JP6940107B2 - 発症リスク評価装置、発症リスク評価のための情報取得方法及びプログラム - Google Patents
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Description
本発明は、発症リスク評価装置、発症リスク評価のための情報取得方法及びプログラムに関する。
認知症は、高齢者の身体障害及び死亡の主な原因のひとつである。社会における認知症の医療上の負担及び経済的な負担が深刻な問題となっている。医療上の負担及び経済的な負担を軽減するために、認知症を発症する前に認知症の発症リスクを評価又は予測する方法が検討されている。
例えば、特許文献１には、対象のＭＢＬ遺伝子における変異の有無を検出することで、対象がアルツハイマー型認知症等の神経疾患を発症する危険性を決定する方法が開示されている。
認知症の発症リスクを評価又は予測する方法ではないが、特許文献２には、評価対象の血液中の所定のアミノ酸の濃度値に基づく脳血管障害の状態を評価する指標となる値を取得し、評価対象が脳血管障害を有するかを評価する方法が開示されている。脳血管障害の状態を評価する指標は、健常者及び脳血管障害をすでに発症している患者の上記アミノ酸の濃度を多変量の統計解析に用いて構築された判別式で算出される。
特許文献１に開示された方法では、対象のＭＢＬ遺伝子における変異の有無を検出するために、対象の核酸を増幅して塩基配列を決定しなければならない。この塩基配列の決定の一連の作業は比較的煩雑であるという不都合がある。
特許文献２に開示された方法における判別式は、脳血管障害をすでに発症している患者のアミノ酸の濃度に基づいて構築されている。脳血管障害をすでに発症している患者の血液中のアミノ酸の濃度は脳血管障害の発症によって影響を受けているおそれがある。よって、当該方法は、脳血管障害を発症していない評価対象の将来的な発症のリスクを評価する方法には適していない。特許文献２に開示された方法を、認知症を発症するリスクの評価に応用しても、認知症を発症するリスクを高い精度で評価することはできない。
本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、簡便かつ高い精度で認知症を発症するリスクを評価することができる発症リスク評価装置、発症リスク評価のための情報取得方法及びプログラムを提供することを目的とする。
発明者は、前向きコホート研究の成果を鋭意検討することで、将来、認知症を発症する被験者と認知症を発症しない被験者との間で血液中の所定のアミノ酸の濃度に有意な差があることを見いだし、本発明を完成させた。
本発明の第１の観点に係る発症リスク評価装置は、
評価対象の血液中におけるシスタチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインからなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸の濃度に基づいて、前記評価対象が認知症を発症するリスクを評価する評価部を備える。
評価対象の血液中におけるシスタチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインからなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸の濃度に基づいて、前記評価対象が認知症を発症するリスクを評価する評価部を備える。
この場合、前記評価部は、
前記評価対象の血液中におけるＳ−アデノシルメチオニンの濃度とＳ−アデノシルホモシステインの濃度との比に基づいて、前記評価対象が認知症、アルツハイマー型認知症又は血管型認知症を発症するリスクを評価する、
こととしてもよい。
また、前記評価部は、
前記評価対象の血液中におけるシスタチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインの少なくとも１つの濃度に基づいて、前記評価対象が血管型認知症を発症するリスクを評価する、
こととしてもよい。
また、前記評価部は、
前記評価対象の血液中におけるＳ−アデノシルメチオニンの濃度に基づいて、前記評価対象がアルツハイマー型認知症を発症するリスクを評価する、
こととしてもよい。
また、前記評価部は、
前記評価対象の血液中におけるホモシステインに基づいて、前記評価対象が認知症又は血管型認知症を発症するリスクを評価する、
こととしてもよい。
前記評価対象の血液中におけるＳ−アデノシルメチオニンの濃度とＳ−アデノシルホモシステインの濃度との比に基づいて、前記評価対象が認知症、アルツハイマー型認知症又は血管型認知症を発症するリスクを評価する、
こととしてもよい。
また、前記評価部は、
前記評価対象の血液中におけるシスタチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインの少なくとも１つの濃度に基づいて、前記評価対象が血管型認知症を発症するリスクを評価する、
こととしてもよい。
また、前記評価部は、
前記評価対象の血液中におけるＳ−アデノシルメチオニンの濃度に基づいて、前記評価対象がアルツハイマー型認知症を発症するリスクを評価する、
こととしてもよい。
また、前記評価部は、
前記評価対象の血液中におけるホモシステインに基づいて、前記評価対象が認知症又は血管型認知症を発症するリスクを評価する、
こととしてもよい。
また、前記評価部は、
前記評価対象の血液中におけるメチオニンの濃度とホモシステインの濃度との比に基づいて、前記評価対象が認知症を発症するリスクを評価する、
こととしてもよい。
前記評価対象の血液中におけるメチオニンの濃度とホモシステインの濃度との比に基づいて、前記評価対象が認知症を発症するリスクを評価する、
こととしてもよい。
また、前記評価部は、
前記評価対象が前記血液の採取後５年以内に認知症を発症するリスクを評価する、
こととしてもよい。
前記評価対象が前記血液の採取後５年以内に認知症を発症するリスクを評価する、
こととしてもよい。
本発明の第２の観点に係る発症リスク評価のための情報取得方法は、
評価対象の血液中におけるシスタチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインからなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸の濃度に基づいて、前記評価対象が認知症を発症するリスクを評価するための情報を取得する取得ステップを含む。
評価対象の血液中におけるシスタチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインからなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸の濃度に基づいて、前記評価対象が認知症を発症するリスクを評価するための情報を取得する取得ステップを含む。
本発明の第３の観点に係るプログラムは、
コンピュータを、
評価対象の血液中におけるシスタチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインからなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸の濃度に基づいて、前記評価対象が認知症を発症するリスクを評価する評価部として機能させる。
コンピュータを、
評価対象の血液中におけるシスタチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインからなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸の濃度に基づいて、前記評価対象が認知症を発症するリスクを評価する評価部として機能させる。
本発明によれば、簡便かつ高い精度で認知症を発症するリスクを評価することができる。また、本発明によれば、認知症を予防することができる。
本発明に係る実施の形態について図面を参照しながら説明する。なお、本発明は下記の実施の形態によって限定されるものではない。
（実施の形態１）
実施の形態１に係る発症リスク評価装置１００について図１を参照して説明する。発症リスク評価装置１００は、評価対象が認知症を発症するリスクを評価するための装置である。図１（Ａ）に示すように、発症リスク評価装置１００は、記憶部１０、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）２０、入力装置３０、表示装置４０及びＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）５０が、バス６０で接続された構成を有する。
