JP6945479B2 - 分析物濃度を決定する方法 - Google Patents

Description

本開示は、より正確な、センサによって試料中の分析物濃度を測定する方法に関する。

医学では、医師の診断および患者の処置は、患者試料中の分析物の濃度または他のパラメータの測定にしばしば依存する。この測定は、典型的には様々な検出技術を用いて特定のタイプの試料を分析し、特定のタイプの分析物を検出するように設定することができる生体外診断装置によって実施される。患者の命はこのような測定の精密さと信頼性に依存するため装置が正確に機能することが重要である。

装置が正確に動作していることを確認するために、一連の精度管理（ＱＣ）手順が実行されることが生体外診断システムにとっての一般的要件である。

それらの手順の内の一つが校正である。ほとんどの場合、校正は濃度が既知の標準溶液を使用して行われる。このようにして測定された信号を定量結果と関連させることが可能である。システムおよび性能に影響を与え得るその他の変動因子に基づいて、校正は多かれ少なかれたびたび実行される必要がある。

加えて、校正された装置が実際に仕様または許容範囲内にあることをさらに確認するために連続する校正の間に、分析物の値または関心のあるパラメータが既知の、ひとつまたは複数のＱＣ試料とも呼ばれる参照試料もまた、典型的には試験試料を測定するのと同じ方法で測定される。

しかしながら、正しい校正およびＱＣ試料を用いての検証の後でさえ、分析物の濃度を測定するために使用される検出器およびセンサは、たとえば、特定の試験試料中の干渉物質が存在すること、および／または高濃度であるために干渉を受ける可能性があり、一時的に信号が不安定になる可能性がある。特に、一部のセンサでは場合によっては気付かれないままであり得る信号ドリフトが発生し得る。これは測定エラーを引き起こし得る。

また、校正またはＱＣ試料の測定中に信号ドリフトが発生する可能性もある。

ほとんどの場合、校正の最中または精度管理の最中に発生したエラーは、校正不良またはＱＣ不良として報告されている。このような場合でも、不良の原因が何であるかが常に明確であるわけではない。この不良は、機能不全のセンサによるものかもしれず、装置内の他の機能不全の部位や干渉、たとえば気泡の存在、目詰まり、汚染または機械的不良によるものでもあり得る。

原因を特定できない場合は問題を解決しようとしたときに、間違った憶説や誤った判断につながる可能性がある。たとえば、エラーの原因は装置の別の部分に見いだされるべきであるのに、使用者はセンサの交換を決定する可能性があり、その結果コストおよび装置ダウンタイムが増加する。

上述のことに照らし、測定エラーを大幅に低減できる新規な方法を本明細書で紹介する。これは、試料信号を分析し、信号パターンに基づいて請求項１に記載の是正措置を適用し、それにより、試料中の分析物の濃度を決定する際の精度および信頼性を高めることで達成される。

この新しい方法の別の利点は、センサのエラーを他の種類のエラーと区別することを可能にし、また、トラブルシューティングを促進し、メンテナンスおよびサービスコストを削減し、苦情処理を加速して装置のダウンタイムを最小限に抑える追加のアクションをトリガーすることを可能にすることである。

センサによって試料中の分析物の濃度を決定する方法が開示される。この方法は、測定された分析物について、センサによって生成された試料信号を分析することを含む。試料信号が正常である場合、この方法は、分析物の濃度を決定するための試料測定の前に測定された参照溶液の第１参照信号と試料信号とを比較することを含む。試料信号が異常である場合、この方法は、試料信号を、第１参照信号と試料測定の後に測定された同一の参照溶液の第２参照信号との内挿によって得られる計算された参照信号点とを比較することを含む。

このように、用語「試料」は、本明細書においては一般に、試験試料またはＱＣ試料またはキャリブレーターのいずれかを示すために使用される。

「試験試料」という用語は、１つまたは複数の対象分析物を含有すると疑われ、その定性的および／または定量的な検出が臨床的状態に関連し得る生物学的材料を意味する。試験試料は生物学的供給源に由来し得る、血液、唾液、眼球水晶体液、脳脊髄液、汗、尿、ミルク、腹水、粘液、滑液、腹膜液、羊水、組織、細胞などの生理学的流体である。試験試料は、溶解や、粘性液の希釈、血液からの血漿の調製のように、使用前に前処理することができる。処理方法は、濾過、遠心分離、蒸留、濃縮、干渉成分の不活性化、および試薬の添加を伴い得る。場合によっては、試験試料は供給源から得られたものとして直接使用され、または試料の特性を変更するための前処理および／または試料調製のワークフローに続いて使用され得る。たとえば、１または複数の体外診断試験を実施することを可能にするため、または、対象分析物を濃縮（抽出、分離、濃縮）するため、および／または、対象分析物の検出に潜在的に干渉するマトリックス成分を除去するために、たとえば、内部標準の添加、別の溶液での希釈、または試薬との混合の後に、試験試料は使用され得る。

