰＯ₄、Ｃｓ₂ＣＯ₃、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯｔ−Ｂｕまたはそれらの混合物からなる群より選択され、トルエンおよび水の混合液が溶媒として使用される場合、Ｎａ₂ＣＯ₃が最も好ましい。

パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、（ＰＰｈ₃）₂ＰｄＣｌ₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂またはそれらの混合物から好適に選択される。さらに、ＰＰｈ₃、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）₃、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｂ、ＰＣｙ₃、Ｐ（ｎ−Ｂｕ）₃、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）₃、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＤＰＥＰｈｏｓ、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰおよびｒａｃ−ＳＥＧＰＨＯＳなどのホスフィンリガンドを、Ｐｄ（II）触媒の存在下で使用することができる。好ましくはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂またはＰｄ（ＯＡｃ）₂／ＰＰｈ₃の混合物が使用される。

式（VII）の化合物および式（VIII）のボロン酸は、炭酸ナトリウムと共に、トルエンおよび水の混合液に加えられる。ボロン酸は、典型的には、モル過剰、例えば式（VII）の化合物に対して１．２〜１．５モル当量で使用される。懸濁液は好ましくは窒素ガスで脱気され、その後、パラジウム触媒が添加される。混合物は再度脱気され、その後加熱還流される。反応は、通常、約５時間後に完了し、その後、混合物は室温まで冷却され、層が分離される。有機層がセライトを通してろ過され、濃縮されて粗生成物が得られ、それは石油エーテルで粉砕され、次いで室温で酢酸エチル／石油エーテル混合物、好ましくは石油エーテル中１０％酢酸エチルにおいてスラリーとされる。固体がろ過され、真空下で乾燥されて式（IX）の化合物が得られる。

本発明の別の好ましい実施形態において、式（IX）の化合物は、式（III）

（式中、Ｒ¹はＣ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは任意に置換されているベンジルである）
の化合物を式（VI）

（式中、Ｒ²およびＲ³は、フィルスマイヤー試薬を形成するのに好適な基であり、Ａ^-は好適な非配位アニオンである）
の化合物と反応させることにより得られる。

上記反応は、式（III）のピロール化合物と式（VI）のビナミジニウム塩との、アルカリ条件下、好適には塩基としてＫ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅまたはＫＯＨを用いる環縮合に基づく。塩基は、通常、モル過剰、例えば式（III）の化合物に対して１．１〜６モル当量で使用される。式（VI）のビナミジニウム塩は、通常、モル過剰、例えば式（III）の化合物に対して１．１〜２モル当量で使用される。反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、ＣＨ₃ＣＮ、ＭｅＯＨまたはＮＭＰなどの好適な溶媒中、窒素雰囲気下で行われる。試薬は、好適には室温で加えられ、混合物は、約６５〜１２０℃に加熱される。反応は、通常、約１６時間以内に完了する。反応は、冷水の添加により止めることができる。得られた式（IX）の化合物は、ろ過および好適な溶媒中で粗化合物をスラリー化することにより単離することができ、式（IX）の化合物は、抽出により単離するか、または粗化合物を直接次工程に用いることができる。

式（III）の化合物は、本技術分野において公知の方法を用いて製造することができる。

例えば、式（III）の化合物は、式（II）

の化合物をギ酸エチルおよび式Ｒ¹−ＮＨ₂の化合物と反応させることにより好適に製造することができる。好適なＲ¹基としては、特に限定されるものではないが、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-5アルケニルまたは任意に置換されるベンジル、またはスルホニル、またはカルボニルが挙げられる。したがって、トルエン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの冷懸濁液に、式（II）の化合物およびギ酸エチルのトルエン溶液が温度を−１０〜１０℃に維持したまま加えられる。混合物は室温まで温められ、約２時間撹拌される。混合物に、式Ｒ¹−ＮＨ₂の化合物および酢酸が加えられ、混合物は約８５℃まで加熱される。反応は、典型的には、２〜３時間以内に完了する。混合物は５０〜５５℃に冷却され、固形の水酸化カリウムが加えられ、撹拌がこの温度で１６時間続けられる。反応が完了したら、混合物が濃縮され、水が添加され、その後、得られたスラリーはろ過され、洗浄され、乾燥されて式（III）の化合物が得られる。