実施の形態１に係る発症リスク評価装置１００について図１を参照して説明する。発症リスク評価装置１００は、評価対象が認知症を発症するリスクを評価するための装置である。図１（Ａ）に示すように、発症リスク評価装置１００は、記憶部１０、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）２０、入力装置３０、表示装置４０及びＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）５０が、バス６０で接続された構成を有する。
記憶部１０は、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＨＤＤ（Ｈａｒｄ Ｄｉｓｋ Ｄｒｉｖｅ）及びフラッシュメモリ等の不揮発性の記憶媒体を備える。記憶部１０は、各種データ及びソフトウェアプログラムの他、発症リスク評価プログラム１１を記憶している。
ＲＡＭ２０はＣＰＵ５０のメインメモリとして機能し、ＣＰＵ５０による発症リスク評価プログラム１１の実行に際し、発症リスク評価プログラム１１がＲＡＭ２０に展開される。ＲＡＭ２０には、入力装置３０から入力されたデータが一時的に記憶される。
入力装置３０は、使用者が発症リスク評価装置１００にデータを入力するためのハードウエアである。入力装置３０は、評価対象の血液中のアミノ酸の濃度に関する情報をＣＰＵ５０に入力する。ＣＰＵ５０は、記憶部１０に評価対象の血液中のアミノ酸の濃度に関する情報を記憶させる。
評価対象とは、動物、好ましくはヒトである。評価対象がヒトの場合、評価対象は、好ましくは高齢者、例えば５０歳以上、より好ましくは６０歳以上である。血液中のアミノ酸の濃度に関する情報は、例えば、血液中、血漿中又は血清中のアミノ酸の濃度の値である。本実施の形態では、血液中のアミノ酸の濃度として、血清中のアミノ酸の濃度を用いる。なお、本実施の形態における“アミノ酸”は、アミノ基とカルボキシル基の両方の官能基を有する有機化合物を意味する。
血漿及び血清は、公知の方法で得ることができる。例えば、血漿は、評価対象の血液と抗凝固剤とを混合し、遠心分離することで得られる液性成分として取得できる。血清は、評価対象の血液を抗凝固剤と混合せずに静置し、血餅を凝集させた後、遠心分離で得られる上清として取得できる。
評価対象の血清中のアミノ酸の濃度は公知の方法で測定される。好適には、アミノ酸の濃度は、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）及び液体クロマトグラフタンデム質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）等で測定される。
表示装置４０は、ＣＰＵ５０による発症リスク評価の結果を出力するためのディスプレイである。
ＣＰＵ５０は、記憶部１０に記憶された発症リスク評価プログラム１１をＲＡＭ２０に読み出して、発症リスク評価プログラム１１を実行することにより、以下に説明する機能を実現する。
図１（Ｂ）は、ＣＰＵ５０が実現する機能を示すブロック図である。発症リスク評価プログラム１１は、ＣＰＵ５０に評価部１及び出力部２としての機能を実現させる。以下、評価対象の血清中のアミノ酸の濃度に関する情報を、“濃度データ”として説明する。
評価部１は、評価対象の血清中におけるアミノ酸の濃度に基づいて、評価対象が認知症を発症するリスクを評価する。下記実施例１、２に示すように、所定のアミノ酸の血清中の濃度は、認知症発症のリスクに関連がある。すなわち、血清中のメチオニン、スレオニン又はＳ−アデノシルメチオニンの濃度が低い被験者は、濃度が高い被験者よりも認知症の発症のリスクが高い。また、ホモシステイン又はシスタチオニンの濃度が高い被験者は、濃度が低い被験者よりも発症のリスクが高い。
認知症をアルツハイマー型に限ると、ヒスチジン、イソロイシン、メチオニン、スレオノン、グルタミン、リシン又はＳ−アデノシルメチオニンの濃度が低い被験者は、濃度が高い被験者よりも発症のリスクが高い。一方、認知症を血管型に限ると、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、リシン、アスパラギン、ホモシステイン、シスタチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインの濃度が高い被験者は、濃度が低い被験者よりも発症のリスクが高い。
したがって、評価部１は、評価対象の血清中におけるヒスチジン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、スレオニン、グリシン、グルタミン、リシン、アスパラギン、ホモシステイン、シスタチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインからなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸の濃度に基づいて、評価対象が認知症を発症するリスクを評価する。
上記アミノ酸のうちの１種類のアミノ酸を用いて評価対象が認知症を発症するリスクを評価する場合、例えば、評価部１は、上記アミノ酸の濃度の値を基準値と比較して認知症を発症するリスクを評価する。具体的には例えば、評価部１は、評価対象の血清中のメチオニンの濃度の値が基準値より低い場合、認知症を発症するリスクが高いと評価する。評価部１は、スレオニンの濃度に基づいて評価対象が認知症を発症するリスクを同様に評価してもよい。
また、評価部１は、評価対象の血清中のヒスチジンの濃度の値が基準値より低い場合、評価対象がアルツハイマー型認知症を発症するリスクが高いと評価してもよい。評価部１は、イソロイシン、メチオニン、スレオノン、グルタミン、リシン又はＳ−アデノシルメチオニンの濃度に基づいて評価対象がアルツハイマー型認知症を発症するリスクを同様に評価してもよい。
評価部１は、評価対象の血清中のリシンの濃度の値が基準値より高い場合、評価対象が血管型認知症を発症するリスクが高いと評価してもよい。評価部１は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、アスパラギン、ホモシステイン、シスタチオニン又はＳ−アデノシルホモシステインの濃度に基づいて評価対象が血管型認知症を発症するリスクを同様に評価してもよい。
なお、アルツハイマー型認知症及び血管型認知症はいずれも認知症に包含されるため、アルツハイマー型認知症又は血管型認知症を発症するリスクを評価することは、認知症を発症するリスクを評価することでもある。
上記の基準値は下記実施例１、２のようなコホート研究の結果から設定できる。コホート研究では、血液を採取後、所定の期間の追跡期間が設定されている。被験者は、追跡期間において、定期的な健康診断等において公知の方法で認知症の発症の有無及びその型が診断される。例えば、基準値は、追跡期間に認知症を発症した複数の被験者のアミノ酸の濃度の平均値と認知症を発症しなかった複数の被験者の同じアミノ酸の濃度の値の平均値との中間の値としてもよい。
基準値は、異なる複数の数値、例えば基準値Ｔ１とＴ１よりも高い基準値Ｔ２であってもよい。この場合、例えば、評価部１は、血清中のメチオニンの濃度がＴ１より低い評価対象について認知症を発症するリスクが“高い”と評価し、メチオニンの濃度がＴ１より高く、かつＴ２より低い評価対象について認知症を発症するリスクが“やや高い”と評価し、メチオニンの濃度がＴ２より高い評価対象について認知症を発症するリスクが“低い”と評価してもよい。評価部１は、評価対象の血清中のメチオニンの濃度を、複数の基準値と比較して、認知症を発症するリスクを示す数値で評価してもよい。
追跡期間は、１か月以上であれば特に限定されないが、例えば、６か月、８か月、１０か月、１年、２年、３年、４年、５年、６〜１０年、１０〜１５年又は１５〜２０年である。追跡期間は、好ましくは５年である。この場合、評価部１は、評価対象が血液の採取後５年以内に認知症を発症するリスクを評価する。
評価部１は、評価対象が認知症を発症するリスクを示す情報を出力部２に入力する。認知症を発症するリスクを示す情報は、例えば、認知症を発症するリスクの高さ又は低さに対応する数値である。出力部２は、評価対象が認知症を発症するリスクを示す情報を表示装置４０に表示する。
続いて、発症リスク評価装置１００による評価処理を図２に示すフローチャートを参照して説明する。なお、評価対象の血清中のメチオニンの濃度の値を基準値と比較して認知症を発症するリスクを評価するものとする。基準値は、あらかじめ記憶部１０に記憶されているものとする。