一実施形態によれば、試験試料は、血液または、血漿、血清などの血液誘導体である。ある実施形態によれば、対象分析物は、Ｏ₂およびＣＯ₂などのガス、ナトリウム（Ｎａ⁺）、カリウム（Ｋ⁺）、塩素（Ｃｌ^-）、カルシウム（Ｃａ⁺⁺）、ｐＨに関する水素（Ｈ⁺）などの血液電解質、グルコースおよび乳酸塩のような代謝生成物、依存性薬物、治療薬、ホルモン、マーカー、タンパク質などである。他の対象分析物は、ヘモグロビン、脱酸素化ヘモグロビン、オキシヘモグロビン、カルボキシヘモグロビン、メトヘモグロビン、およびビリルビンなどのヘモグロビン誘導体である。一実施形態によれば、対象パラメータは、ヘマトクリットである。しかしながらこのリストは網羅的ではない。

用語「ＱＣ試料」は、試験試料を模倣した、1または複数の既知の値のＱＣ物質を含む参照試料を意味する。典型的には、ＱＣ試料は１または複数のレベルで供給される。たとえば、ＱＣ物質の異なる濃度範囲に対応する２つまたは３つのレベルで供給される。ＱＣ試料は、校正されたセンサが実際に仕様または許容範囲内にあることを確認するために、試験試料と同じ方法および同じ条件下で測定される。

「ＱＣ物質」は、濃度が既知の、対象分析物と同一の分析物であってよく、または、濃度が既知の、対象分析物と同一の分析物から反応で生成するものであってもよい。たとえば、重炭酸塩からの二酸化炭素であってもよいし、または、対象分析物を模倣するか、特定の対象パラメータと関連付けられた、濃度が既知の任意の他の同等の物質であってもよく、それはたとえば、ヘモグロビンまたはビリルビンと光学的に類似の挙動を示す色素である。

「キャリブレーター」は、校正に使用される既知の値の１つまたは複数の校正物質を含む校正溶液であって、試料と同じ条件下で測定される。特に、キャリブレーターは、第１参照溶液の測定と第２参照溶液の測定との間で、試験試料またはＱＣ試料のように測定することができる。典型的には、センサが分析物の濃度に直線的に応答する場合、１点または２点の校正のために、それぞれ１つまたは２つのキャリブレーターが使用される。校正曲線が非線形である場合、３つ以上のキャリブレーターが使用され得る。特に、ＱＣ材料の異なる濃度範囲に対応する異なるレベルで、キャリブレーターは提供され得る。

校正材料はＱＣ物質と同じであり得る。

「参照溶液」は、分析物濃度が既知のキャリブレーターのような標準溶液であって、校正に使用され得、試料測定の前後の参照測定を得ることに日常的に使用される。

一実施形態によれば、参照溶液はスタンバイ溶液（standby solution）である。「スタンバイ溶液」は試料測定の後のセンサの洗浄に使用される溶液であって、別の試料に置き換えられるまでセンサと接触したままである。

用語「センサ」は、ここにおいて一般的には、試料中の分析物濃度の変化に応じて定量化されデジタル化された相関信号を生成するように設計された検出器のことを示す。センサはバイオセンサ、化学センサ、または物理センサであり得る。また、センサは、試料中の対象分析物に関して選択的または特定的であってよく、または、複数の異なる対象分析物を検出および定量するように設計され得る。

センサは典型的には、より大きい生体外診断システムの一部である。「生体外診断システム」は、生体外診断用の試料の分析に専用される、自動化または半自動化された検査室のシステムである。生体外診断システムは、必要に応じておよび／または望ましい検査室のワークフローに応じて異なった構成をとり得る。生体外診断システムは、１または複数のあるタイプの分析に最適化されたそれぞれのワークフローを実行するように、そして、あるタイプのパラメータたとえば、ガス、電解質、代謝生成物、臨床化学分析物、免疫化学分析物、凝固パラメータ、血液学的パラメータなどを検出するために設計された少なくとも１つの検出器またはセンサを含んでいる、１つまたは複数の分析装置を含み得る。かように、生体外診断システムは、一つの分析装置またはそれぞれのワークフローおよびそれぞれの検出器を伴ったいずれかの分析装置の組み合わせを含み得る。そして、分析前モジュールおよび／または分析後モジュールが、それぞれの分析装置に結合されるか、または複数の分析装置で共有され得る。代替的には、分析前および／または分析後の機能は、ひとつの分析装置に統合されたユニットによって行なわれ得る。生体外診断システムは、ピペット操作および／またはポンピングおよび／または試料および／または試薬および／またはシステム流体の混合のための液体処理ユニットのような機能ユニットを含んでよく、そしてまた、分類、保存、輸送、識別、分離、検出のための機能ユニットを含み得る。

