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JP7068280B2 - キナゾリン誘導体の塩、その製造方法および使用 - Google Patents
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キナゾリン誘導体の塩、その製造方法および使用 Download PDF

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Description

本発明は、キナゾリン誘導体の塩、その製造方法および使用に関する。
本願は出願日が２０１６年９月２３日の中国特許出願ＣＮ２０１６１０８４７９５１．１の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
キナゾリン誘導体であって、化学名はＮ－［４－（３－クロロ－４－フルオロアニリノ）］－７－（３－モルフォリノプロポキシ）－６－（２－フルオロアクリルアミド）－キナゾリンで、分子式はＣ24Ｈ24ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ3で、その構造式は以下に示される。
Figure 0007068280000001
ＵＳ２０１４２０６６８７、ＷＯ２０１３０１３６４０、ＣＮ１０２８９８３８６以およびＪＰ２０１４５２１６１３では、当該キナゾリン誘導体（すなわち、式１化合物）およびその製造方法が公開された。当該式１化合物は、淡黄色またはオフ白色の粉末状固体で、水溶性が劣る。
本発明が解決しようとする技術課題は、既存の当該キナゾリン誘導体の水溶性が劣ることであるため、本発明はキナゾリン誘導体の塩、その製造方法および使用を提供する。既知のキナゾリン誘導体と比べ、前記のキナゾリン誘導体の塩は一つまたは複数の改良された機能を有し、少なくともより優れた水溶性を有する。
本発明は、式２で表されるモノクエン酸塩、式２－１で表されるモノクエン酸塩ヘミ酢酸塩、式２－２で表されるモノクエン酸塩ジテトラヒドロフラン複合体、式２－３で表されるモノクエン酸塩ヘミ１，４－ジオキサン複合体、式２－４で表されるモノクエン酸塩二水和物、式２－５で表されるモノクエン酸塩ヘミクロロホルム複合体、式２－６で表されるモノクエン酸塩三水和物、式２－７で表されるモノクエン酸塩２．５水和物、式３で表されるモノベンゼンスルホン酸塩、式４で表されるモノエタンジスルホン酸塩、式５で表されるモノＬ－酒石酸塩、式５－１で表されるモノＬ－酒石酸塩四水和物、式６で表されるモノ塩酸塩一水和物、式７で表されるモノ硫酸塩、式８で表されるモノＤ－グルコン酸塩、式９で表されるモノα－ケトグルタル酸塩、式１０で表されるジα－ケトグルタル酸塩、式１１で表されるジリン酸塩、式１２で表されるジマレイン酸塩、式１３で表されるモノコハク酸塩、式１４で表されるトリコハク酸塩、式１５で表されるジグリコール酸塩、式１６で表されるモノマロン酸塩、式１７で表されるジマロン酸塩、式１８で表されるトリマロン酸塩、式１９で表されるジ硫酸塩、式２０で表されるジ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩、式２１で表されるモノパモ酸塩、式２２で表されるモノｐ－トルエンスルホン酸塩、式２３で表されるモノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩、または、式２４で表されるモノｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩である、キナゾリン誘導体の塩を提供する：
Figure 0007068280000002
Figure 0007068280000003
Figure 0007068280000004
Figure 0007068280000005
Figure 0007068280000006
Figure 0007068280000007
前記のモノクエン酸塩２、モノクエン酸塩ヘミ酢酸塩２－１、モノクエン酸塩ジテトラヒドロフラン複合体２－２、モノクエン酸塩ヘミ１，４－ジオキサン複合体２－３、モノクエン酸塩二水和物２－４、モノクエン酸塩ヘミクロロホルム複合体２－５、モノクエン酸塩三水和物２－６、モノクエン酸塩２．５水和物２－７、モノベンゼンスルホン酸塩３、モノエタンジスルホン酸塩４、モノＬ－酒石酸塩四水和物５－１、モノ塩酸塩一水和物６、モノ硫酸塩７、モノＤ－グルコン酸塩８、トリコハク酸塩１４、トリマロン酸塩１８およびモノｐ－トルエンスルホン酸塩２２の構造式は、構造式で示されるキナゾリン誘導体と酸のみからなるもの、または、構造式で示されるキナゾリン誘導体と酸と溶媒分子とのみからなるものを表す。
前記のジα－ケトグルタル酸塩１０、ジマレイン酸塩１２、モノコハク酸塩１３、ジグリコール酸塩１５、ジマロン酸塩１７、ジ硫酸塩１９、ジ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩２０、モノパモ酸塩２１、モノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩２３およびモノｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩２４の構造式は構造式で示されるキナゾリン誘導体と酸とを含むことを表す（すなわち、さらに構造式でしめされていない溶媒分子＜水または有機溶媒でもよい＞を含むこともある）。ある形態において、これらの構造式は構造式で示されるキナゾリン誘導体と酸とのみからなることを表す。
前記のモノＬ－酒石酸塩５、モノα－ケトグルタル酸塩９、ジリン酸塩１１およびモノマロン酸塩１６の構造式は構造式で示されるキナゾリン誘導体と酸とを含むことを表す（すなわち、さらに構造式で示されていない溶媒分子＜水または有機溶媒でもよい＞を含むこともある）。ある形態において、これらの構造式は構造式で示されるキナゾリン誘導体と酸と水とのみからなることを表す。
また、式２で表されるモノクエン酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：(1)その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが８．２８０±０．２°、８．７２０±０．２°、１６．９６２±０．２°、１９．１２４±０．２°、１９．７４２±０．２°および２５．２２２±０．２°（または８．２８０±０．２°、８．７２０±０．２°、１３．６２１±０．２°、１４．０４３±０．２°、１６．５２２±０．２°、１６．９６２±０．２°、１９．１２４±０．２°、１９．７４２±０．２°、２１．３６７±０．２°、２３．４３９±０．２°、２５．２２２±０．２°および２６．８４２±０．２°であってもよく、さらに５．２７８±０．２°、８．２８０±０．２°、８．７２０±０．２°、９．８６２±０．２°、１０．７４０±０．２°、１１．５６４±０．２°、１３．６２１±０．２°、１４．０４３±０．２°、１４．８５３±０．２°、１６．５２２±０．２°、１６．９６２±０．２°、１９．１２４±０．２°、１９．７４２±０．２°、２０．５０１±０．２°、２０．８０２±０．２°、２１．３６７±０．２°、２３．４３９±０．２°、２３．７９９±０．２°、２５．２２２±０．２°、２６．３５９±０．２°、２６．８４２±０．２°、２７．４９４±０．２°、２８．９１９±０．２°、３２．３８３±０．２°および３２．７６４±０．２°であってもよく、またさらに８．２８０±０．２°、８．７２０±０．２°、９．８６２±０．２°、１０．７４０±０．２°、１１．５６４±０．２°、１３．６２１±０．２°、１４．０４３±０．２°、１６．５２２±０．２°、１６．９６２±０．２°、１９．１２４±０．２°、１９．７４２±０．２°、２０．８０２±０．２°、２１．３６７±０．２°、２３．４３９±０．２°および２５．２２２±０．２°であってもよい）である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形１）であるか、あるいは(2)その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが６．７５７±０．２°、１１．５２１±０．２°、１５．９２６±０．２°、１８．４００±０．２°、２１．５２０±０．２°、２２．９４２±０．２°、２４．５８４±０．２°および２６．９４３±０．２°（または６．７５７±０．２°、１０．４４１±０．２°、１１．５２１±０．２°、１３．０８４±０．２°、１３．４０６±０．２°、１５．９２６±０．２°、１７．５４０±０．２°、１８．４００±０．２°、２１．５２０±０．２°、２２．９４２±０．２°、２４．５８４±０．２°および２６．９４３±０．２°であってもよく、さらに６．７５７±０．２°、１０．４４１±０．２°、１１．５２１±０．２°、１３．０８４±０．２°、１３．４０６±０．２°、１４．００３±０．２°、１４．５９４±０．２°、１５．０９７±０．２°、１５．９２６±０．２°、１７．５４０±０．２°、１８．４００±０．２°、２０．８９８±０．２°、２１．５２０±０．２°、２２．９４２±０．２°、２３．５６２±０．２°、２４．５８４±０．２°および２６．９４３±０．２°であってもよい）である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形１３）である。
また、式２－１で表されるモノクエン酸塩ヘミ酢酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが４．７００±０．２°、７．４００±０．２°、７．８０１±０．２°、１１．３４０±０．２°、１３．２９８±０．２°、１３．７９９±０．２°、１８．４６４±０．２°および２２．６１８±０．２°（また４．７００±０．２°、７．４００±０．２°、７．８０１±０．２°、１１．３４０±０．２°、１３．２９８±０．２°、１３．７９９±０．２°、１４．３９７±０．２°、１５．７１９±０．２°、１８．４６４±０．２°、２０．０３６±０．２°、２２．６１８±０．２°、３１．３８５±０．２°および３１．６０４±０．２°であってもよい）である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形２）である。
また、式２－２で表されるモノクエン酸塩ジテトラヒドロフラン複合体は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが６．９３９±０．２°、７．４６２±０．２°、１８．６０３±０．２°、１９．１８３±０．２°、２４．８０３±０．２°及び２５．９８３±０．２°（または６．９３９±０．２°、７．４６２±０．２°、１５．１８１±０．２°、１５．９７６±０．２°、１８．６０３±０．２°、１９．１８３±０．２°、２０．８６１±０．２°、２１．４４４±０．２°、２２．３２１±０．２°、２３．０４０±０．２°、２４．８０３±０．２°および２５．９８３±０．２°であってもよく、さらに６．９３９±０．２°、７．４６２±０．２°、１３．０４２±０．２°、１５．１８１±０．２°、１５．９７６±０．２°、１６．５０２±０．２°、１７．３１８±０．２°、１８．６０３±０．２°、１９．１８３±０．２°、２０．８６１±０．２°、２１．４４４±０．２°、２２．３２１±０．２°、２３．０４０±０．２°、２４．８０３±０．２°、２５．９８３±０．２°、２７．１０６±０．２°、２８．２４４±０．２°および２９．７１３±０．２°であってもよく、またさらに６．９３９±０．２°、７．４６２±０．２°、１３．０４２±０．２°、１５．１８１±０．２°、１５．９７６±０．２°、１６．５０２±０．２°、１７．０７６±０．２°、１７．３１８±０．２°、１８．６０３±０．２°、１９．１８３±０．２°、２０．４９８±０．２°、２０．８６１±０．２°、２１．４４４±０．２°、２２．３２１±０．２°、２３．０４０±０．２°、２４．８０３±０．２°、２５．９８３±０．２°、２７．１０６±０．２°、２８．２４４±０．２°および２９．７１３±０．２°であってもよい）である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形３）である。
また、式２－３で表されるモノクエン酸塩ヘミ１，４－ジオキサン複合体は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが６．９６２±０．２°、７．８２１±０．２°、８．５６０±０．２°、８．９９９±０．２°、１７．２６２±０．２°及び１９．４４１±０．２°（または６．９６２±０．２°、７．８２１±０．２°、８．５６０±０．２°、８．９９９±０．２°、１５．７１２±０．２°、１７．２６２±０．２°、１９．４４１±０．２°、２０．０３７±０．２°、２０．７５４±０．２°、２４．０６２±０．２°および２５．４０７±０．２°であってもよく、さらに６．９６２±０．２°、７．８２１±０．２°、８．５６０±０．２°、８．９９９±０．２°、１５．７１２±０．２°、１７．２６２±０．２°、１９．４４１±０．２°、２０．０３７±０．２°、２０．７５４±０．２°、２１．５４０±０．２°、２４．０６２±０．２°および２５．４０７±０．２°であってもよい）である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形４）である。
また、式２－４で表されるモノクエン酸塩二水和物は、さらに下記パラメーターを有してもよい：(1)その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが６．４４３±０．２°、１０．７８０±０．２°、１２．８０８±０．２°、１６．２３０±０．２°、１８．６８３±０．２°、１９．２６２±０．２°、２４．５１９±０．２°、２５．８８５±０．２°および２８．７４３±０．２°（または６．４４３±０．２°、７．８０１±０．２°、１０．７８０±０．２°、１２．８０８±０．２°、１３．２１１±０．２°、１４．２２１±０．２°、１６．２３０±０．２°、１８．６８３±０．２°、１９．２６２±０．２°、１９．７４４±０．２°、２１．０４２±０．２°、２１．５４０±０．２°、２４．５１９±０．２°、２５．８８５±０．２°および２８．７４３±０．２°であってもよく、さらに６．４４３±０．２°、７．８０１±０．２°、８．１４０±０．２°、１０．７８０±０．２°、１２．８０８±０．２°、１３．２１１±０．２°、１４．２２１±０．２°、１６．２３０±０．２°、１６．５４３±０．２°、１８．６８３±０．２°、１９．２６２±０．２°、２４．５１９±０．２°、２５．８８６±０．２°および２８．７４３±０．２°であってもよく、またさらに６．４４３±０．２°、７．８０１±０．２°、８．１４０±０．２°、１０．７８０±０．２°、１１．２０２±０．２°、１２．８０８±０．２°、１２．５６４±０．２°、１３．２１１±０．２°、１４．２２１±０．２°、１６．２３０±０．２°、１６．５４３±０．２°、１７．１７６±０．２°、１８．２３７±０．２°、１８．６８３±０．２°、１９．２６２±０．２°、１９．７４４±０．２°、２０．２０５±０．２°、２１．０４２±０．２°、２１．５４０±０．２°、２４．５１９±０．２°、２５．６０１±０．２°、２５．８８６±０．２°、２６．８８８±０．２°、および２８．７４３±０．２°であってもよい）である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形５）であるか、あるいは(2)その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが８．５４２±０．２°、１２．６５９±０．２°、１３．８４３±０．２°、１８．６３８±０．２°、１９．８２２±０．２°および２５．３００±０．２°（または８．５４２±０．２°、１２．６５９±０．２°、１３．８４３±０．２°、１８．１２０±０．２°、１８．６３８±０．２°、１８．９１６±０．２°、１９．８２２±０．２°、２０．６３７±０．２°、２３．７６３±０．２°、２４．１５７±０．２°、２４．５２８±０．２°、２５．３００±０．２°および２５．６５９±０．２°であってもよく、さらに８．２６１±０．２°、８．５４２±０．２°、１０．９２０±０．２°、１２．６５９±０．２°、１３．０２４±０．２°、１３．８４３±０．２°、１４．７１３±０．２°、１５．９８６±０．２°、１６．９８０±０．２°、１８．１２０±０．２°、１８．６３８±０．２°、１８．９１６±０．２°、１９．８２２±０．２°、２０．６３７±０．２°、２３．７６３±０．２°、２４．１５７±０．２°、２４．５２８±０．２°、２５．３００±０．２°、２５．６５９±０．２°、２８．２４１±０．２°、２８．８０２±０．２°、３２．２６３±０．２°、３２．７８２±０．２°、３３．７４３±０．２°および３５．６２９±０．２°であってもよい）である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形７）であるか、あるいは(3)その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが４．６０２±０．２°、７．６４１±０．２°、１３．６５１±０．２°、１５．２６４±０．２°、１９．１８２±０．２°および２３．３２１±０．２°である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形１１）である。
また、式２－５で表されるモノクエン酸塩ヘミクロロホルム複合体は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが７．６８２±０．２°、１９．１２２±０．２°および２６．０４４±０．２°（また７．６８２±０．２°、８．１０１±０．２°、１６．７０５±０．２°、１７．１３８±０．２°、１９．１２２±０．２°および２６．０４４±０．２°）である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形６）である。
また、式２－６で表されるモノクエン酸塩三水和物は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが５．６５９±０．２°、５．９２０±０．２°、９．０６４±０．２°、１１．７６０±０．２°、１７．６００±０．２°、２７．１０３±０．２°および２７．６２３±０．２°（または５．６５９±０．２°、５．９２０±０．２°、８．１０７±０．２°、９．０６４±０．２°、１１．７６０±０．２°、１２．７９５±０．２°、１３．０４７±０．２°、１３．４５４±０．２°、１７．６００±０．２°、１８．７０５±０．２°、１９．１６１±０．２°、２０．０３９±０．２°、２２．１８２±０．２°、２７．１０３±０．２°および２７．６２３±０．２°であってもよく、さらに５．６５９±０．２°、５．９２０±０．２°、８．１０７±０．２°、９．０６４±０．２°、１１．７６０±０．２°、１３．０４７±０．２°、１３．４５４±０．２°、１７．０１６±０．２°、１７．６００±０．２°、１８．７０５±０．２°、１９．１６１±０．２°、２０．０３９±０．２°、２２．１８２±０．２°、２３．８３１±０．２°、２５．７２３±０．２°、２７．１０３±０．２°および２７．６２３±０．２°であってもよく、またさらに５．６５９±０．２°、５．９２０±０．２°、８．１０７±０．２°、９．０６４±０．２°、１１．７６０±０．２°、１３．０４７±０．２°、１３．４５４±０．２°、１７．０１６±０．２°、１７．６００±０．２°、１２．７９５±０．２°、１８．７０５±０．２°、１９．１６１±０．２°、２０．０３９±０．２°、２２．１８２±０．２°、２３．８３１±０．２°、２４．３０４±０．２°、２５．７２３±０．２°、２７．１０３±０．２°、２７．６２３±０．２°および２７．９３６±０．２°であってもよい）である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形１０）である。
また、式２－７で表されるモノクエン酸塩２．５水和物は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが７．８５２±０．２°、１４．８５９±０．２°、１５．６０５±０．２°、１９．４４８±０．２°、２３．４３９±０．２°および２５．６０４±０．２°（または７．８５２±０．２°、１４．１２８±０．２°、１４．８５９±０．２°、１５．６０５±０．２°、１６．５８０±０．２°、１９．４４８±０．２°、２０．２２１±０．２°、２３．４３９±０．２°および２５．６０４±０．２°であってもよい）である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形１４）である。
また、式３で表されるモノベンゼンスルホン酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが７．６４２±０．２°、１３．６３９±０．２°、１４．８６１±０．２°、１５．４４５±０．２°、１６．１８２±０．２°、１６．９０４±０．２°、１７．５４２±０．２°、１８．８２１±０．２°、１９．１６０±０．２°、２０．５６３±０．２°、２１．６４３±０．２°、２２．８４３±０．２°、２３．５４２±０．２°、２５．２５２±０．２°および２６．２０１±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式４で表されるモノエタンジスルホン酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが５．４４７±０．２°、８．２８６±０．２°、１３．７３４±０．２°、１８．６１４±０．２°、２０．６８６±０．２°、２２．５９６±０．２°、２４．１７９±０．２°、２４．９０８±０．２°および２９．６０６±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式５で表されるモノＬ－酒石酸塩は、下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが５．７３８±０．２°、７．３３２±０．２°、８．８１７±０．２°、１１．０８４±０．２°、１３．０６０±０．２°、１７．０６３±０．２°、１７．８１４±０．２°、１９．８４１±０．２°、２０．４６９±０．２°、２１．８４４±０．２°および２４．１２３±０．２°である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形１５）である。
また、式５－１で表されるモノＬ－酒石酸塩四水和物は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが７．３５７±０．２°、８．６９６±０．２°、９．４３７±０．２°、１２．７２５±０．２°、１６．５４３±０．２°、１７．４４４±０．２°、１８．９５９±０．２°、２１．８４７±０．２°、２２．１０１±０．２°、２４．８１９±０．２°、２９．４４４±０．２°および３３．５０１±０．２°である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形１６）である。
また、式６で表されるモノ塩酸塩一水和物は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが８．８６２±０．２°、１３．８６０±０．２°、１７．１２７±０．２°、１７．５１６±０．２°、２１．４５２±０．２°、２３．５４５±０．２°、２５．４２１±０．２°および２７．９８５±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式７で表されるモノ硫酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが６．１０２±０．２°、６．９８２±０．２°、１３．３３６±０．２°、１４．３４０±０．２°、１４．８５７±０．２°、２１．５８５±０．２°、２３．００９±０．２°、２４．２５４±０．２°および２５．７８３±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式８で表されるモノＤ－グルコン酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが６．２８０±０．２°、７．９０１±０．２°、１２．４０３±０．２°、１５．７１９±０．２°、１６．１０６±０．２°、１８．００１±０．２°、１９．５８１±０．２°、２１．６０１±０．２°、２２．７６０±０．２°、２３．９８０±０．２°、２４．４６１±０．２°、２５．１４０±０．２°、２６．７６４±０．２°、２７．４１９±０．２°および２８．９０２±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式９で表されるモノα－ケトグルタル酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが５．３４９±０．２°、７．１８６±０．２°、７．８１８±０．２°、８．４４６±０．２°、９．２５９±０．２°、１１．１１４±０．２°、１５．９６８±０．２°、１６．８５１±０．２°、１７．４１１±０．２°、２０．４０８±０．２°、２２．３８１±０．２°、２３．９４３±０．２°および２４．１９８±０．２°である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形１５）である。
また、式１０で表されるジα－ケトグルタル酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが５．７３８±０．２°、７．００３±０．２°、９．５３７±０．２°、１２．７７９±０．２°、１４．３７９±０．２°、１５．８１５±０．２°、１７．０４２±０．２°、１７．７６５±０．２°、１９．１２１±０．２°、２３．３４３±０．２°、２４．７２２±０．２°、２５．８２１±０．２°、２６．３７９±０．２°、２７．１６２±０．２°および３６．０６２±０．２°である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形１５）である。
また、式１１で表されるジリン酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが５．０８０±０．２°、１４．３０４±０．２°、１５．５５２±０．２°、１９．７８１±０．２°、２２．５８０±０．２°および２４．７２０±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式１２で表されるジマレイン酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが４．７７７±０．２°、６．０９４±０．２°、９．７５０±０．２°、１０．３９７±０．２°、１２．２７９±０．２°、１５．５７３±０．２°、１６．２６４±０．２°、１７．２３０±０．２°、１８．５９４±０．２°、１８．９２８±０．２°、１９．６６２±０．２°、２０．５０５±０．２°、２１．７５１±０．２°、２４．０９８±０．２°、２５．６９８±０．２°、２６．３１４±０．２°、２７．８７１±０．２°、２８．７５９±０．２°および２９．７６７±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式１３で表されるモノコハク酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが４．０６０±０．２°、７．９９８±０．２°、１３．８６６±０．２°、１９．７６３±０．２°、２１．８２０±０．２°、２２．５４３±０．２°、２５．６６７±０．２°、２７．８５１±０．２°および３１．７００±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式１４で表されるトリコハク酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが４．９２０±０．２°、８．９４１±０．２°、１６．９８８±０．２°、２０．３０２±０．２°、２３．７９９±０．２°、２６．３８４±０．２°、２７．８６２±０．２°および３１．８０２±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式１５で表されるジグリコール酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが１０．１２１±０．２°、１１．７００±０．２°、１３．８６３±０．２°、１４．３６０±０．２°、１５．１１６±０．２°、１５．９７７±０．２°、１６．４２１±０．２°、１７．４８４±０．２°、１８．６４２±０．２°、２０．３４１±０．２°、２１．１６３±０．２°、２１．８２２±０．２°、２２．６２２±０．２°、２３．４０１±０．２°、２４．４８１±０．２°、２６．４０５±０．２°、２７．０８３±０．２°、２７．８６５±０．２°、２８．６８２±０．２°および３０．０２３±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式１６で表されるモノマロン酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが７．０１８±０．２°、１３．８６６±０．２°、１７．５４１±０．２°、１９．１２７±０．２°、２０．３４２±０．２°、２１．１８４±０．２°、２３．１８３±０．２°、２４．９８１±０．２°、２７．８５２±０．２°および２８．４４４±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式１７で表されるジマロン酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが５．１８０±０．２°、７．１４１±０．２°、１３．８７６±０．２°、１４．７４２±０．２°、１６．４２４±０．２°、１６．８４０±０．２°、１８．４８５±０．２°、１９．２９９±０．２°、２０．０２４±０．２°、２１．９４０±０．２°、２３．８４５±０．２°、２５．００３±０．２°、２６．９６２±０．２°および２７．８４７±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式１８で表されるトリマロン酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが５．０６２±０．２°、７．１８１±０．２°、１３．８４３±０．２°、１４．７３１±０．２°、１５．７００±０．２°、１６．１５８±０．２°、１６．８４１±０．２°、１７．９２３±０．２°、１９．０４２±０．２°、１９．７２２±０．２°、２２．１２３±０．２°、２３．３０３±０．２°、２６．６２１±０．２°および２７．４８０±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式１９で表されるジ硫酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが６．８９６±０．２°、１３．３６２±０．２°、１４．５１６±０．２°、１４．９８１±０．２°、１８．１７９±０．２°、１８．６２２±０．２°、１９．８０６±０．２°、２０．９８３±０．２°、２２．８０１±０．２°、２４．０６２±０．２°、２４．７８３±０．２°、２５．６６２±０．２°、２６．５０３±０．２°、２７．５４３±０．２°および２８．１４３±０．２°である箇所に特徴ピークを有するもの（すなわち結晶形１５）である。
また、式２０で表されるジ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが６．７４０±０．２°、７．６６０±０．２°、８．８２１±０．２°、１０．５８２±０．２°、１１．９２１±０．２°、１３．４２０±０．２°、１６．２００±０．２°、１７．０６１±０．２°、１７．４８１±０．２°、１８．０２４±０．２°、１８．５２０±０．２°、１９．００３±０．２°、２０．９０５±０．２°、２１．６０３±０．２°、２２．５１８±０．２°、２２．９２１±０．２°、２３．８４１±０．２°、２４．７２２±０．２°、２６．３３９±０．２°および２６．９０２±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式２１で表されるモノパモ酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが４．８６１±０．２°、７．５０１±０．２°、８．２２０±０．２°、９．１１９±０．２°、１２．７２３±０．２°、１４．２０３±０．２°、１５．８２１±０．２°、１６．９６０±０．２°、１９．３８２±０．２°、２１．６６１±０．２°、２３．０８２±０．２°、２３．４６１±０．２°および２７．３４３±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式２２で表されるモノｐ－トルエンスルホン酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが７．５６０±０．２°、１５．２２４±０．２°、１６．００２±０．２°、１６．９０３±０．２°、１７．４２１±０．２°、１８．８５７±０．２°、２０．１４１±０．２°、２１．１４３±０．２°、２２．５６４±０．２°、２３．０２３±０．２°、２９．６２１±０．２°および３１．３２５±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式２３で表されるモノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが５．５６６±０．２°、７．３６３±０．２°、７．９１４±０．２°、８．７８４±０．２°、９．３５４±０．２°、１０．６１７±０．２°、１２．５３４±０．２°、１５．９２６±０．２°、１７．５８４±０．２°、１８．００４±０．２°、１９．７７９±０．２°、２０．５０６±０．２°、２０．７２５±０．２°、２２．７９８±０．２°、２４．１３８±０．２°および２５．５４１±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
また、式２４で表されるモノｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩は、さらに下記パラメーターを有してもよい：その粉末Ｘ線回折スペクトルは回折角２θが７．６２３±０．２°、１５．２４４±０．２°、１５．９９４±０．２°、１７．０４６±０．２°、１７．４８７±０．２°、１８．８８５±０．２°、２０．１９７±０．２°、２１．２６７±０．２°、２１．４８７±０．２°、２２．５０１±０．２°、２３．１５４±０．２°、２３．４２３±０．２°、２４．６６２±０．２°および２９．６１７±０．２°である箇所に特徴ピークを有するものである。
前記モノクエン酸塩の結晶形１の一つの典型的な実例は、図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記モノクエン酸塩の結晶形１は、図２に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記モノクエン酸塩の結晶形１が無水物であることが示される。さらに、前記モノクエン酸塩の結晶形１は、図３に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、その融点が１６５～１６９℃で、溶融に分解が伴うことが示される。さらに、前記モノクエン酸塩の結晶形１は、図４に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記モノクエン酸塩の結晶形１が相対湿度２０～８０％の範囲内で０．２１％の水分を吸着することが示される。
前記ヘミ酢酸塩の結晶形２の一つの典型的な実例は、図２９に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記ヘミ酢酸塩の結晶形２は、図３０に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記ヘミ酢酸塩の結晶形２は分解温度が１４２℃で、分解前に３．２％の重量減少があり、０．５モルのエタノールを含有することが示される。さらに、前記ヘミ酢酸塩の結晶形２は、図３１に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、前記ヘミ酢酸塩の結晶形２は８９～１２０℃の間にエタノール脱離の吸熱ピークがあることが示される。
