JP6944372B2 - ピペラジン化合物の新規結晶 - Google Patents

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年９月１７日に出願された、日本国特許出願第２０１５−１８４０２２号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
本発明は、ピペラジン化合物の新規結晶に関する。更に詳しくは、医薬の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に再現性よく供給することが可能で、且つ優れた保存安定性を有するピペラジン化合物の新規結晶、及びこれを有効成分として含有する有用な医薬組成物に関するものである。

一般的に、医薬品の有効成分として化合物が使用される場合には、一定の品質を有する単一の結晶が安定的に再現性よく得られることが必要である。また得られた単一の結晶は、優れた安定性を有することが好ましい。

ところで特許文献１には、プロスタグランジンＤ合成酵素阻害作用を有する化合物として、下記式（１）

で表される、４−（（１−メチルピロール−２−イル）−カルボニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリン−１−イル−カルボニルピペリジン−１−イル）−フェニル）−１−ピペラジンカルボキサミド（以下、「化合物（１）」ともいう）が記載されており，化合物（１）が、ヒトにおける造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素（Ｈ−ＰＧＤＳ）阻害効果を示すことが開示されており、現在臨床開発中の化合物である。

特許文献１に開示されている化合物（１）の製造方法としては、得られた反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製するものであり、得られた形態は、泡状物質（アモルファス）であった。

また、特許文献２には化合物（１）の１水和物の製剤例が記載されている。

以上のように、医薬品の製造に用いられる原薬の結晶として好ましい化合物（１）の結晶形については全く知られていない。

国際公開第２０１０／１０４０２４号 国際公開第２０１４／０４６１２９号

本発明は、プロスタグランジンＤ合成酵素阻害作用を有する化合物（１）について、医薬品の製造に用いられる原薬として保存安定性に優れ、好ましくは再現性良く取得可能な結晶を提供することを目的とする。

本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、化合物（１）の粗体に汎用されている有機溶媒、例えばアルコール系やケトン系溶媒を用い、室温以上の温度にて再結晶することにより新規な結晶Ｉを得ることに成功した。また化合物（１）を、汎用されている有機溶媒で、１００℃以上で懸濁洗浄することにより新規な結晶ＩＩを得ることに成功した。すなわち、吸収性や安定性に優れた新規な本結晶Ｉ及びＩＩを見出し、特に結晶Ｉが保存安定性に優れ，再現性良く取得可能な結晶であることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔５〕を提供するものである。
〔１〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜から選択される少なくとも２つ以上のピークを有する４−（（１−メチルピロール−２−イル）−カルボニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリン−１−イル−カルボニルピペリジン−１−イル）−フェニル）−１−ピペラジンカルボキサミドの１水和物の結晶。
〔２〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有する結晶である前記〔１〕に記載の結晶。
〔３〕図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴づけられる、〔１〕〜〔２〕のいずれかに記載の結晶。
〔４〕示差走査熱量分析において１７０℃±５℃に吸熱ピークを有するものである前記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の結晶。

〔５〕示差走査熱量分析において図２に示される示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の結晶。
〔６〕エステル系溶媒、ケトン系溶媒、アルコール系溶媒、アセトニトリル、水、及びこれらの混合溶媒から選択される溶媒を結晶化において使用することを特徴とする方法により製造された、４−（（１−メチルピロール−２−イル）−カルボニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリン−１−イル−カルボニルピペリジン−１−イル）−フェニル）−１−ピペラジンカルボキサミドの１水和物の結晶。
〔７〕アルコール系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒から選択される溶媒を結晶化において使用することを特徴とする方法により製造された、前記〔６〕に記載の結晶。
〔８〕エタノール、水、及びこれらの混合溶媒から選択される溶媒を結晶化において使用することを特徴とする方法により製造された、前記〔６〕又は〔７〕に記載の結晶。
〔９〕エタノール、及び水の混合溶媒を結晶化において使用することを特徴とする方法により製造された、前記〔６〕〜〔８〕に記載の結晶。
〔１０〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜から選択される少なくとも２つ以上のピークを有する結晶である前記〔６〕〜〔９〕に記載の結晶。
〔１１〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有する結晶である前記〔６〕〜〔１０〕に記載の結晶。
〔１２〕図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴づけられる、〔６〕〜〔１１〕のいずれかに記載の結晶 。
〔１３〕示差走査熱量分析において１７０℃±５℃に吸熱ピークを有するものである前記〔６〕〜〔１２〕のいずれかに記載の結晶。
〔１４〕図２に示される示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる〔６〕〜〔１３〕のいずれかに記載の結晶。