一実施形態によれば、生体外診断システムは、少なくとも１つのセンサを伴う分析装置を含む。

一実施形態によれば、センサは、たとえばフロースルーセンサ経路に配置された複数のセンサゾーンを含み得、それぞれのセンサゾーンは、対象分析物について特定または選択的であるように設定されている。

一実施形態によれば、センサは、ガス、電解質、代謝生成物のいずれか１つまたは複数を検出および定量するように設定される。

ある実施形態によれば、センサは、電位差測定、電流測定、導電率測定または光学上の測定の原理に基づく。

一実施形態によれば、イオン選択電極（ＩＳＥ）センサであり、試料信号は電位差測定信号である。

一実施形態によれば、分析物は、プロトン、塩化物イオン、カリウムイオン、ナトリウムイオン、カルシウムイオンのいずれかである。

ある実施形態によれば、センサはｐＨセンサまたは、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ²⁺、Ｃｌ^-のような電解質の値を決定するＩＳＥセンサである。

ｐＨセンサは典型的にはｐＨ感応膜を含む。試験試料のｐＨ値を基にして、膜と試料の間の境界層で電位が生成される。この電位は、参照センサによって電位差測定法で測定され得る。

また、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ²⁺、およびＣｌ^-のＩＳＥセンサは、典型的には電位差測定の測定原理に従って動作する。それらは、それぞれの電解質の感度を可能にする異なった膜材料によってのみ異なる。

「試料信号」は試験試料、ＱＣ試料、またはキャリブレーターの分析物の濃度を測定するときにセンサによって生成される信号出力のことである。

「参照信号」は、参照溶液を測定するとき、特に試料測定の前および／または後に参照溶液の分析物濃度を測定するときに、センサによって生成される出力信号である。

信号は一定の時間にわたって連続的な信号であり得、または、信号パターンを形成するための単独の測定点または時間的に不連続の複数の測定点に関し得る。

「信号パターン」は、連続的な信号もしくは継時的な複数の測定点に関する、継時的な信号の挙動を意味する。

信号または信号パターン、すなわち試料信号または参照信号は、もし信号が予期されたまたは所定の範囲にとどまり、および／または、もし限定された測定時間にわたって予期された傾向に従えば、「正常」である。

信号または信号パターン、すなわち、試料信号または参照信号は、正常なふるまいを逸脱した場合には必ず、そして特に、もし、それが少なくとも部分的に予期されたまたは所定の範囲の外にあり、および／または、それが有意な信号ドリフトを示す場合、すなわち、信号が、限定された測定時間にわたって所定の閾値を超えてドリフトする場合に、「異常」である。

限定された測定時間は任意の所定の時間でもよい。しかし、典型的には１分より短く、たとえば約３０秒である。

一実施形態によれば、信号または信号パターン、すなわち試料信号または参照信号は、もし、信号の正規化された測定点が同符号であれば正常であり、もし、信号の正規化された測定点が少なくとも部分的に反対符号であれば異常である。

試料信号が正常であれば、この方法は、試料信号を、分析物濃度を決定するための試料測定の前に測定された参照溶液の第１参照信号と比較することを含む。より具体的には、この方法は、少なくとも１つの試料信号の測定点を、試料を測定する前に測定された参照溶液の第１参照信号の少なくとも１つの測定点と比較することを含む。これは、第１参照信号を生成するためおよび試料中の分析物濃度を計算するために試料の測定の前に測定された参照溶液による一点校正に相当する。

一実施形態によれば、第１参照信号は測定された参照溶液の最後の利用可能な測定点もしくは予測された（外挿された）測定点である。しかし、第１参照信号の少なくとも１つの測定点は、最後のいくつかの測定点のうちの１つ、最小点または最大点または時間の経過とともに測定された複数の測定点の平均、のような、別の測定点であってもよい。

