JP6940093B2 - How to support hyperthermia - Google Patents
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Description
本発明は、ハイパーサーミアを支援する方法およびハイパーサーミア用装置に関する。より詳細に、本発明は、正常細胞への傷害を防ぎつつ且つ効果的に腫瘍細胞のアポトーシスを誘導させることができるハイパーサーミアを支援する方法およびハイパーサーミア用装置に関する。 The present invention relates to a method for supporting hyperthermia and a device for hyperthermia. More specifically, the present invention relates to a method for supporting hyperthermia and a device for hyperthermia that can effectively induce apoptosis of tumor cells while preventing damage to normal cells.
ハイパーサーミアは、身体の一部を３９〜４３℃程度に温めて腫瘍などの病気を治療する方法である。身体の一部を温めるためにＲＦ波、マイクロ波などの電磁波が用いられる。 Hyperthermia is a method of treating a disease such as a tumor by warming a part of the body to about 39 to 43 ° C. Electromagnetic waves such as RF waves and microwaves are used to warm a part of the body.
電磁波照射によるハイパーサーミアの原理は次のとおりである。電磁波照射によって、細胞の電子が振動して、分子の摩擦熱で正常細胞および癌細胞がともに発熱する。正常細胞は、正常血管を介しての血流によって、速やかに通常の温度まで冷やされる。これに対し、癌細胞は、水分が多く、血管が脆弱で、血流量が少ないために、高温になりやすく冷めにくい。その結果、癌細胞のみが熱による傷害を受けることになる。また、正常細胞は温められることで免疫力が向上すると同時に、血流がよくなるので、体内臓器の機能が活発になるといった効果もある。ただし、電磁波照射量が過剰であると、正常細胞も熱による傷害を受けることがある。 The principle of hyperthermia by electromagnetic wave irradiation is as follows. Electromagnetic wave irradiation causes the electrons in the cells to vibrate, and the frictional heat of the molecules causes both normal cells and cancer cells to generate heat. Normal cells are rapidly cooled to normal temperature by blood flow through normal blood vessels. On the other hand, cancer cells have a large amount of water, fragile blood vessels, and a small amount of blood flow, so that they tend to become hot and difficult to cool. As a result, only cancer cells are injured by heat. In addition, warming normal cells improves immunity and at the same time improves blood flow, which has the effect of activating the functions of internal organs. However, if the amount of electromagnetic wave irradiation is excessive, normal cells may also be damaged by heat.
過剰な電磁波照射を防ぎつつ、ハイパーサーミアを行うことを企図した装置が種々提案されている。
例えば、特許文献１は、悪性腫瘍の温熱療法装置システムであって、温度増加をＭＲ温度画像で検知するために、０．５〜９Ｔの静磁場強度を使い、４２〜４３℃での温熱療法のモニタリングを可能にし、０．４〜３ＧＨｚのマイクロ波ジェネレーターでマイクロ波を照射し、目標領域を目標とされたレベルの温度にコントロールするために、電源スイッチを断続的にオン＆オフを繰り返えす機能を担持する悪性腫瘍の温熱療法装置システムを開示している。
Various devices have been proposed that are intended to perform hyperthermia while preventing excessive electromagnetic wave irradiation.
For example, Patent Document 1 is a hyperthermia device system for malignant tumors, which uses a static magnetic field strength of 0.5 to 9 T and a hyperthermia at 42 to 43 ° C. in order to detect a temperature increase with an MR temperature image. The power switch is turned on and off intermittently to enable monitoring of the device, irradiate the microwave with a microwave generator of 0.4 to 3 GHz, and control the target area to the target level of temperature. We disclose a hyperthermia device system for malignant tumors that carries the function of esthetics.