あるいは、式（II）の化合物とギ酸エチルおよび式Ｒ¹−ＮＨ₂の化合物との反応は、キシレン、ＣＰＭＥ、ＭＴＢＥまたはＴＨＦなどの強塩基と相溶性のある非プロトン性溶媒中、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳなどの塩基の存在下で行うことができる。

式（VI）の化合物は、本技術分野において公知の方法を用いて製造することができる。

例えば、式（VI）の化合物は、式（Ｖ）

の化合物を式Ｒ²Ｒ³ＮＣＨＯ（式中、Ｒ²およびＲ³は、独立して、メチル、エチル、イソプロピルであるか、または結合している窒素原子と共にピペリジン環を形成する）の化合物と反応させることにより好適に製造することができる。式中、Ｒ²およびＲ³がメチルである式（VI）の化合物は、オキシ塩化リンをＤＭＦおよび式（Ｖ）の化合物の無水溶液に１０℃および７０℃の間の温度でゆっくりと加えることにより好適に製造することができる。混合物は、さらに約７０〜８５℃に加熱され、この温度で約２〜４時間撹拌される。反応が完了したら、反応塊は室温に冷却され、ＮａＰＦ₆、ＫＰＦ₆、ＫＢＦ₄、ＮａＢＦ₄、ＮａＣｌＯ₄、ＫＣｌＯ₄などの非配位アニオンのアルカリ金属塩の冷却した水性混合物または水溶液にゆっくりと加えられ、または対応する酸と水酸化アルカリ金属との組み合わせが混合物に加えられ、好ましくはＫＰＦ₆である。添加が完了後、混合物はさらに約３０分間撹拌される。使用されるアルカリ金属塩（例えばＫＰＦ₆）の量は、式（Ｖ）の化合物に対して約０．５〜２．５モル当量、より典型的には１．０〜１．５モル当量が好適である。添加のあいだに形成される沈殿は、ろ過され、冷水、アルコールで洗浄され、乾燥されて式（VI）の化合物が得られる。

本発明の一実施形態によれば、式（III）、（VII）および（IX）の特に好適な化合物は、Ｒ¹がｔ−ブチル、シクロヘキシル、または４−メトキシベンジルであるものである。式（III）、（VII）および（IX）の特に好ましい化合物は、Ｒ¹がｔ−ブチルのものである。

一実施形態によれば、式（IX）の化合物は、Ｒ¹基が除去される。除去の条件は、Ｒ¹基の固有性に依存するであろう。例えば、Ｒ¹がｔ−ブチルである場合、式（IX）の化合物は、三塩化アルミニウムで処理され、ｔ−ブチル基が除去される。したがって、無水三塩化アルミニウムは、クロロベンゼンまたはトルエンに添加され、その後、式（IX）の化合物が加えられる。窒素雰囲気下で約１０時間、還流撹拌した後、反応は、冷水およびアルコールの添加により止められ、２５〜８０℃で約３０〜１２０分間撹拌される。沈殿した物質がろ過され、洗浄され、乾燥される。その後、ニトリル基が強酸、好適には塩酸または臭化水素酸との処理により加水分解され、対応するカルボン酸が塩酸塩または臭化水素酸塩として生成される。反応は、通常、約２４時間の還流撹拌後に完了する。反応混合物は冷却され、得られるカルボン酸はろ過され、洗浄され、乾燥される。あるいは、Ｒ¹の除去およびニトリル加水分解は、ワンポット操作で行うこともできる。まず、Ｒ¹が、９０〜１３０℃、約３時間、９５〜１００重量％硫酸で切断される。Ｒ¹基の除去の完了後、反応混合物は水で希釈され、混合物は９０〜１３０℃、約２４時間撹拌される。冷却およびろ過後、対応するカルボン酸が、硫酸水素塩として得られる。

最終的には、式（Ｘ）

の化合物は、塩基性条件下での脱カルボキシル化により得られる。塩基触媒脱カルボキシル化反応は、ＤＭＦ中、約９５℃で、水酸化ナトリウム水溶液を添加し、約６時間撹拌することにより行われる。反応が完了したら、反応混合物は室温に冷却され、冷水中に注がれ、スラリーがさらに約３０分間撹拌される。沈殿した式（Ｘ）の化合物は、ろ過され、乾燥される。