試料信号が異常であれば、この方法は、試料信号と、第１参照信号および試料の測定の後に測定された同一の参照溶液の第２参照信号を内挿（interpolation）して得られた計算された参照信号点とを比較することを含む。より具体的には、この方法は試料信号の少なくとも１つの測定点を、少なくとも１つの第１参照信号の測定点および試料の測定の後に測定された同一の参照溶液の少なくとも１つの第２参照信号の測定点の内挿によって得られた、計算された参照信号点と比較すること、を含む。これは、分析物の濃度の計算に考慮される第１参照信号と第２参照信号をそれぞれ生成するために、試料の測定の前と後に、同一の参照溶液を測定することを意味する。この理由は、第２参照信号は第１参照信号と異なり得るからで、特に、試料測定中に信号ドリフトが発生した場合、第１もしくは第２参照信号のどちらかのみを考慮に入れると、精度が低いからである。しかし、試料の測定の前と後に同一の参照溶液を測定して計算（内挿）された参照値については、一点校正に相当する。

スタンバイ溶液がセンサを洗浄して異なる試料の間にセンサと接触され得るように、スタンバイ溶液を試料測定の前と後に測定される参照溶液として使用することは、有利になり得、そして、その信号は、それぞれの試料測定の前後を含む、試料測定付近で検出され得る。

一実施形態によれば、第２参照信号の少なくとも１つの測定点は、第２参照信号の最初の利用可能な測定点である。しかしながら、第２参照信号の少なくとも１つの測定点は、最初のいくつかの測定点のうちのひとつ、最小点、最大点、または複数の測定点の平均値、のような別の測定点であり得る。

一実施形態によれば、試料信号の少なくとも１つの測定点は、試料信号の最後の利用可能な測定点、もしくは試料信号が予想（外挿）された点である。しかしながら、試料信号の少なくとも１つの測定点は、最後のいくつかの測定点のうちのひとつ、最小点、最大点、または複数の測定点の平均値、のような別の測定点であり得る。

一実施形態によれば、試料信号が異常である場合、この方法は、試料測定を止めること、および／または、分析物の濃度が内挿された分析物濃度であることを示すことを含む。

一実施形態によれば、たとえば所定の回数、同一または異なる試料の連続した試料測定で、試料信号が繰り返して異常である場合には、この方法は、センサエラーを示すことを含む。

試料がＱＣ試料であって、試料信号、第１参照信号、および第２参照信号は正常で、ＱＣ不良が発生している一実施形態によれば、この方法は、ＱＣ試料の繰り返し測定、および／または、センサエラー以外のエラーを示すことを含む。

試料がＱＣ試料であって、試料信号、第１参照信号、および第２参照信号のいずれか一つまたは複数が異常で、ＱＣ不良が所定の回数発生する一実施形態によれば、この方法は、センサエラーを示すことを含む。この方法は、センサエラーを示す前に、センサエラーの原因の解明を試みることを含み得る。

試料がキャリブレーターで、試料信号、第１参照信号、および第２参照信号が正常で、校正不良が発生する一実施形態によれば、方法は、キャリブレーターの測定を繰り返し、および／または、センサエラー以外のエラーを示すことを含む。

試料がキャリブレーターで、試料信号、第１参照信号、および第２参照信号のいずれか一つまたは複数が異常であり、校正不良が所定の回数発生する一実施形態によれば、この方法はセンサエラーを示すことを含む。この方法は、センサエラーを示す前に、センサエラーの原因を解明することを試みることを含み得る。

一実施形態によれば、この方法は、任意の信号および／または任意のエラーを、分析装置のデータベース、および／または、トラブルシューティングレポートに、少なくとも一時的に保存することを含む。

一実施形態によれば、この方法は、任意の信号および／または任意のエラーを、ローカルの分析装置の一つまたは複数から、装置および／またはセンサの性能を監視するための、および／または、装置および／またはセンサの性能を改良するためにデータ分析をするための、および／または、サービスまたはトラブルシューティングを促進するための、および／または、遠隔から修正アクションまたは他の種類のアクションをトリガーするための、遠隔サーバーまたはクラウドへ、送信および収集すること、を含む。

他のおよびさらなる目的、特徴および利点は、原理をより詳細に説明するのに役立つ以下の例示的な実施形態および添付図面の説明から明らかになる。

分析装置およびそれに含まれるセンサの一例を示す。 センサによって分析物の濃度を決定する方法を一般的に示す。 試料信号の３つの例を模式的に示す。 試料信号が正常のときに分析物の濃度を決定する方法を示す。 試料信号が異常のときに分析物の濃度を決定する方法を示す。 エラーを決定する方法を示す。 エラーを決定する別の方法を示す。 エラーを決定する別の方法を示す。 信号およびエラーの処理方法を示す。

