JP6943834B2 - シリコーン系腸管ｃｔ造影材料 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、３５ ＵＳＣ１１９（e）の下で、あらゆる目的のため、全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１３年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／８６６，８０６号の利益を主張する。

[0002] コンピューター断層撮影（CT）は、緊急の外傷トリアージ、腹部疼痛の評価、および炎症性または虚血性腸管の評価などの多くの普遍的な臨床計画の評価のための他の全ての診断試験を凌駕している。ＣＴ撮像のための造影材料の開発は、特に内臓がよりあわされた構造を示す腹部および骨盤において医学的撮像を大幅に改革した。ＣＴ用の造影材料の価値が証明されているにも関わらず、実質的に改善された臨床用薬剤は過去２０年の間、導入されていない。市販のＣＴ造影材料は全て、ヨウ素（血管内もしくは腸内）またはバリウム（腸内のみ）に基づくものである。

[0003] 現行の臨床用ＣＴ造影材料の基本的な限界は、それらが相互に、または金属片、石灰化、手術用ステープルラインまたはインプラントなどの他の放射線不透過構造体との識別ができないことである。個々の物質の既知の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比に基づいて、撮像したボクセルを物質弁別することができる、現在広まりつつある臨床技術である二重エネルギーＣＴ（DECT）または多重エネルギーＣＴにおいても、ヨウ素系およびバリウム系造影材料は、その８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比が実質的に同一であるため、相互に容易に識別することができない。この制限によって臨床的な混乱および遅延が生じる。例えば、経口バリウム造影剤と静脈内ヨウ素造影剤で強調したＣＴスキャンが腹膜内への造影剤の漏出を示した場合、その漏出が、それぞれ臨床的な緊急事態であるが、全く異なる管理を必要とするものである出血（ヨウ素）、腸管穿孔（バリウム）、または尿道の損傷（排泄されたヨウ素）のいずれによるものか曖昧なことがある。そのような曖昧さは、混乱、遅延、および医療過誤をもたらす。曖昧さを解決するために、時間の損失および治療の機会の減少を犠牲にしてスキャンを繰り返すことができる。ＣＴスキャンの繰り返しは、放射線量を追加することにもなる。ＣＴ放射線量についての公衆の関心の増大により、ＣＴ線量の低減に焦点を当てた２０１１年のＮＩＨのサミットが行われた。多重エネルギーまたはスペクトル撮像が可能なＣＴスキャナーが開発されているが、改善された能力をもってしても、これらの新規なＣＴ技術はバリウム系の従来の造影材料からヨード系のものを容易に識別することはできそうにない。

[0004] 広範囲の疾患における腸管外の液体の集積、腸管穿孔、および集塊を検知するために、ＣＴ撮像時に明るいシグナルで腸管腔をマーキングする、「ポジティブ」腸管ＣＴ造影剤が高い価値を有することには、議論の余地がない。腸管と似た腫瘍、膿瘍、および血腫は、ＣＴの解釈における周知の診断上の陥穽である。「ポジティブ」腸管造影剤の価値にも関わらず、明るい腸管造影材料は逆説的に、１）造影材料の漏出が血管の出血によるものか、腸管腔に由来するものかが不明確であり得る外傷；２）強調されない腸管壁が明るい管腔内腸管造影材料によって不明瞭になり得る腸管の虚血および梗塞；３）ＩＶ造影剤による腸管壁の超強調が活動性疾患の最も信頼できる特徴である、腸管の炎症、４）腸管または強調している腫瘍へのヨード造影剤の溢出が腸管造影剤の存在によって遮蔽される腸管出血；および５）腸管造影剤が３次元の再構成を制限するＣＴ血管造影など、疾患の中でも最も重篤なものについての静脈内造影ＣＴによる知見を不明瞭にしてしまう。

[0005] 現行の腸管ＣＴ造影材料のさらなる限界は、毒性および合併症である。バリウム系の薬剤は、漏出部位において、重篤な、致命的にもなり得る腹膜炎を惹起し、または感染症を悪化させることがあり、部分的な腸閉塞を完全な腸閉塞に転化することがある。ヨード剤は不注意に吸引すると重篤で致命的でさえある肺炎を惹起し、生命を脅かすアレルギー型反応を惹起することもあり、この心配のため、以前に反応を起こしたことがある患者の１％までにその使用が制限されている。これは、部分的にはいくつかの臨床ＣＴ剤の浸透圧が高いことに関連し得る。さらに、これらの薬剤のいくつかは褐色であり、味が悪い。いくらかの患者（１〜３％まで）はヨード造影材料に反応する。

[0006] 水またはヨウ素もしくはバリウムを含まないソルビトールもしくはメチルセルロースなどの非吸収性炭水化物を含む液体などの「ニュートラル」腸管ＣＴ造影材料は、ＣＴシグナル中で水または軟組織と類似し、ＣＴ撮像において−１０〜６０Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ単位のＣＴ数を有する。これらの薬剤は、腸管腔を拡大し、静脈内造影材料が、さもなければ「ポジティブ」腸管造影材料によって不明瞭にされ得る腸管壁の相対的に高いか、または低い血管分布を鮮明に示すのを可能にするために一般的に用いられる。これらの薬剤からのシグナルは天然の軟組織または水のシグナルと類似するため、それらは、腸管漏出、管腔外での液体集積、腹腔内膿瘍、または血腫について「ポジティブ」腸管造影剤ほど診断を自信のあるものにすることができない。

[0007] 「ネガティブ」腸管造影剤は、一般的には用いられていないが、−２０Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ単位未満のＣＴ数を有する。ピーナッツ油または植物油などの炭化水素油は「ネガティブ」腸管造影材料を提供するために用いられ、これは静脈内造影剤と共に与えた場合、腸管壁および腸管壁強調の優れた描写を提供することができるが、「ネガティブ」造影剤は良好に許容されない。さらに、「ネガティブ」および「ニュートラル」造影剤は、それぞれ、天然の液体または脂肪と類似し、したがって、腸または血管の外部の液体集積は、シグナルが造影材料と液体または脂肪を表すかどうかに関して曖昧であるため、「ネガティブ」および「ニュートラル」造影材料は、腸管漏出または管腔外液体集積、膿瘍、または血腫を描写するのにポジティブ腸管造影材料ほど有用ではない。

[0008] 二重エネルギーＣＴおよびスペクトルＣＴは、１つはより高い全体エネルギーを有し、１つはより低い全体エネルギーを有する、２つの異なるエネルギーのＸ線スペクトルを用いた対象の同時的またはほぼ同時的な撮像を可能にする。個々の材料は、低エネルギー対高エネルギーＸ線スペクトルでのＸ線減衰のユニークな比を示し、したがって、低対高Ｘ線エネルギースペクトル減衰の差異を用いて、ＣＴ撮像において個々の材料間を識別することができる。Ｘ線スペクトルは、典型的には、Ｘ線管電位設定により決定される。例えば、管電位を８０ｋＶｐに設定すると、低エネルギーＸ線スペクトルを生成し、１４０ｋＶｐに設定すると高エネルギーＸ線スペクトルを生成する。８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比は、材料の濃度とは無関係に、任意の個々の材料について固定される。したがって、Ｘ線管電位が８０および１４０ｋＶｐに設定される二重エネルギーＣＴでの２つの材料の撮像は、その公知の特徴的な８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比に基づいて２つの材料の識別を可能にする。物質弁別を、ＣＴ画像の再構成の前に検出器により得られたか、または再構成されたＣＴ画像から取得することができるＣＴ投影データに対して実施することができる。

[0009] また、現在の二重エネルギーおよびスペクトルＣＴ画像を、ＣＴスキャン画像が、４０〜１４０ｋｅＶから選択されるエネルギーなどの、任意の所与のＸ線エネルギーの単色Ｘ線を用いて得られたかのように見えるものをシミュレートする画像である、仮想単色画像として再構成することもできる。これらの仮想単色画像において、ヨードおよびバリウム造影材料は、低いｋｅＶ設定（４０〜７０ｋｅＶ）では高度に「ポジティブ」であるように見え、高いｋｅＶ設定（１４０ｋｅＶ）では、ヨードおよびバリウム造影材料のシグナルが水または軟組織の標準ベースライン（約−１０〜５０Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ単位）まで減少するようにシグナルを徐々に低下させる。換言すれば、バリウムおよびヨウ素は、低いｋｅＶでは「ポジティブ」造影剤として働き、高いｋｅＶでは「ニュートラル」造影剤として働くことができる。しかしながら、ヨードおよびバリウム剤は、依然として相互に識別することができない。

[0010] 「ポジティブ」、「ニュートラル」および「ネガティブ」造影剤として同時に働くことができる腸管ＣＴ造影材料は存在しないか、または以前には報告されていない。

[0011] ＣＴ診断を、画像後処理によって「ネガティブ」造影媒体に変換することもできる腸管「ポジティブ」造影媒体の使用により改善することができるいくつかの臨床計画が一般に存在する。例えば、腸虚血疑いにおいて、「ニュートラル」または「ネガティブ」腸造影剤は、それぞれ、炎症または虚血を検出するために腸管壁の超強調または低強調を発見するのに役立ち得る。この同じ計画において、「ポジティブ」造影剤は、腸管穿孔、膿瘍、および瘻孔の同定を可能にする。「ポジティブ」と「ネガティブ」の両方であり得る腸管剤を用いない場合、任意の利用可能なＣＴプロトコールにより、ある特定の知見は強調されるが、他の重要な知見は不明瞭になり得ることを知っている撮像する医師は、複数の薬剤の中から選択しなければならず、したがって、ＣＴスキャンは次善的である。

[0012] タングステンまたはタンタルなどの重金属に基づくものなどの、開発においてヨード剤およびバリウム剤または他の薬剤と同時に使用できるが、これらと識別できる安全な臨床用腸管造影材料の開発は、外傷患者および数百万人の広範な疾患の米国人の二重エネルギーＣＴ撮像を直ちにかつ劇的に変化させるであろう。複数の体内コンパートメントに注入して、二重エネルギー、スペクトル、または多重エネルギーＣＴ検査によって同時に検査し、迅速かつ確信できる診断のためのそれぞれのシステムの時宜を得た高解像度の完全に同時登録できる解剖学的画像を得ることができ、外傷、浸潤性腫瘍、手術の合併症、および炎症性疾患による多臓器損傷を迅速かつ正確に評価することができるように臨床医の能力を変容することになる。

[0013] 解釈する医師の制御下で「ポジティブ」、「ニュートラル」または「ネガティブ」造影材料として見えるようにデジタル的に操作することができる安全な臨床用腸管ＣＴ造影材料の開発は、強力な診断能力を提供し、当て推量およびプロトコールの過誤ならびに診断過誤を排除する。過誤の減少は、より迅速な診断および追加の精密検査の必要性の減少をもたらす。医師は、所与の臨床計画について「ニュートラル」または「ネガティブ」対「ポジティブ」腸管造影材料を与える利益と欠点とを比較検討する必要はもはやない。

[0014] ＣＴ撮像と共に用いるために試験された非ヨード材料としては、タングステン、タンタル、ビスマス、金、ガドリニウム、イットリウムなどのランタニドその他の広範囲の高原子番号（Z）の元素が挙げられる（Yu S, Watson A. Metal-Based X-ray Contrast Media. Chem Rev. 1999; 99（9）:2353-2378およびMongan J, Rathnayake S, Fu Y, Wang R, Jones EF, Gao DW, Yeh BM. In vivo Differentiation of Complementary Contrast Media at Dual-Energy CT. Radiology. 2012;265（1）: 267-272）。高Ｚ元素は、低Ｚ元素よりもモルあたり多くのＸ線を減弱させる。３０未満の原子番号を有する低原子番号の元素に基づく材料は、ＣＴまたはＤＥＣＴ造影強調用途についての注目または研究上の興味を受けてこなかった。

[0015] 画像の質および有用性に関しては、ヨード腸管造影材料は文脈による以外にはＤＥＣＴによって血管内ヨード剤と容易には識別できない。バリウム腸管造影材料は文脈による以外にはＤＥＣＴによって血管内ヨード剤と容易には識別できない。腸管から周囲組織へのバリウムの溢出はアジュバントとして作用し、感染および膿瘍を実質的に悪化させる。溢出したバリウムは炎症を悪化させ、組織の肉芽形成を惹起することがある。バリウムはしばしば粗い不均一なパターンで凝集し（腸管壁をコーティングし）、それにより撮像人工物を惹起し、または腸管の外観を分かりにくくする。管内に侵入したバリウム（損傷を受けた腸管から漏出し、血流中に入ったバリウム）は、肺または肝臓に微小血栓を惹起し、長く留まることがある。バリウムの懸濁液は容易に分離し、摂取の直前に振盪する必要があることが多い。バリウム剤は口の中およびその周りに、および衣服の上に白いチョーク状の残留物を残す。

[0016] 腸管壁の強調／非強調のＣＴ撮像のための静脈内造影剤に干渉しない経口／腸管造影剤は、腹部のＣＴ撮像へのアプローチにおいてフレームシフトを惹起し、ＤＥＣＴによる腹部撮像を劇的に改善することになる。二重エネルギーＣＴは比較的新しい技術であり、実用的なＤＥＣＴスキャナーが利用可能になってから５年も経っていない。現在のところ、大部分の放射線科医は、腸管を他の腹腔内構造物（遊離の液体、小胞状の集積物、卵巣、腫瘍など）と識別するための日常の腹骨盤ＣＴスキャンに腸管造影剤を用いている。しかしながら、ポジティブ腸管造影剤は腸管壁の血管強調／非強調を不明瞭にし、それにより腸管の炎症、腫瘍、虚血、およびその他の病変の評価のためのＣＴの有効性を低下させている。また、溢出した造影材料はそれが腸管からか、血管からか、またはその両方から来たのか、不明瞭であることがある。現在のところ、ヨウ素系またはバリウム系造影材料を補完できる実現可能な造影材料は入手できない。

[0017] 本発明は、ヒトへの使用に適した腸管ＣＴ（またはDECT）造影材料としてシリコーンポリマー系化合物を含有する安全かつ有効な製剤を提供することによって、これらのおよびその他の既存の課題を解決する。例示的な実施形態においては、シリコーンポリマーは、油（または他の水と混和しない液体）であり、製剤は水中油型エマルジョンである。様々な実施形態において、本発明は、いずれかの型の腸管造影媒体の陥穽のない、ＣＴによる「ポジティブ」および「ネガティブ」腸管造影剤の利点を提供する。「ポジティブ」腸管造影剤の利点としては、腸管漏出の優れた同定、膿瘍などの管腔外集積物の検出、腹骨盤内腫瘍および集塊の検出、腸内通過時間の評価、腸閉塞の転移点の同定、腸管壁の肥厚化の優れた評価が挙げられる。「ポジティブ」腸管造影剤の陥穽としては、ヨードまたはバリウム造影材料の毒性（下記参照）または、血管内造影材料が同時に投与された場合の、腸管壁の虚血もしくは腸管の炎症の決定的に重要な発見の不明瞭性、腹骨盤の血管構造の不明瞭性、ＣＴ血管造影の３Ｄ再構成の阻害、溢出した造影材料の起源に関する曖昧性、および現に起こっている管腔内消化管出血の不明瞭性が挙げられる。「ネガティブ」および「ニュートラル」腸管造影材料の利点としては、腸管壁の超強調または低強調の優れた評価；管腔内集塊の強調の優れた評価；ＣＴ血管造影の三次元再構成との非干渉；およびＣＴスカウト画像上での「ネガティブ」剤のより低いＸ線減弱に起因する自動露出制御を用いてＣＴスキャンを取得する場合のより低用量の放射線量が挙げられる。「ネガティブ」腸管造影剤の陥穽としては、腸管漏出もしくは管腔外への液体集積物、膿瘍、または血腫を検出する能力の低下が挙げられる。

