JP6932382B2 - 製品を凍結乾燥するチェンバーを有するシステムおよびその制御方法 - Google Patents

Description

本発明は、製品を凍結乾燥するチェンバーを有するシステムおよびその制御方法に関するものである。

特許文献１には、凍結乾燥、即ち、凍結し、乾燥するための装置及び方法が記載されている。凍結工程中、凍結すべき材料又は溶液を最初にその凍結温度に近いか又はそれより低い温度に持って行き、然る後、凍結乾燥室内の圧力を低下して材料の核生成を誘発させる。材料は、生物薬剤材料、薬剤材料、化学的材料、生物学的材料、食品、又はそれらの組合せを含む。また、圧力を低下する工程を、室中で、加圧ガス雰囲気中で行うことが記載されており、室中のガス雰囲気が、アルゴン、窒素、ヘリウム、空気、水蒸気、酸素、二酸化炭素、ネオン、キセノン、クリプトン、水素、又はそれらの混合物を含むことが記載されている。

特表２００９−５２６１９９号公報

凍結乾燥プロセスを、より精度よく、安定的に、また条件によっては凍結乾燥に要する時間を短縮するように制御することが要望されている。

本発明の一態様は、製品を凍結乾燥するチェンバーと、チェンバーを負圧にするユニットと、チェンバーへ加圧用のガスを供給するユニットと、チェンバーからの排気をガス分析用のセンサーへ供給するラインと、凍結乾燥プロセスの終了を排気中の水分量により判断するコントローラとを有するシステムである。センサーの一例は質量分析器であり、イオン移動度センサー、ガスクロマトグラフィ、ラマンあるいは近赤外線などを用いた分光分析センサーなどの、ガス中の組成をスペクトルで出力する種々のタイプのセンサーであってもよい。コントローラが、凍結乾燥プロセスの終了を、水分と加圧用のガスとの濃度比により判断してもよい。センサーにより、第１の成分を含む可能性がある第１のガスの成分を分析するモニタリングユニットと、モニタリングユニットの上流に配置される事前分離ユニットとを有するシステムであってもよい。事前分離ユニットは、第１のガスをモニタリングユニットに供給する第１の供給ラインと、第１のガスから第１のセパレータにより第１の成分を除いた成分を含む第２のガスをモニタリングユニットに供給する第２の供給ラインと、第１の供給ラインと第２の供給ラインとを定期的に切り替えて第１のガスおよび第２のガスを交互にモニタリングユニットに供給する自動バルブステーションとを有する。

測定対象のガス（第１のガス）を直にセンサーで測定することと、測定対象のガスから特定の成分（第１の成分）を除去した状態をセンサーで測定することとを定期的に繰り返すことは重要である。測定対象のガスを全体として測定できるとともに、特定の成分を除去することにより、残りの成分の測定に、より適した状態にセンサーを設定できる。例えば、測定対象のガスに高濃度で含まれる成分を除くことにより、他の微量成分の測定が容易となる一方、測定対象のガスを直に測定することにより測定対象のガスに含まれる高濃度の成分も含めた全成分を測定することができる。

このシステムの好適な例は、センサーを汚染する成分を含む可能性があるガスを測定する監視用のシステムである。例えば、凍結乾燥室内からのガスに含まれる成分によりセンサーが汚染され、継続したモニタリングが不可能になる可能性がある。

センサーを汚染する可能性がある物質の一例は、有機系の高分子、有機ケイ素化合物などであり、例えば、有機系オイルや、シリコンオイルなどがある。これらの物質は、真空系のポンプに付着していたり、凍結乾燥する対象物（材料、製品）の製造過程で使用される機器を介して対象物に付着していたりする。シリコンオイルなどがセンサーに侵入すると、センサー内部やセンサー周りの配管を汚染する。シリコンオイルは、通常、熱酸化に対して非常に安定していると評価されているが、センサー内の高温部、例えば１０００℃以上になるイオン化ユニットまたはその近傍においては、シリコンオイルがゲル化し、その後、酸化シリコンの層が形成されてシリカコーティングしてしまう可能性がある。これによりイオン化性能が低下し、シリカコーティングの除去が難しいためセンサーを交換したりイオン化ユニットを交換したりする必要が発生する。

したがって、自動バルブステーションは、モニタリングユニットが、センサーを汚染する成分を含む第１の成分を検出すると第１の供給ラインを短時間でシャットオフする第１のバルブを含むことが望ましい。このシステムにおいては、事前分離ユニットによりモニタリングユニットに対しては汚染の要因となる第１の成分を含む第１のガスと、第１の成分を含まないモニタリング対象の成分を含む第２のガスとが自動バルブステーションにより切り替えて供給される。したがって、通常のモニタリングは第２のガスにより安全に行われる。一方、第１のガスをセンサーに断続的に送り、例えば短時間で、第１のガスをセンサーで分析することにより第１のガスの全容を解析できる。それとともに、第１のガスに第１の成分が含まれていると第１の供給ラインをシャットオフすることによりセンサーを保護できる。したがって、センサーが汚染されるリスクを少なくしながら、モニタリング対象の成分を連続的にモニタリングでき、さらに、モニタリング対象以外の成分も定期的にモニタリングできる。

第１の供給ラインと第２の供給ラインとの切替に合わせてセンサー側の測定範囲および／または測定条件を、第２のガスのモニタリングに適した、限定された範囲の測定条件に設定したり、第１のガスのモニタリングに適した広範囲をカバーする測定条件に設定したりしてもよい。モニタリングユニットは分析対象のガスをイオン化するユニットを含んでもよく、システムは、第１の供給ラインと第２の供給ラインの切り替えと連動してイオン化するユニットのイオン化電圧を変える制御ユニットをさらに有していてもよい。制御ユニットは、自動バルブステーションにより第１の供給ラインを介して供給された第１のガスを第１のイオン化電圧で測定する第１のモードと、第２の供給ラインを介して供給された第２のガスを第１のモードよりも長時間にわたり、第１のイオン化電圧よりも低い第２のイオン化電圧で測定する第２のモードとを定期的に切り替える第１の機能を含んでもよい。

制御ユニットは、自動バルブステーションにより、モニタリングユニットが第１の成分を検出すると第１の供給ラインを緊急遮断する第２の機能を含んでもよい。自動バルブステーションは、第１の供給ラインおよび第２の供給ラインのそれぞれのライン緊急遮断するバルブを含んでもよく、第２の機能は、それぞれのラインを緊急遮断するバルブを制御および／または操作してもよい。

