JP6976964B2 - シワ改善剤 - Google Patents

Description

本発明は、優れたシワ改善作用を有するシワ改善剤に関する。

シワは、加齢、ストレス、紫外線暴露などの要因により引き起こされる皮膚の老化症状のひとつであり、見た目に分かりやすいことから顔の印象に大きく影響する。そのため、シワとその改善方法に対する関心は非常に高い。

従来、ムコ多糖類やコラーゲン等の保水力を有する高分子を含有する皮膚外用剤による保湿という手段が、シワを改善するために採られてきた。しかしながら、それだけではシワを十分に改善する事はできなかった。
シワが形成されるメカニズムは複雑で、実験的に再現することも困難であるため、現在においてもそのメカニズムは完全に解明されるには至っていない。それでも、近年の研究では、皮膚の老化症状は、加齢が重要な因子であることに加えて、乾燥、酸化、糖化、紫外線なども大きく関与する因子であることが分かってきた。具体的には、前記因子、とりわけ紫外線曝露が、細胞の損傷とそれにより亢進する細胞のアポトーシス、真皮における主要な細胞である線維芽細胞の増殖活性やコラーゲン等の合成機能の低下によるコラーゲン等の線維成分のターンオーバー速度の低下、炎症性サイトカインの亢進による線維束の崩壊、血管系の減少による老廃物の蓄積、栄養供給の低下などを引き起こし、その結果として皮膚の弾力がなくなり、シワが発生すると考えられる。

このように、シワが形成されるメカニズムには、種々の要因が互いに影響し合って複雑に関与しているため、シワ改善剤として様々な成分が提案されている。例えば、レチノールやその代謝物であるレチノイン酸、アラニンやグリシン等のアミノ酸、コラーゲンやヒアルロン酸等の高分子類、アスコルビン酸、トコフェロール等が、シワ改善作用を有することが知られている。また、トラネキサム酸アミド誘導体も、血管内皮増殖因子Ｃの産生を促進し、シワ改善剤の有効成分となり得ることが報告されている（特許文献１）。
しかしながら、従来のシワ改善剤ではシワ改善効果が十分に満足いくものではなかったり、シワ改善作用を発揮する濃度では望まない他の作用（副反応）が生じたりする場合がある。そのため、シワ改善作用を発揮する新たな成分の需要がある。

ところで、特許文献２に記載のグリセリン誘導体は、パラベンと同等以上の抗菌作用と、高い安全性とを有することが確認されており、化粧料や洗浄剤への適用が提案されている。

国際公開２００９／０９３５３４号 特開２００７−２９１０４９号公報

本発明は、優れたシワ改善作用を有するシワ改善剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、シワ改善作用を有する化合物を求めて鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有するグリセリン誘導体が、皮膚に対する安全性が高く、優れた抗シワ作用を発揮することを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明の一の態様は、下記一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物を含有する、シワ改善剤である。

（一般式（１）及び（２）中、Ｒ及びＲ'はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ”は炭素数１〜３のアルキレン基を表し、ｎは０又は１の数を表す。）

また、本発明の別の態様は、前記シワ改善剤を含有する、シワ改善用の皮膚外用組成物である。前記皮膚外用組成物は、好ましくは化粧料である。

本発明により、皮膚に対する安全性が高く、優れたシワ改善作用を有するシワ改善剤が提供される。また、該シワ改善剤を含有する、シワ改善用の皮膚外用組成物も提供され、これは化粧料として好適である。このような皮膚外用組成物は、化粧料にアンチエイジング効果を期待する時流に沿うものであり、消費者のニーズに応えるものである。

製剤塗布部位の写真評価によるシワグレードを表すグラフ。 製剤塗布部位のレプリカ解析による最大シワ最大深さを表すグラフ。 製剤塗布部位における角層水分量を表すグラフ。 製剤塗布部位における角層柔軟性を表すグラフ。 ヒアルロン酸合成酵素遺伝子（ＨＡＳ１）の相対発現量を表すグラフ。

