JP6941369B2 - 脳からの電気的物質の排出 - Google Patents

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、本出願の譲受人に譲渡され、参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年１０月２９日に出願された米国特許出願第１４／９２６、７０５号の優先権を主張し、その継続出願である。

本発明は一般に、アルツハイマー病及び/又は脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）の治療及び予防に関し、特にアルツハイマー病及び/又はＣＡＡの進行の治療、予防、又は遅延のための電気的技術に関する。

アルツハイマー病は、認知症を引き起こす慢性神経変性疾患である。脳におけるアミロイドβ及び/又はタウタンパク質のような物質の蓄積は、アルツハイマー病発症の一因になると広く考えられている。

本出願の譲受人に譲渡され、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｏｓｓへの米国特許出願公開第２０１４／０３２４１２８号は、被験体の第1の解剖学的部位と第２の解剖学的部位間で流体を駆動する装置を記載している。この装置は、（１）被験体の第1の解剖学的部位に結合されるように構成された第1の電極と、（２）被験体の第２の解剖学的部位に結合されるように構成された第２の電極と、（３）（ｉ）第１の解剖学的部位と第２の解剖学的部位間の圧力差を検出するように構成され、また（ｉｉ）検出された圧力差に応じて、第１の解剖学的部位と第２の解剖学的部位間に治療用の電圧を印加することによって、第１の解剖学的部位と第２の解剖学的部位間で流体を駆動する制御ユニットと、を備えている。他の実施形態も記載されている。

本発明の幾つかの実施形態は、アルツハイマー病及び/又は脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を治療するための技術を提供する。本発明の幾つかの用途では、脳実質に脳実質電極が埋め込まれ、脳脊髄液（ＣＳＦ）電極が、例えば脳室系及びクモ膜下腔から選択された脳のＣＦＳ充填腔に埋め込まれる。制御回路が作動されて、脳実質電極及びＣＳＦ電極を駆動し、アミロイドβ及び/又はタウタンパク質などの物質を脳実質から脳のＣＦＦ充填腔内に排出する。

幾つかの用途では、本発明の技術は、脳実質からの物質の排出に加えて、物質をＣＦＳ充填腔から脳の上矢状静洞に物質を排出する。

したがって、本発明の発明的概念１に従い、
疾患の危険性があり、又は疾患に罹患していると認定された対象者の脳実質に埋め込まれるように構成された脳実質電極と、
脳室系とクモ膜下腔とからなる群から選択される前記対象者の脳のＣＳＦ充填腔に埋め込まれるように構成された脳脊髄液（ＣＳＦ）電極と、
前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して、前記脳実質から前記脳の前記ＣＳＦ充填腔に物質を排出するように構成された制御回路と、を備える装置が提供される。

更に、本発明の発明的概念２に従い、
疾患の危険性があり、又は疾患に罹患していると認定された対象者の脳実質と電気的に接触して埋め込まれるように構成された脳実質電極と、
脳室系とクモ膜下腔とからなる群から選択される前記対象者の脳のＣＳＦ充填腔に埋め込まれるように構成された脳脊髄液（ＣＳＦ）電極と、
前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して、前記脳実質から前記脳の前記ＣＳＦ充填腔に物質を排出するように構成された制御回路と、を備える装置が提供される。

＜発明的概念３＞
前記疾患がアルツハイマー病であり、前記脳実質電極が、アルツハイマー病の危険性があり、又はアルツハイマー病に罹患していると認定された前記対象者に埋め込まれるように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念４＞
前記疾患が脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）であり、前記脳実質電極が、ＣＡＡの危険性があり、又はＣＡＡに罹患していると認定された前記対象者に埋め込まれるように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念５＞
前記脳の前記ＣＳＦ充填腔が脳室系であり、前記ＣＳＦ電極が前記脳室系に埋め込まれるように構成された脳室電極である、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念６＞
前記脳の前記ＣＳＦ充填腔がクモ膜下腔であり、前記ＣＳＦ電極が、前記クモ膜下腔内に埋め込まれるように構成されるクモ膜下電極である、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念７＞
前記物質はアミロイドβを含み、前記制御回路は、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して、前記アミロイドβを前記脳実質から前記脳の前記ＣＳＦ充填洞に排出するようにするように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念８＞
前記物質は金属イオンを含み、前記制御回路は、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して、前記金属イオンを前記脳実質から前記脳の前記ＣＳＦ充填洞に排出するように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念９＞
前記物質がタウタンパク質を含み、前記制御回路は、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して、前記タウタンパク質を前記脳実質から前記脳の前記ＣＳＦ充填に排出するように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念１０＞
前記脳実質電極が、前記脳の白質に埋め込まれるように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念１１＞
前記制御回路は、前記脳実質電極を陽極として構成し、前記ＣＳＦ電極を陰極として構成するように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念１２＞
前記制御回路は、前記脳実質電極を陰極として構成し、前記ＣＳＦ電極を陽極として構成するように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念１３＞
前記制御回路は、前記脳実質電極を用いて深部脳刺激を付加的に印加するように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念１４＞
前記制御回路は、前記対象者の皮膚下に埋め込まれるように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念１５＞
前記制御回路は、前記脳実質性電極と前記ＣＳＦ電極との間に非励起電流を印加することによって、前記脳実質性電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して前記物質を排出するように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念１６＞
前記制御回路は、前記脳実質電極と前記ＣＳＦ電極との間に直流を印加することによって、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して前記物質を排出するように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念１７＞
前記制御回路は、１〜５ｍＡの平均振幅を有する直流を印加するように構成される、発明的概念１６に記載の装置。

＜発明的概念１８＞
前記制御回路は、１．２Ｖ未満の平均振幅を有する直流を印加するように構成される、発明的概念１６に記載の装置。

＜発明的概念１９＞
前記制御回路は、前記直流を一連のパルスとして印加するように構成される、発明的概念１６に記載の装置。

＜発明的概念２０＞
前記制御回路は、１００ミリ秒〜３００秒の平均パルス持続時間を有する一連のパルスとして前記直流を印加するように構成される、発明的概念１９に記載の装置。

＜発明的概念２１＞
前記制御回路は、１％〜５０％のデューティサイクルを有する一連のパルスとして前記直流を印加するように構成される、発明的概念１９に記載の装置。

＜発明的概念２２＞
前記制御ユニットは、前記各パルス中に前記脳実質電極と前記ＣＳＦ電極との間に電圧を印加することによって、前記物質を排出するように前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動し、
前記電圧を印加しつつ、前記パルス中に前記電圧を印加することによって生じる電流を測定し、
前記測定された電流が閾値を下回ると前記パルスを終了させるように構成される、発明的概念１９に記載の装置。

＜発明的概念２３＞
前記閾値は、前記パルスの開始時に測定される初期電流の大きさに基づく値である、発明的概念２２に記載の装置。

＜発明的概念２４＞
上矢状洞内、又はその上方に配置されるように適合された中間面処置電極を更に備え、前記制御回路は、前記中間面処置電極と前記ＣＳＦ電極との間に処置電流を印加することによって、前記物質を前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状洞に排出するように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念２５＞
前記中間面処置電極は、前記上矢状洞の上方に配置されるように適合される、発明的概念２４に記載の装置。

＜発明的概念２６＞
前記中間面処置電極は、前記対象者の頭の頭蓋骨の外側に、かつ前記頭蓋骨と電気的に接触して前記上矢状洞の上方に配置されることを特徴とする発明的概念２５に記載の装置。

＜発明的概念２７＞
前記中間面処置電極は、前記対象者の頭の頭蓋骨の下で上矢状洞の上方に配置されるように適合される、発明的概念２５に記載の装置。

＜発明的概念２８＞
前記中間面処置電極は、前記上矢状洞に埋め込まれるように構成される、発明的概念２４に記載の装置。

＜発明的概念２９＞
前記ＣＳＦ電極は、前記対象者の頭蓋骨の矢状面から１ｃｍ〜１２ｃｍの位置に配置されるように適合していることを特徴とする発明的概念２４に記載の装置。

＜発明的概念３０＞
脳のＣＳＦ充填腔はクモ膜下腔であり、
前記ＣＳＦ電極は、前記クモ膜下腔内に埋め込まれるように構成されたクモ膜下電極であり、
前記制御回路は、前記物質を前記クモ膜下腔から前記上矢状洞へと排出するように構成される、発明的概念２４に記載の装置。

＜発明的概念３１＞
前記制御回路は、流体を前記脳の前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状洞へと電気浸透的に駆動することによって前記物質を排出するように構成される、発明的概念２４に記載の装置。

＜発明的概念３２＞
前記制御回路は、前記中間面処置電極を陰極として構成し、前記ＣＳＦ電極を陽極として構成することによって、前記流体を前記脳の前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状洞へと駆動するように構成される、発明的概念３１に記載の装置。

＜発明的概念３３＞
前記制御回路は、前記物質を前記脳の前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状洞へと電気泳動的に駆動することによって排出するように構成される、発明的概念２４に記載の装置。

＜発明的概念３４＞
前記制御回路は、前記処置電流を直流として印加するように構成される、発明的概念２４に記載の装置。

＜発明的概念３５＞
前記制御回路は、同時に、
（ａ）前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して、前記物質を前記脳実質から前記脳のＣＳＦ充填腔へと排出し、
（ｂ）前記中間面処置電極と前記ＣＳＦ電極との間に前記処置電流を印加して前記物質を前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状洞へと排出する
ように構成される、発明的概念２４に記載の装置。

＜発明的概念３６＞
前記制御回路は、前記脳実質電極、前記ＣＳＦ電極、前記中間面処置電極にそれぞれ第１、第２、第３の電圧を印加するように構成され、前記第３の電圧は、前記第１の電圧よりも正である前記第２の電圧よりも正である、発明的概念３５に記載の装置。

＜発明的概念３７＞
前記制御回路は、交互に、
（ａ）前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して、前記脳実質から前記脳の前記ＣＳＦ充填腔に前記物質を排出し、
（ｂ）前記中間面処置電極と前記ＣＳＦ電極との間に前記処置電流を印加して前記物質を前記ＣＳＦ充填腔から上矢状洞へと排出する
ように構成される、発明的概念２４に記載の装置。

＜発明的概念３８＞
前記脳脊髄液（ＣＳＦ）電極が第１の脳脊髄液（ＣＳＦ）電極であり、
前記装置は更に、
上矢状洞内又はその上方に配置されるように適合された中間面処置電極と、
脳室系及びクモ膜下腔からなる群から選択される前記対象者の脳のＣＳＦ充填腔に埋め込まれるように構成される第２の脳脊髄液（ＣＳＦ）電極と、を備え、
前記制御回路は、（ａ）前記中間面処置電極と（ｂ）前記第２のＣＳＦ電極との間に処置電流を印加することによって、前記物質を前記脳の前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状洞へと排出するように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念３９＞
前記中間面処置電極は、前記上矢状洞の上方に配置されるように適合される、発明的概念３８に記載の装置。

