JP6950312B2

JP6950312B2 - 液体医薬組成物及び医薬品

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Publication number: JP6950312B2
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Inventors: 成吾山田
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Description

本発明は、粘膜への滞留を実感できる液体医薬組成物及び医薬品に関するものである。

食道や胃粘膜の炎症に対処するため、一般的に制酸剤等の多孔質性の水不溶性無機粒子成分が配合される。これらはそれ自体に胃酸を中和する作用があり、胃・食道粘膜上に滞留することでその場で直接中和し、粘膜自体を保護する効果が期待される。また、食道や胃粘膜の炎症に対処するため、高分子化合物等で製剤を増粘して、粘膜滞留性を向上する製剤化技術が開示されている。

一方、メントールやオイゲノール等の粘膜刺激成分は、服用後速やかに食道や胃の粘膜より吸収されるため、粘膜での効果感（食道や胃の不快感の解消）、良好な服用感を付与することができる。以上のことから、多孔質性の水不溶性無機粒子とメントールやオイゲノール等の粘膜刺激成分とを併用し、粘膜を滞留させると共に、粘膜、特に食道で粘膜刺激物質による刺激を感じることで、組成物の粘膜滞留を実感できる技術が望まれていた。

特開２００２−１９３８２７号公報

メントールやオイゲノール等の粘膜刺激成分は上記効果を有するものの、これらの成分は疎水性かつ低分子であるため、多孔質性の水不溶性無機粒子成分と、水を含有する液体医薬組成物に共配合した場合、粘膜刺激成分が多孔質内にトラップされてしまうという問題を新たに見出した。このことにより、粘膜刺激物質を含む組成物自体が粘膜に滞留しても、粘膜刺激物質による刺激を感じることができず、組成物の滞留実感が得られないという課題が生じる。このことから、本発明は、粘膜に組成物を滞留させると共に、粘膜、特に食道で粘膜刺激物質による刺激を感じることで、組成物の粘膜滞留を実感でき、食道や胃の不快感が解消され、組成物の均一性が高く、服用しやすい液体医薬組成物及び医薬品を提供することを目的とする。

本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）水溶性高分子化合物、（Ｂ）多孔質性の水不溶性無機粒子成分、（Ｃ）粘膜刺激成分、及び（Ｄ）水を組み合わせることで、粘膜に組成物を滞留させると共に、服用時に食道で粘膜刺激物質による刺激を感じることで、組成物の粘膜滞留を実感できることを知見し、さらに、組成物の均一性が高く、喉ごし感、服用時の口中残留感及び嚥下後の口中残留感等の点から、服用しやすい液体医薬組成物が得られることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記発明を提供する。
［１］．（Ａ）水溶性高分子化合物、（Ｂ）多孔質性の水不溶性無機粒子成分、（Ｃ）粘膜刺激成分、及び（Ｄ）水を含有する液体医薬組成物。
［２］．（Ｃ）成分が、メントール、メントン、カルバクロール、オイゲノール、カプサイシン、ビタミンＥ、ヘスペリジン及びオストールから選ばれる１種又は２種以上である［１］記載の液体医薬組成物。
［３］．（Ｃ）成分が、メントール、メントン、カルバクロール、オイゲノール及びカプサイシンから選ばれる［２］記載の液体医薬組成物。
［４］．（Ａ）成分が、直鎖アルキル基、環状炭化水素鎖、カルボキシル基、水酸基、アミノ基及びヒドロキシル基から選ばれる官能基を有するものである［１］〜［３］のいずれかに記載の液体医薬組成物。
［５］．（Ａ）／（Ｂ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比が０．０１〜０．４であり、（Ａ）／（Ｃ）で表される（Ａ）成分と（Ｃ）成分との質量比が１．０〜１００である［１］〜［４］のいずれかに記載の液体医薬組成物。
［６］．（Ａ）成分と（Ｃ）成分との会合体を含む［１］〜［５］のいずれかに記載の液体医薬組成物。
［７］．（Ｉ）（Ａ）成分と、（Ｃ）成分と、一部の（Ｄ）成分（（Ｉ）工程の（Ｄ）成分）とを混合して溶液（Ｉ）を得る工程、
（ＩＩ）（Ｂ）成分と、一部の（Ｄ）成分（（ＩＩ）工程の（Ｄ）成分）とを混合して、分散液（ＩＩ）を得る工程、及び
（ＩＩＩ）上記溶液（Ｉ）と分散液（ＩＩ）とを混合する工程
により得られる、［１］〜［６］のいずれかに記載の液体医薬組成物。
［８］．（Ｉ）（Ａ）成分と、（Ｃ）成分と、一部の（Ｄ）成分（（Ｉ）工程の（Ｄ）成分）とを混合して溶液（Ｉ）を得る工程、
（ＩＩ）（Ｂ）成分と、一部の（Ｄ）成分（（ＩＩ）工程の（Ｄ）成分）とを混合して、分散液（ＩＩ）を得る工程、及び
（ＩＩＩ）上記溶液（Ｉ）と分散液（ＩＩ）とを混合する工程
を含む、［１］〜［６］のいずれかに記載の液体医薬組成物を製造する方法。
［９］．［１］〜［７］のいずれかに記載の液体医薬組成物を、ポリエチレン、ポリプロピレンもしくはポリエチレンテレフタラートで構成される樹脂製容器、又はガラス瓶からなる容器に充填した医薬品。