評価部１は、使用者によって評価対象の血清中のメチオニンの濃度に対応する濃度データが入力装置３０を介して入力されるのを待つ（ステップＳ１；Ｎｏ）。評価対象の濃度データが入力されると（ステップＳ１；Ｙｅｓ）、評価部１は、記憶部１０を参照し、基準値とメチオニンの濃度の値とを比較する（ステップＳ２）。メチオニンの濃度の値が基準値より低い場合（ステップＳ２；Ｙｅｓ）、出力部２は、評価対象が認知症を発症するリスクが高いことを示す情報を、表示装置４０に表示する（ステップＳ３）。一方、メチオニンの濃度の値が基準値より高い場合（ステップＳ２；Ｎｏ）、出力部２は、評価対象が認知症を発症するリスクが低いことを示す情報を、表示装置４０に表示する（ステップＳ４）。そして、評価部１は評価処理を終了する。
以上詳細に説明したように、本実施の形態に係る発症リスク評価装置１００は、認知症の発症に関連する所定のアミノ酸の血清中の濃度に基づいて評価対象が認知症を発症するリスクを評価する。このため、高い精度で認知症を発症するリスクを評価することができる。血清中のアミノ酸の濃度の測定は比較的容易であるため、発症リスク評価装置１００によれば、簡便に認知症を発症するリスクを評価することができる。
なお、本実施の形態では、上記アミノ酸の濃度に関する情報として血清中のアミノ酸の濃度の値（濃度データ）を用いたがこれに限らない。アミノ酸の濃度に関する情報は、血液中のアミノ酸の濃度の値でもよいし、血液中又は血清中のアミノ酸の濃度の値に対して任意の値を加減乗除した値であってもよく、濃度の値を公知の変換方法、例えば、指数変換、対数変換、角変換、平方根変換、プロビット変換、逆数変換、Ｂｏｘ−Ｃｏｘ変換又はべき乗変換等で変換した値であってもよい。また、アミノ酸の濃度に関する情報は、アミノ酸の濃度の値を男女別又は年齢別に重み付けをして変換して得られる値であってもよい。
なお、評価部１は、年齢差、性別、教育レベル、最大血圧、降圧薬、糖尿病、血清総コレステロール、肥満、脳卒中の既往歴、喫煙習慣の有無、飲酒習慣の有無、日常的な運動、糸球体ろ過量、ＢＭＩ、血清アルブミン濃度、総エネルギー量摂取量及びタンパク質の摂取量等の因子による各アミノ酸の濃度の差を考慮して、評価対象に関するこれら因子の影響を補正したアミノ酸の濃度の値に基づいて、評価対象が認知症を発症するリスクを評価してもよい。
なお、発症リスク評価装置１００は、通信インターフェイスを備え、ネットワークに接続されてもよい。評価部１は、当該ネットワークに接続する外部の装置等から通信手段を介して送信された濃度データを受信し、評価対象が認知症を発症するリスクを評価してもよい。さらに出力部２は、通信インターフェイスを介して評価対象が認知症を発症するリスクを示す情報を外部の装置に送信してもよい。こうすることで、使用者は外部の装置としての病院及び診療所等の医療機関に設置された端末から濃度データを送信することで認知症を発症するリスクを示す情報が得られるため、利便性が高い。
（実施の形態２）
次に、実施の形態２に係る発症リスク評価装置２００について説明する。発症リスク評価装置２００は、上記実施の形態１に係る発症リスク評価装置１００の構成と同様の構成である。したがって、発症リスク評価装置２００の構成に関しては、発症リスク評価装置１００を発症リスク評価装置２００に読み替えた図１を参照する。以下では、発症リスク評価装置２００について、発症リスク評価装置１００と異なる点を主に説明する。
次に、実施の形態２に係る発症リスク評価装置２００について説明する。発症リスク評価装置２００は、上記実施の形態１に係る発症リスク評価装置１００の構成と同様の構成である。したがって、発症リスク評価装置２００の構成に関しては、発症リスク評価装置１００を発症リスク評価装置２００に読み替えた図１を参照する。以下では、発症リスク評価装置２００について、発症リスク評価装置１００と異なる点を主に説明する。
評価部１は、評価対象の血清中の複数の上記アミノ酸の濃度を組み合わせて評価対象が認知症を発症するリスクを評価する。詳細には、評価部１は、評価対象の血清中におけるヒスチジン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、スレオニン、グリシン、グルタミン、リシン、アスパラギン、ホモシステイン、シスタチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインからなる群から選択される複数のアミノ酸の濃度に基づいて、評価対象が認知症を発症するリスクを評価する。評価部１は、これらのアミノ酸にさらにトリプトファン及びバリンの少なくとも一方を加えたアミノ酸の血清中の各濃度に基づいて、評価対象が認知症を発症するリスクを評価してもよい。
評価対象が認知症又はアルツハイマー型認知症を発症するリスクを評価する場合、評価部１が組み合わせて用いるアミノ酸は、好ましくは、メチオニン及びスレオニンである。
評価対象がアルツハイマー型認知症又は血管型認知症を発症するリスクを評価する場合に例示される組み合わせは以下である。
必須アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、ヒスチジン、リシン、メチオニン、スレオニン、フェニルアラニン、バリン及びトリプトファン）
イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、リシン、アスパラギン及びトリプトファン
イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、リシン、アスパラギン、グルタミン及びトリプトファン
イソロイシン、リシン及びグルタミン
必須アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、ヒスチジン、リシン、メチオニン、スレオニン、フェニルアラニン、バリン及びトリプトファン）
イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、リシン、アスパラギン及びトリプトファン
イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、リシン、アスパラギン、グルタミン及びトリプトファン
イソロイシン、リシン及びグルタミン
また、評価対象がアルツハイマー型認知症を発症するリスクを評価する場合に好適な組み合わせとして以下が例示される。
イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、リシン及びトリプトファン
イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、リシン、グルタミン及びトリプトファン
イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、リシン及びトリプトファン
イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、リシン、グルタミン及びトリプトファン
また、評価対象が血管型認知症を発症するリスクを評価する場合に好適な組み合わせとして以下が例示される。
イソロイシン、リシン、アスパラギン及びグリシン
イソロイシン、リシン、アスパラギン及びグリシン
評価部１が複数のアミノ酸の濃度を組み合わせて評価対象が認知症を発症するリスクを評価する場合、好ましくは、血清中のアミノ酸の濃度に関する情報は、所定のルールに基づいて定義されたスコアである。例えば、スコアは、各アミノ酸に関して、あらかじめ設定された濃度の範囲ごとに対応付けられたスコアである。この場合、例えば、高い濃度を含む濃度の範囲にはより高い数値がスコアとして対応付けられる。各アミノ酸に設定される濃度の範囲は複数であれば特に限定されないが、好ましくは４つの範囲である。
より詳細には、血清中の所定のアミノ酸に関して設定される濃度の範囲は、低い濃度の範囲から高い濃度の範囲の順にＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４であって、Ｑ１はアミノ酸の濃度がＣ１（ｎｇ／ｍＬ、以下同じ）以上Ｃ２以下、Ｑ２はＣ３以上Ｃ４以下、Ｑ３はＣ５以上Ｃ６以下、Ｑ４はＣ７以上Ｃ８以下である（ただし、Ｃ１＜Ｃ２＜Ｃ３＜Ｃ４＜Ｃ５＜Ｃ６＜Ｃ７＜Ｃ８）。Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４に対応付けられるスコアは、それぞれＳ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４である（Ｓ１＜Ｓ２＜Ｓ３＜Ｓ４）。以下では、血清中のアミノ酸の濃度の範囲に対応付けられたスコアを“アミノ酸スコア”といい、アミノ酸スコアを血清中のアミノ酸の濃度に関する情報として説明する。
