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JP7083215B2 - テルミナリア・アルジュナの樹皮からのアルジュングルコシドの標準化組成物の調製のための方法 - Google Patents
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JP7083215B2 - テルミナリア・アルジュナの樹皮からのアルジュングルコシドの標準化組成物の調製のための方法 - Google Patents

テルミナリア・アルジュナの樹皮からのアルジュングルコシドの標準化組成物の調製のための方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月２１日に出願した米国仮特許出願第６２５２２８０１号のＰＣＴ出願である。
本発明は全般に、テルミナリア・アルジュナ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ ａｒｊｕｎａ）から得られる生理活性化合物に関する。より詳細には、本発明は、テルミナリア・アルジュナの樹皮からのアルジュングルコシドの標準化組成物の調製のための新規方法を開示する。本発明に開示される標準化組成物は、前記組成物の生物学的作用に貢献する、これまで非開示の分子を含む。
テルミナリア・アルジュナまたはアルジュナは、古代アユルヴェーダ医学において使用される周知の薬用植物である。テルミナリア・アルジュナの樹皮は多くの生理活性化合物を含有することが報告されており、多くの疾患の処置における使用に対してこれらを選択することができる。以下の従来技術は、テルミナリア・アルジュナの重要な生物学的作用について記載している。
Figure 0007083215000001
アルジュングルコシド、すなわち、テルミナリア・アルジュナの樹皮から得られる化合物は、その心臓保護活性について文献に十分記録されている。その心臓保護特性に加えて、テルミナリア・アルジュナおよびその樹皮抽出物は、広範囲の活性、例えば、抗がん性、肝保護性、抗ウイルス性、抗酸化性、抗喘息、避妊、抗糖尿病、創傷治癒、抗血小板および抗凝血、抗細菌性および抗菌類活性などについて報告されている。（Saxena et al., Cytotoxic agents from Terminalia arjuna, Planta Med. 2007;73(14):1486-90）。
テルミナリア・アルジュナおよびテルミナリア属の他の種の樹皮からのアルジュングルコシドおよびその誘導体の単離について文献において開示された多くの方法が存在する。Anbalangan et al. (A. Anbalagan, Phytochemical and pharmacological studies on Terminalia arjuna (Roxb.) weight & Arnot and Borreria Hispida (Linn.) K. Schum, Ph. D Thesis, http://shodhganga.inflibnet.ac.in/bitstream/10603/4547/8/08_chapter%202.pdf（２０１８年６月１３日にアクセス）では、シリカゲルベンゼン上でクロマトグラフィーにかけ、両極性が増加する溶媒、すなわち、ベンゼン、クロロホルムおよびメタノールで溶出した、テルミナリア・アルジュナの茎樹皮のメタノール抽出物が報告された。全６種の化合物、例えば、３－オキソ－オレアン－１２－エン－２８－オイック酸、マスリン酸メチル）、ヘデラゲニンメチルエステル、ヘデラゲニン、マスリニン酸およびアルジュノール酸などが、テルミナリア・アルジュナの茎樹皮のメタノール抽出物から同定された。アルジュングルコシドの単離のための他の方法は、以下の従来技術の文献に記載されている：
Figure 0007083215000002
アルジュングルコシドおよびその誘導体の単離は、文献ですでに報告されているが、発明者らは、テルミナリア・アルジュナの樹皮からのアルジュングルコシドの標準化組成物の調製のための新規方法を初めて報告した。アルジュングルコシドおよびその誘導体の単離のための新規方法は、経済的に実行可能でもあり、工業的に拡張可能でもある。
本発明の主な目的は、テルミナリア・アルジュナの樹皮からのアルジュングルコシドの標準化組成物の単離および調製のための新規方法を開示することである。