第１のセパレータは、第１のガスが一方の面に沿って流れる多孔質のフィルターと、フィルターの他方の面を覆い、フィルターを通過した第２のガスを収集するシェルとを含み、さらに、システムは、モニタリングユニットを介して排気する第１の排気系と、第１のセパレータを介して前記第１のガスを排気する第２の排気系とを含んでいてもよい。典型的なフィルターは第１のガスが内側を流れる筒型で多孔性のフィルターであり、シェルは、フィルターの外側を覆う筒状である。フィルターは、有機系高分子および有機ケイ素化合物の少なくともいずれかを含む第１の成分が非透過のフィルターであってもよい。フィルターは、ハイブリッドシリカ膜および分子インプリントポリマー膜のいずれかを含むものであってもよい。

システムは、さらに、第１の供給ラインと第２の供給ラインとを２２０℃以下で保温するヒーターを有してもよい。

本発明の他の態様の１つは、製品を凍結乾燥するチェンバーを有するシステムの制御方法である。システムは、チェンバーを負圧にするユニットと、チェンバーへ加圧用のガスを供給するユニットと、チェンバーからの排気をガス分析用のセンサーへ供給するラインと、コントローラとを有する。制御方法は、コントローラが、凍結乾燥プロセスの終了を排気中の水分量により判断することを有する。

センサーにより、第１の成分を含む可能性がある第１のガスの成分を分析するモニタリングユニットと、モニタリングユニットの上流に配置される事前分離ユニットとを有し、当該制御方法は、自動バルブステーションが第１の供給ラインと第２の供給ラインとを定期的に切り替えて第１のガスおよび第２のガスを交互に供給し、モニタリングユニットにより第１のガスと第２のガスとに含まれる成分を交互に測定することを含んでもよい。

制御方法は、モニタリングユニットが、センサーを汚染する第１の成分を検出すると、事前分離ユニットの自動バルブステーションが第１の供給ラインを短時間でシャットオフすることを含んでもよい。測定することは、自動バルブステーションにより第１の供給ラインを介して供給された第１のガスを第１のイオン化電圧で短時間だけ測定する第１のモードと、第２の供給ラインを介して供給された第２のガスを第１のモードよりも長時間にわたり、第１のイオン化電圧よりも低い第２のイオン化電圧で測定する第２のモードと含んでもよい。

判断することは、コントローラが、凍結乾燥プロセスの終了を、水分と加圧用のガスとの濃度比により判断することを含んでもよい。制御方法は、コントローラが、凍結後の低温の１次乾燥に続く高温の２次乾燥において所定の温度で維持する時間を測定された水分量の経時変化に基づき動的に変えることを有してもよい。

凍結乾燥システムを示すブロック図。 事前分離ユニットおよびモニタリングユニットを含む監視システムを示すブロック図。 事前分離ユニットを用いた制御方法の概要を示すフローチャート。 疑似凍結乾燥チェンバーを示すブロック図。 測定結果の一例。 シリコンオイルを示す測定結果の一例。 水分を示す測定結果の一例。 各成分のモル％を示す一例。 水分の測定結果を示す一例。 凍結乾燥システムのモニタリングの一例。 監視システムの異なる例。

図１に、凍結乾燥システムの概要を示している。この凍結乾燥システム１は、凍結乾燥ユニット１０と、乾燥状態を監視する監視システム５とを含む。監視システム５は、凍結乾燥ユニット１０からサンプリングライン２０を介して供給されるガス２２を分析対象のガス（サンプリングガス、第１のガス）３５として定常的にモニタリングするユニット（モニタリングユニット、モニター）５０と、その上流で、凍結乾燥ユニット１０との間に位置する事前分離ユニット（プリセパレーションユニット、プリセパレータユニット、プリセパレータ）３０とを含む。

凍結乾燥ユニット１０は、凍結乾燥する対象物（製品）１２を収納するチェンバー（凍結乾燥室）１３と、コンデンサ１４を介してチェンバー１３の内部の圧力（負圧）を制御する真空ユニット１５と、チェンバー１３の内部の温度を制御する温度制御ユニット１７と、チェンバー１３にマスフローコントローラー１８を介して加圧用の気体、本例ではチェンバー１３を加圧する乾燥窒素（第３のガス）２３を供給する窒素供給ユニット１６とを含む。温度制御ユニット１７は、例えば、不図示の冷却用の液体窒素を用いた熱交換ユニットと、加温用のヒーターとを有し、チェンバー１３の内部の温度を、室温から液体窒素温度まで制御する。このシステム１は、さらに、真空ユニット１５、温度制御ユニット１７、窒素供給ユニット１６などを制御することにより、製品１２の凍結乾燥過程を制御するコントローラ（システムコントローラ）１９を含む。

モニタリングユニット５０は、本願出願人が供給するＡＭＳシステムであり、ガス中の成分を検出するセンサー５１（具体的には四重極タイプの質量センサー、ウィーンフィルタを用いた質量センサー、質量分析ユニットなど）と、制御ユニット（コントロールモジュール）５２とを含む。

モニタリングユニット５０の上流で、凍結乾燥ユニット１０との間に配置された事前分離ユニット３０は、チェンバー１３からコンデンサ１４への排気の一部を、サンプリングライン２０を介してサンプリングし、分析用のガス（第１のガス）３５としてモニタリングユニット５０へ供給する第１の供給ライン（供給管）３１と、第１のガス３５から、本件においてシリコンオイル（第１の成分）などの高分子を除いた分子量の小さな成分を分離するセパレータ（第１のセパレータ）４０と、セパレータ４０により分離された成分を含む分析用のガス（第２のガス）３６をモニタリングユニット５０へ供給する第２の供給ライン（供給管）３２と、これらのライン３１および３２を定期的に切り替えて第１のガス３５および第２のガス３６を交互にモニタリングユニット５０へ供給する自動バルブステーション３８と、比例弁３９とを含む。

自動バルブステーション３８は、第１の供給ライン３１を遮断する自動弁（シャットオフバルブ）、例えばソレノイドバルブ（第１のバルブ）３３と、第２の供給ライン３２を遮断するソレノイドバルブ３４とを含み、これらは、比例弁３９も含めてモニタリングユニット５０により制御される。比例弁３９は、オリフィス（２ｍｍφ）を含み、フロー係数の一例は１．６リットル／分である。ソレノイドバルブ３３および３４は、第１の供給ライン３１と第２の供給ライン３２とを切り替える機能と、これらの供給ライン３１および３２を緊急遮断する機能とを含む。