〔１５〕前記〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の結晶を含有する医薬組成物。
〔１６〕エステル系溶媒、ケトン系溶媒、アルコール系溶媒、アセトニトリル、水、及びこれらの混合溶媒から選択される溶媒を結晶化において使用することを特徴とする、４−（（１−メチルピロール−２−イル）−カルボニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリン−１−イル−カルボニルピペリジン−１−イル）−フェニル）−１−ピペラジンカルボキサミドの１水和物の結晶の製造方法。
〔１７〕アルコール系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒から選択される溶媒を結晶化において使用することを特徴とする、前記〔１６〕に記載の製造方法。
〔１８〕エタノール、水、及びこれらの混合溶媒から選択される溶媒を結晶化において使用することを特徴とする、前記〔１６〕又は〔１７〕に記載の製造方法。
〔１９〕エタノール、及び水の混合溶媒を結晶化において使用することを特徴とする、前記〔１６〕〜〔１８〕に記載の製造方法。
〔２０〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜から選択される少なくとも２つ以上のピークを有する結晶の製造方法である前記〔１６〕〜〔１９〕に記載の製造方法。
〔２１〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有する結晶の製造方法である前記〔１６〕〜〔２０〕に記載の製造方法。
〔２２〕図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴づけられる結晶の製造方法である前記〔１６〕〜〔２１〕のいずれかに記載の製造方法。
〔２３〕示差走査熱量分析において１７０℃±５℃に吸熱ピークを有する結晶の製造方法である前記〔１６〕〜〔２２〕のいずれかに記載の製造方法。
〔２４〕示差走査熱量分析において図２に示される示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる結晶の製造方法である前記〔１６〕〜〔２３〕のいずれかに記載の製造方法。

本発明によれば、化合物（１）の保存安定性に優れ、且つ再現性良く取得可能な新規な結晶を得ることが出来、医薬の製造に用いる原薬として利用することができる。

結晶Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ±０．２°）を表す）。 結晶Ｉの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線示す。横軸は温度（℃）を示し、縦軸は熱流 吸熱下向き（ｍＷ）を示す。ピークＸ＝169.89℃ 結晶Ｉの赤外吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。 結晶Ｉの赤外吸収スペクトル（ＩＲ）の指紋領域を示す。 結晶ＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ±０．２°）を表す）。 結晶ＩＩの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線示す。横軸は温度（℃）を示し、縦軸は熱流 吸熱下向き（ｍＷ）を示す。ピークＸ＝189.74℃ 固体安定性試験（曝光下）前の結晶Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトル（初期値）を示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ±０．２°）を表す） 固体安定性試験（曝光下）後の、結晶Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトル（３５０００００ｌｕｘ・ｈ照射後の値）を示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ±０．２°）を表す） 固体安定性試験（曝光下）前の、結晶ＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトル（初期値）を示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ±０．２°）を表す） 固体安定性試験（曝光下）後の、結晶ＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトル（３５０００００ｌｕｘ・ｈ照射後の値）を示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ±０．２°）を表す） 結晶Ｉの動的蒸気吸着システム（ＤＶＳ）分析（水分吸脱着試験）の結果を示す。 結晶ＩＩの動的蒸気吸着システム（ＤＶＳ）分析（水分吸脱着試験）の結果を示す。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明は、化合物（１）の結晶に係るものである。本発明の化合物（１）の結晶には、結晶Ｉ及び結晶ＩＩの２種類存在し、いずれも経口吸収性に優れるが、このうち、結晶を取得する際の再現性、保存安定性、及び吸湿性の点から結晶Ｉがより好ましい。

本明細書中、「結晶」なる語は、通常の意味で用いられ、空間的に規則的な原子配列を有する固体を意味する。結晶であることは、Ｘ線回折スペクトルにより確認することができる。

なお粉末Ｘ線回折パターンは、データの性質上、結晶の同一性を認定する際は、回折角や全体的なパターンが重要である。粉末Ｘ線回折パターンの相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変動し得るものであるから、厳密に解されるべきではない。

各種パターンから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の誤差が生じる場合がある。したがって、本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ±０．２°）の語は、その値の±０．２°の範囲にあればよいことを意味する。