発明の別の目的は、アルジュングルコシドの単離および濃縮化のための新規方法を開示することである。
発明の別の目的は、アルジュングルコシドを３％含有するように標準化された組成物を開示することである。
本発明は、前述の目的を遂行し、さらなる関連した利点を提供する。
本発明は、テルミナリア・アルジュナからの生理活性化合物の単離のための新規方法に関連する。より具体的には、本発明は、生理活性化合物、アルジュン酸、アルジュノール酸、アルジュンゲニン、アルジュネチン、アルジュングルコシド－Ｉ、アルジュングルコシド－ＩＩ、カテキン、およびガロカテキンのテルミナリア・アルジュナの樹皮からの単離および濃縮化のための方法を開示する。本発明はまた、テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュングルコシドを３％含有するように標準化された組成物を開示する。
テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュン酸の同定のためのプロトンＮＭＲスペクトルを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュン酸の同定のための炭素ＮＭＲスペクトルを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュノール酸の同定のためのプロトンＮＭＲスペクトルを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュノール酸の同定のための炭素ＮＭＲスペクトルを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュンゲニンの同定のためのプロトンＮＭＲスペクトルを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュンゲニンの同定のための炭素ＮＭＲスペクトルを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュングルコシド－Ｉの同定のためのプロトンＮＭＲスペクトルを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュングルコシド－Ｉの同定のための炭素ＮＭＲスペクトルを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュングルコシド－ＩＩの同定のためのプロトンＮＭＲスペクトルを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュングルコシド－ＩＩの同定のための炭素ＮＭＲスペクトルを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュングルコシド－ＩＩメタノール抽出物の同定のためのＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離した濃縮化アルジュングルコシド－ＩＩの同定のためのＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュネチンの同定のためのプロトンＮＭＲスペクトルを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したアルジュネチンの同定のための炭素ＮＭＲスペクトルを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したカテキンの同定のためのプロトンＮＭＲスペクトルを示す図である。 テルミナリア・アルジュナの樹皮から単離したカテキンの同定のための炭素ＮＭＲスペクトルを示す図である。
最も好ましい実施形態では、本発明は、テルミナリア・アルジュナの樹皮からのアルジュングルコシド（arjunoglucoside）の標準化組成物（standardized composition）の単離のための新規方法であって、
（ａ）テルミナリア・アルジュナの樹皮粉末を抽出器に充填するステップ、
（ｂ）３容量のエタノールまたはメタノールをテルミナリア・アルジュナの樹皮粉末に加え、６５～７０℃で３時間還流させるステップ、
（ｃ）ステップｂ）のエタノールまたはメタノール抽出物を濾過し、減圧下（under vacuum）で濃縮して、褐色の粉末を得るステップ、