本発明によれば、服用時に食道で粘膜刺激物質による刺激を感じることで、組成物の滞留を実感でき（以下、滞留実感を記載する場合がある）、食道や胃の不快感が解消され、組成物の均一性が高く、服用しやすい液体医薬組成物を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
［（Ａ）成分］
水溶性高分子化合物とは、１ｇが２０℃の水１００ｍＬに溶解する高分子化合物をいう。本発明の液体医薬組成物（以下、組成物と記載する場合がある）において、（Ａ）成分は一部又は完全に溶解しており、完全に溶解している状態がより好ましい。（Ａ）成分の配合により、組成物が増粘し、粘膜滞留性が向上することで、配合薬物の薬効が向上する。さらに、後述する（Ｃ）成分との併用により、粘膜刺激成分が多孔質内にトラップされることが抑制されるため、滞留実感を得ることができる。

水溶性高分子化合物としては、キサンタンガム、カラギーナン、ペクチン、アルギン酸及びアルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸誘導体、グアガム、ジェランガム、タマリンドガム等のガム系高分子化合物、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、寒天等の水溶性多糖類、ゼラチン、カゼイン等の水溶性タンパク質等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらはいずれも水溶性であり、分子内に炭化水素鎖又は分子間相互作用を有する官能基を有する。分子間相互作用とは、疎水性相互作用、静電相互作用、水素結合、双極子相互作用、イオン結合等をいう。好適な炭化水素鎖としては、エチル基、プロピル基等の直鎖アルキル基、５員環等の環状炭化水素鎖等が挙げられる。相互作用性官能基としては、１−４，１−６グルコシド結合、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。中でも、エチル基、プロピル基等の直鎖アルキル基、環状炭化水素鎖、カルボキシル基、水酸基、アミノ基及びヒドロキシル基から選ばれる官能基を有するものが好ましい。

（Ａ）成分の組成物中の配合量は、０．０８〜３．０質量％（以下％とする）が好ましく、０．１〜２．０％がより好ましく、０．４〜０．８％がさらに好ましい。０．０８％以上とすることで、粘膜刺激成分の多孔質内にトラップされることが抑制され、食道・胃粘膜での滞留性をより得ることができ、３．０％以下とすることで、適度な組成物粘度となり、服用しやすくなる。

［（Ｂ）成分］
多孔質性の水不溶性無機粒子成分としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の炭酸塩、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム等の制酸剤を用いることができ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの成分は、粘膜に滞留することで、その場での胃酸中和作用等が得られる。なお、水不溶性とは、１ｇが２０℃の水１００ｍＬに溶解しないものをいう。その給水量は０．５〜５ｇ／ｍＬが好ましい。給水量が０．５ｇ／ｍＬ以上とすることで、均一性の高い組成物が得られ、５ｇ／ｍＬ以下とすることで、滞留実感がより向上する。なお、給水量の測定は、液体様の流動性が発現するまで粉体に水を添加したときの「添加水重量」によって求める。