あるいは、式（Ｘ）の化合物を生成するための脱カルボキシル化は、ＤＭＳＯまたはトルエンなどの有機溶媒において、ＫＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＤＩＰＥＡまたはＥｔ₃Ｎの存在下で実施することができるか、あるいは脱カルボキシル化は、有機溶媒なしで４８重量％ＮａＯＨ溶液中で実施することができる。

ベムラフェニブは、式（Ｘ）の化合物から、それを２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸と反応させることにより得られる。反応は、特許文献３に記載されたように、フリーデル−クラフツのアシル化条件において好適に実施される。

本発明はさらに以下の非限定的な実施例により説明される。

実施例１
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルの製造
機械撹拌機および窒素吸気口を備えた１Ｌの三口フラスコに、トルエン（３５０ｍＬ）およびカリウムｔ−ブトキシド（７２．０ｇ、０．６４ｍｏｌ）を２５℃で撹拌しながら投入した。懸濁液を０〜５℃に冷却した。スクシノニトリル（５０．０ｇ、０．６２ｍｏｌ）およびギ酸エチル（５４．６４ｇ、０．７４ｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を、内部温度を０〜５℃に維持しながらゆっくりと添加した。混合物を２４℃に温め、２時間撹拌した。混合物にｔｅｒｔ−ブチルアミン（４６．０ｇ、０．６３ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４４．０ｇ、０．７３ｍｏｌ）を加えた。混合物の内部温度は、添加の際４０℃まで上昇した。混合物を８５℃まで加熱し、２．５時間撹拌し、そして反応進行をＧＣによりモニターした。完了次第、混合物を５０〜５５℃まで冷却し、水酸化カリウム（５０ｇ、０．８９ｍｏｌ）を反応塊に加えた。混合物をこの温度でＧＣが反応の完了を示すまで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの塊をＨ₂Ｏ（５００ｍＬ）でスラリーとした。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＨ₂Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０〜５５℃で乾燥させて表題の化合物を暗茶色の固体として得た（６８ｇ、６７％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 1.53 (s, 9H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 140.07, 121.46, 118.47, 95.99, 87.58, 29.57.

実施例２
５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンン−３−カルボニトリルの製造
機械撹拌機、還流コンデンサおよび窒素吸気口を備えた５００ｍＬのフラスコに、無水ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を、次いで５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（５０ｇ、０．３１ｍｏｌ）およびブロモマロンアルデヒド（５０．８ｇ、０．３４ｍｏｌ）を投入し、混合物を室温で撹拌した。溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１１．６５ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を加え、反応を６０℃まで加熱し、６時間撹拌した。完了次第、反応塊を０〜５℃まで冷却した。固体をろ過し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して表題の化合物を白色固体（４０ｇ、４７％）として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.74 (s, 9H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO, 40.0 ppm): δ 145.37, 144.62, 137.89, 130.10, 122.74, 115.25, 113.90, 81.90, 59.27, 28.93.

実施例３
５−（４−クロロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの製造
機械撹拌機、還流コンデンサおよび窒素吸気口を備えた５００ｍＬのフラスコに、トルエン（２２８ｍＬ）および水（２２８ｍＬ）を、次いで５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３８ｇ、０．１４ｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３１．８ｇ、０．３０ｍｏｌ）を投入した。懸濁液を窒素ガスで１時間脱気し、その後、混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂錯体（０．９９ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加えた。混合物を再度１時間脱気し、次いで８５℃まで５時間加熱した。完了次第、混合物を室温まで冷却し、層を分離させた。有機層をＣｅｌｉｔｅでろ過し、濃縮して粗生成物を得、それを石油エーテル（１９０ｍＬ）で粉砕し、次いで石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃにより室温でスラリーとした。固体をろ過し、真空下で乾燥して表題の化合物を淡茶色の固体として得た（３７ｇ、８７％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

実施例４
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩の製造
無水ＤＭＦ（２２７ｍＬ）を５００ｍＬのフラスコに投入し、０℃まで冷却した。オキシ塩化リン（１７９．６ｇ、１．１７ｍｏｌ）を、混合物を撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を２５℃まで温め、１．５時間撹拌した。４−クロロフェニル酢酸（１００ｇ、０．５９ｍｏｌ）を混合物に２５℃で加えた。反応を８５℃に加熱し、この温度で窒素雰囲気下、ＨＰＬＣが開始物質の完全な消費を示すまで撹拌した。反応塊を２５℃まで冷却し、内部温度を０〜３℃に維持しながら冷水（１Ｌ）中にゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。ＫＰＦ₆（１３０ｇ、０．７０ｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（５００ｍＬ）溶液を０〜５℃でゆっくりと加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。沈殿をろ過し、ろ過ケーキを冷水（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ過した生成物を真空下、５０℃で乾燥して表題の化合物２０５ｇ（９１．３％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 7.72 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.45 (s, 6H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 163.83, 135.04, 133.47, 130.82, 128.74, 104.20, 48.94, 39.63.