（ｄ）ステップｃ）から得た粉末を５容量の脱塩水に溶解し、５０～５５℃で１時間、十分に撹拌して、溶液を得るステップ、
（ｅ）ステップｄ）から得た溶液を分液漏斗に移し、２容量の溶媒で６回抽出し、水性層と有機層を分離するステップ、
（ｆ）ステップｅから得た溶媒画分１～６を収集し、合わせ、減圧下で濃縮して、褐色の粉末を得るステップ、
（ｇ）ステップｆ）の粉末をシリカゲルに載せ(load)、クロロホルム：メタノールで溶出するステップ、
（ｈ）ステップｇ）から得た化合物を、ＳＴＲ＃１で表されるアルジュン酸、ＳＴＲ＃２で表されるアルジュノール酸、ＳＴＲ＃３で表されるアルジュンゲニン、ＳＴＲ＃４で表されるアルジュングルコシド－Ｉ、ＳＴＲ＃５で表されるアルジュングルコシド－ＩＩ、ＳＴＲ＃６で表されるアルジュネチン、およびＳＴＲ＃７で表されるカテキンと同定するステップ
を含む方法を開示する。
Figure 0007083215000003
 関連する実施形態では、ステップｅ）の溶媒は、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、二硫化炭素、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ｎ－プロパノール、ペンタン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、水またはこれらの組合せからなる群から選択される。別の関連する実施形態では、ステップｅ）の溶媒は好ましくは酢酸エチルである。
別の好ましい実施形態では、本発明は、アルジュングルコシドＩＩを濃縮化（enrich）する方法であって、
（ａ）テルミナリア・アルジュナの樹皮粉末を抽出器に充填するステップ、
（ｂ）３容量のエタノールまたはメタノールをテルミナリア・アルジュナの樹皮粉末に加え、６５～７０℃で３時間還流させるステップ、
（ｃ）ステップｂ）のエタノールまたはメタノール抽出物を濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の粉末を得るステップであって、ＨＰＬＣによるアルジュングルコシド－ＩＩのアッセイ＝０．５５％ｗ／ｗであるステップ、
（ｄ）ステップｃ）から得た粉末を５容量の脱塩水に溶解し、５０～５５℃で１時間、十分に撹拌して、溶液を得るステップ、
（ｅ）ステップｄ）から得た溶液を分液漏斗に移し、２容量の溶媒で６回抽出し、水性層と有機層を分離するステップ、
（ｆ）ステップｅから得た溶媒画分１～６を収集し、合わせ、減圧下で濃縮して、褐色の粉末を得るステップであって、ＨＰＬＣによるアルジュングルコシド－ＩＩのアッセイ＝２０～２１％ｗ／ｗであるステップ
を含む方法を開示する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、アルジュングルコシドを少なくとも３％含む組成物であって、ＳＴＲ＃１で表されるアルジュン酸、ＳＴＲ＃２で表されるアルジュノール酸、ＳＴＲ＃３で表されるアルジュンゲニン、ＳＴＲ＃４で表されるアルジュングルコシド－Ｉ、ＳＴＲ＃５で表されるアルジュングルコシド－ＩＩ、ＳＴＲ＃６で表されるアルジュネチン、およびＳＴＲ＃７で表されるカテキンを含む組成物を開示する。
Figure 0007083215000004
 本明細書の以下に含まれる具体例は、前述の最も好ましい本発明の実施形態を例示する。
（例１）
テルミナリア・アルジュナの樹皮からアルジュングルコシドを単離するための方法
本発明は、テルミナリア・アルジュナからアルジュングルコシドを単離するための方法を開示する。本方法は、以下のステップを含む。２ｋｇのテルミナリア・アルジュナの樹皮粉末を抽出器に充填する。次いで、３容量のメタノールをテルミナリア・アルジュナの樹皮粉末に加え、６５～７０℃で３時間還流させた。次いで、溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の粉末を得た。ＨＰＬＣによるアルジュングルコシド－ＩＩのアッセイ＝０．５５％ｗ／ｗ、収量およそ５００ｇ（２５％）。次いで、粉末を５容量の脱塩水に溶解し、５０～５５℃で１時間、十分に撹拌した。次いで、溶液を分液漏斗に移し、２容量の酢酸エチルで６回抽出し、水性層と有機層を分離した。６つの酢酸エチル画分を収集し、減圧下で濃縮して、褐色の粉末を得た、ＨＰＬＣによるアルジュングルコシド－ＩＩのアッセイ＝２０～２１％ｗ／ｗ、収量およそ４０ｇ。次いで、粉末をシリカゲルに載せ、クロロホルム：メタノールで溶出した。この画分は、アルジュン酸、アルジュノール酸、アルジュンゲニン、アルジュングルコシド－Ｉ＆ＩＩ、アルジュネチン、およびカテキンを含有する。次いで、ＮＭＲを使用して、化合物を、アルジュン酸（図１ａおよび１ｂ）、アルジュノール酸（図２ａおよび２ｂ）、アルジュンゲニン（図３ａおよび３ｂ）、アルジュングルコシド－Ｉ（図４ａおよび４ｂ）、アルジュングルコシド－ＩＩ（図５ａ、５ｂ、６ａおよび６ｂ）、アルジュネチン（図７ａおよび７ｂ）、およびカテキン（図８ａおよび８ｂ）と同定した。