本発明のシワ改善剤は、下記一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物を含有する。

一般式（１）及び（２）において、Ｒ及びＲ'はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表す。
炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。これらのうち、シワ改善作用が良好なことから、Ｒ及びＲ'はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜２のアルキル基が好ましく、水素原子又はメチル基がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。又、Ｒ及びＲ'は同じでも異なってもいてもよいが、シワ改善作用が良好なことから、いずれか一方が水素原子であることが好ましく、両方とも水素原子であることがより好ましい。
また、Ｒ及びＲ'の位置は、特に限定されないが、いずれか一方が水素原子である場合は他方は４位が好ましい。

一般式（１）及び（２）において、Ｒ”は炭素数１〜３のアルキレン基を表す。炭素数１〜３のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基等が挙げられ、これらのうち、メチレン基及びエチレン基が好ましい。

一般式（１）及び（２）において、ｎは０又は１の数を表すが、化合物の取得しやすさの観点から０であることが好ましい。

このような一般式（１）で表される化合物としては、例えば、３−シクロヘキシロキシ−１，２−プロパンジオール、３−（２−メチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（３−メチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（４−メチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２−エチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（３−エチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（４−エチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２，３−ジメチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２，４−ジメチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２，５−ジメチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２，６−ジメチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（３，４−ジメチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（３，５−ジメチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２−プロピルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（３−プロピルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（４−プロピルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２−イソプロピルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（３−イソプロピルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（４−イソプロピルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２−ｔ−ブチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（３−ｔ−ブチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２−メチル−５−イソプロピルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（４−メチルシクロヘキシルメトキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（１−シクロヘキシルプロピロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２−シクロヘキシルプロピロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（３−シクロヘキシルプロピロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２−シクロヘキシル−１−メチルエトキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２，４−ジメチルシクロヘキシルメトキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（３，５−ジメチルシクロヘキシルメトキシ）−１，２−プロパンジオール等が挙げられる。

このような一般式（２）で表される化合物としては、例えば、２−シクロヘキシロキシ−１，３−プロパンジオール、２−（２−メチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（３−メチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（４−メチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２−エチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（３−エチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（４−エチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２，３−ジメチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２，４−ジメチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２，５−ジメチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２，６−ジメチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（３，４−ジメチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（３，５−ジメチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２−プロピルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（３−プロピルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（４−プロピルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２−イソプロピルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（３−イソプロピルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（４−イソプロピルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２−ｔ−ブチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（３−ｔ−ブチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２−メチル−５−イソプロピルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（４−メチルシクロヘキシルメトキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（１−シクロヘキシルプロピロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２−シクロヘキシルプロピロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（３−シクロヘキシルプロピロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２−シクロヘキシル−１−メチルエトキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２，４−ジメチルシクロヘキシルメトキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（３，５−ジメチルシクロヘキシルメトキシ−１，３−プロパンジオール等が挙げられる。

これらのうち、３−シクロヘキシロキシ−１，２−プロパンジオール、３−（２−メチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（３−メチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（４−メチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２−イソプロピルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（２−ｔ−ブチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−シクロヘキシルメトキシ−１，２−プロパンジオール、３−シクロヘキシルエトキシ−１，２−プロパンジオール、３−シクロヘキシロキシ−１，３−プロパンジオール、２−（２−メチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（３−メチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（４−メチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２−イソプロピルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−（２−ｔ−ブチルシクロヘキシロキシ）−１，３−プロパンジオール、２−シクロヘキシルメトキシ−１，３−プロパンジオール、２−シクロヘキシルエトキシ−１，３−プロパンジオールがより好ましく、３−シクロヘキシロキシ−１，２−プロパンジオール、３−（３−メチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−（４−メチルシクロヘキシロキシ）−１，２−プロパンジオール、３−シクロヘキシルメトキシ−１，２−プロパンジオールがさらに好ましく、３−シクロヘキシロキシ−１，２−プロパンジオール（化合物１）が特に好ましい。

一般式（１）又は（２）で表される化合物は、定法により合成・精製して取得することができる。例えば、特許文献２に記載の反応等によって合成し、適当な単離・精製方法を経て製造することができる。

一般式（１）又は（２）で表される化合物は、優れたシワ改善作用を有するため、シワ改善剤の有効成分となる。
なお、本明細書においてシワ改善とは、肌の皮溝が浅くなったり細くなったり短くなったりして、シワが目立たなくなることをいう。