[0018] 低原子番号の原子を含有する薬剤の使用は、より高い原子番号の原子を含有する薬剤の使用に勝る多くの利点がある：１）単位コストがはるかに低い；２）毒性がはるかに低い；３）低原子番号の原子を含有する多くの薬剤が既に食品または市販薬に用いられている。低原子番号の原子を含有する薬剤は、日常のＣＴ用に高原子番号の薬剤を置き替えることができる。

[0019] ＣＴ用の腸管薬剤は、いくつかの理由により一般に注射用薬剤より安全性が高い：１）腸管造影に必要な用量および濃度は血管内薬剤よりも実質的に低い。腹部ＣＴスキャン用の典型的な静脈内ヨード剤の投与は、ヨウ素３５０ｍｇ／ｍＬ造影剤１５０ｍＬ（ヨウ素用量５２ｇ）を必要とする。典型的な経口用量は僅かヨウ素１０ｍｇ／ｍＬ造影剤８００ｍＬ（全ヨウ素用量８ｇ）である。２）腸管壁を通して血管系に吸収される造影材料の量は極めて少ない。３）腸管造影材料に関する粘度および浸透圧の懸念は最小限である。４）全ての血管内薬剤に見られる腎毒性は腸管薬剤には考えにくい。５）腸管では血管内造影剤投与よりもアナフィラキシーおよび免疫反応が起こる可能性が極めて低い。

[0020] さらに、本発明の非ヨード、非バリウムの腸管薬剤によって、臨床ＣＴに用いた場合に、二重エネルギーまたはスペクトルＣＴによって容易に相互識別することができる、腸管造影材料および別々の血管内またはその他の体内コンパートメント造影材料を同時に投与できるという利点が提供される。薬剤は体内に同時に存在する場合に撮像されるように投与されるので、一実施形態においては、コントラストが強調された領域の画像が本質的に完全に同時登録され、評価のために得られる情報は、それぞれの造影材料を別々に送達し、撮像し、個別のＣＴスキャンを行った場合よりも多く、より正確である。さらに、１つの例示的な実施形態においては、放射線量は２つの個別のスキャンが送達する場合の約半分である。様々な実施形態においては、本発明の造影媒体および製剤によってＣＴスキャンの繰り返しが容易になり、以前に送達された異なる材料に基づく経口造影剤によって惹起される曖昧さが低減される。

[0021] 本発明の製剤および方法はまた、繰り返し／フォローアップのスキャンの必要性を低減することにより、放射線量を低減できるという利点を提供する。

[0022] 例示的な実施形態においては、本発明は、２．５超の非常に高い８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比のため、他の任意の以前に記載された造影材料よりも良好に、ヨードまたはバリウム造影材料と、軟組織または水との両方から、二重エネルギーＣＴで分離することができる薬剤を提供する。

[0023] 例示的な実施形態においては、本発明は、本発明の非常に高い８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比（２．５超）のため、他の任意の以前に記載された造影材料よりも良好に、重金属系造影材料から二重エネルギーＣＴで分離することができる造影材料を提供する。重金属系造影材料としては、開発中であり、一般に、１．３未満の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有するＷ、Ｔａ、Ｙｂ、Ｂｉ、およびＡｕ系の薬剤が挙げられる。

[0024] 例示的な実施形態においては、本発明は、腸管造影媒体製剤である水中油エマルジョンを提供する。例示的な製剤は、本質的に水に不溶性の油滴および／または６〜５２の範囲内の原子番号を有する複数の原子から作られる材料の固体粒子を含む腸管造影媒体を含む。材料は、例示的な実施形態においては、液滴および／または粒子は乳化剤の助けを借りて均一に懸濁される薬学的に許容されるビヒクル中で乳化される。例示的な実施形態においては、Ｘ線減弱に最も寄与する原子はケイ素であり、材料はケイ素系ポリマーである。

[0025] 例示的な実施形態においては、本発明は、消化器系および膣もしくは膀胱などの天然の、または人工膀胱などの手術によって作出された、またはチューブ、カテーテル、パウチ、リザバー、もしくはポンプなどの人工の医療用デバイスであってよい、他の体腔に送達することもできる造影媒体製剤を提供する。

[0026] 本発明のさらなる例示の利点、対象および実施形態は、以下の記述によって説明される。

[0027]１〜１００の範囲の原子番号を有する個々の原子の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比のコンピューターシミュレーションの図である。このシミュレーションは、臨床用ＣＴスキャナーの予想されたＣＴ Ｘ線管出力スペクトルおよび個々の元素のＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ａｎｄ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＸ線減弱係数に基づくものであった。このシミュレーションは、従来のヨウ素系およびバリウム系ＣＴ造影剤（それぞれ、ＩおよびＢａ）が約１．７の高い８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有すること、骨などのカルシウムに基づく材料が１．４をわずかに超える中間の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有すること、ならびにシリカ（ＳｉＯ_２）が約１．２７の中間の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有することを正確に予測する。しかしながら、このモデルは、任意の単純な材料が２．５超か、またはさらには１．８超の非常に高い８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有することを予測しなかった。そのようなものとして、ケイ素系ポリマー、例えば、ポリジメチルシロキサン（PDMS）がそのような高い８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比（２．６〜２．８）を有するという知見は、はじめは予測されていなかった。 [0028]ケイ素系ポリマーエマルジョンおよびケイ素系ポリマーがｉｎ ｖｉｔｒｏで「ネガティブ」と「ポジティブ」の両方の造影を提供することを示す図である。水ならびに純粋なケイ素系ポリマー油（ＳｉＯ）中の１％のＴｗｅｅｎ−２０乳化剤（ＳｉＥ）を含むシリカ（ＳｉＯ_２）、ガドリニウムキレート（Ｇｄ）、イオヘキソール（Ｉ）および７５％のケイ素系ポリマーエマルジョンのバイアルを二重エネルギーＣＴを用いて撮像し、４０ｋｅＶ、７０ｋｅＶ、および１４０ｋｅＶ（行）で仮想単色画像として再構成した。ＳｉＯ_２およびＧｄは４０〜１４０ｋｅＶのＣＴ数においてシグナルをわずかに失う。イオヘキソールヨード造影は、４０〜１４０ｋｅＶで実質的なシグナルを失う。ＳｉＥおよびＳｉＯは、４０〜１４０ｋｅＶで多くのシグナル喪失を示し、また、それらが１４０ｋｅＶでの水のものよりもさらに低いネガティブＣＴ数を示す点で非常に稀である。これらの薬剤のＣＴ数を、図８に示す。 [0029]ケイ素系ポリマーが、静脈内造影材料との同時的撮像を可能にして、仮想単色ＣＴ画像再構成で単一のＤＥＣＴスキャンにおいて対象の同時的な「ポジティブ」、「ニュートラル」および「ネガティブ」腸管造影撮像を提供することを示す図である。単純な仮想単色４０ｋｅＶ（左）、７０ｋｅＶ（中央）、および９０ｋｅＶ（右）の画像としての画像再構成と共に、二重エネルギーＣＴでケイ素系ポリマーの腸管造影材料および血管内イオヘキソールヨード造影材料を用いて撮像されたラット。血管内造影材料は、４０〜９０ｋｅＶの画像間でいくらかのシグナルを失うが、９０ｋｅＶの画像上でも依然として明るいシグナル（矢印）として見える。ケイ素系ポリマーの腸管造影材料（矢頭）は、４０ｋｅＶの画像上では顕著に明るく、７０ｋｅＶの画像上ではニュートラルシグナル（筋肉および水と同様）であり、９０ｋｅＶの画像上ではネガティブシグナル（水よりもはるかに暗い）である。ヨード血管造影材料による腸管壁強調は、依然として、９０ｋｅＶの画像上では明るいシグナルとして明確に見える。２つの造影材料のこの鮮明な識別は、２つの適切に補完的な造影剤（例えば、腸管ケイ素系ポリマーおよび静脈内ヨード剤）の組み合わせた使用、および２つの薬剤間を識別するための異なるｋｅＶ設定の使用を支援する。あるいは、より標準的な、２つ、３つ、または複数の物質弁別法を用いて、造影材料を識別することができる（図６を参照されたい）。 [0030]ケイ素系ポリマーエマルジョンが、単一ＤＥＣＴスキャンにおいて腸管の同時的な「ポジティブ」および「ネガティブ」腸管造影撮像を提供するための静脈内造影材料を用いた同時的撮像を可能にすることを示す図である。単純な仮想単色４０ｋｅＶ（左）および９０ｋｅＶ（右）画像としての画像再構成と共に、二重エネルギーＣＴでケイ素系ポリマーエマルジョンの腸管造影材料および血管内イオヘキソールヨード造影材料を用いて撮像されたウサギ。血管内造影材料は４０〜９０ｋｅＶの画像間でいくらかのシグナルを失うが、９０ｋｅＶの画像上でも明るいシグナル（矢頭）として依然として見える。ケイ素系ポリマーエマルジョンの腸管造影材料（矢印）は、４０ｋｅＶの画像上で顕著に明るいが、９０ｋｅＶの画像上ではネガティブシグナル（水よりも暗い）である。血管造影材料による腸管壁強調は、腸管腔が暗い９０ｋｅＶの画像上では明確に見える。バリウムおよびヨウ素をＤＥＣＴまたは従来のＣＴで識別することができないため、従来のヨードまたはバリウム腸管造影材料および従来のヨード血管内造影剤を用いて撮像された従来のＣＴまたはＤＥＣＴスキャンを用いた場合には、腸管腔の明るさをモジュレートする能力は不可能である。 [0031]非血管内造影剤で強調されたＣＴにおいて、ケイ素系ポリマーエマルジョンが単一ＤＥＣＴスキャンにおける腸管の同時的な「ポジティブ」、「ニュートラル」および「ネガティブ」腸管造影撮像を提供することを示す図である。この検査では、静脈内造影剤は投与されなかった。単純な仮想単色４０ｋｅＶ（左）、７０ｋｅＶ（中央）および１４０ｋｅＶ（右）の画像としての画像再構成と共に、二重エネルギーＣＴで腸管ケイ素系ポリマーエマルジョンを用いて撮像されたウサギ。ケイ素系ポリマーエマルジョンの腸管造影材料（矢印）を、ｋｅＶ設定の動的調整によって、読者により望まれる通り、明るいポジティブシグナル（４０ｋｅＶ）の画像、ニュートラルシグナル（７０ｋｅＶ）、もしくは非常に暗いシグナル（１４０ｋｅＶ）または任意の灰色の影として表示されるように選択することができる。最良でも水および軟組織と比較したシグナル強度においてポジティブまたはニュートラルであると示すことしかできない従来のヨードまたはバリウム腸管造影材料を用いて撮像した従来のＣＴまたはＤＥＣＴスキャンを用いた場合、腸管腔の明るさをモジュレートするこの能力は不可能である。 [0032]ケイ素系ポリマーとイオヘキソール造影材料とを識別するためのデジタル３物質弁別と共に、ケイ素系ポリマー腸管造影材料および血管内イオヘキソールを用いて二重エネルギーＣＴで撮像されたウサギを示す図である。４０ｋｅＶの仮想単色画像は、腸管腔造影と識別できない腸管壁を示す（矢印、左の画像）。ヨウ素マップ画像（中央）は、ケイ素系ポリマー造影をデジタル除去した腸管壁を明確に示す。同様に、ケイ素系ポリマーのマップ画像（右）は、ヨード造影材料をデジタル除去した場合、腸管腔を明確に示す（矢印）。血管（矢頭）はヨウ素マップ画像（中央）上で鮮明に描写され、腸管造影は物質弁別によってデジタル的に差し引かれ、これらの血管は４０ｋｅＶ画像（左）と比較してより容易に認められる。 [0033]ケイ素系ポリマー、およびケイ素系ポリマーエマルジョンを、ＣＴファントム中で撮像した図である。ケイ素系ポリマーエマルジョンは、２．７０〜２．７７の非常に高く、一貫した８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比値を示し、１．７７〜１．８０の１００：１４０ｋＶｐのＣＴ数比値を示す。これらの値は、約１．７〜１．７６の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を示すヨード剤またはバリウムに基づく薬剤のものよりもはるかに高い。ケイ素系ポリマーは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（シリコーン油、カタログ番号S159）またはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈからのものであり、フッ素化ケイ素系ポリマーはＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（フルオロシリコーン油、カタログ番号FS-1265）からのものであった。注記：製剤に関する全てのパーセント数は、イソプロピルアルコール７０％（ｖ／ｖ％）を除いて、重量／重量パーセンテージ（ｗ／ｗ％）である。 [0034]ガドリニウムキレート希釈溶液、イオヘキソール溶液、二酸化ケイ素懸濁液、純粋ケイ素系ポリマー油、およびケイ素系ポリマー油の７５％エマルジョンを含む製剤の二重エネルギーＣＴスキャンに由来する仮想単色画像から誘導されたＨｏｕｎｓｆｉｅｌｄ Ｕｎｉｔ（HU）でのＣＴ数を示す図である。ケイ素系ポリマーは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（カタログ番号S159）から得られたものであった。４０ｋｅＶで、ケイ素系ポリマーおよびケイ素系ポリマーエマルジョンは、３００ＨＵ超の高ＣＴ数を示し、「ポジティブ造影」と考えられた。１４０ｋｅＶで、ケイ素系ポリマーおよびケイ素系ポリマーエマルジョンは、−２０ＨＵよりも低い負のＣＴ数を示し、「ネガティブ造影」と考えられた。水（常に０ＨＵ＋／−２０ＨＵ）および軟組織は、−１０ＨＵ〜６０ＨＵの範囲にあり、この範囲の物質は造影において「ニュートラル」と呼ばれる。ヨード造影剤であるイオヘキソールは、それぞれ、仮想単色ＣＴ画像の低範囲および高範囲でポジティブ造影およびニュートラル造影を達成するが、それは「ネガティブ」造影材料の範囲内にある値を達成しないことに留意されたい。ヒト脂肪およびオリーブ／キャノーラ油に関する値を、比較のために示す。代表的な対応する画像を、図２に示す。 [0035]水中油エマルジョン粒子／液滴のスキームを示す図である。 [0036]化粧品、食品または製薬業界において一般的に用いられる界面活性剤および乳化剤の一覧を、本発明の製剤における使用の乳化剤の例として参照する。親水性−親油性バランス（HLB）値は、界面活性剤分子と水（または油）との親和性を評価するための物理化学的パラメータである：ＨＬＢ値が高いほど、界面活性剤分子の親水性が高くなり、親油性が低くなる。一般に、ＨＬＢ値は０〜２０の範囲である。様々な実施形態においては、約９〜約１８のＨＬＢを有する界面活性剤が、乳化の間にケイ素系ポリマーの油中水（O/W）型エマルジョンを形成するのに好ましい。注記：例示的な安定な水中油（o/w）型エマルジョンは、９〜１８のＨＬＢ値を有する乳化剤を用いて調製される。 [0037]シェル硬化型ポリシロキサンエマルジョンを示す図である。乳化剤分子の親水性領域の近くに、架橋基を導入することができる。第１に、ケイ素系ポリマー油の乳化を、そのような架橋性界面活性剤の存在下、水中で行う；次に、第２の工程、すなわち、油の微小液滴の表面上での多くのそのような基（例えば、チオール基）の粒子内架橋を適用する。この架橋は、「硬化型」シェルを提供することによってエマルジョン粒子をさらに安定化することができる。 [0038]非ＧＬＰ試験における、Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスにおけるバリウム２．１％ｗ／ｖ、１００％ＰＤＭＳ（Sigma Aldrichからのシリコーン油３５０ｃｓｔ）、または７５％ＰＤＭＳエマルジョン（０．２５％Tween 20を用いて蒸留水中で乳化されたSigma Aldrichからのシリコーン油３５０ｃｓｔ）の高用量胃内強制投与を示す図である。各データ点は、３匹のマウスの平均である。合計１９日にわたって観察された１日目および２日目に４Ｘ用量の後のマウス（左グラフ）において、または１４日間にわたって２Ｘ日用量を与えられ、合計１７日にわたって観察されたマウス（右グラフ）について、明らかな毒性は見られなかった。各コホート内で、対照マウス（硫酸バリウム２．１％ｗ／ｖ）と比較して、シリコーン油またはシリコーン油エマルジョンを受けたマウスの増殖曲線軌跡に有意差は見られなかった。犠牲にした時点で全てのマウスにおいて肉眼的な内臓損傷は見られなかった。 [0039]シリコーン系造影材料が、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ（GE）およびＳｉｅｍｅｎｓ ＣＴスキャナー上でスキャンした場合、類似するＣＴ数および８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を示すことを示す図である。ＣＴ数を、市販の臨床用二重エネルギーＣＴスキャナー上、８０、１００、１２０、および１４０ｋＶｐのＣＴ管電位で測定した。Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃについては、スキャナーは７５０ＨＤであった。Ｓｉｅｍｅｎｓについては、スキャナーはＳｏｍａｔｏｍ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎであった。Ｒｅａｄｉ−Ｃａｔ（商標）造影材料は、水性懸濁液中に２．１％ｗ／ｖの硫酸バリウムを含有する。シリコーン油は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈからの３５０ｃｓｔである。７０％ｗ／ｗシリコーン油乳濁液は、０．２５％Ｔｗｅｅｎ−２０を用いて蒸留水中で調製される。 [0040]シリコーン油およびその水性（水中油）エマルジョンが、シリコーン油の基本的粘度（cStで測定）に関係なく、２．４またはそれ以上の顕著に高く、一貫した８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を示すことを示す図である。架橋シリコーンラバー、フルオロシリコーン油、および二酸化シリコーンは、より低い８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を示すが、より高いＣＴ数を示す。 [0041]図１３および図１４に対する選択された対応するＣＴ画像を示す図である。希釈されたヨード造影材料（イオヘキソール、５ｍｇ Ｉ／ｍＬ）、１００％の３５０ｃｓｔシリコーン油（Sigma Aldrich）、水中のＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ３５０ｃＳｔ油のシリコーン油７５％エマルジョン、および水のバイアルを、８０、１００、１２０、および１４０ｋＶｐのＸ線管設定でスキャンした。ヨード造影材料は、より低い設定でよりも高いｋＶｐのＸ線管設定で低強度シグナル（より低いCT数）を示す。シリコーン油およびシリコーン油エマルジョンは、低いｋＶｐのＸ線管設定でよりも高い設定でシグナルのさらにより実質的な喪失を示す。水は、ｋＶｐのＸ線管設定を変化させてもＣＴ数を変化させない。ヨード造影材料を用いた場合に見られるものと比較した、ｋＶｐのＸ線管設定の増加としてのシリコーン油のＣＴ数における実質的により高い相対的減少により、二重エネルギーＣＴはシリコーン系造影材料からヨード造影材料を識別することができる。水および軟組織は様々なｋＶｐ設定で相対ＣＴ数を変化させないため、ヨード造影材料とシリコーン系造影材料の両方を、水および軟組織から識別することができる。