特許文献２は、電磁波を出力する電磁波発生手段と、この電磁波発生手段から出力される電磁波を生体へ照射するアプリケータとを備えたハイパーサーミア用加温装置において、前記電磁波発生手段の出力に対応して加温箇所の温度を一定時間ごとに検出する温度計測手段を設け、この温度計測手段が予め設定した温度以上の生体温度を検知した場合に前記電磁波発生手段の出力レベルを降下制御する出力降下制御手段を装備したことを特徴とするハイパーサーミア用加温装置を開示している。
特許文献３は、マイクロ波放射で皮膚組織を治療するための装置であって、治療すべき皮膚の領域上に位置付けるための治療面と、前記治療面上の複数の放射素子と、マイクロ波エネルギを前記放射素子に送出するように配置された給電構造とを有し、前記放射素子は、前記治療面において、電磁場として、送出されたマイクロ波エネルギを外向きに放出するように構成され、その結果、治療中、放出された電磁場は、予め定められた深さまで前記治療すべき皮膚の領域に浸透するように配置された均一な電磁場分布を有し、放射素子のインピーダンスを治療すべき皮膚組織のインピーダンスに整合させることによって、監視ユニットによって検出された情報に基づいて、電力増幅器に供給された電力を制御するように配置された動的インピーダンス整合ユニットをさらに含む、装置を開示している。 Patent Document 3 is a device for treating skin tissue with microwave radiation, which comprises a treatment surface for positioning on an area of the skin to be treated, a plurality of radiation elements on the treatment surface, and microwave energy. The radiating element has a feeding structure arranged so as to send the radiated element to the radiating element, and the radiating element is configured to emit the transmitted microwave energy outward as an electromagnetic field on the therapeutic surface. As a result, during the treatment, the emitted electromagnetic field has a uniform electromagnetic field distribution arranged to penetrate the region of the skin to be treated to a predetermined depth, and the impedance of the radiating element is the skin tissue to be treated. Disclosed is a device further comprising a dynamic impedance matching unit arranged to control the power supplied to the power amplifier based on the information detected by the monitoring unit by matching to the impedance of.
本発明の目的は、正常細胞への傷害を防ぎつつ且つ効果的に腫瘍細胞のアポトーシスを誘導させることができるハイパーサーミアを支援する方法およびハイパーサーミア用装置を提供することである。 An object of the present invention is to provide a method for supporting hyperthermia and a device for hyperthermia capable of effectively inducing apoptosis of tumor cells while preventing damage to normal cells.
上記目的を達成するために検討を重ねた結果、以下の態様を包含する本発明を完成するに至った。 As a result of repeated studies to achieve the above object, the present invention including the following aspects has been completed.
〔１〕 ＩＳＭ周波数帯の電磁波を腫瘍細胞の移植された培地に照射して、電磁波照射量と腫瘍細胞生存率との関係を測定し、
測定された電磁波照射量と腫瘍細胞生存率との関係を近似する関数を決定し、
決定された関数から、体表面にできた腫瘍細胞のアポトーシスを誘導させるのに適した電磁波照射量を算出する
ことを含むハイパーサーミアを支援する方法。
[1] An electromagnetic wave in the ISM frequency band was irradiated on the medium in which the tumor cells were transplanted, and the relationship between the electromagnetic wave irradiation amount and the tumor cell survival rate was measured.
Determine a function that approximates the relationship between the measured electromagnetic radiation dose and tumor cell viability,
A method of supporting hyperthermia, which involves calculating an electromagnetic wave irradiation dose suitable for inducing apoptosis of tumor cells formed on the body surface from a determined function.
〔２〕 関数が、多標的１ヒット型モデルまたは直線二次曲線モデルに基づくものである、〔１〕に記載の方法。
〔３〕 照射される電磁波が、中心周波数２４５０ＭＨｚの周波数帯の電磁波である、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕 関数が近似する関係に、腫瘍細胞の移植された培地の大きさと体表面にできた腫瘍細胞の大きさとの関係、腫瘍細胞生存率と腫瘍細胞の移植された培地の大きさとの関係および／または腫瘍細胞生存率と体表面にできた腫瘍細胞の大きさとの関係をさらに含む、〔１〕〜〔３〕のいずれか一つに記載の方法。
〔５〕 関数が近似する関係に、電磁波照射量と培地温度との関係および／または腫瘍細胞生存率と培地温度との関係をさらに含む、〔１〕〜〔４〕のいずれか一つに記載の方法。
[2] The method according to [1], wherein the function is based on a multi-target, one-hit model or a linear quadratic curve model.
[3] The method according to [1] or [2], wherein the irradiated electromagnetic wave is an electromagnetic wave in a frequency band having a center frequency of 2450 MHz.
[4] The relationship between the size of the tumor cell-implanted medium and the size of the tumor cell formed on the body surface, and the relationship between the tumor cell viability and the size of the tumor cell-implanted medium are similar to each other. The method according to any one of [1] to [3], further comprising the relationship between the tumor cell viability and / or the size of the tumor cells formed on the body surface.
[5] Described in any one of [1] to [4], wherein the relationship in which the function is similar further includes the relationship between the electromagnetic radiation dose and the medium temperature and / or the relationship between the tumor cell viability and the medium temperature. the method of.