アルジュン酸、アルジュノール酸、アルジュンゲニン、アルジュングルコシド－Ｉ、アルジュングルコシド－ＩＩ、アルジュネチン、およびカテキンを含むアルジュングルコシドを少なくとも３％含有する組成物を、製剤化もした。
本発明は好ましい実施形態を参照して記載したが、当業者であれば、本発明はこれに限定されないことを明確に理解する。むしろ、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲との関連においてのみ解釈される。

本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕テルミナリア・アルジュナの樹皮からのアルジュングルコシドの標準化組成物の単離のための方法であって、
（ａ）テルミナリア・アルジュナの樹皮粉末を抽出器に充填するステップ、
（ｂ）３容量のエタノールまたはメタノールをテルミナリア・アルジュナの樹皮粉末に加え、６５～７０℃で３時間還流させるステップ、
（ｃ）ステップｂ）のエタノールまたはメタノール抽出物を濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の粉末を得るステップ、
（ｄ）ステップｃ）から得た粉末を５容量の脱塩水に溶解し、５０～５５℃で１時間、十分に撹拌して、溶液を得るステップ、
（ｅ）ステップｄ）から得た溶液を分液漏斗に移し、２容量の溶媒で６回抽出し、水性層と有機層を分離するステップ、
（ｆ）ステップｅから得た溶媒画分１～６を収集し、合わせ、減圧下で濃縮して、褐色の粉末を得るステップ、
（ｇ）ステップｆ）の粉末をシリカゲルに載せ、クロロホルム：メタノールで溶出するステップ、
（ｈ）ステップｇ）から得た化合物を、ＳＴＲ＃１で表されるアルジュン酸、ＳＴＲ＃２で表されるアルジュノール酸、ＳＴＲ＃３で表されるアルジュンゲニン、ＳＴＲ＃４で表されるアルジュングルコシド－Ｉ、ＳＴＲ＃５で表されるアルジュングルコシド－ＩＩ、ＳＴＲ＃６で表されるアルジュネチン、およびＳＴＲ＃７で表されるカテキンと同定するステップ
を含む方法。
Figure 0007083215000005
 〔２〕ステップｅ）の溶媒が、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、二硫化炭素、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ｎ－プロパノール、ペンタン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、水またはこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕ステップｅ）の溶媒が、好ましくは酢酸エチルである、前記〔１〕に記載の方法。
〔４〕アルジュングルコシドＩＩを濃縮化する方法であって、
（ａ）テルミナリア・アルジュナの樹皮粉末を抽出器に充填するステップ、
（ｂ）３容量のエタノールまたはメタノールをテルミナリア・アルジュナの樹皮粉末に加え、６５～７０℃で３時間還流させるステップ、
（ｃ）ステップｂ）のエタノールまたはメタノール抽出物を濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の粉末を得るステップであって、ＨＰＬＣによるアルジュングルコシド－ＩＩのアッセイ＝０．５５％ｗ／ｗであるステップ、
（ｄ）ステップｃ）から得た粉末を５容量の脱塩水に溶解し、５０～５５℃で１時間、十分に撹拌して、溶液を得るステップ、
（ｅ）ステップｄ）から得た溶液を分液漏斗に移し、２容量の溶媒で６回抽出し、水性層と有機層を分離するステップ、
（ｆ）ステップｅから得た溶媒画分１～６を収集し、合わせ、減圧下で濃縮して、褐色の粉末を得るステップであって、ＨＰＬＣによるアルジュングルコシド－ＩＩのアッセイ＝２０～２１％ｗ／ｗであるステップ