評価部１は、各アミノ酸に対応するアミノ酸スコアの和を基準値と比較する。より具体的には、評価部１は、スレオニンのアミノ酸スコア及びメチオニンのアミノ酸スコアの和が基準値より小さい場合、評価対象について認知症又はアルツハイマー型認知症を発症するリスクが高いと評価する。評価部１は、必須アミノ酸のアミノ酸スコアの和が基準値より小さい場合、評価対象についてアルツハイマー型認知症を発症するリスクが高いと評価してもよい。また、評価部１は、必須アミノ酸のアミノ酸スコアの和が基準値より大きい場合、評価対象について血管型認知を発症するリスクが高いと評価してもよい。
同様に、評価部１は、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、リシン、アスパラギン及びトリプトファンの各アミノ酸スコアの和、又はこれらにグルタミンを加えた各アミノ酸スコアの和が基準値より小さい場合に、評価対象についてアルツハイマー型認知症を発症するリスクが高いと評価してもよいし、基準値より大きい場合に、評価対象について血管型認知症を発症するリスクが高いと評価してもよい。
評価部１は、イソロイシン、リシン及びグリシンの各アミノ酸スコアの和が基準値より小さい場合に、評価対象についてアルツハイマー型認知症を発症するリスクが高いと評価してもよいし、基準値より大きい場合に、評価対象について血管型認知症を発症するリスクが高いと評価してもよい。
例えば、基準値はコホート研究において認知症を発症した被験者の所定のアミノ酸のアミノ酸スコアの和の平均値と認知症を発症しない被験者の同じアミノ酸のアミノ酸スコアの和の平均値との中間の値としてもよいし、認知症を発症した被験者のアミノ酸スコアの和の中央値と認知症を発症しない被験者のアミノ酸スコアの和の中央値との中間の値としてもよい。実施の形態１と同様に、基準値は複数であってもよい。
評価部１は、複数のアミノ酸の濃度の比に基づいて評価対象が認知症を発症するリスクを評価してもよい。下記実施例２に示すように、Ｓ−アデノシルホモシステインの濃度に対するＳ−アデノシルメチオニンの濃度の比が高い被験者は、低い被験者よりも認知症、アルツハイマー型認知症又は血管型認知症を発症するリスクが有意に低かった。一方、ホモシステインの濃度に対するメチオニンの濃度の比が高い被験者は、低い被験者よりも認知症を発症するリスクが有意に高かった。したがって、例えば、評価部１は、Ｓ−アデノシルメチオニンの濃度とＳ−アデノシルホモシステインの濃度との比に基づいて、評価対象が認知症、アルツハイマー型認知症又は血管型認知症を発症するリスクを評価する。評価部１は、評価対象の血液中におけるメチオニンの濃度とホモシステインの濃度との比に基づいて、評価対象が認知症を発症するリスクを評価してもよい。好ましくは、評価部１は、濃度の比を基準値等と比較する。
アミノ酸スコアの和又は濃度の比と基準値との比較だけではなく、評価部１は、公知のデータマイニングの手法を用いて構築されたモデルに基づいて、アミノ酸スコアから評価対象が認知症を発症するリスクを評価してもよい。好ましくは、当該モデルは、認知症ではない被験者の血清中のアミノ酸の濃度から得られるアミノ酸スコア及び血液を採取後に当該被験者が認知症を発症したか否かを示す情報を、それぞれ説明変数及び目的変数とする教師あり学習で構築されたモデルである。
一般に、教師あり学習とは、説明変数とそれに付随する目的変数との組み合わせの集合を学習用データとして、学習用データに対するフィッティングを行うことにより学習を行う機械学習の一手法である。フィッティングは、学習用データに含まれる説明変数の特徴量を抽出して目的変数ごとの特徴量を選んだり、その目的変数に属するデータの特徴を抽出したり、目的変数を識別する判断基準を生成したりすることで行う。フィッティングによって、入力された説明変数からその説明変数に対応するべき目的変数を出力するモデルが構築される。モデルによって、学習用データに含まれない説明変数に対応する目的変数を出力することができる。
好ましくは、評価部１が用いるモデルは、コホート研究の追跡期間において認知症を発症した被験者の、追跡期間より前のアミノ酸スコアと、追跡期間において認知症を発症しなかった被験者の、追跡期間より前のアミノ酸スコアとの比較に基づくモデルである。
特定の追跡期間が設定されたコホート研究から得られる学習用データについて説明する。複数の被験者を対象としたコホート研究において、認知症を発症していない被験者ａ、被験者ｂ、被験者ｃ、被験者ｄ及び被験者ｅ（被験者ａ〜ｅ）の血液を採取する。被験者ａ〜ｅの血清中のアミノ酸の濃度が測定される。アミノ酸の濃度は採血直後に測定されてもよいし、例えば−８０℃で保存しておいた血清について追跡期間後に測定されてもよい。
図３は、被験者ａ〜ｅの血清中のアミノ酸の濃度を変換したアミノ酸スコアと、採血後から開始される追跡期間に被験者ａ〜ｅが認知症を発症したか否か（認知症の有無）を示す情報との組み合わせを例示するテーブルである。認知症の有無を示す情報では、“０”が追跡期間を通して認知症を発症しなかったことを示し、“１”及び“２”が追跡期間内に認知症を発症したことを示す。認知症の有無を示す情報の“１”及び“２”は、それぞれ認知症がアルツハイマー型及び血管型であることを示す。図３に示すテーブルには、被験者ａ、ｃ、ｄが追跡期間内に認知症を発症せず、被験者ｂ及び被験者ｅがそれぞれアルツハイマー型認知症及び血管型認知症を発症したことが示されている。
被験者ａを例に説明すると、各種アミノ酸のアミノ酸スコアである“Ｃａ１、Ｃａ２、Ｃａ３、Ｃａ４・・・・Ｃａ５”に、認知症を発症したか否かを示す情報である“０”が対応付けられる。この場合、学習用データの説明変数はＣａ１〜Ｃａ５であって、目的変数は“０”からなるラベル（カテゴリ）である。
教師あり学習の方法には、公知の任意の方法を採用すればよい。教師あり学習の方法としては、例えば、判別分析、線形回帰、線形分類、重回帰分析、ロジスティック回帰、サポートベクターマシーン、決定木、ニューラルネットワーク、畳み込みニューラルネットワーク、パーセプトロン及びｋ近傍法等が挙げられる。
構築されたモデルは、記憶部１０に記憶されている。評価部１は、評価対象のアミノ酸スコアを、記憶部１０に記憶されたモデルに入力することで、評価対象について認知症の有無を示す情報を出力として得る。評価対象についての認知症の有無を示す情報は、評価対象が将来認知症を発症するリスクを示す情報とも言える。これにより、評価部１は、評価対象が認知症を発症するリスクを評価する。
発症リスク評価装置２００による評価処理を図４に示すフローチャートを参照して説明する。なお、評価対象のスレオニンのアミノ酸スコア及びメチオニンのアミノ酸スコアの和を基準値と比較して認知症を発症するリスクを評価するものとする。基準値は、あらかじめ記憶部１０に記憶されているものとする。
評価部１は、使用者によって評価対象のスレオニンのアミノ酸スコア及びメチオニンのアミノ酸スコアが入力装置３０を介して入力されるのを待つ（ステップＳ１１；Ｎｏ）。アミノ酸スコアが入力されると（ステップＳ１１；Ｙｅｓ）、評価部１は、スレオニン及びメチオニンのアミノ酸スコアの和を算出する（ステップＳ１２）。評価部１は、記憶部１０を参照し、基準値とアミノ酸スコアの和とを比較する（ステップＳ１３）。アミノ酸スコアの和が基準値より小さい場合（ステップＳ１３；Ｙｅｓ）、出力部２は、評価対象が認知症を発症するリスクが高いことを示す情報を、表示装置４０に表示する（ステップＳ１４）。一方、アミノ酸スコアの和が基準値より大きい場合（ステップＳ１３；Ｎｏ）、出力部２は、評価対象が認知症を発症するリスクが低いことを示す情報を、表示装置４０に表示する（ステップＳ１５）。そして、評価部１は評価処理を終了する。
以上詳細に説明したように、本実施の形態に係る発症リスク評価装置２００は、認知症の発症に関連する複数のアミノ酸の血清中の濃度に基づいて評価対象が認知症を発症するリスクを評価する。このため、より高い精度で認知症を発症するリスクを評価することができる。
なお、本実施の形態では、上記アミノ酸スコアはアミノ酸の濃度の範囲に対応付けられたスコアとしたが、当該アミノ酸の濃度は、血液中又は血清中のアミノ酸の濃度の値に対して任意の値を加減乗除した値、濃度の値を公知の変換方法で変換した値、アミノ酸の濃度の値を男女別又は年齢別に重み付けをして変換して得られる値であってもよい。