（Ｂ）成分の組成物中の配合量は、１〜２４％が好ましく、２〜１６％がより好ましく、８〜１２％がさらに好ましい。１％以上とすることで、目的とする制酸効果等をより得ることができ、２４％以下とすることで、適度な組成物粘度となり、服用しやすくなる。

（Ａ）／（Ｂ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比は０．０１〜０．４が好ましく、０．０１３〜０．２５がより好ましく、０．０２５〜０．１がさらに好ましい。０．０１以上とすることで、（Ｂ）成分の効果発現がより早くなり、０．４以下とすることで滞留実感がより向上する。

［（Ｃ）成分］
粘膜刺激成分としては、粘膜を刺激して滞留実感が得られるものであれば特に限定されず、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、香料等の精油、メントール、メントン、アリルイソシアネート、カフェイン、シンナムアルデヒド等の清涼成分、カルバクロール、オイゲノール、チモール等の温感成分、カプサイシン、ジンゲロール、ショウガオール、サンショオール、アリシン等の熱感・刺激成分、酢酸トコフェノール類等のビタミンＥ、ヘスペリジン、オストール等の血流促進成分が挙げられる。また、これらを含む加工原料としてミント、ユーカリ、シナモン、マスタードオイル、ユーカリ、オレガノ、タイム、ローリエ、胡椒、生姜、山椒、茗荷、玉葱、唐辛子等のエキスを用いることができる。また、これらの成分を含む加工原料を用いることもできる。加工原料としては、シナモン乾燥エキス、ローリエエキス（オイゲノール他）、タイム乾燥エキス（カルバクロール、チモール他）、唐辛子エキス（カプサイシン）、ミント（メントール）等が挙げられる。これらの成分は、食道・胃粘膜のＴＲＰ受容体を活性化し、滞留実感を付与する。

中でも、清涼成分、温感成分、熱感・刺激成分、血流促進成分が好ましく、メントール、メントン、カルバクロール、オイゲノール、カプサイシン、ビタミンＥ、ヘスペリジン及びオストールがより好ましく、メントール、メントン、カルバクロール、オイゲノール及びカプサイシンがより好ましい。

（Ｃ）成分の組成物中の配合量は、０．００４〜０．２４％が好ましく、０．０１〜０．２４％がより好ましく、０．０５〜０．０８％がさらに好ましい。０．００４％以上とすることで滞留実感をより得ることができ、０．２４％以下とすることで、適度な刺激を得ることができる。

（Ａ）／（Ｃ）で表される（Ａ）成分と（Ｃ）成分との質量比は１．０〜１００が好ましく、１．２５〜４０がより好ましく、１．５〜１０がさらに好ましい。１．０〜１００とすることで、滞留実感をより得ることができる。

本発明の滞留実感を得られる効果のメカニズムは不明であるが、（Ａ）成分の分子間相互作用を有する官能基、特に疎水性相互作用、静電相互作用が複合的に働き、（Ｃ）粘膜刺激成分との分子間相互作用により、（Ａ）成分と（Ｃ）成分とが会合体を形成し、（Ｃ）粘膜刺激成分の（Ｂ）多孔質性の水不溶性無機粒子成分の粒子内へのトラップを防ぐことで、滞留実感が向上するものと予測される。なお、会合体は、ＮＭＲ、ＩＲ等の手段により確認できる。

［（Ｄ）成分］
水としては精製水等を用いることができ、特に限定されない。（Ｄ）成分の組成物中の配合量は、７０〜９９％が好ましく、７５〜９８％がより好ましい。

本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で任意成分を適宜配合することができる。任意成分としては、その他の有効成分、ポリオール、上記（Ａ）成分以外の高分子化合物、甘味料、香料、防腐剤、嬌味剤、色素、界面活性剤、油剤、可溶性の無機成分等が挙げられる。

その他の有効成分としては、ラニチジン又はラニチジン塩酸塩、ファモチジン、シメチジン、塩酸ロキサチジンアセタート、ニザチジン、ラフチジン、ランソプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール等の胃酸分泌抑制剤、ピレンゼピン、アトロピン、スコポラミン等のムスカリン受容体拮抗薬、スクラルファート、アルジオキサ、アズレン、Ｌ−グルタミン、レバミピド等の防御因子促進剤のほか、ウコン、カンゾウ、ニンジン、オウレン、チョウジ、ゲンチアナ、ソウジュツ、人参、生姜、ケイヒ、ゴシュユ、タクシャ、ブクリョウ、ケイヒ、チョレイ、ビャクジュツ、オウバク、オウゴン、サンシシ、キジツ、チンピ、コウボク、ケイヒ、ウイキョウ、モッコウ等の生薬成分（生薬末、エキス末、流エキス）、カルニチン塩化物、オキソアミヂン末、ウルソデオキシコール酸等を配合してもよい。