＜発明的概念４０＞
前記中間面処置電極は、前記対象者の頭の頭蓋骨の外側で前記頭蓋骨と電気的に接触して前記上矢状洞の上方に配置される発明的概念３９に記載の装置。

＜発明的概念４１＞
前記中間面処置電極は、前記対象者の頭部の頭蓋骨の下で前記上矢状洞の上方に配置されるように適合される、発明的概念３９に記載の装置。

＜発明的概念４２＞
前記中間面処置電極は、前記上矢状洞に埋め込まれるように構成される、発明的概念３８に記載の装置。

＜発明的概念４３＞
上矢状洞の上方に配置されるように適合された中間面処置電極と、
前記対象者の頭部の頭蓋骨の矢状中間面から１ｃｍ〜１２ｃｍの位置に配置されるように適合された側方処置電極と、を備え、
前記制御回路は、（ａ）の１つ又は複数の前記中間面処置電極と（ｂ）１つ又は複数の前記側方処置電極の間に１つ又は複数の処置電流を印加することによって、前記物質を前記クモ膜下腔から前記上矢状洞へと排出するように構成される、発明的概念１又は２に記載の装置。

＜発明的概念４４＞
前記中間面処置電極は、前記対象者の頭の頭蓋骨の外側で前記頭蓋骨と電気的に接触して前記上矢状洞の上方に配置されるように適合される発明的概念４３に記載の装置。

＜発明的概念４５＞
前記中間面処置電極は、前記対象者の頭の頭蓋骨の下で前記上矢状洞の上方に配置されるように適合される、発明的概念４３に記載の装置。

＜発明的概念４６＞
前記制御回路は、流体を前記クモ膜下腔から前記上矢状洞へと電気浸透的に駆動することによって前記物質を排出するように適合される、発明的概念４３に記載の装置。

＜発明的概念４７＞
前記制御回路は、前記中間面処置電極を陰極として構成し、前記側方処置電極を陽極として構成するように構成される、発明的概念４６に記載の装置。

＜発明的概念４８＞
前記側方処置電極は、（ａ）前記頭蓋骨の矢状中間面の左に配置されるように適合された左側方処置電極と、（ｂ）前記頭蓋骨の矢状中間面の右に配置されるように適合された右側方処置電極と、を備え、
前記制御回路は、前記中間面処置電極を陰極として構成し、前記左側方処置電極及び前記右側方処置電極をそれぞれ左右の陽極として構成するように構成される発明的概念４６に記載の装置。

＜発明的概念４９＞
前記制御回路は、前記物質を前記クモ膜下腔から前記上矢状洞へと電気泳動的に駆動することによって前記物質を排出するように構成される、発明的概念４３に記載の装置。

＜発明的概念５０＞
前記側方処置電極は、（ａ）前記頭蓋骨の矢状中間面の左に配置されるように適合された左側方処置電極と、（ｂ）前記頭蓋骨の矢状中間面の右に配置されるように適合される右側方処置電極と、を備え、
前記制御回路は、前記中間面処置電極を陽極として構成し、前記左側方処置電極及び前記右側方処置電極をそれぞれ左右の陰極として構成するように構成される、発明的概念４９に記載の装置。

＜発明的概念５１＞
前記側方処置電極は、前記対象者のクモ膜の下に埋め込まれるように適合される、発明的概念４３に記載の装置。

＜発明的概念５２＞
前記側方処置電極は、前記クモ膜下腔内に配置されるように適合される、発明的概念５１に記載の装置。

＜発明的概念５３＞
前記側方処置電極は、前記対象者の脳の灰白質又は白質に配置されるように適合される、発明的概念５１に記載の装置。

＜発明的概念５４＞
前記制御回路は、前記１つ又は複数の処置電流を直流として印加するように構成される、発明的概念４３に記載の装置。

更に、本発明の発明的概念５５に従い、
疾患の危険性があり、又は疾患に罹患していると認定された対象者の脳実質に脳実質電極を埋め込むステップと、
脳室系とクモ膜下腔とからなる群から選択される前記対象者の脳のＣＳＦ充填腔に脳脊髄液（ＣＳＦ）電極を埋め込むステップと、
前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して、前記脳実質から前記脳の前記ＣＳＦ充填腔に物質を排出するように制御回路を駆動するステップを有する方法が提供される。

＜発明的概念５６＞
前記疾患がアルツハイマー病であり、脳実質電極を埋め込むステップが、アルツハイマー病の危険性があり、又はアルツハイマー病に罹患していると認定された前記対象者に脳実質電極を埋め込むステップを有する、発明的概念５５に記載の装置。

＜発明的概念５７＞
前記疾患が脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）であり、脳実質電極を埋め込むステップが、ＣＡＡのリスクがあり、又はＣＡＡに罹患していると認定された前記対象者に脳実質電極を埋め込むステップを有する、発明的概念５５に記載の装置。

＜発明的概念５８＞
前記脳の前記ＣＳＦ充填腔が脳室系であり、前記ＣＳＦ電極が脳室電極であり、前記制御装置を駆動するステップが、前記脳実質電極及び前記脳室系電極を駆動して、前記脳実質から前記脳室系に物質を排出するするステップを有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念５９＞
前記脳の前記ＣＳＦ充填腔がクモ膜下腔であり、前記ＣＳＦ電極がクモ膜下電極であり、前記制御装置を駆動するステップが、前記脳実質電極及び前記クモ膜下電極を駆動して、前記脳実質から前記クモ膜下腔に物質を排出するステップを有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念６０＞
前記物質はアミロイドβを含み、前記制御装置を駆動するステップが、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して、前記アミロイドβを前記脳実質から前記脳の前記ＣＳＦ充填洞に排出するように前記制御装置を駆動するステップを有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念６１＞
前記物質は金属イオンを含み、前記制御装置を駆動するステップが、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して、前記金属イオンを前記脳実質から前記脳の前記ＣＳＦ充填洞に排出するように前記制御装置を駆動するステップを有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念６２＞
前記物質がタウタンパク質を含み、前記制御装置を駆動するステップが、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して、前記タウタンパク質を前記脳実質から前記脳の前記ＣＳＦ充填に排出するように前記制御装置を駆動するステップを有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念６３＞
脳実質に前記脳実質電極を埋め込むステップが、前記脳の白質に脳実質電極を埋め込むステップを有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念６４＞
脳実質に前記脳実質電極を埋め込むステップが、前記脳の灰白質に脳実質電極を埋め込むステップを有する、発明的概念６３に記載の方法。

＜発明的概念６５＞
脳実質に前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を埋め込むステップが、前記物質の蓄積領域が前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極の間であるように前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を埋め込むステップを有する、発明的概念６３に記載の方法。

＜発明的概念６６＞
脳実質に前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を埋め込むステップが、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を埋め込む前に、前記脳実質における前記物質の蓄積領域を特定するステップを有する、発明的概念６５に記載の方法。

＜発明的概念６７＞
前記物質の蓄積領域を特定するステップが、前記脳の画像化を実行するステップを有する、発明的概念６６に記載の方法。

＜発明的概念６８＞
前記脳の画像化を実行するステップが、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）を実行するステップを有する、発明的概念６７に記載の方法。

＜発明的概念６９＞
前記脳実質電極を埋め込むステップが、前記物質の蓄積領域が、前記脳実質電極と前記蓄積領域に最も近い前記脳の前記ＣＳＦ充填腔の間になるように前記脳実質電極を埋め込むステップを有する、発明的概念６３に記載の方法。

＜発明的概念７０＞
前記脳実質電極を埋め込むステップが、前記脳実質電極を埋め込む前に、前記脳実質における前記物質の前記蓄積領域を特定するステップを有する、発明的概念６９に記載の方法。

＜発明的概念７１＞
前記物質の前記蓄積領域を特定するステップが、前記脳の画像化を実行するステップを有する、発明的概念７０に記載の方法。

＜発明的概念７２＞
前記脳の画像化を実行するステップが、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）を実行するステップを有する、発明的概念７１に記載の方法。

＜発明的概念７３＞
制御回路を駆動するステップが、前記脳実質電極を陽極として構成し、前記ＣＳＦ電極を陰極と構成するように制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念７４＞
制御回路を駆動するステップが、前記脳実質電極を陰極として構成し、前記ＣＳＦ電極を陽極と構成するように制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念７５＞
前記脳実質電極を用いて深部脳刺激を付加的に印加するステップを更に有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念７６＞
前記制御回路を前記対象者の皮膚下に埋め込むステップを更に有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念７７＞
前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動するように前記制御回路を駆動するステップは、前記脳実質性電極と前記ＣＳＦ電極との間に非励起電流を印加することによって、前記物質を排出するように前記脳実質性電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念７８＞
前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動するように前記制御回路を駆動するステップは、前記脳実質電極と前記ＣＳＦ電極との間に直流を印加することによって、前記物質を排出するように前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念７９＞
直流電流を印加するように前記制御回路を駆動するステップは、１〜５ｍＡの平均振幅を有する直流を印加するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念７８に記載の方法。

＜発明的概念８０＞
直流電流を印加するように前記制御回路を駆動するステップは、１．２Ｖ未満の平均振幅を有する直流を印加するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念７８に記載の方法。

＜発明的概念８１＞
直流電流を印加するように前記制御回路を駆動するステップは、直流を一連のパルスとして印加するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念７８に記載の方法。

＜発明的概念８２＞
直流を一連のパルスとして印加するように前記制御回路を駆動するステップは、１００ミリ秒〜３００秒の平均パルス持続時間を有する一連のパルスとして直流を印加するよう前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念８１に記載の方法。

＜発明的概念８３＞
直流を一連のパルスとして印加するように前記制御回路を駆動するステップは、１％〜５０％のデューティサイクルを有する一連のパルスとして前記直流を印加するように前記制御回路を駆動するステップを有する発明的概念８１に記載の方法。

＜発明的概念８４＞
前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動するように前記制御回路を駆動するステップは、
前記各パルス中に前記脳実質電極と前記ＣＳＦ電極との間に電圧を印加することによって、前記物質を排出するように前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動し、
前記電圧を印加しつつ、前記パルス中に前記電圧を印加することによって生じる電流を測定し、
前記測定された電流が閾値を下回ると前記パルスを終了させる
ように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念８１に記載の方法。

＜発明的概念８５＞
前記閾値は、前記パルスの開始時に測定される初期電流の大きさに基づく値である、発明的概念８４に記載の方法。

＜発明的概念８６＞
上矢状洞内、又はその上方に中間面処置電極を配置するステップを更に備え、
前記制御回路を駆動するステップは、前記中間面処置電極と前記ＣＳＦ電極との間に処置電流を印加することによって、前記物質を前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状洞に排出するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念８７＞
中間面処置電極を配置するステップは、前記上矢状洞の上方に中間面処置電極を配置するステップを含む、発明的概念８６に記載の方法。

＜発明的概念８８＞
中間面処置電極を配置するステップは、前記対象者の頭の頭蓋骨の外側で前記頭蓋骨と電気的に接触して前記上矢状洞の上方に中間面処置電極を配置するステップを有することを特徴とする発明的概念８７に記載の方法。

＜発明的概念８９＞
中間面処置電極を配置するステップは、前記対象者の頭の頭蓋骨の下で上矢状洞の上方に中間面処置電極を配置するステップを有する、発明的概念８７に記載の方法。

＜発明的概念９０＞
中間面処置電極を配置するステップは、前記上矢状洞に前記中間面処置電極を埋め込むステップを有する、発明的概念８６に記載の方法。

＜発明的概念９１＞
前記ＣＳＦ電極を埋め込むステップは、前記対象者の頭蓋骨の矢状面から１ｃｍ〜１２ｃｍの位置に前記ＣＳＦ電極を埋め込むステップを有することを特徴とする発明的概念８６に記載の方法。