図１には、分析装置１００の一例が模式的に示される。分析装置１００は、試験試料１のそれぞれのパラメータを検出する、第１検出器４０および第２検出器５０を含む。

第１検出器４０は光学ユニット４１、特に、ヘモグロビンの誘導体を含むヘモグロビン、ビルビリンのうちのひとつまたは複数を測光法で検出するための酸素測定ユニットを含む。特に、酸素測定ユニット４１は、光源４２、フォトダイオードアレイのような光センサ４３、光源４２と光センサ４３の間に配置された試料キュベット４４、光源４２からキュベット４４内の試験試料１まで、および、試験試料１から吸光度スペクトルを測定する光センサ４３まで光を誘導するレンズやポリクロメーター（図示せず）などの光学部品を含む。

第２検出器５０は、フロースルーセンサ経路５１を含む、プラグインカードリッジとして具体化され、フロースルーセンサ経路５１は、ＰＯ₂センサ、ＰＣＯ₂センサ、ｐＨセンサを含むガスセンサゾーン５２と、グルコースセンサおよび乳酸センサを含む代謝生成物センサゾーン５３と、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ²⁺、Ｃｌ^-をそれぞれ検出するためのＩＳＥセンサを含む電解質センサゾーン５４とを含んでいる。

分析装置１００は、さらに、流体ライン６０、流体インジェクター６１、バルブ６２、および、特に、第１検出器４０のキュベット４４内へおよび外へ、流体ライン６０を通じて、および／または、第２検出器５０のセンサ経路５１を通じて、流体を移動させるためのおよびポンプ６３を含み、そこではそれぞれの分析物が判定され得る。

分析装置１００は、さらに、参照溶液（ＲＥＦ）、第１キャリブレーター（ＣＡＬ１）、第２キャリブレーター（ＣＡＬ２）、スタンバイ溶液（ＳＴＤＢＹ）、潤滑用流体（wetting fluid）（ＷＥＴ）、２つの廃棄物容器（Ｗ）を含んでいる流体リザーバーを備えている、流体パッケージ７０を含む。潤滑用流体（ＷＥＴ）は、新しいカードリッジ５０が、新しいカードリッジ５０の調整のために差し込まれるたびに毎回使用される。

Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ²⁺、Ｃｌ^-、ｐＨ、ＣＯ²のパラメータは、ｐＨ緩衝系の規定の量の電解質と酸性またはアルカリ性成分を含むＳＴＤＢＹおよびＣＡＬ２溶液を用いて校正される。校正溶液への気密なアクセスを確実にすることで、ＣＯ²含有量は一定に保たれ、校正の根拠として使用され得る。

ＣＡＬ２溶液は、極めて低い濃度の酸素を含み、よって２点校正の低い校正点での校正に使用される。高い校正点は、スタンバイ溶液を用いて校正される。スタンバイ溶液の酸素濃度は、大気のそれに相当する。

グルコース／乳酸センサには、校正曲線の非線形特性のため３つの校正点が決定される。ＳＴＤＢＹ、ＣＡＬ１、ＣＡＬ２溶液はこの用途に用いられる。

酸素測定ユニット４１の校正には、ポリクロメーターの波長校正とキュベット４４の層厚校正が必要である。この用途のため、光学ユニット４１はネオンランプである第２光源（図示せず）を含む。ネオンランプはガス放電ランプであって、ある所定の波長のみを発光する。ネオン発光スペクトルのピークは、波長目盛の校正に使用される。キュベット４４の層厚は、その用途の色素を含んだＣＡＬ２溶液を用いて校正される。

スタンバイ溶液ＳＴＤＢＹは、流体ライン６０、フロースルー経路５１およびキュベット４４を洗浄するためにも用いられる。

分析装置１００は、各々のパラメータの、それぞれの３つのレベルの濃度範囲で供給されるＱＣ試料３０をさらに含む。特に、ＱＣ試料３０は、異なる濃度のＱＣ物質を異なるレベルで含み、第１検出器４０と第２検出器５０両方に関してＱＣ手順を実行するために必要とされる。

分析装置１００は、たとえば試験試料１またはＱＣ試料３０またはたとえばＣＡＬ２であるキャリブレーター中の分析物の濃度を判定するために設けられたコントローラー８０をさらに含む。特に、コントローラー８０は、たとえば第２検出器５０の任意のセンサ、たとえば電解質センサゾーン５４のいずれかのＩＳＥセンサで生成される、それぞれの測定された分析物の試料信号を分析して、および試料信号が正常であるか異常であるかの判断をするように構成される。試料信号が正常であれば、コントローラー８０は、試料信号と、スタンバイ溶液ＳＴＤＢＹを参照溶液として分析物濃度を決定するための試料１、３０の測定の前に測定した第１参照信号とを、比較するように構成される。試料信号が異常であれば、コントローラー８０は、試料信号と、第１参照信号および試料１、３０またはＣＡＬ２の測定の後に測定した同一のスタンバイ溶液ＳＴＤＢＹの第２参照信号の間の内挿によって得られた、計算された参照信号点、とを比較するように構成される。