前記ジテトラヒドロフラン複合体の結晶形３の一つの典型的な実例は、図３２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記ジテトラヒドロフラン複合体の結晶形３は、図３３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記ジテトラヒドロフラン複合体の結晶形３は分解温度が１６９℃で、分解前に１７．３％の重量減少があり、２モルのテトラヒドロフランを含有することが示される。
前記ヘミ１，４－ジオキサン複合体の結晶形４の一つの典型的な実例は、図３４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記ヘミ１，４－ジオキサン複合体の結晶形４は、図３５に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記ヘミ１，４－ジオキサン複合体の結晶形４は分解温度が１７３℃で、分解前に６．６％の重量減少があり、０．５モルの１，４－ジオキサンを含有することが示される。
前記二水和物の結晶形５の一つの典型的な実例は、図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記二水和物の結晶形５は、図６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記二水和物の結晶形５は水和物で、分解温度が１４５℃で、分解前に５．３％の重量減少があり、約２モルの水を含有することが示される。さらに、前記二水和物の結晶形５は、図７に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、前記二水和物の結晶形５は１２３℃の前に結晶水脱離の吸熱ピークがあることが示される。さらに、前記二水和物の結晶形５は、図８に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記二水和物の結晶形５が相対湿度０～８０％の範囲内で０．４％の水分を吸着することが示される。
前記ヘミクロロホルム複合体の結晶形６の一つの典型的な実例は、図３６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記ヘミクロロホルム複合体の結晶形６は、図３７に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記ヘミクロロホルム複合体の結晶形６は分解温度が１７３℃で、分解前に７．３％の重量減少があり、０．５モルのクロロホルムを含有することが示される。
前記二水和物の結晶形７の一つの典型的な実例は、図１７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記二水和物の結晶形７は、図１８に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記二水和物の結晶形７は分解温度が１４５℃で、分解前に４．７％の重量減少があり、２モルの水を含有することが示される。さらに、前記二水和物の結晶形７は、図１９に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、前記二水和物の結晶形７は７９℃の前および１１５～１１７℃の間に２つの脱水の吸熱ピークがあることが示される。さらに、前記二水和物の結晶形７は、図２０に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記二水和物の結晶形７が相対湿度１０～８０％の範囲内で０．３８％の水分を吸着し、１０％以下の相対湿度では１つの水分子が脱離し、脱離した水分子は３０％の相対湿度で再結合することが示される。
前記三水和物の結晶形１０の一つの典型的な実例は、図２１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記三水和物の結晶形１０は、図２２に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記三水和物の結晶形１０は分解温度が１５９℃で、分解前に７．７％の重量減少があり、３モルの水を含有することが示される。さらに、前記三水和物の結晶形１０は、図２３に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、前記三水和物の結晶形１０は１１７℃の前に脱水の吸熱ピークがあることが示される。さらに、前記三水和物の結晶形１０は、図２４に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記三水和物の結晶形１０は５０％以下の相対湿度では３．５％の結晶水が脱離するが、相対湿度５０～８０％の範囲内で水和物が安定化し、１．１％の水分を吸着することが示される。
前記二水和物の結晶形１１の一つの典型的な実例は、図２５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記二水和物の結晶形１１は、図２６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記二水和物の結晶形１１は分解温度が１４２℃で、分解前に４．８％の重量減少があり、２モルの水を含有することが示される。さらに、前記二水和物の結晶形１１は、図２７に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、前記二水和物の結晶形１１は７１℃の前に脱水の吸熱ピークがあることが示される。さらに、前記結晶形１１は、図２８に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記二水和物の結晶形１１が相対湿度５０～８０％の範囲内で水和物が安定して存在し、５．３％の水分を吸着し、５０％以下の相対湿度では結晶水が脱離することが示される。
前記モノクエン酸塩の結晶形１３の一つの典型的な実例は、図９に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記モノクエン酸塩の結晶形１３は、図１０に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記モノクエン酸塩の結晶形１３は分解温度が１４４℃で、無水物であることが示される。さらに、前記モノクエン酸塩の結晶形１３は、図１１に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、前記モノクエン酸塩の結晶形１３は融点が１２７～１３８℃であることが示される。さらに、前記モノクエン酸塩の結晶形１３は、図１２に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記モノクエン酸塩の結晶形１３が相対湿度２０～８０％の範囲内で０．２％の水分を吸着することが示される。
前記２．５水和物の結晶形１４の一つの典型的な実例は、図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記２．５水和物の結晶形１４は、図１４に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記２．５水和物の結晶形１４は分解温度が１４４℃で、分解前に６．３％の重量減少があり、２．５モルの水を含有することが示される。さらに、前記２．５水和物の結晶形１４は、図１５に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、前記２．５水和物の結晶形１４は１３０℃の前に脱水の吸熱ピークがあることが示される。さらに、前記２．５水和物の結晶形１４は、図１６に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記２．５水和物の結晶形１４が相対湿度１０～８０％の範囲内で０．７％の水分を吸着し、１０％以下の相対湿度では部分の結晶水が脱離することが示される。
前記キナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩の一つの典型的な実例は、図５０に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩は、図５１に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩は分解前に顕著な重量減少がなく、無水物で、分解温度が１９９℃であることが示される。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩は、図５２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、前記キナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩は融点が１９９℃で、溶融後すぐ分解することが示される。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩は、図５３に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩は相対湿度２０～８０％の範囲内で重量の変化が約０．３％であることが示される。
前記キナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩の一つの典型的な実例は、図３８に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩は、図３９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩は２５０℃以上で分解が開始し、分解前に１．２％の緩やかな重量減少があることが示される。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩は、図４０に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、前記キナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩は融点がないことが示される。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩は、図４１に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩は相対湿度２０～８０％の範囲内で重量の変化が約１．４６％であることが示される。
前記モノＬ－酒石酸塩（結晶形１５）の一つの典型的な実例は、図６２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記モノＬ－酒石酸塩（結晶形１５）は、図６３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記モノＬ－酒石酸塩（結晶形１５）は１９８℃から分解が開始し、分解前に８．１％の重量減少があり、脱溶媒または脱水に相応するかもしれないことが示される。
前記モノＬ－酒石酸塩四水和物（結晶形１６）の一つの典型的な実例は、図６４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記モノＬ－酒石酸塩四水和物（結晶形１６）は、図６５に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記モノＬ－酒石酸塩四水和物（結晶形１６）は１９０℃から分解が開始し、分解前に９．５％の重量減少があり、４モルの水を含有することが示される。さらに、前記モノＬ－酒石酸塩四水和物（結晶形１６）は、図６６に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、前記モノＬ－酒石酸塩四水和物（結晶形１６）は１０６℃の前に脱溶媒の吸熱ピークがあり、サンプルは融点がないことが示される。さらに、前記モノＬ－酒石酸塩四水和物（結晶形１６）は、図６７に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記モノＬ－酒石酸塩四水和物（結晶形１６）は相対湿度２０～８０％の範囲内で重量の変化が０．８％で、１０％の相対湿度では大量の水が快速に脱離することが示される。
前記キナゾリン誘導体のモノ塩酸塩一水和物の一つの典型的な実例は、図５４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノ塩酸塩一水和物は、図５５に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のモノ塩酸塩一水和物は１５６℃で少量に分解し、２２８℃から大量に分解するようになり、分解前に３．３％の重量減少があり、１モルの水を含有することが示される。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノ塩酸塩一水和物は、図５６に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、前記キナゾリン誘導体のモノ塩酸塩一水和物は融点がなく、２２０℃からの熱量の変化が分解によるものであることが示される。さらに、前記キナゾリン誘導体の一塩酸一水和物は、図５７に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体の一塩酸一水和物は相対湿度２０～８０％の範囲内で重量の変化が約０．１７％であることが示される。
前記キナゾリン誘導体のモノ硫酸塩の一つの典型的な実例は、図４２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノ硫酸塩は、図４３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のモノ硫酸塩は２３０℃以上で分解が開始し、分解前に７．５％の重量減少があることが示される。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノ硫酸塩は、図４４に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、前記キナゾリン誘導体のモノ硫酸塩は融点が１６５℃であることが示される。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノ硫酸塩は、図４５に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のモノ硫酸塩は相対湿度２０～８０％の範囲内で重量の変化が約１１．６８％で、比較的に吸湿しやすいことが示される。
前記キナゾリン誘導体のモノＤ－グルコン酸塩の一つの典型的な実例は、図５８に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノＤ－グルコン酸塩は、図５９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のモノＤ－グルコン酸塩は１８０℃から分解が開始し、分解前に重量減少がないことが示される。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノＤ－グルコン酸塩は、図６０に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、１９３℃の吸熱ピークは前記キナゾリン誘導体のモノＤ－グルコン酸塩の融点で、溶融後サンプルが分解することが示される。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノＤ－グルコン酸塩は、図６１に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のモノＤ－グルコン酸塩は相対湿度２０～８０％の範囲内で重量の変化が約０．１２％であることが示される。
前記キナゾリン誘導体のモノα－ケトグルタル酸塩の一つの典型的な実例は、図７７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノα－ケトグルタル酸塩は、図７８に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のモノα－ケトグルタル酸塩は１９３℃から分解が開始し、分解前に９．８％の重量減少があることが示される。
前記キナゾリン誘導体のジα－ケトグルタル酸塩の一つの典型的な実例は、図９０に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のジα－ケトグルタル酸塩は、図９１に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のジα－ケトグルタル酸塩は１４０℃から分解が開始し、分解前に４．７％の重量減少があることが示される。
前記キナゾリン誘導体のジリン酸塩の一つの典型的な実例は、図６８に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のジリン酸塩は、図６９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のジリン酸塩は２３４℃から分解が開始し、分解前に７．１％の重量減少があることが示される。
前記キナゾリン誘導体のジマレイン酸塩の一つの典型的な実例は、図７９に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のジマレイン酸塩は、図８０に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のジマレイン酸塩は７５℃および１３６℃で段階的に重量減少があり、１６７℃で大量に分解するようになることが示される。
前記キナゾリン誘導体のモノコハク酸塩の一つの典型的な実例は、図７６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。
前記キナゾリン誘導体のトリコハク酸塩の一つの典型的な実例は、図８８に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のトリコハク酸塩は、図８９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のトリコハク酸塩は１７３℃から分解が開始することが示される。
前記キナゾリン誘導体のジグリコール酸塩の一つの典型的な実例は、図７３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。
前記キナゾリン誘導体のモノマロン酸塩の一つの典型的な実例は、図７４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノマロン酸塩は、図７５に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のモノマロン酸塩は８８℃から分解が開始することが示される。
前記キナゾリン誘導体のジマロン酸塩の一つの典型的な実例は、図８２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のジマロン酸塩は、図８３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のジマロン酸塩は１３５℃から分解が開始することが示される。
前記キナゾリン誘導体のトリマロン酸塩の一つの典型的な実例は、図８４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のトリマロン酸塩は、図８５に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のトリマロン酸塩は１４０℃から分解が開始することが示される。
前記キナゾリン誘導体のジ硫酸塩の一つの典型的な実例は、図４６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のジ硫酸塩は、図４７に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のジリン酸塩は分解温度が２５０℃で、１５０℃前に３％の重量減少があることが示される。さらに、前記キナゾリン誘導体のジ硫酸塩は、図４８に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを有し、前記キナゾリン誘導体のジ硫酸塩は７４℃前および１１４－１６０℃の間に吸熱ピークがあり、脱溶媒の可能性があり、２００℃以内で溶融ピークが見られないことが示される。さらに、前記キナゾリン誘導体のジ硫酸塩は、図４９に示される動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のジ硫酸塩は相対湿度２０～８０％の範囲内で重量の変化が約２％であることが示される。
前記キナゾリン誘導体のジ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の一つの典型的な実例は、図８６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のジ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩は、図８７に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のジ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩は２２３℃から分解が開始することが示される。
前記キナゾリン誘導体のモノパモ酸塩の一つの典型的な実例は、図７０に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。
前記キナゾリン誘導体のモノｐ－トルエンスルホン酸塩の一つの典型的な実例は、図７１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。さらに、前記キナゾリン誘導体のモノｐ－トルエンスルホン酸塩は、図７２に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを有し、前記キナゾリン誘導体のモノｐ－トルエンスルホン酸塩は２４５℃から分解が開始し、分解前に重量減少がないことが示される。
前記キナゾリン誘導体のモノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の一つの典型的な実例は、図８１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。
前記キナゾリン誘導体のモノｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩の一つの典型的な実例は、図９２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有するが、これに限定されない。
また、本発明は、以上のように記載のキナゾリン誘導体の塩の製造方法を提供する。
（１）前記の塩がモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とクエン酸の塩形成反応を行い、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を得る工程を含む；
（２）前記の塩がモノクエン酸塩ヘミ酢酸塩２－１（たとえば結晶形２）である場合、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をエタノールにおいてスラリー化し、モノクエン酸塩ヘミ酢酸塩２－１（たとえば結晶形２）を得る工程を含む；
（３）前記の塩がモノクエン酸塩ジテトラヒドロフラン複合体２－２（たとえば結晶形３）である場合、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をテトラヒドロフランにおいてスラリー化し、モノクエン酸塩ジテトラヒドロフラン複合体２－２（たとえば結晶形３）を得る工程を含む；
（４）前記の塩がモノクエン酸塩ヘミ１，４－ジオキサン複合体２－３（たとえば結晶形４）である場合、１，４－ジオキサンにおいて、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を再結晶させ、モノクエン酸塩ヘミ１，４－ジオキサン複合体２－３（たとえば結晶形４）を得る工程を含む；
（５）前記の塩がモノクエン酸塩二水和物２－４（たとえば結晶形５）である場合、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をｎ－ブタノールまたは水においてスラリー化し、モノクエン酸塩二水和物２－４（たとえば結晶形５）を得る工程を含む；
（５－１）前記の塩がモノクエン酸塩二水和物２－４（たとえば結晶形５）である場合、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をメタノール水溶液、エタノール水溶液またはイソプロパノール水溶液である溶媒において揮発させて結晶を析出させ、モノクエン酸塩二水和物２－４（たとえば結晶形５）を得る工程を含む；
（５－２）前記の塩がモノクエン酸塩二水和物２－４（たとえば結晶形５）である場合、メタノールとアセトン、あるいは、１，４－ジオキサンとアセトンである溶媒において、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を再結晶させ、モノクエン酸塩二水和物２－４（たとえば結晶形５）を得る工程を含む；
（６）前記の塩がモノクエン酸塩ヘミクロロホルム複合体２－５（たとえば結晶形６）である場合、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をクロロホルムにおいてスラリー化し、モノクエン酸塩ヘミクロロホルム複合体２－５（たとえば結晶形６）を得る工程を含む；
（７）前記の塩がモノクエン酸塩二水和物２－４（たとえば結晶形７）である場合、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をクロロホルムにおいてスラリー化し、モノクエン酸塩二水和物２－４（たとえば結晶形７）を得る工程を含む；
（８）前記の塩が三水和物２－６（たとえば結晶形１０）である場合、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をメタノール、ｎ－プロパノール水溶液、テトラヒドロフラン水溶液またはアセトニトリル水溶液である溶媒において揮発させて結晶を析出させ、三水和物２－６（たとえば結晶形１０）を得る工程を含む；
（９）前記の塩がモノクエン酸塩二水和物２－４（たとえば結晶形１１）である場合、メタノールとエタノール、ニトロメタンとエタノール、アセトニトリルとエタノール、ｎ－プロパノール、あるいは、イソプロパノールである溶媒において、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を再結晶させ、モノクエン酸塩二水和物２－４（たとえば結晶形１１）を得る工程を含む；
（９－２）前記の塩がモノクエン酸塩二水和物２－４（たとえば結晶形１１）である場合、メタノールとエタノール、ニトロメタンとエタノール、あるいは、アセトニトリルとエタノールである溶媒において、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をスラリー化し、モノクエン酸塩二水和物２－４（たとえば結晶形１１）を得る工程を含む；
（１０）前記の塩がモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１３）である場合、ｎ－ブタノールにおいて、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を再結晶させ、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１３）を得る工程を含む；
（１０－２）前記の塩がモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１３）である場合、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を水およびアセトニトリルにおいて揮発させて結晶を析出させ、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１３）を得る工程を含む；
（１１）前記の塩が２．５水和物２－７（たとえば結晶形１４）である場合、水およびジメチルスルホキシドにおいて、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を再結晶させ、２．５水和物２－７（たとえば結晶形１４）を得る工程を含む；
（１１－２）前記の塩が２．５水和物２－７（たとえば結晶形１４）である場合、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を水およびアセトンにおいて揮発させて結晶を析出させ、２．５水和物２－７（たとえば結晶形１４）を得る工程を含む；
（１２）前記の塩がモノエタンジスルホン酸塩である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とエタンジスルホン酸の塩形成反応を行い、モノエタンジスルホン酸塩を得る工程を含む；
（１３）前記の塩がモノ硫酸塩である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体と硫酸の塩形成反応を行い、モノ硫酸塩を得るが、前記の硫酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が１～１．３である工程を含む；
（１４）前記の塩がジ硫酸塩である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体と硫酸の塩形成反応を行い、ジ硫酸塩を得るが、前記の硫酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が２．２～３．３である工程を含む；
（１５）前記の塩がモノベンゼンスルホン酸塩である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とベンゼンスルホン酸の塩形成反応を行い、モノベンゼンスルホン酸塩を得る工程を含む；
（１６）前記の塩がモノ塩酸塩一水和物である場合、テトラヒドロフランと水において、キナゾリン誘導体とＨＣｌの塩形成反応を行い、モノ塩酸塩一水和物を得る工程を含む；
（１７）前記の塩がモノＤ－グルコン酸塩である場合、ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とＤ－グルコン酸の塩形成反応を行い、モノＤ－グルコン酸塩を得る工程を含む；
（１８）前記の塩がモノＬ－酒石酸塩（結晶形１５）である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とＬ－酒石酸の塩形成反応を行い、モノＬ－酒石酸塩（結晶形１５）を得る工程を含む；
（１９）前記の塩がモノＬ－酒石酸塩四水和物（結晶形１６）である場合、水において、Ｌ－酒石酸塩（結晶形１５）を再結晶させ、モノＬ－酒石酸塩四水和物（結晶形１６）を得る工程を含む；
（２０）前記の塩がジリン酸塩である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とリン酸の塩形成反応を行い、ジリン酸塩を得る工程を含む；
（２１）前記の塩がモノパモ酸塩である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とパモ酸の塩形成反応を行い、モノパモ酸塩を得る工程を含む；
（２２）前記の塩がモノｐ－トルエンスルホン酸塩である場合、クロロホルムおよびエタノールにおいて、キナゾリン誘導体とｐ－トルエンスルホン酸の塩形成反応を行い、モノｐ－トルエンスルホン酸塩を得る工程を含む；
（２３）前記の塩がジグリコール酸塩である場合、ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とグリコール酸の塩形成反応を行い、ジグリコール酸塩を得る工程を含む；
（２４）前記の塩がモノマロン酸塩である場合、ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とマロン酸の塩形成反応を行い、モノマロン酸塩を得るが、前記のマロン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が１～１．２である工程を含む；
（２５）前記の塩がモノコハク酸塩である場合、ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とコハク酸の塩形成反応を行い、モノコハク酸塩を得るが、前記のコハク酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が１～１．２である工程を含む；
（２６）前記の塩がモノα－ケトグルタル酸塩である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とα－ケトグルタル酸の塩形成反応を行い、モノα－ケトグルタル酸を得るが、前記のα－ケトグルタル酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が１～１．２である工程を含む；
（２７）前記の塩がジマレイン酸塩である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とマレイン酸の塩形成反応を行い、ジマレイン酸塩を得る工程を含む；
（２８）前記の塩がモノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体と１，５－ナフタレンジスルホン酸の塩形成反応を行い、モノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩を得るが、前記の１，５－ナフタレンジスルホン酸塩と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が１．１～１．５である工程を含む；
（２９）前記の塩がジマロン酸塩である場合、ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とマロン酸の塩形成反応を行い、ジマロン酸塩を得るが、前記のマロン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が２．０～２．３である工程を含む；
（３０）前記の塩がトリマロン酸塩である場合、ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とマロン酸の塩形成反応を行い、トリマロン酸塩を得るが、前記のマロン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が３．０～３．４である工程を含む；
（３１）前記の塩がジ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体と１，５－ナフタレンジスルホン酸の塩形成反応を行い、モノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩を得るが、前記の１，５－ナフタレンジスルホン酸塩と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が２．２～３．３である工程を含む；
（３２）前記の塩がトリコハク酸塩である場合、ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とコハク酸の塩形成反応を行い、トリコハク酸塩を得るが、前記のコハク酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が２．２～３．３である工程を含む；
（３３）前記の塩がジα－ケトグルタル酸塩である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とα－ケトグルタル酸の塩形成反応を行い、ジα－ケトグルタル酸塩を得るが、前記のα－ケトグルタル酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が２．２～３．３である工程を含む；
（３４）前記の塩がモノｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩である場合、テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とｐ－クロロベンゼンスルホン酸の塩形成反応を行い、モノｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩を得る工程を含む；
