JP6946363B2 - 吸入可能な薬剤 - Google Patents

Description

本発明は吸入可能な薬剤、特に、フォルモテロールのような吸入可能なβ_２−アゴニストに関する。

吸入可能なβ_２−アドレナリン受容体アゴニスト（しばしば“β_２−アゴニスト”と略称される）は、呼吸器疾患、特に喘息やCOPDの処置に広く用いられている。それらは典型的には、短時間作用型β_２−アゴニスト（SABA）及び長時間作用型β_２−アゴニスト（LABA）に分けられる。SABAの例は、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタライン、ピルブテロール、プロカテロール、クレンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロール、リトドリン及びイソプレナリンを含む。LABAの例は、フォルモテロール、サルメテロール、バンブテロール、インダカテロール及びカルモテロールを含む。多くは、薬学的に許容可能な塩として用いられる。特に興味を引く例は、フマル酸フォルモテロールである。

吸入可能なβ_２−アゴニストは典型的には、ドライパウダー吸入器（DPI）、加圧計量式吸入器（pMDI）又はネブライザーを用いて投与される。これらのアプローチにおいて、活性成分は、口を通じて肺へと吸入されるために十分に小さな粒子の形態でなければならない。多くの例で、活性成分は製剤の前に微粒化される。これは、活性成分が溶液でない場合には要点となる。吸入可能なβ_２−アゴニストの粒径は、典型的には１−５ミクロンの領域内である（空気力学的質量中央径）。

吸入可能なβ_２−アゴニストは、気道においてβ_２−アドレナリン受容体に作用することによって呼吸器障害を処置する。しかしながら、これらの受容体は心臓や血管にも存在しており、β_２−アゴニストの投与は心臓に対する不利な副作用を導くと広く報告されている。これらの不利な事象は、β_２−アゴニストが血流に入った時に生じると考えられている。β_２−アゴニストが血流中に入るための共通の機構は、吸入されるには大きすぎる粒子のいくらかが喉に付着し、患者によって飲み込まれることである。本技術分野では、要求される治療効果を提供し、一方で心臓の副作用を最小化する、吸入可能なβ_２−アゴニストの製剤に対するニーズがある。

この要求は組み合わせ製品でより大きくなる。組み合わせ製品は、本技術分野で確立されており、患者の利便性と適正な服薬とを向上させることが知られている。一つの例は、吸入可能なβ_２−アゴニストと吸入可能なコルチコステロイドとの組み合わせであり、例えば、フマル酸フォルモテロールとブデソニドである。組み合わせ製品の欠点は、個々の活性成分の用量に関するコントロールが低減されることである。吸入されるコルチコステロイドについては、これは深刻な点ではない。なぜなら吸入されるコルチコステロイドの治療範囲は広いからである。つまり、患者にとって、吸入されるコルチコステロイドの一日当たりの推奨摂取量を超えることは困難である。しかしながら、β_２−アゴニストについてはより問題がある。なぜなら、治療範囲がより狭く、β_２−アゴニストは、前述のように、心臓への副作用を含む深刻な悪影響を伴うからである。

従って、本発明は、ドライパウダー吸入器であって：
ドライパウダー製剤を収容し、当該容器からの計量された用量の薬剤を送達するための設計を有する容器；
前記ドライパウダー薬剤の凝集物を粉砕するためのサイクロン脱凝集器；及び、
マウスピースを通る吸入に誘導される空気流を配向するための送達経路、当該送達経路は前記計量された用量の薬剤に延在する、
を含み、
前記製剤は、d10＜1μm, d50=1-3μm, d90=3.5-6μm及びNLT99%＜10μmの粒径分布を有する吸入可能なβ_２−アゴニスト、及び、ラクトースキャリアを含む。

このDPIと製剤の組み合わせは、驚くべきことに、全身暴露を低減し、副作用を低減することを示す。

本発明は次の図面を参照して説明されるだろう。

図１は本発明に用いるのに好適なジェットミルを示す。 図２は、好ましい実施態様によるドライパウダー吸入器の第一の側の等角図である。 図３は、図２の吸入器の第二の側の分解等角図である。 図４は、図２の吸入器のメイン組立体の第二の側の等角図である。 図５は、図２の吸入器のメイン組立体の第二の側の等角図であり、ヨークを除いて示す。 図６は、図２の吸入器のメイン組立体の第一の側の分解等角図である。 図７は、図２の吸入器の薬剤カップの分解拡大等角図である。 図８は、図２の吸入器のホッパーと脱凝集器の第一の側の分解等角図である。 図９は、図２の吸入器のホッパーと脱凝集器の旋回チャンバーの上板の第二の側の分解等角図である。 図１０は、図２の吸入器のケース、カム、マウスピースカバーの第一の側の分解等角図である。 図１１は、図２の吸入器のカムの１つを拡大した側面等角図である。 図１２は、図２の吸入器のヨークの第二の側の等角図である。 図１３は、図２の吸入器のヨークの第一の側の等角図であり、ヨークのラチェットと押し棒を示している。 図１４は、図２の吸入器において、ヨークのラチェットと押し棒の縦方向の動きに応答する、薬剤カップのボスの横方向の動きの模式図である。 図１５は、図２の吸入器の用量カウンタの拡大等角図である。 図１６は、図２の吸入器の用量カウンタの分解拡大等角図である。 図１７は、図２の吸入器の部分の一部断面の拡大等角図であり、吸入器を通じた薬剤の吸入を示している。 図１８は、本開示の脱凝集器の分解等角図である。 図１９は、図１８の脱凝集器の側面の立面図である。 図２０は、図１８の脱凝集器の上面の平面図である。 図２１は、図１８の脱凝集器の下面の平面図である。 図２２は、図１８の脱凝集器の、図１９の５´−５´線に沿った断面図である。 図２３は、図１８の脱凝集器の、図２０の６´−６´線に沿った断面図である。 図２４は、乾燥粒子分散体でのレーザー光散乱を用いて測定されたフマル酸フォルモテロールの２つのバッチの粒子サイズを示す。 図２５は、２バッチのフォルモテロールの、経時的な平均フォルモテロール濃度を示す。