図２のフロー図に、センサによる試料中の分析物の濃度を決定する方法が示される。この方法は、試料を測定することと、測定された分析物の試料信号を分析することを含む。試料信号が正常の場合、この方法は、試料信号と、試料の測定の前に測定された参照溶液の第１参照信号とを比較することを含み、かように、校正は第１参照信号を基にして分析物濃度を決定するため実施される。試料信号が異常の場合、この方法は、第１参照信号と、試料の測定の後に測定した同一の参照溶液の第２参照信号との間の内挿により参照信号点を計算することを含み、試料信号と、計算された参照信号点を比較することを含む。かように、計算された参照信号点を根拠に分析物濃度を決定するために校正は実施される。

図３には、ＩＳＥセンサで生成された正規化された試料信号の３つの例が模式的に示される。他のタイプの試料信号も可能であり、異なるタイプのセンサでは異なり得る。試料信号は、秒単位の時間（ｓ）に対する電圧（ｍＶ）として測定される。図３の上段に示される試料信号は、電圧が安定するまでに継時的に減少することが維持される、典型的なパターンを有する。これは、正常な試料信号または信号パターンＮの例である。図３に示される２番目の試料信号に関して、電圧は減少した後にふたたび緩やかに増加する傾向にある。しかしながら測定時間にわたって負のままである。すなわち、正規化された試料信号の測定点は同符号である。試料信号は許容される正常範囲Ｎ’の内にあると考えられる。図３の下段の３番目の試料信号について、明確な信号ドリフトが観察される。とりわけ、電圧は、再び顕著に増加して負から正へと符号が変化する前の第１のフェーズでは減少する。すなわち、正規化された測定点は部分的に反対の符号である。この場合、試料信号は異常Ａである。

図４は試料信号が正常Ｎの場合の、より詳しい、分析物の濃度の決定の方法を示す。図４のグラフには、秒単位の時間（ｓ）に対する電圧（ｍＶ）がプロットされている。第１参照信号Ｒｅｆ１と第２参照信号Ｒｅｆ２との間の試料信号Ｎが示されている。試料信号Ｎは測定時間ウィンドウｔ３の間中に生成される。第１参照信号Ｒｅｆ１と第２の参照信号Ｒｅｆ２とは、試料の測定の前と後、時間ウィンドウのｔ１とｔ５において同一の参照溶液を測定することで生成される。時間ウィンドウｔ１とｔ３の間のｔ２は、参照溶液がセンサから除去され試料に置き換えられる間の時間である。時間ウィンドウｔ３とｔ５の間のｔ４は、試料がセンサから除去され、参照溶液に置き換えられる間の時間である。有利には、参照溶液は同一のスタンバイ溶液ＳＴＤＢＹで、センサの洗浄にも使用され、試料が導入されるまでセンサと接触したままである。

試料信号が正常Ｎである場合、この方法は、分析物の濃度を決定するために、試料信号と第１参照信号Ｒｅｆ１とを比較することを含む。とりわけ、試料信号Ｎの測定点Ｐ３もしくは予測点Ｐ３’と、第１参照信号Ｒｅｆ１の測定点Ｐ１もしくは予測点Ｐ１’のそれぞれは、試料信号Ｎと第１参照信号Ｒｅｆ１とを比較するときに、選択され得る。この例においては、Ｐ３は試料信号Ｎの最後の利用可能な測定点であり、Ｐ１は第１参照信号Ｒｅｆ１の最後の利用可能な測定点である。Ｐ３とＰ１の差異Δ１、または、Ｐ３’とＰ１’の差異Δ１’は、試料中の分析物の濃度を決定するのに使用され得、そして、Δ１とΔ１’は同等の結果を提供する。第２参照信号Ｒｅｆ２は考慮されない。試料信号は正常Ｎであるが、試料の測定の前と後とで同一の参照溶液が測定されているにもかかわらず、第２参照信号Ｒｅｆ２は第１参照信号Ｒｅｆ１と異なってよく、または第１参照信号に対してオフセットされ得る。