Ｉ．序論
[0042] 二重エネルギーおよびスペクトルＣＴは、現代のスキャナーの標準的な性能である。現行の二重エネルギー技術により、１つのＸ線スペクトルを生成するために一方のＸ線管電位を８０ｋＶｐに設定した後、第２のＸ線スペクトルを生成するために他方のＸ線管電位を１４０ｋＶｐに設定することにより生成されるものなど、２種以上の異なるエネルギースペクトルのＸ線で患者を同時に撮像することが可能である。あるいは、Ｘ線管電位を、低いｋＶｐ設定と高いｋＶｐ設定の間で急速に変化させることができる。これらの管電位からのＸ線エネルギースペクトルを、高ＫｖｐのＸ線ビーム上でのスズフィルターの使用などにより、低または高ｋＶｐのＸ線ビームを選択的にフィルタリングすることによってさらに改変して、より良いスペクトル分離を達成することができる。二重エネルギーおよびスペクトルＣＴ撮像は、Ｘ線スペクトルの異なる部分におけるＸ線の減弱を定量するサンドイッチ検出器または光子計数などの他の方法を用いて獲得することもできる。体内の材料は、その高管電位と低管電位のＣＴ数比（例えば、８０：１４０ｋＶｐのCT数比）の差異に基づいて識別される。この差異は材料中の原子の原子番号に関連している。臨床用ＣＴスキャナーについてのＣＴ数比のシミュレーションは、ヨウ素およびバリウムが、Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ単位として測定されるＣＴ数と共に、現行の臨床用スキャナーについて予測される最大値に近い、約１．７の高い８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を示すことを示している。より大きく異なる比を有する材料は、ＤＥＣＴによってより明確に識別され、したがって、ヨウ素およびバリウムは、８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比が約１．０である水または大部分の軟組織と極めてよく識別することができる。中間の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比（１．２５〜１．４５）を有する材料は、３物質弁別アルゴリズムの使用により、水または大部分の軟組織ならびにヨードまたはバリウム造影材料の両方からある程度識別することができる。造影材料に組み込んでヨウ素およびバリウムと識別することができる最良の元素は、１．０に近い低い比（高原子番号、例えば、７１〜８３に対応する、または低原子番号、例えば、３〜２０にも対応する）を有すると考えられた。そのような造影材料の対を、単純な２物質弁別アルゴリズムにより分離することができるが、これらの低い８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比の物質は、３物質または多物質弁別アルゴリズムを用いた場合であっても、水および軟組織から容易に分離することができない。

[0043] 二重エネルギーまたはスペクトルＣＴによって撮像される材料は、各材料の低エネルギーと高エネルギーＸ線スペクトルＣＴ数比（例えば、８０：１４０ｋＶｐのCT数比）によってデジタル分離することができる。デジタル分離（「物質弁別」）を、投影データ（CT画像の再構成前の検出器からのデータ）上で実施するか、またはＣＴ画像上で実施することができる。デジタル分離のための最も単純な方法は２物質分別であり、ここではそれぞれのボクセルからのシグナルは、低エネルギー対高エネルギーＸ線スペクトルのＣＴ数比に基づいて１つの材料または別の材料に比例的に割り付けられる。この方法によって、１つの材料に割り付けられたシグナルを表す画像と、他の材料に割り付けられたシグナルを表す他の画像の２つの画像が生成される。３つの材料の低エネルギー対高エネルギーＸ線スペクトルのＣＴ数比および３つの材料の分画密度の合計が１．０であるという仮定に基づき、ややより複雑な３物質弁別法を用いて３つの材料を分離することができる。３物質弁別または２物質弁別を反復適用することによって多物質弁別が得られ、３つ以上の材料のＣＴシグナルへの寄与について解くことができる。これらの方法は全て、対象物が全て物質弁別法で仮定した材料からなっていると仮定して、種々の単色Ｘ線ＣＴ撮像において撮像された対象物がどのように見えるかを表す外挿された画像である、仮想単色ＣＴ画像を生成するためにも用いることができる。弁別法を、画像上（例えば、８０および１４０ｋＶｐのCT画像上）で、またはＣＴ画像に再構成させる前に、事後処理およびフィルタリングを用いて、もしくは用いずに、Ｘ線検出器により受信したデータである投射空間ＣＴデータ上で実施することができる。

[0044] いくつかの高原子番号元素は、１．０に近い８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有し、したがって、材料弁別アルゴリズムによって二重エネルギーＣＴにおいてヨウ素およびバリウム造影材料と容易に識別される。そのような高原子番号元素としては、最も毒性が低い重原子である、タンタル（Ta、Z=73）、タングステン（W、Z=74）、ビスマス（Bi、Z=83）、イットリウム（Yb、Z=70）および金（Au、Z=79）が挙げられる。そのような造影材料の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比は水および軟組織と非常に類似しているため、いずれのＣＴスキャナー販売業者から入手できる市販のヨウ素対軟組織密度の物質弁別により、コントラストに特化したソフトウェアの最適化をしなくても、ヨウ素とこれらの薬剤との極めて良好な、ないし優れた分離が得られる。これらの薬剤から得られるシグナルは、２物質弁別分離において、常にではなくても多くの場合に「水／軟組織」密度マップに見られるが、ヨウ素マップには見られない。これらの高Ｚ薬剤の否定的側面は、１）その全体的な高コスト、地球上での比較的限られた入手可能性、および患者の安全性に関する懸念；２）８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比または高Ｚ薬剤が軟組織または水のものと類似するため、二重エネルギーまたはスペクトルＣＴにおいてこれらの薬剤を軟組織または水と容易に識別できないこと；ならびに３）ｋＶｐ設定または単色ｋｅＶ画像再構成に関係なく、「ポジティブ」シグナル造影材料として見える実質的な量のこれらの薬剤を含有する製剤をもたらす、軟組織のものと比較したその高いＸ線減弱係数である。

[0045] 低Ｚ番号の元素は、ＣＴまたはＸ線造影材料のためのリポーター原子として広く調査されていなかった。特に、ケイ素系ポリマーは、腸管ＣＴまたはＸ線造影材料のＸ線減弱性成分として以前に記載されていなかった。本発明は、腸管造影剤のための安全かつ有効な材料として役立ち得るケイ素系ポリマーの安全な製剤を提供する。これらの材料は、単純な２物質弁別を用いて、従来の市販のヨードおよびバリウム系造影材料と容易に識別される。さらに、これらの材料のいくつかは、２．５超の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有し、したがって、３物質および多物質弁別を用いることにより、水および軟組織ならびにヨード／バリウム系造影材料と識別することもできる。潜在的には、ＣＴ技術におけるさらなる進歩は、異なるＸ線エネルギースペクトルにおいて異なるＸ線吸収比を有する材料間を識別するより高い能力を可能にするであろう。

[0046] 医療用診断撮像について、造影材料のＸ線減弱係数、したがって、固定された濃度におけるＣＴ減弱数は、材料の実効原子番号と共に指数的に増加する（R. C. Murty, Effective atomic numbers of heterogeneous materials, Nature. 1965; 207, 398-399）。材料の実効原子番号は、撮像の際の材料のＸ線減弱に最も寄与する材料中の原子であるリポーター原子に依存する。歴史的には、ヨウ素（Z=53）またはバリウム（Z=56）等の高原子番号のリポーター原子のみが、水または軟組織よりも実質的に大きなＣＴ数を有する造影材料である「ポジティブ」造影材料のためのリポーター原子として用いられてきた。高濃度の低原子番号材料はポジティブ造影材料としてのＣＴにおける使用について記載されていなかった。さらに、画像再構成技術に依存して「ポジティブ」と「ネガティブ」の両方のシグナルを提供するＣＴまたはＸ線造影は記載されていない。本発明により初めて、二重エネルギーおよびスペクトルＣＴを含むＸ線およびＣＴ撮像のためのケイ素系ポリマーに基づく、有効かつ低コストの腸管造影媒体、およびこの媒体の製剤が提供される。この造影材料は、画像再構成技術に依存して、「ポジティブ」と「ネガティブ」の両方のシグナルを提供することができる。

[0047] いくつかのケイ素系ポリマーの非常に高い８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比は、従来のヨードまたはバリウム造影剤のものと大きく異なるだけでなく、軟組織とも大きく異なり、３物質または多物質弁別アルゴリズムの使用により、従来の造影剤と軟組織の両方からのこの新しい型の造影材料のデジタル分離を可能にする。

ＩＩ．定義
[0048] 別途定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、一般に本発明が属する分野の当業者によって普遍的に理解されるものと同じ意味を有する。一般に、本明細書で用いられる命名法ならびに有機化学、医薬製剤、および医学撮像における実験室的手順は、当業界で周知であり、一般に用いられるものである。

[0049] 本明細書で用いられる冠詞、１つの（「a」および「an」）は、その冠詞の文法的対象の１または１超（すなわち、少なくとも１）を指す。例として、「１つの元素」は、１つの元素または１つ超の元素を意味する。ヨウ素、バリウムまたは５２より大きいＺを有する他の原子を含む造影剤は、例示的な「高Ｚ」材料である。

[0050] 「高Ｚ」材料または「低Ｚ」材料という指定は、リポーター原子の原子番号と、現行のＣＴおよびＸ線撮像のために入手可能な臨床用造影剤において最も普遍的に用いられているリポーター原子であるヨウ素（Z=53）およびバリウム（Z=56）の原子番号との比較に基づく。

[0051] 「同時的」投与とは、対象に対して実施される医療用撮像手順と共に造影剤を使用することを指す。当業者であれば理解されるように、対象への造影剤の同時的投与は、造影剤が対象の医学的画像中で眼に見えるような医療用撮像手順の実施の間またはその前の投与を含む。

[0052] 「疾患」は、動物が恒常性を維持できない動物の健康状態であり、その疾患が改善しなければその動物の健康が悪化し続ける状態である。

[0053] 本発明の腸管造影媒体を患者に投与する文脈において本明細書で用いられる「半減期」または「ｔ1/2」という用語は、患者における薬物の腸管内濃度が半減するために必要な時間と定義される。多重クリアランス機構、再分布、および当業界で周知の他の機構に応じて、造影媒体に関連する２つ以上の半減期があってよい。「半減期」のさらなる説明は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（1997, DFA CrommelinおよびRD Sindelar編、Harwood Publishers, Amsterdam, 101-120頁）に見られる。腸管造影媒体を患者に投与する文脈において本明細書で用いられる用語「滞留時間」は、腸管造影媒体が投与後に患者の体内に滞留する平均時間として定義される。