本発明は、狭い範囲の粒子サイズ分布を有するβ_２−アゴニスト製剤と併用される、能動的な計量とサイクロン脱凝集器とを備えたDPIに基づく。d90の値は特に、通常のパウダーよりも粗いものを提供するように厳密にコントロールされており、驚くべきことに、このようなパウダーはβ_２−アゴニストの全身暴露を低減し、心臓への副作用を最小化することが見出された。

吸入可能なβ_２−アゴニストは好ましくは、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタライン、ピルブテロール、プロカテロール、クレンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロール、リトドリン、イソプレナリン、フォルモテロール、サルメテロール、バンブテロール、インダカテロール、カルモテロール又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。このリストはSABA及びLABA（上で定義されている）を含む。特に興味ある例はフマル酸フォルモテロールであり、例えば、フマル酸フォルモテロール二水和物である。

吸入可能なβ_２−アゴニストはジェットミルによって調製されうる。そのプロセスは、粒子形態のβ_２−アゴニストを提供する工程、当該β_２−アゴニストをジェットミルする工程、及び、生成した微粒化パウダーを集める工程を含む。

第一に、β_２−アゴニストは粒子形態で提供される。β_２−アゴニストの粒子形態は、ミルの工程で広く用いられる。β_２−アゴニストの粒子は、ミル工程の間に破砕されるのに十分に硬い。粒子形態の吸入可能なβ_２−アゴニストは好ましくはヤング率が＞0.5GPa、より好ましくは＞1GPa、より好ましくは＞5GPa、最も好ましくは＞10GPaである。ヤング率は、ナノインデンテーションによって、例えば、原子間力顕微鏡（AFM）を用いて決定されうる。

パウダーは好ましくはジェットミルによって調製される。図１に示されるように、ジェットミル１は、浅い円柱形の破砕チャンバー２を利用しており、破砕チャンバー２には、マニホールド４を通じてチャンバー２の側面の周りから一定間隔で離間した交換ノズル３から高圧ガスがチャージされる。ガスは、一定の圧力で、高エネルギージェットの形態で破砕チャンバーに入る。ジェットの軸は、仮想円に対して接線方向であり、チャンバーの外壁とガス出口ポートとの間の半径を有し、この半径は、粉砕される製品と目標とされる粒子サイズとの関数である。流体のジェット（噴流）は、こうして、高速の渦流５を生じ、そこに、フィードガス７を用いて微粒化される材料がフィード筒６から導入される。チャンバー２はライナー８で覆われていてもよい。ジェットミルは典型的には次の条件で行われる：フィード圧力8.0-10 bar；粉砕圧力4.0-6.0 bar；フィード量1.8-2.2 Kg/h。粉砕されたパウダーは出口９を通って排出される。これらの条件は特に本発明に好適なβ_２−アゴニストを提供するために調整されている。より高いフィード量は、より多数の粒子を粉砕するようにエネルギーを分散するため、サイズ低減効果を制限する。

生じたパウダーは集められ、また、それは、吸入に好適な形状である。

生じたβ_２−アゴニストパウダーは、次の粒子サイズ分布を有する：d10＜1μm、d50=1-3μm、d90=3.5-6μm、NLT 99%＜10μm。好ましくは、β_２−アゴニストパウダーは次の粒子サイズ分布を有する：d10=0.4-0.6、d50=1.5-2.5、d90=3.6-5.1。最も好ましくは、次の粒子サイズ分布を有する：d10=0.46-0.53、d50=1.68-1.92、d90=3.68-5.07。これらの粒子サイズ分布は、最も好ましくは、β_２−アゴニスト、フマル酸フォルモテロールに適用される。

β_２−アゴニストパウダーの粒子サイズは、乾燥分散体としてレーザー回折によって、例えば、空気中で、RODOSディスペンサを備えたSympatec HELOS/BFで測定されうる。

本発明の製剤はDPIを用いて投与される。キャリアはラクトースである。ラクトースキャリアは好ましくは、d10=20-65μm、d50=80-120μm、d90=130-180μm及び＜10μm=＜10%の粒子サイズ分布を有する。好ましくはラクトースの粒子サイズ分布はd10=20-65μm、d50=80-120μm、d90=130-180μm及び＜10μm=＜6%である。ラクトースは好ましくはラクトース一水和物（α−ラクトース一水和物）であり、標準的な技術、例えば、ふるいによって準備されうる。ラクトースの粒子サイズ分布は乾燥分散体として、上記の技術を用いてレーザー回折によって測定されうる。

さらに製剤は、一又は複数の追加的な吸入可能な活性成分を含むことができ、好ましくはコルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン又はフルチカゾンである。特に好ましい組み合わせはフマル酸フォルモテロールとブデソニドである。

コルチコステロイドの実質的にすべての粒子が、10μm未満のサイズであることが好ましい。このことは、粒子が効果的に空気流に引き入れられて、作用部位である肺下部に付着することを確実にする。好ましくは、コルチコステロイドの粒子サイズ分布はd10＜1μm、d50=＜5μm、d90=＜10μm及びNLT99%＜10μmである。

β_２−アゴニストの送達用量（“ラベルされた”量、すわなち、実際に患者に送達される量）は、β_２−アゴニストの性質によるだろう。例として、フマル酸フォルモテロールの塩基としての送達用量は、好ましくは作動あたり1-20μgであり、特定の例では作動あたり4.5及び9μgである。用量は、存在するフォルモテロールの量に基づく（すなわち、量は、対イオンの質量の寄与を含まずに計算される）。ブデソニドの送達用量は好ましくは作動あたり50-500μgであり、特定の例では作動あたり80、160及び320μgである。特に好ましくはブデソニド／フォルモテロールの送達用量は、μgで、80/4.5、160/4.5及び320/9である。