本発明の化合物（１）の結晶は、アモルファス状の化合物（１）の結晶化、化合物（１）を合成した後の反応生成物からの結晶化又は再結晶により製造することができる。

本発明の結晶化方法に使用される化合物（１）としては、例えば、特許文献１に記載の方法に従って製造したものが挙げられる。結晶化にあたっては、化合物（１）を合成後、結晶として取り出さないままのもの、又は一旦結晶（粗結晶）として取り出したものを使用することが可能であるが、更に結晶純度を向上させるために、一旦結晶として取り出したものを使用することが好ましい。一旦取り出す結晶としては、結晶Ｉ及び結晶ＩＩのいずれも使用することが可能である。

化合物（１）の１水和物の結晶Ｉの結晶化において使用できる溶媒としては、単一溶媒では、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンなどのケトン系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒やアセトニトリル等が使用出来、混合溶媒では，前記の溶媒と水の混合溶媒を使用出来る。より好ましくは、アルコール系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒であり、さらに好ましくは、エタノール、水、及びこれらの混合溶媒であり、特に好ましくは、エタノール及び水の混合溶媒である。溶媒量（ｖ／ｗ）は化合物（１）の５倍量以上３０倍量以下が好ましく、より好ましくは５倍量以上２０倍量以下であり、さらに好ましくは７倍量以上１５倍量以下である。溶解温度及び結晶化温度は、室温以上１００℃以下が望ましい。

また、本発明は、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、アルコール系溶媒、アセトニトリル、水、及びこれらの混合溶媒から選択される溶媒を結晶化において使用することを特徴とする方法により製造された結晶Iと言い換えることが出来る。さらに、本発明は、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、アルコール系溶媒、アセトニトリル、水、及びこれらの混合溶媒から選択される溶媒を結晶化において使用することを特徴とする結晶Iの製造方法と言い換えることができる。

化合物（１）の１水和物の結晶Ｉの結晶化を促すために種晶として適当量の化合物（１）の１水和物の結晶Ｉ又は結晶Ｉを含む混合結晶を加えてもよい。加える種晶は、好ましくは溶媒量の０．０１〜５（ｗ／ｖ）％であり、より好ましくは０．０３〜１（ｗ／ｖ）％である。この結晶Ｉを含む混合結晶とは、結晶Ｉの含有量が２５％以上である。また、晶析時間の短縮と粒子径のコントロールのために攪拌しながら晶析させてもよい。

析出した結晶は、例えば、ろ過、有機溶剤による洗浄、減圧乾燥等の公知の分離精製手段によって、前記溶解溶液や混合溶液から単離精製することができる。洗浄に使用される有機溶剤としては、例えばアルコール系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリル等が挙げられる。

結晶Ｉは、化合物（１）から、アルコール系溶媒又はケトン系溶媒等の単一溶媒で結晶化させるか、前記溶媒と水の混合溶媒を用いて結晶化させた際に得られる。一方、高沸点のエステル系溶媒やトルエン・キシレン系溶媒の単一溶媒で懸濁洗浄させると結晶ＩＩが得られるが、結晶ＩＩに比べて結晶Ｉのほうがはるかに再現性良く結晶を取得できる。

このように得られた本発明の結晶Ｉは、図１に示すような粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、結晶構造を有する。結晶Ｉの特徴的な回折角（２θ±０．２°）は、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜から選択される２個以上であり、好ましくは５個以上であり、さらに好ましくは図１に示すような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。尚、結晶Ｉは化合物（Ｉ）の水和物である。本発明において、粉末Ｘ線回折スペクトルは、本願実施例に記載の試験条件に従って測定することができる。

また、示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線における吸熱ピークのピーク温度に用いられる「付近」の語は、おおよそその温度の値であることを意味し、好ましくはその値の±５℃の範囲内にあればよいことを意味する。さらに好ましくは、その値の±２℃の範囲にあればよいことを意味する。本発明において、示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、本願実施例に記載の試験条件に従って測定することができる。

また、結晶Ｉの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を、図２に示す。結晶Ｉは示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線において、１７０±５℃付近に吸熱ピークを有し、好ましくは図２に示す示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有する。