＜発明的概念９２＞
脳のＣＳＦ充填腔はクモ膜下腔であり、
前記ＣＳＦ電極は、クモ膜下電極であり、
前記制御回路を駆動するステップは、前記物質を前記クモ膜下腔から前記上矢状洞へと排出するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念８６に記載の方法。

＜発明的概念９３＞
前記制御回路を駆動するステップは、流体を前記脳の前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状洞へと電気浸透的に駆動することによって前記物質を排出するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念８６に記載の方法。

＜発明的概念９４＞
前記制御回路を駆動するステップは、前記中間面処置電極を陰極として構成し、前記ＣＳＦ電極を陽極として構成することによって、前記流体を前記脳の前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状洞へと駆動するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念９３に記載の方法。

＜発明的概念９５＞
前記制御回路を駆動するステップは、前記物質を前記脳の前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状洞へと電気泳動的に駆動することによって排出するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念８６に記載の方法。

＜発明的概念９６＞
前記制御回路を駆動するステップは、前記処置電流を直流として印加するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念８６に記載の方法。

＜発明的概念９７＞
前記制御回路を駆動するステップは、同時に、（ａ）前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して、前記物質を前記脳実質から前記脳のＣＳＦ充填腔へと排出し、（ｂ）前記中間面処置電極と前記ＣＳＦ電極との間に前記処置電流を印加して前記物質を前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状洞へと排出するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念８６に記載の方法。

＜発明的概念９８＞
前記制御回路を駆動するステップは、前記脳実質電極、前記ＣＳＦ電極、前記中間面処置電極にそれぞれ第１、第２、第３の電圧を印加するように前記制御回路を駆動するステップを有し、前記第３の電圧は、前記第１の電圧よりも正である前記第２の電圧よりも正である、発明的概念９７に記載の方法。

＜発明的概念９９＞
前記制御回路を駆動するステップは、交互に、（ａ）前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極を駆動して、前記脳実質から前記脳の前記ＣＳＦ充填腔に前記物質を排出し、（ｂ）前記中間面処置電極と前記ＣＳＦ電極との間に前記処置電流を印加して前記物質を前記ＣＳＦ充填腔から上矢状洞へと排出するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念８６に記載の方法。

＜発明的概念１００＞
前記脳脊髄液（ＣＳＦ）電極が第１の脳脊髄液（ＣＳＦ）電極であり、
前記方法は更に、
上矢状洞内又はその上方に中間面処置電極を配置するステップと、
脳室系及びクモ膜下腔からなる群から選択される前記対象者の脳のＣＳＦ充填腔に第２の脳脊髄液（ＣＳＦ）電極を埋め込むステップとを備え、
前記制御回路を駆動するステップは、（ａ）前記中間面処置電極と（ｂ）前記第２のＣＳＦ電極との間に処置電流を印加することによって、前記物質を前記脳の前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状洞へと排出するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念１０１＞
前記中間面処置電極を配置するステップは、前記上矢状洞の上方に前記中間面処置電極を配置するステップを有する、発明的概念１００に記載の方法。

＜発明的概念１０２＞
前記中間面処置電極を配置するステップは、前記対象者の頭の頭蓋骨の外側で前記頭蓋骨と電気的に接触して前記上矢状洞の上方に前記中間面処置電極を配置するステップを有する、発明的概念１０１に記載の方法。

＜発明的概念１０３＞
前記中間面処置電極を配置するステップは、前記対象者の頭部の頭蓋骨の下で前記上矢状洞の上方に前記中間面処置電極を配置するステップを有する、発明的概念１０１に記載の方法。

＜発明的概念１０４＞
前記中間面処置電極を配置するステップは、前記上矢状洞に前記中間面処置電極を埋め込むステップを有する、発明的概念１００に記載の方法。

＜発明的概念１０５＞
上矢状洞の上方に前記中間面処置電極を配置するステップと、
前記対象者の頭部の頭蓋骨の矢状中間面から１ｃｍ〜１２ｃｍの位置に側方処置電極を配置するステップを備え、
前記制御回路を駆動するステップは、（ａ）の１つ又は複数の前記中間面処置電極と（ｂ）１つ又は複数の前記側方処置電極の間に１つ又は複数の処置電流を印加することによって、前記物質を前記クモ膜下腔から前記上矢状洞へと排出するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念５５に記載の方法。

＜発明的概念１０６＞
前記中間面処置電極を配置するステップは、前記対象者の頭の頭蓋骨の外側で前記頭蓋骨と電気的に接触して前記上矢状洞の上方に前記中間面処置電極を配置するステップを有する、発明的概念１０５に記載の方法。

＜発明的概念１０７＞
前記中間面処置電極を配置するステップは、前記対象者の頭の頭蓋骨の下で前記上矢状洞の上方に前記中間面処置電極を配置するステップを有する、発明的概念１０５に記載の方法。

＜発明的概念１０８＞
前記制御回路を駆動するステップは、流体を前記クモ膜下腔から前記上矢状洞へと電気浸透的に駆動することによって前記物質を排出するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念１０５に記載の方法。

＜発明的概念１０９＞
前記制御回路を駆動するステップは、前記中間面処置電極を陰極として構成し、前記側方処置電極を陽極として構成するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念１０８に記載の方法。

＜発明的概念１１０＞
前記側方処置電極は、左側方処置電極及び右側方処置電極を有し、
前記側方処置電極を配置するステップは、前記左側方処置電極を前記頭蓋骨の矢状中間面の左に配置するステップと、前記右側方処置電極を前記頭蓋骨の矢状中間面の右に配置するステップを有し、
前記制御回路を駆動するステップは、前記中間面処置電極を陰極として構成し、前記左側方処置電極及び前記右側方処置電極をそれぞれ左右の陽極として構成するよう前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念１０８に記載の方法。

＜発明的概念１１１＞
前記制御回路を駆動するステップは、前記物質を前記クモ膜下腔から前記上矢状洞へと電気泳動的に駆動することによって前記物質を排出するよう前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念１０５に記載の方法。

＜発明的概念１１２＞
前記側方処置電極は、左側方処置電極及び右側方処置電極を有し、
前記側方処置電極を配置するステップは、前記左側方処置電極を前記頭蓋骨の矢状中間面の左に配置するステップと、前記右側方処置電極を前記頭蓋骨の矢状中間面の右に配置するステップを有し、
前記制御回路を駆動するステップは、前記中間面処置電極を陽極として構成し、前記左側方処置電極及び前記右側方処置電極をそれぞれ左右の陰極として構成するよう前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念１１１１に記載の方法。

＜発明的概念１１３＞
前記側方処置電極を配置するステップは、前記対象者のクモ膜の下に埋め込むステップを有する、発明的概念１０５に記載の方法。

＜発明的概念１１４＞
前記側方処置電極を配置するステップは、前記クモ膜下腔内に前記側方処置電極を配置するステップを有する、発明的概念１１３に記載の方法。

＜発明的概念１１５＞
前記側方処置電極を配置するステップは、前記対象者の脳の灰白質又は白質に前記側方処置電極を配置するステップを有する、発明的概念１１３に記載の方法。

＜発明的概念１１６＞
前記制御回路を駆動するステップは、前記１つ又は複数の処置電流を直流として印加するように前記制御回路を駆動するステップを有する、発明的概念１０５に記載の方法。

本発明は、図面とともに、以下に述べるその実施形態の詳細な説明からより完全に理解されるであろう。

図１Ａ〜１Ｃ 本発明のそれぞれの用途に応じて、アルツハイマー病を治療するためのシステムの概略図である。
図２Ａ〜２Ｂ 本発明の用途に応じて実施された動物実験の結果を示す、ラット脳の断面の概略図である。
図３ 本発明の用途に応じて実施されたインビトロ実験の結果を示すグラフである。
図４Ａ〜４Ｇ 本発明の用途に応じて実施された図1Ａ〜１Ｃから図４のシステムの代替構成の概略図である。

図１Ａ〜１Ｃは、本発明のそれぞれの用途に応じて、アルツハイマー病及び／又は脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を治療するためのシステム２０の概略図である。システム２０は、脳実質電極３０及び脳脊髄液（ＣＳＦ）電極３２と、通常は脳実質電極及びＣＳＦ電極のリード線３６及び３８によってそれぞれ脳実質電極３０及びＣＳＦ電極３２に電気的に結合された制御回路３４とを含む。

本発明の幾つかの用途では、図１Ａに示された２つの脳実質電極３０について示されるように、脳実質電極３０は、例えば深部脳刺激の電極用の埋め込みに使用されるものと類似する外科技術を用いて、アルツハイマー病、又はＣＡＡの危険性があるか、又はこれに罹患していると認定された対象者の脳５２の実質５０に埋め込まれる。あるいは、脳実質電極３０は、図１Ａに示される中間の脳実質電極３０について示されるように、例えば脳の外表面上の、またこれに接触する、対象者の脳の脳実質に電気的に接触する他の部位に埋め込まれる。ＣＳＦ電極３２は、脳５２の脳室系５４又はクモ膜下腔１４４（図４Ａ〜４Ｇに表示される）（例えば、クモ膜下腔１４４の槽）などの、脳のＣＳＦ充填腔に埋め込まれる。例えば、ＣＳＦ電極３２は、然るべき変更を加えた上で、水頭症シャントを埋め込むための既知の技術を用いて埋め込まれ得る。特許請求の範囲を含む本出願で用いられる脳室系５４は、側脳室５５（左右側方脳室５５Ａ及び５５Ｂ）、第３脳室５６、第４脳室５７、（図４Ａ〜図４Ｇで表示される）中脳水道５９、脳室間孔、第４脳室正中口、及び左右外側口を含み、かつこれらに限定される。

制御回路３４が作動されて、脳実質電極３０及びＣＳＦ電極３２を駆動し、脳実質５０から脳室系５４などのＣＳＦ充填腔内に物質を排出する。幾つかの用途では、この物質は、アミロイドβ、金属イオン、タウタンパク質、及び／又は廃棄物を含む。特許請求の範囲を含む本出願で用いられる、脳実質からの物質の排出は、物質の全てを排出するのではなく、物質の一部を排出することを含むものとして理解されるべきである。一般的には、物質を排出するために、制御回路３４は、脳実質電極３０とＣＳＦ電極３２との間に電圧又は電流を印加する（すなわち、制御回路３４が電圧又は電流を調整する）。

一般的には、医師などの医療従事者は、制御回路３４を作動して本明細書に記載される機能を提供する。制御ユニットを作動させることは、（例えば、別個のプログラマ又は外部コントローラの使用など）制御回路のパラメータ及び／又は機能を構成すること、又は制御ユニットを作動させて、制御回路に事前にプログラムされた機能を実施することを含み得る。制御回路３４は、一般的には、本明細書に記載の制御回路の機能を提供するように構成された適切なメモリ、プロセッサ、及びハードウェア実施ソフトウェアを備えている。