[0054] 本明細書においては、「薬学的に許容される担体」は、コンジュゲートと組み合わせたときにコンジュゲート活性の活性を保持し、対象の免疫系と反応しない任意の材料を含む。例としては、限定されるものではないが、リン酸緩衝食塩溶液、水、油／水エマルジョンなどのエマルジョン、および様々な型の湿潤剤などの、任意の標準的な医薬担体が挙げられる。その他の担体としては、無菌溶液も挙げられる。典型的には、これらの担体はデンプン、ミルク、砂糖、ソルビトール、メチルセルロース、ある種の粘土、ゼラチン、ステアリン酸もしくはその塩、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、タルク、植物の脂肪もしくは油、ガム、グリコールなどの賦形剤、またはその他の公知の賦形剤を含有する。また、そのような担体は、香味剤、テクスチュア、および着色剤または他の成分を含んでもよい。そのような担体を含む組成物は、周知の従来の方法によって製剤化される。

[0055] 本明細書で用いられる場合、「投与すること」は、対象への、経口投与、坐薬としての投与、局所的接触、直腸内、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内もしくは皮下投与、髄腔内投与、または外科的に作出されたパウチもしくは外科的に配置されたカテーテルもしくはデバイス、または遅延放出デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。

[0056] 本明細書で用いられる場合、「腸管造影媒体」という用語は、少なくとも１つのＸ線吸収物質および任意選択により、それ自体他の成分、例えば、風味遮蔽剤、抗酸化剤、湿潤剤、乳化剤などを含んでもよい少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、乾燥した、または懸濁していない成分もしくは成分の混合物を意味すると理解される。続いて、懸濁していない混合物を懸濁媒体中で溶解、乳化、または懸濁して、本発明の腸管造影媒体製剤を形成させることができる。本明細書で用いられる場合、「懸濁媒体」および「薬学的に許容される賦形剤」などの用語は、その中に腸管造影媒体の成分が乳化または懸濁される媒体を指す。

[0057] 本明細書で用いられる「腸管造影媒体製剤」は、別途記述しない限り、少なくとも１つの腸管造影媒体を含み、媒体を懸濁する少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むか、または含まない、本明細書に記載される腸管造影媒体を、例えば、粉末、エマルジョンまたはマッシュの形態で、対象に投与するために使用する前に、薬学的に許容されるビヒクルに溶解、乳化、または懸濁することによって調製される、対象に投与するための薬学的に許容される液体またはペースト状の製剤を意味する。好ましくは、懸濁媒体は水である。

[0058] 本明細書で用いられる「コーティング」および「コーティングされた」という用語は、酸性または中性または塩基性のｐＨ値を有する環境の中で生体適合性であるコーティングを含むと理解される。例示的なコーティングは、本発明の製剤の別の成分、例えば、液体ケイ素系ポリマーを封入する、硬化型（架橋型）界面活性剤または普遍的に用いられる界面活性剤（例えば、Tween 20）である。

[0059] 本明細書で用いられる「粒子」（単数および複数）という用語は、結晶、ビーズ（平滑、円形または球状の粒子）、ペレット、球体、および顆粒などの、約１ｎｍ超である任意の形状の自由流動性物質を指す。

[0060] 用語「液滴」とは、水中油エマルジョン中の水と混和しない液体の形態を指す。

[0061] 本明細書で用いられる「風味遮蔽」という用語は、不愉快な風味を有する本発明の腸管造影媒体を含み、口に入れやすいように処理された、および／または腸管造影媒体を口の中では実質的に放出しないが、例えば、胃内または腸管内で放出する、任意の製剤もしくは粒子、または経口医薬組成物を指す。

[0062] 本明細書で用いられる場合、「不愉快な、および／または苦い風味」は、大部分のヒト患者が、摂取後に、含まれる腸管造影媒体が不愉快な、および／または苦い、および／または極めて苦い風味を有していると判断することを意味する。

[0063] 現行の臨床用ＣＴスキャナーは、撮像のために種々のＸ線スペクトルを発生させることができる。エネルギースペクトルは主として機械のスキャナー管電位（kVp）の設定に依存し、典型的には、８０〜１４０ｋＶｐの範囲であるが、それより高く、または低く設定してもよい。これらのｋＶｐの設定によって、ＣＴスキャナーはエネルギーのスペクトルを有するＸ線を発生し、最大エネルギーのＸ線は管電位の設定が８０ｋＶｐのとき８０ｋｅＶ、１４０ｋＶｐのとき１４０ｋｅＶである。Ｘ線スペクトルは、例えば、Ｘ線を金属フィルター、例えば、アルミニウム、銅、またはスズに通すことによって変調することができる。既知の材料を通過する任意の所与の単色Ｘ線エネルギーについて、Ｘ線減弱の程度は、Ｂｅｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔの法則によって定義され、ａ）原子の密度、ｂ）Ｘ線が材料を通過する距離、およびｃ）その特定のＸ線エネルギーにおける特定の原子または材料についてのＸ線減弱係数に比例する。所与のスキャナーについての任意の所与のｋＶｐの設定においてＸ線スペクトルは比較的一定であるため、任意の所与の材料について、Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ Ｕｎｉｔ（HU）により測定された場合、８０ｋＶｐと１４０ｋＶｐにおけるＸ線減弱の比を決定することができる。一般に、アルミニウムまたは銅のフィルターを用いる標準的なＣＴスキャナーで撮像した場合、ヨウ素とバリウムの８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比は約１．７〜１．８であるが、１４０ｋＶｐでの撮像にスズフィルターを用いた場合には、実質的により大きな８０：１４０ｋＶｐのＣＴ減弱比が得られる（A. N. Primak, J. C. Ramirez Giraldo, X. Liu, L. Yu, and C. H. McCollough. Improved dual-energy material discrimination for dual-source CT by means of additional spectral filtration. Med. Phys. 36（4）,1359-1369頁. April 2009）。ＣＴにおける任意の所与のＸ線スペクトルについて水のＣＴ数はＨｏｕｎｓｆｉｅｌｄ単位で０と定義されているため、定義により水の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比は１．０である。周期表の元素は、約０．９〜１．８の範囲の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有する。より広く分散した８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有する材料は、二重エネルギーまたはスペクトルＣＴにおいてより容易に識別される。二重エネルギーＣＴを得るための他の方法としては異なる管電位設定の使用（例えば、８０ｋＶｐよりもむしろ１００ｋＶｐまたは７０ｋＶｐ）が挙げられる。二重または多重エネルギーＣＴを得るための代替の方法としては、Ｘ線スペクトルを改変してエネルギースペクトルをより大きく分離させることができ（例えば、X線管を設定する高いｋＶｐにスズフィルターを適用することによって）、または他の方法を利用して異なるエネルギーのＸ線の吸収量を定量することができる（例えば、X線検出器の上層が低エネルギーのX線をブロックし、それにより下層を照射するX線のスペクトルをモジュレートするサンドイッチ検出器；光子計数検出器）。これらの他の方法は、ヨード系材料とバリウム系材料を識別するにはまだ限定的であり、大きく異なる原子番号を有する原子を含む材料ではより良く識別することができる。

[0064] 仮想単色ＣＴ画像は、所与の単色Ｘ線エネルギーでの画像の個々のボクセルのＸ線吸収が見積もり値である二重エネルギーまたはスペクトルＣＴデータから得られる画像再構成である。仮想単色ＣＴ画像を達成するための１つの方法は、撮像された対象物が完全にヨウ素および水などの２つの材料から構成されると仮定し、二重エネルギーまたはスペクトルＣＴデータに基づいて２つの物質弁別を実施して、画像のそれぞれのボクセルに対するヨウ素および水に起因する相対Ｘ線減弱を決定することである。次いで、仮想単色ＣＴ画像は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに見出すことができるものなどの、ヨウ素および水に関する対応する参照Ｘ線減弱係数を用いることにより任意の単色Ｘ線エネルギーについて外挿し戻して、画像のそれぞれのボクセルについて対応するＸ線エネルギーにおけるＣＴ数を決定することができる。この様式で、仮想単色画像は、４０ｋｅＶ、１４０ｋｅＶ、２００ｋｅＶなどの様々な範囲のｋｅＶ、またはその間の任意の値またはその他について得られる。同様に、３物質および多物質弁別を用いて、仮想単色ＣＴ画像を外挿し戻すことができる。

[0065] 置換基が左から右に向かって書かれるその従来の化学式によって特定される場合、その構造は任意選択により、構造を右から向かって書く結果、化学的に同一の置換基も包含し、例えば、−ＣＨ_２Ｏ−は、任意選択により、−ＯＣＨ_２−と記載することも意図される。

[0066] 用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途記述しない限り、完全飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよい、直鎖もしくは分枝鎖、または環式炭化水素ラジカル、またはその組合せを意味し、指定の炭素原子数を有する、二価、三価および多価ラジカルを含んでもよい（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１０は、１〜１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体および異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、限定されるものではないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高次の相同体および異性体が挙げられる。用語「アルキル」は、別途記述しない限り、任意選択により、「ヘテロアルキル」などの、以下でより詳細に定義されるアルキルの誘導体を含むことも意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。例示的なアルキル基としては、モノ不飽和Ｃ_９〜１０、オレオイル鎖または二不飽和Ｃ_９〜１０、_{１２〜１３}リノエイル鎖が挙げられる。

[0067] 用語「アルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、限定されるものではないが、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−により例示されるような、アルカンから誘導される二価ラジカルを意味し、「ヘテロアルキレン」と以下に記載される基をさらに含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するこれらの基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に、８個以下の炭素原子を有する、短鎖アルキルまたはアルキレン基である。

[0068] 用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、その従来の意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して、分子の残りの部分に結合したアルキル基を指す。

[0069] 用語「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」は、その従来の意味で用いられ、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合したアリールまたはヘテロアリール基を指す。

[0070] 用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、別途記述しない限り、記述された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環式炭化水素ラジカル、またはその組合せを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は、任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳおよびＳｉを、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合した位置に置くことができる。例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられる。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３など、最大２個のヘテロ原子が連続してもよい。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、限定されるものではないが、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−により例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖の末端の一方または両方を占有してもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の向きは、連結基の式が書かれる方向によって含まれない。例えば、式−ＣＯ_２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’と−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’の両方を表す。

[0071] 用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、別途記述しない限り、それぞれ、環式型の「アルキル」および「ヘテロアルキル」を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残りの部分に結合する位置を占有することができる。シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。さらなる例示的なシクロアルキル基としては、ステロイド、例えば、コレステロールおよびその誘導体が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。

[0072] 用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途記述しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル」は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−シクロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。

[0073] 用語「アリール」は、別途記述しない限り、一緒に融合されるか、または共有的に連結される、単一の環または複数の環（好ましくは、１〜３個の環）であってもよいポリ不飽和の芳香族置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、ＳｉおよびＢから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール置換基（または環）を指し、ここで、窒素および硫黄原子は任意選択により酸化され、窒素原子は任意選択により四級化される。例示的なヘテロアリール基は、６員のアジン、例えば、ピリジニル、ジアジニルおよびトリアジニルである。ヘテロアリール基を、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。

[0074] 簡潔性のために、他の用語と組み合わせて用いられる場合の用語「アリール」（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）は、上記で定義されたアリール、ヘテロアリールおよびヘテロアレン環を含む。かくして、用語「アリールアルキル」は、アリール基が、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）により置き換えられたアルキル基を含むアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）に結合したラジカルを含むことを意味する。

[0075] 上記の用語のそれぞれ（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、任意選択により、置換型と非置換型の両方の示された種を含むことを意味する。これらの種のための例示的な置換基を、以下に提供する。

[0076] アルキルおよびヘテロアルキルラジカルのための置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれることが多い基を含む）は、一般に、「アルキル基置換基」と呼ばれ、それらは、限定されるものではないが、０〜（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’はそのようなラジカルの炭素原子の総数である）の範囲の数の、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮおよびＮＯ_２から選択される様々な基の１つまたは複数であってよい。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ、好ましくは独立に水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が２個以上のＲ基を含む場合、それぞれのＲ基は、２個以上のこれらの基が存在する場合、それぞれ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基であるように独立に選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合する場合、それらを窒素原子と組み合わせて、５、６または７員環を形成させることができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定されるものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。置換基に関する上記の考察から、当業者であれば、用語「アルキル」がハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３など）などの、水素基以外の基に結合した炭素原子などの基を含むことを意味することを理解されよう。これらの用語は、例示的な「置換アルキル」および「置換ヘテロアルキル」部分の成分である、例示的な「アルキル基置換基」と考えられる基を包含する。

[0077] アルキルラジカルについて記載される置換基と同様、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアレン基のための置換基は、一般に、「アリール基置換基」と呼ばれる。この置換基は、例えば、０から芳香環系上の開いた価数の総数までの範囲の数の、限定されるものではないが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ_２、−Ｒ’、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルを含む、炭素またはヘテロ原子（例えば、Ｐ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、もしくはＢ）を介してヘテロアリールまたはヘテロアレン核に結合した基から選択される。上記名称の基はそれぞれ、直接に、またはヘテロ原子（例えば、Ｐ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、もしくはＢ）を介して、ヘテロアレンまたはヘテロアリール核に結合し、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから独立に選択される。本発明の化合物が１つ超のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは、これらの基の１つ超が存在する場合にそれぞれＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基であるとして独立に選択される。

[0078] アリール、ヘテロアレンまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基を、任意選択により、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）_ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立に−ＮＲ、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または一重結合であり、ｑは０〜３の整数である）の置換基と置き換えることができる。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基を、任意選択により、式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立に−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−または一重結合であり、ｒは１〜４の整数である）の置換基と置き換えることができる。そのように形成された新しい環の一重結合の１つを、任意選択により二重結合と置き換えることができる。あるいは、アリール、ヘテロアレンまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基を、任意選択により式−（ＣＲＲ’）_ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）_ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立に０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−である）の置換基と置き換えることができる。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは、水素または置換もしくは非置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから独立に選択される。これらの用語は、例示的な「置換アリール」、「置換ヘテロアレン」および「置換ヘテロアリール」部分の成分である、例示的な「アリール基置換基」と考えられる基を包含する。

[0079] 本明細書で用いられる用語「アシル」は、カルボニル残基Ｃ（Ｏ）Ｒを含有する置換基を記述する。Ｒのための例示的な種としては、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルが挙げられる。

[0080] 本明細書で用いられる用語「融合環系」は、それぞれの環が別の環と共通する少なくとも２個の原子を有する、少なくとも２つの環を意味する。「融合環系」は、芳香環ならびに非芳香環を含んでもよい。「融合環系」の例は、ナフタレン、インドール、キノリン、クロメンなどである。

[0081] 本明細書で用いられる用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、リン（Ｐ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）およびホウ素（Ｂ）、ならびにハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を含む。