活性成分の送達用量は、USP＜601＞に準じて測定され、次の方法を用いる。真空ポンプ（MSP HCP-5）がレギュレータ（Copley TPK 2000）に接続され、レギュレータはDUSAサンプリングチューブ（Dosage Unit Sampling Apparatus, Copley）中での要求される落下圧力P1を調節するために用いられる。吸入器は、マウスピースアダプタ中に挿入され、確実に気密シールされる。P1はサンプルテストの目的のために、4.0KPa(3.95-4.04KPa)の落下圧力に調節される。吸入器の作動の後、DUSAは取り除かれ、トランスファーピペットの助けで濾紙が中に押し入れられる。既知量の溶媒（アセトニトリル：メタノール：水（40:20:20））を用いて、マウスピースアダプタがリンスされDUSA中に入れられる。DUSAはサンプルを完全に溶解させるようにシェイクされる。サンプル溶液の一部がAcrodisc PSF 0.45μmフィルターを装着された5mLシリンジに移し入れられる。フィルターからの最初の数滴は捨てられ、濾液はUPLCバイアルに移される。標準的なUPLCの技術が続いて用いられ、DUSAに送達された活性成分の量が決定される。吸入器の送達用量は、吸入器の寿命の初期、中期及び終期に収集され、典型的には、異なる３日に集められる。

本発明はまた、ここに定義される製剤を含むドライパウダー吸入器を提供する。幾つかのタイプのDPIが本技術分野で公知である。本発明の好ましい態様において、ドライパウダー吸入器は次の特徴を含む。

好ましい吸入器は、ドライパウダー薬剤を収容し、当該容器からの計量された薬剤を送達するための設計を有する容器；前記ドライパウダー薬剤の凝集物を粉砕するためのサイクロン脱凝集器；及び、マウスピースを通る吸入に誘導される空気流を配向するための送達経路、当該送達経路は計量された用量の薬剤に延在する；を含む。

好ましい形態では、脱凝集器は：
第一端から第二端へ軸に沿って延在する旋回チャンバーを規定する内壁；
吸入器の送達経路と旋回チャンバーの第一端との間の流体の交通を提供するための、旋回チャンバーの第一端のドライパウダー供給ポート；
脱凝集器の外部領域と旋回チャンバーの第一端との間の流体の交通を提供し、旋回チャンバーの第一端に近接する、旋回チャンバーの内壁の少なくとも１つの入口ポート；
旋回チャンバーの第二端と脱凝集器の外部領域との間の流体の交通を提供する出口ポート；及び、
少なくとも部分的にチャンバーの軸から放射状に外向きに延在する旋回チャンバーの第一端の翼、翼の各々は少なくとも部分的に軸を横断する方向に面した斜めの表面を有している；
を含み、出口ポートでの呼吸に誘導される低圧が、ドライパウダー供給ポートと入口ポートとを通じて、空気を旋回チャンバーに流入させる。

より好ましい実施態様において、容器は分配ポートを含む密封された容器であり、また、吸入器はさらに、
前記分配ポートと交通し、圧開放ポートを含む通路；
密封容器の内部と通路の圧開放ポートとの間の流体の交通を提供するコンジット；及び、
通路に可動的に受けられるカップ組立体、分配ポートと整列した時に薬剤を受けるようにされている凹部、凹部が分配ポートと整列していない時に分配ポートを封じるようにされている第一の封止表面、及び、凹部が分配ポートと整列する時に圧開放ポートを封止し、また、凹部が分配ポートと整列していない時に圧開放ポートを開放する第二の封止表面と、を含む。

用量計量システムは、前記通路に受けられるカップ（当該カップは分配ポートと送達経路の間で可動である）、前記分配ポートと前記送達経路のうちの１つに向かってカップを付勢するカップばね、及び、少なくとも２つの位置の間を可動であるヨークを含む。ヨークは、ヨークが１つの位置にある時にはカップと係合しカップの動きを止め、また、ヨークが別の位置にある時にはカップの動きを許容するラチェットを含む。

吸入器は、活性成分とキャリアの凝集物を粉砕するためのサイクロン脱凝集器を含む。これは患者によるパウダーの吸入に先立って行われる。脱凝集器は、第一端から第二端へ軸に沿って延在する旋回チャンバーを規定する内壁、ドライパウダー供給ポート、入口ポート及び出口ポートを含む。

供給ポートは、吸入器のドライパウダー送達経路と旋回チャンバーの第一端との間の流体の交通を提供するために、旋回チャンバーの第一端にある。入口ポートは、旋回チャンバーの第一端に近接して旋回チャンバーの内壁にあり、脱凝集器の外部領域と旋回チャンバーの間の流体の交通を提供する。出口ポートは、旋回チャンバーの第二端と脱凝集器の外部領域との間の流体の交通を提供する。

出口ポートでの呼吸に誘導される低圧が、ドライパウダー供給ポートと入口ポートとを通じて、旋回チャンバーに空気を流入させる。空気流は、出口ポートを通って出る前に、互いに、また、旋回チャンバーの壁と衝突して流れるので、活性成分がキャリア（ラクトース）から分離される。脱凝集器はさらに、引き入れられるパウダーのさらなる衝突や衝撃を作り出すために、旋回チャンバーの第一端に翼を含む。

第一の呼吸に作動される空気流は、吸入器から、第一端と第二端との間で縦方向に延在するチャンバーの第一端にドライパウダーを引き込むように配向され、第一の空気流は縦方向に配向される。

第二の呼吸に作動される空気流は、チャンバーの第一端へ実質的に横方向に配向されて、空気流は互いに衝突し、実質的に組み合わされる。

ついで、組み合わされた空気流の一部がチャンバーの第二端に向かって実質的に縦方向に偏向され、また、組み合わされた空気流の残りの部分は、チャンバーの第二端に向かってらせん経路に配向される。組み合わされた空気流及びそこに引き入れられたドライパウダーの全部が、チャンバーの第二端から患者の口腔へと送達される。

脱凝集器は、活性分の粒子が、患者による吸入の間に、患者の肺の気管支領域中にパウダーが適切に浸透するために充分に小さいことを確実にする。

吸入器は、好ましくは、用量カウンタを有する。吸入器は、患者の吸入のためのマウスピース、用量計量装置によるマウスピースへ送られる薬剤用量の計量の間に所定の経路に沿って移動可能な歯止めを含む用量計量装置、及び、用量カウンタを含む。

好ましい形態では、用量カウンタは、ボビンと、回転可能なスプールと、ボビンの軸に対して回転可能で、ボビンに受けられる巻かれたリボンとを含む。リボンは、スプールに固定されたリボンの第一端とボビン上に位置するリボンの第二端との間に、逐次的に存在する印を有する。用量カウンタはまた、スプールから歯止めの所定の経路へ放射状に外向きに延在する歯を含み、それゆえ、マウスピースへ送られる用量を計測する間に、スプールが歯止めによって回され、リボンはスプール上を進められる。