実施例５
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩の製造
４−クロロフェニル酢酸（７０ｇ、０．４１ｍｏｌ）を１Ｌの反応器に入れ、次いで無水ＤＭＦ（２７５ｍＬ、３．５５ｍｏｌ）を入れ、そして溶液を７０℃まで加熱した。オキシ塩化リン（７７ｍＬ、０．８３ｍｏｌ）を加熱した溶液に７０℃で４時間かけて添加した。添加が完了した後、溶液をさらに７０℃で４時間加熱した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、滴下漏斗に移した。分離反応器において、ヘキサフルオロリン酸カリウム（９１ｇ、０．４９ｍｏｌ）を水（７００ｍＬ）でスラリーとし、１０℃まで冷却した。反応混合物をＫＰＦ₆−溶液に２０℃以下の温度で１時間かけて加えた。混合物を室温で温め、さらに１時間撹拌した。式（VI）の化合物をろ過し、水（２×３５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を５０℃で１５時間、真空オーブン中で乾燥し、１４５ｇ（９２．２％）の表題の生成物を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 7.72 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.45 (s, 6H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 163.83, 135.04, 133.47, 130.82, 128.74, 104.20, 48.94, 39.63.

実施例６
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩の製造
４−クロロフェニル酢酸（１０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（３３ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、窒素下で１０〜１５℃の間に冷却した。オキシ塩化リン（１１ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を冷却した溶液に加え、添加のあいだ温度を３５℃以下に維持した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで８５℃に加熱した。加熱を８０℃から８５℃に２時間維持した。反応完了後、混合物を室温まで冷却し、滴下漏斗に移した。分離フラスコにおいて、テトラフルオロホウ酸ナトリウム（１２．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を水（８０ｍＬ）でスラリーとし、０〜５℃まで冷却した。反応混合物をＮａＢＦ₄−溶液に３０分かけて加えた。混合物をさらに５℃で６０分間撹拌し、ろ過した。生成物を水（２０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を５０℃で１６時間真空オーブン中で乾燥し、１１．９ｇ（６２．４％）のビナミジニウム塩を黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 7.72 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.45 (s, 6H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 163.83, 135.04, 133.47, 130.82, 128.74, 104.20, 48.94, 39.63.

実施例７
５−（４−クロロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの製造
機械撹拌機および還流コンデンサを備えた１Ｌのフラスコに、無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）、５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（３０．０ｇ、０．１８４ｍｏｌ）およびＮ−（２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（１１２．５ｇ、０．２９ｍｏｌ）を室温で入れ、次いで、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３５９．３ｇ、１．１０ｍｏｌ）を入れた。混合物を８０℃に加熱し、１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。完了後、混合物を２５℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ（３００ｍＬ）で止めたところ、沈殿が形成された。固体をろ過し、ＭｅＯＨで３０分間、室温でスラリーとし、次いでろ過し、乾燥した。固体を還流ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、室温にゆっくりと冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、溶媒をヘプタンに好感した。すべてのＥｔＯＡｃを除去した後、残りの沈殿をヘプタン中３０分間室温で撹拌した。沈殿をろ過し、ヘプタンで洗浄し、そして真空下で乾燥させて表題の化合物（４３．６ｇ、７６．６％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

実施例８
５−（４−クロロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの製造
機械撹拌機および還流コンデンサを備えた丸底フラスコに、５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（６．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（１５．６０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、ＣＨ₃ＣＮ（６０ｍＬ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（１８．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８０℃に加熱し、窒素雰囲気下で６時間撹拌した。ＨＰＬＣが反応の完了を示した。水（６０ｍＬ）およびトルエン（６０ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した熱。有機相を（６０ｍＬ、熱）で洗浄し、相を分離した。トルエン相を３０ｍＬまで濃縮し、４℃で４時間冷却した。形成した沈殿をろ過し、ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で１６時間乾燥し、表題の化合物７．６ｇ（６６．５％）を明黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