[0082] 記号「Ｒ」は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す一般的な省略形である。

ＩＩＩ．実施形態
Ａ．組成物
[0083] 様々な実施形態において、本発明は、市場にある市販のＣＴ造影材料と容易に識別することができるか、またはかくして文献中にさらに記載された非ヨード腸管／非血管ＣＴ造影材料を提供する。これらのケイ素ポリマー系材料は、従来のヨード／バリウムＣＴ造影材料および重金属に基づく造影材料と異なるｋＶｐ設定において顕著に異なる相対Ｘ線減弱を有する。新しいケイ素ポリマー系造影材料は、二重エネルギーＣＴにおいて従来のヨードおよびバリウムＣＴ造影材料ならびに軟組織および水と容易に識別され、これらの薬剤は、二重エネルギー／スペクトルＣＴ画像が得られた場合、市販の、または「自家製」の二重エネルギーＣＴ（DECT）／スペクトルＣＴソフトウェアにより識別することができる。４０ｋｅＶなどの、低エネルギー仮想単色ＣＴ画像において、材料は「ポジティブ」造影シグナルを示し、１００〜１４０ｋｅＶなどの高エネルギー仮想単色ＣＴ画像においては、材料は「ネガティブ」造影シグナルを示し得る。かくして、本発明の薬剤により、１つまたは複数の以下の利益：
１）腸管または非血管構造を不透明化して、ＣＴにおいてこれらの構造を不透明化された血管構造と識別することができること；
２）浸出した造影材料の起源を、起源が血管または非血管であるものとして容易に識別することができること；
３）血管および非血管構造のコントラストが強調されたＣＴ画像を同時に／ほぼ同時に取得し、それによって、これらの構造のさらなる差異を完全に同時登録することができること；ならびに
４）腸管／非血管構造を、静脈内造影剤からのこれらの構造（腸管壁、膀胱壁、他の壁構造）の壁面強調の評価を阻害することなく、ＣＴのための造影剤を用いて不透明化することができること
を有する広範囲の改善されたＣＴ適用への初めてのアクセスが可能になる。

[0084] 様々な実施形態において、本発明は、油または他の水と混和しない液体、ゲル、ゴム、および樹脂の形態のケイ素系ポリマーに基づく腸管造影材料を提供する。様々な実施形態において、ケイ素含有油を、２．１超の８０対１４０ｋＶｐでの非常に高い比のＣＴ減弱を有するように選択することができ、これは、フッ素または重原子などの油中に組み込まれる他の異なる原子の相対数に応じて、２．７よりもさらに高くてもよいか、または１．３８よりも低い比であってもよい。

[0085] 本発明の薬剤の利益は、薬剤の新しい特性の結果である。ＣＴスキャンにおいては、従来のＣＴ造影材料は全て同じに見える。それらは全て、存在する場合、Ｘ線減弱の増大を惹起し（ポジティブ造影）、文脈による場合を除いて識別できない。二重エネルギーＣＴを用いた場合、材料が８０対１４０ｋＶｐなどでの異なる管電位で顕著に異なるＣＴ減弱比を有する場合、それらを識別することができる。例えば、ヨードまたはバリウム系ＣＴ造影材料のＣＴ減弱比は、１．７〜１．８の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有する。コンピューターシミュレーションにおいて、リポーター原子として高（z=70〜82）または低（z<20）原子番号を有する原子を含む造影剤は１．３５未満の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有し得るため、そのような薬剤は理論的にはヨウ素系またはバリウム系（それぞれ、z=53および56）造影剤と相補的であることが示された。顕著には、水の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比は、定義により１．０である。シミュレーションにおいて、ヨウ素系およびバリウム系造影材料は、周期表上の元素の最も高い理論的８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有していた。任意の薬剤がヨードまたはバリウム系薬剤よりも実質的に高い８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有し得ることは予測されなかった。図１。

[0086] かくして、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの実験により、１．８よりも実質的に高い、および２．７以上の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有する材料が存在するか、またはこれを作出することができることが示されたのは実際に驚くべきことである。ＤＥＣＴを用いて撮像された混合溶液中、顕著に異なる８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有する２つの造影材料の濃度は、互いにより類似する８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有する造影剤よりもはるかにより正確に定量される。ヨウ素系およびバリウム系薬剤の濃度は、その８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比がほぼ同一であるため、高精度で定量することができない。本発明のポリシロキサン系造影材料は、軟組織、水、および文献中に以前に記載された任意の化合物のヨード／バリウム造影材料と比較して、８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比におけるはるかに最大の差異を提供する。換言すれば、これらの薬剤は、任意の他の実験的薬剤または従来通り入手可能な薬剤よりも、他の造影剤および軟組織と容易に識別可能である。また、これらのケイ素ポリマー系薬剤は、最小限の毒性であり、許容される毒性のものであることが公知である。

[0087] かくして、例示的な実施形態において、本発明は、対象の腹部に対して実施される医学的撮像手順の前またはそれと同時に、対象に経口送達するために製剤化される腸管造影媒体製剤を提供する。例示的な製剤は、少なくとも１つのケイ素系ポリマーのエマルジョンまたは懸濁液、水性成分、ならびに乳化剤および／または封入剤を含む腸管造影媒体を含む。乳化剤は、薬学的に許容される水性ビヒクルである水性成分を含む水中油エマルジョン中に少なくとも１つのケイ素系ポリマーを維持する。別の例示的な製剤は、水性成分を含まない少なくとも１つの液体ケイ素系ポリマーを含む腸管造影媒体を含む。

[0088] 例示的な実施形態において、本発明は、他の現在入手可能な造影材料と容易に識別される腸管造影媒体、およびその製剤を提供する。本発明は、腸管造影媒体製剤に対する参照により例示される。例示的な製剤は、少なくとも１つのケイ素系ポリマーのエマルジョンまたは懸濁液、水性成分、ならびに乳化剤および／または封入剤を含む腸管造影媒体を含む。乳化剤は、薬学的に許容される水性ビヒクルである水性成分を含む油水懸濁液またはエマルジョン中に少なくとも１つのケイ素系ポリマーを維持する（図７）。様々な実施形態においては、粒子を、腸内投与を必要とする対象への製剤のそのような投与と適合する材料でコーティングする。

[0089] 例示的な実施形態において、ケイ素系ポリマーは、線状ポリシロキサンにより代表される油である。本発明の組成物において有用な例示的なケイ素系ポリマーは、式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリール部分から独立に選択される）
を有する。様々な実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２の一方または両方は、置換または非置換アルキル、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキルである。ここで、下付き記号「ｘ」は、含ケイ素ポリマーに関する重合度を指す。

[0090] 例示的な実施形態においては、Ｒ^１およびＲ^２は、１〜３０個の炭素を有する置換もしくは非置換一価炭化水素基、またはヒドロキシル基、またはシロキシル基から独立に選択される。非置換一価炭化水素基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、およびオクタデシルなどのアルキル基；シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどのシクロアルキル基；フェニルなどのアリール基；ならびに２−フェニルエチル、および２−フェニルプロピルなどのアラルキル基が挙げられる。置換一価炭化水素基は、炭化水素基を官能基で置換することにより得られるものである。官能基の例としては、ハロゲン、エポキシ、アミノ、メルカプト、アクリルオキシ、メタクリルオキシ、脂肪酸エステル、カルボキシル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびポリ（アルキレンオキシド）が挙げられる。それらのうち、メチル、エチル、プロピル、および／またはフェニルが好ましく、モルで５０％以上のアルキル基が特に好ましい。

[0091] シロキサンの分子構造は、直鎖だけでなく、分枝構造をも有してもよく、好ましくは、直鎖構造を有する。本発明において有用な有機ポリシロキサンを、当業者には公知の方法によって調製することができる。特定例としては、限定されるものではないが、ポリ有機シロキサン、またはジメチルシリコーン、フェニルメチルシリコーン、メチル水素シリコーン、アルキルアラルキル改変シリコーン、フッ素改変シリコーン、アミノ改変シリコーン、アミノ改変ポリエーテル改変シリコーン、およびアミド改変シリコーンなどの「シリコーン」が挙げられる。

[0092] さらに有用なケイ素系ポリマーとしては、限定されるものではないが、高分枝ポリシロキサン、任意選択により１つまたは複数の型の置換基を含む２つ以上のポリシロキサンのコポリマー、任意選択により１つまたは複数の型の置換基を含む、ポリシロキサンと別のポリマーとの間のコポリマー、１つ超のポリシロキサンまたは１つのポリシロキサンと別のポリマー（例えば、シリコーンゴム、シリコーン樹脂など）とのブレンド、およびシェル硬化型ポリシロキサンが挙げられる。ここで、他のポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリカーボネート、ポリアルキレングリコール、およびポリウレタンが挙げられる。

[0093] 本発明において有用なケイ素系ポリマーの特定例としては、メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチル水素ポリシロキサン、メチルシクロポリシロキサン、ポリオキシエチレン／メチルポリシロキサンコポリマー、架橋メチルポリシロキサン、および架橋メチルフェニルポリシロキサンなどのポリシロキサン；ポリエーテル改変シリコーン、脂肪酸改変シリコーン、アクリル酸改変シリコーン、フッ素改変シリコーン、アミノ改変シリコーン、およびアルキル改変シリコーンなどの改変シリコーン；デカメチルテトラシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、オクタメチルシクロペンタシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、およびメチルシクロポリシロキサンなどの環状シリコーンなどが挙げられる。

[0094] １つまたは２つ以上のケイ素系ポリマーを一緒に用いることができる。

[0095] 例示的な化合物および例示的なそのエマルジョンは、図７に記載される。

[0096] ケイ素系ポリマーは、変化する粘度の油としての直鎖状のもの、またはゲルもしくは樹脂もしくはゴムとしての架橋されたものであってもよく、また、油状態から誘導されるエマルジョンの形態であってもよい。エマルジョンは、好ましくは、周囲温度またはそれより低い温度での保存に対して安定である。この文脈における「安定」とは、エマルジョンが、エマルジョンの製造と、撮像試験における対象へのその投与との間に異なる相としてその成分に有意に分離しないことを指す。

[0097] 任意の有用な界面活性剤または界面活性剤の組合せを、本発明の製剤中で用いることができる。本発明において有用な例示的な界面活性剤は、図１０に記載される。様々な実施形態において、界面活性剤は、硬化させる、すなわち、架橋させて、製剤の別の成分、例えば、ケイ素系ポリマーの周囲に外殻を形成させる。図１１。

[0098] ケイ素系ポリマーは、当業者には公知である。本質的に任意のケイ素系ポリマーは、本発明の方法において有用である。Ｘ線を吸収するか、または減弱させるその能力および顕著に高い８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比について選択される好ましいポリマーは、撮像実験にとって有用な用量で本質的に非毒性的であり、生理的条件に対して安定であり、撮像手順の後に対象により容易に排除される。

[0099] 本発明の製剤において有用な例示的なケイ素系ポリマーは、実質的に任意の分子量のものであってもよい。例えば、約０．４ｋｄ〜約１，０００ｋｄ、例えば、約１．５ｋｄ〜約５００ｋｄ、例えば、約２ｋｄ〜約１００ｋｄ、例えば、約１．５ｋｄ〜約７０ｋｄの分子量の範囲内にあるポリマーが、本発明において有用である。

[00100] 様々な実施形態において、重合度（DP）は、約５〜約１４０００、またはより好ましくは、約２０〜約１０００である。

[00101] 本発明の製剤において有用な例示的なケイ素系ポリマーとしては、水の比重と類似する比重（例えば、約０．９〜約１．１）を有するケイ素系ポリマーが挙げられる。

[00102] 様々な実施形態において、ケイ素系ポリマーは、室温（２５℃）で約０．５ｃＳｔ〜約１０，０００，０００ｃＳｔの粘度を有する。様々な実施形態において、ケイ素系ポリマーは、室温で約５ｃＳｔ〜約１００，０００ｃＳｔ、例えば、約５ｃＳｔ〜約２００ｃＳｔの粘度を有する。様々な実施形態において、ケイ素系ポリマーは、室温で約２００ｃＳｔ〜約６００ｃＳｔの粘度を有する。様々な実施形態において、ケイ素系ポリマーは、室温で約６００ｃＳｔ〜１２００ｃＳｔの粘度を有する。様々な実施形態において、ケイ素系ポリマーは、室温で約１２００ｃＳｔ〜約１００，０００ｃＳｔの粘度を有する。

[00103] 本発明の例示的な腸管造影媒体製剤は、室温および／または体温で液体である１つまたは複数のケイ素系ポリマー（例えば、フルオロシリコーンポリマー、分枝状ケイ素系ポリマー、ケイ素系ポリマーゲル、およびケイ素系ポリマー固体）を含む。

[00104] 例示的な実施形態においては、造影媒体は、ポリマーが乳化または懸濁される薬学的に許容されるビヒクル中で製剤化される。

[00105] 様々な実施形態において、ポリマー、例えば、ケイ素系ポリマーは、前記製剤の重量の約１０％（ｗ／ｗ％）〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは、５０〜９０％（ｗ／ｗ％）を占める。

[00106] 様々な実施形態において、ケイ素系ポリマーは硬化される。硬化型シリコーンは当業界で公知である。例示的な実施形態において、ケイ素系ポリマーは、付加硬化を受けることができるベース材料を含む。付加硬化の例示的な形態としては、低温硬化（すなわち、それらが室温で硬化する）および自己硬化系が挙げられる。様々な実施形態において、硬化は、有機水素ポリシロキサン（有機基、およびＳｉ−Ｈ結合を有するポリシロキサン）の、多原子架橋基、一般に不飽和架橋器、および好ましくは（場合により置換された）アルケニル基、特に、ビニル基またはアリル基を含むポリシロキサンへの変換である、ヒドロシリル化により生じる触媒付加反応である。

[00107] 例示的な実施形態において、硬化型シリコーンは、硬化しないケイ素系ポリマーの周囲に外殻を形成する。

[00108] 様々な実施形態において、本発明の腸管造影媒体は、任意選択により水溶性ポリマーを含むコーティングを含む。当業者であれば認識されるように、本発明における適用にとって好適な水溶性ポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エステル）ポリマー、多糖、タンパク質、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリ（エチレンイミン）ポリマー、ポリ（アクリル酸）ポリマー、ポリ（シロキサン）ポリマー、ＰＡＭＡＭデンドリマーおよび他のデンドリマー、およびその組合せ、ならびに本明細書で考察される水溶性ポリマーが挙げられる。

[00109] それらが硬化型ケイ素系ポリマー、水溶性ポリマーまたはその他であろうとなかろうと、本発明の造影媒体中に組み込まれるコーティングポリマーは、実質的に任意の分子量のものであってよい。例えば、約０．４ｋｄ〜約１，０００ｋｄ、例えば、約１．５ｋｄ〜約５００ｋｄ、例えば、約２ｋｄ〜約１００ｋｄ、例えば、約３ｋｄ〜約７０ｋｄの分子量の範囲内のポリマーが、本発明において有用である。