本発明は、別の側面から、一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物を適用することを含む、シワ改善方法ということもできる。
本発明は、別の側面から、一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物の、シワ改善のための使用ということもできる。
本発明は、別の側面から、一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物の、シワ改善剤の製造における使用ということもできる。
本発明は、別の側面から、シワ改善のために使用される一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物ということもできる。

後述の実施例で示される通り、本発明のシワ改善剤は、シワの深さや幅や長さを小さくする効果を示し、特に乾燥による小ジワのみならず深めの加齢ジワに対しても目立たせなくする効果を示す。
このようなシワ改善効果は、一般式（１）及び（２）で表される化合物がグリセリン骨格を有することから、後述の試験例で示されるように高い吸湿性を持ち、それによる保湿作用に起因することが推測される。それに加えて、乾燥以外が原因の加齢ジワに対しても有効であることから、前記化合物による他の何らかの作用、例えばヒアルロン酸合成促進作用によっても、角層水分量及び角層柔軟性が増加し、シワを改善するメカニズムが存在すると推測される。なお、後述の試験例において、前記化合物がヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現量を増加させることが確認されている。

本発明のシワ改善剤は、シワ改善用の組成物に含有させることができ、特に経皮吸収による効果が期待できる皮膚外用組成物とすることが好ましい。皮膚外用組成物の態様としては、皮膚に外用で適用されるものであれば特に限定されないが、化粧料（医薬部外品を含む）、医薬品等が好ましく挙げられる。一般式（１）及び（２）で表される化合物は、高い安全性が確認されており、日常的に使用される化粧料の態様で連続的に塗布することが可能である。
皮膚外用組成物の剤型としては、特に限定されず、例えば、ローション剤型、乳液やクリーム等の乳化剤型（Ｏ／Ｗ型、Ｗ／Ｏ型等）、オイル剤型、ジェル剤型、パック、洗浄料等が挙げられる。

本発明のシワ改善剤をシワ改善用の皮膚外用組成物に含有させる場合は、その量を一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物の総量として組成物全量に対して、好ましくは０．０１〜１０質量％、より好ましくは０．１〜２質量％の含有量とすると、所望の効果を得やすく、また処方設計の自由度を確保できる。

本発明のシワ改善用の皮膚外用組成物は、本発明のシワ改善剤以外に通常の皮膚外用組成物に配合される成分を、本発明の効果を損なわない限りにおいて任意に含有することができる。
かかる成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボカド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；

脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；

ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていてもよい、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていてもよい、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていてもよい、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていてもよい赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；

エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ_６塩酸塩、ビタミンＢ_６トリパルミテート、ビタミンＢ_６ジオクタノエート、ビタミンＢ_２又はその誘導体、ビタミンＢ_１２、ビタミンＢ_１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール等の抗菌剤（防腐剤）；グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等の消炎剤；アルキルレゾルシノール、胎盤抽出物、ユキノシタ抽出物、アルブチン等の美白剤；各種抽出物（例えば、オウバク、オウレン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラン、センキュウ、ショウキュウ、オトギリソウ、オノニス、ニンニク、トウガラシ、チンピ、トウキ、海藻等）；ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体等の賦活剤；ノニル酸ワレニルアミド、カプサイシン、ジンゲロン、タンニン酸等の血行促進剤；硫黄、チアントール等の抗脂漏剤；トラネキサム酸、チオタウリン、ヒポタウリン等の抗炎症剤；コラーゲン、ヒアルロン酸等の水溶性高分子；などが挙げられる。

また、本発明のシワ改善剤以外のシワ改善剤を共に配合しても構わない。

以下、具体的な実験例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の態様にのみ限定されない。

＜シワ改善作用確認試験＞
表１に記載の実施例及び比較例の化粧料を、それぞれ定法で調製した。
健康な３５〜５５歳の日本人女性であって、後述のシワグレード２〜４（平均３．１）のシワを有する２８名に、左右いずれかの顔半分に調製した実施例の化粧料を、他方の顔半分に比較例の各化粧料を、それぞれ１日２回６週間塗布してもらった。
次の（１）〜（４）の試験により、各化粧料のシワ改善作用を評価した。また、（５）の試験により、各化粧料塗布による有害事象の有無を観察した。