また、本実施の形態では、使用者が評価対象のアミノ酸スコアを発症リスク評価装置２００に入力するようにしたが、使用者は血清中のアミノ酸の濃度の値を入力してもよい。アミノ酸の濃度の値又はアミノ酸の濃度の値の範囲にアミノ酸スコアが対応付けられたテーブルが記憶部１０にあらかじめ記憶されている。評価部１は、記憶部１０のテーブルを参照し、入力されたアミノ酸の濃度の値に対応するアミノ酸スコアを取得し、評価対象に関して認知症を発症するリスクを評価する。
なお、ＣＰＵ５０は、上記モデルを構築するモデル構築部として機能してもよい。モデル構築部は、記憶部１０に記憶された学習用データを用いた教師あり学習によってモデルを構築する。より詳細には、モデル構築部は、被験者のアミノ酸スコア及び追跡期間に被験者が認知症を発症したか否かを示す情報をそれぞれ説明変数に対応する情報及び目的変数とした学習用データを用いて教師あり学習を実行する。モデル構築部は、構築したモデルを記憶部１０に記憶させる。これにより、学習用データの増加、又は学習用データの修正に応じて、モデルを改良又は更新できる。
なお、上記モデルは、アミノ酸スコアに加えて、年齢差、性別、教育レベル、最大血圧、降圧薬、糖尿病、血清総コレステロール、肥満、脳卒中の既往歴、喫煙習慣の有無、飲酒習慣の有無、日常的な運動、糸球体ろ過量、ＢＭＩ、血清アルブミン濃度、総エネルギー量摂取量及びタンパク質の摂取量等の少なくとも１つの因子に関する情報を説明変数に含むモデルであってもよい。
なお、別の実施の形態では、認知症の発症リスク評価キットが提供される。認知症の発症リスク評価キットは、評価対象の血清中におけるヒスチジン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、スレオニン、グリシン、グルタミン、リシン、アスパラギン、ホモシステイン、シスタチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸の濃度を測定するための試薬を備える。好ましくは、当該試薬は、０．１〜１０００ｎｇ／ｍＬ、０．１〜５００ｎｇ／ｍＬ又は０．１〜２００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは１〜１００ｎｇ／ｍＬの範囲の血清中のアミノ酸の濃度を測定できる試薬である。例えば、当該試薬は血清中のアミノ酸の濃度を比色法又は蛍光法で測定するための試薬である。認知症の発症リスク評価キットは、トリプトファン及びバリンの少なくとも一方の血清中の濃度を測定できる試薬をさらに備えてもよい。
（実施の形態３）
次に、実施の形態３に係る認知症予防用食品について説明する。当該認知症予防用食品は、ヒスチジン、メチオニン、スレオニン、グルタミン及びＳ−アデノシルメチオニンからなる群から選択される少なくとも１つを含む。下記実施例１、２に示すように、これらアミノ酸の血清中の濃度が低いと、認知症又はアルツハイマー型認知症を発症するリスクが高いため、これらアミノ酸を含む食品を摂取することで、認知症を発症することを防いだり、遅延させたりすることができる。
次に、実施の形態３に係る認知症予防用食品について説明する。当該認知症予防用食品は、ヒスチジン、メチオニン、スレオニン、グルタミン及びＳ−アデノシルメチオニンからなる群から選択される少なくとも１つを含む。下記実施例１、２に示すように、これらアミノ酸の血清中の濃度が低いと、認知症又はアルツハイマー型認知症を発症するリスクが高いため、これらアミノ酸を含む食品を摂取することで、認知症を発症することを防いだり、遅延させたりすることができる。
これらアミノ酸は、摂取した使用者が認知症を発症することを防いだり、遅延させたりする濃度で当該認知症予防用食品に含まれている。好ましくは、上記認知症予防用食品は、当該アミノ酸を有効成分として含む。好適には、当該認知症予防用食品では、含まれる上記アミノ酸が人為的に添加又は増加されている。
上記認知症予防用食品の形態は、例えば、キャンデー、クッキー、錠菓、チューインガム及びゼリー等の菓子、麺、パン、米飯及びビスケット等の穀類加工品、ソーセージ、ハム及びかまぼこ等の練り製品、バター及びヨーグルト等の乳製品、ふりかけ並びに調味料等である。上記認知症予防用食品には飲料が含まれ、例えば、栄養ドリンク、清涼飲料水、紅茶及び緑茶等であってもよい。なお、当該認知症予防用食品には、甘味料、香料及び着色料等の添加物が含まれてもよい。上記認知症予防用食品は、粉末、タブレット又はカプセル等で提供されてもよい。
認知症予防用食品中の上記アミノ酸の含有量は通常０．０００１〜１００重量％、好ましくは１〜９５重量％である。上記アミノ酸の摂取量は特に限定されないが、成人１日当たり１ｍｇ〜１００ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１００ｇ、より好ましくは１００ｍｇ〜５０ｇの範囲であればよい。例えば、認知症予防用食品は、毎日又は１日以上の間隔をあけて摂取される。摂取間隔は、７日以上１４日以下であってもよい。
以上詳細に説明したように、本実施の形態に係る認知症予防用食品は、血清中の濃度が低いと認知症又はアルツハイマー型認知症を発症するリスクが高くなるアミノ酸を含む。このため、当該認知症予防用食品を摂取することで、認知症又はアルツハイマー型認知症を発症するリスクを抑えることができる。食品として加工することで、味、におい及び風味等を嗜好に合わせて加えることができる。さらに、食品として加工することで、上記アミノ酸を、食事を介して手軽に摂取することができる。
なお、別の実施の形態では、ヒスチジン、メチオニン、スレオニン、グルタミン及びＳ−アデノシルメチオニンからなる群から選択される少なくとも１つを含む、認知症予防用サプリメントが提供される。認知症予防用サプリメントは、液体、粉末、タブレット又はカプセル等で提供されてもよい。また、他の実施の形態では、ヒスチジン、メチオニン、スレオニン、グルタミン及びＳ−アデノシルメチオニンからなる群から選択される少なくとも１つを含む、認知症予防剤が提供される。また、別の実施の形態では、ヒスチジン、メチオニン、スレオニン、グルタミン及びＳ−アデノシルメチオニンからなる群から選択される少なくとも１つを含む、認知症予防用添加物が提供される。
以下の実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
実施例１
（対象）
久山研究は福岡県の久山町で１９６１年から開始された循環器疾患の前向きコホート研究である。１９８５年以降、５〜７年ごとに高齢者に対して認知症のスクリーニング調査が繰り返され、認知症の追跡調査が行われている。本実施例では、２００７年のベースライン調査で採血し、２０１２年までの５年間の追跡調査の期間に認知症の発症の有無を調査した。ベースライン調査の時点で認知症であった住民を除いたうえで、利用可能であった１７８４名（男性７７９名、女性１００５名）の血清試料を本実施例の対象とした。
（対象）
久山研究は福岡県の久山町で１９６１年から開始された循環器疾患の前向きコホート研究である。１９８５年以降、５〜７年ごとに高齢者に対して認知症のスクリーニング調査が繰り返され、認知症の追跡調査が行われている。本実施例では、２００７年のベースライン調査で採血し、２０１２年までの５年間の追跡調査の期間に認知症の発症の有無を調査した。ベースライン調査の時点で認知症であった住民を除いたうえで、利用可能であった１７８４名（男性７７９名、女性１００５名）の血清試料を本実施例の対象とした。
（血清中のアミノ酸濃度の測定）
凍結保存されていた血清試料を常温で解凍した。チューブに血清試料１５μＬと等量の５％スルホサリチル酸とを加え、ピペッティング操作でタンパク質の変性と沈殿形成を促した。遠心機を用いてチューブを１５０００ｒｐｍで５分間、遠心した。得られた上清１０μＬを測定用バイアルに添加し、６０μＬの０．１％ギ酸／アセトニトリルで希釈し、測定試料とした。なお、５％スルホサリチル酸には、０．１Ｎ塩酸にあらかじめ溶解させた濃度既知の各アミノ酸安定同位体が含まれている。
凍結保存されていた血清試料を常温で解凍した。チューブに血清試料１５μＬと等量の５％スルホサリチル酸とを加え、ピペッティング操作でタンパク質の変性と沈殿形成を促した。遠心機を用いてチューブを１５０００ｒｐｍで５分間、遠心した。得られた上清１０μＬを測定用バイアルに添加し、６０μＬの０．１％ギ酸／アセトニトリルで希釈し、測定試料とした。なお、５％スルホサリチル酸には、０．１Ｎ塩酸にあらかじめ溶解させた濃度既知の各アミノ酸安定同位体が含まれている。