実施例９
５−（４−クロロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの製造
機械撹拌機および還流コンデンサを備えた丸底フラスコに、５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２．０ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（４．４ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（６．０ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８０℃に加熱し、窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣが反応の完了を示した。水（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した熱。有機層を（２０ｍＬ、熱）で洗浄し、相を分離した。トルエン相を１０ｍＬまで濃縮し、４℃で４時間冷却した。形成された沈殿をろ過し、ＭｅＯＨ（２×６ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で１６時間加熱し、表題の化合物２．７ｇ（７１．０５％）を明黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

実施例１０
５−（４−クロロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの製造
機械撹拌機および還流コンデンサを備えた丸底フラスコに、５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（５２．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および２５重量％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ−溶液（４２．０ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を加熱還流し、窒素雰囲気下で２６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で粉砕した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。生成物をろ過し、ＭｅＯＨ（２×６０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中、５０℃で１６時間乾燥した後、表題の生成物を明黄色固体として得た。単離収量は２９．０６ｇ（７６．６％）であった。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

実施例１１
５−（４−クロロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの製造
機械撹拌機および還流コンデンサを備えた丸底フラスコに、５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１１０．０ｇ、６７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（２８６．０ｇ、７４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８００ｍＬ）および２５重量％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ−溶液（２３１．０ｍＬ、１０１１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５５０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。生成物をろ過し、水（２×２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中、５０℃で１６乾燥した後、表題の化合物を黄色固体として得た。単離収量は１９４．０２ｇ（９２．９％）であった。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

実施例１２
５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの製造
機械撹拌機、還流コンデンサおよび窒素吸気口を備えた１Ｌのフラスコに、塩化ベンゼン（４００ｍＬ）および無水ＡｌＣｌ₃（５２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を入れ、次いで１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（４０．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を入れた。反応塊を窒素雰囲気下で１００℃に加熱し、一晩撹拌した。完了の際、反応を室温に冷却し、冷Ｈ₂Ｏ（４５０ｍＬ）で反応を止め、室温で３０分間撹拌した。固体をろ過し、冷Ｈ₂Ｏで洗浄した。粗生成物を室温で、石油エーテルにスラリーとすることにより精製した。ろ過および真腔乾燥により表題の化合物を淡ピンク色固体（３２ｇ、９９％）として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 12.93 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 147.53, 144.37, 137.13, 136.90, 132.97, 129.71, 129.41, 128.63, 125.66, 119.47, 115.93, 84.20.

実施例１３
５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの製造
機械撹拌機、還流コンデンサおよび窒素吸気口を備えた丸底フラスコに、塩化ベンゼン（１００ｍＬ）および無水ＡｌＣｌ₃（１２．９ｇ、９７ｍｍｏｌ）を入れ、次いで１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１０．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応塊を、窒素雰囲気下で１００℃に加熱し、９時間撹拌した。完了したら、反応を５℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で反応を止めた。混合物を８０℃に加熱し、６０〜１２０分間撹拌した。固体をろ過し、Ｈ₂Ｏ（３×５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）を洗浄した。真空オーブン中、５０℃で１６時間乾燥した後、表題の化合物７．８ｇ（９５％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

実施例１４
５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの製造
機械撹拌機、還流コンデンサおよび窒素吸気口を備えた丸底フラスコに、トルエン（１００ｍＬ）および無水ＡｌＣｌ₃（１２．９ｇ、９７ｍｍｏｌ）を入れ、次いで１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１０．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応塊を、窒素雰囲気下で１１０℃に加熱し、４時間撹拌した。完了したら、反応を５℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で反応を止めた。混合物を８０℃に加熱し、６０〜１２０分間撹拌した。固体をろ過し、Ｈ₂Ｏ（３×５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブンで５０℃、１６時間乾燥後、８．０３ｇ（９８％）の表題の生成物を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

実施例１５
５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸臭化水素酸塩の製造
機械撹拌機および還流コンデンサを備えた１Ｌのフラスコに、臭化水素酸（４８０ｍＬ、Ｈ₂Ｏ４８％）、次いで５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３２．０ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を投入した。得られた懸濁液を１００℃に２４時間加熱し、室温に冷却した。反応塊を３２０ｍＬのＨ₂Ｏで希釈した。固体をろ過し、水で洗浄し、さらに精製することなく次工程に用いた（３３ｇ、７４％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 12.60 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 165.70, 148.50, 142.78, 137.80, 134.17, 132.71, 129.49, 129.33, 129.28, 127.32, 119.01, 107.15.