上記のようにして得られた結晶Iは、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて特徴的な回折角（２θ±０．２°）として、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜から選択される２個以上のピークを有し、かつ、示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線において１７０±５℃付近に吸熱ピークを有する。より好ましくは、結晶Iは、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて特徴的な回折角（２θ±０．２°）として、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜から選択される５個以上のピークを有し、かつ、示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線において１７０±５℃付近に吸熱ピークを有する。さらに好ましくは、結晶Iは、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて図１に示すようなスペクトルを有し、かつ、図２に示す示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有する。

上記のようにして得られた結晶Iは、ＩＲスペクトルにおいて特徴的な吸収体として、１６４５ｃｍ^−１、１２３７ｃｍ^−１、１０２１ｃｍ^−１、９３５ｃｍ^−１、７４２ｃｍ^−１を有し、好ましくは図３に示すＩＲスペクトルを有し、かつ、その指紋領域が図４に示すＩＲスペクトルを有する。

また、上記のようにして得られた結晶Iは、化合物（１）の化学純度が９０％以上であり、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定することができる。好ましくは、化合物（１）の化学純度が９５％以上の結晶Ｉであり、より好ましくは９９％以上の結晶Ｉである。

化合物（１）の結晶Ｉは、結晶Ｉを含むものであればよく、結晶Ｉの単一結晶であってもそれ以外の結晶を含む多形混合物であってもよい。好ましくは９０重量％以上が結晶Ｉであり、より好ましくは９５％以上が結晶Ｉである。

結晶ＩＩは、図５に示すような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。結晶ＩＩの特徴的な回折角（２θ±０．２°）に、５．１゜、１０．２゜、１５．３゜、１５．６゜、１８．０゜、１９．０゜、１９．３゜、２０．４°、２３．８゜、及び２４．７゜から２個以上であり、好ましくは４個以上であり、より好ましくは６個以上であり、さらに好ましくは９個以上であり、なおさらに好ましくは１０個である。尚、結晶ＩＩは化合物（Ｉ）の無水和物である。

また、結晶ＩＩの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を図６に示す。図６から、結晶ＩＩは１９０℃±５℃付近に吸熱ピークを有する。

また、結晶Ｉ及び結晶ＩＩは、いずれも曝光下の長期保存後においても化学純度の低下がないが，粉末Ｘ線結晶解析の結果、結晶ＩＩは結晶形の変化が見られたが，結晶Ｉは結晶形に変化は見られず，高い保存安定性を有することが判明した。このことから、結晶Ｉは、特に高い保存安定性を有する。

さらに、結晶Ｉは、結晶ＩＩに比べて湿度の影響を受けにくく、保存条件に大きな制限がないが、結晶ＩＩは、湿度の影響により吸湿して重量の変化を受ける。この吸湿の影響により、結晶ＩＩは、品質を維持することに懸念があると言える。

また、結晶ＩＩの結晶化において使用できる溶媒としては、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、メチルイソプロピルケトンなどのケトン系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素等であり、単一又は混合溶媒として使用できる。結晶ＩＩの結晶化温度は、１００℃以上溶媒の沸点以下が望ましい。

このように、結晶Ｉ及び結晶ＩＩともに、高い経口吸収性及び長期保存安定性を有し、経口投与用医薬組成物の医薬品原料として有用である。特に、結晶Ｉは、長期保存安定性、及び吸湿性の面で優れており、且つ結晶を取得する際の再現性も優れている。

本発明の結晶Ｉ又は結晶ＩＩは、粉砕するか又は粉砕することなく、種々の形態の医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤等の経口剤、坐剤、吸入剤、点鼻剤、軟膏剤、硬膏剤、エアゾール剤等の外用剤、注射剤に加工することができるが、経口剤に利用することが好ましい。これらの医薬組成物は、薬学的に許容される担体を用いて当業者の公知慣用の製剤方法により製造できる。経口用固形製剤を調製する場合は、有効成分に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、ドライシロップ剤、カプセル剤等を製造することができる。経口液状製剤を調製する場合には、有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤等を製造することができる。注射剤を調製する場合には、有効成分にｐＨ 調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。直腸坐剤を調製する場合には、有効成分に賦形剤、さらに必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により坐剤を製造することができる。軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。