〔６〕 ＩＳＭ周波数帯の電磁波を出力するための電磁波発生手段と、電磁波発生手段で生じた電磁波の指向性を向上させるための手段と、電磁波照射量と腫瘍細胞生存率との関係を近似する関数に基づいて体表面にできた腫瘍細胞のアポトーシスを誘導させるのに適した電磁波照射量を算出するための照射量決定手段と、照射量決定手段からの指令または照射量決定手段で算出された電磁波照射量に基づくオペレータの入力による指令によって電磁波発生手段で出力させる電磁波量を調節する手段と、前記電磁波が体表面にできた腫瘍細胞に浸透するように身体を配置する手段を有する、ハイパーサーミア用装置。 [6] Approximate the relationship between the electromagnetic wave irradiation amount and the tumor cell viability, the electromagnetic wave generating means for outputting the electromagnetic wave in the ISM frequency band, the means for improving the directivity of the electromagnetic wave generated by the electromagnetic wave generating means, and the electromagnetic wave irradiation amount. It was calculated by the irradiation amount determining means for calculating the electromagnetic wave irradiation amount suitable for inducing the apoptosis of the tumor cells formed on the body surface based on the function, and the command from the irradiation amount determining means or the irradiation amount determining means. For hyperthermia, which has a means for adjusting the amount of electromagnetic waves output by the electromagnetic wave generating means by a command input by an operator based on the amount of electromagnetic wave irradiation, and a means for arranging the body so that the electromagnetic waves permeate the tumor cells formed on the body surface. Device.
本発明の方法または装置によれば、正常細胞への傷害を防ぎつつ、効果的に腫瘍細胞のアポトーシスを誘導させることができる。 According to the method or apparatus of the present invention, it is possible to effectively induce apoptosis of tumor cells while preventing damage to normal cells.
次に、本発明の実施例を示し、本発明をより詳しく説明する。ただし、本発明は実施例に限定されるものではない。 Next, examples of the present invention will be shown, and the present invention will be described in more detail. However, the present invention is not limited to the examples.
本発明のハイパーサーミアを支援する方法は、ＩＳＭ周波数帯の電磁波を腫瘍細胞の移植された培地に照射して、電磁波照射量と腫瘍細胞生存率との関係を測定し、測定された電磁波照射量と腫瘍細胞生存率との関係を近似する関数を決定し、決定された関数から、体表面にできた腫瘍細胞のアポトーシスを誘導させるのに適した電磁波照射量を算出することを含む。更に本発明のハイパーサーミアを支援する方法は、ハイパーサーミアでのがん治療の効果を高めることができる、照射時間、照射量等の種々の治療条件を算出することも含む。 In the method for supporting hyperthermia of the present invention, an electromagnetic wave in the ISM frequency band is irradiated to a medium in which tumor cells are transplanted, the relationship between the electromagnetic wave irradiation amount and the tumor cell viability is measured, and the measured electromagnetic wave irradiation amount and the measured electromagnetic wave irradiation amount are used. It involves determining a function that approximates the relationship with tumor cell viability and calculating an electromagnetic dose suitable for inducing the apoptosis of tumor cells formed on the body surface from the determined function. Further, the method for supporting hyperthermia of the present invention also includes calculating various therapeutic conditions such as irradiation time and irradiation amount, which can enhance the effect of cancer treatment with hyperthermia.
ＩＳＭ周波数帯の電磁波は、工業用、科学用および医療用を目的としてＩＴＵ（国際電気通信連合）が割り当てた周波数の電磁波である。具体的に、中心周波数が、４３３．９２０ＭＨｚ、９１５．０００ＭＨｚ、２４５０ＭＨｚ，５８００ＭＨｚ、２４１２５ＭＨｚ、６１２５０ＭＨｚ，１２２５００ＭＨｚ，または２４５０００ＭＨｚの波長帯の電磁波である。これらのうち、２４５０ＭＨｚ帯は、電磁波発生手段である小形軽量永久磁石内蔵マグネトロンが安価に入手可能であるので、好ましい。ＩＳＭ周波数帯の電磁波は、体表から数ｃｍ〜数十ｃｍの深さまで浸透するといわれているので、表在腫瘍の治療に適している。 Electromagnetic waves in the ISM frequency band are electromagnetic waves with frequencies assigned by the ITU (International Telecommunication Union) for industrial, scientific and medical purposes. Specifically, it is an electromagnetic wave having a center frequency of 433.920 MHz, 915.000 MHz, 2450 MHz, 5800 MHz, 24125 MHz, 61250 MHz, 122,500 MHz, or 245000 MHz. Of these, the 2450 MHz band is preferable because a magnetron with a built-in small and lightweight permanent magnet, which is an electromagnetic wave generating means, is available at low cost. Electromagnetic waves in the ISM frequency band are said to penetrate to a depth of several cm to several tens of cm from the body surface, and are therefore suitable for the treatment of superficial tumors.