図２に、監視システム５を抜き出して示している。本例の監視システム（測定システム、分析システム）５は、モニタリングユニット５０と事前分離ユニット３０とを含む。モニタリングユニット５０は、測定用のガス３５または３６が流入する真空チェンバー５８ａと、真空チェンバー５８ａ内を負圧に維持する第１の排気系５９と真空チェンバー５８ａ内の圧力をモニターする圧力ゲージ５８ｂと、真空チェンバー５８ａに取り付けられた質量分析センサー、例えば、四重極質量センサー５１と、センサー５１を駆動するとともに出力を解析するコントロールモジュール５２とを含む。第１の排気系５９は、ターボポンプ５９ａおよび粗引きポンプ５９ｂとを含む。センサー５１は、イオン化ユニット５１ａと、磁場によりイオン化された分子をフィルタリングするフィルタリングユニット５１ｂと、ディテクタ５１ｃとを含む。

事前分離ユニット３０のセパレータ４０は、第１のガス３５が内側を流れる筒型で多孔性のフィルター４２と、フィルター４２の外側（他方の面）を覆い、フィルター４２を通過した（フィルター４２を介して拡散した）成分を含む第２のガス３６を収集（採取）する筒状のシェル４４と、フィルター４２の内面に沿って流れた第１のガス３５を排出する第２の排気系４９とを含む。フィルター４２の一端は、第１の供給ライン３１に繋がり、他端は第２の排気系４９の粗引きポンプ４９ａに繋がり、第１の供給ライン３１により供給される第１のガス３５が第１のセパレータ４０を介して（フィルター４２の内部を通って）外界に放出される。フィルター４２を覆う筒型のシェル４４には長手方向に沿った二か所にノズル４５ａおよび４５ｂが設けられており、それらのノズル４５ａおよび４５ｂを介してフィルター４２により第１のガス３５から分離された第２のガス３６を第２の供給ライン３２に回収する。

フィルター４２の一例は、セラミックタイプのメンブレンフィルタ（膜フィルタ）であり、膜の一例は多孔性（多孔質）のハイブリッド膜であり、特に、ハイブリッドシリカ膜が適している。ハイブリッドシリカ膜は、平均細孔径が０．１ないし０．６ｎｍで、数種類の媒体内で少なくとも２００℃まで熱水的に安定であるシリカをベースとする微孔質有機−無機ハイブリッド膜であり、短鎖架橋シランのゾル−ゲル処理を使用して製造することができる。ハイブリッドシリカ膜は、親水性で、気体の分離ならびに低分子量アルコールなどの様々な有機化合物からの水および他の小分子化合物の分離に適していることが報告されている。さらに、本明細書で明らかにするように、水の透過性（拡散性）の速度を利用して濃縮を兼ねた用途に適している。

フィルター４２の他の好適な例は、分子インプリントポリマー膜である。フィルター４２の材質および平均細孔径は、セパレータ４０で分離する成分（第１の成分）により変えることができる。すなわち、用途により、所定の成分が非透過のフィルター４２を選択することにより、第１の供給ライン３１によりモニタリングユニット５０に供給される第１のガス３５に対し、所定（所望）の成分を除いた第２のガス３６を第２の供給ライン３２によりモニタリングユニット５０に供給できる。このため、第１の供給ライン３１と第２の供給ライン３２とを切り替えることにより、それらのライン３１および３２に共通のモニタリングユニット５０により、それぞれのガス３５および３２の成分を測定および解析することができる。この事前分離ユニット３０においては、材質または孔径の異なるフィルター４２を含む複数のセパレータ４０を自動バルブステーション３８で切り替えて、複数の成分を段階的に分離した複数種類の測定対象のガスを、モニタリングユニット５０に順番に供給することも可能である。

この事前分離ユニット３０においては、フィルター４２の内部の圧力は第２の排気系４９により制御され、フィルター４２の外側の圧力は、モニタリングユニット５０の第１の排気系５９により制御される。したがって、フィルター４２の前後の差圧はこれらの排気系４９および５９により制御することが可能であり、監視対象の第１のガス３５に対するフィルター４２の第１の成分の除去能力、すなわち、第１のガス３５からこれらのモニタリング対象の成分を分離して第２のガス３６としてモニタリングユニット５０へ供給する分離能力を適宜制御できる。

凍結乾燥システム１の監視用途として好適なフィルター４２の一例は、ＰＥＲＶＡＴＥＣＨ社製のハイブリッドシリカ膜（Hybrid Silica AR）である。凍結乾燥システム１の監視用途におけるプリフィルタリング用のフィルター４２としては、その他の多孔性の膜であって、平均孔径が０．３〜０．５ｎｍの膜であり、水より大きなサイズの分子を分離できる、すなわち透過あるいは拡散させない膜であってもよい。フィルター４２で分離させたい、すなわち、フィルター４２を透過しない第１の成分は、シリコンオイルなどの有機系高分子および有機ケイ素化合物であり、これらは、センサー５１のイオン化ユニット５１ａにより高温になるとセンサー５１をコーティングしてしまいセンサー５１が使用不能になる可能性がある。

一方、凍結乾燥システム１では、凍結乾燥ユニット１０において、凍結乾燥により除去する成分である水（水分、Ｈ_２Ｏ）と、除去した水分分圧を補うように注入される窒素（乾燥窒素、Ｎ_２）と、酸素（Ｏ_２）とがモニタリング対象の成分（第２の成分）であり、フィルター４２は、第１のガス３５からこれらのモニタリング対象の成分を分離して第２のガス３６としてモニタリングユニット５０へ供給する。

監視システム５は、さらに、第１の供給ライン３１の配管を加熱（保温）する第１のヒーター４７ａと、第２の供給ライン３２の配管およびセパレータ４０を加熱（保温する）第２のヒーター４７ｂと、これらのヒーター４７ａおよび４７ｂの温度制御を行いヒーター制御ユニット４６とを含む。第１の供給ライン３１および第２の供給ライン３２は、これらのヒーター４７ａおよび４７ｂにより同一の温度に加温されてもよく、異なる温度に加温されてもよいが、２２０℃を上限とすることが好ましい。これらの供給ライン３１および３２を、セパレータ４０を含めて加温することにより以下のような不具合を未然に防止できる。