これらの医薬組成物は、アレルギー疾患，炎症性疾患，或いは筋変性疾患等として有用である（特許文献１）。

上記の医薬組成物中に配合されるべき結晶Ｉ又は結晶ＩＩの量はこれを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約０．０５〜１，０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤又は外用剤では約１〜１，０００ｍｇとするのが望ましい。又、上記医薬組成物における結晶Ｉ又は結晶ＩＩの１日当りの投与量も症状、投与ルート、患者の年齢等に応じ一概に決定できず医師の処方により決定される、通常約０．０５〜５，０００ｍｇとするのが好ましい。

以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者により種々の変更や修飾が可能であろうことは理解される。したがって、そのような変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に包含される。

実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。ＮＭＲスペクトルは、ＡＶＡＮＣＥIII（４００ＭＨｚ；ブルカーバイオスピン）を使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。

略号の意味を以下に示す。

ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｔｄ：トリプル ダブレット
ｔｔ：トリプル トリプレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｄｄｔ：ダブル ダブル トリプレット
ｄｔｄ：ダブル トリプル ダブレット
ｔｄｄ：トリプル ダブル ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
粉末Ｘ線回折測定
粉末Ｘ線回折は、試験物質適量を必要に応じてメノウ製乳鉢で軽く粉砕した後、次の試験条件に従って測定した。

装置：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ‘Ｐｅｒｔ ＰＲＯ
ターゲット：Ｃｕ
Ｘ線管電流：３０ｍＡ
Ｘ線管電圧：４０ｋＶ
走査範囲：２θ＝５．０〜４０．０°
ステップ：２θ＝０．０１７０
平均時間／ステップ：１０．９８４ｓ
可変発散スリット：照射長＝１５ｍｍ
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。

なお、各種スペクトルから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少変動する場合がある。したがって、それらの数値は厳密に解されるべきではない。

熱分析測定（示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定））
ＤＳＣ測定は、次の試験条件に従って測定した。

装置：パーキンエルマージャパン ＤＳＣ８０００
試料：およそ１．５ｍｇ
試料容器：アルミニウム製
昇温速度：２５０℃まで１０℃／分で昇温
雰囲気ガス：窒素
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。

動的蒸気吸着システム（ＤＶＳ）分析
動的蒸気吸着システム（ＤＶＳ）分析は以下の条件にて行った。

装置：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＶＴＩ ＳＧＡ-１００
試料：約１０ ｍｇ
測定温度：２５℃
ＲＨ ｓｔｅｐｓ：５−９５−1％ＲＨ ｂｙ ５％ＲＨ
元素分析
元素分析は以下の条件にて行った。

装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｆｌａｓｈ ＥＡ １１１２シリーズ
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。

赤外吸収スペクトル（ＩＲ）
赤外吸収スペクトルの測定は以下の条件にて行った。

装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＩＲ Ｐｒｅｓｔｉｇｅ−２１
測定方法：ＫＢｒ法
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。

実施例１ ４−（（１−メチルピロール−２−イル）−カルボニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリン−１−イル−カルボニルピペリジン−１−イル）−フェニル）−１−ピペラジンカルボキサミドの１水和物（結晶Ｉ）の合成
特許文献１に開示されている公知の手法で合成した化合物（１）の粗体（４２５ｇ）にエタノール（２６８０ｇ），水（２１００ｇ）を加え，内温７０℃以上に加熱し溶解させた。その後、冷却晶析させ，氷冷下で攪拌した後，ろ取して得られた結晶を減圧加熱乾燥を行い、化合物（１）の結晶Ｉを白色粉末として得た。収量；３４２ｇ，収率；８０．５％。粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示すとおり、主なピークの２θは１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜であった。また、示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を図２に示すとおり、吸熱ピークは１６９．９℃であった。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δppm １．７２−２．１２(４Ｈ，ｍ)， ２．４７−２．７８ (３Ｈ，ｍ)， ３．４３−３．９０ (１８Ｈ，ｍ)， ３．８０ (３Ｈ，ｓ)， ６．０７−６．１６ (１Ｈ，ｍ) ，６．３３−６．３９ (１Ｈ，ｍ)， ６．４４ (１Ｈ，ｂｒｓ)， ６．６９−６．７８ (１Ｈ，ｍ) ，６．８６−７．０２ (２Ｈ，ｍ)， ７．１９−７．３１ (２Ｈ，ｍ)
また、元素分析は以下の通りであり、４−（（１−メチルピロール−２−イル）−カルボニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリン−１−イル−カルボニルピペリジン−１−イル）−フェニル）−１−ピペラジンカルボキサミドの１水和物を支持している。
計算値： C27H38N6O5: C, 61.58; H, 7.27; N, 15.96., 実測値： C, 61.57; H, 7.30; N, 15.86.
さらに、赤外吸収スペクトルは図３の通りであり、その指紋領域は図４の通りである。１６４５ｃｍ^−１、１２３７ｃｍ^−１、１０２１ｃｍ^−１、９３５ｃｍ^−１、７４２ｃｍ^−１に特徴的な吸収体を有することが分かった。