図５は、試料信号が異常Ａの場合に分析物の濃度を決定する、さらに詳細な方法を示す。図４に類似して、試料信号Ａは、第１参照信号Ｒｅｆ１と第２参照信号Ｒｅｆ２の間に示される。この場合においてもＲｅｆ１とＲｅｆ２は同一の参照溶液、特に、試料測定の前と後とで同一のスタンバイ溶液ＳＴＤＢＹの測定によって得られる。時間ウィンドウｔ１〜ｔ５は図４と同一である。しかしながら、試料信号が異常Ａであるこの場合、第２参照信号Ｒｅｆ２は考慮される。とりわけ、この方法は、試料信号と、第１参照信号Ｒｅｆ１と第２参照信号Ｒｅｆ２との間の内挿で得られた計算された参照信号点Ｉ１、Ｉ１’とを比較することを含む。

この例においては、第１参照信号Ｒｅｆ１の予測点Ｐ１’Ｐ１’’と、第２参照信号Ｒｅｆ２の測定点Ｐ２は、それぞれ、測定点Ｐ３もしくは、試料信号Ａの予測された点Ｐ３’に応じた、計算された参照点Ｉ１、Ｉ１’を得るために、選択される。この例においては、Ｐ３は試料信号Ａの最後に利用可能な測定点で、Ｐ２は第２参照信号の最初の測定点で、Ｐ１’は試料信号Ａの最初の測定点に対応した第１参照信号Ｒｅｆ１の予測点で、Ｐ１’’は試料信号Ａの最小値の測定点に対応した第１参照信号Ｒｅｆ１の予測点である。Ｐ３とＩ１の差異Δ２、またはＰ３’とＩ１’の差異Δ２’は、試料中の分析物の濃度を決定するために使用され得る。Δ２とΔ２’は同等の結果を提供する。

試料信号パターンＡと第２参照信号Ｒｅｆ２の両方が異常なパターンを持つ場合、試料測定の最中にすでにエラーが発生していることを意味している。この場合、第１参照信号Ｒｅｆ１と第２参照信号Ｒｅｆ２の両方を使用することは、任意の誤差の補償や分析物の濃度のより正確な決定に貢献する。

図６はエラーの決定の方法を示す。とりわけ、もし、連続した試料測定で試料信号のパターンが繰り返し、すなわち１を含む任意の数であり得る所定の回数ｎ以上に異常であれば、この方法はエラーを示すことを含む。

図７はエラーを決定する別の方法を示す。とりわけ、試料がＱＣ試料で、試料信号パターンおよび参照信号パターンを含む信号パターンが正常であるにもかかわらずＱＣ不良が発生した場合、この方法は、ＱＣ試料の測定を繰り返すこと、および／または、センサエラー以外のエラーを示すこと、を含む。とりわけ、センサエラー以外のエラーは、ＱＣ試料の１を含む任意の数であり得るｎ回の測定、および正常信号パターンにもかかわらずのＱＣ不良を得ることの後に示され得る。一方、ＱＣ不良が発生し、加えて、試料信号パターンおよび参照信号パターンを含む信号パターンの、いずれか１つまたは複数が異常の場合、この方法は、センサエラーを示し、その後エラーの原因の解明を試みること、を含む。とりわけ、センサエラーはＱＣ試料の、１を含む任意の回数であるｎ回の測定の後、およびエラーの修正の失敗の後、に示され得る。

図８はエラーを決定する別の方法を示す。とりわけ、試料がキャリブレーター、たとえばＣＡＬ２で、試料信号パターンおよび参照信号パターンを含む信号パターンが正常であるにもかかわらず、校正不良が発生した場合、この方法は、キャリブレーターの測定を繰り返すこと、および／または、センサエラー以外のエラーを示すことを含む。とりわけ、センサエラー以外のエラーは、キャリブレーターの、１を含む任意の数であるｎ回の測定、および、正常信号パターンにもかかわらず校正不良が得られた後に示され得る。一方、校正不良が発生し、加えて、試料信号パターンおよび参照信号パターンを含む、一つまたは複数の信号パターンが異常と判断された場合、この方法は、エラー原因の解明を試みた後に、センサエラーを示すことを含む。とりわけ、センサエラーはキャリブレーターの１を含む任意の数であるｎ回の測定の後、エラーの修正の失敗の後に示され得る。

図９は、他のデータの信号とエラーの処理方法を示す。この方法は、信号パターンおよび／または任意のエラーを少なくとも一時的に、分析装置１００、１００’のデータベースおよび／またはトラブルシューティングレポート９０、９０’に保存することを含む。

この方法は、一つまたは複数の分析装置１００、１００’からの任意の信号および／または任意のエラーを、装置および／またはセンサの性能を監視するため、および／または装置および／またはセンサの性能を改良するためのデータを分析するため、および／またはサービスまたはトラブルシューティングを促進するため、および／または修正アクションまたは他のタイプのアクションを遠隔からトリガーするために、遠隔サーバーもしくはクラウド２００に送信および収集することを含む。アクションは、装置レベルにおいてローカルのデータベース９０、９０’とコントローラー８０、８０’の間の通信を介してトリガーされてもよい。