ポリオールとしては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、パラチニット、ラクチトール等の糖アルコール、単糖、オリゴ糖及び多糖類のほか、ポリエチレングルコール（ＰＥＧ）及びグリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコールを配合できる。また、エタノール等の低級アルコールも配合できる。（Ａ）成分を（Ｄ）成分に溶解するに当たり、（Ａ）成分を事前にエタノールで分散してから（Ｄ）水に加えることで、すばやく溶解することができる。

上記（Ａ）成分以外の高分子化合物としては、ポリエチレングリコール等の直鎖型高分子化合物も用いることができる。

甘味料としては、ショ糖、果糖、アスパルテーム、スクラロース、ソーマチン、アセスルファムカリウム、ソルビトール、ステビア、精製白糖、サッカリン、グリチルリチン等が挙げられる。

香料としては、公知の精油類、例えば、リモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバー等が挙げられる。色素としては、カラメル、カルミン、カロチン液、β−カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。

防腐剤としては、アルキルパラベン等のパラベン類や、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。

［製造方法］
本発明の液体医薬組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、以下の工程を含む製造方法が挙げられる。
（Ｉ）（Ａ）成分と、（Ｃ）成分と、一部の（Ｄ）成分（（Ｉ）工程の（Ｄ）成分）とを混合して溶液（Ｉ）を得る工程、
（ＩＩ）（Ｂ）成分と、一部の（Ｄ）成分（（ＩＩ）工程の（Ｄ）成分）とを混合して、分散液（ＩＩ）を得る工程、及び
（ＩＩＩ）上記溶液（Ｉ）と分散液（ＩＩ）とを混合する工程

（Ｉ）工程の（Ｄ）成分と、（ＩＩ）工程の（Ｄ）成分の量は特に限定されないが、さらに、どの工程にも（特に工程（Ｉ）には）、エタノール等の溶媒を用いることができる。（Ｉ）工程で用いる（Ｄ）成分と、（ＩＩ）工程で用いる（Ｄ）成分との質量比（（Ｉ）（Ｄ）：（ＩＩ）（Ｄ））は、１：０．３〜１：１０が好ましい。また、（Ｉ）工程において（Ｄ）成分の質量割合は、（Ａ）成分に対して２５〜５００倍が好ましく、（ＩＩ）工程において（Ｄ）成分の質量割合は（Ｂ）成分に対して１〜５０倍が好ましい。

どの工程においても、室温で、汎用の液体混合機で製造することができる。上記（ＩＩＩ）工程において、例えば、溶液（Ｉ）を分散液（ＩＩ）に添加する場合は、分散液（ＩＩ）を、せん断能力のある攪拌羽等で強攪拌しながら、徐々に加えるのが好ましい。

［容器］
本発明の経口液体医薬組成物を充填する容器としては、例えば、一般的な瓶容器、樹脂製容器（ボトルタイプ、単回使用タイプいずれも用いることができる）、瓶容器としては、ガラス瓶が挙げられる。樹脂の材質としては一般的なポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラート、ポリアクリロニトリル等の材質を用いることができ、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラート等が好ましい。金属箔と樹脂フィルムのラミネートからなる包装容器（パウチ等）を用いることができる。樹脂の材質としては上記一般的な材質を用いることができ、特に、最内層としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラート等が使用できる。金属箔としてはアルミニウム箔等を用いることができる。中でも、液状であることから、適量を１回で飲みきることができ、携帯性等の点から樹脂製のパウチ容器が好ましい。上記のラミネート包装容器の形状は圧力空気、金型による物理的な押出によって立体的な構造等自由に成形することも可能である。