ここで、前記キナゾリン誘導体の構造は式
Figure 0007068280000008
 で表される。
前記の方法において、前記のキナゾリン誘導体は任意の結晶形または無定形でもよいが、たとえばＣＮ１０２８９８３８６に記載の方法で製造されるキナゾリン誘導体が挙げられる。
方法（１）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は２５～５０ｍＬ／ｇでもよく、または２６～４８ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１）において、前記のクエン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１～１．５でもよい。
方法（１）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
方法（１）において、前記の塩形成反応の操作は本分野の通常の操作でもよく、たとえば、クエン酸のテトラヒドロフラン溶液とキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と混合してもよい（たとえば、クエン酸のテトラヒドロフラン溶液をキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に入れてもよい）。前記のキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液の濃度は２５～５０ｍｇ／ｍＬでもよい。前記のクエン酸のテトラヒドロフラン溶液の濃度は５０～１００ｍｇ／ｍＬでもよい。
方法（１）において、前記の塩形成反応の後処理は本分野の当該種類の反応の通常の後処理、たとえばろ過、乾燥でもよい。前記の乾燥の温度は４０～５０℃でもよく、または４０～４５℃でもよい。前記の乾燥は真空乾燥でもよい。
前記の方法（１）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とクエン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は２５～５０ｍｇ／ｍＬが好ましい。クエン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記クエン酸の濃度は５０．８～１０１．６ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記クエン酸のモル比は１：１～１：１．５が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（２）において、前記のエタノールと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は３５～４５ｍＬ／ｇでもよく、または４０～４５ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（２）において、前記のスラリー化温度は５５～６５℃でもよく、または６０℃でもよい。
方法（２）において、前記のスラリー化時間は８～１６時間でもよい。
前記の方法（２）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とエタノールを混合して懸濁液とし、５５～６５℃で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とエタノールの配合比は１０～５０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記撹拌の時間は８～１６時間が好ましい。前記撹拌の温度は６０℃が好ましい。）。
方法（３）において、前記のテトラヒドロフランと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は３５～４５ｍＬ／ｇでもよく、または４０～４５ｍＬ／ｇでもよい。
方法（３）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（３）において、前記のスラリー化温度は１０～６０℃でもよい。
方法（３）において、前記のスラリー化の時間は８～１６時間でもよい。
前記の方法（３）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とテトラヒドロフランを混合して懸濁液とし、１０～６０℃で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とテトラヒドロフランの配合比は１０～５０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記撹拌の時間は８～１６時間が好ましい。）。
方法（４）において、前記の１，４－ジオキサンと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は８０～１２０ｍＬ／ｇでもよく、または１００～１２０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（４）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（４）において、前記の再結晶は加熱溶解と冷却析出による再結晶でもよく、その溶解の温度は５０～６０℃でもよく、その冷却の目的温度は１０～３０℃でもよい。
前記の方法（４）は、６０℃以上の温度で前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とジオキサンを混合して溶液とし、撹拌の条件で自然降温させ、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の濃度は８．３～１６．７ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記自然降温とは室温で冷却することをいう。）。
方法（５）において、前記の水と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は６０～７０ｍＬ／ｇでもよく、または６６～７０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（５）において、前記のテトラヒドロフランと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は８０～１２０ｍＬ／ｇでもよく、または１００～１２０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（５）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（５）において、前記のスラリー化温度は１０～６０℃でもよい。
方法（５）において、前記のスラリー化時間は８～１６時間でもよい。
前記の方法（５）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）と水またはｎ－ブタノールである溶媒を混合して懸濁液とし、１０～６０℃で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）と溶媒の配合比は５～４０ｍｇ／ｍＬが好ましく、１０～２０ｍｇ／ｍＬがより好ましい。前記撹拌の時間は５～１６時間が好ましい。）。
方法（５－１）において、前記の溶媒と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は２０～２００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（５－１）において、前記溶媒におけるアルコール系溶媒と水の体積比の値は１でもよい。
方法（５－１）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（５－１）において、前記の揮発温度は１０～６０℃でもよい。
前記の方法（５－１）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とメタノール水溶液、エタノール水溶液またはイソプロパノール水溶液である溶媒を混合して溶液とし、１０～６０℃で乾燥まで溶媒を揮発させ、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の濃度は５～５０ｍｇ／ｍＬが好ましい。）。
方法（５－２）において、前記の溶媒と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は１６０～２４０ｍＬ／ｇでもよく、または２００～２４０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（５－２）において、前記のメタノールとアセトンの体積比の値は１でもよい。
方法（５－２）において、前記の１，４－ジオキサンとアセトンの体積比の値は１でもよい。
方法（５－２）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（５－２）において、前記の再結晶は加熱溶解と冷却析出による再結晶でもよく、その溶解の温度は５０～６０℃でもよく、その冷却の目的温度は１０～３０℃でもよい。
方法（６）において、前記のクロロホルムと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は３５～４５ｍＬ／ｇでもよく、または４０～４５ｍＬ／ｇでもよい。
方法（６）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（６）において、前記のスラリー化温度は５５～６５℃でもよく、または６０℃でもよい。
方法（６）において、前記のスラリー化時間は８～１６時間でもよい。
前記の方法（６）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とクロロホルムを混合して懸濁液とし、室温で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とクロロホルムの配合比は１０～５０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記撹拌の時間は８～１６時間が好ましい。）。
方法（７）において、前記のクロロホルムと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は８０～１２０ｍＬ／ｇでもよく、または１００～１２０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（７）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（７）において、前記のスラリー化温度は１０～３０℃でもよい。
方法（７）において、前記のスラリー化時間は８～１６時間でもよい。
前記の方法（７）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）と水を混合して懸濁液とし、室温で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）と水の配合比は５～４０ｍｇ／ｍＬが好ましく、１０～２０ｍｇ／ｍＬがより好ましい。前記撹拌の時間は８～１６時間が好ましい。）。
方法（８）において、前記の溶媒と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は１００～２００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（８）において、前記溶媒における非水溶媒と水の体積比の値は１でもよい。
方法（８）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（８）において、前記の揮発温度は１０～３０℃でもよい。
前記の方法（８）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）と溶媒を混合して溶液とし、室温で自然揮発させ、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記自然揮発は蓋をしない揮発または蓋をして孔を開ける揮発でもよい。前記ｎ－プロパノール水溶液において、ｎ－プロパノールと水の体積比は１：１が好ましく、前記テトラヒドロフラン水溶液において、テトラヒドロフランと水の体積比は１：１が好ましく、前記アセトニトリル水溶液において、アセトニトリルと水の体積比は１：１が好ましい。）。
方法（９）において、前記の溶媒と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は２００～６００ｍＬ／ｇでもよく、または２００～５００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（９）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（９）において、前記の再結晶は加熱溶解と冷却析出による再結晶でもよく、その溶解の温度は５０～６０℃でもよく、その冷却の目的温度は１０～３０℃でもよい。
前記の方法（９）は、６０℃以上の温度で前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とアルコール系を含む有機溶媒を混合して溶液とし、撹拌の条件で自然降温させ、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記アルコール系を含む有機溶媒はｎ－プロパノール、イソプロパノール、メタノールのエタノール溶液、アセトニトリルのエタノール溶液またはニトロメタンのエタノール溶液が好ましい。前記メタノールのエタノール溶液において、メタノールとエタノールのの体積比は１：１が好ましく、前記アセトニトリルのエタノール溶液において、アセトニトリルとエタノールの体積比は１：１が好ましく、前記ニトロメタンのエタノール溶液において、ニトロメタンとエタノールの体積比は１：１が好ましい。）。
方法（９－２）において、前記の溶媒と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は１６０～２４０ｍＬ／ｇでもよく、または２００～２４０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（９－２）において、前記の溶媒のうち、前記のメタノールとエタノールの体積比の値は１でもよい。
方法（９－２）において、前記の溶媒のうち、前記のニトロメタンとエタノールの体積比の値は１でもよい。
方法（９－２）において、前記の溶媒のうち、前記のアセトニトリルとエタノールの体積比の値は１でもよい。
方法（９－２）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（９－２）において、前記のスラリー化温度は１０～３０℃でもよい。
方法（９－２）において、前記のスラリー化時間は８～１６時間でもよい。
前記の方法（９－２）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とアルコール系を含む有機溶媒を混合して懸濁液とし、室温で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記アルコール系を含む有機溶媒はメタノールのエタノール溶液、アセトニトリルのエタノール溶液またはニトロメタンのエタノール溶液が好ましい。前記メタノールのエタノール溶液において、メタノールとエタノールの体積比は１：１が好ましく、前記アセトニトリルのエタノール溶液において、アセトニトリルとエタノールの体積比は１：１が好ましく、前記ニトロメタンのエタノール溶液において、ニトロメタンとエタノールの体積比は１：１が好ましい。前記撹拌の時間は８～１６時間が好ましい。）。
方法（１０）において、前記のｎ－ブタノールと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は２００～３００ｍＬ／ｇでもよく、または２４０～３００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１０）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（１０）において、前記の再結晶は加熱溶解と冷却析出による再結晶でもよく、その溶解の温度は５０～６０℃でもよく、その冷却の目的温度は１０～３０℃でもよい。
前記の方法（１０）は、５０～６０℃で前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とｎ－ブタノールを混合して溶液とし、撹拌の条件で室温まで自然降温させ、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の濃度は４．１～８．３ｍｇ／ｍＬが好ましい。）。
方法（１０－２）において、前記の「水およびアセトニトリル」と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は１００～２００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１０－２）において、前記溶媒におけるアセトニトリルと水の体積比の値は１でもよい。
方法（１０－２）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（１０－２）において、前記の揮発温度は５０～６０℃でもよい。
前記の方法（１０－２）は、５５～６５℃で前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）、アセトニトリルおよび水を混合して溶液とし、乾燥まで溶媒を揮発させ、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の濃度は５～５０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記アセトニトリルと水の体積比は１：１が好ましい。）。
方法（１１）において、前記の「水およびジメチルスルホキシド」と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は２００～３００ｍＬ／ｇでもよく、または２４０～３００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１１－２）において、前記溶媒における水とジメチルスルホキシドの体積比の値は６０でもよい。
方法（１１）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（１１）において、前記の再結晶は反溶媒による再結晶でもよく、たとえば、まずジメチルスルホキシドで溶解させた後、水と混合することが挙げられる。
前記の方法（１１）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とジメチルスルホキシドを混合して溶液とし、前記溶液を水に入れ、室温で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の溶液における濃度は２００～４００ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記水とジメチルスルホキシドの体積比は５～１０が好ましい。前記撹拌の時間は５～３０分間が好ましい。）。
方法（１１－２）において、前記の「水およびアセトン」と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は１１０～２００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１１－２）において、前記溶媒におけるアセトンと水の体積比の値は１でもよい。
方法（１１－２）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（１１－２）において、前記の揮発温度は５０～６０℃でもよい。
方法（１２）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は２０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１２）において、前記のエタンジスルホン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１．１～２．２でもよい。
方法（１２）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１２）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
方法（１２）において、前記の塩形成反応の操作は本分野の通常の操作でもよく、たとえば、エタンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液とキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と混合してもよい（たとえば、エタンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液をキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に入れてもよい）。前記のキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬでもよい。前記のエタンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液の濃度は２０．７５～４１．５ｍｇ／ｍＬでもよい。
前記の方法（１２）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とエタンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、エタンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。エタンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記エタンジスルホン酸の濃度は２０．７５～４１．５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記エタンジスルホン酸のモル比は１：１．１～１：２．２が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（１３）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１３）において、前記の硫酸は濃硫酸の形態で使用される。
方法（１３）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１３）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
方法（１３）において、前記の塩形成反応の操作は本分野の通常の操作でもよく、たとえば、硫酸のテトラヒドロフラン溶液とキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と混合してもよい（たとえば、硫酸のテトラヒドロフラン溶液をキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に入れてもよい）。前記のキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬでもよい。前記の硫酸のテトラヒドロフラン溶液の濃度は９．７５～１９．５ｍｇ／ｍＬでもよい。
前記の方法（１３）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と硫酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記硫酸のモル比が１：１～１：１．３になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、硫酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。硫酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記硫酸の濃度は９．７５～１９．５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（１４）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１４）において、前記の硫酸は濃硫酸の形態で使用される。
方法（１４）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１４）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（１４）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と硫酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記硫酸のモル比が１：２．２～１：３．３になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、硫酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。硫酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記硫酸の濃度は２９．２５～５８．５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記硫酸のモル比は１：３．３が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（１５）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１５）において、前記のベンゼンスルホン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１～１．３でもよい。
方法（１５）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１５）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
方法（１５）において、前記の塩形成反応の操作は本分野の通常の操作でもよく、たとえば、ベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液とキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と混合してもよい（たとえば、ベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液をキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に入れてもよい）。前記のキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬでもよい。前記のベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液の濃度は１５．７～３１．４ｍｇ／ｍＬでもよい。
前記の方法（１５）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、ベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。ベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記ベンゼンスルホン酸の濃度は１５．７～３１．４ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記ベンゼンスルホン酸のモル比は１：１～１．３が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（１６）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１６）において、前記のＨＣｌは前記の水とともに濃塩酸（ＨＣｌの飽和水溶液）の形態で使用してもよい。
方法（１６）において、前記のＨＣｌと前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１．１～３．３でもよい。
方法（１６）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１６）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（１６）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と塩酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、塩酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。塩酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記塩酸の濃度は１１～２２ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記塩酸のモル比は１：１．１～１：３．３が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（１７）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は２３０～４００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１７）において、前記のＤ－グルコン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１．１～３．３でもよい。
方法（１７）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１７）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（１７）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とＤ－グルコン酸のジクロロメタン懸濁液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をＤ－グルコン酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。Ｄ－グルコン酸のジクロロメタン懸濁液において、前記Ｄ－グルコン酸の含有量は３～５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記Ｄ－グルコン酸のモル比は１：１．１～１：３．３が好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（１８）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１００～３００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１８）において、前記のＬ－酒石酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１～１．３でもよい。
方法（１８）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１８）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（１８）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とＬ－酒石酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、Ｌ－酒石酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。Ｌ－酒石酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記Ｌ－酒石酸の濃度は１４．９～２９．８ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記Ｌ－酒石酸のモル比は１：１～１：１．３が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（１９）において、前記の再結晶は撹拌による再結晶でもよい。
方法（１９）において、前記のモノＬ－酒石酸塩（結晶形１５）は方法（１８）を参照して製造することができる。
方法（１９）において、前記の再結晶の時間は６～１２時間でもよい。
前記の方法（１９）は、前記モノＬ－酒石酸塩２（結晶形１５）と水を混合して澄清まで溶解させ、固体が完全に析出するまで撹拌し、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記撹拌の時間は６～１２時間が好ましい。）。
方法（２０）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１３０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２０）において、前記のリン酸は８５％リン酸水溶液の形態で使用される。
方法（２０）において、前記のリン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１．１～３．３でもよい。
方法（２０）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２０）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（２０）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とリン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、リン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。リン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記リン酸の濃度は７．７５～１５．５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記リン酸のモル比は１：１．１～１：３．３が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（２１）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は６５～１３０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２１）において、前記のパモ酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１～１．３でもよい。
方法（２１）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２１）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（２１）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とパモ酸のテトラヒドロフラン懸濁液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液をパモ酸のテトラヒドロフラン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。パモ酸のテトラヒドロフラン懸濁液において、前記パモ酸の含有量は１０～２０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記パモ酸のモル比は１：１～１：１．３が好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（２２）において、前記の「クロロホルムおよびエタノール」と前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は４５～９０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２２）において、前記のクロロホルムとエタノールの体積比の値は８～１０でもよい。