本発明に用いられる腫瘍細胞は、特に限定されないが、体表に発生する悪性黒色腫（メラノーマ）細胞などが好ましい。メラノーマは、皮膚、眼窩内組織、口腔粘膜上皮などに発生する。培地は、細胞の培養において一般的に用いられているものであれば、特に制限されない。播種された腫瘍細胞のコロニーの数は１００程度とすることが好ましい。培地量は２ｍｌと４ｍｌとで実施することができるが、これに限定されない。 The tumor cells used in the present invention are not particularly limited, but malignant melanoma cells generated on the body surface are preferable. Melanoma occurs in the skin, intraorbital tissues, oral mucosal epithelium, and the like. The medium is not particularly limited as long as it is generally used for culturing cells. The number of colonies of the seeded tumor cells is preferably about 100. The amount of medium can be 2 ml and 4 ml, but is not limited to this.
電磁波の照射は、間欠照射であっても、連続照射であってもよいが、温度調節の容易さから、間欠照射が好ましい。間欠照射は、照射と停止とを１サイクルとして、複数サクルを行う。１サイクルにおける照射時間と停止時間は適宜設定できる。例えば、７秒間照射３秒間停止を１サイクルとして、複数サイクルで行うことができる。電磁波の出力は、好ましくは２００Ｗ〜１０ｋＷ、より好ましくは３００Ｗ〜１ｋＷ、さらに好ましくは４００Ｗ〜８００Ｗである。電磁波を照射している間は、電気信号などにノイズが入りやすく、計器類に影響を及ぼすことがある。そこで、電磁波を停止している間に、計器類によって、温度などを測定するように、プログラムを組むことが好ましい。また、ＭＲＩを利用した温度測定（二川「ＭＲＩを用いた非侵襲温度分布測定と誘電加熱」 国士舘大学理工学部紀要 第７号（2014）など参照）、光ファイバサーモメータを利用した温度測定（肥後ら「マイクロ波加熱による温度特性の分類（第２報）各種食品の昇温速度」日本家政学会誌Vol. 41 No. 8 733-743 (1990)などを参照）は、電磁波の影響をほとんど受けずに行うことができるので好ましい。 Irradiation of electromagnetic waves may be intermittent irradiation or continuous irradiation, but intermittent irradiation is preferable because of ease of temperature control. In the intermittent irradiation, a plurality of cycles are performed with irradiation and stop as one cycle. The irradiation time and stop time in one cycle can be set as appropriate. For example, irradiation for 7 seconds and stop for 3 seconds can be set as one cycle, and can be performed in a plurality of cycles. The output of the electromagnetic wave is preferably 200 W to 10 kW, more preferably 300 W to 1 kW, and further preferably 400 W to 800 W. While irradiating electromagnetic waves, noise is likely to enter electrical signals and the like, which may affect instruments. Therefore, it is preferable to set up a program so that the temperature and the like are measured by instruments while the electromagnetic waves are stopped. In addition, temperature measurement using MRI (see Futagawa "Non-invasive temperature distribution measurement and dielectric heating using MRI", Bulletin No. 7 (2014), Faculty of Science and Technology, Kokushidate University), temperature measurement using an optical fiber thermometer (Higo) Et al. "Classification of temperature characteristics by microwave heating (2nd report) Temperature rise rate of various foods", Journal of the Japanese Society of Home Economics Vol. 41 No. 8 733-743 (1990), etc.) is almost unaffected by electromagnetic waves. It is preferable because it can be carried out in.