電流は一般に、脳実質電極３０とＣＦＳ電極３２との間に位置する組織を流れ得る。代替として、又は追加として、電流の少なくとも一部は、（ａ）脳実質電極３０と（ｂ）ＣＳＦ充填腔の脳実質電極３０に最も近い領域（例えば脳室系５４）との間を流れ得る。発明者らは、脳室系５４などのＣＳＦ充填腔における脳脊髄液（ＣＳＦ）の電気抵抗が低いため、脳室はある程度まで電気的に単一の実体であると考えた。したがって、ＣＳＦ電極３２が脳実質電極３０から離れた脳室に埋め込まれたとしても、電流の大部分は脳室系５４の最も近い部分に流れる。例えば、図１Ｂに示すように、脳実質電極３０Ａが脳の右の半球５２に埋め込まれると、ＣＳＦ電極３２が左脳室５５Ａに埋め込まれているとしても、電流の大部分は脳実質電極３０Ａと右脳室の脳実質電極３０Ａに最も近い領域との間を流れ得る。

幾つかの用途では、物質の粒子の表面と周囲の脳組織液との間の正又は負の電荷帯電界面により、電極間に印加された電圧が電気泳動的に物質を排出し得る。これらの用途では、電極間に印加された電圧は、脳実質５０と脳室系５４などのＣＳＦ充填腔の間の電位差を引き起こし、それによって、脳実質５０から、脳室系５４などのＣＳＦ充填腔への物質の移動を引き起こす。その代替として、又は追加として、幾つかの用途では、電極間に印加された電圧は、脳実質内の流体の正又は負の電荷のために、物質を電気浸透的に排出し得る。これらの用途では、電極間に印加される電圧は、脳実質５０と脳室系５４などのＣＳＦ充填腔の間の電位差を引き起こし、それによって、脳実質５０から、脳室系５４などのＣＳＦ充填腔への物質の移動を引き起こし、ひいては脳実質５０から脳室系５４などのＣＳＦ充填腔への物質の移送が増加する。

幾つかの用途では、システム２０は、複数の脳実質電極３０及び／又は複数のＣＳＦ電極３２を備えている。脳実質電極３０は、脳５２の一方又は両方の半球に、及び／又は各々の半球の１つ又は複数の部位に埋め込まれ得る。図１Ａ〜１Ｃに示されるような幾つかの用途では、システム２０は複数の脳実質電極３０と、正確に１つのＣＦＳ電極３２とを備えている。例えば、単一のＣＳＦ電極３２は、上述のように、かなりの程度まで他の脳室との電気的接続性が良好な側方脳室５５又は第３の脳室５６のうちの１つに埋め込まれ得る。他の用途（構成は図示せず）では、システム２０は、（ａ）それぞれ左右側方脳室５５Ａ及び５５Ｂに埋め込まれる正確に２つのＣＳＦ電極３２、又は（ｂ）それぞれ左右側方脳室５５Ａ及び５５Ｂ及び第３の脳室５６に埋め込まれる正確に３つのＣＳＦ電極３２を備えている。

システム２０が複数の脳実質電極３０及び／又は複数のＣＳＦ電極３２を含む用途では、システム２０は通常、対応する複数の脳実質電極リード線３６及び／又は対応する複数のＣＳＦ電極リード線３８を含む。各リード線は、別個の電気的絶縁を備え、かつ／又はリード線の一部は、図１Ａ〜１Ｃに示すように、脳実質電極３０のリード線に接合されて共通の電気絶縁を共有し得る。制御回路３４は、例えば、別個の回路を使用して脳実質電極３０を独立して駆動するように作動され得る。あるいは、脳実質電極３０の１つ又は複数を互いに短絡させて、制御回路が短絡した電極を一緒に駆動するようにし得る。制御回路３４は、脳実質電極３０を同時に、又は別の時間に駆動するように作動され得る。

幾つかの用途では、脳実質電極３０が埋め込まれる脳実質５６は、脳の白質を含む。

特許請求の範囲を含む本出願で用いられる「治療する（処置する／treat）」とは、既にアルツハイマー病及び／又はＣＡＡと診断された対象者を（例えば、初期段階で診断された患者の疾患の進行を遅延、遅滞、又は反転させることなどによって）治療することと、疾患と診断されておらず、及び／又は無症候性の対象者のアルツハイマー病及び／又はＣＡＡの発症を予防することの両方を含む。例えば、本明細書に記載の技術は、血液検査又は脊髄穿刺の使用などによる異常なレベルのアミロイドβの検出に応答して、アルツハイマー病及び／又はＣＡＡの発症を予防又は遅延させるために使用され得る。

幾つかの用途では、制御回路３４は、制御回路を含むハウジングが小さい場合は、対象者の頭蓋骨の皮下などの皮下に、又は制御回路のハウジングが（例えばバッテリを含むため）大きい場合は、上部胸部などの対象者の身体の他の場所に、頸部を通して、又は必要に応じて頭部内にリード線を配して埋め込まれるように構成される。これらの用途では、制御回路３４は、一般的には、制御回路３４と無線又は有線通信する外部コントローラによって駆動される。幾つかの用途では、外部コントローラは、対象者のベッドに取り付けられ（例えば、マットレス内に配置され）、夜間にのみ、及び／又は対象者が眠っているときにのみ、制御回路３４を作動するように構成される。そのような夜間作動は、細胞外腔が覚醒時よりも広くなる睡眠中の物質（例えば、アミロイドβ又はタウタンパク質）排出の自然なタイミングをある程度模倣する場合があり、それによってより多くの間質液（ＩＳＦ/interstitial fluid）が脳内を流れることが可能になる。他の用途では、制御回路３４は対象者の外部に配置されるように適合される。

幾つかの用途では、制御回路３４が作動されて、脳実質電極３０とＣＳＦ電極３２間に非励起電流を印加することによって脳実質電極３０及びＣＳＦ電極３２を駆動し、物質を排出する。すなわち電流は活動電位の伝播を引き起こさない。したがって、これらの用途では、電流が神経活動に影響を与えないか、又は最小限にしか影響しないように電流のパラメータを設定するように制御回路３４が作動される。あるいは、印加された電流は、脳組織をわずかに刺激する。

幾つかの用途では、制御回路３４が作動されて、脳実質電極３０とＣＳＦ電極３２との間に直流（ＤＣ）を印加することによって脳実質電極３０及びＣＳＦ電極３２を駆動し、物質を排出する。特許請求の範囲を含む本出願で用いられる直流は一定の極性を有する電流を意味する。直流の振幅は経時的に変化しても変化しなくてもよく、場合によってはゼロであってもよい。

幾つかの用途では、制御回路３４が作動されて、少なくとも１ｍＡ、５ｍＡ以下、及び／又は１〜５ｍＡの平均振幅を有する直流を印加する。代替として、又は追加として、幾つかの用途では、制御回路３４が作動されて、１．２Ｖ以下の平均振幅（このような振幅は電極の一方又は両方の近傍での電気分解を避け得る）を有する直流を印加する。

物質がアミロイドβであるような幾つかの用途では、制御回路３４が作動されて、脳実質電極３０が陰極であり、ＣＳＦ電極３２が陽極であるように構成する。あるいは、制御回路３４が作動されて、脳実質電極３０が陽極であり、ＣＳＦ電極３２が陰極であるように構成する。電極間に印加された電圧が物質を電気泳動的に排出する用途の場合、電極の選択された極性は一般に、物質が正又は負の実効電荷を有するかどうかに依存する。同様に、電極間に印加された電圧が電気浸透的に物質を除去する用途では、電極の選択された極性は一般に、流体が正又は負の実効電荷(有効電荷／effective charge)を有するかどうかに依存する。

幾つかの用途では、制御回路３４が作動されて、一連のパルスとして直流を印加する。幾つかの用途では、一連のパルスは、（ａ）少なくとも１０ミリ秒、１００ミリ秒以下、及び／又は１０ミリ秒と１００ミリ秒の間（ｂ）少なくとも１００ミリ秒、３００秒以下（例えば、５００ミリ秒以下）、及び／又は１００ミリ秒と３００秒の間（例えば、１００ミリ秒と５００ミリ秒の間）、（ｃ）少なくとも５００ミリ秒、５秒以下、及び／又は５００ミリ秒と５秒の間、（ｄ）少なくとも５秒、１０秒以下、及び／又は５秒と１０秒の間、又は（ｅ）少なくとも１０秒、１００秒以下、及び／又は１０秒と１００秒の間などの、少なくとも１０ミリ秒、３００秒以下、及び／又は１０ミリ秒と３００秒の間の平均パルス持続時間を有する。幾つかの用途では、パルスは、（ａ）少なくとも１００Ｈｚ、１ＫＨｚ以下、及び／又は１００Ｈｚと１ＫＨｚの間、（ｂ）少なくとも２０Ｈｚ、１００Ｈｚ以下、及び／又は２０Ｈｚと１００Ｈｚの間、又は（ｃ）少なくとも１Ｈｚ、１０Ｈｚ以下、及び／又は１Ｈｚから１０Ｈｚの間などの、少なくとも０．００１Ｈｚ、１ＫＨｚ以下、及び／又は０、００１ＫＨｚと１ＫＨｚの間の周波数で印加される。代替として、又は追加として、幾つかの用途では、一連のパルスは、（ａ）少なくとも１％、５％以下、及び／又は１％と５％の間、（ｂ）少なくとも５％、１０％以下、及び／又は５％と１０％の間、（ｃ）少なくとも１０％、２５％以下、及び／又は１０％と２５％の間、又は（ｄ）少なくとも２５％、５０％以下、及び／又は２５％と５０％の間などの、 少なくとも１％、５０％以下、及び／又は１％と５０％の間のデューティサイクルを有する。必ずしもそうとは限らないが、一般的には、組織内のキャパシタンスがパルス間で放電可能である場合には、所与レベルの印加電圧が組織内でより高い電流を生成するので、デューティサイクルは９０％以下である。

制御回路３４が脳実質電極とＣＳＦ電極３０、３２との間に一連のＤＣパルスで電圧を印加する幾つかの用途では、結果として生じる電流は組織電解質の影響により減衰する。電流は、各パルスの印加開始後の数十ミリ秒以内に、その初期の大きさの約３分の２だけ減衰し得る。この静電容量効果を克服するために、パルス間の期間（この期間の間にキャパシタンスが放電する）を提供するために断続的に電圧を印加するように制御回路３４が作動される。

幾つかの用途では、制御回路３４が作動されて、予めプログラムされた周波数及び／又はデューティサイクルで間欠的に電圧を印加する。これらのパラメータは、（ａ）全患者又は患者サブグループに適用可能であり、（ｂ）電極が埋め込まれると較正手順の間に設定され、又は（ｃ）脳実質電極３０及び／又はＣＳＦ電極３２の配置の幾何学的形状に基づいて設定され得る。あるいは、制御回路３４は、印加電圧から生じる電流を検出することによって、これらのパラメータをリアルタイムで設定するように構成される。

幾つかの用途では、制御回路３４が作動されて、印加された各々のパルスの間に印加電圧から生じる電流を測定し、測定された電流の大きさが閾値を下回ったときに印加された各々のパルスを終了させる。例えば、閾値は、予めプログラムされた定数であってもよく、又はそれぞれのパルスの開始時に測定される初期電流の大きさ（例えば、そのパーセンテージ）に基づく値でもよい。制御回路３４は放電期間中待機してから次のパルスを印加する。

幾つかの用途では、制御回路３４が作動されて、脳実質電極３０とＣＳＦ電極３２との間に、
・一次電圧で、また一次平均パルス持続時間に物質を電気泳動的に及び／又は電気浸透的に排出するように選択された一次極性のパルスの一次サブセットの交流（ＡＣ）、及び、
・１次電圧未満の２次電圧で、また１次平均パルス持続時間より長い二次平均パルス持続時間に一次極性とは反対の二次極性のパルスの二次サブセットの交流を印加する。