第１に、水分やその他の成分（コンタミネーション）が配管に付着してしまい、凍結乾燥プロセスの終了点（エンドポイント）の測定に支障がでることを抑制できる。第２に、フィルター４２のメンブレン（薄膜）の透過率を一定に保つことができ、さらに、応答時間を短縮することによりエンドポイントの測定精度を向上できる。第３に、フィルター４２の薄膜のメモリ効果を抑制できる。フィルター４２の薄膜は、一時的に成分を保持する機能を備えており、濃縮効果を得ることも可能であるが、遅延にもつながるので、温度を上げることにより遅延を抑制できる。第４に、シリコンオイルが配管に付着するのを防止し、シリコンオイルの測定感度あるいは検出感度を向上できる。それぞれの供給ライン３１および３２の配管を２２０℃程度あるいはそれ以下に保温することにより、これらの効果を得ることができ、ヒーター４７ａおよび４７ｂの消費電力も抑制でき経済的である。さらに、温度を上げすぎるとフィルター４２の薄膜の耐久性および性能が劣化する可能性があり、２２０℃を超えることは好ましくない。

モニタリングユニット５０のコントロールモジュール５２は、供給ライン３１および３２を切り替える第１のバルブ制御機能（第１の機能、第１の機能ユニット、アプリケーション）５２ａと、供給ライン３１を緊急遮断する第２のバルブ制御機能（第２の機能）５２ｂとを含む。本例の事前分離ユニット３０は、両方の供給ライン３１および３２を緊急遮断できるバルブ３３および３４を含み、第２のバルブ制御ユニット５２ｂは両方の供給ライン３１および３２を緊急遮断する。

第１の機能５２ａは、所定の時間の割合、例えばｍｓオーダーで、バルブ３３および３４を相互に開閉する。例えば、第１の機能５２ａは、３０ｍｓだけバルブ３３を閉じてバルブ３４を開けて第２の供給ライン３２を介して第２のガス３６をモニタリングユニット５０へ供給して第２のガス３６を分析する。次に、第１の機能５２ａは、７ｍｓだけバルブ３３を開けてバルブ３４を閉め、第１の供給ライン３１を介して第１のガス３５をモニタリングユニット５０へ供給して第１のガス３５を分析する。その際、センサー５１に対して汚染物質となるシリコンオイルを検出すると、第２の機能５２ｂは、即座にバルブ（第１のバルブ）３３を閉めて、第１の供給ライン３１をセンサー５１から分離する。

また、第１の機能５２ａは、供給ライン３１および３２の切り替えと同期して、または連動して、センサー５１の測定条件を制御してもよい。本例の第１の機能５２ａは、自動バルブステーション３８により、第１の供給ライン３１を介して供給された第１のガス３５を第１のイオン化電圧Ｖ１で短時間に限定して測定する第１のモード５２ｃと、第２の供給ライン３２を介して供給された第２のガス３６を第１のモード５２ｃよりも長時間にわたり、第１のイオン化電圧Ｖ１よりも低い第２のイオン化電圧Ｖ２で測定する第２のモード５２ｄとを定期的に切り替える。第２のガス３６は事前分離ユニット３０により所定の成分が除かれているので、モニタリングユニット５０においては、限られた成分の測定にフォーカスすることが可能であり、イオン化電圧を変えて質量分析センサー（マススペクトロメータ）５１のイオン化ユニット５１ａの能力を切り替えることにより、第２のガス３６に含まれる成分の測定により適した条件で測定できる。

第１のイオン化電圧Ｖ１の一例は７０ｅＶであり、より広範囲の質量電荷比（ｍ／ｚ）を短時間でサーチできる。第２のイオン化電圧Ｖ２の一例は４３ｅＶである。凍結乾燥システム１においてモニタリングする対象となる水（水分）の質量電荷比のピークは（ｍ／ｚ＝１８）である。一方、空気中などに含まれるアルゴンのアイソトープの二重荷電（^３６Ａｒ^＋＋）のピークも（ｍ／ｚ＝１８）に現れ、（ｍ／ｚ＝１８）のピークで水分量を精度よく測定することが難しい。第１のイオン化電圧Ｖ１は、質量分析センサー５１において通常使われる値であり、アルゴンのアイソトープの二重荷電が生成される。しかしながら、第２のイオン化電圧Ｖ２では、アルゴンのアイソトープの二重荷電の生成が抑制される。このため、（ｍ／ｚ＝１８）のピークは、モニタリング対象の水分の値（濃度）を精度よく反映する。このため、シリコンオイルの存在を検出する第１のモード５２ｃにおいては、より高い第１のイオン化電圧Ｖ１を用いて測定することが適しており、凍結乾燥プロセスの終了（エンドポイント）を測定する第２のモード５２ｄにおいては、より低い第２のイオン化電圧Ｖ２を用いて測定することが適している。

図３に、事前分離ユニット３０およびモニタリングユニット５０を含む監視システム５の制御方法の概要を示している。この制御方法は、プログラム（ファームウェア、プログラム製品）として提供することが可能であり、モニタリングユニット（ＡＭＳ、質量分析ユニット）５０のコントロールモジュール５２に実装することにより実現される制御機能５２ａおよび５２ｂが行ってもよく、凍結乾燥システム１の全体の制御の一環としてシステムコントローラ１９が行ってもよい。なお、以下において、第１のモード５２ｃと第２のモード５２ｄとは繰り返しセットされ、いずれのモードからスタートしてもよい。

この例では、ステップ６１において、コントロールモジュール５２の第１の機能５２ａが第２のモード５２ｄをセットする。第２のモード５２ｄにおいては、自動バルブステーション３８が、第１の供給ライン３１のバルブ（バルブＡ）３３を閉め、第２の供給ライン３２のバルブ（バルブＢ）３４を開け、サンプリングガス（第１のガス）３５からフィルター４２により事前分離された測定用のガス（第２のガス、セカンダリーガス）３６をモニタリングユニット５０に供給し、センサー５１により第２のガス３６を分析する。この際、センサー５１のイオン化ユニット５１ａの電圧は低電圧の第２の値Ｖ２にセットされ、比例弁３９はフィルター４２による差圧を確保するためにほぼ全開にセットされる。