好ましい吸入器は、患者の吸入のための個別的な分配量及び用量でドライパウダー薬剤を分配する、シンプルで、正確で、一貫性のある機械的な用量計量システムと、一貫した分配用量を確実にする容器加圧システムと、吸入器に残存する用量の数を表示する用量カウンタとを有する。

図面を参照して、吸入器１０は、概略的に、ハウジング１８と、ハウジングに受けられる組立体１２とを含む（図３参照）。ハウジング１８は、開口端２２と患者の吸入のためのマウスピース２４とを有するケース２０、ケース２０の開口端２２に固定され、該開口端を閉じるキャップ２６、及び、マウスピース２４をカバーするためにケース２０に枢動可能に取り付けられたカバー２８を含む（図２、３及び１０参照）。ハウジング１８は、好ましくは、例えばポリプロピレン、アセタール又は成形ポリスチレンのようなプラスチックで製造されるが、金属や他に適した材料で製造されていてもよい。

内部組立体１２は、バルク形態のドライパウダー薬剤を収容するための容器１４、送達経路３４とマウスピース２４との間で薬剤を分散させる脱凝集器１０´、及び、容器を脱凝集器に接続するスペーサー３８を含む。

容器１４は、概略的に、伸縮可能なベローズ４０と、ベローズ４０が少なくとも部分的に縮められて容器の内部体積が減少されるのに従って薬剤を分配するための分配ポート４４を有するホッパー４２と、からなる（図３〜６、８、９参照）。

ホッパー４２は、バルク形態のドライパウダー薬剤を保持するためにあり、柔軟なアコーディオン状のベローズ４０によって、実質的に気密に閉じられた開口端４６を有する。

エアフィルター４８は、ホッパー４２の開口端４６をカバーし、ドライパウダー薬剤がホッパー４２から漏れるのを防止している（図８参照）。

ホッパー４２のベース５０は、スペーサー３８に固定され、次いで、スペーサー３８は脱凝集器１０´に固定される（図４〜６、８、９参照）。ホッパー４２、スペーサー３８及び脱凝集器１０´は、好ましくは、ポリプロピレン、アセタール又は成形ポリスチレンのようなプラスチックで製造されるが、金属やその他の適切な材料で製造されてもよい。

ホッパー４２、スペーサー３８及び脱凝集器１０´は、部品の間に気密をもたらす方法で接続されている。この目的のために、ヒートシール又はコールドシール、レーザー溶接又は超音波溶接が例えば用いられうる。

スペーサー３８とホッパー４２はともに、薬剤送達経路３４を規定し、薬剤送達経路３４は好ましくは、引き込み空気流を作り出すためのベンチュリ３６（図１７参照）を含む。スペーサー３８は、ホッパー４２の分配ポート４４と連通するスライド通路５２と、薬剤送達経路３４と脱凝集器１０´の供給ポート２２´との間の流体の流通を提供するチムニー５４とを規定する（図８及び９参照）。スライド通路５２は、概略的に、吸入器１０の軸“Ａ”に関して垂直に延在する。

脱凝集器１０´は、ドライパウダーがマウスピース２４を通って吸入器１０を離れる前に、ドライパウダー薬剤の凝集物を分散させる。

図１８‐２３を参照して、脱凝集器１０´は、患者による薬剤の吸入の前に、薬剤の凝集物、もしくは薬剤とキャリアの凝集物を分散させる。

概略的に、脱凝集器１０´は、軸Ａ´に沿って第一端１８´から第二端２０´に延在する旋回チャンバー１４´を規定する内壁１２´を含む。旋回チャンバー１４´は、軸Ａ´を横切るよう設計された円形の断面領域を含み、断面領域は旋回チャンバー１４´の第一端１８´から第二端２０´へと縮小するので、旋回チャンバーの第一端から第二端へ移動するすべての空気流は圧縮され、少なくとも部分的にチャンバーの内壁１２´と衝突する。

好ましくは、旋回チャンバー１４´の断面領域は、単調に減少する。さらに、内壁１２´は、好ましくは凸状であり、すなわち、図２３に最も良く示されるように軸Ａ´に向かって内側に湾曲する。

図１８、２０及び２３に示されるように、脱凝集器１０´はまた、吸入器のドライパウダー送達経路と旋回チャンバー１４´の第一端１８´との間の流体の流通を提供するために、旋回チャンバー１４´の第一端１８´にドライパウダー供給ポート２２´を含む。図２３に矢印１´として示される、供給ポート２２´を通ってチャンバー１４´に入る空気流が、少なくとも当初はチャンバーの軸Ａ´に対して平行であるように、ドライパウダー供給ポート２２´は実質的に軸Ａ´と平行の方向であることが好ましい。

図１８‐２３を参照して、脱凝集器１０´はさらに、チャンバーの第一端１８´に近接して又は近くに、旋回チャンバー１４´の内壁１２´に少なくとも１つの入口ポート２４´を含み、脱凝集器の外部領域と旋回チャンバー１４´の第一端１８´との間の流体の交通を提供する。好ましくは、少なくとも１つの入口ポートは、実質的に軸Ａ´を横断する方向、かつ、実質的に旋回チャンバー１４´の円形の断面の接線方向に延在する、２つの直径方向に向かい合う入口ポート２４´、２５´を含む。結果的に、図１８及び２２に矢印２´、３´で示される、入口ポートを通って旋回チャンバー１４´に入る空気流は、少なくとも当初はチャンバーの軸Ａ´に対して横断方向に配向され、供給ポート２２´を通って入る空気流１´と衝突して乱流を生じさせる。図２２及び２３に矢印４´で示される組み合わされた空気流は、次いでチャンバー１４´の内壁１２´と衝突し、渦流を形成し、チャンバーの第二端２０´に向かって動きながらさらなる乱流を生じる。