［液体医薬組成物］
本発明の液体医薬組成物は、粘度（２５℃）が０．１〜５Ｐａ・ｓが好ましく、０．２〜３Ｐａ・ｓがより好ましい。この粘度範囲とすることで、食道での滞留量を向上できるうえに服用がよりしやすくなる。なお、粘度の測定方法は、Ｂ型粘度計（例えば、ブルックフィールド社製、ＤＶ２Ｔ型）、６０ｒｐｍ、２５℃、ローターは粘度にあわせて適宜選定）で測定した（３回測定による平均値）。また、本発明の組成物のｐＨは５〜９が好ましい。

本発明の液体医薬組成物は経口で用いるもので、水溶液、懸濁液、乳液等を含む。剤型としては、日本薬局方の製剤総則・経口液剤の項に該当する剤形は全て用いることができる。またこれらをハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、ゼリー剤、液体内包グミに用いることもできる。その場合は、それぞれの剤型の賦型剤、結合剤、崩壊剤等を配合することができる。中でも、懸濁液、乳液が好ましい。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示し、表中の各成分の量は純分換算した量である。

［実施例、比較例］
下記表に記載の組成物を下記方法で作製した。
［実施例１］
（Ｉ）（Ａ）成分２０ｇ、（Ｃ）成分４ｇを水（Ｉ）（Ｄ）６６６ｇに溶解（スリーワンモーター、５００〜１，０００ｒｐｍ、室温）し、溶液（Ｉ）を得た。
（ＩＩ）（Ｂ）４００ｇを水（ＩＩ）（Ｄ）２，０００ｇに分散（スリーワンモーター、２００〜５００ｒｐｍ、室温）し、分散液（ＩＩ）を得た。
（ＩＩＩ）上記分散液（ＩＩ）を攪拌しながら溶液（Ｉ）を徐々に加えて溶解し、さらに残りの水（Ｄ）１，９１０ｇを加えて攪拌にして組成物を得た。
他の実施例及び比較例を実施例１に準じて作製し、得られた組成物について下記評価を行った。結果を表中に示す。なお、実施例の組成物は全て液体で、ｐＨは５〜９の範囲であった。さらに、５ｍＬアルミラミネート分包容器（藤森工業（株）製、アルミラミネートフィルム（最内層からポリエチレン、アルミニウム、ＰＥＴ、ポリエチレン））に、得られた組成物を５ｍＬ充填し医薬品を得た。なお、表中は５，０００ｍｇ（約５ｍＬ）の組成を示す。

［粘度測定］
組成物を２００ｍＬのガラス瓶に入れ、Ｂ型粘度計（ブルックフィールド社製、ＤＶ２Ｔ型、６０ｒｐｍ、２５℃、ローターは粘度にあわせて適宜選定）を用いて測定した。

［均一性］
組成物約１０ｍＬを１５ｍＬ遠心分離チューブに充填した。下記評価基準に基づき、１日静置後の性状・外観を確認した。
［評価基準］
４：均一に分散、上澄みなし
３：僅かに上澄みがあるが、全体の１０容積％未満、かつ振とうにより均一に分散する
２：上澄みが全体の１０容積％以上であるが、振とうにより均一に分散する
１：上澄み又は沈殿があり、振とうしても均一に分散しない
２点以上を合格とした。

［服用のしやすさ・滞留実感］
パネラー数４人（健常な成人男女）が５ｍＬアルミラミネート分包容器に充填された組成物５ｍＬを服用し、３分後の服用しやすさ、滞留実感を５段階で評価した。結果を４人の平均値で示す。

［服用のしやすさ評価基準：喉ごし感、服用時の口中残留感及び嚥下後の口中残留感の総合評価］
５：非常に服用しやすい：はっきりした喉ごし感があり、口中残留感がない
４：服用しやすい：はっきりした喉ごし感はないが、口の中に張り付かず残留感もない
３：どちらともいえない：はっきりした喉ごし感がなく、口の中に張り付くが、嚥下後の残留感は残らない
２：服用しにくい：口の中に張り付き、嚥下後も僅かに残留感がある
１：非常に服用しにくい：口の中にはっきりと残り、嚥下後も残留感がある
パネラー４人の平均値が３．０点以上を合格とした。