方法（２２）において、前記のｐ－トルエンスルホン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１～１．３でもよい。
方法（２２）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２２）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（２２）は、前記キナゾリン誘導体のクロロホルム溶液とｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、ｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のクロロホルム溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。ｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液において、前記ｐ－トルエンスルホン酸の濃度は４１～８２ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記ｐ－トルエンスルホン酸のモル比は１：１．１～１：１．３が好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（２３）において、前記のジクロロメタンと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１２５～２５０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２３）において、前記のグリコール酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は２．０～２．２でもよい。
方法（２３）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２３）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（２３）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とグリコール酸のジクロロメタン懸濁液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をグリコール酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。グリコール酸のジクロロメタン懸濁液において、前記グリコール酸の含有量は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記グリコール酸のモル比は１：２．０～１：２．２が好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（２４）において、前記のジクロロメタンと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１２５～２５０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２４）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２４）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（２４）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とマロン酸のジクロロメタンの懸濁液を前記キナゾリン誘導体と前記マロン酸のモル比が１：１～１：１．２になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をマロン酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記マロン酸のモル比は１：１．１が好ましい。前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。マロン酸のジクロロメタン懸濁液において、前記マロン酸の含有量は３～５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（２５）において、前記のジクロロメタンと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１２５～２５０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２５）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２５）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（２５）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とコハク酸のジクロロメタン懸濁液を前記キナゾリン誘導体と前記コハク酸のモル比が１：１～１：１．２になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をコハク酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記コハク酸のモル比は１：１．１が好ましい。前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。コハク酸のジクロロメタン懸濁液において、前記コハク酸の含有量は３～５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（２６）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２６）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２６）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（２６）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とα－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記α－ケトグルタル酸のモル比が１：１～１：１．２になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、α－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記α－ケトグルタル酸のモル比は１：１．１が好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。α－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記α－ケトグルタル酸の濃度は１５．９５～３１．９ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（２７）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は６０～１２０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２７）において、前記のマレイン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１．１～３．３でもよい。
方法（２７）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２７）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（２７）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、マレイン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。マレイン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記マレイン酸の濃度は１２．５６～２５．３２ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記マレイン酸のモル比は１：１．１～１：３．３が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（２８）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２８）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２８）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（２８）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記１，５－ナフタレンジスルホン酸のモル比が１：１．１～１：１．５になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記１，５－ナフタレンジスルホン酸のモル比は１：１．４が好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記１，５－ナフタレンジスルホン酸の濃度は３９．３～７８．６ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（２９）において、前記のジクロロメタンと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１５０～３００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２９）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２９）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（２９）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とマロン酸のジクロロメタン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記マロン酸のモル比が１：２．０～１：２．３になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をマロン酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記マロン酸のモル比は１：２．２が好ましい。ここで、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。マロン酸のジクロロメタン懸濁液において、前記マロン酸の含有量は３～５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（３０）において、前記のジクロロメタンと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１５０～３００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（３０）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（３０）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（３０）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とマロン酸のジクロロメタン懸濁液を前記キナゾリン誘導体と前記マロン酸のモル比が１：３．０～１：３．４になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をマロン酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記マロン酸のモル比は１：３．３が好ましい。前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。マロン酸のジクロロメタン懸濁液において、前記マロン酸の含有量は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（３１）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は６０～１２０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（３１）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（３１）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（３１）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記１，５－ナフタレンジスルホン酸のモル比が１：２．２～１：３．３になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記１，５－ナフタレンジスルホン酸の濃度は３９．３～７８．６ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（３２）において、前記のジクロロメタンと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１５０～３００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（３２）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（３２）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（３２）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とコハク酸のジクロロメタン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記コハク酸のモル比が１：２．２～１：３．３になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をコハク酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。コハク酸のジクロロメタン懸濁液において、前記コハク酸の含有量は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（３３）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は６０～１２０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（３３）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（３３）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（３３）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とα－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記α－ケトグルタル酸のモル比が１：２．２～１：３．３になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、α－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。α－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記α－ケトグルタル酸の濃度は１５．９５～３１．９ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（３４）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（３４）において、前記のｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１～１．２でもよい。
方法（３４）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（３４）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（３４）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とｐ－クロロベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。ｐ－クロロベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記ｐ－クロロベンゼンスルホン酸の濃度は２１～４２ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。前記キナゾリン誘導体と前記１，５－ナフタレンジスルホン酸のモル比は１：１～１：１．２が好ましい。）。
また、本発明は、下記のいずれかの方法によって製造される、「式１で表されるキナゾリン誘導体」の塩（前記の塩における酸は反応原料における酸である。さらに、構造式で示されていない溶媒分子＜水または有機溶媒でもよい＞を含むこともある。）を提供する：
Figure 0007068280000009
（１）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とクエン酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（２）モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をエタノールにおいてスラリー化し、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（３）モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をテトラヒドロフランにおいてスラリー化し、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（４）１，４－ジオキサンにおいて、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を再結晶させ、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（５）モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をｎ－ブタノールまたは水においてスラリー化し、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（５－１）モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をメタノール水溶液、エタノール水溶液またはイソプロパノール水溶液である溶媒において揮発による結晶析出させ、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（５－２）メタノールとアセトン、あるいは、１，４－ジオキサンとアセトンである溶媒において、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を再結晶させ、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（６）モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をクロロホルムにおいてスラリー化し、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（７）モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をクロロホルムにおいてスラリー化し、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（８）モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をメタノール、ｎ－プロパノール水溶液、テトラヒドロフラン水溶液またはアセトニトリル水溶液である溶媒において揮発による結晶析出させ、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（９）メタノールとエタノール、ニトロメタンとエタノール、アセトニトリルとエタノール、ｎ－プロパノール、あるいは、イソプロパノールである溶媒において、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を再結晶させ、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（９－２）メタノールとエタノール、ニトロメタンとエタノール、あるいは、アセトニトリルとエタノールである溶媒において、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）をスラリー化し、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（１０）ｎ－ブタノールにおいて、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を再結晶させ、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（１０－２）モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を水およびアセトニトリルにおいて揮発よる結晶析出させ、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（１１）水およびジメチルスルホキシドにおいて、モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を再結晶させ、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（１１－２）モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）を水およびアセトンにおいて揮発よる結晶析出させ、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（１２）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とエタンジスルホン酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（１３）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体と硫酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得るが、前記の硫酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が１～１．３である；
（１４）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体と硫酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得るが、前記の硫酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が２．２～３．３である；
（１５）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とベンゼンスルホン酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（１６）テトラヒドロフランおよび水において、キナゾリン誘導体とＨＣｌの塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（１７）ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とＤ－グルコン酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（１８）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とＬ－酒石酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（１９）水において、モノＬ－酒石酸塩（結晶形１５）を再結晶させ、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（２０）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とリン酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（２１）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とパモ酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（２２）クロロホルムおよびエタノールにおいて、キナゾリン誘導体とｐ－トルエンスルホン酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（２３）ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とグリコール酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得る；
（２４）ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とマロン酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得るが、前記のマロン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が１～１．２である；
（２５）ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とコハク酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得るが、前記のコハク酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が１～１．２である；
（２６）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とα－ケトグルタル酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得るが、前記のα－ケトグルタル酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が１～１．２である；
（２７）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とマレイン酸の塩形成反応を行い、ジマレイン酸塩を得る；
（２８）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体と１，５－ナフタレンジスルホン酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得るが、前記の１，５－ナフタレンジスルホン酸塩と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が１．１～１．５である；
（２９）ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とマロン酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得るが、前記のマロン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が２．０～２．３である；
（３０）ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とマロン酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得るが、前記のマロン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が３．０～３．４である；
（３１）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体と１，５－ナフタレンジスルホン酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得るが、前記の１，５－ナフタレンジスルホン酸塩と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が２．２～３．３である；
（３２）ジクロロメタンにおいて、キナゾリン誘導体とコハク酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得るが、前記のコハク酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が２．２～３．３である；
（３３）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とα－ケトグルタル酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得るが、前記のα－ケトグルタル酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値が２．２～３．３である；
（３４）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とｐ－クロロベンゼンスルホン酸の塩形成反応を行い、キナゾリン誘導体の塩を得る；
ここで、前記キナゾリン誘導体の構造は式
Figure 0007068280000010
 で表される。
方法（１）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は４５～５０ｍＬ／ｇでもよく、または４５～４８ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１）において、前記のクエン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１～１．５でもよい。
方法（１）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
方法（１）において、前記の塩形成反応の操作は本分野の通常の操作でもよく、たとえば、クエン酸のテトラヒドロフラン溶液とキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と混合してもよい（たとえば、クエン酸のテトラヒドロフラン溶液をキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に入れてもよい）。前記のキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液の濃度は２５～５０ｍｇ／ｍＬでもよい。前記のクエン酸のテトラヒドロフラン溶液の濃度は５０～１００ｍｇ／ｍＬでもよい。
方法（１）において、前記の塩形成反応の後処理は本分野の当該種類の反応の通常の後処理、たとえばろ過、乾燥でもよい。前記の乾燥の温度は４０～５０℃でもよく、または４０～４５℃でもよい。前記の乾燥は真空乾燥でもよい。
前記の方法（１）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とクエン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は２５～５０ｍｇ／ｍＬが好ましい。クエン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記クエン酸の濃度は５０．８～１０１．６ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記クエン酸のモル比は１：１～１：１．５が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（２）において、前記のエタノールと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は３５～４５ｍＬ／ｇでもよく、または４０～４５ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（２）において、前記のスラリー化温度は５５～６５℃でもよく、または６０℃でもよい。
方法（２）において、前記のスラリー化時間は８～１６時間でもよい。
前記の方法（２）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とエタノールを混合して懸濁液とし、５５～６５℃で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とエタノールの配合比は１０～５０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記撹拌の時間は８～１６時間が好ましい。前記撹拌の温度は６０℃が好ましい。）。
方法（３）において、前記のテトラヒドロフランと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は３５～４５ｍＬ／ｇでもよく、または４０～４５ｍＬ／ｇでもよい。
方法（３）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（３）において、前記のスラリー化温度は１０～６０℃でもよい。
方法（３）において、前記のスラリー化時間は８～１６時間でもよい。
前記の方法（３）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とテトラヒドロフランを混合して懸濁液とし、１０～６０℃で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とテトラヒドロフランの配合比は１０～５０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記撹拌の時間は８～１６時間が好ましい。）。
方法（４）において、前記の１，４－ジオキサンと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は８０～１２０ｍＬ／ｇでもよく、または１００～１２０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（４）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（４）において、前記の再結晶は加熱溶解と冷却析出による再結晶でもよく、その溶解の温度は５０～６０℃でもよく、その冷却の目的温度は１０～３０℃でもよい。
前記の方法（４）は、６０℃以上の温度で前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とジオキサンを混合して溶液とし、撹拌の条件で自然降温させ、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の濃度は８．３～１６．７ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記自然降温とは室温で冷却することをいう。）。