実施例１６
５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸硫酸水素塩の製造
機械撹拌機、還流コンデンサおよび窒素吸気口を備えた丸底フラスコに、硫酸（９５〜９８重量％、１００ｍＬ）および１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０．０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を投入した。反応塊を窒素雰囲気下で１００℃に加熱し、３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、滴下漏斗に移した。混合物を水（１００ｍＬ）に４０分間かけて滴下した。得られた混合物を１００℃に加熱し、２４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応に加え、混合物を室温に２時間かけて冷却した。固体をろ過し、ＥｔＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中、５０℃で１６時間乾燥した後、表題の生成物２０．６６ｇ（８６％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 12.60 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 165.70, 148.50, 142.78, 137.80, 134.17, 132.71, 129.49, 129.33, 129.28, 127.32, 119.01, 107.15.

実施例１７
５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
機械撹拌機および還流コンデンサを備えた５００ｍＬのフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）を投入し、次いで５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３５．０ｇ、０．１２ｍｏｌ、湿物質）を投入した。混合物に、水（１４０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４７．３ｇ、１．１８ｍｏｌ）を加えた。反応を１００℃に１０時間加熱し、次いで室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ（３５０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを６０分間撹拌し、次いで固体をろ過し、水で洗浄し、ＭｅＯＨで粉砕した。固体を真空下、４５℃で乾燥し、表題の化合物を茶色固体（２２ｇ、８１．３％）として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 11.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 148.61, 141.79, 138.43, 132.15, 129.31, 129.01, 127.56, 127.28, 126.53, 120.09, 100.65.

実施例１８
５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
機械撹拌機、還流コンデンサおよび窒素吸気口を備えた丸底フラスコに、５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸臭化水素酸塩（５０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）および４８重量％ＮａＯＨ−溶液（１００ｍＬ）を投入した。混合物を１１３〜１１５℃の間で２４時間加熱した。水（１００ｍＬ）を反応に加え、混合物を室温まで２時間冷却した。混合物をさらに０℃に冷却し、その温度で１時間保持した。生成物をろ過し、水（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中、５０℃で１６時間乾燥した後、３１．８ｇ（９８％）の表題の生成物を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 2.50 ppm): δ 11.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 40.0 ppm): δ 148.61, 141.79, 138.43, 132.15, 129.31, 129.01, 127.56, 127.28, 126.53, 120.09, 100.65.

実施例１９
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（ベムラフェニブ）の製造
機械撹拌機および窒素吸気口を備えた乾燥した５００ｍＬフラスコに、ＣＨ₂Ｃｌ₂（７０ｍＬ）を加え、その後、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１０．２５ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、塩化オキサリル（６．６ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を２時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターにおいて３０℃で濃縮し、過剰な塩化オキサリルを除去し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（７０ｍＬ）に再溶解した。同様の装備の２つ目のフラスコに、ジクロロメタン（７０ｍＬ）を加え、次いで５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．０ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、無水ＡｌＣｌ₃（１６．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を段階的に加えた。添加完了後、この混合物をあらかじめ調製した塩酸溶液に室温で加え、５時間撹拌した。完了したら、反応をＨ₂Ｏ（８０ｍＬ）で止め、１時間撹拌した。固体をろ過し、真空下で乾燥し、ベムラフェニブをオフホワイトの固体として得た（１０．５ｇ、７０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 13.04 (1H, s), 9.79 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63-7.58 (1H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.26 (1H, app. Triplet), 3.15-3.11 (2H, m), 1.80-1.68 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d6, 40 ppm): δ 181.13, 156.52 (dd, J_C-F = 246.2, 6.9 Hz), 152.83 (dd, J_C-F = 249.6, 8.8 Hz), 149.50, 144.42, 139.42, 137.50, 133.01, 130.75, 129.56, 129.39, 129.35-129.20 (m), 127.58. 122.43 (dd, J_C-F = 13.5, 3.5 Hz), 118.64 (dd, J_C-F = 24.4, 22.5 Hz), 117.98, 116.20, 112.83 (dd, J_C-F = 22.6, 3.4 Hz), 53.97, 17.33, 13.09