[00110] 例示的な実施形態においては、コーティングは、約３ｋｄ未満、約２ｋｄ未満または約１．５ｋｄ未満の分子量を有する有機分子を含む。例示的な実施形態においては、コーティングは、有機酸（またはアルコール、アミン）およびその誘導体または類似体、オリゴ糖ならびにその組合せから選択されるメンバーである、約３ｋｄ未満、約２ｋｄ未満または約１．５ｋｄ未満の分子量を有する有機分子を含む。

[00111] 例示的な実施形態においては、コーティングはタンパク質、例えば、アルブミンである。

[00112] 本発明の製剤の懸濁相は、任意の有用なサイズの液滴または粒子を含んでもよい。液滴および／または粒子のための例示的な特定のサイズは、それぞれ単一の直径値および全評価項目にわたってより大きい範囲内のそれぞれの直径範囲を包含する、約１ｎｍ〜約５００ミクロン、例えば、１ｎｍ〜約５００ミクロン、例えば、１ミクロン〜約１００ミクロンを含む；様々な実施形態においては、液滴および／または粒子は約５０ミクロン超である。さらなる有用な液滴および／または粒子のサイズとしては、例えば、約５ミクロン〜約５０ミクロン、例えば、約３０ミクロン〜約５０ミクロンが挙げられる。エマルジョン粒子のサイズを、界面活性剤／油のモル比、乳化時の温度、乳化工程の期間および強度を変化させることにより調整することができる。

[00113] エマルジョンはポリシロキサン油から誘導される主に標的とされる製剤であるが、本発明の製剤は任意の型の懸濁液、コロイド、エマルジョン、または溶液、例えば、水性溶液の形態を取ってもよい。本発明の製剤がビヒクルとの混合物である場合、製剤は懸濁液、コロイド、エマルジョン、ヒドロゲルおよびその組合せから選択される形態にある。本発明の製剤は、単一の腸管造影媒体または２つ以上の腸管造影媒体を含んでもよい。媒体は、任意の有用な濃度の尺度に従って類似する濃度で存在してもよい。例示的な実施形態は、造影媒体中に異なる濃度の１つまたは複数の元素を含む。かくして、様々な実施形態において、前記製剤の重量の約１０％（ｗ／ｗ、重量パーセントとして表される、例えば、約１００グラムの全造影剤製剤中に含有される約１０グラムの造影剤化合物）〜１００％（ｗ／ｗ）が、前記液滴および／または粒子である。例示的な実施形態においては、製剤は、液滴および／または粒子の約５０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）を含む。

[00114] 例示的な実施形態においては、本発明は、少なくとも約３０％、例えば、少なくとも約５０％の前記ケイ素系ポリマーを含む製剤を提供する。

[00115] 本発明の製剤は、薬学的に許容されるビヒクル中に懸濁された本発明の液滴および／または粒子の集団を含む。ビヒクルは、他の任意の有用な成分を含む。例えば、いくつかの実施形態においては、ビヒクルは水性媒体を含み、それは製剤に第２の特性を付与する、例えば、腸管中での前記製剤の脱水を遅延させる、香味を提供する、懸濁液を安定化させる、懸濁液の流動性を増強する、懸濁液を濃縮する、ｐＨ緩衝を提供する、およびその組合せを提供するための添加剤をさらに含む。

[00116] 本発明の製剤は、分子的かつ機能的に異なり、両特徴によって認識され得る。例えば、一実施形態においては、腸管造影媒体は、約２．５以上の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比値を有する。この比に関して例示的な有用な値を有する製剤としては、約２．５〜約２．９、例えば、約２．５〜約２．８、例えば、約２．６〜約２．９の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有するものが挙げられる。当業者であれば、この比の値は、本発明の任意の造影媒体について容易に決定できる。

[00117] 様々な実施形態において、本発明の製剤は、二重エネルギーまたはスペクトルＣＴスキャナー上で撮像される。様々な実施形態においては、本発明の製剤を撮像するために用いられる二重エネルギーまたはスペクトルＣＴスキャナーは、低および高ｋＶｐ撮像のための異なるフィルター、例えば、金属フィルター、例えば、低ｋＶｐ撮像のためのアルミニウムまたは銅フィルターおよび高ｋＶｐ撮像のためのスズフィルターを用いる。そのような選択的なフィルターの使用により、低および高ｋＶｐのＸ線撮像ビームのより高いスペクトル分離が可能になり、従来のヨードまたはバリウム造影材料ならびに水および軟組織からの本発明の製剤の優れた物質弁別分離が可能になる。

[00118] 例示的な実施形態において、本発明は、腸管造影媒体が約２．１超の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有する、腸管造影媒体製剤を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、腸管造影媒体が約１．５〜２．１の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有する、腸管造影媒体製剤を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、腸管造影媒体が約１．５未満の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有する、腸管造影媒体製剤を提供する。

[00119] 例示的な実施形態において、本発明の製剤は、第１の造影媒体とは異なる第２の造影媒体を含む。第２の造影媒体は、薬学的に許容されるビヒクル中で可溶性または不溶性であってもよい。第２の造影媒体が粒子状の薬剤である場合、第２の造影媒体は、粒子コア中に異なる原子を含んでもよく、異なるコーティングは、第１の造影媒体と比較して、異なる直径などのものである。第２の造影媒体はまた、ヨード系、Ｂａ系、Ｇｄ系、Ｂｉ系、Ｗ系、Ｍｇ系、Ｔａ系、Ｙｂ系、または他のＳｉ系造影媒体のうちの１つまたは複数であってもよい。

[00120] 例示的な実施形態において、第２の造影媒体成分は、限定されるものではないが、Ｌｉｐｉｏｄｏｌなどの例と類似するヨード油である。

[00121] 例示的な実施形態において、第２の造影媒体は、Ｍｇ系媒体、例えば、Ｍｇ（ＯＨ）_２である。

[00122] 単回用量投与のために設計された製剤も本発明の範囲内にある。これらの単位用量形式は、それらが投与される対象中で検出可能なコントラストを提供するのに十分な量の本発明の製剤を含有する。例示的な実施形態において、単位用量製剤は、診断的に意味のある様式で、単位用量が投与された対象の診断画像を強調するための十分な造影媒体を保持する容器を含む。この容器は、バイアル、輸液バッグまたは他の任意の適切な容器であってもよい。造影媒体は、予め製剤化された液体、濃縮液、または粉末の形態であってもよい。例示的な実施形態においては、対象の体重は約７０ｋｇである。例示的な実施形態において、画像は、対象の腹部、対象の骨盤、またはその組合せを介して得られる。

[00123] 様々な実施形態においては、単位用量製剤は、ヒト成人用量あたり約８００〜約１２００ｍＬの造影剤を含み、約３００〜約６００ｍＬのサイズなどのより小さい容器に分割することができる。例示的な実施形態において、腸管造影媒体製剤は、約５０〜約１００ｍＬの単位用量製剤である。例示的な実施形態においては、腸管造影媒体製剤は、約１００ｍＬ〜約８００ｍＬの単位用量製剤である。

[00124] 本明細書に記載の製剤はいずれも、任意の様々な経路による投与のために製剤化および使用することができる。例示的な投与経路としては、経口、直腸、膣内、血管内、髄腔内、膀胱内、カテーテル内などが挙げられる。

[00125] 高濃度の低原子番号材料は、ポジティブ造影材料としてのＣＴにおける使用について記載されていない。例示的な実施形態においては、製剤中の低Ｚ造影材料は、高濃度であり、Ｘ線減弱性元素の原子（「キー原子」または「リポーター原子」）を単位として、例えば、約１００〜約９００ｍｇ／ｇ、例えば、約１５０〜約５００ｍｇ／ｇ、例えば、約２００〜約３００ｍｇ／ｇである。例示的な実施形態においては、腸管造影媒体の低原子番号材料は、製剤の約３０％（ｗ／ｗ）〜１００％（ｗ／ｗ）、例えば、約５０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）を占める。本明細書における濃度は、Ｘ線減弱（吸収／散乱）の大部分の共有に寄与する造影材料中のキー元素のものを指すが、通常は分子内の最も高い原子番号を有する元素のものである必要はない。Ｘ線減弱は、Ｘ線スペクトルに関する個々の原子のＸ線減弱係数と、撮像するＸ線スペクトル中のＸ線エネルギーの範囲にわたって合計された造影剤製剤中の原子の濃度との積の関数である。

[00126] 様々な実施形態において、本発明は、単位用量製剤である造影媒体製剤を提供し、それはケイ素系ポリマー約４０ｇ超を含有する。例示的な実施形態においては、腸管造影媒体製剤は、単位用量製剤であり、それは、ケイ素系ポリマー約３００ｇ超を含有する。

[00127] 低Ｚ材料は、医療用ＣＴに用いられるＸ線をヨウ素、バリウム、ガドリニウム、またはその他の原子などの高Ｚ材料ほどには減弱しないので、ＣＴにおいて高Ｚ材料と同様に強いＸ線減弱を得るためには、より高いモル濃度の低Ｚ材料が必要である。かくして、例示的な実施形態において、本発明は、既知の腸管造影媒体製剤中の高Ｚ元素の濃度よりも高い濃度の低Ｚ元素を有する腸管造影剤の製剤を提供する。

[00128] 撮像のための造影材料は、広範囲の患者および疾患状態に対して極めて安全でなければならない。患者が疾患を有していても比較的健康であっても、傷害および毒性のリスクが少ない撮像の研究から、全ての患者が大きな恩恵を受けることになる。例示的な実施形態において、本発明は良好な安全マージンを与え、従来のヨードおよびバリウム造影剤のＬＤ_５０に匹敵する、ＬＤ_５０が約２５ｇ／ｋｇ超の腸管造影媒体を提供する。

[00129] 様々な実施形態において、本発明の造影媒体および好ましくはその製剤は、広いｐＨ範囲（例えば、約１．５〜約９）にわたって化学的安定性を示す。胃は腸の内容物を１．５という低いｐＨに曝し、胆汁および小腸は腸の内容物を９までの高いｐＨに曝すことがある。物理化学的安定性は安全性の重要な要素であり、反応または有害事象のリスクを最小化する助けになる。消化管の中で材料の過剰な溶解もしくは分解が起こり、または分解生成物に毒性がある可能性があれば、有害反応が起こり得る。

[00130] 様々な実施形態において、本発明は、対象領域内でのＣＴにおける可視化のために十分に高いままであるケイ素系ポリマーの濃度を用いて撮像実験を完了することができる十分に長いｔ_１／２を有する造影媒体および造影媒体の製剤を提供する。様々な実施形態において、本発明は、投与されたケイ素系ポリマーエマルジョン製剤の本質的に全てが、対象の身体によって脱安定化または変化される前に対象の身体から除去されるのに合理的に短いものでもあるｉｎ ｖｉｖｏでの滞留時間を有する造影媒体および製剤を提供する。様々な実施形態において、含ケイ素ポリマーは、優れた生体適合性を有する生物学的に不活性な材料である。

[00131] 様々な実施形態において、製剤の腸内通過時間は、正常な対象において１２時間未満である。例示的な実施形態において、腸内通過時間を早めるために、製剤にはソルビトール、ポリエチレングリコールまたはその両方が含まれる。

[00132] 例示的な実施形態において、本発明は、生物学的に不活性であり、投与されたケイ素系ポリマーの大部分が、対象の身体によって変化される前に消化管により除去され、溶解したまたは変化した部分が尿道から排泄されるようにゆっくりと水中に溶解する造影媒体を提供する。

[00133] 例示的な実施形態において、本発明は、ケイ素系ポリマーコアを有する液滴または粒子を有する腸管造影媒体を提供する。様々な実施形態において、コアはコーティングされる。コアを、本明細書で考察されるポリマーまたは小分子でコーティングすることができる。好ましい実施形態において、基礎となるコアは、本質的には非毒性的である。

[00134] 例示的な実施形態において、本発明の製剤には現行の均一な分散液／製剤に伴うリスクがない。例えば、現行のバリウム系製剤を用いる現行の方法においては、不均一な分散液は、異常な知見と見誤る、または異常な知見を覆い隠す可能性がある撮像人工物を惹起することがある。バリウム造影剤は、凝集するか、または腸の粘膜をコーティングする傾向があり、これらはＣＴにおいて撮像人工物を惹起することがある。

[00135] 本発明の医薬製剤は、任意選択により、賦形剤ならびに１つまたは複数の甘味剤、香味剤および／または苦いもしくは不愉快な風味を遮蔽する追加的矯味剤、懸濁化剤、流動促進剤、抗酸化剤、保存剤およびその他の従来の賦形剤などのその他の成分を必要に応じて含んでよい。

[00136] 本発明の懸濁液は、任意選択により、１つまたは複数の抗酸化剤、必要に応じて、矯味剤、甘味剤、流動促進剤、懸濁化剤、および保存剤を含んでよい。

[00137] 認識されるように、上記の任意選択の成分を、本発明の粉末製剤、および／または本発明の経口エマルジョンもしくは懸濁液に添加することができる。

[00138] 本明細書における使用に好適な抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、システイン塩酸塩、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、ＥＤＴＡなどの本目的に適した当業界で公知の任意の従来の薬剤が挙げられ、メタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムが好ましい。

[00139] 抗酸化剤は、当業者には明らかなように製剤を酸化から保護する量で使用できる。

[00140] 本発明の製剤における使用のための甘味剤は、本目的のため当業界で公知の任意の従来の薬剤であってよく、スクロース、フルクトース、デキストロース、キシリトール、ソルビトール、またはマニトールなどの天然の甘味剤、ならびにアスパルテーム、アセサルフェーム、スクラロース（sucrolose）などの人工甘味剤の任意の適合する甘味剤の群から選択され得る。キシリトールおよびアスパルテームが好ましい甘味剤である。

[00141] また、風味をさらに改善するために香味剤および香味改良剤または矯味剤を用いてもよく、これらは本目的のため当業界で公知の任意の従来の薬剤であってよく、限定されるものではないが、オレンジ香味、アプリコット香味、チョコレート香味、メープル香味、マシュマロ香味、バニラ香味、リコリス香味、オレンジバニラ香味、クレームドミント香味、ミント香味、チェリー香味、チェリーバニラ香味、ベリーミックス香味、パッションフルーツ香味、マンダリンオレンジ香味、バブルガム香味、トロピカルパンチ香味、ブドウのジュースコンパウンド、ブドウ香味、人工ブドウ香味、ブドウバブルガム香味、ツッティフルッティ香味、およびそれらの組合せが挙げられる。

[00142] 懸濁化剤は、本目的のため当業界で公知の任意の都合のよい薬剤であってよく、キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギネート、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択することができ、カルボキシメチルセルロースナトリウム（「ＮａＣＭＣ」）が好ましい。懸濁化剤は、粉末製剤の約０〜約２０重量％、および経口懸濁液の約０〜約１０重量％の範囲の量で用いることができる。

[00143] 保存剤は、本目的のため当業界で公知の任意の都合のよい薬剤であってよく、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムなどの、薬物活性と適合する任意の化合物からなる群から選択することができ、メチルパラベンが好ましい。