質量分析は、質量分析装置としてアジレント６４９５三連四重極ＬＣ−ＭＳシステム（アジレント・テクノロジー社製）を用いて行った。Ｉｎｔｒａｄａ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄカラム（５０×３ｍｍ、インタクト社製）を質量分析装置に接続し、初期溶離液で平衡化した。初期溶離液の組成は、０．１％ギ酸／アセトニトリル（Ａ液）８６％及び１００ｍＭギ酸アンモニウム（Ｂ液）１４％である。
測定試料１μＬを流速０．６ｍＬ／分でカラムに流した。カラムの温度は４０℃とした。溶離の勾配の条件は、Ｂ液１４％を３分間、Ｂ液１４〜１００％の線形勾配を７分間、Ｂ液１００％を５分間、続いてＢ液１４％を５分間とした。測定試料とは別にアミノ酸の標品を５ｐｐｍ、２ｐｐｍ及び０．０１ｐｐｍで含むクオリティーコントロール（ＱＣ）サンプルを測定試料と同様に分析し、質量分析装置の状況及びカラムの交換時期を判断した。ＱＣサンプルの調製では、アミノ酸の標品をＭｉｌｌｉＱに溶かし、測定試料と同様にアミノ酸安定同位体を含む５％スルホサリチル酸と混合後、０．１％ギ酸／アセトニトリルで希釈した。
測定データをＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ Ｂ．０８．００で取得した。ピーク面積と各アミノ酸安定同位体の濃度との関係から血清試料中のアミノ酸の濃度を定量した。各アミノ酸に関して、対象を血清試料中のアミノ酸の濃度の四分位数に従って４分位に分けた。濃度が低い範囲から高い範囲の順にＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４とした。
（その他のリスク因子）
５分休息後の座位における対象の血圧を自動血圧計で３回測定し、３回の測定値の平均値を解析に用いた。血圧が１４０／９０ｍｍＨｇ以上の対象又は降圧薬を使用している対象を高血圧症と定義した。血糖値をヘキソキナーゼ法で測定した。空腹時血糖値が７．０ｍｍｏｌ／Ｌ以上、負荷後又は食後２時間の血糖値が１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上、又は抗糖尿病薬を使用している対象を糖尿病と定義した。血清総コレステロール濃度を酵素的に測定した。対象の身長及び体重を測定し、体格指数（ＢＭＩ）を算出した。ＢＭＩが２５．０ｋｇ／ｍ２の対象を肥満と定義した。
５分休息後の座位における対象の血圧を自動血圧計で３回測定し、３回の測定値の平均値を解析に用いた。血圧が１４０／９０ｍｍＨｇ以上の対象又は降圧薬を使用している対象を高血圧症と定義した。血糖値をヘキソキナーゼ法で測定した。空腹時血糖値が７．０ｍｍｏｌ／Ｌ以上、負荷後又は食後２時間の血糖値が１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上、又は抗糖尿病薬を使用している対象を糖尿病と定義した。血清総コレステロール濃度を酵素的に測定した。対象の身長及び体重を測定し、体格指数（ＢＭＩ）を算出した。ＢＭＩが２５．０ｋｇ／ｍ２の対象を肥満と定義した。
脳卒中の既往歴を、虚血性脳梗塞、脳出血及びくも膜下出血を含む脳卒中の症状がでたこと、と定義した。すべての脳卒中の症状は、身体検査及び診療記録及び画像等の利用可能な臨床情報の検討に基づいて判定した。教育レベル、喫煙習慣、アルコール摂取量、身体的活動、並びに高血圧及び糖尿病の治療歴に関する情報は、標準的なアンケートで取得した。正式な教育の期間が９年以下の対象を低い教育レベルと定義した。喫煙習慣及び飲酒習慣については、現在喫煙しているか否か、現在飲酒しているか否かで対象を分類した。週に３回以上、スポーツ又は労作に従事する対象を日常的に運動する群とした。１日あたりの総エネルギー摂取量は簡易型自記式食事歴法質問票（ＢＤＨＱ）を用いて推定した。
（追跡調査）
２００７年のベースライン調査の対象について２０１２年まで追跡調査を行った。認知症及び脳卒中の新たな事象を、研究班、地元の医師及び厚生管理室によって確立された日常的監視システムを介して収集した。当該システムでは、研究班の医師が医療機関及び厚生管理室を定期的に訪問し、疑いのある場合も含めて認知症及び脳卒中の事象に係る情報を収集した。また、健康診断を毎年行い、認知症及び脳卒中の新たな事象に係る情報を集めた。健康診断を受けられないすべての対象に対して、文書等で年１回、健康情報を確認した。
２００７年のベースライン調査の対象について２０１２年まで追跡調査を行った。認知症及び脳卒中の新たな事象を、研究班、地元の医師及び厚生管理室によって確立された日常的監視システムを介して収集した。当該システムでは、研究班の医師が医療機関及び厚生管理室を定期的に訪問し、疑いのある場合も含めて認知症及び脳卒中の事象に係る情報を収集した。また、健康診断を毎年行い、認知症及び脳卒中の新たな事象に係る情報を集めた。健康診断を受けられないすべての対象に対して、文書等で年１回、健康情報を確認した。
さらに、ミニメンタルステート検査及び改訂長谷川式スケール等の神経心理検査を含む認知機能の総合的評価を２０１２年に行い、できる限り認知症の症例を正確に検出した。対象が認識機能障害等の新たな神経症状を有することが疑われる場合、研究班が対象を注意深く診断した。研究班は専門医から構成され、身体検査、神経学的検査を含む種々の検査、対象の家族及び主治医のインタビュー並びにカルテの調査を行った。
対象が死亡した場合、すべての利用可能な臨床情報を精査し、当該対象の主治医及び家族にインタビューした。追跡期間において死亡した対象については、家族から許可が得られた対象に限り剖検を行った。
（認知症の診断）
精神障害の診断と統計マニュアル改訂第３版（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９８７年）のガイドラインを認知症の診断に使用した。アルツハイマー型認知症の確定には、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＭｃＫｈａｎｎ Ｇ、外５名、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ Ｗｏｒｋ Ｇｒｏｕｐ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ａｕｓｐｉｃｅｓ ｏｆ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．」、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９８４年、３４、９３９−９４４）の基準を用いた。
精神障害の診断と統計マニュアル改訂第３版（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９８７年）のガイドラインを認知症の診断に使用した。アルツハイマー型認知症の確定には、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＭｃＫｈａｎｎ Ｇ、外５名、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ Ｗｏｒｋ Ｇｒｏｕｐ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ａｕｓｐｉｃｅｓ ｏｆ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．」、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９８４年、３４、９３９−９４４）の基準を用いた。
血管型認知症の確定には、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｏｕｒ ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ ｅｔ ｌ’Ｅｎｓｅｉｇｎｅｍｅｎｔ ｅｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｏｍａｎ ＧＣ、外３０名、「Ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｔｕｄｉｅｓ：ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ＮＩＮＤＳ−ＡＩＲＥＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ．」、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９３年、４３、２５０−２６０）の基準を用いた。