培地に移植された腫瘍細胞に電磁波を、所定量、例えば、７秒間照射３秒間停止の間欠照射を１〜１０サイクル行うなどして、照射する。電磁波照射装置１は培地に対して対向する２方向から電磁波を照射できるように配置することが好ましい。その後、所定時間、例えば１２時間経過した時に、生存コロニーの数をかぞえる。この測定によって、例えば、図１に示すような、電磁波照射量と腫瘍細胞生存率との関係を得ることができる。 The tumor cells transplanted into the medium are irradiated with electromagnetic waves in a predetermined amount, for example, by performing intermittent irradiation for 1 to 10 cycles of irradiation for 7 seconds and stopping for 3 seconds. It is preferable that the electromagnetic wave irradiation device 1 is arranged so that the electromagnetic wave can be irradiated from two directions facing the medium. Then, when a predetermined time, for example, 12 hours has passed, the number of surviving colonies is counted. By this measurement, for example, the relationship between the electromagnetic wave irradiation dose and the tumor cell survival rate can be obtained as shown in FIG.
次に、測定された電磁波照射量と腫瘍細胞生存率との関係を近似する関数を決定する。関数としては、例えば、１標的１ヒット型モデル（SF＝ｅｘｐ(a×Dose))、多標的１ヒット型モデル（SF＝1−(1−ｅｘｐ(−a×Dose))b）、指数関数型モデル（SF＝a×ｂDose）、直線-２次曲線モデル（SF＝ｅｘｐ(−(a×Dose＋b×Dose2))）、ＬＱ発展型モデル（SF＝ｅｘｐ(−(a×Dose＋b×Dose2＋c×Dose3))）、ＲＣＲ型モデル（SF＝ｅｘｐ(−a×Dose)＋b×Dose×ｅｘｐ(−c×Dose)）などの非線形関数を挙げることができる。これらのうち、多標的１ヒット型モデルおよび直線-２次曲線モデルが好ましく、多標的１ヒット型モデルがより好ましい。図１に示した関係を近似するモデルの係数を表１および表２に示す。dfは自由度であり、AICは赤池情報量規準である。AICが小さい程、モデルの適合度が良好であることを示す。 Next, a function that approximates the relationship between the measured electromagnetic radiation dose and the tumor cell viability is determined. The functions include, for example, a 1-target 1-hit model (SF = exp (a × Dose)), a multi-target 1-hit model (SF = 1− (1-exp (−a × Dose)) b ), and an exponential function. Type model (SF = a × b Dose ), straight-quadratic curve model (SF = exp (− (a × Dose + b × Dose 2 ))), LQ advanced model (SF = exp (− (a × Dose + b × Dose)) Non-linear functions such as 2 + c × Dose 3 ))) and RCR type model (SF = exp (−a × Dose) + b × Dose × exp (−c × Dose)) can be mentioned. Of these, a multi-target one-hit model and a linear-quadratic curve model are preferable, and a multi-target one-hit model is more preferable. Tables 1 and 2 show the coefficients of the model that approximates the relationship shown in FIG. df is the degree of freedom and AIC is the Akaike's information criterion. The smaller the AIC, the better the goodness of fit of the model.
次に、決定された関数から、体表面にできた腫瘍細胞のアポトーシスを誘導させるのに適した電磁波照射量を算出する。例えば、多標的１ヒット型モデルにおける、生存率SFを実現するための照射量Doseは、Dose＝ｌｏｇ(1−ｅｘｐ(ｌｏｇ(1−SF)／b))／−aによって算出することができる。直線-２次曲線モデルにおける、生存率SFを実現するための照射量Doseは、Dose＝((a2−４×b×ｌｏｇ(SF))1/2−a)／(２×b)によって算出することができる。
表１（培地２ｍｌ）に示す多標的１ヒット型モデルに基づく５０％生存率を実現するための２４５０ＭＨｚ帯電磁波の照射量は約１．５サイクルと算出された。よって、培地２ｍｌにおいて、２４５０ＭＨｚ帯電磁波の照射量を２サイクルとすることによって腫瘍細胞の生存率を５０％未満にできることが推定できる。表２（培地４ｍｌ）に示す多標的１ヒット型モデルに基づく５０％生存率を実現するための２４５０ＭＨｚ帯電磁波の照射量は約４．５サイクルと算出された。よって、培地４ｍｌにおいて、２４５０ＭＨｚ帯電磁波の照射量を５サイクルとすることによって腫瘍細胞の生存率を５０％未満にできることが推定できる。さらに、培地４ｍｌにおいて、２４５０ＭＨｚ帯電磁波の照射量を９サイクルとすることによって腫瘍細胞の生存率を数％にできることが推定できる。培地の量（大きさ）は腫瘍の大きさと相関があると考えられる。本発明は、関数が近似する関係に、腫瘍細胞の移植された培地の大きさと体表面にできた腫瘍細胞の大きさの関係、腫瘍細胞生存率と腫瘍細胞の移植された培地の大きさとの関係および／または腫瘍細胞生存率と体表面にできた腫瘍細胞の大きさとの関係をさらに含むことが好ましい。体表面にできた腫瘍の大きさを計測し、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するのに適した電磁波照射量を、前記電磁波照射量と腫瘍細胞生存率との関係を近似する関数、ならびに腫瘍細胞の移植された培地の大きさと体表面にできた腫瘍細胞の大きさの関係、腫瘍細胞生存率と腫瘍細胞の移植された培地の大きさとの関係および／または腫瘍細胞生存率と体表面にできた腫瘍細胞の大きさとの関係を近似する関数から算出することが好ましい。
Next, from the determined function, the amount of electromagnetic wave irradiation suitable for inducing apoptosis of tumor cells formed on the body surface is calculated. For example, in the multi-target 1-hit model, the irradiation dose Dose for achieving the survival rate SF can be calculated by Dose = log (1-exp (log (1-SF) / b)) / −a. .. In the straight-line-quadratic curve model, the irradiation dose Dose for achieving the survival rate SF is determined by Dose = ((a 2 -4 × b × log (SF)) 1/2 −a) / (2 × b). Can be calculated.