方法（５）において、前記の水と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は６０～７０ｍＬ／ｇでもよく、または６６～７０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（５）において、前記のテトラヒドロフランと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は８０～１２０ｍＬ／ｇでもよく、または１００～１２０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（５）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（５）において、前記のスラリー化温度は１０～６０℃でもよい。
方法（５）において、前記のスラリー化時間は８～１６時間でもよい。
前記の方法（５）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）と水またはｎ－ブタノールである溶媒を混合して懸濁液とし、１０～６０℃で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）と溶媒の配合比は５～４０ｍｇ／ｍＬが好ましく、１０～２０ｍｇ／ｍＬがより好ましい。前記撹拌の時間は５～１６時間が好ましい。）。
方法（５－１）において、前記の溶媒と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は２０～２００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（５－１）において、前記溶媒におけるアルコール系溶媒と水の体積比の値は１でもよい。
方法（５－１）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（５－１）において、前記の揮発温度は１０～６０℃でもよい。
前記の方法（５－１）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とメタノール水溶液、エタノール水溶液またはイソプロパノール水溶液である溶媒を混合して溶液とし、１０～６０℃で乾燥まで溶媒を揮発させ、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の濃度は５～５０ｍｇ／ｍＬが好ましい。）。
方法（５－２）において、前記の溶媒と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は１６０～２４０ｍＬ／ｇでもよく、または２００～２４０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（５－２）において、前記のメタノールとアセトンの体積比の値は１でもよい。
方法（５－２）において、前記の１，４－ジオキサンとアセトンの体積比の値は１でもよい。
方法（５－２）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（５－２）において、前記の再結晶は加熱溶解と冷却析出による再結晶でもよく、その溶解の温度は５０～６０℃でもよく、その冷却の目的温度は１０～３０℃でもよい。
方法（６）において、前記のクロロホルムと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は３５～４５ｍＬ／ｇでもよく、または４０～４５ｍＬ／ｇでもよい。
方法（６）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（６）において、前記のスラリー化温度は５５～６５℃でもよく、または６０℃でもよい。
方法（６）において、前記のスラリー化時間は８～１６時間でもよい。
前記の方法（６）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とクロロホルムを混合して懸濁液とし、室温で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とクロロホルムの配合比は１０～５０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記撹拌の時間は８～１６時間が好ましい。）。
方法（７）において、前記のクロロホルムと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は８０～１２０ｍＬ／ｇでもよく、または１００～１２０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（７）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（７）において、前記のスラリー化温度は１０～３０℃でもよい。
方法（７）において、前記のスラリー化時間は８～１６時間でもよい。
前記の方法（７）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）と水を混合して懸濁液とし、室温で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）と水の配合比は５～４０ｍｇ／ｍＬが好ましく、１０～２０ｍｇ／ｍＬがより好ましい。前記撹拌の時間は８～１６時間が好ましい。）。
方法（８）において、前記の溶媒と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は１００～２００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（８）において、前記溶媒における非水溶媒と水の体積比の値は１でもよい。
方法（８）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（８）において、前記の揮発温度は１０～３０℃でもよい。
前記の方法（８）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）と溶媒を混合して溶液とし、室温で自然揮発させ、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記自然揮発は蓋をしない揮発または蓋をして孔を開ける揮発でもよい。前記ｎ－プロパノール水溶液において、ｎ－プロパノールと水の体積比は１：１が好ましく、前記テトラヒドロフラン水溶液において、テトラヒドロフランと水の体積比は１：１が好ましく、前記アセトニトリル水溶液において、アセトニトリルと水の体積比は１：１が好ましい。）。
方法（９）において、前記の溶媒と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は２００～６００ｍＬ／ｇでもよく、または２００～５００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（９）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（９）において、前記の再結晶は加熱溶解と冷却析出による再結晶でもよく、その溶解の温度は５０～６０℃でもよく、その冷却の目的温度は１０～３０℃でもよい。
前記の方法（９）は、６０℃以上の温度で前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とアルコール系を含む有機溶媒を混合して溶液とし、撹拌の条件で自然降温させ、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記アルコール系を含む有機溶媒はｎ－プロパノール、イソプロパノール、メタノールのエタノール溶液、アセトニトリルのエタノール溶液またはニトロメタンのエタノール溶液が好ましい。前記メタノールのエタノール溶液において、メタノールとエタノールの体積比は１：１が好ましく、前記アセトニトリルのエタノール溶液において、アセトニトリルとエタノールの体積比は１：１が好ましく、前記ニトロメタンのエタノール溶液において、ニトロメタンとエタノールの体積比は１：１が好ましい。）。
方法（９－２）において、前記の溶媒と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は１６０～２４０ｍＬ／ｇでもよく、または２００～２４０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（９－２）において、前記の溶媒のうち、前記のメタノールとエタノールの体積比の値は１でもよい。
方法（９－２）において、前記の溶媒のうち、前記のニトロメタンとエタノールの体積比の値は１でもよい。
方法（９－２）において、前記の溶媒のうち、前記のアセトニトリルとエタノールの体積比の値は１でもよい。
方法（９－２）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（９－２）において、前記のスラリー化温度は１０～３０℃でもよい。
方法（９－２）において、前記のスラリー化時間は８～１６時間でもよい。
前記の方法（９）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とアルコール系を含む有機溶媒を混合して懸濁液とし、室温で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記アルコール系を含む有機溶媒はメタノールのエタノール溶液、アセトニトリルのエタノール溶液またはニトロメタンのエタノール溶液が好ましい。前記メタノールのエタノール溶液において、メタノールとエタノールの体積比は１：１が好ましく、前記アセトニトリルのエタノール溶液において、アセトニトリルとエタノールの体積比は１：１が好ましく、前記ニトロメタンのエタノール溶液において、ニトロメタンとエタノールの体積比は１：１が好ましい。前記撹拌の時間は８～１６時間が好ましい。）。
方法（１０）において、前記のｎ－ブタノールと前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は２００～３００ｍＬ／ｇでもよく、または２４０～３００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１０）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（１０）において、前記の再結晶は加熱溶解と冷却析出による再結晶でもよく、その溶解の温度は５０～６０℃でもよく、その冷却の目的温度は１０～３０℃でもよい。
前記の方法（１０）は、５０～６０℃で前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とｎ－ブタノールを混合して溶液とし、撹拌の条件で室温まで自然降温させ、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の濃度は４．１～８．３ｍｇ／ｍＬが好ましい。）。
方法（１０－２）において、前記の「水およびアセトニトリル」と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は１００～２００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１０－２）において、前記溶媒におけるアセトニトリルと水の体積比の値は１でもよい。
方法（１０－２）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（１０－２）において、前記の揮発温度は５０～６０℃でもよい。
前記の方法（１０－２）は、５５～６５℃で前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）、アセトニトリルおよび水を混合して溶液とし、乾燥まで溶媒を揮発させ、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の濃度は５～５０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記アセトニトリルと水の体積比は１：１が好ましい。）。
方法（１１）において、前記の「水およびジメチルスルホキシド」と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は２００～３００ｍＬ／ｇでもよく、または２４０～３００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１１－２）において、前記溶媒における水とジメチルスルホキシドの体積比の値は６０でもよい。
方法（１１）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（１１）において、前記の再結晶は反溶媒による再結晶でもよく、たとえば、まずジメチルスルホキシドで溶解させた後、水と混合することが挙げられる。
前記の方法（１１）は、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）とジメチルスルホキシドを混合して溶液とし、前記溶液を水に入れ、室温で撹拌し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記モノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の溶液における濃度は２００～４００ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記水とジメチルスルホキシドの体積比は５～１０が好ましい。前記撹拌の時間は５～３０分間が好ましい。）。
方法（１１－２）において、前記の「水およびアセトン」と前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）の体積質量比は１１０～２００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１１－２）において、前記溶媒におけるアセトンと水の体積比の値は１でもよい。
方法（１１－２）において、前記のモノクエン酸塩２（たとえば結晶形１）は方法（１）を参照して製造することができる。
方法（１１－２）において、前記の揮発温度は５０～６０℃でもよい。
方法（１２）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は２０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１２）において、前記のエタンジスルホン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１．１～２．２でもよい。
方法（１２）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１２）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
方法（１２）において、前記の塩形成反応の操作は本分野の通常の操作でもよく、たとえば、エタンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液とキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と混合してもよい（たとえば、エタンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液をキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に入れてもよい）。前記のキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬでもよい。前記のエタンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液の濃度は２０．７５～４１．５ｍｇ／ｍＬでもよい。
前記の方法（１２）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とエタンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、エタンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。エタンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記エタンジスルホン酸の濃度は２０．７５～４１．５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記エタンジスルホン酸のモル比は１：１．１～１：２．２が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（１３）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１３）において、前記の硫酸は濃硫酸の形態で使用される。
方法（１３）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１３）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
方法（１３）において、前記の塩形成反応の操作は本分野の通常の操作でもよく、たとえば、硫酸のテトラヒドロフラン溶液とキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と混合してもよい（たとえば、硫酸のテトラヒドロフラン溶液をキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に入れてもよい）。前記のキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬでもよい。前記の硫酸のテトラヒドロフラン溶液の濃度は９．７５～１９．５ｍｇ／ｍＬでもよい。
前記の方法（１３）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と硫酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記硫酸のモル比が１：１～１：１．３になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、硫酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。硫酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記硫酸の濃度は９．７５～１９．５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（１４）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１４）において、前記の硫酸は濃硫酸の形態で使用される。
方法（１４）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１４）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（１４）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と硫酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記硫酸のモル比が１：２．２～１：３．３になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、硫酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。硫酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記硫酸の濃度は２９．２５～５８．５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記硫酸のモル比は１：３．３が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（１５）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１５）において、前記のベンゼンスルホン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１～１．３でもよい。
方法（１５）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１５）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
方法（１５）において、前記の塩形成反応の操作は本分野の通常の操作でもよく、たとえば、ベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液とキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と混合してもよい（たとえば、ベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液をキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に入れてもよい）。前記のキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬでもよい。前記のベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液の濃度は１５．７～３１．４ｍｇ／ｍＬでもよい。
前記の方法（１５）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、ベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。ベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記ベンゼンスルホン酸の濃度は１５．７～３１．４ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記ベンゼンスルホン酸のモル比は１：１～１．３が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（１６）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１６）において、前記のＨＣｌは前記の水とともに濃塩酸（ＨＣｌの飽和水溶液）の形態で使用してもよい。
方法（１６）において、前記のＨＣｌと前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１．１～３．３でもよい。
方法（１６）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１６）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（１６）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と塩酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、塩酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。塩酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記塩酸の濃度は１１～２２ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記塩酸のモル比は１：１．１～１：３．３が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（１７）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は２３０～４００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１７）において、前記のＤ－グルコン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１．１～３．３でもよい。
方法（１７）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１７）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（１７）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とＤ－グルコン酸のジクロロメタン懸濁液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をＤ－グルコン酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。Ｄ－グルコン酸のジクロロメタン懸濁液において、前記Ｄ－グルコン酸の含有量は３～５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記Ｄ－グルコン酸のモル比は１：１．１～１：３．３が好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（１８）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１００～３００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（１８）において、前記のＬ－酒石酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１～１．３でもよい。
方法（１８）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（１８）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（１８）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とＬ－酒石酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、Ｌ－酒石酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。Ｌ－酒石酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記Ｌ－酒石酸の濃度は１４．９～２９．８ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記Ｌ－酒石酸のモル比は１：１～１：１．３が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（１９）において、前記の再結晶は撹拌による再結晶でもよい。
方法（１９）において、前記のモノＬ－酒石酸塩（結晶形１５）は方法（１８）を参照して製造することができる。
方法（１９）において、前記の再結晶の時間は６～１２時間でもよい。
前記の方法（１９）は、前記モノＬ－酒石酸塩２（結晶形１５）と水を混合して澄清まで溶解させ、固体が完全に析出するまで撹拌し、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記撹拌の時間は６～１２時間が好ましい。）。
方法（２０）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１３０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２０）において、前記のリン酸は８５％リン酸水溶液の形態で使用される。
方法（２０）において、前記のリン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１．１～３．３でもよい。
方法（２０）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２０）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（２０）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とリン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、リン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。リン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記リン酸の濃度は７．７５～１５．５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記リン酸のモル比は１：１．１～１：３．３が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（２１）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は６５～１３０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２１）において、前記のパモ酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１～１．３でもよい。
方法（２１）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２１）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（２１）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とパモ酸のテトラヒドロフラン懸濁液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液をパモ酸のテトラヒドロフラン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。パモ酸のテトラヒドロフラン懸濁液において、前記パモ酸の含有量は１０～２０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記パモ酸のモル比は１：１～１：１．３が好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（２２）において、前記の「クロロホルムおよびエタノール」と前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は４５～９０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２２）において、前記のクロロホルムとエタノールの体積比の値は８～１０でもよい。
方法（２２）において、前記のｐ－トルエンスルホン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１～１．３でもよい。
方法（２２）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２２）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（２２）は、前記キナゾリン誘導体のクロロホルム溶液とｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、ｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のクロロホルム溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。ｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液において、前記ｐ－トルエンスルホン酸の濃度は４１～８２ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記ｐ－トルエンスルホン酸のモル比は１：１．１～１：１．３が好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（２３）において、前記のジクロロメタンと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１２５～２５０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２３）において、前記のグリコール酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は２．０～２．２でもよい。
方法（２３）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２３）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（２３）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とグリコール酸のジクロロメタン懸濁液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をグリコール酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。グリコール酸のジクロロメタン懸濁液において、前記グリコール酸の含有量は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記グリコール酸のモル比は１：２．０～１：２．２が好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（２４）において、前記のジクロロメタンと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１２５～２５０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２４）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２４）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（２４）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とマロン酸のジクロロメタン懸濁液を前記キナゾリン誘導体と前記マロン酸のモル比が１：１～１：１．２になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をマロン酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記マロン酸のモル比は１：１．１が好ましい。前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。マロン酸のジクロロメタン懸濁液において、前記マロン酸の含有量は３～５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（２５）において、前記のジクロロメタンと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１２５～２５０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２５）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２５）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（２５）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とコハク酸のジクロロメタン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記コハク酸のモル比が１：１～１：１．２になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をコハク酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記コハク酸のモル比は１：１．１が好ましい。前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。コハク酸のジクロロメタン懸濁液において、前記コハク酸の含有量は３～５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（２６）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２６）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２６）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（２６）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とα－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記α－ケトグルタル酸のモル比が１：１～１：１．２になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、α－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記α－ケトグルタル酸のモル比は１：１．１が好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。α－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記α－ケトグルタル酸の濃度は１５．９５～３１．９ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（２７）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は６０～１２０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２７）において、前記のマレイン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１．１～３．３でもよい。