この条件で、ステップ６２において、モニタリングユニット５０は、所定の時間、継続して第２のガス３６の成分を解析する。具体的には、数１０ｍｓから数秒程度、あるいは測定精度が十分に得られる間にＮ回連続してセンサー５１から出力されるスペクトルを、モニタリングユニット５０のコントロールモジュール５２で分析してもよい。スペクトルを、システムコントローラ１９や外部のパーソナルコンピュータに供給し、分析を繰り返してもよい。

このステップ６２においては、フィルター４２を通過した結果である第２のガス３６に含まれる、水、窒素、酸素を主なモニタリング対象の成分としてセンサー５１を介して測定する。したがって、センサー５１が出力するスペクトルの範囲を、これらのモニタリング対象の成分を検出するのに適した範囲内、例えば、質量電荷比（ｍ／ｚ）が５０以下となるように限定して、モニタリングの頻度を高めたり、速度を向上したりすることも可能である。

次に、ステップ６３において、コントロールモジュール５２の第１の機能５２ａが第１のモード５２ｃをセットする。第１のモード５２ｃにおいては、自動バルブステーション３８が第１の供給ライン３１のバルブ（バルブＡ）３３を開け、第２の供給ライン３２のバルブ（バルブＢ）３４を閉め、比例弁３９で流量調整したサンプリングガス（第１のガス、プライマリガス）３５をモニタリングユニット５０に供給し、センサー５１により第２のガス３６を分析する。この際、センサー５１のイオン化ユニット５１ａの電圧は高電圧の第１の値Ｖ１にセットされる。

この第１のモード５２ｃにおいては、第１のガス３５に含まれる汚染物質（第１の成分）であるシリコンオイルの有無を検出する。シリコンオイルは、シリコンが炭素、水素および酸素などと結合した有機系高分子および有機ケイ素化合物であり、シリコングリース、シリコンラバー、シリコン樹脂およびシリコンコーキングなどとして製造用その他のプロセス装置には多用されている様々な部材から放出される可能性がある。シリコンオイルは微量でも、センサー５１に入ると、上述したようにセンサー内部をコーディングしてしまい除去は容易ではない。

第１のモード５２ｃでは、センサー５１が出力するスペクトルの範囲を、シリコンオイルの検出に適した範囲、例えば、質量電荷比（ｍ／ｚ）が５０〜１００に限定して、シリコンオイルのモニタリングの速度を向上することも可能である。第１のガス３５中へのシリコンオイルのリークを一刻も早く見つけることにより、センサー５１や、配管内部がシリコンオイルに汚染される程度を低くすることができる。また、ステップ６３において、比例バルブ３９の開度を低くして、センサー５１に供給される第１のガス３５の量を減らして、センサー５１などの汚染のリスクを低減することも可能である。

ステップ６４においてシリコンオイルが見つかると、コントロールモジュール５２の第２の機能５２ｂが自動バルブステーション３８を制御し、または信号（指示）を送り、ステップ６６において、第１の供給ライン３１のバルブ（バルブＡ、第１のバルブ）３３を短時間で閉めて（緊急遮断して）第１の供給ライン３１をモニタリングユニット５０に対しシャットオフする。同様に、第２の機能５２ｂは、自動バルブステーション３８の第２の供給ライン３２のバルブ（バルブＢ）３４を閉める。さらに、第２の機能５２ｂは、センサー５１のイオン化ユニット５１ａのフィラメントをオフし、センサー５１がシリコンオイルに汚染される程度をできる限り低くする。

シリコンオイルが見つからない場合は、ステップ６５において、短時間繰り返して第１のガス３５の成分を解析する。具体的には、数ｍｓから数１０ｍｓの間に、ある程度の精度で測定結果が得られるように、Ｍ回連続してセンサー５１から出力されるスペクトルを、モニタリングユニット５０のコントロールモジュール５２で分析する。短時間、繰り返して測定した後に、シリコンオイルの有無を判断してもよい。すなわち、ステップ６４と６５とは逆転してもよい。

シリコンオイルが発見されない場合は、第１の機能５２ａは、ステップ６１に戻り、第２のモード５２ｄをセットして第２のガス３６をＮ回測定し、第１のモード５２ｃをセットして第１のガス３５をＭ回測定する処理を繰り返す。モニタリング対象の成分を安全に測定できる第２のガス３６の測定回数Ｎの方が、センサー５１が汚染されるリスクがある第１のガス３５の測定回数Ｍに対して大きいことが望ましく、ＮとＭとの比は、例えば、１０対１程度である。この比は、プログラマブルであってもよい。

図４に、凍結乾燥システム１における監視システム５の性能を確認する実験を行うために用意した疑似凍結乾燥チェンバー（疑似チェンバー）７０の構成を示している。疑似チェンバー７０は、水分を生成する蒸発器７１と、生成された水分をトラップすることにより水分量を制御するコールドトラップ７２と、トラップされた水分を排出するためのニードルバルブ７３と、流量制御用のオリフィス７４と、シリコンオイルの発生装置７５ａを置いてガスにシリコンオイルをリーク（混合）させるヘッドスペースチェンバー７５と、圧力モニター７５ｐとを含み、ヘッドスペースチェンバー７５から疑似的に生成された第１のガス３５が出力される。シリコンオイルの発生装置７５ａは、シリコンオイル７５ｃが入った小瓶７５ｂと、シリコンオイルを蒸発させるために小瓶５７ｂに差し込まれた数本のキャピラリ７５ｄとを含む。

図５に、監視システム５の事前分離ユニット３０とモニタリングユニット５０とにより疑似チェンバー７０から得られた第１のガス３５を測定した結果の一例を示している。モニタリングユニット５０としては、ＡＭＳと呼ばれる本願出願人が開発中のコンパクトタイプの質量分析装置を用いた。以降においてはモニタリングユニット５０をＡＭＳと呼び変えることがある。

棒グラフ７６は、疑似チェンバー７０にシリコンオイルを０．１７ｍｇ／分のレートで拡散させたときの第１のガス３５を第１の供給路３１を介して直にＡＭＳ５０で測定した結果（ケース１、ＣＡＳＥ１）である。棒グラフ７７は、シリコンオイルに加え、加湿器で疑似チェンバー７０に水分を０．０６ｍｇ／分のレートで拡散させたときの第１のガス３５を第１の供給路３１を介して直にＡＭＳ５０で測定した結果（ケース２、ＣＡＳＥ２）である。棒グラフ７８は、疑似チェンバー７０にシリコンオイルを０．１７ｍｇ／分のレートで拡散させたときの第１のガス３５をセパレータ４０により分離した第２のガス３６を第２の供給路３２を介してＡＭＳ５０で測定した結果（ケース３、ＣＡＳＥ３）である。棒グラフ７９は、シリコンオイルに加え、加湿器で疑似チェンバー７０に水分を０．０６ｍｇ／分のレートで拡散させたときの第１のガス３５をセパレータ４０により分離した第２のガス３６を第２の供給路３２を介してＡＭＳ５０で測定した結果（ケース４、ＣＡＳＥ４）である。