[00144] 本発明はまた、臨床および／または研究の設定における使用のためのキットを提供する。例示的なキットは、（ａ）本発明の腸管造影媒体を含有する第１のバイアル；（ｂ）乳化剤を含有する第２のバイアル；ならびに（ｃ）エマルジョンとして腸管造影媒体を使用する、および／または処方するための指示書を含む。様々な実施形態において、キットは、第２の造影媒体を含有する別のバイアル；ならびに臨床または研究の設定において第１および第２の腸管造影媒体を投与する、および／または処方するための指示書をさらに含む。

[00145] 第２のバイアルに含まれる造影媒体は、薬学的に許容されるビヒクルに可溶または不溶であり得る。第２の造影媒体が粒子状薬剤である場合、第２の造影媒体は第１の造影媒体に対して、粒子のコアに異なる原子を含み、異なるコーティングを有し、異なる直径のものなどであり得る。第２の造影媒体は、ヨード系、Ｂａ系、Ｇｄ系、Ｗ系、Ｂｉ系またはＴａ系造影媒体の１つまたは複数であってもよい。

[00146] 様々な実施形態において、造影媒体は、シロキサンポリマーの活性化された粒子を含む。本発明のコーティングされた造影媒体を形成させるのに有用な活性化された粒子は、本明細書で考察される。その考察は、例示の明確性のため、活性化された後、改変基（例えば、水溶性ポリマー）で改変された（「コーティングされた」）粒子の調製に着目する。特に、考察は、ポリ（エチレングリコール）部分を含む改変された糖の調製に着目する。当業者であれば、本明細書に記載の方法が活性化された粒子およびそのポリマーコンジュゲートの調製に広く適用可能であり、したがって、この考察が本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではないことを認識されよう。

[00147] 一般に、粒子および改変基は反応性基の使用によって一緒に連結され、これらは典型的には連結プロセスによって新規な有機官能基または非反応性化学種に転換される。本発明を実施するために有用な反応性基および反応の種類は、一般にバイオコンジュゲート化学の技術分野において周知のものである。粒子を活性化するために利用可能な現在好ましい反応の種類は、比較的穏和な条件下で進行するものである。これらは、限定されるものではないが、求核置換（例えば、アミンおよびアルコールとアシルハライド、活性エステルとの反応）、求電子置換（例えば、エナミン反応）、ならびに炭素−炭素および炭素−ヘテロ原子多重結合への付加（例えば、Michael反応、Diels-Alder付加）を含む。これらの、およびその他の有用な反応は、例えば、ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１；Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、ＢＩＯＣＯＮＪＵＧＡＴＥ ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、１９９６；およびＦｅｅｎｅｙら、ＭＯＤＩＦＩＣＡＴＩＯＮ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ、１９８巻、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、１９８２で考察されている。

[00148] 活性化された粒子または改変基から吊り下がった有用な反応性官能基としては、限定されるものではないが、
（ａ）カルボキシル基およびその様々な誘導体、例えば、限定されるものではないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、酸ハライド、アシルイミダゾール、チオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび芳香族エステル；
（ｂ）例えば、エステル、エーテル、アルデヒドなどに転換できるヒドロキシル基；
（ｃ）ハライドが後で例えば、アミン、カルボキシレートアニオン、チオールアニオン、カルバニオン、またはアルコキシドイオンなどの求核基に置き換えられ、それによりハロゲン原子の官能基における新たな基の共有結合をもたらすことができる、ハロアルキル基；
（ｄ）例えば、マレイミド基などの、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応に関与することができる、ジエノフィル基；
（ｅ）例えば、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾンもしくはオキシムなどのカルボニル誘導体の形成によって、またはＧｒｉｇｎａｒｄ付加もしくはアルキルリチウム付加などの機構によって、その後の誘導体化が可能である、アルデヒドまたはケトン基；
（ｆ）引き続いてアミンと反応させ、例えば、スルホンアミドを形成するためのスルホニルハライド基；
（ｇ）例えば、ジスルフィドに転換し、またはアルキルおよびアシルハライドと反応させることができるチオール基；
（ｈ）例えば、アシル化、アルキル化または酸化することができる、アミンまたはスルフヒドリル基；
（ｉ）例えば、環化付加、アシル化、Ｍｉｃｈａｅｌ付加などを受けることができる、アルケン；ならびに
（ｊ）例えば、アミンおよびヒドロキシル化合物と反応させることができる、エポキシド；
が挙げられる。

[00149] 反応性官能基は、保護基の存在によって反応に関与することから保護することができる。特定の官能基をどのように保護して、これが選択された反応条件の組に干渉しないようにするかについて、当業者は理解している。有用な保護基の例については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。

[00150] 改変され、コーティングされた粒子への例示的な経路を、図９に示す。

[00151] １つまたは複数の改変基を粒子に結合させるためのポリ（エチレングリコール）（PEG）の反応性誘導体（またはその他のポリマーもしくはコーティング）の使用は、本発明の範囲内にある。本発明は、反応性ポリ（エチレングリコール）アナログの同一性によって限定されない。ポリ（エチレングリコール）の多くの活性化誘導体が市販され、また文献にある。本発明において有用な基質を調製するための適切な活性化ＰＥＧ誘導体を選択し、必要に応じて合成することは当業者の能力の十分な範囲内にある。Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、７：１７５−１８６（1984）；Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉら、Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５２：３５８２−３５８６（1977）；Ｊａｃｋｓｏｎら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１６５：１１４−１２７（1987）；Ｋｏｉｄｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１１１：６５９−６６７（1983））、トレシレート（Nilssonら、Methods Enzymol., 104: 56-69（1984）; Delgadoら、Biotechnol. Appl. Biochem., 12: 119-128（1990））、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド由来活性エステル（Buckmannら、Makromol. Chem., 182: 1379-1384（1981）; Joppichら、Makromol. Chem., 180: 1381-1384（1979）; Abuchowskiら、Cancer Biochem. Biophys., 7: 175-186（1984）; Katreら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84: 1487-1491（1987）; Kitamuraら、Cancer Res., 51: 4310-4315（1991）; Boccuら、Z. Naturforsch., 38C: 94-99（1983）、カーボネート（Zalipsky ら、POLY（ETHYLENE GLYCOL）CHEMISTRY: BIOTECHNICAL AND BIOMEDICAL APPLICATIONS, Harris編、Plenum Press, New York, 1992, 347-370頁; Zalipskyら、Biotechnol. Appl. Biochem., 15: 100-114（1992）; Veroneseら、Appl. Biochem. Biotech., 11: 141-152（1985））、イミダゾリルフォーメート（Beauchampら、Anal. Biochem., 131: 25-33（1983）; Bergerら、Blood, 71: 1641-1647（1988））、４−ジチオピリジン（Woghirenら、Bioconjugate Chem., 4: 314-318（1993））、イソシアネート（Byunら、ASAIO Journal, M649-M-653（1992））およびエポキシド（Noishikiらに発行された米国特許第４，８０６，５９５号（1989）を参照されたい。その他の連結基としては、アミノ基と活性化ＰＥＧとの間のウレタン結合が挙げられる。Ｖｅｒｏｎｅｓｅら、Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１１：１４１−１５２（1985）を参照されたい。

[00152] 本発明の粒子コーティングは、１つまたは複数のポリマーを含んでもよい。ポリマーによる薬物送達システムは、当業界で公知である。例えば、Ｄｕｎｎら編、ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ ＤＲＵＧＳ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、４６９巻、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．１９９１を参照されたい。当業者であれば、実質的に任意の公知の水不溶性ポリマーが本発明の造影媒体に適用可能であることを認識されよう。

[00153] 代表的なポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリホスファジン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、プルロニクスおよびポリビニルフェノールならびにそれらのコポリマーが挙げられる。

[00154] 本発明の造影媒体において有用な合成的に改変される天然ポリマーとしては、限定されるものではないが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、およびニトロセルロースが挙げられる。合成的に改変される天然ポリマーの幅広い種類の中の好ましいメンバーとしては、限定されるものではないが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、セルローススルフェートナトリウム塩、ならびにアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマーならびにアルギン酸が挙げられる。

[00155] 本明細書で考察されたこれらの、およびその他のポリマーは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（St. Louis, MO.）、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ（Warrenton, PA.）、Ａｌｄｒｉｃｈ（Milwaukee, WI.）、Ｆｌｕｋａ（Ronkonkoma, NY）およびＢｉｏＲａｄ（Richmond, CA）などの販売業者から容易に入手でき、またはその他にこれらの業者から入手したモノマーから標準的な技術を用いて合成することができる。

[00156] 様々な実施形態において、粒子または液滴は、１つまたは複数の生分解性または生体吸収性ポリマーによってコーティングされる。本発明の粒子または液滴において有用な代表的な生分解性ポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびそれらのコポリマー、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、それらのブレンドおよびコポリマーが挙げられる。

[00157] 本発明の目的のため、用語「生体吸収性分子」は、身体によって代謝され、または分解されて、吸収され、および／または正常な排泄経路を通って除去されることが可能な領域を含む。そのような代謝生成物または分解生成物は、好ましくは身体にとって実質的に非毒性的である。

[00158] 生体吸収性領域は、コポリマー組成物が全体として水溶性にならない限り、疎水性または親水性であってよい。かくして、生体吸収性領域は、ポリマーが全体として水不溶性のままであるということを優先して選択される。したがって、相対的な特性、すなわち、含まれる官能基の種類、および生体吸収性領域と親水性領域の相対的な割合は、有用な生体吸収性組成物が水不溶性のままであることを保証するように選択される。

[00159] 例示的な吸収性ポリマーとしては、例えば、ポリ（α−ヒドロキシ−カルボン酸）／ポリ（オキシアルキレン）の合成的に製造された吸収性ブロックコポリマーが挙げられる（Cohnら,米国特許第４，８２６，９４５号参照）。これらのコポリマーは非架橋で水溶性であり、したがって、身体は分解したブロックコポリマー組成物を排出することができる。Ｙｏｕｎｅｓら、Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２１：１３０１−１３１６（１９８７）；およびＣｏｈｎら、Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２２：９９３−１００９（１９８８）を参照されたい。

[00160] 現在のところ好ましい生体吸収性ポリマーとしては、ポリ（エステル）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミド）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カーボネート）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（チオエステル）、多糖およびそれらの混合物から選択される１つまたは複数の成分が挙げられる。さらにより好ましくは、生体吸収性ポリマーは、ポリ（ヒドロキシ）酸成分を含む。ポリ（ヒドロキシ）酸の中で、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロン酸、ポリ酪酸、ポリ吉草酸ならびにそれらのコポリマーおよび混合物が好ましい。

[00161] 様々な実施形態においては、腸管造影媒体製剤は、口腔ケア製剤中に見出されるケイ素系ポリマーの量を含有しない、および／または口腔ケア製剤として有用なものではない。様々な実施形態においては、腸管造影媒体製剤は、鼓腸を防止するための製剤中に見出されるケイ素系ポリマーの量を含有しない、および／または鼓腸を防止するための製剤として有用なものではない。様々な実施形態においては、製剤は、口腔ケアまたは鼓腸の防止のための製剤中に含まれるものよりも少なくとも１０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％または少なくとも１００％多いケイ素系ポリマーを含む。様々な実施形態においては、ケイ素系ポリマーは、固体粒子上に吸着されない。

Ｂ．方法
[00162] 本発明はまた、本発明の製剤を用いて、本発明の製剤が投与される対象から臨床的に意義のあるＣＴ画像を獲得し、強調する方法を提供する。かくして、例示的な実施形態において、本発明はコントラストが強調された対象のＣＴ投影データを獲得した後、ＣＴ画像に再構成する方法を提供する。この方法は、前記本発明の腸管造影媒体製剤の診断的有効量を対象に投与する工程と、対象のＣＴ投影データを獲得した後、ＣＴ画像に再構成する工程とを含む。様々な実施形態において、腸管造影媒体は、ＤＥＣＴ撮像実験における前記画像で２．０超の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有する。

[00163] 例示的な実施形態において、本発明は、本発明の造影媒体がその中に分布する対象の領域を通してコントラストが強調された対象のＣＴ画像を提供する。

[00164] 本発明の画像、および本発明の方法によって獲得された画像は、本発明の造影媒体を用いる。画像は対象の身体の任意の部分を通して取得される。例示的な方法において、画像は対象の腹部および／または骨盤を介するものである。

[00165] 本発明はまた、ＣＴ投影データ、ＣＴ画像、またはその両方を後処理して、本発明の造影媒体によって生成されたＣＴシグナルを、軟組織、体液、または別の造影媒体によって生成されたＣＴシグナルからデジタル分離する方法を提供する。様々な実施形態において、本発明の造影材料によって生成されたＣＴシグナルを、別の造影媒体または体組織によって生成されたＣＴシグナルから分離するために、２物質弁別、３物質弁別もしくは多物質弁別、または仮想単色画像およびそれらの組合せが用いられる。本発明の例示的な実施形態において、物質弁別画像の後処理によって、本発明の造影材料からのＣＴシグナルが強調されるか、または他の造影材料もしくは体組織によって生成されたＣＴシグナルから差し引かれた新たなＣＴ画像が生成される。本発明の例示的な実施形態において、物質弁別画像の後処理によって、本発明の造影剤以外の造影材料からのＣＴシグナルが強調されるか、または本発明の造影材料もしくは体組織によって生成されたＣＴシグナルから差し引かれた新たなＣＴ画像が生成される。

[00166] 本発明の造影媒体および製剤の利点の１つは、任意の所望の経路を通る１つまたは複数のさらなる造影剤の投与との適合性である。様々な実施形態において、本方法は腸管造影媒体と異なる第２の造影媒体を対象に投与する工程をさらに含む。様々な実施形態において、第２の造影媒体は血管内投与、腸管内投与、肛門投与ならびに天然である（例えば、膣、膀胱）、傷害により惹起された（例えば、瘻孔、膿瘍、洞管）、外科的に作出された（例えば、人工膀胱、回腸嚢）、または人工である（例えば、カテーテル、リザバー、チューブ、もしくはポンプなどの医療用デバイス）、様々な体腔への投与から選択される経路を通して投与される。複数の造影材料を、異なる体内コンパートメントに投与することができる。例示的な実施形態において、第２の造影媒体はヨウ素系またはバリウム系媒体であり、第３の造影媒体はタンタル、ビスマス、イットリウム、ガドリニウム、またはタングステン系造影媒体である。

[00167] 例示的な実施形態において、第１および第２の造影剤は、第１および第２の造影媒体の両方が分布する領域を包含する画像セットにおいて互いに識別可能である。例示的な第２の造影媒体はヨード造影媒体である。

[00168] 第２の造影媒体は薬学的に許容されるビヒクルに可溶または不溶であってよい。第２の造影媒体が粒子状薬剤である場合、第２の造影媒体は第１の造影剤に対して粒子のコアに異なる原子を含み、異なるコーティングを有し、異なる直径のものであってよい。第２の造影媒体はヨード系、Ｂａ系、Ｇｄ系、Ｗ系、Ｓｉ系、Ｍｇ系、Ｙｂ系、Ｂｉ系、またはＴａ系造影媒体の１つまたは複数であってもよい。