The irradiation dose of the 2450 MHz band electromagnetic wave for achieving the 50% survival rate based on the multi-target 1-hit model shown in Table 1 (2 ml of medium) was calculated to be about 1.5 cycles. Therefore, it can be estimated that the survival rate of tumor cells can be reduced to less than 50% by setting the irradiation amount of the 2450 MHz band electromagnetic wave to 2 cycles in 2 ml of the medium. The irradiation dose of the 2450 MHz band electromagnetic wave for achieving the 50% survival rate based on the multi-target 1-hit model shown in Table 2 (4 ml of medium) was calculated to be about 4.5 cycles. Therefore, it can be estimated that the survival rate of tumor cells can be reduced to less than 50% by setting the irradiation amount of the 2450 MHz band electromagnetic wave to 5 cycles in 4 ml of the medium. Furthermore, it can be estimated that the survival rate of tumor cells can be increased to several percent by setting the irradiation amount of the 2450 MHz band electromagnetic wave to 9 cycles in 4 ml of the medium. The amount (size) of the medium is considered to correlate with the size of the tumor. In the present invention, the relationship between the size of the tumor cell-implanted medium and the size of the tumor cell formed on the body surface, the tumor cell viability, and the size of the tumor cell-implanted medium are similar to each other. It is preferable to further include the relationship and / or the relationship between the tumor cell viability and the size of the tumor cells formed on the body surface. The size of the tumor formed on the body surface is measured, and the electromagnetic radiation dose suitable for inducing the apoptosis of the tumor cells is a function that approximates the relationship between the electromagnetic radiation dose and the tumor cell viability, and the tumor cells. The relationship between the size of the transplanted medium and the size of the tumor cells formed on the body surface, the relationship between the tumor cell viability and the size of the transplanted medium of the tumor cells and / or the relationship between the tumor cell viability and the body surface It is preferable to calculate from a function that approximates the relationship with the size of tumor cells.
培地４ｍｌにおいて、７秒間照射３秒間停止の間欠照射を行ったときの培地の温度変化を表３に示す。照射量５サイクルにおける培地の温度は３３．８℃であり、照射量９サイクルにおける培地の温度は４３．３℃であった。本発明においては、関数が近似する関係に、電磁波照射量と培地温度との関係および／または腫瘍細胞生存率と培地温度との関係をさらに含むことが好ましい。過度な加熱（例えば、細胞温度が６０℃を超えるような加熱）は、急性熱傷による細胞のネクローシスなどを生じさせることがある。よって、急性熱傷を生じないように、前記電磁波照射量と腫瘍細胞生存率との関係を近似する関数、電磁波照射量と培地温度との関係および／または腫瘍細胞生存率と培地温度との関係を近似する関数、ならびに必要に応じて腫瘍細胞の移植された培地の大きさと体表面にできた腫瘍細胞の大きさの関係、腫瘍細胞生存率と腫瘍細胞の移植された培地の大きさとの関係および／または腫瘍細胞生存率と体表面にできた腫瘍細胞の大きさとの関係を近似する関数から適正な照射量を算出することが好ましい。
算出された照射量への調節は、例えば、電磁波出力を変更したり、１サイクルにおける照射時間と停止時間を変更したり、サイクル数を変更したりして行うことができる。
Table 3 shows the temperature change of the medium when the medium was irradiated for 7 seconds and intermittently irradiated for 3 seconds. The temperature of the medium in 5 cycles of irradiation was 33.8 ° C, and the temperature of the medium in 9 cycles of irradiation was 43.3 ° C. In the present invention, it is preferable that the relationship in which the function is similar further includes the relationship between the electromagnetic wave irradiation amount and the medium temperature and / or the relationship between the tumor cell viability and the medium temperature. Excessive heating (eg, heating such that the cell temperature exceeds 60 ° C.) can cause cell necrosis due to acute burns. Therefore, a function that approximates the relationship between the electromagnetic wave irradiation dose and the tumor cell viability, the relationship between the electromagnetic wave irradiation dose and the medium temperature, and / or the relationship between the tumor cell viability and the medium temperature so as not to cause acute burns. Similar functions, and if necessary, the relationship between the size of the tumor cell transplanted medium and the size of the tumor cells formed on the body surface, the relationship between the tumor cell viability and the size of the tumor cell transplanted medium, and / Or it is preferable to calculate the appropriate irradiation dose from a function that approximates the relationship between the tumor cell viability and the size of the tumor cells formed on the body surface.