実施例２ ４−（（１−メチルピロール−２−イル）−カルボニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリン−１−イル−カルボニルピペリジン−１−イル）−フェニル）−１−ピペラジンカルボキサミドの結晶ＩＩの合成
化合物（１）の結晶Ｉ（１０．０ｇ）に酢酸ブチル（１００ｍｌ）加え、その後、１３５℃に設定した油浴を用いて4時間加熱環流させた後，放冷した。本溶液をろ取し、得られた結晶を減圧加熱乾燥を行い、化合物（１）の結晶ＩＩを白色粉末として得た。収量；８．９７ｇ，収率；８９．７％。粉末Ｘ線回折スペクトルを図５に示すとおり、主なピークの２θは５．１゜、１０．２゜、１５．３゜、１５．６゜、１８．０゜、１９．０゜、１９．３゜、２０．４°、２３．８゜、及び２４．７゜であった。示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を図６に示すとおり、吸熱ピークは１８９．７℃であった。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δppm １．７２−２．１２(４Ｈ，ｍ)， ２．４７−２．７８ (３Ｈ，ｍ)， ３．４３−３．９０ (１８Ｈ，ｍ)， ３．８０ (３Ｈ，ｓ)， ６．０７−６．１６ (１Ｈ，ｍ) ，６．３３−６．３９ (１Ｈ，ｍ)， ６．４４ (１Ｈ，ｂｒｓ)， ６．６９−６．７８ (１Ｈ，ｍ) ，６．８６−７．０２ (２Ｈ，ｍ)， ７．１９−７．３１ (２Ｈ，ｍ)
また、元素分析は以下の通りであり、４−（（１−メチルピロール−２−イル）−カルボニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリン−１−イル−カルボニルピペリジン−１−イル）−フェニル）−１−ピペラジンカルボキサミドを支持している。
計算値： C₂₇H₃₆N₆O₄: C, 63.76; H, 7.13; N, 16.52. 実測値： C, 63.69; H, 7.18; N, 16.42.
試験例１ 固体安定性試験（遮光下４０℃）
実施例で得られた結晶Ｉを用いて遮光下４０℃で保存したときの固体安定性を、次の条件で測定した。

保存条件：遮光瓶に入れて蓋をした後，４０℃で保存
測定ポイント：１ヶ月後，３ヶ月後，６ヶ月後
試料溶液中の類縁物質量をＨＰＬＣ分析にて測定した。なお、データ処理を含む装置の取扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。（装置：ＨＩＴＡＣＨＩ ２１３０−２４５０）
カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ １５０−４．６ （５μｍ）
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
カラム流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：Ａ；アセトニトリル，Ｂ；１０ｍＭ Ｐｈｏｓ．ｂｕｆｆｅｒ
グラディエント：表１

表２に、測定した化学純度結果を示す。結晶Ｉにおいて、遮光下４０℃で保存後に化学純度に変化はなかった。

試験例２ 固体安定性試験（曝光下）
実施例で得られた結晶Ｉ及び結晶ＩＩを用いて曝光下保存したときの固体安定性を、次の条件で測定した。

保存条件：透明ガラスシャーレに入れて蓋をした後，室温下曝光状態で保存
測定ポイント：３５０００００ｌｕｘ・ｈ照射後（２０００ｌｕｘで１７５０ｈ照射）
保存容器：透明ガラスシャーレ
固体安定試験時の粉末Ｘ線回折は、試験物質適量を必要に応じてメノウ製乳鉢で軽く粉砕した後、次の試験条件に従って測定した。

装置：リガク ＭｉｎｉＦｌｅｘＩＩ
ターゲット：Ｃｕ
Ｘ線出力設定：１５ｍＡ，３０ｋＶ
走査範囲：３．０〜４０．０°
ステップサイズ：０．０１０°
スキャンスピード：２．００℃／ｍｉｎ．
発散スリット：１．２５°
散乱スリット：開放
受光スリット：開放
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。