図１８‐２０及び２３を参照して、脱凝集器１０´は、旋回チャンバー１４´の第一端１８´に、チャンバーの軸Ａ´から少なくとも部分的に放射状に外向きに延在する翼２６´を含む。翼２６´の各々は、少なくとも一部分がチャンバーの軸Ａ´を横断する方向に面する斜めの表面２８´を有する。翼２６´は、図２３に示されるように、組み合わされた空気流４´の少なくとも一部４Ａ´が、斜めの表面２８´と衝突するように形成されている。好ましくは、翼は４つの翼２６´を含み、各々が、軸Ａ´と整列するハブ３０´と旋回チャンバー１４´の壁１２´との間に、延在している。

図１８‐２３に示されるように、脱凝集器１０´はさらに、旋回チャンバー１４´の第二端２０´と脱凝集器の外部領域との間の流体の交通を提供する出口ポート３２´を含む。出口ポート３２´での呼吸に誘導される低圧は、供給ポート２２´を通じる空気流１´と入口ポートを通じる空気流２´、３´とを生じさせ、かつ、旋回チャンバー１４´を通る組み合わされた空気流４´を引き込む。組み合わされた空気流４´は、次いで、出口ポート３２´を通じて脱凝集器を出る。好ましくは、出口ポート３２´は軸Ａ´対して実質的に横向きに延在し、空気流４´は出口ポート３２´の内壁と衝突して、さらなる乱流を生じさせる。

吸入器と組み合わせて脱凝集器１０´を使用する間、出口ポート３２´での患者の吸入は、ドライパウダー供給ポート２２´と入口ポートとのそれぞれを通じて入る空気流１´、２´、３´を生じさせる。図示されていないが、供給ポート２２´を通る空気流１´は、旋回チャンバー１４´中にドライパウダーを引き入れる。空気流１´と引き入れられたドライパウダーとは、供給ポート２２´によってチャンバー中に縦向きに配向される。一方、入口ポートからの空気流２´、３´は横向きに配向され、そのため空気流が衝突して実質的に組み合わされる。

組み合わされた空気流４´の一部と引き入れられたドライパウダーとは、次いで、翼２６´の斜めの表面２８´と衝突し、ドライパウダーの粒子及びドライパウダーのすべての凝集物の斜めの表面に対する衝撃と、互いの衝突とを起こさせる。旋回チャンバー１４´の幾何形状は、組み合わされた空気流４´と引き入れられたドライパウダーとがチャンバーを通って乱流、らせん経路、又は渦流を生じるようにさせる。理解されるように、旋回チャンバー１４´の減縮する断面が連続的に方向を変化させ、組み合わされた空気流４´と引き入れられたドライパウダーのらせん運動を加速する。つまり、ドライパウダーの粒子とドライパウダーのすべての凝集物が絶えず旋回チャンバー１４´の壁１２´に対して激突し、互いに衝突して、粒子と凝集物との間の相互的な研磨や粉砕が生じる。さらに、翼２６´の斜めの表面２８´から偏向される粒子や凝集物が、さらなる激突や衝突を生じさせる。

旋回チャンバー１４´を出ると、組み合わされた空気流４と引き入れられたドライパウダーの方向は、出口ポート３２´を通って、軸Ａ´に対して横方向に再び変えられる。組み合わされた空気流４´と引き入れられたドライパウダーは、流れの旋回成分を保持しており、空気流４´と引き入れられたドライパウダーは、らせん状に旋回して出口ポート３２´を通る。旋回流は、残っている凝集物が患者によって吸入される前にさらに分散されるように、出口ポート３２´においてさらなる激突を生じる。

図１８−２３に示されるように、脱凝集器は、好ましくは、２つの部品から組み立てられる：カップ状のベース４０´とカバー４２´である。ベース４０´とカバー４２´は、旋回チャンバー１４´を形成するように接続される。カップ状のベース４０´は、チャンバーの壁１２´と第二端２０´とを含み、出口ポート３２´を規定する。ベース４０´はまた、旋回チャンバー１４´の入口ポートを含む。カバー４２´は、翼２６´を形成し、かつ、供給ポート２２´を規定する。

脱凝集器のベース４０´及びカバー４２´は、好ましくは、ポリプロピレン、アセタール、又は成形ポリスチレンなどのプラスチックから製造されるが、金属やその他の適切な材料から製造されてもよい。好ましくは、ドライパウダーが翼２６´に付着することがないよう、カバー４２´は帯電防止剤を含む。ベース４０´とカバー４２´とは、部品間に気密シールが得られるように接続される。この目的のために例えば、ヒートシール、コールドシール、レーザー溶接又は超音波溶接が用いられうる。

吸入器１０は特定の脱凝集器１０´と併せて示されているが、吸入器１０は示された脱凝集器と併せて用いることに制限されず、別のタイプの脱凝集器や単純な旋回チャンバーと併せて用いられうる。

用量計量システムは、ハウジング１８内の内部組立体１２に備え付けられ、吸入器１０の軸“Ａ”と平行に直線方向に可動である、第一のヨーク６６と第二のヨーク６８とを含む（図３参照）。作動ばね６９は、マウスピース２４に向かう第一の方向にヨークを付勢するため、ハウジング１８のキャップ２６と第一のヨーク６６との間に位置している。特に、作動ばね６９は、第一のヨーク６６をベローズ４０に対して、かつ、第二のヨーク６８をマウスピースカバー２８に備え付けられたカム７０に対して、付勢する（図１０参照）。

第一のヨーク６６は、ベローズ４０の冠部７４を受け、保持する開口７２を含み、第一のヨーク６６がキャップ２６に向かって、すなわち作動ばね６９に対抗して動かされる時に、ベローズ４０を引っ張り、拡張するようになっている（図３参照）。第二のヨーク６８は、第一のヨーク６６を受けるベルト７６と、第１のヨーク６６と逆方向に（図４、１２、１３参照）マウスピースカバー２８のカム７０に向かって（図１０、１１参照）ベルトから延在する２つのカムフォロワー７８とを含む。

用量計量システムはまた、マウスピースカバー２８に備え付けられ（図１０、１１参照）、開位置と閉位置との間をカバー２８とともに動くことができる、２つのカム７０を含む。カム７０はそれぞれ開口８０を含み、ケース２０の外向きに延在するヒンジ８２はそこを通って、カバー２８の第１の凹部８４に受けられるようになっている。カム７０はまた、外向きに延在し、カバー２８の第二の凹部８８に受けられるボス８６を含み、そのため、カバー２８はヒンジ８２の周りに枢動し、カム７０がヒンジの周りにカバー２８とともに動く。