The calculated irradiation amount can be adjusted, for example, by changing the electromagnetic wave output, changing the irradiation time and the stop time in one cycle, or changing the number of cycles.
マウスの左後肢に悪性黒色腫細胞１０6個（３μｌ）を移植し、１２日間増殖させた。１２日目に２４５０ＭＨｚ帯電磁波（５００Ｗ，１００Ｖ）の７秒間照射３秒間休止の間欠照射を９サイクル行った。その後、悪性黒色腫細胞の増殖率を計測した。コントロールとして、未照射の悪性黒色腫細胞の増殖率を計測した。この９サイクル間欠照射は表２（培地４ｍｌ）に示す多標的１ヒット型モデルに基づく関数から数％の生存率にできると推定された照射条件である。結果を図３に示す。照射量９サイクルによって、腫瘍細胞の増殖を１〜２日間遅延させることができた。悪性黒色腫細胞の細胞周期が１８〜２４時間程度であるので、照射量９サイクルを毎日行うことによって腫瘍の完全懐死の可能性が示唆される。なお、電磁波照射装置１はマウスに対して対向する２方向から電磁波を照射できるように配置した。 Malignant melanoma cells 10 6 (3 [mu] l) were transplanted into the left hind paw of the mouse and allowed to grow for 12 days. On the 12th day, 9 cycles of intermittent irradiation of 2450 MHz band electromagnetic wave (500 W, 100 V) for 7 seconds and rest for 3 seconds were performed. Then, the proliferation rate of malignant melanoma cells was measured. As a control, the proliferation rate of unirradiated malignant melanoma cells was measured. This 9-cycle intermittent irradiation is an irradiation condition estimated to have a survival rate of several percent from the function based on the multi-target 1-hit model shown in Table 2 (4 ml of medium). The results are shown in FIG. Nine cycles of irradiation could delay the growth of tumor cells for 1-2 days. Since the cell cycle of malignant melanoma cells is about 18 to 24 hours, it is suggested that the possibility of complete necrosis of the tumor is suggested by performing 9 cycles of irradiation every day. The electromagnetic wave irradiation device 1 was arranged so that the electromagnetic wave could be irradiated from two directions facing the mouse.
本発明のハイパーサーミア用装置は、ＩＳＭ周波数帯の電磁波を出力するための電磁波発生手段と、電磁波発生手段で生じた電磁波の指向性を向上させるための手段と、電磁波照射量と腫瘍細胞生存率との関係を近似する関数に基づいて体表面にできた腫瘍細胞のアポトーシスを誘導させるのに適した電磁波照射量を算出するための照射量決定手段と、照射量決定手段からの指令または照射量決定手段で算出された電磁波照射量に基づくオペレータの入力による指令によって電磁波発生手段で出力させる電磁波量を調節する手段と、前記電磁波が体表面にできた腫瘍細胞に浸透するように身体を配置する手段を有する。 The device for hyperthermia of the present invention includes an electromagnetic wave generating means for outputting an electromagnetic wave in the ISM frequency band, a means for improving the directivity of the electromagnetic wave generated by the electromagnetic wave generating means, an electromagnetic wave irradiation amount, and a tumor cell viability. An electromagnetic wave irradiation amount suitable for inducing apoptosis of tumor cells formed on the body surface based on a function that approximates the relationship between A means for adjusting the amount of electromagnetic waves output by the electromagnetic wave generating means by a command input by the operator based on the electromagnetic wave irradiation amount calculated by the means, and a means for arranging the body so that the electromagnetic waves permeate the tumor cells formed on the body surface. Has.