二次電圧が低いため、パルスの二次サブセットは、パルスの一次サブセットの印加中に達成される物質の排出を大幅には逆転させない。この技術はまた、一次電圧が、そうでなければ電気分解を引き起こす可能性がある閾値ＤＣ電圧（例えば、１．２Ｖ）よりも高い場合であっても、電極の一方又は両方の近傍での電気分解を回避するのに役立ち得る。

図１Ｃに示されるような幾つかの用途では、脳実質電極３０を蓄積領域に埋め込むのではなく、脳実質電極３０及びＣＳＦ電極３２は、脳内脳実質５０内の物質の１つ又は複数の蓄積領域６４が電極の間にあるように埋め込まれる。例えば、蓄積領域（１つ又は複数）は、アミロイドプラーク及び／又はタウタンパク質関連の神経組織のもつれを含み得る。この目的のために、一般的には、例えばＭＲＩ（例えば、機能的ＭＲＩ（ＦＭＲＩ））又は脳５２のＰＥＴイメージングなどの脳５２のイメージングを行うことによって、蓄積領域が最初に特定される。上述のように、物質の蓄積領域６４が２つ以上存在する場合のように、脳実質電極３０及び／又は複数のＣＳＦ電極３２を埋め込まれ得る。

図１Ｃにも示されるような幾つかの用途では、１つ又は複数の蓄積６４の領域が脳実質電極３０Ａと、蓄積６４の最も近い領域である脳室系５４などのＣＳＦ充填腔のそれぞれの領域８０との間にあるように、１つ又は複数の脳実質電極が埋め込まれる。ＣＳＦ電極３２は、領域８０の近くに埋め込まれてもよく、近くに埋め込まれなくてもよい。領域８０の近くにＣＳＦ電極３２が埋め込まれない用途では、最も近い領域８が、上述のように脳室系５４などのＣＳＦ充填腔のＣＳＦを介してＣＳＦ電極３２と流体連通しているため蓄積６４の領域の物質は依然として、脳室系５４などのＣＳＦ充填腔の最も近い領域８０に駆動され得る。上述のように、１つ以上の物質蓄積領域６４が存在する場合に、より一般的には、物質のより良好な排出を提供するために、複数の脳実質電極３０及び／又は複数のＣＳＦ電極３２が埋め込まれ得る。

幾つかの用途では、脳実質電極３０は更に、当技術分野で周知のような深部脳刺激を適用するために使用される。例えば、深部脳刺激は、脳室系などのＣＳＦ充填腔に物質を運ぶために電極が駆動されていない場合に適用され得る。当技術分野で周知のように、深部脳刺激は、パーキンソン病などの運動障害のある患者の振戦を減少させ、不随意運動をブロックするため、又はてんかん、クラスター頭痛、トゥレット症候群、慢性疼痛又は大鬱病を治療するために適用され得る。脳実質電極３０の埋め込み位置は、特定の状態の治療並びに物質の排出に適するように選択され得る。

幾つかの用途では、セッションで脳実質電極３２及びＣＳＦ電極３２を駆動するように制御回路３４が作動され、各セッションの持続時間は、数秒又は数分である、又はより長い期間（例えば、３０分）連続する。幾つかの用途では、電極は少なくとも１時間の期間は駆動されない。必要ならば、細胞外腔の広がりを利用するように、及び／又は駆動に関連する何らかの感覚を抑制するために、対象者が眠っているときにのみ電極を駆動するように制御回路３４が作動される。例えば、制御回路３４は、睡眠を検知するために、１つ又は複数の電極をＥＥＧ電極として使用するように作動され得る。幾つかの用途では、制御回路３４を作動及び／又は充電するための電力は、帽子などの頭部に装着される機器内の無線エネルギ送信機から、又は上述したようなマットレスの中、下、又は上の無線エネルギ送信機から送信される。幾つかの用途では、制御回路３４が作動されて、１日に数時間などのデューティサイクルなど、予め選択されたスケジュールに従って電極を駆動する。例えば、制御回路３４は、対象者のベッドの中及び／又はその近傍に配置された無線送信機を含む制御回路などの体外制御回路によって制御及び／又は給電されるように構成され得る。幾つかの用途では、制御回路が電極を駆動しない１つ又は複数の休止期間が予め選択されたスケジュールに設けられる。

明細書に記載されるどの用途でも、ＣＳＦ電極３２は、脳室系５４ではなく、以下の部位のうちの１つに埋め込まれ得る：
・（脳室系５４と流体連通する）脊髄の中心管、又は、
・（ＣＳＦは脳室系５４の孔を経てクモ膜下腔１４４の槽に排出するため、脳室系５４と流体連通する）（図４Ａから図Ｇに標示されている）クモ膜下腔１４４。

幾つかの用途では、ＣＳＦ電極３２を脳室系５４に埋め込む代わりに、電極は上矢状洞１４２に埋め込まれる（図４Ａから図４Ｇに標示）。

本明細書に記載されているどの用途でも、脳実質電極３０は、脳の脳実質組織５０ではなく上矢状洞１４２に埋め込まれ得る（一般的には、これらの用途では、ＣＳＦ電極３２は脳室系５４に埋め込まれる）。

再び図１Ａ〜１Ｃを参照する。幾つかの用途では、制御回路３４は、脳実質５０とＣＳＦ充填腔間の電圧差を検出し、検出された電圧差に応じて脳実質電極３０と脳脊髄液（ＣＳＦ）と電極３２間に印加される電圧のレベルを設定するように構成される。

次に、本発明の適用に従い実施された動物実験の結果を示す、ラット脳の断面の概略図である図２Ａ〜Ｂを参照する。ラットが麻酔され、第１の電極１３０（小型コネクタにはんだ付けされたＰＴ−Ｉｒワイヤ）が穴から矢状洞に挿入され、第２の電極１３２（小型電子コネクタにはんだ付けされたＰＴ−Ｉｒワイヤ）が硬膜の穴から右脳室に挿入された。

図２Ａに示されるように、ブロモフェノールブルー染料が、指定の座標１２０及び１２２でラット脳の両半球に定位的に送達された。拡散コントロール（対比例）として左半球を使用することにより、この実験装置は同じ動物内での一対比較を可能にし、それによって脳内での色素の方向性のある運動に影響する可能性のある他の作用を排除する。

制御回路は、ブロモフェノールブルー染料が実効的に（負帯電性）アニオン性分子を含むため、第１の電極１３０を陰極として構成し、第２の電極１３２を陽極として構成して、第１の電極１２０と第２の電極１３２間に右半球のみに一定極性（ＤＣ）電流を印加するように制御回路が作動された。電流は、（ａ）電流が１〜２ｍＡの大きさで５分間連続して印加される第１のモードと、（ｂ）電流が１〜２ｍＡの大きさで、１秒当たり１パルス（すなわち、１Ｈｚのパルス周波数）で１０ｍ秒持続するパルスで印加される第２のモードとを反復的に交代して印加された。

図２Ｂは、電流を右半球に印加した後のブロモフェノールブルー色素の変位を示す。図から分かるように、左半球のブロムフェノール青色染料は、分散が最小であり、方向性のある変位を生じなかった。対照的に、右半球では、印加電流はブロムフェノール青色染料を側脳室に向かって移動させた。この色素は平均速度０．２８±０．００６ｍｍ／分で移動し、これは左半球で観察された拡散速度の１４倍以上であった。右半球では、色素プロファイル中心の線形変位は約１．９±０．０８ｍｍであり、色素プロファイルの前面は注入点の中心から最大で約２．８１±０．０７ｍｍの距離に達した。

この実験の結果は、脳内に埋め込まれた２つの電極を使用してＤＣ電流を印加することによって、色素の分子が脳組織内で移動可能であり、そのような場合は、自然な移動経路が脳室に向かうことを示した。発明者らは、電極間に電流を印加することにより、色素を電気泳動的に移動させることができると確信する。発明者らはまた、実験中に収集されたデータに基づいて、脳実質界面の抵抗が脳実質内で測定された抵抗よりも２倍大きいと計算されたため、第１の電極を上矢状洞ではなく脳実質に直接的に埋め込むことにより、分子の電流駆動運動を更に良好にすることができると確信する。

アミロイドβの運動性及び方向性評価
ここで、本発明の適用に従い実施されたインビトロ実験の結果を示すグラフである図３を参照する。この実験は、直流（ＤＣ）の印加が、（リン酸緩衝液（ＰＢＳ）を含む）人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液からアミロイドβペプチドを除去する程度を評価した。Ｐｔ−Ｉｒ電極がａＣＳＦ溶液充填区画に挿入された。フルオロフォア標識アミロイドβペプチドを３つの異なる希釈レベル（２：５００，５：５００及び１０：５００）で溶解した。３つの異なる持続時間（５、１０、及び１５分）の一定ＤＣ電流が、１．５Ｖのアルカリ電池から、フルオロフォア標識アミロイドβペプチドを含むａＣＳＦ溶液に印加された。電気泳動を受けるアミロイドβの方向性、及び総合的能力が、各電極の蛍光濃度解析によって評価された。

両方の電極で蛍光強度が測定され、蛍光強度比をとって、負に帯電した電極（陰極）に対して正に帯電した電極（陽極）で蛍光強度が正規化された。全ての測定値からデータが平均され、これは図３に平均値及び標準誤差として示されている。

図３から分かるように、正の電荷を帯びた電極（陽極）（２：５００の希釈レベル）の近傍で、電流−持続時間−依存性の蛍光増強が観察された。陽極と陰極との間の蛍光の差は電流‐持続時間依存の解析にとって統計的に有意であった（片側Ｔ検定：Ｐ＜１０^Λ−１５；ｔ＝１２．１７）。電流持続時間に依存する正に荷電した電極上の蛍光増強の傾向はまた、１５分間の電流印加と５分間及び１０分間の電流印加を対比して統計的に有意であった（一方向ＡＮＯＶＡ：Ｐ＜０．００１、Ｆ＝８．９２；Ｈoｌｍ−Ｓｉｄａｋポストホック解析：非特異的結合により、１５分間と５分間を対比してＰ＝０．０１、Ｔ＝３．３７、及び１５分間と１０分間を対比してＴ＝３．８８９）。全ての濃度において、対陰極での陽極へのアミロイドβの有意な誘引性が認められた。

これらの実験結果は、可溶性の単量体アミロイドβが負の構造でａＣＳＦ中で負に荷電され、アミロイドβに負電荷を与えるために両親媒性の界面活性剤を添加する必要なく電界内を移動することができることを実証している。

野生型マウス脳実質におけるアミロイドβの電気泳動移動度の評価
本発明の用途に応じて動物実験が実施された。２０匹の生後３ヶ月の野生型マウスに麻酔し、可溶性フルオロフォア標識アミロイドβ（１−４２）、ＨiＬｙｔｅ（登録商標）フルオル４８８標識ヒト（ＡｎａＳｐｅｃ、ＵＳＡ）が脳実質に注入された（ＡＰ＝−２、ＭＬ＝０．８４、ＤＶ＝１．２）。脳実質に第１のＰＴ−ＩＲ電極を埋め込み（ＡＰ＝−２．８、ＭＬ＝０．８４、ＤＶ＝１．５）、第２のＰＴ−ＩＲ電極を側脳室に埋め込んだ（ＡＰ＝−０．５、ＭＬ＝０．８４、ＤＶ＝１．６）。電極間の電流によって生成された電界が、アミロイドβの注入焦点を覆った。電流印加は、単一パルスの繰り返しによって行われた。以下のパラメータが使用された：電圧：７０Ｖ；周波数：１Ｈｚ。電流印加プロトコルは以下の通りである：（ａ）１ミリ秒のパルス持続時間で１５分間；（ｂ）１０ミリ秒のパルス持続時間で１５分間；（ｃ）１００ミリ秒のパルス持続時間で１５分間。周波数は一定に保たれたが、デューティサイクルは増加された。