各カム７０はまた、第一、第二、及び第三のカム表面９０、９２、９４を含み、第二のヨーク６８のカムフォロワー７８は、作動ばね６９によってカム表面に対して付勢されている。カム表面９０、９２、９４は、カムフォロワー７８が、カバー２８が閉じられた時には第一のカム表面９０と、カバー２８が部分的に開かれた時にはカム表面９２と、また、カバー２８が完全に開かれた時には第三のカム表面９４と、逐次係合するように設けられている。第一のカム表面９０は、第二及び第三のカム表面よりもヒンジ８２からさらに離れており、また、第二のカム表面９２は、第三のカム表面９４よりもヒンジ８２からさらに離れている。それゆえ、カム７０は、ヨーク６６、６８が、カバー２８が開くにつれて、第一、第二、第三の位置を通って（マウスピース２４に向かう）第一の方向に吸入器１０の軸“Ａ”と平行に作動ばね６９によって動かされることを許容する。カム７０はまた、カバー２８が閉じるにつれて、第三、第二、第一の位置を通って（作動ばね６９に対抗し、ハウジング１８のキャップ２６に向かって）軸“Ａ”と平行な第二の方向に、ヨーク６６、６８を押す。

用量計量システムはさらに、容器１４の分配ポート４４と送達経路３４との間を移動可能なカップ組立体９６を含む。カップ組立体９６は、ホッパー４２の下で、スペーサー３８のスライド通路５２にスライド可能に受けられたスレッド１００に備え付けられた、薬剤カップ９８を含む（図６、７参照）。薬剤カップ９８は、容器１４の分配ポート４４から薬剤を受けるように設定された凹部１０２を含み、ドライパウダー薬剤が満たされた時、所定用量の該薬剤を保持するように形成されている。カップスレッド１００は、スライド通路５２に沿って、ホッパー４２の分配ポート４４から送達経路３４に向かってカップばね１０４によって付勢されており、カップばね１０４はホッパー４２に固定されている（図５、６参照）。

用量計量システムはまた、第二のヨーク６８のカムフォロワー７８の１つの上に、カップスレッド１００のボス１１０に係合するラチェット１０６と押し棒１０８とを含む（図６、１２、１３参照）。ラチェット１０６は、柔軟なフラップ１１２上に備え付けられており、ボス１１０が押し棒１０８によって係合された時に、スレッド１００のボス１１０がラチェット１０６を押し下げてラチェット１０６の上を通過することを許容する。用量計量システムの操作は次に述べられる。

容器加圧システムは、容器１４の内部と流体交通する圧開放コンジット１１４（図８、９参照）と、ホッパー４２の圧開放コンジット１１４との流体交通を提供するスライド通路５２の壁にある圧開放ポート１１６（図６、９参照）と、を含む。

薬剤カップ組立体９６は、カップ組立体が送達経路３４へと動かされると（図６、７参照）、分配ポート４４をシールするように設定されている第一のシール表面１１８を含む（図５、６参照）。シールばね１２０は、スレッド１００とカップ９８との間に、薬剤カップ９８をホッパー４２の下部表面に対して付勢して、容器１４の分配ポート４４をシールするように備えられている。カップ９８は、カップが容器に対して付勢されるが、カップをスレッド１００内に保持するようにするクリップ１２２を含む。

スレッド１００は、カップ９８の凹部１０２が分配ポート４４と整列する時に圧開放ポート１１６をシールするように設定されている第二のシール表面１２４と、第一のシール表面１１８が分配ポート４４と整列するときに圧開放ポート１１６を開放するように設定されたへこみ部１２６とを含む（図７参照）。加圧システムの操作が次に述べられる。

用量カウントシステム１６は、ホッパー４２に備え付けられ、リボン１２８を含み、リボン１２８は、それに印刷された連続番号又はその他の適当な印を有しており、ハウジング１８に備えられる透明窓１３０と整列している（図３参照）。用量カウントシステム１６は、回転可能なボビン１３２、一方向に回転可能なインデックススプール１３４、ボビン１３２上に受けられ、巻かれて、第一端１２７がスプール１３４に固定されているリボン１２８を含み、リボン１２８は、スプール１３４が回転あるいは前進するに従って印が逐次的に表示されるように、ボビン１３２から巻き出される。

スプール１３４は、容器１４から送達経路３４への薬剤の一用量の送達を実行するヨーク６６、６８の動きに伴って回転するよう設定されており、吸入器１０によって新たな一用量が分配されたことを示すように、リボン１２８上の番号が前に進められる。リボン１２８は、数字やその他の適切な印が、スプール１３４の回転に伴って増える又は減るように設計されうる。例えば、リボン１２８は、吸入器１０に残存する用量の数を示すように、スプール１３４の回転に伴って、数字やその他の適切な印が減るように設定されている。

また、リボン１２８は、吸入器１０によって分配された用量の数を示すように、スプール１３４の回転に伴って、数字又は他の適切な印が増えるように設定されうる。

インデックススプール１３４は、好ましくは、放射状に延在する歯１３６を含み、歯１３６は、第二のヨーク６８のカムフォロワー７８（図４、１２参照）の１つから延在する歯止め１３８によって係合されており、ヨークの動きに伴ってインデックススプール１３４を回転あるいは前進させる。より具体的には、歯止め１３８は、マウスピース２４カバー２８が閉じられて、ヨーク６６，６８がハウジング１８のキャップ２６に向かって後ろ向きに動くときのみに、歯１３６と係合してインデックススプール１３４を前進させるように形成され設定されている。

用量カウントシステム１６はまた、用量カウントシステムをホッパー４２に固定するシャーシ１４０を含み、また、ボビン１３２とインデックススプール１３４とを受けるためのシャフト１４２、１４４を含む。ボビンシャフト１４２は、好ましくは分岐し、シャフト１４２上のボビン１３２の回転に対して弾性抵抗を生みだすための放射状の突起１４６を含んでいる。クラッチばね１４８は、インデックススプール１３４の端部で受けられ、一方向のみ（図１５に示されるように、反時計回り）にスプール１３４の回転を許容するようにシャーシ１４０に固定されている。用量カウントシステム１６の操作が次に述べられる。