測定では、水（分子量１８）、窒素（分子量２８）、酸素（分子量３２）、アルゴン（分子量４０）、およびシリコンオイル（分子量５８、７４）を示すピークを含むスペクトルが得られている。

図６に、シリコンオイルを示す質量電荷比が５０以上、具体的には５０〜８４の領域を拡大して示している。シリコンオイルの存在を示す質量電荷比５８および７４を中心とした領域では、ケース１およびケース２を示す棒グラフ７６および７７が大きく表れているが、ケース３およびケース４を示す棒グラフ７８および７９はほとんど現れていない。したがって、第２のガス３６にはほとんどシリコンオイルが混入しておらず、セパレータ４０のフィルター４２をシリコンオイルがほとんど透過していないことが確認できた。

図７に、水を示す質量電荷比が１７〜１９の領域を拡大して示している。水については、ケース１〜４を示す棒グラフ７６〜７９が表れており、第１のガス３５および第２のガス３６に水（水分）が含まれていることが分かる。したがって、水はセパレータ４０を通過し、第１のガス３５から第２のガス３６に移動（拡散）していることが分かる。それとともに、ケース１の棒グラフ７６に対してケース２の棒グラフ７７が大きく、同様に、ケース３の棒グラフ７８に対してケース４の棒グラフ７９が大きい。したがって、セパレータ４０により分離生成された第２のガス３６に、第１のガス３５に含まれる水分量が反映されていることが分かる。

窒素、酸素およびアルゴンにおいても、図５に示すように、ケース１〜４を示す棒グラフ７６〜７９が表れており、これらの成分（分子）がセパレータ４０を通過し、第１のガス３５から第２のガス３６に移動（拡散）していることが分かる。また、それぞれの棒グラフの高さは、ケース１〜４でほとんど変わりがなく、これらの分子は、セパレータ４０をほとんど通過し、セパレータ４０により分離生成された第２のガス３６に、第１のガス３５に含まれる量が反映されていることが分かる。

これらの測定結果より、事前分離ユニット３０とＡＭＳ５０とを含む監視システム５により、凍結乾燥システム１のモニタリング対象の水、窒素、酸素、さらにアルゴンを、シリコンオイルにＡＭＳ５０のセンサー５１が汚染されることなく、安全に測定することができることが分かった。また、自動バルブステーション３８を用いて供給ライン３１および３２を切り替えることにより、シリコンオイルのリークも監視することができる。

図８に、これらの測定結果よりそれぞれのケースでガス中に存在する各成分のモル％を推定した結果を示している。なお、この結果には、相対的イオン化確率、伝達効率は考慮されていない。また、表中の「＊１」は、オリジナルの空気に含まれている水分を示している。まず、第２のガス３６を測定したケース３および４では、第１のガス３５にシリコンオイルが含まれていても第２のガス３６では検出されていないことは上述した通りである。その他の成分においては、第１のガス３５を直にＡＭＳ５０で測定したケース１および２の結果よりも、第２のガス３６をＡＭＳ５０で測定したケース３および４の結果の方が値は大きく、特に、水のモル％が増加している。これは、セパレータ４０において採用されている膜タイプのフィルター４２による蓄積あるいは濃縮効果であると考えられる。例えば、筒状に延びたフィルター４２を第１のガス３５が通過する時間によりフィルター４２を透過または拡散する成分がシェル４４の内部に積分され、それが濃縮という効果で表れていると考えられる。フィルター４２による濃縮の効果は、微量成分に対して大きく、さらに、透過可能な分子のサイズであって、そのサイズが大きいほど透過または分散に時間を要し、その時間が蓄積および濃縮能力を拡大していると考えられる。

図９に、疑似チェンバー７０内の水分量を段階的に変えたときに第１のガス３５および第２のガスで測定される水分比（窒素、酸素および水の強度の和に対する水単独の強度比）を示している。破線は疑似チェンバー７０における水分量を示し、実線は第１のガス３５の水分比を示し、一点鎖線は第２のガス３６の水分比を示している。各段階において、第２のガス３６の方が水分比は大きく、セパレータ４０を通すことにより、ＡＭＳ５０における水分の検出感度が増加していることが分かる。

本例の凍結乾燥システム１においては、凍結乾燥チェンバー１３の内部の水分量は、ＡＭＳ５０により、チェンバー１３を加圧する第３のガスである窒素のマスフローコントローラー１８の流量測定結果との比率で、精度よくモニターできる。凍結乾燥システム１においては、凍結乾燥する対象物（製品）１２により、段階的に維持する温度および時間などを含む凍結乾燥する過程（プログラム）が定められている。本例のシステム１においては、汚染されるリスクなく、ＡＳＭ５０により水分量を継続して測定でき、凍結乾燥する過程を連続してモニタリングすることが可能となる。したがって、ＡＭＳ５０によるモニタリング結果により、凍結乾燥の各段階におけるチェンバー１３内の水分量の経時変化を判断し、より精度よく、安定的に、また条件によっては凍結乾燥に要する時間を短縮するように凍結乾燥する過程を制御することが可能となる。例えば、システム制御ユニット１９は、ＡＭＳ５０の測定結果を単にモニタリングするだけではなく、測定結果に基づいて、所定の温度で維持する時間を動的に変える制御を行うことも可能となる。

図１０に、凍結乾燥システム１において、監視システム５により測定された各成分の時間変化を示している。実線８１は、凍結乾燥ユニット１０の凍結乾燥チェンバー１３の内圧（ピラニーゲージ、ｍｂａｒ）を示し、破線８２は、第２の供給ライン３２により供給された第２のガス３６をＡＭＳ５０で測定したときの水（ｍ／ｚ＝１８）のイオン電流（Ａ）を示し、一点鎖線８３は、第２の供給ライン３２により供給された第２のガス３６をＡＭＳ５０で測定したときの窒素（ｍ／ｚ＝２８）のイオン電流（Ａ）を示し、二点鎖線８５は、凍結乾燥チェンバー１３の温度を示す。監視システム５により、サンプリングされた測定対象のガス３５に含まれる分析対象となる水分（水）と、流量の参照値となる窒素との濃度（強度比）を精度よく測定できる。したがって、凍結乾燥システム１において、凍結後の１次乾燥により水分が減少し、その後の２次乾燥において水分が徐々に減少している様子が鮮明に捉えられており、所定の水分に到達したことを監視システム５により明確に判断できる。したがって、最短の乾燥時間で、所望の乾燥状態に達した製品１２を確実に製造することが可能となる。