電界中のアミロイドβペプチドの痕跡を視覚化するために、６Ｅ１０の１−１６アミノ酸ストリップ（カタログ番号ＳＩＧ−３９３２０）に対して向けられた抗体を使用することにより、電界におけるアミロイドβ運動方向性の評価が行われた。ＤＡＰＩ染色により、組織構造及び細胞核が可視化された。アミロイドβ運動軌道が異なる倍率（４倍及び１０倍）で評価された。矢状切片が細胞核（青色）及びアミロイドΒ（６Ｅ１０、緑色）に対する抗体で染色され、蛍光顕微鏡で画像化された。

アミロイドβ運動は、電流が印加されたマウスの脳内で視覚化された。側脳室内に挿入された電極は正に帯電されており、図３を参照して上で説明したインビトロ実験と同様に、印加電流はアミロイドβ運動を誘導することができた。

これらの実験結果は、アミロイドβペプチドの電気泳動運動が実験で用いられた電流印加プロトコルを用いて脳実質内で可能であることを実証している。アミロイドβペプチドの運動方向性は、図３を参照して上に記載したインビトロ実験で観察されたものと同様であった。

本発明のそれぞれの用途に応じた、システム２０の代替構成の概略図である図４Ａ〜４Ｇを参照する。これらの図は、脳５２の前面図を示す。これらの用途において、システム２０は、物質（例えば、アミロイドβ、金属イオン、タウタンパク質、及び／又は廃棄物質）を脳実質５０からＣＳＦ充填腔内に排出することに加えて、ＣＳＦ充填腔（例えば、クモ膜下腔１４４）から上矢状洞１４２に物質を排出するように構成される。これらの技術は、上記の技術のいずれかと組み合わせて使用され得る。これらの技術の幾つかでは、制御回路３４は、処置電流を直流として印加するように構成される。

図４Ａ〜４Ｇを参照して説明した幾つかの用途では、制御回路３４は、（ａ）脳実質部５０からＣＳＦ充填腔への物質の排出、及び（ｂ）ＣＳＦ充填腔から上矢状洞１４２への物質の排出の両方のために、電極を同時に駆動するように構成される。例えば、制御回路３４は、後述する脳実質電極３０、ＣＳＦ電極３２、及び中間面処置電極１５０に異なるそれぞれの電圧を印加するように構成され得る。例えば、制御回路３４は、脳実質電極３０、ＣＳＦ電極３２、及び中間面処置電極１５０にそれぞれ第１、第２及び第３の電圧を印加するように構成され、第３の電極は第２の電圧よりも正であり、第２の電圧は第１の電圧よりも正である。第１の電圧と第３の電圧間の電位差は、電極の一方又は両方の近傍での電気分解を避けるため、一般的には１．２Ｖより大きくない。

図４Ａ〜４Ｇを参照して説明した他の用途では、制御回路３４は、（ａ）脳実質５０からの物質をＣＳＦ充填腔内に排出するために、複数の第１の期間中に脳実質電極３０及びＣＳＦ電極３２を駆動し、（ｂ）ＣＳＦ充填腔から物質を上矢状洞内に排出するために、通常は第１の期間と重ならない複数の第２の期間中に、中間面処置電極１５０及びＣＳＦ電極３２又は(後述の)別の電極を駆動するなど、電極のセットを交互に駆動するように構成される。

図４Ａ〜４Ｇを参照して説明される幾つかの用途では、制御回路３４は、流体をＣＳＦ充填腔（例えば、クモ膜下腔１４４）から上矢状洞１４２へと電気浸透的に駆動することによって、物質を上矢状洞１４２に排出するように構成される。幾つかの用途では、制御回路３４は、中間面処置電極１５０を陰極として、またＣＳＦ電極３２を陽極として構成することによって、流体を脳のＣＳＦ充填腔から上矢状洞１４２へと駆動するように構成される。

図４Ａ〜４Ｇを参照して説明される幾つかの用途では、制御回路３４は、物質をＣＦＳ充填腔（例えばクモ膜下腔１４４）から上矢状洞へと電気泳動的に駆動することによって物質を排出するように構成される。幾つかの用途では、処置電流の印加はＣＳＦ充填腔と上矢状洞１４２の電位差を引き起こし、これがＣＳＦ充填腔から上矢状洞１４２への物質の移動を引き起こす。

図４Ａに示されるような幾つかの用途では、脳実質電極３０は脳実質５０に埋め込まれ、ＣＳＦ電極３２はＣＳＦ充填腔、例えば脳室系５４又はクモ膜下腔１４４に埋め込まれる。中間面処置電極１５０は、（ａ）（図４Ａに示されるように）上矢状洞１４２内、又は（ｂ）上矢状洞１４２の上方（図４Ａには示されていないが、図４Ｂ〜４Ｇに示される構成）のいずれかに配置される。第２のＣＳＦ電極１５２は、脳室系５４（図４Ａには示されていない構成）又は（図４Ａに示されるような）クモ膜下腔１４４などのＣＳＦ充填腔に埋め込まれる。制御回路３４が作動されて、（ａ）脳実質電極３０とＣＳＦ電極３２との間に第１の電圧を印加して物質を脳実質５０からＣＳＦ充填腔へと排出し、（ｂ）中間面処置電極１５０と第２のＣＳＦ電極１５２との間に第２の電圧を印加して物質をＣＳＦ充填腔から上矢状洞１４２へと排出する。この技術は、然るべき変更を加えた上で、４Ｂ〜４Ｇ図を参照して以下に記載される技術と組み合わせて使用され得る。

あるいは、図４Ｂに示されるような幾つかの用途では、脳実質電極３０は脳実質５０に埋め込まれ、ＣＳＦ電極３２は、脳室系５４又はクモ膜下腔１４４などのＣＳＦ充填洞に埋め込まれる。中間面処置電極１５０は、（ａ）（図４Ａに示されるように）上矢状洞１４２内に、又は（図４Ｂ〜４Ｇに示されるように）上矢状洞１４２の上方に埋め込まれる。制御回路３４が起動されて、（ａ）脳実質電極３０とＣＳＦ電極３２との間に第１の電圧を印加して、物質を脳実質５０からＣＳＦ充填腔へと排出し、また（ｂ）ＣＳＦ電極３２と中間面処置電極１５０との間に第２の電圧を印加して、物質をＣＳＦ充填腔から上矢状洞１４２へと排出する。

図４Ｂ〜４Ｃに示されるような幾つかの用途では、中間面処置電極１５０は、上矢状洞１４２の上方に配置されるようにされる。これらの用途の幾つかでは、中間面処置電極１５０は、例えば（硬膜の下の、又は硬膜の外面と接触する）上矢状洞１４２の外面と接触して、対象者の頭部１７４の頭蓋骨１６８の下に配置される。これらの用途の他の例では、中間面処置電極１５０は、頭蓋骨１６８の外部で頭蓋骨１６８と電気的に接触するように配置される。特許請求の範囲を含む本出願で使用される「上矢状洞の上方」という用語は、上矢状洞よりも浅い位置で、すなわち頭部の中心からより遠い位置で上矢状洞と位置合わせされることを意味する。図４Ｂ及び４Ｃに示される構成では、制御回路３４は、中間面処置電極１５０とＣＳＦ電極３２との間に処置電流を印加することによって、物質をＣＳＦ充填腔から上矢状洞１４２に排出するように構成される。あるいは、図４Ｂ及び図４Ｃに示される中間面処置電極１５０の配置は、図４Ａを参照して上述した構成と組み合わせて使用される。

図４Ｄに示されるような幾つかの用途では、システム２０は、少なくとも５個、２０個以下、及び／又は５個から２０個の中間面処置電極１５０などの複数の中間面処置電極１５０を備えている。中間面処置電極は、（ａ）上矢状洞１４２内（図４Ｄには示されていないが、図４Ａに示されている構成）、又は（ｂ）（図４Ｄ又は図４Ｂに示されるように）上矢状洞１４２の上方に配置される。

これらに限定されるものではないが、図４Ａ〜４Ｇを参照して本明細書に記載されたどの用途でも、ＣＳＦ電極３２は、頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４から１ｃｍ〜１２ｃｍ位置に配置され得る。幾つかの用途では、方法は、ＣＳＦ電極３２を頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４から１ｃｍ〜１２ｃｍの位置に埋め込むステップを含み得る。

これらに限定されるものではないが、図４Ａ〜４Ｇを参照して本明細書に記載されたどの用途でも、ＣＳＦ充填腔はクモ膜下腔１４４であってよく、ＣＳＦ電極３２は、クモ膜下腔１４４に埋め込まれるように構成されたクモ膜下電極であってよく、制御回路３４は、物質をクモ膜下腔１４４から上矢状洞１４２へと排出するように構成され得る。

図４Ｅから図４Ｇに示されるような幾つかの用途では、システム２０は、（ａ）頭骨洞１４２の外部で頭蓋骨１６８と電気的に接触するように上矢状洞１４２の上方に配置された中間面処置電極１５０と、（ｂ）頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４から１〜１２ｃｍの距離に配置されるように適合された側方処置電極１６２とを備えている（距離は、頭蓋骨の湾曲に沿ってではなく、各処置電極の最も近い部分から中間矢状面１６４まで直線で測定されている）。制御回路３４は、１つ又は複数の処置電流を（ａ）１つ又は複数の中間面処置電極１５０と（ｂ）１つ又は複数の側方処置電極１６２間に印加することによって、物質をクモ膜下腔１４４から上矢状洞１４２へと排出するように構成される（各々の処置電流は図中の複数の電流線１９０によって概略的に示されている）。

幾つかの用途では、システム２０は、５個から２０個の側方処置電極１６２、又は１０個から４０個の側方処置電極など、少なくとも５個、４０個以下、及び／又は２０個の側方処置電極１６２を備えている。幾つかの用途では、各タイプの処置電極の数は、対象者の頭部１７４のサイズに基づいて決定される。幾つかの用途では、システム２０は、中間面処置電極１５０の２倍の側方処置電極１６２を備えている。

幾つかの用途では、中間面処置電極１５０及び側部処置電極１６２を使用して印加される１つ又は複数の処置電流は、上矢状洞１４２の下外側面１７０を経てクモ膜下腔１４４と上矢状洞１４２との間を通過する。これらの用途の幾つかでは、処置電流の少なくとも４０％、例えば少なくとも７５％又は少なくとも９０％が、上矢状洞１４２の下外側面１７０を経てクモ膜下腔１４４と上矢状洞１４２との間を通過する。直前に説明した用途では、中間面処置電極１５０及び／又は側部処置電極１６２の位置は、一般的には、１つ又は複数の処置電流が下外側面１７０を通過するように選択される。例えば、図４Ｃ〜４Ｇを参照して説明したように、側方処置電極１６２が頭蓋骨１６８の外側に、頭蓋骨１６８と電気的に接触して配置される構成では、側方処置電極１６２は、頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４から少なくとも４ｃｍ、１２ｃｍ以下、及び／又は４〜１２ｃｍの距離に配置され得る。図４Ｃから４Ｇを参照して説明されるように、側方処置電極１６２が対象者のクモ膜１７２の下に埋め込まれる構成の場合には、側方処置電極１６２は、頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４の少なくとも１ｃｍ、３ｃｍ以下、及び／又は１〜３ｃｍの位置に配置され得る。