図１４は、マウスピースカバー２８が開閉される際の、カップスレッド１００のボス１１０と、第二のヨーク６８のラチェット１０６と押し棒１０８の相対的な動きを図示する。ヨーク６６、６８の第一の位置（カバー２８は閉じられており、カムフォロワー７８はカム７０の第一のカム表面９０と接している）において、ラチェット１０６は、カップばね１０４がカップスレッド１００を送達経路３４へ動かすことを止めている。用量計量システムは、ヨークが第一位置にある時に、薬剤カップ９８の凹部１０２が容器１４の分配ポート４４に直接的に整列し、スペーサー３８の圧開放ポート１１６がカップスレッド１００の第２のシール表面１２４によってシールされるように設定される。

カバー２８が部分的に開かれ、カム７０の第二のカム表面９２がカムフォロワー７８と係合すると、作動ばね６９がヨーク６６、６８をマウスピース２４に向かって直線的に第二の位置へ動かすことが許容され、薬剤容器１４のベローズ４０を部分的に押し縮める。部分的に押し縮められたベローズ４０は、容器１４の内部を加圧し、容器の分配ポート４４から分配される薬剤が薬剤カップ９８の凹部１０２を満たすようにして、所定量の用量が提供されることを確実にする。しかしながら、第二の位置において、ラチェット１０６はカップスレッド１００が送達経路３４から動かされることを抑止し、それゆえ、薬剤カップ９８の凹部１０２は容器１４の分配ポート４４と整列したままで、スペーサー３８の圧開放ポート１１６は、カップ組立体９６の第二のシール表面１２４によってシールされたままである。

カバー２８が完全に開けられ、第三のカム表面９４がカムフォロワー７８と係合すると、作動ばね６９がヨーク６６、６８をさらにマウスピース２４に向かって第三の位置へと動かすことが許容される。第三の位置に動かされる時、ラチェット１０６は係合が外れ、又はカップスレッド１００のボス１１０の下に落ち、カップスレッド１００がカップばね１０４によって動かされることを許容し、それゆえ、カップ９８の満たされた凹部１０２が送達経路３４のベンチュリ３６に位置し、容器１４の分配ポート４４はカップ組立体９６の第一のシール表面１１８によってシールされる。さらに、圧開放ポート１１６は、スレッド１００の側面のへこみ部１２６によって開放され、容器１４からの圧を解放し、ベローズ４０がさらに押し縮まることを許容し、ヨーク６６、６８の第三の位置への動きに対応する。そうして、吸入器１０は、患者による送達経路３４に置かれた薬剤用量の吸入に準備が整う。

図１７に示されるように、送達経路３４を通って流れる呼吸に誘導される空気流４´は、ベンチュリ３６を通過し、薬剤を引き入れ、吸入器１０の脱凝集器１０´に薬剤を運ぶ。他の２つの呼吸に誘導される空気流２´、３´（１つのみが示されている）は、直径方向の両側の入口ポート２４´、２５´を通って脱凝集器１０´に入り、送達経路３４からの薬剤が引き入れられた空気流１５０と組み合わされる。組み合わせ流４´と引き入れられたドライパウダー薬剤は、次いで、脱凝集器の出口ポート３２´へ移動し、患者の吸入のためにマウスピース２４を通って流れる。

一度吸入が完了すると、マウスピースカバー２８は閉じられうる。カバー２８が閉じられた時、トリガーカム７０がヨーク６６、６８を上向きに動かし、第一のヨーク６６がベローズ４０を拡張し、第二のヨーク６８の歯止め１３８が、一用量が分配されたという視覚的な表示を提供するように、用量カウントシステム１６のインデックススプール１３４を前進させる。さらに、カップ組立体９６が、上向きに動く第二のヨーク６８の押し棒１０８によって第一の位置へと戻され（図１４参照）、カップスレッド１００のボス１１０が、第二のヨーク６８のラチェット１０６に係合し、保持される。

本発明はまた、呼吸器疾患の治療において用いられるための本発明のあらゆる局面及び態様の吸入器をも提供する。特に、呼吸器疾患は喘息、又は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）でありえる。

発明のあらゆる局面において、喘息はあらゆる重症度の喘息、例えば、軽症、軽症から中等症、中等症から重症、又は重症の喘息が想定される。このような喘息は、当業者に理解されうるとおり、Global Initiative for Asthma (GINA)ガイドラインに従ってGINAステージ１，２，３，４に分類されうる。

本発明は、実施例を参照して説明されるが、制限されることを意図しない。

実施例１
フマル酸フォルモテロール二水和物の２つのサンプルが、ジェットミルで微粒化された。２つのバッチは7544MA（従来法のミル）及び7544MO（本発明）というコードを与えられた。微粒化の条件が表１に示される。

バッチ7544MOのための工程は、バッチ7544MAよりも、低い粉砕圧力と高いフィード率とを用いた。このように、バッチ7544MOのための工程は、バッチ7544MAよりも、フォルモテロールの微粒化についてより低いエネルギーを用いた。これが、7544MOプロセスで作られたバッチが、7544MAプロセスで作られたバッチのそれよりも、一貫して高いd90直径を有する理由である。

２つのバッチの粒子サイズは、レーザー光散乱と乾燥粒子分散体法、すなわち、空気中で、RODOSディスペンサを備えたSympatec HELOS/BFを用いて測定された。結果は表２及び図２４に示される。

微粒化されたフォルモテロールの異なるバッチの粒子サイズ分布は、1.6-1.9μmの範囲で、約1.7μmの平均中心径（d50）を示す。２つの微粒化されたもののコード、7544MA及び7544MOは、微細粒子サイズ区画、おおむねd50より下、では顕著な違いがなかった。しかしながら、２つの微粒子化コードは、粗大粒子の区画では明らかな違いを示した；図２５に明らかである。表２は、５つの7544MOフォルモテロールのバッチ（約4.3μm）のd90は、７つの7544MAフォルモテロールのバッチ（約3.3μm）よりも高いことを示している。