（１）シワグレード評価
塗布期間の前後に被験者の左右目尻を、デジタルカメラを用いて撮影した。被験者を椅子に座らせ、顎及び額を固定台により固定して軽く目を閉じた状態で、斜め４５度前から左右目尻を撮影した。撮影した写真に基づき、日本香粧品学会誌 Vol.30, No.4, pp.316-322に掲載された以下の基準でシワグレードを判定し、塗布前と塗布６週間後の差を算出した。実施例又は比較例の化粧料について、各被験者の平均を図１に示す。
シワグレード
０：シワは無い
１：不明瞭な浅いシワが僅かに認められる
２：明瞭な浅いシワが僅かに認められる
３：明瞭な浅いシワが認められる
４：明瞭な浅いシワの中に、やや深いシワが僅かに認められる
５：やや深いシワが認められる
６：明瞭な深いシワが認められる
７：著しく深いシワが認められる

（２）レプリカ解析
塗布期間の前後に、定法によりレプリカ剤（ＳＩＬＦＲＯ；Ｃｕｄｅｒｍ社製）を用いて左右目尻部位の皮膚表面形態を写し取り、レプリカを作製した。二次元画像解析システム（Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ ｖ７ ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ社製）を用いて、作製したレプリカにおける最大シワの最大深さを測定し、塗布前と塗布６週間後の差を算出した。実施例又は比較例の化粧料について、各被験者の平均を図２に示す。

（３）角層水分量測定
塗布期間の前後に、表皮角質水分量測定装置（ＳＫＩＣＯＮ；アイ・ビイ・エス株式会社製）を用いて、左右頬部位の角層水分量を測定し、塗布前と塗布６週間後の差を算出した。実施例又は比較例の化粧料について、各被験者の平均を図３に示す。なお、縦軸の値が大きいほど角層水分量が大きいことを表す。

（４）角層柔軟性測定
塗布期間の前後に、柔軟性測定装置（ＶＥＮＵＳＴＲＯＮ；株式会社アクシム製）を用いて、左右頬部位の角層柔軟性を測定し、塗布前と塗布６週間後の差を算出した。実施例又は比較例の化粧料について、各被験者の平均を図４に示す。なお、縦軸の値が小さいほど角層柔軟性が大きいことを表す。

実施例の化粧料の塗布部位では、シワグレード評価、レプリカ解析、角層水分量、及び角層柔軟性のいずれにおいても、比較例の化粧料の塗布部位に比べて、塗布前と塗布６週間後の差が有意に大きかった。

（５）有害事象有無の確認
塗布期間の前後に、皮膚科専門医による診察にて、被験者の左右頬部位に発赤等の有害事象が認められるかどうかを観察し、また、被験者による皮膚異常の訴えがないかどうかを確認した。その結果、いずれの被験者においても、実施例及び比較例の化粧料が原因と考えられる有害事象は観察されず、皮膚異常の訴えもなかった。

＜吸湿性確認試験＞
化合物１を１ｇ秤量瓶に精密に量り、湿度７５％のデシケーター（塩化ナトリウムの飽和水溶液）中に開放状態で放置し、２５℃に保存した。保存開始時から３０日後までの重量を測定し、以下の式により吸湿率を求めた。結果を表２に示す。
吸湿率（％）＝（Ｍ３−Ｍ２）／（Ｍ２−Ｍ１）×１００
Ｍ１：秤量瓶の質量（g）
Ｍ２：試料を入れた秤量瓶の保存開始時の質量（g）
Ｍ３：試料を入れた秤量瓶の保存後の質量（g）

化合物１は、放置後７日間までに水の吸収を伴い、２０．５％の重量増加を認め、それ以降は、緩やかな重量増加であった。以上の結果から、化合物１には吸湿性が認められた。

＜表皮ヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現増加作用確認試験＞
正常ヒト表皮角化細胞（倉敷紡績株式会社製）を、２４ウェルプレートに４×１０^４ｃｅｌｌｓ/ウェルで播種した。３７℃、５％ＣＯ_２環境下で一晩培養した。化合物１又はグリセリン（和光純薬工業株式会社製）を各０．２質量％含む培地で培地交換し、３７℃、５％ＣＯ_２環境下で２４時間培養した。
ｍＲＮＡ回収用キット（ＦａｓｔＬａｎｅ Ｃｅｌｌ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｋｉｔ；ＱＩＡＧＥＮ社製）を用いて、定法にてｍＲＮＡを抽出した。ｑＰＣＲ用キット（Ｏｎｅ Ｓｔｅｐ ＳＹＢＲ ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ ＲＴ−ＰＣＲ Ｋｉｔ II；ＴＡＫＡＲＡ社製）を用いて、ｑＰＣＲによりＡＣＴＢを内部標準としてヒアルロン酸合成酵素遺伝子（ＨＡＳ１）発現量を解析した（７５００ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）。データ解析はΔΔＣｔ法にて実施した。