[00169] 例示的な実施形態において、第２の造影媒体はヨウ素系またはバリウム系媒体である。

[00170] 例示的な実施形態において、第２の造影媒体はシリカ系媒体である。

[00171] 以下の実施例は、本発明の例示的な実施形態を説明するために提供され、本発明の範囲を定義も限定もするものではない。

実施例１
[00172] （方法１）１パーセントの界面活性剤Ｔｗｅｅｎ ２０（Sigma-Aldrich）水性溶液を、蒸留水４．９５ｇ中にＴｗｅｅｎ−２０ ５０ｍｇを溶解することによって調製した。この透明な溶液（５０ｍｌの遠心管中）に、２３Ｇの針と結合した２０ｍｌの注射筒を通して、穏やかにボルテックスしながら、ケイ素系ポリマー（２５℃で５０ｃＳｔ、Fisher Scientific）１５．０ｇを滴下添加した。添加の完了後、混合物を室温で３分間、激しくボルテックスし、０．２５ｗｔ％のＴｗｅｅｎ ２０界面活性剤を含む７５ｗｔ％水中油（ｏ／ｗ）型エマルジョンを得た（注記：非減圧調製条件では小さい気泡は避けられない）。このエマルジョンを測定して、Ｍａｌｖｅｒｎ ３０００ ＺｅｔａＳｉｚｅｒ上で６０μｍとして平均粒径を得た。このエマルジョンを、少なくとも３ヶ月にわたって相を分離させることなく室温で安定に保存することができる。ＣＴスキャンはその均一性を証明した（小さい気泡の存在を除く）。

[00173] （方法２）１パーセントの界面活性剤Ｔｗｅｅｎ−２０（Sigma-Aldrich）水性溶液を、蒸留水４．９５ｇ中にＴｗｅｅｎ ２０ ５０ｍｇを溶解することにより調製した。この透明な溶液（５０ｍｌの丸底フラスコ中）に、激しく撹拌しながらケイ素系ポリマー１５．０ｇ（５０ｃＳｔ、Fisher Scientific）をゆっくりと添加した。添加の完了後、混合物を室温で５分間、プローブソニケータ／ホモジェナイザを用いて超音波処理して、７５ｗｔ％水中油（ｏ／ｗ）型エマルジョンを得た。

[00174] 注目すべきことに、同じ製剤のより大きい実験室規模の調製（１〜２リットルサイズ）を、室温で５〜３０ｍｉｎ、高速機械撹拌機（例えば、２０００ｃｐｍまで）を用いて水性相（希釈したTween-20水性溶液）と油相（シリコーン油）とを激しく混合することによって、容易かつ迅速に行うことができる。

[00175] 同様に、様々な粘度（Sigma Aldrichからの３５０ｃＳｔおよび１０００ｃＳｔ、Dow Corningからの１０００００ｃＳｔ）を有するケイ素系ポリマーを用いて、エマルジョンを調製する。方法１が小規模調製の場合に選択される場合、より粘度の高い油を、より大きい針（例えば、１９Ｇの針）を通して添加する。

実施例２
[00176] 実施例１の手順を、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を用いて行った。

実施例３
[00177] 実施例１の手順を、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００およびフッ素化ケイ素系ポリマーＦＳ−１２６５（粘度３５０ｃＳｔ、Dow Corning）を用いて行った。

実施例４
[00178] ある範囲のケイ素系ポリマーを、ＣＴファントム中に組み込み、撮像した。ケイ素系ポリマーは、非常に高く、一貫した８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比および１００：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を示した（図７）。

実施例５
[00179] ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの撮像実験により、本発明のケイ素系ポリマーに基づく造影剤が、単一のＤＥＣＴスキャンにおいて同時的なポジティブ、ニュートラルおよびネガティブな腸管造影を提供することが示された。図３は、４０ｋｅＶの仮想単色画像（左の画像、矢頭）上の明るいシグナルとしての、７０ｋｅＶの仮想単色画像（中央の画像、矢頭）上の水と類似するニュートラルシグナルとしての、および９０ｋｅＶの仮想単色画像（右の画像、矢印）上の脂肪と類似するネガティブシグナルとしての、本発明のケイ素系ポリマーに基づく造影剤を示す。３つ全ての画像上で、血管内ヨード造影材料（矢印）は、明るいシグナルのままである。これらの画像をＣＴスキャン投影データを用いて生成し、これを２物質弁別のために用いて仮想単色４０、７０および９０ｋｅＶのＣＴ画像を再構成させた。

[00180] ウサギにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの撮像実験により、本発明のケイ素系ポリマーに基づく造影剤が、単一のＤＥＣＴスキャンにおいて同時的なポジティブ、およびニュートラルからネガティブな腸管造影を提供することが示された。図４は、４０ｋｅＶの仮想単色画像（左の画像、矢印）上の明るいシグナルとしての、および９０ｋｅＶの仮想単色画像（右の画像、矢印）上のニュートラルからネガティブシグナルとしての、本発明のケイ素系ポリマーに基づく造影剤を示す。両画像上で、血管内ヨード造影材料（矢頭）は、明るいシグナルのままである。これらの画像をＣＴスキャン投影データを用いて生成し、これを２物質弁別のために用いて仮想単色４０および９０ｋｅＶのＣＴ画像を再構成させた。

[00181] ウサギにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの撮像実験により、本発明のケイ素系ポリマーに基づく造影剤が、単一のＤＥＣＴスキャンにおいて同時的なポジティブ、ニュートラルおよびネガティブな腸管造影を提供することが示された。図５は、４０ｋｅＶの仮想単色画像（左の画像、矢印）上の明るいシグナルとしての、７０ｋｅＶの仮想単色画像（中央の画像、矢印）上の水と類似するニュートラルシグナルとしての、および１４０ｋｅＶの仮想単色画像（右の画像、矢印）上の脂肪と類似するネガティブシグナルとしての、本発明のケイ素系ポリマーに基づく造影剤を示す。腸管壁はこれらの異なる仮想単色画像にわたってシグナルを実質的に変化させない。これらの画像をＣＴスキャン投影データを用いて生成し、これを２物質弁別のために用いて仮想単色４０、７０、および１４０ｋｅＶのＣＴ画像を再構成させた。

[00182] ウサギにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの撮像実験により、本発明のケイ素系ポリマー系造影剤を、単一のＤＥＣＴスキャン上で第２の血管内造影材料から単離することができることが示された。図６は、４０ｋｅＶの仮想単色画像上の腸管腔内の明るいシグナルとしての本発明のケイ素系ポリマーに基づく造影剤（左の画像、矢印）、および血管中の明るいシグナルとしてのヨード血管内造影剤（左画像、矢頭）を示す。３物質弁別画像は、ヨード血管内造影材料シグナルの差し引き後のケイ素系造影材料（右の画像）、およびケイ素系腸管造影材料の差し引き後のヨード造影材料（中央の画像）を示す。この例示のため、軟組織のシグナルをヨウ素およびシリコーン油の画像に付加し戻した。本実施例における３物質弁別を、３物質弁別のために８０および１４０ｋＶｐのＣＴ画像を用いるより良好に公開された方法よりも、４０および１４０ｋｅＶの仮想単色ＣＴ画像上で実施したところ、本発明の造影材料の多用途性が示される。

[00183] 様々な例示的な実施形態および実施例を参照して本発明を説明してきた。当業者には明白なように、本発明のその他の実施形態および変形は、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって考案することができる。添付の特許請求の範囲は、全てのそのような実施形態および等価の変形を含むと解釈すべきである。

[00184] 本明細書に引用されたそれぞれの、および全ての特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

Claims (36)

1. 対象のコントラストが強調されたＸ線またはコンピューター断層撮影または二重エネルギーコンピューター断層撮影またはスペクトルコンピューター断層撮影の投影データを獲得する方法であって、
   前記対象の腹部に対して実施される医学的撮像手順の前に前記対象に経口送達するために製剤化される腸管造影媒体製剤を診断的有効量投与された前記対象の前記投影データを獲得する工程を含み、
   前記製剤は、少なくとも１つのケイ素系ポリマーのエマルジョンまたは懸濁液、水性ビヒクル成分、および薬学的に許容される水性ビヒクルである前記水性成分を含む水中油エマルジョンまたは懸濁液中に前記少なくとも１つのケイ素系ポリマーを維持する乳化剤または分散剤を含み、前記ケイ素系ポリマーが、ケイ素系ポリマー成分を含む直鎖状の、分枝状の、または架橋された構造およびケイ素系ポリマーまたはコポリマーを含むポリマーブレンド、ならびにその組合せから選択されるメンバーである、腸管造影媒体を含み、
   前記製剤は、少なくとも３０％重量／重量の前記ケイ素系ポリマーを含み、
   前記腸管造影媒体が２．１超の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比を有する、方法。
2. 前記腸管造影媒体製剤は、診断的有効量の前記腸管造影媒体を含む単位用量製剤である、請求項１に記載の方法。
3. 前記腸管造影媒体製剤は、成人ヒト用量あたり８００ｍＬ〜１２００ｍＬの単位用量製剤である、請求項１に記載の方法。
4. 前記腸管造影媒体製剤は、５０〜１００ｍＬの容量の単位用量製剤である、請求項１に記載の方法。
5. 前記腸管造影媒体製剤は、１００ｍＬ〜８００ｍＬの容量の単位用量製剤である、請求項１に記載の方法。
6. 前記ケイ素系ポリマーが室温または体温で液体である、請求項１に記載の方法。
7. 前記腸管造影媒体製剤は、少なくとも６０％重量／重量の前記ケイ素系ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記乳化剤および分散剤が、０〜２０の親水性−親油性バランス（HLB）値を有する、請求項１に記載の方法。
9. 前記乳化剤が、Ｔｗｅｅｎ(登録商標)界面活性剤である、請求項１に記載の方法。
10. 前記腸管造影媒体製剤は、口腔ケア製剤として有用ではない、請求項１に記載の方法。
11. 前記腸管造影媒体製剤は、鼓腸を防止するのに有用ではない、請求項１に記載の方法。
12. 前記腸管造影媒体製剤は、単位用量製剤であり、前記ケイ素系ポリマー２５ｇ超を含有する、請求項１に記載の方法。
13. 前記ケイ素系ポリマーが、エマルジョン粒子／液滴の主成分であるが、固体粒子上には吸着されない、請求項１に記載の方法。
14. 前記製剤の重量の３０％（ｗ／ｗ）〜１００％（ｗ／ｗ）が前記ケイ素系ポリマーである、請求項１に記載の方法。
15. 前記乳化剤が水溶性ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
16. 前記乳化剤が１つまたは複数のポリ（エチレングリコール）鎖を含む、請求項１に記載の方法。
17. 前記薬学的に許容されるビヒクルが、添加剤、香味剤、甘味剤、増粘剤、懸濁化剤、流動剤、ｐＨ緩衝剤、緩下剤、浸透圧調整剤、およびその組合せをさらに含む、請求項１に記載の方法。
18. 前記ケイ素系ポリマーが０．９〜１．１の比重を有する、請求項１に記載の方法。
19. 前記ケイ素系ポリマーが室温で０．５ｃＳｔ〜２００ｃＳｔの粘度を有する、請求項１に記載の方法。
20. 前記ケイ素系ポリマーが室温で２００ｃＳｔ〜６００ｃＳｔの粘度を有する、請求項１に記載の方法。
21. 前記ケイ素系ポリマーが室温で６００ｃＳｔ〜１２００ｃＳｔの粘度を有する、請求項１に記載の方法。
22. 前記ケイ素系ポリマーが室温で１２００ｃＳｔ〜１００，０００ｃＳｔの粘度を有する、請求項１に記載の方法。
23. 前記ケイ素系ポリマーが０．４ｋＤａ〜５ｋＤａの分子量を有する、請求項１に記載の方法。
24. 前記ケイ素系ポリマーが５ｋＤａ〜５０ｋＤａの分子量を有する、請求項１に記載の方法。
25. 前記ケイ素系ポリマーが５０ｋＤａ〜１０００ｋＤａの分子量を有する、請求項１に記載の方法。
26. 前記Ｘ線またはコンピューター断層撮影または二重エネルギーコンピューター断層撮影またはスペクトルコンピューター断層撮影の投影データが、コンピューター断層撮影画像に再構成される、請求項１に記載の方法。
27. 前記造影剤が、Ｘ線ビームのエネルギースペクトルを改変する異なる材料または厚さ（０を含む）のＸ線フィルターを用いる二重エネルギーまたはスペクトルＣＴスキャナーを用いて撮像される、請求項１に記載の方法。
28. 前記Ｘ線またはコンピューター断層撮影または二重エネルギーコンピューター断層撮影またはスペクトルコンピューター断層撮影の投影データが、２物質、３物質、または多物質弁別のために用いられ、ＣＴ画像に再構成される、請求項１に記載の方法。
29. 前記コンピューター断層撮影画像が、２物質、３物質、または多物質弁別のために用いられ、さらなるＣＴ画像を再構成する、請求項１に記載の方法。
30. 前記コンピューター断層撮影画像が、腹部における他の材料から前記腸管造影媒体製剤を識別するために用いられる、請求項１に記載の方法。
31. 前記画像が、前記対象の腹部および骨盤から選択される領域の画像である、請求項１に記載の方法。
32. 前記対象は、前記腸管造影媒体と異なる第２の造影媒体をさらに投与されたものであり、前記第２の造影媒体が、経口投与、髄腔内投与、膀胱内投与、腸内投与、肛門投与、カテーテル内投与、デバイス内投与、血管内投与、瘻孔への投与、および外科的に作出されたパウチへの投与から選択される経路により投与される、請求項１に記載の方法。
33. 前記第２の造影媒体がヨード造影媒体、Ｂａ系、Ｇｄ系、Ｗ系、Ｂｉ系、Ｍｇ系、Ｙｂ系およびＴａ系造影媒体ならびにケイ素系造影媒体から選択されるメンバーである、請求項３２に記載の方法。
34. 前記腸管造影媒体と前記第２の造影媒体とが、異なるＸ線スペクトルにおけるそれらの相対的Ｘ線減弱に基づいて前記画像において互いに識別可能である、請求項１に記載の方法。
35. 前記対象は、前記腸管造影剤が、
    （ａ）口、膣、膀胱、直腸および尿道から選択される天然の空洞；
    （ｂ）回腸嚢、および人工膀胱から選択される外科的に作出された空間；
    （ｃ）瘻孔、洞管、および膿瘍から選択される傷害により作出された空間；または
    （ｄ）カテーテル、チューブ、リザバー、パウチおよびポンプから選択される医療用デバイス
    を介する送達によって投与されたものである、請求項１に記載の方法。
36. 前記腸管造影剤が、
    （ａ）前記腸管造影媒体を含有する第１のバイアルまたはバイアルのセット；
    （ｂ）第２の造影媒体を含有する第２のバイアル；および
    （ｃ）前記第２の造影媒体を含むか、または含まない前記腸管造影媒体を製剤化するための指示書
    を含むキットから投与される前に準備される、請求項１に記載の方法。

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