なお、各種スペクトルから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少変動する場合がある。したがって、それらの数値は厳密に解されるべきではない。

結晶Ｉ及び結晶ＩＩにおいて、粉末Ｘ線結晶解析の結果、結晶Ｉでは結晶形に変化はみられなかったが（図７及び図８），結晶ＩＩでは変化が見られた（図９及び図１０）。すなわち、結晶Ｉが保存安定性に優れた結晶であることが明らかとなった。

試験例３ 動的蒸気吸着システム（ＤＶＳ）分析
実施例で得られた結晶Ｉ及び結晶ＩＩを動的蒸気吸着システム（ＤＶＳ）分析にて吸湿性の確認を行った。

吸着及び脱着データは、５％ＲＨ間隔で相対湿度（ＲＨ）５％〜９５％の範囲で収集した。なお、測定前に窒素パージ下、１℃／分で２５℃まで昇温し、５分間の重量変化が０．０１００％未満になるまで最大６時間乾燥した。測定時は、５分間の重量変化０．０１００％未満になるまで最大２時間平衡化した。

結晶Ｉ及び結晶ＩＩにおいて、動的蒸気吸着システム（ＤＶＳ）分析の結果を図１１及び図１２に示す。

結晶Ｉでは、湿度変化による重量変化は認められなかったが、結晶ＩＩでは湿度変化による重量変化が大きく見られた。また、水分吸脱着前後での粉末Ｘ線結晶解析の結果は結晶Ｉ、結晶ＩＩともに変化はみられなかった。

すなわち、結晶Ｉは結晶ＩＩに比べて湿度の影響を受けにくい結晶であることがわかった。

Claims (9)

1. ４−（（１−メチルピロール−２−イル）−カルボニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリン−１−イル−カルボニルピペリジン−１−イル）−フェニル）−１−ピペラジンカルボキサミド（化合物（１））の１水和物の結晶であって、
   粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有し、
   化学純度が９９％以上であり、
   示差走査熱量分析において、１７０℃±５℃に吸熱ピークを有する、前記化合物（１）の再結晶化物である結晶。
2. ４−（（１−メチルピロール−２−イル）−カルボニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリン−１−イル−カルボニルピペリジン−１−イル）−フェニル）−１−ピペラジンカルボキサミド（化合物（１））の１水和物の結晶であって、
   粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有する、
   化学純度が９９％以上であり、
   示差走査熱量分析において、１７０℃±５℃に吸熱ピークを有し、
   粉末Ｘ線回折スペクトルで観察される３５０００００ｌｕｘ・ｈ照射後の結晶の結晶形が、照射前の結晶の結晶形に比べて変化しない、
   前記化合物（１）の再結晶化物である結晶。
3. 以下の図に示される粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる請求項１又は２のいずれかに記載の結晶。
   

   
4. 回折角（２θ±０．２°）が、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜の９つのピークを有する請求項１〜３のいずれかに記載の結晶。
5. 示差走査熱量分析において以下の図に示される示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶。
   

   
6. ４−（（１−メチルピロール−２−イル）−カルボニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリン−１−イル−カルボニルピペリジン−１−イル）−フェニル）−１−ピペラジンカルボキサミドである化合物（１）に、エタノール及び水の混合溶媒を加え、前記化合物（１）の水和物を結晶化することを特徴とする、４−（（１−メチルピロール−２−イル）−カルボニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリン−１−イル−カルボニルピペリジン−１−イル）−フェニル）−１−ピペラジンカルボキサミドの１水和物の結晶の製造方法であって、前記結晶は、
   粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有し、
   化学純度が９９％以上であり、
   示差走査熱量分析において１７０℃±５℃に吸熱ピークを有する、製造方法。
7. 前記結晶が、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、１２．８゜、１５．０゜、１７．２゜、１９．８゜、２１．５゜、２１．８゜、２２．５゜、２５．８゜、及び２７．５゜の９つのピークを有する結晶である請求項６に記載の製造方法。
8. 前記結晶が、以下の図に示される粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴づけられる結晶である請求項６又は７に記載の製造方法。
   

   
9. 前記結晶が、示差走査熱量分析において以下の図に示される示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる結晶である請求項６〜８のいずれかに記載の製造方法。
   

   

Images