実施例２
薬物動態（PK）臨床研究が行われた。PK研究は、多くの鍵となる製剤パラメータ、計量用量（装置の用量カップの体積）、製剤のブレンドの強度、薬物の粒子サイズ及びラクトースの粒子サイズで、ステップワイズな方法を用いて試験された。PK研究は、中程度の強度の製品（160/4.5μg）で行われた。バッチAはフォルモテロール7544MAを含み、バッチBはフォルモテロール7544MOを含んでいた。バッチA、Bの両方について、吸入器、ブデソニド及びラクトースは同一であった。

PK研究の重要な発見が図２５に強調されている。データは、より粗い粒子サイズのフォルモテロールは、Cmaxを顕著に、すなわち２０％以上も、低めることを示している。

Claims (18)

1. ドライパウダー製剤を収容する容器；及び、
   マウスピースを通る吸入に誘導される空気流を配向するための送達経路
   を含むドライパウダー吸入器であって、
   前記容器は、計量された用量の薬剤を当該容器から送達するように構成されたものであり、
   前記送達経路は、前記計量された用量の薬剤まで及ぶものであり、
   前記製剤は、ラクトースキャリアと吸入可能なβ_２−アゴニストとを含み、当該吸入可能なβ_２−アゴニストが、d10＜1μm、1μm≦d50≦3μm、3.5μm≦d90≦6μm及びNLT99%＜10μmの粒子サイズ分布を有するものであり、ここで、d10、d50、及びd90はそれぞれ、体積基準累積粒度分布の微粒側から累積10％、50％、90％の粒径を表し、NLT99%は、99％以上の粒子を表す、
   ドライパウダー吸入器。
2. さらに脱凝集器を含む、請求項１に記載の吸入器。
3. 前記脱凝集器が、サイクロン脱凝集器であり、当該サイクロン脱凝集器が、
   第一端から第二端へ軸に沿って延在する旋回チャンバーを規定する内壁；
   前記吸入器の前記送達経路と前記旋回チャンバーの第一端との間の流体の流通を提供するための、旋回チャンバーの第一端にあるドライパウダー供給ポート；
   前記脱凝集器の外部領域と前記旋回チャンバーの第一端との間の流体の流通を提供する、前記旋回チャンバーの第一端に近接する旋回チャンバーの内壁にある、少なくとも１つの入口ポート；
   前記旋回チャンバーの第二端と前記脱凝集器の外部領域との間の流体の流通を提供する出口ポート；及び、
   少なくとも一部分が前記チャンバーの軸から放射状に外向きに延在する、旋回チャンバーの第一端にある翼、当該翼の各々は前記軸を横断する方向に少なくとも一部分が面する斜め表面を有している；
   を含み、
   前記出口ポートでの呼吸に誘導される低圧が、前記ドライパウダー供給ポートと前記入口ポートとを通じて旋回チャンバーに入る空気流を起こす、請求項２に記載の吸入器。
4. 前記容器が、分配ポートを含む気密容器であり、前記吸入器が、さらに
   前記分配ポートと連通し、圧開放ポートを含む通路；
   前記気密容器の内部と前記通路の前記圧開放ポートとの間の流体の流通を提供するコンジット；及び、
   前記分配ポートと整列した時に薬剤を受けるようになっている凹部と、前記凹部が前記分配ポートと並んでいない時に前記分配ポートをシールするよう設定された第一のシール表面と、前記凹部が分配ポートと整列する時に前記圧開放ポートをシールし、前記凹部が前記分配ポートと並んでいないときには前記圧開放ポートを解放するように設定された第二のシール表面と、を有する、前記通路に可動に受けられるカップ組立体、を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の吸入器。
5. 前記β_２−アゴニストが、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、クレンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロール、リトドリン、イソプレナリン、フォルモテロール、サロメテロール、バンブテロール、インダカテロール、カルモテロール、又は薬学的に許容可能なそれらの塩から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の吸入器。
6. 吸入可能なβ_２−アゴニストがフォルモテロールである、請求項５に記載の吸入器。
7. 吸入可能なβ_２−アゴニストが、フマル酸フォルモテロールである、請求項１又は２に記載の吸入器。
8. 前記製剤がさらに、一又は複数の追加的な吸入可能な活性成分を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の吸入器。
9. 前記追加的な吸入可能な活性成分がコルチコステロイドである、請求項８に記載の吸入器。
10. 前記製剤が、フマル酸フォルモテロール、ブデソニド及びラクトースキャリアを含み、前記フマル酸フォルモテロールの粒子サイズ分布がd10＜1μm、1μm≦d50≦3μm、3.5μm≦d90≦6μm及びNLT 99%＜10μmである、請求項１又は２に記載の吸入器。
11. 前記β_２−アゴニストが、0.4μm≦d10≦0.6μm、1.5μm≦d50≦2.5μm及び3.6μm≦d90≦5.1μmの粒子サイズ分布を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の吸入器。
12. 前記β_２−アゴニストが、0.46μm≦d10≦0.53μm、1.68μm≦d50≦1.92μm及び3.68μm≦d90≦5.07μmの粒子サイズ分布を有する、請求項１１に記載の吸入器。
13. 呼吸器疾患の治療に用いられる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の吸入器。
14. 前記呼吸器疾患が、喘息、又は、慢性閉塞性肺疾患である、請求項１３に記載の吸入器。
15. 前記喘息が、喘息管理に関する国際指針であるGINA(Global Initiative for Asthma)ステージ１，２，３又は４に分類される、軽症、中等症又は重症の喘息である、請求項１４に記載の吸入器。
16. ドライパウダー吸入器における使用のための吸入可能な医薬製剤であって、ラクトースキャリアと、吸入可能なβ_２−アゴニストとを含み、当該吸入可能なβ_２−アゴニストが、d10＜1μm、1μm≦d50≦3μm、3.5μm≦d90≦6μm及びNLT99%＜10μmの粒子サイズ分布を有するものである、吸入可能な医薬製剤。
17. 前記β_２−アゴニストが、フォルモテロールである、請求項１６に記載の吸入可能な医薬製剤。
18. 前記β_２−アゴニストが、フマル酸フォルモテロールである、請求項１７に記載の吸入可能な医薬製剤。

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