幾つかの用途では、少なくとも５個の中間面処置電極１６２が上矢状洞１４２の上方に配置される。代替として、又は追加として、幾つかの用途では、少なくとも５個の側方処置電極１６２が、頭蓋骨の中間矢状面中間面１６４から１ｃｍ〜１２ｃｍの位置に配置される。幾つかの用途では、各々の側方処置電極１６２は、中間面処置電極１５０の少なくとも１個から１ｃｍ〜１２ｃｍの位置に配置される。

幾つか用途では、中間面処置電極１５０は、頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４から１０ｍｍ内に配置される。代替として、又は追加として、幾つかの用途では、中間面処置電極１５０は、中間面処置電極１５０の少なくとも１個が別の中間面処置電極１５０から少なくとも５ｍｍ、別の中間面処置電極１５０から２０ｍｍ以下、及び／又は別の中間面処置電極１５０から５ｍｍ〜１５０ｍｍであるように配置される。幾つかの用途では、側方処置電極１６２は、側方処置電極１６２の別の１個から少なくとも５ｍｍに配置される。

図４Ｅに示されるような幾つかの用途では、中間面処置電極１５０は頭部１７４の皮膚１７６の下に埋め込まれる。図４Ｆに示されるような他の用途では、中間面処置電極１５０は、頭部１７４の外面１７８上などの頭部１７４の外側に配置される。

幾つかの用途では、システム２０は、中間面リード線１８０を更に備え、これに沿って中間面処置電極１５０が配置（例えば、固定）される。中間面リード線１８０は、上矢状洞１４２の上方に中間面処置電極１５０を配置するように、頭蓋骨１６８の外側に配置される。中間面処置電極１５０が皮膚１７６の下に埋め込まれる幾つかの用途では、埋め込みは、一般的には頭部の後部部位にある皮膚１７６を切開し、頭部の前部に向かって、前額の近くに中間面のリード線をトンネリングすることによって実施される。必要があれば、各々の中間面処置電極１５０は、皮膚１７６内のそれぞれの切開によって挿入され、中間面のリード線１８０に接続される。

図４Ｅ〜４Ｆに示されるような幾つかの用途では、側方処置電極１６２は、頭蓋骨１６８の外部に、頭蓋骨１６８と電気的に接触して配置される。これらの用途の幾つかでは、例えば図４Ｅに示されるように、側方処置電極１６２は、頭部１７４の皮膚１７６に埋め込まれる。あるいは、図４Ｆに示されるように、側方処置電極１６２は、頭部１７４の外側表面１７８などの頭部１７４の外側に配置される。これらの用途の幾つかでは、側方処置電極１６２は、頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４から少なくとも４ｃｍ、１２ｃｍ以下、及び／又は４〜１２ｃｍｍの位置に配置され得る。（特許請求の範囲を含む本出願では、指定された範囲は全てそれらの端点を含む）そのような位置決めは、上述のように、上矢状洞１４２の下外側１７０を経てクモ膜下腔１４４と上矢状洞１４２間を通過する１つ又は複数の処置電流を生成し得る。

幾つかの用途では、システム２０は側方リード１８２を更に含み、側方処置電極１６２がそれに沿って配置（例えば、固定）される。側方の処置電極１６２を配置するために、側方のリード線１８２は、頭蓋骨１６８の外側、一般的には頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４から１ｃｍ〜１２ｃｍの範囲内に配置される。側方処置電極１６２が皮膚１７６の下に埋め込まれる幾つかの用途では、埋め込みは、一般的には頭部の後部部位にある皮膚１７６を切開し、前頭部の近傍などの頭部の前部に向かって、側方のリード線をトンネリングすることによって実施される。必要に応じて、各々の側方処置電極１６２は、皮膚１７６内のそれぞれの切開によって挿入され、中間面のリード線１８２に接続される。幾つかの用途では、側方リード１８２を設ける代わりに、側方処置電極１６２が中間面リード線１８０に結合される。中間面リード線１８０は、側方電極が拘束された（折り畳んだ）状態で導入され、側方電極は、解放されると一般的には自動的に、側方に延びるように構成される。この構成は、以下に説明するように、左右の両方の側方電極が設けられている用途にも使用され得る。

幾つかの用途では、それぞれの対の中間面処置電極１５０と側方処置電極１６２との間に処置電流を別個に印加するように制御回路３４が作動される。このような別個の電流の印加は、（例えば、解剖学的変化により）低い抵抗が対の一方の電極間に生じるべきときでも、システム２０の継続的な実効的動作を可能にする。これらの用途の幾つかでは、このような別個の電流印加を可能にするために、中間面リード１８０は、中間面処置電極１５０の数に対応する複数の導電性ワイヤを含み、中間面リード１８２は、側方処置電極１６２の数に対応する複数の導電性ワイヤを含む。あるいは、制御回路３４及び電極は、周知のような電気的多重化を実施し、この場合、各々のリードは、単一の導電性ワイヤのみを含むだけでよい。あるいは、幾つかの用途では、中間面処置電極１５０の全てが（例えば中間面のリード線内の単一の導電性ワイヤによって）互いに電気的に結合され、側方処置電極１６２の全てが（例えば側方リード線によって）互いに電気的に結合される）。

図４Ｆに示す構成の幾つかの用途では、システム２０は、中間面電極と側方電極間の適切な離間と位置合わせとを行うために、側方リード１８２を中間面リード１８０に結合する１つ又は複数の細長い支持要素１８４を更に含む。支持要素１８４は、一般的には非導電性である。

図４Ａ〜４Ｇを参照して説明した幾つかの用途では、制御回路３４は、平均振幅が１〜３ミリアンペアの１つ又は複数の処置電流を印加するように構成される。（結果として得られる電圧は、図４Ｅ〜４Ｆに示される構成では、１つ又は複数の処置電流が頭蓋骨１６８を２回通過するため、一般的には図４Ｇに示される構成での電圧よりも高い。）

図４Ａ〜４Ｇを参照して説明した幾つかの用途では、参照すると、制御回路３４が作動されて、１つ又は複数の処置電流を直流として、一般的には、例えば５００Ｈｚ超及び／又は２ＫＨｚ未満、例えば１ＫＨｚで、複数のパルスとして印加する。幾つかの用途では、パルスのデューティサイクルは９０％超であり、用途によってはパルスが使用されず、代わりに１００％の実効デューティサイクルが利用される。組織内のキャパシタンスがパルス間で放電可能である場合、所定レベルの印加電圧が組織内でより大きな電流を生成するため、デューティサイクルは必ずしもそうとは限らないが、一般的には９０％以下である。他の用途では、制御回路３４が作動されて、１つ又は複数の処置電流を直流オフセット及び一定の極性を有する交流として印加する。例えば、周波数は少なくとも１Ｈｚ、１００Ｈｚ以下（例えば１０Ｈｚ）、及び／又は１Ｈｚ〜１００Ｈｚ（例えば１Ｈｚ〜１０Ｈｚ）であってよい。

上述したように、幾つかの用途では、制御回路３４は、流体をクモ膜下腔１４４から上矢状静脈洞１４２へと電気浸透駆動することにより物質を排出するように構成される。幾つかの用途では、制御回路３４は、中間面処置電極１５０を陰極として、また側方処置電極１６２を陽極として構成するように構成される。代替として、又は追加として、印加電圧の結果としてのクモ膜下腔１４４を介した脳の脳室系からの脳脊髄液（ＣＳＦ）の流れの増加は、それ自体がβアミロイドの直接的な排出とは独立に、アルツハイマー病及び／又はＣＡＡを治療し得る。

幾つかの用途では、側方処置電極１６２は、（ａ）頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４の左に配置されるように適合された左側方処置電極１６２Ａ、及び（ｂ）頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４の右に配置されるように適合された右側方処置電極１６２Ｂを含む。幾つかの用途では、制御回路３４は、中間面処置電極１５０を陰極として構成し、左右の側方処置電極１６２Ａ及び１６２Ｂをそれぞれ左右の陽極として構成するように構成される。

上述のように、幾つかの用途では、制御回路３４は、物質をクモ膜下腔１４４から上矢状洞１４２に電気泳動的に駆動することによって物質を排出するように構成される。幾つかの用途では、側方処置電極１６２は、（ａ）頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４の左に配置されるように適合された左側方処置電極１６２Ａと、（ｂ）頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４の右に配置されるように適合された右側方処置電極１６２Ｂとを含む。これらの用途の幾つかでは、制御回路３４は、中間面処置電極１５０を陽極として、また左右の側方処置電極１６２Ａ及び１６２Ｂを、左右の陰極としてそれぞれ構成するように構成される。発明者のために実施された実験では、アミロイドβが正の電極（陽極）に誘引されることが判明した。

幾つかの用途では、側方処置電極１６２は、図４Ｇに示されるように脳実質１１５（灰白質、又は白質）内など、又は図４Ａに示されるようにクモ膜下腔内などの対象者のクモ膜下１７２の下に埋め込まれるように適合される。幾つかの用途では、同じ電極が脳実質電極３０及び側部処置電極１６２の両方として機能し、制御回路３４によって同時に又は異なる時間のいずれかで駆動される。例えば、側方処置電極１６２は、当技術分野で知られているような針電極を含んでもよく、必要に応じて、側方処置電極１６２は、それぞれの近位アンカ１８８を備えよい。この構成は、然るべき変更を加えた上で、図４Ａ〜４Ｆを参照して上述した技術のいずれかを実施し得る。

これらの用途の幾つかでは、側方処置電極１６２は、頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４から少なくとも１ｃｍ、３ｃｍ以下、及び／又は１〜３ｃｍの位置に配置される。このような配置は、上述のように、上矢状洞１４２の外側面１７０を経てクモ膜下腔腔１４４と上矢状洞１４２との間を通過する処置電流を生成し得る。幾つかの用途では、各々の側方処置電極１６２は、中間面処置電極１５０の少なくとも１つから１〜３ｃｍの位置に配置される。いくつかの用途では、各側方処置電極１６２は、側方処置電極から最も近い中間面処置電極１５０の少なくとも１つから１〜３ｃｍの位置に配置される。

上述のように、幾つかの用途では、システム２０は中間面リード１８０を更に含み、これに沿って中間面処置電極１５０が配置（例えば、固定）される。中間面処置電極１５０を配置するために、中間線リード線１８０は頭蓋骨１６８外側に配置される。幾つかの用途では、システム２０は、（ａ）左側方処置電極１６２Ａがこれに沿って配置（例えば、固定）される左側方処置電極１８２Ａと、（ｂ）右側方処置電極１６２Ｂがこれに沿って配置（例えば、固定）される右側方リード線１８２Ｂとを更に含む。左側方リード１８６Ａは、左側方処置電極１６２Ａを配置するために、頭蓋骨１６８の外側、一般的には頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４から１ｃｍ〜１２ｃｍの範囲内に配置される。右側方リード１８６Ｂは、右側方処置電極１６２Ｂを配置するために、頭蓋骨１６８の外側、一般的には、頭蓋骨１６８の中間矢状面１６４から１ｃｍ〜１２ｃｍの範囲内に配置される。