図１１に、事前分離ユニット３０とモニタリングユニット５０とを含む監視システム５の異なる例を示している。事前分離ユニット３０は、第１のガス３５をモニタリングユニット５０に供給する第１の供給ライン３１と、第１のガス３５から第１のセパレータ４０により第１の成分を除いた成分を含む第２のガス３６をモニタリングユニット５０に供給する第２の供給ライン３２と、第１の供給ライン３１と第２の供給ライン３２とを定期的に切り替えて第１のガス３５および第２のガス３６を交互にモニタリングユニット５０に供給する自動バルブステーション３８とを有する。本例の自動バルブステーション３８は、第１の供給ライン３１に取り付けられた比例弁３９により構成されており、コンパクトで供給ラインの圧力損失が少ないシステムとなっている。

自動バルブステーション３８の比例弁３９はモニタリングユニット５０のコントロールモジュール５２の第１の機能５２ａおよび第２の機能５２ｂにより制御され、第１の供給ライン３１と第２の供給ライン３２とを切り替える機能と、第１の供給ライン３１を緊急遮断する第１のバルブ（緊急遮断弁）３３としての機能を備えている。比例弁３９としては、差圧が、比例弁３９の開度が低い場合でも、セパレータ４０のフィルター４２により発生する差圧より低いものが採用されている。したがって、第１の機能５２ａが、比例弁３９を開くと第１の供給ライン３１を介して第１のガス３５がモニタリングユニット５０に流入し、第１の機能５２ａが比例弁３９を閉じると第２の供給ライン３２を介して第２のガス３６がモニタリングユニット５０に流入するようになっている。

この事前分離ユニット３０は簡易な構成で、ラインの途中に配置されるバルブが省略されているので全体として圧力損失が小さく、凍結乾燥ユニット１０との接続ライン２０が細く、サンプリングガス２２の流量が少ない場合であっても十分な精度でガスの成分を測定できる。また、第１の供給ライン３１から供給される第１のガス３５にシリコンオイルの混入が検出されたときは、第２の機能５２ｂが比例弁３９により第１の供給ライン３１を緊急遮断することにより、シリコンオイルによる汚染を防止できる。

この事前分離ユニット３０も、第１の供給ライン３１および第２の供給ライン３２を、セパレータ４０を含めて加温するヒーター４７ａおよび４７ｂを備えており、本例においてはそれぞれのラインを約１２０℃まで加温している。また、セパレータ４０を介して第１のガス３５を排気する第２の排気系４９は、手動の遮断弁４９ｄと、その前後に設置された圧力計４９ｃおよび４９ｅと、ターボポンプ４９ｔと、粗びきポンプ４９ａとを含み、十分な排気能力が得られるようにしている。

以上に説明したように、事前分離ユニット３０をモニタリングユニットであるＡＭＳ５０の上流に設けることにより、ＡＭＳ５０を汚染する可能性があるシリコンオイルの影響を避けて、凍結乾燥ユニット１０においてモニタリングの対象としたい水、窒素、酸素などをＡＭＳ５０で精度よく測定できる。凍結乾燥ユニット１０に限らず、シリコンオイルは製造現場において頻繁に使われる物質であり、事前分離ユニット３０を設けることにより質量分析センサーあるいは、他の分析対象をイオン化するユニットを含むセンサー（分析ユニット）に対するシリコンオイルの影響を避けて、ガス分析を行うことが可能である。シリコンオイルと同様に、有機系高分子は、センサーあるいはセンサーに付属する配管などに侵入すると内部を汚染したり、センサー内部などが高温になると炭化により表面に付着してコーティングしてしまう可能性がある。ハイブリッドシリカなどのサブｎｍ程度の径の多孔性の膜、特にハイブリッド膜を用いることにより、これらの高分子の影響を受けずに、測定対象（モニタリング対象）のガス成分（低分子成分）を精度よく、安定して長時間にわたり定常的に測定できる。