を含む方法。
〔５〕ステップｅ）の溶媒が、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、二硫化炭素、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ｎ－プロパノール、ペンタン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、水またはこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔４〕に記載の方法。
〔６〕ステップｅ）の溶媒が、好ましくは酢酸エチルである、前記〔４〕に記載の方法。
〔７〕アルジュングルコシドを少なくとも３％含む組成物であって、ＳＴＲ＃１で表されるアルジュン酸、ＳＴＲ＃２で表されるアルジュノール酸、ＳＴＲ＃３で表されるアルジュンゲニン、ＳＴＲ＃４で表されるアルジュングルコシド－Ｉ、ＳＴＲ＃５で表されるアルジュングルコシド－ＩＩ、ＳＴＲ＃６で表されるアルジュネチン、およびＳＴＲ＃７で表されるカテキンを含む組成物。
Figure 0007083215000006

Claims (2)

  1. テルミナリア・アルジュナの樹皮からのアルジュングルコシドの組成物を製造するための方法であって、
    （ａ）テルミナリア・アルジュナの樹皮粉末を抽出器に充填するステップ、
    （ｂ）３容量のエタノールまたはメタノールをテルミナリア・アルジュナの樹皮粉末に加え、６５～７０℃で３時間還流させるステップ、
    （ｃ）ステップｂ）のエタノールまたはメタノール抽出物を濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の粉末を得るステップ、
    （ｄ）ステップｃ）から得た粉末を５容量の脱塩水に溶解し、５０～５５℃で１時間、十分に撹拌して、溶液を得るステップ、
    （ｅ）ステップｄ）から得た溶液を分液漏斗に移し、２容量の溶媒で６回抽出し、水性層と有機層を分離するステップ、ここで、ステップｅ）の溶媒が酢酸エチルである、
    （ｆ）ステップｅから得た６つの有機層を収集し、合わせ、減圧下で濃縮して、褐色の粉末を得るステップ、
    （ｇ）ステップｆ）の粉末をシリカゲルに載せ、クロロホルム：メタノールで溶出するステップ、
    （ｈ）ステップｇ）から得た化合物を、ＳＴＲ＃１で表されるアルジュン酸、ＳＴＲ＃２で表されるアルジュノール酸、ＳＴＲ＃３で表されるアルジュンゲニン、ＳＴＲ＃４で表されるアルジュングルコシド－Ｉ、ＳＴＲ＃５で表されるアルジュングルコシド－ＩＩ、ＳＴＲ＃６で表されるアルジュネチン、およびＳＴＲ＃７で表されるカテキンと同定するステップ
    を含む方法、
    ここで、前記アルジュングルコシドは、アルジュン酸、アルジュノール酸、アルジュンゲニン、アルジュングルコシド－Ｉ、アルジュングルコシド－ＩＩ、アルジュネチン、およびカテキンからなる群より選択される。
    Figure 0007083215000007
  2. アルジュングルコシドＩＩを濃縮化する方法であって、
    （ａ）テルミナリア・アルジュナの樹皮粉末を抽出器に充填するステップ、
    （ｂ）３容量のエタノールまたはメタノールをテルミナリア・アルジュナの樹皮粉末に加え、６５～７０℃で３時間還流させるステップ、
    （ｃ）ステップｂ）のエタノールまたはメタノール抽出物を濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の粉末を得るステップ、ここで、前記粉末は０．５５％ｗ／ｗのアルジュングルコシド－ＩＩを含む、
    （ｄ）ステップｃ）から得た粉末を５容量の脱塩水に溶解し、５０～５５℃で１時間、十分に撹拌して、溶液を得るステップ、
    （ｅ）ステップｄ）から得た溶液を分液漏斗に移し、２容量の溶媒で６回抽出し、水性層と有機層を分離するステップ、ここで、ステップｅ）の溶媒が酢酸エチルである、
    （ｆ）ステップｅから得た６つの有機層を収集し、合わせ、減圧下で濃縮して、褐色の粉末を得るステップ、ここで、前記粉末は２０～２１％ｗ／ｗのアルジュングルコシド－ＩＩを含む
    を含む方法。
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