すべての認知症の症例を、脳卒中及び精神科の専門医が判断した。可能性のある認知症の型を、臨床情報及び神経画像を用いた形態学的検査に基づいて決定した。また、認知症の型を、剖検を受けた認知症の対象における臨床及び神経病理学の情報に基づいて決定した（Ｆｕｊｉｍｉ Ｋ、外１０名、「Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｏｕｔｌｉｎｅ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ ａｐｐｌｙｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｖｉｓｅｄ ｃｒｉｔｅｒｉａ： ｔｈｅ Ｈｉｓａｙａｍａ Ｓｔｕｄｙ．」、Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ、２００８年、１８、３１７−３２５）。
追跡調査の期間で２２７名の対象が認知症を発症した。当該対象に適宜形態学的検査を実施した。１５６名がアルツハイマー型認知症と診断され、５５名が血管型認知症と診断された。
（統計解析）
Ｑ１〜Ｑ４についてＣｏｘ比例ハザードモデルによって、ハザード比（ＨＲ）及び９５％信頼区間（９５％ ＣＩ）を求めた。年齢及び性別をベースライン共変量に含むモデル１、年齢、性別、教育レベル、最大血圧、降圧薬、糖尿病、血清総コレステロール、肥満、脳卒中の既往歴、喫煙習慣の有無、飲酒習慣の有無、日常的な運動及び総エネルギー量摂取量をベースライン共変量に含むモデル２、モデル２のベースライン共変量にさらにタンパク質の摂取量をベースライン共変量に含むモデル３で解析した。すべての統計解析はＳＡＳ ９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ製）で行った。両側検定値がｐ＜０．０５のとき統計的に有意とした。
Ｑ１〜Ｑ４についてＣｏｘ比例ハザードモデルによって、ハザード比（ＨＲ）及び９５％信頼区間（９５％ ＣＩ）を求めた。年齢及び性別をベースライン共変量に含むモデル１、年齢、性別、教育レベル、最大血圧、降圧薬、糖尿病、血清総コレステロール、肥満、脳卒中の既往歴、喫煙習慣の有無、飲酒習慣の有無、日常的な運動及び総エネルギー量摂取量をベースライン共変量に含むモデル２、モデル２のベースライン共変量にさらにタンパク質の摂取量をベースライン共変量に含むモデル３で解析した。すべての統計解析はＳＡＳ ９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ製）で行った。両側検定値がｐ＜０．０５のとき統計的に有意とした。
各アミノ酸について、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４にそれぞれアミノ酸スコアとして“−２”、“−１”、“１”及び“２”を割り当てた。また、所定の複数のアミノ酸についてアミノ酸スコアの和を算出し、対象をアミノ酸スコアの和の四分位数に従って４分位に分けた。アミノ酸スコアの和が低い範囲から高い範囲の順にＱｓ１、Ｑｓ２、Ｑｓ３及びＱｓ４とした。
（結果）
各アミノ酸についてＱ１（第１四分位）に対するＱ２〜Ｑ４のハザード比等を比較した。認知症、アルツハイマー型認知症及び血管型認知症について統計的に有意な、及びそれに近いアミノ酸をそれぞれ表１、表２及び表３に示す。
各アミノ酸についてＱ１（第１四分位）に対するＱ２〜Ｑ４のハザード比等を比較した。認知症、アルツハイマー型認知症及び血管型認知症について統計的に有意な、及びそれに近いアミノ酸をそれぞれ表１、表２及び表３に示す。
表１に示すように、血清中のメチオニン又はスレオニンの濃度が高い被験者は、低い被験者よりも認知症を発症するリスクが有意に低かった。また、血清中のグルタミンの濃度が高い被験者は、低い被験者よりも認知症を発症するリスクが低い傾向があった。表２に示すように、血清中のヒスチジン、イソロイシン、メチオニン、グルタミン又はリシンの濃度が高い被験者は、低い被験者よりもアルツハイマー型認知症を発症するリスクが有意に低かった。また、血清中のバリン又はスレオニンの濃度が高い被験者は、低い被験者よりもアルツハイマー型認知症を発症するリスクが低い傾向があった。表３に示すように、血清中のフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、リシン又はアスパラギンの濃度が高い被験者は、低い被験者よりも血管型認知症を発症するリスクが有意に高かった。
複数のアミノ酸を組み合わせた解析に関して、Ｑｓ１（第１四分位）に対するＱｓ２〜Ｑｓ４のハザード比等を比較した。認知症、アルツハイマー型認知症及び血管型認知症について統計的に有意なアミノ酸の組み合わせをそれぞれ表４、表５及び表６に示す。
表４に示すように、メチオニン及びスレオニンのアミノ酸のスコアの和が高い被験者は、低い被験者よりも認知症を発症するリスクが有意に低かった。表５に示すように、必須アミノ酸のアミノ酸スコアの和、イソロイシン、ヒスチジン、トリプトファン、メチオニン、リシン及びアスパラギンのアミノ酸スコアの和、イソロイシン、ヒスチジン、トリプトファン、メチオニン、リシン、アスパラギン、グルタミンのアミノ酸スコアの和、並びにイソロイシン、リシン及びグルタミンのアミノ酸スコアの和が高い被験者は、低い被験者よりもアルツハイマー型認知症を発症するリスクが有意に低かった。
表６に示すように、イソロイシン、リシン及びグルタミンのアミノ酸スコアの和が高い被験者は、低い被験者よりも血管型認知症を発症するリスクが有意に高かった。
実施例２
（血清中メチオニン代謝系関連物の定量分析）
本実施例に係る血清試料について、メチオニン代謝系関連物の濃度を測定した。測定対象のアミノ酸は、メチオニン（Ｍｅｔ）、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ホモシステイン（ＨＣｙ）、シスタチオニン（Ｃｙｓｔ）及びシステイン（Ｃｙｓ）とした。メチオニン代謝に関連する化合物として、コリン、ベタイン及びジメチルグリシン（ＤＭＧ）の血清中濃度を参考用に測定した。
（血清中メチオニン代謝系関連物の定量分析）
本実施例に係る血清試料について、メチオニン代謝系関連物の濃度を測定した。測定対象のアミノ酸は、メチオニン（Ｍｅｔ）、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ホモシステイン（ＨＣｙ）、シスタチオニン（Ｃｙｓｔ）及びシステイン（Ｃｙｓ）とした。メチオニン代謝に関連する化合物として、コリン、ベタイン及びジメチルグリシン（ＤＭＧ）の血清中濃度を参考用に測定した。
血清試料５０μＬ（ｎ＝３）及び同位体標品１０μＬをチューブに加え、還元剤ＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン）（５０ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）を加え、ボルテックスミキサーで１０秒間撹拌した。チューブに４％スルホサリチル酸９０ｕＬを加え、ボルテックスミキサーで１０秒間撹拌した後、チューブを４℃、１０００ｒｐｍで撹拌しながら３０分間反応させた。チューブについて、４℃、１８０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離を行った。
質量分析は、質量分析装置としてアジレント６４９５三連四重極ＬＣ−ＭＳシステム（アジレント・テクノロジー社製）を用いて行った。カラムとしてＰｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ−Ｃ１８（２．７μｍ、２．１ｍｍ ｉ．ｄ．×１００ｍｍ、アジレント・テクノロジー社製）を質量分析装置に接続した。溶離液として５ｍＭ ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｈｅｐｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（ＰＨＦＡ）水溶液（Ａ液）及びアセトニトリル（Ｂ液）を用いた。
測定試料１μＬを流速０．４ｍＬ／分でカラムに流した。カラムの温度は２５℃とした。溶離の勾配の条件は、Ｂ液５％を開始から１分間、続いてＢ液５〜３５％の線形勾配を２．５分間、Ｂ液３５〜４０％の線形勾配を２分間、Ｂ液４０〜４５％の線形勾配を１．５分間、Ｂ液４５〜９５％の線形勾配を０．５分間、Ｂ液９５％を２分間、Ｂ液９５〜５％の線形勾配を０．５分間、Ｂ液５％を３分間とした。ＭＲＭ（多重反応モニタリング）トランジションを以下に示す。