事前分離ユニット３０で分離してモニタリングする対象の成分は、水、窒素、酸素等に限定されない。凍結乾燥システムにおいては、加圧するガスは、製品によって窒素以外であってもよく、乾燥空気、二酸化炭素、あるいはアルゴン、ヘリウムなどの不活性気体であってもよく、その場合は、窒素以外の成分も同様に測定できる。また、モニタリング対象のシステムは凍結乾燥システムに限定されず、例えば、薬品や石油化学製品の製造過程や検査、食品の異物検出、麻薬、爆発物などの危険物検出であってもよく、様々なアプリケーションに対して、事前分離ユニットを用いたモニタリングシステムおよび方法を適用できる。さらに、事前分離ユニットにより、汚染物質以外の特定の物質を一段階または多段階に分離して、質量分析ユニットに導入することも可能であり、ほぼリアルタイムに、高分子を含めた成分の測定を行うシステムを提供できる。
上記には、センサーにより、第１の成分を含む可能性がある第１のガスの成分を分析するモニタリングユニットと、前記モニタリングユニットの上流に配置される事前分離ユニットとを有し、前記事前分離ユニットは、前記第１のガスを前記モニタリングユニットに供給する第１の供給ラインと、前記第１のガスから第１のセパレータにより前記第１の成分を除いた成分を含む第２のガスを前記モニタリングユニットに供給する第２の供給ラインと、前記第１の供給ラインと前記第２の供給ラインとを定期的に切り替えて前記モニタリングユニットに前記第１のガスおよび前記第２のガスを交互に供給する自動バルブステーションとを有するシステムが開示されている。前記自動バルブステーションは、前記モニタリングユニットが、前記センサーを汚染する成分を含む前記第１の成分を検出すると前記第１の供給ラインを短時間でシャットオフする第１のバルブを含んでもよい。前記第１のセパレータは、前記第１のガスが一方の面に沿って流れる多孔質のフィルターと、前記フィルターの他方の面を覆い、前記フィルターを通過した前記第２のガスを収集するシェルとを含んでもよく、システムは、さらに、前記モニタリングユニットを介して排気する第１の排気系と、前記第１のセパレータを介して前記第１のガスを排気する第２の排気系とを有してもよい。前記フィルターは、前記第１のガスが内側を流れる筒型で多孔性のフィルターであり、前記シェルは、前記フィルターの外側を覆う筒状であってもよい。前記フィルターは、有機系高分子および有機ケイ素化合物の少なくともいずれかを含む前記第１の成分が非透過のフィルターを含んでもよい。前記フィルターは、ハイブリッドシリカ膜および分子インプリントポリマー膜のいずれかを含んでもよい。システムは、前記第１の供給ラインと前記第２の供給ラインとを２２０℃以下で保温するヒーターを有してもよい。前記モニタリングユニットは分析対象のガスをイオン化するユニットを含み、システムは、前記第１の供給ラインと前記第２の供給ラインの切り替えと連動して前記イオン化するユニットのイオン化電圧を変える制御ユニットをさらに有してもよい。前記制御ユニットは、前記自動バルブステーションにより前記第１の供給ラインを介して供給された前記第１のガスを第１のイオン化電圧で測定する第１のモードと、前記第２の供給ラインを介して供給された前記第２のガスを前記第１のモードよりも長時間にわたり、前記第１のイオン化電圧よりも低い第２のイオン化電圧で測定する第２のモードとを定期的に切り替える第１の機能を含んでもよい。前記制御ユニットは、前記モニタリングユニットが前記第１の成分を検出すると、前記自動バルブステーションにより前記第１の供給ラインを緊急遮断する第２の機能を含んでもよい。前記自動バルブステーションは、前記第１の供給ラインおよび前記第２の供給ラインのそれぞれのラインを緊急遮断するバルブを含み、前記第２の機能は、前記それぞれのラインを緊急遮断するバルブを制御してもよい。前記センサーは質量分析ユニットであってもよい。
システムは、さらに、製品を凍結乾燥するチェンバーと、前記チェンバーを負圧にするユニットと、前記チェンバーへ加圧用の第３のガスを供給するユニットと、前記チェンバーからの排気を前記第１のガスとして前記事前分離ユニットへ供給するラインとを有し、前記第２の供給ラインは、前記第３のガスの成分を含む前記第２のガスを供給してもよい。
上記には、センサーにより、第１の成分を含む可能性がある第１のガスの成分を分析するモニタリングユニットと、前記モニタリングユニットの上流に配置される事前分離ユニットとを有するシステムの制御方法が開示されている。前記事前分離ユニットは、
前記第１のガスを前記モニタリングユニットに供給する第１の供給ラインと、前記第１のガスから第１のセパレータにより前記第１の成分を除いた成分を含む第２のガスを前記モニタリングユニットに供給する第２の供給ラインと、前記第１の供給ラインと前記第２の供給ラインとを切り替えて前記モニタリングユニットに供給する自動バルブステーションとを有する。制御方法は、前記自動バルブステーションが前記第１の供給ラインと前記第２の供給ラインとを定期的に切り替えて前記第１のガスおよび前記第２のガスを交互に供給し、前記モニタリングユニットにより前記第１のガスと前記第２のガスとに含まれる成分を交互に測定することを含む。制御方法は、前記モニタリングユニットが、前記センサーを汚染する前記第１の成分を検出すると、前記自動バルブステーションが前記第１の供給ラインを短時間でシャットオフすることを含んでもよい。前記測定することは、前記自動バルブステーションにより前記第１の供給ラインを介して供給された前記第１のガスを第１のイオン化電圧で測定する第１のモードと、前記第２の供給ラインを介して供給された前記第２のガスを前記第１のモードよりも長時間にわたり、前記第１のイオン化電圧よりも低い第２のイオン化電圧で測定する第２のモードとを含んでもよい。前記システムは、さらに、製品を凍結乾燥するチェンバーと、
前記チェンバーを負圧にするユニットと、前記チェンバーへ加圧用の第３のガスを供給するユニットとを有し、前記第１のガスは、前記チェンバーからの排気を含み、制御方法は、さらに、前記第３のガスを含む前記第２のガスの前記モニタリングユニットのモニタリング結果により前記チェンバー内で前記製品を凍結乾燥する過程を制御することを含んでもよい。

１ 凍結乾燥システム
５０ モニタリングユニット、 ５１ センサー
３０ 事前分離ユニット、 ３１ 第１の供給ライン、 ３２ 第２の供給ライン
３８ 自動バルブステーション

Claims (4)

1. 製品を凍結乾燥するチェンバーと、
   前記チェンバーを負圧にするユニットと、
   前記チェンバーへ加圧用のガスを供給するユニットと、
   前記チェンバーからの排気をガス分析用のセンサーへ供給するラインと、
   凍結乾燥プロセスの終了を排気中の水分量により判断するコントローラとを有し、
   前記コントローラが、凍結乾燥プロセスの終了を、水分と前記加圧用のガスとの濃度比により判断する、システム。
2. 製品を凍結乾燥するチェンバーを有するシステムの制御方法であって、
   前記システムは、前記チェンバーを負圧にするユニットと、前記チェンバーへ加圧用のガスを供給するユニットと、前記チェンバーからの排気をガス分析用のセンサーへ供給するラインと、コントローラとを有し、
   前記コントローラが、凍結乾燥プロセスの終了を排気中の水分量により判断することを有し、
   前記判断することは、前記コントローラが、凍結乾燥プロセスの終了を、水分と前記加圧用のガスとの濃度比により判断することを含む、制御方法。
3. 請求項２において、
   前記コントローラが、凍結後の低温の１次乾燥に続く高温の２次乾燥において所定の温度で維持する時間を測定された前記水分量の経時変化に基づき動的に変えることを有する、制御方法。
4. 製品を凍結乾燥するチェンバーを有するシステムの制御方法であって、
   前記システムは、前記チェンバーを負圧にするユニットと、前記チェンバーへ加圧用のガスを供給するユニットと、前記チェンバーからの排気をガス分析用のセンサーへ供給するラインと、コントローラとを有し、
   前記コントローラが、凍結後の低温の１次乾燥に続く高温の２次乾燥において所定の温度で維持する時間を測定された水分量の経時変化に基づき動的に変えることと、
   凍結乾燥プロセスの終了を排気中の前記水分量により判断することとを有する、制御方法。

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