化合物１及びグリセリンを含まない培地（無添加群）における各遺伝子の発現量を１とした場合の相対値を算出した。結果を図５に示す。

化合物１添加群では、正常ヒト表皮角化細胞のヒアルロン酸合成酵素遺伝子（ＨＡＳ１）の発現が無添加群と比べて有意に大きかった。グリセリン添加群には、無添加群との有意な差は認められなかった。

＜製造例１＞
表３に示す処方で、本発明の皮膚外用剤である化粧水を調製した。すなわち、Ａの成分を常温で、Ｂの成分を６０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却して化粧水を得た。
この化粧水は皮膚に適用したときにシワ改善効果が得られることが確認された。

＜製造例２＞
表４に示す処方で、本発明の皮膚外用剤である化粧水を調製した。すなわち、Ａの成分を常温で、Ｂの成分を６０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却して化粧水を得た。
この化粧水は皮膚に適用したときにシワ改善効果が得られることが確認された。

＜製造例３＞
表５に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるエッセンスを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却してエッセンスを得た。
このエッセンスは皮膚に適用したときにシワ改善効果が得られることが確認された。

＜製造例４＞
表６に示す処方で、本発明の皮膚外用剤である乳液を調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却して乳液を得た。
この乳液は皮膚に適用したときにシワ改善効果が得られることが確認された。

＜製造例５＞
表７に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるＯ／Ｗクリームを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却してＯ／Ｗクリームを得た。
このＯ／Ｗクリームは皮膚に適用したときにシワ改善効果が得られることが確認された。

＜製造例６＞
表８に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるＷ／Ｏクリームを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＢにＡを徐々に加え、攪拌冷却してＷ／Ｏクリームを得た。
このＷ／Ｏクリームは皮膚に適用したときにシワ改善効果が得られることが確認された。

＜製造例７＞
表９に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるＯ／Ｗファンデーションを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却してＯ／Ｗファンデーションを得た。
このＯ／Ｗファンデーションは皮膚に適用したときにシワ改善効果が得られることが確認された。

＜製造例８＞
表１０に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるＷ／Ｏファンデーションを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＢにＡを徐々に加え、攪拌冷却してＷ／Ｏファンデーションを得た。
このＷ／Ｏファンデーションは皮膚に適用したときにシワ改善効果が得られることが確認された。

＜製造例９＞
表１１に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるＯ／Ｗ日焼け止めを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＡにＢを徐々に加え、攪拌冷却してＯ／Ｗ日焼け止めを得た。
このＯ／Ｗ日焼け止めは皮膚に適用したときにシワ改善効果が得られることが確認された。

＜製造例１０＞
表１２に示す処方で、本発明の皮膚外用剤であるＷ／Ｏ日焼け止めを調製した。すなわち、Ａ及びＢの成分を８０℃でそれぞれ加温して混合し、攪拌下でＢにＡを徐々に加え、攪拌冷却してＷ／Ｏ日焼け止めを得た。
このＷ／Ｏ日焼け止めは皮膚に適用したときにシワ改善効果が得られることが確認された。

本発明のシワ改善剤は、皮膚に対する安全性が高く、優れたシワ改善効果を奏するため、シワ改善用の皮膚外用組成物に好適に含有させ得、産業上非常に有用である。

Claims (3)

1. 下記一般式（１）及び／又は（２）で表される化合物を含有する、シワ改善剤。
   

   

   

   （一般式（１）及び（２）中、Ｒ及びＲ'はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ”は炭素数１〜３のアルキレン基を表し、ｎは０又は１の数を表す。）
2. 請求項１に記載のシワ改善剤を含有する、シワ改善用の皮膚外用組成物。
3. 化粧料である、請求項２に記載の皮膚外用組成物。

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