方法（２７）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２７）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（２７）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、マレイン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。マレイン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記マレイン酸の濃度は１２．５６～２５．３２ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記マレイン酸のモル比は１：１．１～１：３．３が好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（２８）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２８）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２８）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（２８）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記１，５－ナフタレンジスルホン酸のモル比が１：１．１～１：１．５になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記１，５－ナフタレンジスルホン酸のモル比は１：１．４が好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記１，５－ナフタレンジスルホン酸の濃度は３９．３～７８．６ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（２９）において、前記のジクロロメタンと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１５０～３００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（２９）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（２９）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（２９）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とマロン酸のジクロロメタン懸濁液を前記キナゾリン誘導体と前記マロン酸のモル比が１：２．０～１：２．３になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をマロン酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記マロン酸のモル比は１：２．２が好ましい。ここで、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。マロン酸のジクロロメタン懸濁液において、前記マロン酸の含有量は３～５ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（３０）において、前記のジクロロメタンと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１５０～３００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（３０）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（３０）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（３０）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とマロン酸のジクロロメタン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記マロン酸のモル比が１：３．０～１：３．４になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をマロン酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体と前記マロン酸のモル比は１：３．３が好ましい。前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。マロン酸のジクロロメタン懸濁液において、前記マロン酸の含有量は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（３１）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は６０～１２０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（３１）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（３１）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（３１）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記１，５－ナフタレンジスルホン酸のモル比が１：２．２～１：３．３になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記１，５－ナフタレンジスルホン酸の濃度は３９．３～７８．６ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（３２）において、前記のジクロロメタンと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は１５０～３００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（３２）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（３２）において、前記の塩形成の時間は１６～２４時間でもよい。
前記の方法（３２）は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液とコハク酸のジクロロメタン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記コハク酸のモル比が１：２．２～１：３．３になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液をコハク酸のジクロロメタン懸濁液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のジクロロメタン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。コハク酸のジクロロメタン懸濁液において、前記コハク酸の含有量は５～１０ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は１６～２４時間が好ましい。）。
方法（３３）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は６０～１２０ｍＬ／ｇでもよい。
方法（３３）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（３３）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（３３）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とα－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体と前記α－ケトグルタル酸のモル比が１：２．２～１：３．３になるように混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、α－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。α－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記α－ケトグルタル酸の濃度は１５．９５～３１．９ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。
方法（３４）において、前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は５０～１００ｍＬ／ｇでもよい。
方法（３４）において、前記のｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１～１．２でもよい。
方法（３４）において、前記の塩形成の温度は１０～３０℃でもよい。
方法（３４）において、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間でもよい。
前記の方法（３４）は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とｐ－クロロベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含んでもよい（ここで、前記混合の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記の混合は、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液を前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に滴下することが好ましい。前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液において、前記キナゾリン誘導体の濃度は１２．５～２５ｍｇ／ｍＬが好ましい。ｐ－クロロベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液において、前記ｐ－クロロベンゼンスルホン酸の濃度は２１～４２ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記反応の時間は０．５～２４時間が好ましい。）。前記キナゾリン誘導体と前記１，５－ナフタレンジスルホン酸のモル比は１：１～１：１．２が好ましい。）。
また、本発明は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、ＨＥＲ４のチロシンキナーゼ阻害剤、あるいは、腫瘍疾患を予防または治療する薬物の製造における上記キナゾリン誘導体の塩の使用を提供する。
また、本発明は、治療および／または予防の有効量の上記キナゾリン誘導体の塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む薬物組成物を提供する。
前記の薬物組成物は、さらに、前記キナゾリン誘導体、前記キナゾリン誘導体の溶媒和物（水和物や有機溶媒和物を含む）、ほかの前記キナゾリン誘導体の薬用可能な塩形、および、ほかの前記キナゾリン誘導体の薬用可能な塩の溶媒和物（水和物や有機溶媒和物を含む）のうちの１つまたは複数を含んでもよい。
前記のキナゾリン誘導体は任意の結晶形でもよい。
前記の前記キナゾリン誘導体の溶媒和物は任意の結晶形でもよい。
前記のほかの前記キナゾリン誘導体の薬用可能な塩形は任意の結晶形でもよい。
前記のほかの前記キナゾリン誘導体の薬用可能な塩の溶媒和物は任意の結晶形でもよい。
ここで、前記賦形剤は本分野で通常使用される賦形剤でもよい。前記賦形剤は、一般的に、糖類、セルロースおよびその誘導体、デンプンまたは改質デンプン、リン酸カルシウム、リン酸水素二カルシウム、ヒドロキシアパタイト、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムのような固体無機物、脂質やパラフィンのような半固体、微晶質セルロース、エチルセルロース、ヒドロメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのような結合剤、コロイダルシシリカ、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、タルク粉やステアリン酸マグネシウムのような流動化剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥コーンスターチのような崩壊剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールのような潤滑剤といった物質から選ばれる。
前記薬物組成物は固体状または液体状でもよく、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤やカプセル剤を含む固体経口投与剤形、溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、分散剤や乳剤を含む液体経口投与剤形、溶液剤、分散剤や凍結乾燥剤を含む注射可能な製剤でもよい。配合は、活性成分の快速放出、遅延放出または調節放出に適するものでもよい。通常の、分散可能で、咀嚼可能で、口腔溶解または快速融解の製剤でもよい。投与経路は、経口投与、静脈皮下注射、組織への注射による投与、経皮投与、直腸投与、鼻滴下投与などを含む。
前記薬物組成物は、当業者に公知の方法によって製造することができる。前記薬物組成物を製造する時、本発明のキナゾリン誘導体の塩またはその結晶形を１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と混合し、任意に薬用可能なキナゾリン誘導体のほかの結晶形、ほかの無定形または塩形と混合し、任意に１つまたは複数のほかの活性成分と混合する。固体製剤は、直接混合、整粒などのプロセスによって製造することができる。
本発明において、「結晶形」という用語は、「結晶の種類」または「結晶構造」だけでなく、技術方案では、「特定の結晶構造を有する物質」または「特定の結晶の種類の結晶」とも理解される。たとえば、技術方案では、「キナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩の結晶形」は、「特定の結晶構造を有するキナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩」または「特定の結晶の種類のキナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩の結晶」と理解されてもよい。
本発明において、すべての粉末Ｘ線回折スペクトルはいずれもＣｕターゲットのＫα線によって測定されたものである。
本発明において、前記「結晶形」はいずれも示されたＸ線回折スペクトルの特徴付けによって実証された。当業者には、その実験誤差は機器の条件、サンプルの準備およびサンプルの純度によって決まることがわかる。特に、当業者には、Ｘ線回折スペクトルは通常機器の条件によって変わることが公知である。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％またはそれ以下で、これらの角度の誤差も考慮されるべきで、通常±０．２°の誤差が許容される。また、サンプルの高さなどの実験要素の影響によって、ピーク角度の全体的なシフトが生じることがあり、通常ある程度のシフトが許容される。よって、当業者には、本発明のスペクトルにおける特徴ピークと同様または類似のスペクトルを有する結晶形はいずれも本発明の範囲に含まれることがわかる。
本発明において、前記室温は本分野の通常の意味上の室温で、一般的に１０～３０℃である。
本発明において、飽和濃度はいずれも本分野の常識を参照し、製造方法の操作温度で試験して得ることができる。
本発明において、本分野の常識を参照し、混合および反応の過程に撹拌の操作が伴ってもよい。前記撹拌は本分野の通常の方法を使用することができ、たとえば撹拌手段は磁気的撹拌、機械的撹拌を含み、前記撹拌の速度は一般的に５０～１８００回転／分、好ましくは３００～９００回転／分である。
本発明において、本分野の常識を参照し、前記乾燥の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよく、たとえばブロー乾燥、減圧乾燥などでもよい。前記乾燥の温度は２０～６０℃が好ましく、３０～５０℃がより好ましく、前記乾燥の時間は１～２４時間が好ましく、５～１８時間がより好ましく、５～１０時間が最も好ましい。減圧乾燥を使用する場合、圧力は０．０９ＭＰａ未満が好ましい。前記乾燥は、ドラフトチャンバー、ブローオーブンまたは真空オーブンで行われてもよい。
本発明において、前記の分離の方法および条件は本分野の通常の方法および条件でもよい。前記分離の方法はろ過または遠心などの手段でもよい。前記ろ過の操作は、一般的に、ろ紙によって減圧で吸引ろ過を行うことである。前記遠心は、一般的に、高回転で行われ、遠心速度は６０００回転／分でもよい。
本発明において、本分野の常識を参照し、動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフから吸水量が得られ、その百分率は重量百分率である。
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
本発明の積極的な進歩効果は、既知のキナゾリン誘導体と比べ、本発明のキナゾリン誘導体の塩は水溶性に対してある程度の改善があり、その中では、モノクエン酸塩、モノベンゼンスルホン酸塩およびモノエタンジスルホン酸塩はさらに結晶性がよく、吸湿しにくいという利点を有することにある。
図１は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の結晶形１のＸＲＰＤスペクトルである。 図２は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の結晶形１のＴＧＡグラフである。 図３は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の結晶形１のＤＳＣチャートである。 図４は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の結晶形１のＤＶＳグラフである。 図５は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５のＸＲＰＤスペクトルである。 図６は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５のＴＧＡグラフである。 図７は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５のＤＳＣチャートである。 図８は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５のＤＶＳグラフである。 図９は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の結晶形１３のＸＲＰＤスペクトルである。 図１０は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の結晶形１３のＴＧＡグラフである。 図１１は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の結晶形１３のＤＳＣチャートである。 図１２は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の結晶形１３のＤＶＳグラフである。 図１３は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩２．５水和物の結晶形１４のＸＲＰＤスペクトルである。 図１４は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩２．５水和物の結晶形１４のＴＧＡグラフである。 図１５は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩２．５水和物の結晶形１４のＤＳＣチャートである。 図１６は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩２．５水和物の結晶形１４のＤＶＳグラフである。 図１７は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形７のＸＲＰＤスペクトルである。 図１８は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形７のＴＧＡグラフである。 図１９は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形７のＤＳＣチャートである。 図２０は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形７のＤＶＳグラフである。 図２１は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩三水和物の結晶形１０のＸＲＰＤスペクトルである。 図２２は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩三水和物の結晶形１０のＴＧＡグラフである。 図２３は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩三水和物の結晶形１０のＤＳＣチャートである。 図２４は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩三水和物の結晶形１０のＤＶＳグラフである。 図２５は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形１１のＸＲＰＤスペクトルである。 図２６は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形１１のＴＧＡグラフである。 図２７は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形１１のＤＳＣチャートである。 図２８は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形１１のＤＶＳグラフである。 図２９は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ヘミ酢酸塩の結晶形２のＸＲＰＤスペクトルである。 図３０は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ヘミ酢酸塩の結晶形２のＴＧＡグラフである。 図３１は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ヘミ酢酸塩の結晶形２のＤＳＣチャートである。 図３２は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ジテトラヒドロフラン複合体の結晶形３のＸＲＰＤスペクトルである。 図３３は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ジテトラヒドロフラン複合体の結晶形３のＴＧＡグラフである。 図３４は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ヘミ１，４－ジオキサン複合体の結晶形４のＸＲＰＤスペクトルである。 図３５は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ヘミ１，４－ジオキサン複合体の結晶形４のＴＧＡグラフである。 図３６は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ヘミクロロホルム複合体の結晶形６のＸＲＰＤスペクトルである。 図３７は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ヘミクロロホルム複合体の結晶形６のＴＧＡグラフである。 図３８は、本発明のキナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図３９は、本発明のキナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩のＴＧＡグラフである。 図４０は、本発明のキナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩のＤＳＣチャートである。 図４１は、本発明のキナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩のＤＶＳグラフである。 図４２は、本発明のキナゾリン誘導体のモノ硫酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図４３は、本発明のキナゾリン誘導体のモノ硫酸塩のＴＧＡグラフである。 図４４は、本発明のキナゾリン誘導体のモノ硫酸塩のＤＳＣチャートである。 図４５は、本発明のキナゾリン誘導体のモノ硫酸塩のＤＶＳグラフである。 図４６は、本発明のキナゾリン誘導体のジ硫酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図４７は、本発明のキナゾリン誘導体のジ硫酸塩のＴＧＡグラフである。 図４８は、本発明のキナゾリン誘導体のジ硫酸塩のＤＳＣチャートである。 図４９は、本発明のキナゾリン誘導体のジ硫酸塩のＤＶＳグラフである。 図５０は、本発明のキナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図５１は、本発明のキナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩のＴＧＡグラフである。 図５２は、本発明のキナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩のＤＳＣチャートである。 図５３は、本発明のキナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩のＤＶＳグラフである。 図５４は、本発明のキナゾリン誘導体のモノ塩酸塩一水和物のＸＲＰＤスペクトルである。 図５５は、本発明のキナゾリン誘導体のモノ塩酸塩一水和物のＴＧＡグラフである。 図５６は、本発明のキナゾリン誘導体のモノ塩酸塩一水和物のＤＳＣチャートである。 図５７は、本発明のキナゾリン誘導体のモノ塩酸塩一水和物のＤＶＳグラフである。 図５８は、本発明のキナゾリン誘導体のモノＤ－グルコン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図５９は、本発明のキナゾリン誘導体のモノＤ－グルコン酸塩のＴＧＡグラフである。 図６０は、本発明のキナゾリン誘導体のモノＤ－グルコン酸塩のＤＳＣチャートである。 図６１は、本発明のキナゾリン誘導体のモノＤ－グルコン酸塩のＤＶＳグラフである。 図６２は、本発明のキナゾリン誘導体のモノＬ－酒石酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図６３は、本発明のキナゾリン誘導体のモノＬ－酒石酸塩のＴＧＡグラフである。 図６４は、本発明のキナゾリン誘導体のモノＬ－酒石酸塩四水和物のＸＲＰＤスペクトルである。 図６５は、本発明のキナゾリン誘導体のモノＬ－酒石酸塩四水和物のＴＧＡグラフである。 図６６は、本発明のキナゾリン誘導体のモノＬ－酒石酸塩四水和物塩のＴＧＡグラフである。 図６７は、本発明のキナゾリン誘導体のモノＬ－酒石酸塩四水和物のＤＶＳグラフである。 図６８は、本発明のキナゾリン誘導体のジリン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図６９は、本発明のキナゾリン誘導体のジリン酸塩のＴＧＡグラフである。 図７０は、本発明のキナゾリン誘導体のモノパモ酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図７１は、本発明のキナゾリン誘導体のモノｐ－トルエンスルホン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図７２は、本発明のキナゾリン誘導体のモノｐ－トルエンスルホン酸塩のＴＧＡグラフである。 図７３は、本発明のキナゾリン誘導体のジグリコール酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図７４は、本発明のキナゾリン誘導体のモノマロン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図７５は、本発明のキナゾリン誘導体のモノマロン酸塩のＴＧＡグラフである。 図７６は、本発明のキナゾリン誘導体のモノコハク酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図７７は、本発明のキナゾリン誘導体のモノα－ケトグルタル酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図７８は、本発明のキナゾリン誘導体のモノα－ケトグルタル酸塩のＴＧＡグラフである。 図７９は、本発明のキナゾリン誘導体のジマレイン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図８０は、本発明のキナゾリン誘導体のジマレイン酸塩のＴＧＡグラフである。 図８１は、本発明のキナゾリン誘導体のモノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図８２は、本発明のキナゾリン誘導体のジマロン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図８３は、本発明のキナゾリン誘導体のジマロン酸塩のＴＧＡグラフである。 図８４は、本発明のキナゾリン誘導体のトリマロン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図８５は、本発明のキナゾリン誘導体のトリマロン酸塩のＴＧＡグラフである。 図８６は、本発明のキナゾリン誘導体のジ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図８７は、本発明のキナゾリン誘導体のジ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩のＴＧＡグラフである。 図８８は、本発明のキナゾリン誘導体のトリコハク酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図８９は、本発明のキナゾリン誘導体のトリコハク酸塩のＴＧＡグラフである。 図９０は、本発明のキナゾリン誘導体のジα－ケトグルタル酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図９１は、本発明のキナゾリン誘導体のジα－ケトグルタル酸塩のＴＧＡグラフである。 図９２は、本発明のキナゾリン誘導体のモノｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩のＸＲＰＤスペクトルである。 図９３は、本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図９４は、本発明のキナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図９５は、本発明のキナゾリン誘導体のモノパモ酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図９６は、本発明のキナゾリン誘導体のジグリコール酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図９７は、本発明のキナゾリン誘導体のモノマロン酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図９８は、本発明のキナゾリン誘導体のモノコハク酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図９９は、本発明のキナゾリン誘導体のモノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図１００は、本発明の各キナゾリン誘導体の塩の薬物の濃度－時間曲線のグラフである。
以下、実施例の形によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法および条件、あるいは商品の説明書に従って選ばれた。
検出機器および方法：
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）に使用された機器はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒで、θ－２θゴニオメーター、Ｍｏモノクロメーター、Ｌｙｎｘｅｙｅ検出器が配置された。データ収集ソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒで、分析ソフトウェアはＭＤＩ Ｊａｄｅ ５．０であった。機器は使用前に機器に付いた標準品（一般的にコランダム）で校正された。検出条件は、２θ走査角度範囲３～４０°、ステップ間隔０．０２°、速度０．２秒／ステップであった。検出過程は、銅ターゲットの波長が１．５４ｎｍのＫａ Ｘ線を使用し、４０ ｋＶおよび４０ ｍＡの操作条件において、サンプルを室温の条件でテストし、検出しようとするサンプルを無反射板に置いた。特別に説明しない限り、サンプルは検出前に研磨されていなかった。