［滞留実感：食道部分において感じる粘膜刺激性を滞留実感として評価］
５：非常に強く感じる
４：強く感じる
３：やや感じる
２：僅かに感じる
１：殆ど又は全く感じない
パネラー４人の平均値が３．０点以上を合格とした。
なお、パネラーに対して、事前に下記の滞留実感について説明した。
メントール：清涼感、カルバクロール、オイゲノール：温感

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
ヒドロキシプロピルセルロース：日本曹達（株）製、「ＨＰＣ−Ｌ」
カラギーナン：三晶（株）製、「ＧＥＮＵＶＩＳＣＯＪ−Ｊ」
アルギン酸ナトリウム：（株）キミカ製、「キミカアルギン」
ポリビニルアルコール：和光純薬工業（株）製、「ポリビニルアルコール（和光一級）」
カルボキシメチルセルロース：ダイセル化学工業（株）製、「ＣＭＣダイセル１１６０」
キサンタンガム：ＤＳＰ五協フード＆ケミカル（株）製、「エコーガム」
ヒドロキシプロピルスターチ：フロイント産業（株）製、「ＨＰＳ１０１」
寒天：和光純薬工業（株）製、「寒天（試薬特級）」
ゼラチン：新田ゼラチン（株）製、「ゼラチンＡＰ−２７０」
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学工業（株）製、「ノイシリンＮＦＬ２Ｎ」
ケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学工業（株）製、「ノイシリンＡ（ＡＳ）」
炭酸マグネシウム：和光純薬工業（株）製、「塩基性炭酸マグネシウム（重質）」
酸化マグネシウム：和光純薬工業（株）製、「酸化マグネシウム（試薬特級）」
水酸化アルミニウム：協和化学工業（株）製、「乾燥水酸化アルミニウムゲルＳＮ」
合成ヒドロタルサイト：協和化学工業（株）製、「アルカマックＶＦ」
メントール：長岡実業（株）製、「スーパーメントール３００３」
カルバクロール：和光純薬工業（株）製、「カルバクロール」
オイゲノール：東京化成工業（株）製、「オイゲノール」
５ｍＬアルミラミネート分包容器：藤森工業（株）製、アルミラミネートフィルム（最内層からポリエチレン、アルミニウム、ＰＥＴ、ポリエチレン）を４方シールしたもの

Claims

（Ａ）水溶性高分子化合物、（Ｂ）多孔質性の水不溶性無機粒子成分、（Ｃ）メントール、メントン、カルバクロール、オイゲノール、カプサイシン、ビタミンＥ、ヘスペリジン及びオストールから選ばれる１種又は２種以上、及び（Ｄ）水を含有する液体医薬組成物。
（Ｃ）成分の含有量が、組成物中０．０１〜０．０８質量％である請求項１記載の液体医薬組成物。
（Ｃ）成分が、メントール、メントン、カルバクロール、オイゲノール及びカプサイシンから選ばれる請求項１又は２記載の液体医薬組成物。
（Ａ）成分が、直鎖アルキル基、環状炭化水素鎖、カルボキシル基、水酸基、アミノ基及びヒドロキシル基から選ばれる官能基を有するものである請求項１〜３のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
（Ａ）／（Ｂ）で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比が０．０１〜０．４であり、（Ａ）／（Ｃ）で表される（Ａ）成分と（Ｃ）成分との質量比が１．０〜１００である請求項１〜４のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
（Ａ）／（Ｃ）で表される（Ａ）成分と（Ｃ）成分との質量比が１．５〜２５．０である請求項１〜５のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
（Ａ）成分と（Ｃ）成分との会合体を含む請求項１〜６のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
（Ｉ）（Ａ）成分と、（Ｃ）成分と、一部の（Ｄ）成分（（Ｉ）工程の（Ｄ）成分）とを混合して溶液（Ｉ）を得る工程、
（ＩＩ）（Ｂ）成分と、一部の（Ｄ）成分（（ＩＩ）工程の（Ｄ）成分）とを混合して、分散液（ＩＩ）を得る工程、及び
（ＩＩＩ）上記溶液（Ｉ）と分散液（ＩＩ）とを混合する工程
を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の液体医薬組成物を製造する方法。
請求項１〜７のいずれか１項記載の液体医薬組成物を、ポリエチレン、ポリプロピレンもしくはポリエチレンテレフタラートで構成される樹脂製容器、又はガラス瓶からなる容器に充填した医薬品。