再び図４Ａ〜４Ｇを参照する。幾つかの用途では、制御回路３４は、クモ膜下腔１４４と上矢状洞１４２との間の電圧差を検出し、検出された電圧差に応じて１つ又は複数の処置電流のレベルを設定するように構成される。

上述の技術の幾つかは、流体をクモ膜下腔１４４から上矢状洞１４２へと電気浸透的に駆動することによって対象者を治療するものとして説明されてきたが、これらの技術は代替として、又は追加として電気浸透を用いなくても使用され得る。

本発明の範囲は、本出願の譲受人に譲渡され、参照として本明細書に組み込まれる以下の出願に記載の実施形態を含む。ある実施形態では、以下の出願の１つ又は複数に木佐愛の技術及び装置は、本明細書に記載の技術及び装置と組みあわされる：
・米国特許出願公開第１０２４／０３２４１２８号として公開されている、２０１３年
４月２０日に出願された米国特許出願第１３／８７２、７９４号；
・２０１５年７月８日に出願された米国特許出願第１４／７９４、７３９号；
・２０１６年７月７日に出願された国際出願 ＰＣＴ／ＩＬ第２０１６／０５０７２８
号； 及び
・２０１５年１０月２９日に出願された米国特許出願第１４／９２６、７０５号

当業者には、本発明が上に特に示され、説明された発明に限定されないことが理解されよう。むしろ、本発明の範囲は、上述の様々な特徴の組み合わせと準組み合わせの両方、並びに上の説明を読めば当業者が想到する筈の先行技術ではない変更及び修正を含むものである。

Claims (30)

1. （ａ）疾患の危険性があり、又は疾患に罹患していると認定された対象者の脳実質（５０）に埋め込まれるように構成され、又は、（ｂ）前記脳実質（５０）の外表面上の又は前記脳実質（５０）に接触する部位に埋め込まれるように構成された脳実質電極（３０）と、
   クモ膜下腔（１４４）からなる前記対象者の脳のＣＳＦ充填腔に埋め込まれるように構成されたクモ膜下電極を有する脳脊髄液（ＣＳＦ）電極（３２）と、
   前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極（３０，３２）を駆動して、前記脳実質（５０）から前記脳の前記ＣＳＦ充填腔内に物質を排出するように構成された制御回路（３４）と、を備える装置。
2. （ａ）疾患の危険性があり、又は疾患に罹患していると認定された対象者の脳実質（５０）に埋め込まれるように構成され、又は、（ｂ）前記脳実質（５０）の外表面上の又は前記脳実質（５０）に接触する部位に埋め込まれるように構成された脳実質電極（３０）と、
   脳室系（５４）とクモ膜下腔（１４４）とからなる群から選択される前記対象者の脳のＣＳＦ充填腔に埋め込まれるように構成された脳脊髄液（ＣＳＦ）電極（３２）と、
   上矢状静脈洞（１４２）内、又はその上方に配置されるように適合された中間面処置電極（１５０）と、
   前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極（３０，３２）を駆動して、前記脳実質（５０）から前記脳の前記ＣＳＦ充填腔内に物質を排出し、前記中間面処置電極（１５０）と前記ＣＳＦ電極（３２）の間に処置電流を印加することによって、前記物質を前記脳の前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状静脈洞（１４２）に排出するように構成された制御回路（３４）と、を備える装置。
   
3. 前記中間面処置電極（１５０）は、前記対象者の頭（１７４）の頭蓋骨（１６８）の外側で、かつ前記頭蓋骨（１６８）と電気的に接触して前記上矢状静脈洞（１４２）の上方に配置されるように適合されることを特徴とする請求項２に記載の装置。
4. 前記中間面処置電極（１５０）は、前記対象者の頭（１７４）の頭蓋骨（１６８）の下で前記上矢状静脈洞（１４２）の上方に配置されるように適合される、請求項２に記載の装置。
5. 前記脳の前記ＣＳＦ充填腔が脳室系（５４）であり、前記ＣＳＦ電極（３２）が前記脳室系（５４）に埋め込まれるように構成された脳室電極である、請求項２に記載の装置。
6. 前記脳の前記ＣＳＦ充填腔がクモ膜下腔（１４４）であり、前記ＣＳＦ電極（３２）が、前記クモ膜下腔（１４４）内に埋め込まれるように構成されたクモ膜下電極である、請求項２に記載の装置。
7. 前記物質はアミロイドβ又はタウタンパク質を含み、前記制御回路（３４）は、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極（３０，３２）を駆動して、前記アミロイドβ又はタウタンパク質を前記脳実質（５０）から前記脳の前記ＣＳＦ充填腔に排出するようにするように構成される、請求項１又は２に記載の装置。
8. 前記制御回路は、前記脳実質電極を陰極として構成し、前記ＣＳＦ電極を陽極として構成するように構成される、請求項１又は２に記載の装置。
9. 前記制御回路（３４）は、前記脳実質電極と前記ＣＳＦ電極（３０，３２）の間に非励起電流を印加することによって、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極（３０，３２）を駆動して前記物質を排出するように構成される、請求項１又は２に記載の装置。
10. 前記制御回路（３４）は、前記脳実質電極と前記ＣＳＦ電極（３０，３２）の間に直流を印加することによって、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極（３０，３２）を駆動して前記物質を排出するように構成される、請求項１又は２に記載の装置。
11. 前記制御回路（３４）は、１〜５ｍＡの平均振幅を有する直流を印加するように構成される、請求項１０に記載の装置。
12. 前記制御回路（３４）は、１．２Ｖ未満の平均振幅を有する直流を印加するように構成される、請求項１０に記載の装置。
13. 前記制御回路（３４）は、前記直流を一連のパルスとして印加するように構成される、請求項１０に記載の装置。
14. 前記制御回路（３４）は、１００ミリ秒〜３００秒の平均パルス持続時間を有する一連のパルスとして前記直流を印加するように構成される、請求項１３に記載の装置。
15. 前記制御回路は、
    前記各パルス中に前記脳実質電極と前記ＣＳＦ電極（３０，３２）の間に電圧を印加することによって、前記物質を排出するように前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極（３０，３２）を駆動し、
    前記電圧を印加しつつ、前記パルス中に前記電圧を印加することによって生じる電流を測定し、
    前記測定された電流が閾値を下回ると前記パルスを終了させるように構成される、請求項１３に記載の装置。
16. 上矢状静脈洞（１４２）内、又はその上方に配置されるように適合された中間面処置電極（１５０）を更に備え、前記制御回路（３４）は、前記中間面処置電極（１５０）と前記ＣＳＦ電極（３２）の間に処置電流を印加することによって、前記物質を前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状静脈洞に排出するように構成される、請求項１又は２に記載の装置。
17. 前記中間面処置電極（１５０）は、前記対象者の頭（１７４）の頭蓋骨（１６８）の外側で、かつ前記頭蓋骨（１６８）と電気的に接触して前記上矢状静脈洞（１４２）の上方に配置されるように適合されることを特徴とする請求項１６に記載の装置。
18. 前記中間面処置電極（１５０）は、前記対象者の頭（１７４）の頭蓋骨（１６８）の下で上矢状静脈洞（１４２）の上方に配置されるように適合される、請求項１６に記載の装置。
19. （ａ）疾患の危険性があり、又は疾患に罹患していると認定された対象者の脳実質（５０）に埋め込まれるように構成され、又は、（ｂ）前記脳実質（５０）の外表面上の又は前記脳実質（５０）に接触する部位に埋め込まれるように構成された脳実質電極（３０）と、
    脳室系（５４）とクモ膜下腔（１４４）とからなる群から選択される前記対象者の脳のＣＳＦ充填腔に埋め込まれるように構成された第１の脳脊髄液（ＣＳＦ）電極と、
    上矢状静脈洞（１４２）内又はその上方に配置されるように適合された中間面処置電極（１５０）と、
    前記脳室系（５４）及び前記クモ膜下腔（１４４）からなる群から選択される前記対象者の脳のＣＳＦ充填腔に埋め込まれるように構成される第２の脳脊髄液（ＣＳＦ）電極と、を備え、
    前記脳実質電極及び前記第１のＣＳＦ電極（３０，３２）を駆動して、前記脳実質（５０）から前記脳の前記ＣＳＦ充填腔内に物質を排出し、（ａ）前記中間面処置電極（１５０）と（ｂ）前記第２のＣＳＦ電極の間に処置電流を印加することによって、前記物質を前記脳の前記ＣＳＦ充填腔から前記上矢状静脈洞へと排出するように構成された制御回路（３４）と、を備える装置。
20. 前記脳の前記ＣＳＦ充填腔が脳室系（５４）であり、前記第１のＣＳＦ電極（３２）が前記脳室系（５４）に埋め込まれるように構成された脳室電極である、請求項１９に記載の装置。
21. 前記脳の前記ＣＳＦ充填腔がクモ膜下腔（１４４）であり、前記ＣＳＦ電極（３２）が、前記クモ膜下腔（１４４）内に埋め込まれるように構成されたクモ膜下電極である、請求項１９に記載の装置。
22. 前記物質はアミロイドβ又はタウタンパク質を含み、前記制御回路（３４）は、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極（３０，３２）を駆動して、前記アミロイドβ又はタウタンパク質を前記脳実質（５０）から前記脳の前記ＣＳＦ充填腔に排出するようにするように構成される、請求項１９に記載の装置。
23. 前記制御回路は、前記脳実質電極を陰極として構成し、前記ＣＳＦ電極を陽極として構成するように構成される、請求項１９に記載の装置。
24. 前記制御回路（３４）は、前記脳実質電極と前記ＣＳＦ電極（３０，３２）の間に非励起電流を印加することによって、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極（３０，３２）を駆動して前記物質を排出するように構成される、請求項１９に記載の装置。
25. 前記制御回路（３４）は、前記脳実質電極と前記ＣＳＦ電極（３０，３２）の間に直流を印加することによって、前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極（３０，３２）を駆動して前記物質を排出するように構成される、請求項１９に記載の装置。
26. 前記制御回路（３４）は、１〜５ｍＡの平均振幅を有する直流を印加するように構成される、請求項２５に記載の装置。
27. 前記制御回路（３４）は、１．２Ｖ未満の平均振幅を有する直流を印加するように構成される、請求項２５に記載の装置。
28. 前記制御回路（３４）は、前記直流を一連のパルスとして印加するように構成される、請求項２５に記載の装置。
29. 前記制御回路（３４）は、１００ミリ秒〜３００秒の平均パルス持続時間を有する一連のパルスとして前記直流を印加するように構成される、請求項２８に記載の装置。
30. 前記制御回路は、
    前記各パルス中に前記脳実質電極と前記ＣＳＦ電極（３０，３２）の間に電圧を印加することによって、前記物質を排出するように前記脳実質電極及び前記ＣＳＦ電極（３０，３２）を駆動し、
    前記電圧を印加しつつ、前記パルス中に前記電圧を印加することによって生じる電流を測定し、
    前記測定された電流が閾値を下回ると前記パルスを終了させるように構成される、請求項２８に記載の装置。

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