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）のデータはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２００ ＭＤＳＣからのものを使用し、装置の制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅで、分析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、１～１０ ｍｇのサンプルを取って蓋をされていない（特別に説明しない限り）アルミ坩堝内に置き、１０℃／分の昇温速度で４０ ｍＬ／分の乾燥Ｎ2の保護下においてサンプルを室温から２５０℃に昇温させ、同時にＴＡソフトウェアでサンプルの昇温過程における熱量変化を記録した。
熱重量分析（ＴＧＡ）のデータはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡからのものを使用し、装置の制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅで、分析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、５～１５ ｍｇのサンプルを取って白金坩堝内に置き、段階的な高解像度の検出手段で、１０℃／分の昇温速度で４０ ｍＬ／分の乾燥Ｎ2の保護下においてサンプルを室温から３００℃に昇温させ、同時にＴＡソフトウェアでサンプルの昇温過程における重量変化を記録した。
等温吸着分析（ＤＶＳ）のデータはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡからのものを使用し、装置の制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅで、分析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、１～１０ ｍｇのサンプルを取って白金坩堝内に置き、ＴＡソフトウェアでサンプルの相対湿度が２０％から８０％へ変化する過程における重量変化を記録した。サンプルの具体的な状況によって、サンプルに異なる吸着および脱吸着の工程を使用した。
1Ｈ ＮＭＲ検出はＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ＴＭ５００を使用し、通常、全周波数の励起を使用し、単一のパルスで、角度３０°で励起させ、１６回走査し、デジタルクワドラチャ検波を行い、温度を２９８Ｋとし、重水素化試薬としてＤＭＳＯを使用した。
ＨＰＬＣの検出条件は以下の通りである：
移動相Ａ、ギ酸:水＝０．１:９９．９；
移動相Ｂ、ギ酸:アセトニトリル＝０．１:９９．９；
溶離勾配：
０ ｍｉｎ １０％ Ｂ；
０．５ ｍｉｎ １０％ Ｂ；
４ ｍｉｎ ８０％ Ｂ；
４．５ ｍｉｎ ８０％ Ｂ；
６ ｍｉｎ １０％ Ｂ；
６．５ ｍｉｎ １０％ Ｂ；
流速 ０．３ ｍＬ／ｍｉｎ、クロマトグラフィーカラム Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ－Ｃ１８ ２．１ｍｍ×５０．０ｍｍ×１．８μｍ、カラム温度 ４０ ℃、波長 ２５４ ｎｍ。
特に説明しない限り、実施例はいずれも室温の条件で操作された。
特に説明しない限り、実施例で使用された各試薬はいずれも市販品である。
下記実施例において、使用されたキナゾリン誘導体（すなわち、式１化合物）はＣＮ１０２８９８３８６に記載の方法で製造された。混合と反応の過程に撹拌操作が伴い、撹拌の速度は一般的に５０～１８００回転／分であった。「一晩」の時間は一般的に１２～２４時間である。
実施例１ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の結晶形１の製造
２ ｇの式１化合物を８０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０．７６２ ｇのクエン酸を１５ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、酸溶液を塩基溶液に滴下し、室温で０．５時間撹拌して固体が析出し、一晩撹拌し、ろ過して洗浄し、４５℃の真空乾燥器で乾燥し、２．４６６ ｇのキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の結晶形１を得たが、収率は８９．３％であった。
ＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。
ＴＧＡグラフは図２に示すように、分解温度が１７５℃であったことが示された。
ＤＳＣチャートは図３に示すように、融点が１６５～１６９℃であったことが示された。
ＤＶＳグラフは図４に示すように、サンプルは２０～８０％ＲＨの範囲内で重量変化が０．２１％であったことが示された。
４ ｇの式１化合物を８０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、２．２８８ ｇのクエン酸を２２．５ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は結晶形１であった。
実施例２ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５の製造
３０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、２ ｍＬの水を入れ、６０℃で１６時間結晶粥にし、遠心し、室温で真空乾燥し、２６ ｍｇのキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５を得たが、モル収率は８２．４％であった。
ＸＲＰＤスペクトルを図５に示す。
ＴＧＡグラフは図６に示すように、分解温度が１４５℃で、分解前に５．３％の重量減少があり、２モルの水を含有したことが示された。
ＤＳＣチャートは図７に示すように、１２３℃前に脱水の吸熱ピークがあったことが示された。
ＤＶＳグラフは図８に示すように、０～８０％ＲＨの範囲内で重量変化が０．４％であったことが示された。
実施例３ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５の製造
３０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、３ ｍＬのｎ－ブタノールを入れ、室温で１６時間結晶粥にし、遠心し、室温で真空乾燥し、２４ ｍｇの前記二水和物の結晶形５を得たが、モル収率は７６．１％であった。
実施例４ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、１ ｍＬの水および１ ｍＬのメタノールを入れ、室温で開放状態において乾燥まで揮発させ、７ ｍｇの前記二水和物の結晶形５を得たが、モル収率は６６．７％であった。
１００ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を使用し、１ ｍＬの水および１ ｍＬのメタノールを入れ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は二水和物の結晶形５であった。
実施例５ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５の製造
実施例４における「メタノール」を「エタノール」に替え、ほかの操作は実施例４と同様で、前記二水和物の結晶形５を得た。
実施例６ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５の製造
実施例４における「メタノール」を「イソプロパノール」に替え、ほかの操作は実施例４と同様で、前記二水和物の結晶形５を得た。
実施例７ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、１ ｍＬの水および１ ｍＬのメタノールを入れ、６０℃で開放状態において乾燥まで揮発させ、８ ｍｇの前記二水和物の結晶形５を得たが、モル収率は７６．１％であった。
実施例８ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５の製造
実施例７における「メタノール」を「エタノール」に替え、ほかの操作は実施例７と同様で、前記二水和物の結晶形５を得た。
実施例９ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５の製造
実施例７における「メタノール」を「イソプロパノール」に替え、ほかの操作は実施例７と同様で、前記二水和物の結晶形５を得た。
実施例１０ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、１ ｍＬのメタノールおよび１ ｍＬのアセトンを入れ、６０℃で水浴において澄清に溶解するように５分間撹拌し、そして水浴において室温まで自然冷却し、固体が析出して遠心し、室温で真空乾燥し、６ ｍｇの前記二水和物の結晶形５を得たが、モル収率は５７．０％であった。
実施例１１ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形５の製造
実施例１０における「メタノール」を「ジオキサン」に替え、ほかの操作は実施例１０と同様で、前記二水和物の結晶形５を得た。
実施例３～１１で製造されたサンプルは実施例２に類似するＸＲＰＤスペクトルおよびＤＳＣチャート（示されず）を有し、これらの実施例で製造されたサンプルが実施例２と同様であることが示された。
実施例１２ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の結晶形１３の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、２．４ ｍＬのｎ－ブタノールを入れ、６０℃で水浴において澄清に溶解するように５分間撹拌し、そして水浴において室温まで自然冷却し、固体が析出して遠心し、室温で真空乾燥し、８ ｍｇの前記結晶形１３を得たが、収率は８０％であった。
ＸＲＰＤスペクトルを図９に示す。
ＴＧＡグラフは図１０に示すように、分解温度が１４４℃であったことが示された。
ＤＳＣチャートは図１１に示すように、融点が１２７～１３８℃であったことが示された。
ＤＶＳグラフは図１２に示すように、２０～８０％ＲＨの範囲内で重量変化が０．２％であったことが示された。
２０ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は二水和物の結晶形１３であった。
実施例１３ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の結晶形１３の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、１ ｍＬの水および１ ｍＬのアセトニトリルを入れ、６０℃で開放状態において乾燥まで揮発させ、７ ｍｇの前記結晶形１３を得たが、収率は７０％であった。
実施例１３で製造されたサンプルは実施例１２に類似するＸＲＰＤスペクトルおよびＤＳＣチャート（示されず）を有し、これらの実施例で製造されたサンプルが実施例１２と同様であることが示された。
１００ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は依然として結晶形１３であった。
実施例１４ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩２．５水和物の結晶形１４の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、０．０５ ｍＬのジメチルスルホキシドを入れ、澄清に溶解するように超音波処理し、そして当該溶液を素早く３ ｍＬの水を含有する反応瓶に入れ、５分間撹拌し、遠心し、室温で真空乾燥し、８．３ ｍｇの前記２．５水和物の結晶形１４を得たが、モル収率は７８．０％であった。
ＸＲＰＤスペクトルを図１３に示す。
ＴＧＡグラフは図１４に示すように、分解温度が１４４℃で、分解前に６．３％の重量減少があり、２．５モルの水を含有したことが示された。
ＤＳＣチャートは図１５に示すように、１３０℃前に脱水の吸熱ピークがあったことが示された。
ＤＶＳグラフは図１６に示すように、１０～８０％ＲＨの範囲内で重量変化が０．７％で、１０％以下は一部の結晶水が脱離したことが示された。
２０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は２．５水和物の結晶形１４であった。
実施例１５ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩２．５水和物の結晶形１４の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、１ ｍＬのアセトンおよび１ ｍＬの水を入れ、６０℃で開放状態において乾燥まで溶媒を揮発させ、８ ｍｇの前記２．５水和物の結晶形１４を得たが、モル収率は７５．１％であった。
実施例１５で製造されたサンプルは実施例１４に類似するＸＲＰＤスペクトルおよびＤＳＣチャート（示されず）を有し、これらの実施例で製造されたサンプルが実施例１４と同様であることが示された。
実施例１６ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形７の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、１ ｍＬの水を入れ、室温で１６時間結晶粥にし、遠心し、室温で真空乾燥し、９ ｍｇの前記二水和物の結晶形７を得たが、モル収率は８５．６％であった。
ＸＲＰＤスペクトルを図１７に示す。
ＴＧＡグラフは図１８に示すように、分解温度が１４５℃で、分解前に４．７％の重量減少があり、２モルの水を含有したことが示された。
ＤＳＣチャートは図１９に示すように、７９℃前および１１５～１１７℃の間に２つの脱水の吸熱ピークがあったことが示された。
ＤＶＳグラフは図２０に示すように、１０～８０％ＲＨの範囲内で重量変化が０．３８％で、相対湿度１０％以下では１つの水分子が脱離し、脱離した水分子は相対湿度３０％で再結合したことが示された。
実施例１７ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩三水和物の結晶形１０の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、２ ｍＬのメタノールを入れ、室温で開放状態において乾燥まで溶媒を揮発させ、８ ｍｇの前記三水和物の結晶形１０を得たが、モル収率は７４．２％であった。
ＸＲＰＤスペクトルを図２１に示す。
ＴＧＡグラフは図２２に示すように、分解温度が１５９℃で、分解前に７．７％の重量減少があり、３モルの水を含有したことが示された。
ＤＳＣチャートは図２３に示すように、１１７℃前に脱水の吸熱ピークがあったことが示された。
ＤＶＳグラフは図２４に示すように、相対湿度５０％以下では３．５％の結晶水が脱離したが、相対湿度５０～８０％の範囲内で水和物が安定化し、重量変化が１．１％であったことが示された。
実施例１８ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩三水和物の結晶形１０の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、１ ｍＬの水および１ ｍＬのｎ－プロパノールを入れ、室温で開放状態において乾燥まで溶媒を揮発させ、８ ｍｇの前記三水和物の結晶形１０を得たが、モル収率は７４．２％であった。
２０ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は三水和物の結晶形１０であった。
実施例１９ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩三水和物の結晶形１０の製造
実施例１８における「ｎ－プロパノール」を「テトラヒドロフラン」に替え、ほかの操作は実施例１８と同様で、前記三水和物の結晶形１０を得た。
実施例２０ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩三水和物の結晶形１０の製造
実施例１８における「ｎ－プロパノール」を「アセトニトリル」に替え、ほかの操作は実施例１８と同様で、前記三水和物の結晶形１０を得た。
実施例１８～２０で製造されたサンプルは実施例１７に類似するＸＲＰＤスペクトルおよびＤＳＣチャート（示されず）を有し、これらの実施例で製造されたサンプルが実施例１７と同様であることが示された。
実施例２１ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形１１の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、５ ｍＬのイソプロパノールを入れ、６０℃で水浴において澄清に溶解するように５分間撹拌し、そして水浴において室温まで自然冷却し、固体が析出して遠心し、室温で真空乾燥し、７．５ ｍｇの前記二水和物の結晶形１１を得たが、収率は７１．３％であった。
ＸＲＰＤスペクトルを図２５に示す。
ＴＧＡグラフは図２６に示すように、分解温度が１４２℃で、分解前に４．８％の重量減少があり、２モルの水を含有したことが示された。
ＤＳＣチャートは図２７に示すように、７１℃前に脱水の吸熱ピークがあったことが示された。
ＤＶＳグラフは図２８に示すように、相対湿度５０～８０％の範囲内で水和物が安定して存在し、重量変化が５．３％で、相対湿度５０％以下では結晶水が脱離したことが示された。
実施例２２ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形１１の製造
実施例２１における「イソプロパノール」を「ｎ－プロパノール」に替え、ほかの操作は実施例２１と同様で、前記二水和物の結晶形１１を得た。
実施例２３ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形１１の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、１ ｍＬのメタノールおよび１ ｍＬのエタノールを入れ、室温で１６時間結晶粥にし、遠心し、室温で真空乾燥し、６．８ ｍｇの前記二水和物の結晶形１１を得たが、収率は６４．７％であった。
実施例２４ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形１１の製造
実施例２３における「メタノール」を「ニトロメタン」に替え、ほかの操作は実施例２３と同様で、前記二水和物の結晶形１１を得た。
実施例２５ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形１１の製造
実施例２３における「メタノール」を「アセトニトリル」に替え、ほかの操作は実施例２３と同様で、前記二水和物の結晶形１１を得た。
実施例２６ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形１１の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、１ ｍＬのメタノールおよび１ ｍＬのエタノールを入れ、６０℃で水浴において澄清に溶解するように５分間撹拌し、そして水浴において室温まで自然冷却し、固体が析出して遠心し、室温で真空乾燥し、７ ｍｇの前記二水和物の結晶形１１を得たが、収率は６６．６％であった。
実施例２７ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形１１の製造
実施例２６における「メタノール」を「ニトロメタン」に替え、ほかの操作は実施例２６と同様で、前記二水和物の結晶形１１を得た。
実施例２８ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩二水和物の結晶形１１の製造
実施例２６における「メタノール」を「アセトニトリル」に替え、ほかの操作は実施例２６と同様で、前記二水和物の結晶形１１を得た。
実施例２２～２８で製造されたサンプルは実施例２１に類似するＸＲＰＤスペクトルおよびＤＳＣチャート（示されず）を有し、これらの実施例で製造されたサンプルが実施例２１と同様であることが示された。
実施例２９ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ヘミ酢酸塩の結晶形２の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、０．４ ｍＬのエタノールを入れ、６０℃で１６時間撹拌し、遠心し、室温で真空乾燥し、８ ｍｇの前記ヘミ酢酸塩の結晶形２を得たが、モル収率は７７．４％であった。
ＸＲＰＤスペクトルを図２９に示す。
ＴＧＡグラフは図３０に示すように、分解温度が１４２℃で、分解前に３．２％の重量減少があり、０．５モルのエタノールを含有したことが示された。
ＤＳＣチャートは図３１に示すように、８９～１２０℃の間に脱エタノールの吸熱ピークがあったことが示された。
実施例３０ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ジテトラヒドロフラン複合体の結晶形３の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、０．４ ｍＬのテトラヒドロフランを入れ、室温で１６時間撹拌し、遠心し、室温で真空乾燥し、９ ｍｇの前記ジテトラヒドロフラン複合体の結晶形３を得たが、モル収率は７３．７％であった。
ＸＲＰＤスペクトルを図３２に示す。
ＴＧＡグラフは図３３に示すように、分解温度が１６９℃で、分解前に１７．３％の重量減少があり、２モルのテトラヒドロフランを含有したことが示された。
実施例３１ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ジテトラヒドロフラン複合体の結晶形３の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、０．４ ｍＬのテトラヒドロフランを入れ、６０℃で１６時間撹拌し、遠心し、室温で真空乾燥し、前記ジテトラヒドロフラン複合体の結晶形３を得た。
実施例３１で製造されたサンプルは実施例３０に類似するＸＲＰＤスペクトルを有し、これらの実施例で製造されたサンプルが実施例３０と同様であることが示された。
実施例３２ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ヘミ１，４－ジオキサン複合体の結晶形４の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、１．２ ｍＬのジオキサンを入れ、６０℃で水浴において澄清に溶解するように５分間撹拌し、そして水浴において室温まで自然冷却し、固体が析出して遠心し、室温で真空乾燥し、６ ｍｇの前記ヘミ１，４－ジオキサン複合体の結晶形４を得たが、収率は５６．４％であった。
ＸＲＰＤスペクトルを図３４に示す。
ＴＧＡグラフは図３５に示すように、分解温度が１７３℃で、分解前に６．６％の重量減少があり、０．５モルのジオキサンを含有したことが示された。
２０ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を使用し、１．２ ｍＬのジオキサンを入れ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は依然としてヘミ１，４－ジオキサン複合体の結晶形４であった。
実施例３３ キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩ヘミクロロホルム複合体の結晶形６の製造
１０ ｍｇの実施例１で製造された結晶形１を取り、０．４ ｍＬのクロロホルムを入れ、室温で１６時間撹拌し、遠心し、室温で真空乾燥し、７ ｍｇの前記ヘミクロロホルム複合体の結晶形６を得たが、収率は６４．４％であった。
ＸＲＰＤスペクトルを図３６に示す。
ＴＧＡグラフは図３７に示すように、分解温度が１７３℃で、分解前に７．３％の重量減少があり、０．５モルのクロロホルムを含有したことが示された。
実施例３４ キナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、４．１５ ｍｇのエタンジスルホン酸を０．２ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、エタンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり式１化合物のテトラヒドロフラン溶液に滴下し、滴下の過程で固体が析出し、一晩撹拌し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図３８に示す。
ＴＧＡグラフは図３９に示すように、分解温度が２５０℃で、分解前に１．２％の重量減少があったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は７４．２％で、理論値の７２．６％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は１:１であった。
ＤＳＣチャートは図４０に示すように、サンプルは融点がなかったことが示された。
ＤＶＳグラフは図４１に示すように、相対湿度２０～８０％の範囲内で重量変化が１．４６％であったことが示された。
２０ ｍｇの式１化合物を使用し、１６．６ ｍｇのエタンジスルホン酸を０．４ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩であった。
実施例３５ キナゾリン誘導体のモノ硫酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１．９５ ｍｇのＨ2ＳＯ4を含有する濃硫酸を０．２ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、硫酸のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり式１化合物のテトラヒドロフラン溶液に滴下したら、すぐ混濁が生じ、一晩撹拌し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図４２に示す。
ＴＧＡグラフは図４３に示すように、分解温度が２３０℃で、分解前に７．５％の重量減少があったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は８７．２％で、理論値の８３．６％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は１:１であった。
ＤＳＣチャートは図４４に示すように、サンプルは１２４℃前に１つの吸熱ピークがあり、融点が１６５℃であったことが示された。
ＤＶＳグラフは図４５に示すように、相対湿度２０～８０％の範囲内で重量変化が１１．６８％であったことが示された。
２０ ｍｇの式１化合物を使用し、３．９ ｍｇのＨ2ＳＯ4を含有する濃硫酸を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノ硫酸塩であった。
２０ ｍｇの式１化合物を使用し、５．０６ ｍｇのＨ2ＳＯ4を含有する濃硫酸を０．２６ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノ硫酸塩であった。
実施例３６ キナゾリン誘導体のジ硫酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、５．８５ ｍｇのＨ2ＳＯ4を含有する濃硫酸を０．２ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、式１化合物のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり硫酸のテトラヒドロフラン溶液に滴下したら、すぐ混濁が生じ、一晩撹拌し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図４６に示す。
ＴＧＡグラフは図４７に示すように、分解温度が２５０℃で、１３０℃前に３．０％の重量減少があったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は７６．７％で、理論値の７２．０％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は２:１であった。
ＤＳＣチャートは図４８に示すように、サンプルは７４℃前および１１４～１６０℃の間に吸熱ピークがあり、２００℃以内で融点が見られなかったことが示された。
ＤＶＳグラフは図４９に示すように、相対湿度２０～８０％の範囲内で重量変化が２．０％であったことが示された。
２０ ｍｇの式１化合物を使用し、８．５６ ｍｇのＨ2ＳＯ4を含有する濃硫酸を０．１５ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のジ硫酸塩であった。
１０ｍｇの式１化合物を使用し、６．４２ ｍｇのＨ2ＳＯ4を含有する濃硫酸を０．２ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のジ硫酸塩であった。
実施例３７ キナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、３．１４ ｍｇのベンゼンスルホン酸を０．２ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり式１化合物のテトラヒドロフラン溶液に滴下し、一晩撹拌し、固体が析出し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図５０に示す。
ＴＧＡグラフは図５１に示すように、分解温度が１９９℃で、分解前に顕著な重量減少がなかったことが示された。
ＤＳＣチャートは図５２に示すように、融点が１９９℃で、溶融後すぐ分解したことが示された。
ＤＶＳグラフは図５３に示すように、相対湿度２０～８０％の範囲内で重量変化が０．３％であったことが示された。
２０ ｍｇの式１化合物、６．２８ｍｇのベンゼンスルホン酸を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩であった。
２０ ｍｇの式１化合物を使用し、８．１７ ｍｇのベンゼンスルホン酸を０．２６ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩であった。
実施例３８ キナゾリン誘導体のモノ塩酸塩一水和物の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、２．２ ｍｇのＨＣｌを含有する濃塩酸を０．２ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、塩酸のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり式１化合物のテトラヒドロフラン溶液に滴下し、固体が析出し、一晩撹拌し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図５４に示す。
ＴＧＡグラフは図５５に示すように、サンプルは１５６℃で少量に分解し、２２８℃から大量に分解するようになり、分解前に３．３％の重量減少があり、１モルの水を含有したことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は９３．４％で、理論値の９３．２％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は１:１であった。
ＤＳＣチャートは図５６に示すように、サンプルは融点がなかったことが示された。
ＤＶＳグラフは図５７に示すように、相対湿度２０～８０％の範囲内で重量変化が０．１７％であったことが示された。
２０ ｍｇの式１化合物を使用し、１．５９ ｍｇのＨＣｌを含有する濃塩酸を０．０７２ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノ塩酸塩一水和物であった。
１０ ｍｇの式１化合物を使用し、２．３９ ｍｇのＨＣｌを含有する濃塩酸を０．２１ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノ塩酸塩一水和物であった。
実施例３９ キナゾリン誘導体のモノＤ－グルコン酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を２ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３．８９ ｍｇのＤ－グルコン酸を１ ｍＬのジクロロメタンに入れて懸濁液とし、式１化合物のジクロロメタン溶液をゆっくりＤ－グルコン酸のジクロロメタン溶液に滴下し、一晩撹拌し、固体が析出し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図５８に示す。
ＴＧＡグラフは図５９に示すように、分解温度が１８０℃で、分解前に顕著な重量減少がなかったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は６４．５％で、理論値の７２．０％に近く、同時に、ＤＳＣチャートの図６０では、当該産物に一部の遊離Ｄ－グルコン酸が含有された（Ｄ－グルコン酸の融点の１３１℃に吸熱ピークがあった）ことが示されたため、当該塩における酸と塩基のモル比は１:１であった。
ＤＳＣチャートは図６０に示すように、サンプルは融点が１９３℃で、溶融後分解したことが示された。
ＤＶＳグラフは図６１に示すように、相対湿度２０～８０％の範囲内で重量変化が０．１２％であったことが示された。
２０ ｍｇの式１化合物を使用し、２３．６２ｍｇのＤ－グルコン酸を７．８７ ｍＬのジクロロメタンまたは４．７２ ｍＬのジクロロメタンに入れて懸濁液とし、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノＤ－グルコン酸塩であった。
実施例４０ キナゾリン誘導体のモノＬ－酒石酸塩（結晶形１５）の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、２．９８ ｍｇのＬ－酒石酸を０．２ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、Ｌ－酒石酸のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり式１化合物のテトラヒドロフラン溶液に滴下し、一晩撹拌し、固体が析出し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図６２に示す。
ＴＧＡグラフは図６３に示すように、サンプルは１９８℃から分解するようになり、分解前に８．１％の重量減少があったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は７２．０％で、理論値の７７．０％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は１:１であった。
２０ ｍｇの式１化合物、５．９６ ｍＬのＬ－酒石酸を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノＬ－酒石酸塩（結晶形１５）であった。
実施例４１ キナゾリン誘導体のモノＬ－酒石酸塩四水和物（結晶形１６）の製造
３０ ｍｇの式１化合物を２．５ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１７．８７ ｍｇのＬ－酒石酸を１ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、式１化合物のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりＬ－酒石酸のテトラヒドロフラン溶液に滴下し、一晩撹拌し、固体が析出し、遠心して洗浄し、水を入れて澄清になるように溶解させ、固体が完全に析出するまで６時間撹拌し、遠心して残った水を除去し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図６４に示す。
ＴＧＡグラフは図６５に示すように、サンプルは１９４℃から分解するようになり、分解前に９．５％の重量減少があったことが示された。
ＤＳＣチャートは図６６に示すように、サンプルは１０６℃前に吸熱ピークがあり、融点がなかったことが示された。
ＤＶＳグラフは図６７に示すように、相対湿度２０～８０％の範囲内で重量変化が０．８％で、相対湿度１０％で大量の水が快速に脱離したことが示された。
実施例４２ キナゾリン誘導体のジリン酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、４．５６ ｍｇの８５％リン酸を０．５ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、リン酸のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり式１化合物のテトラヒドロフラン溶液に滴下したら、すぐ固体が析出し、一晩撹拌し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図６８に示す。