遠隔で収集されたデータは、たとえば、信号が正常または異常かを定義する範囲または閾値を適合させることにより、または、たとえば、エラーを示す前に発生しなければならないＱＣ不良および／または校正不良および／または異常信号の回数変更することによってセンサエラーを示す要件を適合させることにより、分析物の濃度を決定する方法（演算法）を更新するために、および／または、エラーの原因を解明する手順を更新または追加するために使用され得る。

収集されたデータは、また、たとえばセンサエラーが認知された時にユーザに知らせて新しいセンサを提供する率先した顧客サービス、および／または、フィールドサービスエンジニアを必要とする他の機能不全が認知された時に自動的にフィールドサービスをスケジュールすること、に使用され得る。

また、たとえば繰り返しの使用や測定といったユーザの行動を基にして、自動的に各ユーザにとって十分な量のセンサを予約すること、または、各ユーザにとってより適切なセンサバージョン、たとえば高スループットに最適化されるが寿命の短いセンサまたは長い寿命に最適化されるが低スループットであるセンサ、を提案すること、が可能である。かように、問題点の追跡、苦情の処理、顧客対応は概して促進される。

開示された実施形態の変更と変形は、上記の記述に照らして可能である。したがって、請求の範囲内で、本発明は上記の例で具体的に考案されたものとは別の方法で実施することができることが理解されるべきである。

Claims (15)

1. センサによって、試料中の分析物の濃度を決定する方法であって、前記方法は測定された分析物についての試料信号を分析することを含み、
   前記試料信号が正常である場合、すなわち、前記試料信号の測定開始時点の信号を基準とした相対値のそれぞれが同一符号である場合には、前記方法は、前記試料信号を、前記分析物の濃度を決定するための前記試料の測定の前に測定された参照溶液の第１参照信号と比較することを含み、
   前記試料信号が異常である場合、すなわち、前記試料信号の測定開始時点の信号を基準とした相対値のそれぞれの少なくとも一部が反対符号である場合には、前記方法は、前記試料信号を、前記第１参照信号と前記試料の測定の後に測定された同一の前記参照溶液の第２参照信号との内挿によって計算された参照信号点と比較することを含む方法。
2. 前記参照溶液がスタンバイ溶液である、請求項１記載の方法。
3. 前記第１参照信号が、前記第１参照信号の最後の利用可能な測定点または前記第１参照信号の予測点である、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記第２参照信号が前記第２参照信号の最初の利用可能な測定点である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記試料信号が、前記試料信号の最後の利用可能な測定点または前記試料信号の予測点である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 参照信号の測定開始時点の信号を基準とした相対値のそれぞれが同一符号である場合に前記参照信号は正常であり、前記参照信号の測定開始時点の信号を基準とした相対値のそれぞれの少なくとも一部が反対符号である場合に前記参照信号は異常である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記センサがイオン選択電極センサであって前記試料信号は電位差測定信号である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記分析物がプロトン、塩化物イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンのいずれかである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 連続した試料測定で前記試料信号が繰り返して異常である場合にセンサエラーを示すことを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記試料がＱＣ試料で、前記試料信号、前記第１参照信号、および前記第２参照信号が正常であってＱＣ不良が発生した場合に、前記ＱＣ試料の測定の繰り返しおよび／またはセンサエラー以外のエラーを示すことを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記試料信号、前記第１参照信号、および前記第２参照信号のいずれか一つまたは複数が異常であって前記ＱＣ不良が所定の回数発生した場合に、センサエラーを示すことを含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記試料がキャリブレーターであって、前記試料信号、前記第１参照信号、および前記第２参照信号が正常であって校正不良が発生した場合に、前記キャリブレーターの測定を繰り返す、および／または、センサエラー以外のエラーを示すことを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記試料信号、前記第１参照信号、および前記第２参照信号のいずれか一つまたは複数が異常であって前記校正不良が所定の回数発生した場合に、センサエラーを示すことを含む、請求項１２に記載の方法。
14. 任意の信号および／または任意のエラーを、分析装置のデータベースおよび／またはトラブルシューティングレポートに記録することを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 装置および／またはセンサの性能の監視のため、および／または、装置および／またはセンサの性能を向上させるデータ分析のため、および／または、サービスまたはトラブルシューティングの促進のため、および／または、修正アクションまたは他のタイプのアクションを遠隔からトリガーするために、ひとつまたは複数のローカルの分析装置から任意の信号および／または任意のエラーを遠隔サーバーまたはクラウドへ送信および収集することを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。

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