電磁波の指向性を向上させるための手段として、パラボラアンテナや、ダイポールアンテナなどの指向性アンテナを用いることができる。
照射量決定手段としては、電磁波照射量と腫瘍細胞生存率との関係を近似する関数に基づいて体表面にできた腫瘍細胞のアポトーシスを誘導させるのに適した電磁波照射量を算出するためのプログラムがインストールされたパーソナルコンピュータなどのデジタル機器を用いることができる。関数は前述したとおりのものである。コンピュータなどのデジタル機器は、電磁波発生手段が出力する電磁波の干渉を防止するために、電磁波シールドすることが好ましい。
電磁波量調節手段としては、電磁波発生手段に流れる電流の量を調節できるものであれば特に制限されず、例えば、スイッチ、電気抵抗器、サイリスタなどの公知の電気素子若しくは電子素子を搭載したものを用いることができる。
As a means for improving the directivity of electromagnetic waves, a directional antenna such as a parabolic antenna or a dipole antenna can be used.
As an irradiation amount determining means, a program for calculating an electromagnetic wave irradiation amount suitable for inducing apoptosis of tumor cells formed on the body surface based on a function that approximates the relationship between the electromagnetic wave irradiation amount and the tumor cell survival rate. You can use a digital device such as a personal computer on which is installed. The function is as described above. Digital devices such as computers are preferably electromagnetic wave shielded in order to prevent interference of electromagnetic waves output by the electromagnetic wave generating means.
The electromagnetic wave amount adjusting means is not particularly limited as long as it can adjust the amount of current flowing through the electromagnetic wave generating means, and for example, a means equipped with a known electric element or electronic element such as a switch, an electric resistor, or a thyristor. Can be used.
電磁波が体表面にできた腫瘍細胞に浸透するように身体を配置する手段は、腫瘍細胞ができた体の部位によって、適切なものを選択することができる。
例えば、犬や猫などの動物３を対象とする場合には、動物３を手術台２の上に載せ、保定者４が動物３を保定する。保定者４に電磁波が無用に照射されないようにするために、電磁波シールド材製の手袋、手術着などを着用することが好ましい。動物３にも電磁波が腫瘍細胞以外の部分にできるだけ照射されないように、電磁波シールド材製の術衣、口輪などを着用させることが好ましい。ラジオ波（数ＭＨｚ〜数十ＭＨｚ）による温熱療法では、効果が発揮されるまでに、６０〜９０分間の照射を要する。これに対して、本発明における、ＩＳＭ周波数帯の電磁波照射においては、所望の腫瘍細胞生存率に低下させるために必要な時間が、数十秒間〜数百秒間と、極めて短いので、動物３に麻酔を施す必要がない。
The means for arranging the body so that the electromagnetic waves permeate the tumor cells formed on the surface of the body can be selected depending on the part of the body where the tumor cells are formed.
For example, when targeting an animal 3 such as a dog or a cat, the animal 3 is placed on the operating table 2 and the
１：電磁波照射装置
２：手術台
３：動物
４：保定者
1: Electromagnetic wave irradiation device 2: Operating table 3: Animal 4: Retainer
Claims (6)
測定された電磁波照射量と腫瘍細胞生存率との関係を近似する関数を決定し、
決定された関数から、体表面にできた腫瘍細胞が所望の腫瘍細胞生存率となり、急性熱傷を生じさせず且つ体表面にできた腫瘍細胞のアポトーシスを誘導させるのに適した電磁波照射量を算出する
ことを含むハイパーサーミアを支援する方法。 Electromagnetic waves in the ISM frequency band were applied to the medium in which the tumor cells were transplanted, and the relationship between the electromagnetic wave irradiation dose and the tumor cell survival rate was measured.
Determine a function that approximates the relationship between the measured electromagnetic radiation dose and tumor cell viability,
From the determined function, the amount of electromagnetic radiation suitable for the tumor cells formed on the body surface to have the desired tumor cell viability, not causing acute burns, and inducing the apoptosis of the tumor cells formed on the body surface is calculated. How to support hyperthermia, including doing.
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