ＴＧＡグラフは図６９に示すように、サンプルは２３４℃から分解するようになり、分解前に７．１％の重量減少があったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は７３．３％で、理論値の７２．０％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は２:１であった。
２０ ｍｇの式１化合物を使用し、４．２８ ｍｇのリン酸を含有する８５％リン酸を０．２８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のジリン酸塩であった。
１０ ｍｇの式１化合物を使用し、６．４２ ｍｇのリン酸を含有する８５％リン酸を０．５ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のジリン酸塩であった。
実施例４３ キナゾリン誘導体のモノパモ酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、７．７１ ｍｇのパモ酸を０．５ ｍＬのテトラヒドロフランに入れて懸濁液とし、式１化合物のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりパモ酸のテトラヒドロフラン懸濁液に滴下し、パモ酸が段々溶解し、１時間撹拌したら固体が析出し、一晩撹拌し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図７０に示す。
２０ ｍｇの式１化合物、５ ｍｇまたは１０ ｍｇのパモ酸を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノパモ酸塩であった。
実施例４４ キナゾリン誘導体のモノｐ－トルエンスルホン酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのクロロホルムに溶解させ、４．５３ ｍｇのｐ－トルエンスルホン酸一水和物を０．１ ｍＬのエタノールに溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液をゆっくり式１化合物のクロロホルム溶液に滴下し、一晩撹拌したら、固体が析出し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図７１に示す。
ＴＧＡグラフは図７２に示すように、サンプルは２４５℃から分解するようになり、分解前に顕著な重量減少がなかったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は７７．４％で、理論値の７４．６％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は１:１であった。
２０ ｍｇの式１化合物、９．０６ ｍｇのｐ－トルエンスルホン酸一水和物を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は依然として同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のトルエンスルホン酸塩であった。
実施例４５ キナゾリン誘導体の二クリコール酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を２ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３．１ ｍｇのグリコール酸を０．５ ｍＬのジクロロメタンに入れて懸濁液とし、式１化合物のジクロロメタン溶液をゆっくりグリコール酸のジクロロメタン懸濁液に滴下し、一晩撹拌し、固体が析出し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図７３に示す。
２０ ｍｇの式１化合物、２．５ ｍｇまたは５ ｍｇのグリコール酸を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のジグリコール酸塩であった。
実施例４６ キナゾリン誘導体のモノマロン酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を２ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２．０６ ｍｇのマロン酸を０．５ ｍＬのジクロロメタンに入れて懸濁液とし、式１化合物のジクロロメタン溶液をゆっくりマロン酸のジクロロメタン懸濁液に滴下し、一晩撹拌し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図７４に示す。
ＴＧＡグラフは図７５に示すように、サンプルは８８℃から分解するようになったことが示された。
２０ ｍｇの式１化合物、１．５ ｍｇまたは２．５ ｍｇのマロン酸を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は依然として同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノマロン酸塩であった。
実施例４７ キナゾリン誘導体のモノコハク酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を２ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２．３４ ｍｇのコハク酸を０．５ ｍＬのジクロロメタンに入れて懸濁液とし、式１化合物のジクロロメタン溶液をゆっくりコハク酸のジクロロメタン懸濁液に滴下し、一晩撹拌し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図７６に示す。
２０ ｍｇの式１化合物、１．５ ｍｇまたは２．５ ｍｇのコハク酸を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノコハク酸塩であった。
実施例４８ キナゾリン誘導体のモノα－ケトグルタル酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、３．１９ ｍｇのα－ケトグルタル酸を０．２ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、α－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり式１化合物のテトラヒドロフラン溶液に滴下したら、すぐ固体が析出し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図７７に示す。
ＴＧＡグラフは図７８に示すように、サンプルは１９３℃から分解するようになり、分解前に９．８％の重量減少があったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は８２．１％で、理論値の７７．５％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は１:１であった。
２０ ｍｇの式１化合物、６．３８ ｍｇのα－ケトグルタル酸を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は依然として同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノα－ケトグルタル酸塩であった。
実施例４９ キナゾリン誘導体のジマレイン酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、５．０６ ｍｇのマレイン酸を０．４ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、マレイン酸のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり式１化合物のテトラヒドロフラン溶液に滴下したら、すぐ固体が析出し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図７９に示す。
ＴＧＡグラフは図８０に示すように、サンプルは７５℃および１３６℃で段階的に重量が減少し、１６７℃から大量に分解するようになったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は７１．３％で、理論値の６８．５％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は２:１であった。
２０ ｍｇの式１化合物を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は依然として同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のマレイン酸塩であった。
１０ ｍｇの式１化合物を使用し、７．５９ ｍｇのマレイン酸を０．３ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は依然として同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のマレイン酸塩であった。
実施例５０ キナゾリン誘導体のモノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、７．８６ ｍｇの１，５－ナフタレンジスルホン酸を０．２ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり式１化合物のテトラヒドロフラン溶液に滴下したら、すぐ固体が析出し、一晩撹拌し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図８１に示す。
２０ ｍｇの式１化合物、１５．７２ｍｇの１，５－ナフタレンジスルホン酸を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は依然として同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩であった。
実施例５１ キナゾリン誘導体のジマロン酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を２ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、４．１３ ｍｇのマロン酸を１ ｍＬのジクロロメタンに入れて懸濁液とし、式１化合物のジクロロメタン溶液をゆっくりマロン酸のジクロロメタン懸濁液に滴下し、一晩撹拌し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図８２に示す。
ＴＧＡグラフは図８３に示すように、サンプルは１３５℃から分解するようになったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は７４．９％で、理論値の７０．８％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は２:１であった。
２０ ｍｇの式１化合物、３ ｍｇ／ｍＬまたは５ ｍｇ／ｍＬのマロン酸のジクロロメタン懸濁液を使用し、式１の化合物とマロン酸のモル比が１：２．２の比率になるように反応させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のジマロン酸塩であった。
実施例５２ キナゾリン誘導体のトリマロン酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を２ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、６．１９ ｍｇのマロン酸を１ ｍＬのジクロロメタンに入れて懸濁液とし、式１化合物のジクロロメタン溶液をゆっくりマロン酸のジクロロメタン懸濁液に滴下し、一晩撹拌し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図８４に示す。
ＴＧＡグラフは図８５に示すように、サンプルは１４０℃から分解するようになったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は６１．８％で、理論値の６５．６％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は３:１であった。
２０ ｍｇの式１化合物、５ ｍｇ／ｍＬまたは１０ ｍｇ／ｍＬのマロン酸のジクロロメタン懸濁液を使用し、式１の化合物とマロン酸のモル比が１：３．３の比率になるように反応させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のトリマロン酸塩であった。
実施例５３ キナゾリン誘導体のジ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１５．７２ ｍｇの１，５－ナフタレンジスルホン酸を０．４ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、式１化合物のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり１，５－ナフタレンジスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液に滴下したら、すぐ固体が析出し、一晩撹拌し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図８６に示す。
ＴＧＡグラフは図８７に示すように、サンプルは２２３℃から分解するようになり、１５０℃の前に３．４％の緩やかな重量減少があったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は５４．８％で、理論値の５９．３％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は１:１であった。
２０ ｍｇの式１化合物を使用し、２５．１７ ｍｇの１，５－ナフタレンジスルホン酸を０．３２ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は依然として同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のジ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩であった。
１０ ｍｇの式１化合物を使用し、１８．８８ ｍｇの１，５－ナフタレンジスルホン酸を０．３２ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のジ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩であった。
実施例５４ キナゾリン誘導体のトリコハク酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を２ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、７．０３ ｍｇのコハク酸を１ ｍＬのジクロロメタンに入れて懸濁液とし、式１化合物のジクロロメタン溶液をゆっくりマロン酸のジクロロメタン懸濁液に滴下し、一晩撹拌し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。ＸＲＰＤスペクトルを図８８に示す。
ＴＧＡグラフは図８９に示すように、サンプルは１７３℃から分解するようになったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は５８．７％で、理論値の５７．２％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は３:１であった。
２０ ｍｇの式１化合物、５ ｍｇ／ｍＬのコハク酸のジクロロメタン懸濁液を使用し、式１の化合物とコハク酸のモル比が１：２．２の比率になるように反応させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は依然として同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のトリコハク酸塩であった。
１０ ｍｇの式１化合物、１０ ｍｇ／ｍＬのコハク酸のジクロロメタン懸濁液を使用し、式１の化合物とコハク酸のモル比が１：３．３の比率になるように反応させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のトリコハク酸塩であった。
実施例５５ キナゾリン誘導体のジα－ケトグルタル酸塩の製造
１０ ｍｇの式１化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、６．３８ ｍｇのα－ケトグルタル酸を０．４ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、式１化合物のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりα－ケトグルタル酸のテトラヒドロフラン溶液に滴下したら、すぐ固体が析出し、遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図９０に示す。
ＴＧＡグラフは図９１に示すように、サンプルは１４０℃から分解するようになり、分解前に４．７％の重量減少があったことが示された。ＨＰＬＣによる定量を行ったところ、遊離塩基の実際の含有量は６４．３％で、理論値の６３．３％に近かったため、当該塩における酸と塩基のモル比は１:１であった。
２０ ｍｇの式１化合物を使用し、１９．１４ｍｇのα－ケトグルタル酸を０．６ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は依然として同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のジα－ケトグルタル酸塩であった。
実施例５６ キナゾリン誘導体のモノｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩の製造
１０ ｍｇの式１０化合物を０．８ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、４．２ｍｇのｐ－クロロベンゼンスルホン酸を０．２ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり式１化合物のテトラヒドロフラン溶液に滴下し、一晩撹拌し、析出した固体を遠心し、洗浄して乾燥し、当該塩を得た。
ＸＲＰＤスペクトルを図９２に示す。
２０ ｍｇの式１化合物、８．４ ｍｇのｐ－クロロベンゼンスルホン酸を使用し、ほかの条件がそのままで製造した場合も、得られた産物は依然として同様のＸＲＰＤを有するキナゾリン誘導体のモノｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩であった。
効果実施例１ 固体安定性試験
適量の原薬を取って時計皿に置き、厚さ３～５ ｍｍになるように敷き、それぞれ高温、高温高湿、光照射および酸化の条件で１０日置き、固体の特徴付けを行った。ＨＰＬＣによって被験品の純度と不純物（≧０．０５％）の数を測定し、０日目のサンプルと比較した。置く条件はそれぞれ、
高温（Ｔ＝６０℃オーブン）、
高温高湿（４０℃、７５％ＲＨの恒温恒湿箱）、
光照射（２５℃、４５００±５００ｌｘの光照射インキュベーター）、
酸化（２５℃、過酸化水素尿素を入れた密閉容器）であった。
結果を表１に示す。
Figure 0007068280000011
効果実施例２ 溶液安定性試験
精密に約１５ ｍｇのサンプルを量り、試験溶媒（１０％アセトン水溶液、ｐＨ＝４．０のＢ－Ｒ緩衝液、ＳＧＦ、ＳＩＦ）２５ ｍＬで２０ ｍｉｎ超音波をかけて溶解させ、そして溶液を四つに分け、透明のガラス小瓶に入れ、封じた。それぞれ異なる環境に置き、０日目、５日目にサンプリングした。ＨＰＬＣによって各サンプルの純度を測定し、そして不純物の０．０５％超の数を計算し、０日目のサンプルと比較した。置く環境はそれぞれ、
常温避光試験、２５℃、
高温避光試験、６０℃、
光照射実験（４５００±５００ｌｘ）、２５℃、
酸化実験（３％ ｖ／ｖ過酸化水素水）、２５℃であった。
結果を表２に示す。
Figure 0007068280000012
Figure 0007068280000013
Figure 0007068280000014
Figure 0007068280000015
効果実施例３ キナゾリン誘導体の塩の1Ｈ ＮＭＲ測定とＨＰＬＣ法による溶解度の測定
一部のキナゾリン誘導体の塩に対して1Ｈ ＮＭＲ測定とＨＰＬＣ法による溶解度の測定を行った。
中では、溶解度の測定方法は、既知量のサンプルを量り、溶媒を分けてサンプルに添加し、肉眼観察でサンプルが澄清に溶解するまで、撹拌または超音波で溶媒を促進し、消耗された溶媒量を記録した。サンプルが特定の濃度で澄清に溶解しない場合、その溶解度は「＜」特定の濃度で表示する。サンプルの溶解度が低い場合、大きくした溶媒の倍数を使用し、過剰量のサンプルを入れて一晩撹拌し、一定の体積の良溶媒を入れて澄清に溶解させた後、ＨＰＬＣによって検出して精確な溶解度のデータを得た。
具体的な検出結果は以下の通りである。
図９３は本発明のキナゾリン誘導体のモノクエン酸塩（その結晶形１、結晶形１３を含む）の1Ｈ ＮＭＲスペクトル（具体的なデータは1Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４８．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７３－２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３－２．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）である ）で、結果から、当該キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩において、クエン酸と式１化合物のモル比が１：１であることが示された。ＨＰＬＣ法によって当該キナゾリン誘導体のモノクエン酸塩の結晶形１の２０℃での水における溶解度を測定したところ、結果は８４．３μｇ／ｍＬであった。
図９４は本発明のキナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトル（具体的なデータは1Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４８．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）である）で、結果から、当該キナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩において、ベンゼンスルホン酸と式１化合物のモル比が１：１であることが示された。ＨＰＬＣ法によって当該キナゾリン誘導体のモノベンゼンスルホン酸塩の２０℃での水における溶解度を測定したところ、結果は６０．４μｇ／ｍＬであった。
ＨＰＬＣ法によって当該キナゾリン誘導体のモノ塩酸塩一水和物の２０℃での水における溶解度を測定したところ、結果は５１．５μｇ／ｍＬであった。
ＨＰＬＣ法によって当該キナゾリン誘導体モノＤ－グルコン酸塩の２０℃での水における溶解度を測定したところ、結果は５１．４μｇ／ｍＬであった。
ＨＰＬＣ法によって当該キナゾリン誘導体のジリン酸塩の２０℃での水における溶解度を測定したところ、結果は２５．０μｇ／ｍＬであった。
図９５は本発明のキナゾリン誘導体のモノパモ酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルで、結果から、当該キナゾリン誘導体のモノパモ酸塩において、パモ酸と式１化合物のモル比が１：１であることが示された。ＨＰＬＣ法によって当該キナゾリン誘導体のモノパモ酸塩の２０℃での水における溶解度を測定したところ、ＨＰＬＣ分析グラフでは基本的にその吸収ピークが検出できず、結果はほとんど不溶であった。
図９６は本発明のキナゾリン誘導体のジグリコール酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルで、結果から、当該キナゾリン誘導体のジグリコール酸塩において、二グリコール酸と式１化合物のモル比が２：１であることが示された。ＨＰＬＣ法によって当該キナゾリン誘導体のジグリコール酸塩の２０℃での水における溶解度を測定したところ、結果は２４．２μｇ／ｍＬであった。
図９７は本発明のキナゾリン誘導体のモノマロン酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルで、結果から、当該キナゾリン誘導体のモノマロン酸塩において、マロン酸と式１化合物のモル比が１：１であることが示された。ＨＰＬＣ法によって当該キナゾリン誘導体のモノマロン酸塩の２０℃での水における溶解度を測定したところ、結果は４１μｇ／ｍＬであった。
図９８は本発明のキナゾリン誘導体のモノコハク酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルで、結果から、当該キナゾリン誘導体のモノコハク酸塩において、コハク酸と式１化合物のモル比が１：１であることが示された。ＨＰＬＣ法によって当該キナゾリン誘導体のモノコハク酸塩の２０℃での水における溶解度を測定したところ、結果は３２μｇ／ｍＬであった。
ＨＰＬＣ法によって当該キナゾリン誘導体のジマレイン酸塩の２０℃での水における溶解度を測定したところ、結果は２５．７μｇ／ｍＬであった。
図９９は本発明のキナゾリン誘導体のモノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルで、結果から、当該キナゾリン誘導体のモノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩において、１，５－ナフタレンジスルホン酸と式１化合物のモル比が１：１であることが示された。ＨＰＬＣ法によって当該キナゾリン誘導体のモノ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の２０℃での水における溶解度を測定したところ、ＨＰＬＣ分析グラフでは基本的にその吸収ピークが検出できず、結果はほとんど不溶であった。
ＨＰＬＣ法によって当該キナゾリン誘導体のトリコハク酸塩の２０℃での水における溶解度を測定したところ、結果は８．６μｇ／ｍＬであった。
表３はＨＰＬＣによって測定された結晶形１の２０℃での異なる溶媒における溶解度である。
Figure 0007068280000016
また、肉眼観察法によって測定された溶解度の結果は以下の通りである。
（１） 当該キナゾリン誘導体のモノエタンジスルホン酸塩：当該塩の室温での水における肉眼観察の溶解度は１～２ ｍｇ／ｍＬであった。
（２） 当該キナゾリン誘導体のモノ硫酸塩：２０℃でのサンプルの水における肉眼観察の溶解度は１～２ ｍｇ／ｍＬであった。
（３） 当該キナゾリン誘導体のジ硫酸塩：２０℃でのサンプルの水における肉眼観察の溶解度は０．９１～１ ｍｇ／ｍＬであった。
（４） 当該キナゾリン誘導体のモノＬ－酒石酸塩四水和物：当該水和物の室温での水における肉眼観察の溶解度は０．６２５～０．６６７ ｍｇ／ｍＬであった。
（５） 当該キナゾリン誘導体のジマロン酸塩：サンプルの室温での水における肉眼観察の溶解度は２～２．５ ｍｇ／ｍＬであった。
（６） 当該キナゾリン誘導体のトリマロン酸塩：サンプルの室温での水における肉眼観察の溶解度は１．６７～２ ｍｇ／ｍＬであった。
上記のように、本発明の具体的な実施形態だけで、本発明の保護範囲はこれらに限定されず、本分野を熟知する技術者が本発明で掲示された技術範囲内で、創造的な労働を経ず想到できる変化または置換は、いずれも本発明の保護範囲内に含まれる。
効果実施例４ 遊離塩基と塩形の投与後のラット体内における吸収の比較
ＳＤラット２１匹で、７群に分け、それぞれ２０ μｍｏｌ／ｋｇの上記のキナゾリン誘導体の式１化合物の遊離塩基および６つの塩形（８ ｍＬ／ｋｇ，２．５ｍＭ）（表４に示す）を経口胃内投与し、それぞれ投与前および投与後５、１５、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、４８０、１４４０ ｍｉｎでラットの眼底静脈叢から０．４ ｍＬ採血した。血液試料を８０００ ｒｐｍで５ ｍｉｎ遠心し、上層の血漿を分離し、血漿サンプルは５０ μＬで、２００ μＬの内部標準物質を含有するアセトニトリル（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ、０．２５ μＭ）を入れてタンパク質を沈殿させ、ボルテックスを１０ ｍｉｎ行い、６０００ ｇで１０ ｍｉｎ遠心し、２００ μＬの上清を取って６０００ ｇでもう１回１０ ｍｉｎ遠心し、上清を５０ μＬ取って９６ウェルプレートに入れ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで血漿薬物濃度を検出し、さらに相応する薬物動態学のパラメーターを計算し、表５および図１００に示す。
Figure 0007068280000017
Figure 0007068280000018
比較すると、同じ投与量で、遊離塩基および６つの塩形はラットに経口投与後、モノクエン酸塩、モノベンゼンスルホン酸塩およびモノ硫酸塩の吸収が良かったが、モノ塩酸塩一水和物、モノＤ－グルコン酸塩およびモノエタンジスルホン酸塩はＡＵＣ（０－ｔ）およびＣｍａｘが低かった。中でも、モノクエン酸塩はＡＵＣ（０－ｔ）およびＣｍａｘのいずれも最も高かった。
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

Claims (12)

  1. 以下の式２：
    Figure 0007068280000019
     で表される、モノクエン酸塩であるキナゾリン誘導体の塩であって、式２で表されるモノクエン酸塩が、以下のパラメーター：
    回折角２θが、８．２８０±０．２゜，８．７２０±０．２゜，１６．９６２±０．２゜，１９．１２４±０．２゜，１９．７４２±０．２゜及び２５．２２２±０．２゜である箇所に特徴ピークを有する、結晶形１の粉末Ｘ線回折スペクトル
    をさらに有する、前記塩。
  2. 前記のモノクエン酸塩２の構造式は、構造式で示されるキナゾリン誘導体と酸のみからなるもの、または、構造式で示されるキナゾリン誘導体と酸と溶媒分子のみからなるものを表す、請求項１に記載のキナゾリン誘導体の塩。
  3. 式２で表されるモノクエン酸塩が、さらに、以下のパラメーター：
    回折角２θが、８．２８０±０．２゜，８．７２０±０．２゜，１３．６２１±０．２゜，１４．０４３±０．２゜，１６．５２２±０．２゜，１６．９６２±０．２゜，１９．１２４±０．２゜，１９．７４２±０．２゜，２１．３６７±０．２゜，２３．４３９±０．２゜，２５．２２２±０．２゜ａｎｄ２６．８４２±０．２゜である箇所に特徴ピークを有する結晶形１の粉末Ｘ線回折スペクトル
    を有すること、を特徴とする請求項１に記載のキナゾリン誘導体の塩。
  4. 式２で表されるモノクエン酸塩が、さらに、以下のパラメーター：
    回折角２θが５．２７８±０．２゜，８．２８０±０．２゜，８．７２０±０．２゜，９．８６２±０．２゜，１０．７４０±０．２゜，１１．５６４±０．２゜，１３．６２１±０．２゜，１４．０４３±０．２゜，１４．８５３±０．２゜，１６．５２２±０．２゜，１６．９６２±０．２゜，１９．１２４±０．２゜，１９．７４２±０．２゜，２０．５０１±０．２゜，２０．８０２±０．２゜，２１．３６７±０．２゜，２３．４３９±０．２゜，２３．７９９±０．２゜，２５．２２２±０．２゜，２６．３５９±０．２゜，２６．８４２±０．２゜，２７．４９４±０．２゜，２８．９１９±０．２゜，３２．３８３±０．２゜及び３２．７６４±０．２゜である箇所に特徴ピークを有する結晶形１の粉末Ｘ線回折スペクトルを有すること、を特徴とする請求項１に記載のキナゾリン誘導体の塩。
  5. 式２で表されるモノクエン酸塩が、さらに、以下のパラメーター：
    回折角２θが８．２８０±０．２゜，８．７２０±０．２゜，９．８６２±０．２゜，１０．７４０±０．２゜，１１．５６４±０．２゜，１３．６２１±０．２゜，１４．０４３±０．２゜，１６．５２２±０．２゜，１６．９６２±０．２゜，１９．１２４±０．２゜，１９．７４２±０．２゜，２０．８０２±０．２゜，２１．３６７±０．２゜，２３．４３９±０．２゜及び２５．２２２±０．２゜である箇所に特徴ピークを有する、結晶形１の粉末Ｘ線回折スペクトルを有すること、を特徴とする請求項１に記載のキナゾリン誘導体の塩。
  6. 前記結晶形１の融点が１６５～１６９℃であること、および／または、
    前記結晶形１は相対湿度２０～８０％の範囲内で０．２１％の水分を吸着すること、
    を特徴とする、請求項１に記載のキナゾリン誘導体の塩。
  7. 請求項１～６の少なくともいずれか１つに記載のキナゾリン誘導体の塩の製造方法であって、
    （１）テトラヒドロフランにおいて、キナゾリン誘導体とクエン酸との塩形成反応を行い、モノクエン酸塩２を得る工程を含み、ここで前記キナゾリン誘導体の構造が、以下の式：
    Figure 0007068280000020
     により表される、前記方法。
  8. 前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は２５～５０ｍＬ／ｇであること、
    および／または、前記のクエン酸と前記のキナゾリン誘導体のモル比の値は１～１．５であること、
    および／または、前記の塩形成の温度は１０～３０℃であること、
    および／または、前記の塩形成の時間は０．５～２４時間であること、
    および／または、前記の塩形成反応の操作は、クエン酸のテトラヒドロフラン溶液とキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液と混合することであること、
    および／または、前記の塩形成反応の後処理は、ろ過、乾燥であること、
    および／または、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とクエン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含むこと、
    を特徴とする請求項７に記載の製造方法。
  9. 前記のテトラヒドロフランと前記のキナゾリン誘導体の体積質量比は２６～４８ｍＬ／ｇであること、
    および／または、前記の塩形成反応の操作は、クエン酸のテトラヒドロフラン溶液をキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液に入れて混合し、前記のキナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液の濃度は２５～５０ｍｇ／ｍＬで、前記のクエン酸のテトラヒドロフラン溶液の濃度は５０～１００ｍｇ／ｍＬであること、
    および／または、前記の塩形成反応の後処理は、ろ過、乾燥であること、
    および／または、前記方法は、前記キナゾリン誘導体のテトラヒドロフラン溶液とクエン酸のテトラヒドロフラン溶液を混合し、反応させ、析出した固体を分離し、乾燥し、産物を得る工程を含み、前記の乾燥温度は４０～４５℃で、前記の乾燥は真空乾燥であること、
    を特徴とする請求項８に記載の製造方法。
  10. ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、又はＨＥＲ４チロシンキナーゼ阻害剤の製造における請求項１～６の少なくともいずれか１つに記載のキナゾリン誘導体の塩の使用。
  11. 請求項１～６の少なくともいずれか１つに記載のキナゾリン誘導体の塩を含む、腫瘍疾患を予防または治療するための医薬組成物。
  12. 治療および／または予防の有効量の、請求項１～６の少なくともいずれか１つに記載のキナゾリン誘導体の塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
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