Claims

式（Ｉ）

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（III）

（式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-5アルケニルまたは任意に置換されているベンジル、またはスルホニル、またはカルボニルである）
の化合物を、式（IV）または式（VI）

（式中、Ｒ²およびＲ³は、フィルスマイヤー試薬の生成に好適な基であり、Ａ^-は、好適な非配位アニオンである）
の化合物のいずれかと反応させ、式（IX）

（式中、Ｒ¹は上記に定義したものである）
の化合物を生成すること、および
（ｂ）式（IX）の化合物からＲ¹基を除去し、ニトリル基をカルボン酸に変換し、最終的には脱カルボキシル化して式（Ｘ）

の化合物を生成すること、および
（ｃ）式（Ｘ）の化合物を２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む製造方法。
ａ）式（III）

（式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは任意に置換されているベンジルである）
の化合物を、式（IV）

の化合物と反応させ、式（VII）

（式中、Ｒ¹は上記に定義したものである）
の化合物を得、および
ｂ）その後、式（VII）の化合物を、パラジウム触媒の存在下、式（VIII）

の化合物と反応させ、式（IX）

（式中、Ｒ¹は上記に定義したものである）
の化合物を生成し、および
ｃ）式（IX）の化合物からＲ¹基を除去し、ニトリル基をカルボン酸に変換し、最終的に脱カルボキシル化して式（Ｘ）

の化合物を生成し、および
式（Ｘ）の化合物を２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を与える
請求項１記載の製造方法。
ａ）式（III）

（式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは任意に置換されているベンジルである）
の化合物を、式（VI）

（式中、Ｒ²およびＲ³は、フィルスマイヤー試薬の生成に好適な基であり、Ａ^-は、好適な非配位アニオンである）
の化合物と反応させ、式（IX）

（式中、Ｒ¹は上記に定義したものである）
の化合物を生成し、および
ｂ）式（IX）の化合物からＲ¹基を除去し、ニトリル基をカルボン酸に変換し、最終的に脱カルボキシル化して式（Ｘ）

の化合物を生成し、および
ｃ）式（Ｘ）の化合物を２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を与える
請求項１記載の製造方法。
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、（ＰＰｈ₃）₂ＰｄＣｌ₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂から選択される触媒の存在下で、またはＰＰｈ₃、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）₃、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｂ、ＰＣｙ₃、Ｐ（ｎ−Ｂｕ）₃、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）₃、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＤＰＥＰｈｏｓ、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、およびｒａｃ−ＳＥＧＰＨＯＳなどのホスフィンリガンドとの組み合わせの存在下で行われる請求項２記載の製造方法。
Ｒ²およびＲ³が、独立して、メチル、エチル、イソプロピルであるか、または結合する窒素原子と共にピペリジン環を形成する請求項１または３記載の製造方法。
Ｒ²およびＲ³がメチルである請求項５記載の製造方法。
Ａ^-が、ＮａＰＦ₆、ＫＰＦ₆、ＫＢＦ₄、ＮａＢＦ₄、ＮａＣｌＯ₄、ＫＣｌＯ₄からなる群より選択されるアルカリ金属塩のアニオンである請求項１または３記載の製造方法。
式（III）

の化合物が、式（II）

の化合物をギ酸エチルおよび式Ｒ¹−ＮＨ₂（式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは任意に置換されるベンジル）の化合物と反応させることにより製造される請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
Ｒ¹がＣ_1-5アルキルである請求項８記載の製造方法。
Ｒ¹がｔ−ブチルである請求項９記載の製造方法。
式（VI）

の化合物が、式（Ｖ）

の化合物を式Ｒ²Ｒ³ＮＣＨＯ（式中、Ｒ²およびＲ³は、独立して、メチル、エチル、イソプロピルであるか、または結合している窒素原子と共にピペリジン環を形成する）の化合物と反応させることにより製造される請求項１記載の製造方法。
Ｒ²およびＲ³がメチルである請求項１１記載の製造方法。
ｔ−ブチル基の除去が三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ ₃ ）の存在下で、または９５〜１００重量％の硫酸で行われる請求項１０記載の製造方法。
式（IX）の化合物のニトリル基が、塩酸、臭化水素酸または硫酸を用いてカルボン酸へ変換される請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
脱カルボキシル化が、塩基により触媒される脱カルボキシル化である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
塩基により触媒される脱カルボキシル化が水酸化ナトリウムを用いて行われる請求項１５記載の製造方法。