実施例１と同様に測定データから血清試料中のアミノ酸の濃度を定量し、アミノ酸の濃度の四分位数に従って対象を４分位に分けた。濃度が低い範囲から高い範囲の順にＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４とした。また、血清試料中のＨＣｙの濃度に対するＭｅｔの濃度の比（Ｍｅｔ／ＨＣｙ）及び血清試料中のＳＡＨの濃度に対するＳＡＭの濃度の比（ＳＡＭ／ＳＡＨ）を算出し、値の四分位数に従って対象を４分位に分けた。値が低い範囲から高い範囲の順にＱ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４とした。
（統計解析）
Ｑ１〜Ｑ４についてＣｏｘ比例ハザードモデルによって、ＨＲ及び９５％ ＣＩを求めた。年齢及び性別をベースライン共変量に含むモデル１、並びに年齢、性別、教育レベル、高血圧、糖尿病、血清総コレステロール、推定される糸球体ろ過量、ＢＭＩ、脳卒中の既往歴、喫煙習慣の有無、飲酒習慣の有無、日常的な運動及び血清アルブミン濃度をベースライン共変量に含むモデル２で解析した。すべての統計解析はＳＡＳ ９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ製）で行った。両側検定値がｐ＜０．０５のとき統計的に有意とした。なお、糸球体ろ過量はＣｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎの式で推定した。
Ｑ１〜Ｑ４についてＣｏｘ比例ハザードモデルによって、ＨＲ及び９５％ ＣＩを求めた。年齢及び性別をベースライン共変量に含むモデル１、並びに年齢、性別、教育レベル、高血圧、糖尿病、血清総コレステロール、推定される糸球体ろ過量、ＢＭＩ、脳卒中の既往歴、喫煙習慣の有無、飲酒習慣の有無、日常的な運動及び血清アルブミン濃度をベースライン共変量に含むモデル２で解析した。すべての統計解析はＳＡＳ ９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ製）で行った。両側検定値がｐ＜０．０５のとき統計的に有意とした。なお、糸球体ろ過量はＣｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎの式で推定した。
（結果）
測定した各アミノ酸及びＭｅｔ／ＨＣｙ及びＳＡＭ／ＳＡＨについてＱ１に対するＱ２〜Ｑ４のハザード比を表８に示す。
測定した各アミノ酸及びＭｅｔ／ＨＣｙ及びＳＡＭ／ＳＡＨについてＱ１に対するＱ２〜Ｑ４のハザード比を表８に示す。
表８に示すように、血清中のＳＡＭの濃度又はＳＡＭ／ＳＡＨが高い被験者は、低い被験者よりも認知症を発症するリスクが有意に低かった。また、血清中のホモシステイン若しくはシスタチオニンの濃度又はＭｅｔ／ＨＣｙが高い被験者は、低い被験者よりも認知症を発症するリスクが有意に高かった。また、血清中のＳＡＨの濃度が高い被験者は、低い被験者よりも認知症を発症するリスクが高い傾向があった。
血清中のＳＡＭの濃度及びＳＡＭ／ＳＡＨが高い被験者は、低い被験者よりもアルツハイマー型認知症を発症するリスクが有意に低かった。血清中のホモシステイン、シスタチオニン又はＳＡＨの濃度が高い被験者は、低い被験者よりも血管型認知症を発症するリスクが有意に高かった。また、ＳＡＭ／ＳＡＨが高い被験者は、低い被験者よりも血管型認知症を発症するリスクが有意に低かった。
なお、上述の発症リスク評価プログラム１１及びソフトウェアプログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ（Compact Disc Read Only Memory）、ＤＶＤ（Digital Versatile Disc）、光磁気ディスク（Magneto-Optical Disc）、ＵＳＢ（Universal Serial Bus）メモリ、メモリカード及びＨＤＤ等のコンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納して配布することが可能である。そして、発症リスク評価プログラム１１及びソフトウェアプログラムを特定の又は汎用のコンピュータにインストールすることによって、当該コンピュータを発症リスク評価装置１００又は発症リスク評価装置２００として機能させることが可能である。また、発症リスク評価プログラム１１及びソフトウェアプログラムをインターネット上の他のサーバが有する記憶装置に格納しておき、当該サーバから発症リスク評価プログラム１１及びソフトウェアプログラムがダウンロードされるようにしてもよい。
本発明は、本発明の広義の精神と範囲を逸脱することなく、様々な実施の形態及び変形が可能とされるものである。また、上述した実施の形態は、この発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。すなわち、本発明の範囲は、実施の形態ではなく、特許請求の範囲によって示される。そして、特許請求の範囲内及びそれと同等の発明の意義の範囲内で施される様々な変形が、この発明の範囲内とみなされる。
本出願は、２０１８年１０月３０日に出願された、日本国特許出願２０１８−２０３８０３号に基づく。本明細書中に日本国特許出願２０１８−２０３８０３号の明細書、特許請求の範囲、図面全体を参照として取り込むものとする。
本発明は、認知症を発症するリスクの評価又は予測及び認知症の将来的な罹患性の評価又は予測に好適である。
１ 評価部、２ 出力部、１０ 記憶部、１１ 発症リスク評価プログラム、２０ ＲＡＭ、３０ 入力装置、４０ 表示装置、５０ ＣＰＵ、６０ バス、１００，２００ 発症リスク評価装置
Claims (9)
- 評価対象の血液中におけるシスタチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインからなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸の濃度に基づいて、前記評価対象が認知症を発症するリスクを評価する評価部を備える、
発症リスク評価装置。 - 前記評価部は、
前記評価対象の血液中におけるＳ−アデノシルメチオニンの濃度とＳ−アデノシルホモシステインの濃度との比に基づいて、前記評価対象が認知症、アルツハイマー型認知症又は血管型認知症を発症するリスクを評価する、
請求項１に記載の発症リスク評価装置。 - 前記評価部は、
前記評価対象の血液中におけるシスタチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインの少なくとも１つの濃度に基づいて、前記評価対象が血管型認知症を発症するリスクを評価する、
請求項１又は２に記載の発症リスク評価装置。 - 前記評価部は、
前記評価対象の血液中におけるＳ−アデノシルメチオニンの濃度に基づいて、前記評価対象がアルツハイマー型認知症を発症するリスクを評価する、
請求項１から３のいずれか一項に記載の発症リスク評価装置。 - 前記評価部は、
前記評価対象の血液中におけるホモシステインに基づいて、前記評価対象が認知症又は血管型認知症を発症するリスクを評価する、
請求項１から４のいずれか一項に記載の発症リスク評価装置。 - 前記評価部は、
前記評価対象の血液中におけるメチオニンの濃度とホモシステインの濃度との比に基づいて、前記評価対象が認知症を発症するリスクを評価する、
請求項１から５のいずれか一項に記載の発症リスク評価装置。 - 前記評価部は、
前記評価対象が前記血液の採取後５年以内に認知症を発症するリスクを評価する、
請求項１から６のいずれか一項に記載の発症リスク評価装置。 - 評価対象の血液中におけるシスタチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインからなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸の濃度に基づいて、前記評価対象が認知症を発症するリスクを評価するための情報を取得する取得ステップを含む、
発症リスク評価のための情報取得方法。 - コンピュータを、
評価対象の血液中におけるシスタチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン及びＳ−アデノシルホモシステインからなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸の濃度に基づいて、前記評価対象が認知症を発症するリスクを評価する評価部として機能させる、
プログラム。
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