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JP7108804B2 - Ｍｔｏｒｃモジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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JP7108804B2 - Ｍｔｏｒｃモジュレーターおよびその使用 - Google Patents

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Description

相互参照
本出願は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる２０１９年１月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／７９５，４８２号の利益を主張する。
ラパマイシンの治療可能性は、アルツハイマーおよびパーキンソン病から糖尿病および心血管疾患に至る多くの慢性疾患において、確立されてきた。しかしながら、慢性処置のためのラパマイシンの法外な安全性プロファイルは、様々な疾患を処置するためのその使用を制限してきた。ＦＤＡが認可した化合物であるラパマイシンは、ｍＴＯＲシグナル伝達を阻害し、いくつかの種における寿命の延長をもたらし、それでも末梢性浮腫、高コレステロール血症、粘膜潰瘍、腹痛、頭痛、吐き気、下痢、疼痛、便秘、高トリグリセリド血症、高血圧症、増大したクレアチニン、熱、尿路感染症、貧血、関節痛、および血小板減少症などの有害効果を誘発させる可能性がある。ラパマイシンに関連ある合併症を考えるなら、新しい薬剤が必要である。
ラパマイシンは、慢性処置によりｍＴＯＲＣ１を直接およびｍＴＯＲＣ２を間接的に阻害すると考えられる。最近の証拠は、ｍＴＯＲＣ１の阻害が寿命延長に関連した効果に起因する一方でｍＴＯＲＣ２の阻害は長寿から切り離されかつ損なわれたインスリン感受性、グルコースホメオスタシス、および脂質調節異常などのラパマイシンの有害効果のいくつかに起因することを明らかにしてきた。
本明細書に記述される化合物は、固有のラパマイシン類似体（ラパログ）のライブラリーを合成し、そのライブラリーをＰＣ３細胞内でスクリーニングして、様々な程度のｍＴＯＲＣ１選択的阻害作用を示す（ラパマイシンと比較して）ラパログを同定することによって、得られた。これらのラパログのサブセットを選択し、それらのｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２阻害作用の用量応答性を、ｍＴＯＲＣ１を阻害する化合物を同定し、ｍＴＯＲＣ２の最小限の阻害を示すために、試験した。
ある特定の態様では、本開示は、ラパマイシンに対してＣ１６およびＣ４０位の１つまたは両方で修飾され得るラパマイシン類似体を提供する。ラパマイシン類似体は、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体１に関して９．０またはそれよりも大きいｐＩＣ５０を、およびラパマイシの哺乳動物標的複合体２に関して６．０またはそれよりも小さいｐＩＣ５０を有していてもよい。
ラパマイシン類似体は、式Ｉ：
Figure 0007108804000001
（式中：
Ｒ１は、ヒドロキシ、
Figure 0007108804000002
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され得、
Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され得、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され得、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ４は、メトキシ、
Figure 0007108804000003
、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され得、
Ｒ１の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ４の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択され得、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、および必要に応じて置換された３から７員複素環から選択され得、
Ｒ２２は、必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、－Ｓｉ（Ｒ２４）３、および－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２４）２から選択され得、
Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルおよび必要に応じて置換された３から７員複素環から選択され得、
Ｒ２４は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり得、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、および－ＣＮ；そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３から１０員複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニルは；ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｒ３０、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるＣ３～１０炭素環および３から１０員複素環から選択され得、
各ｐは、１または２から選択され得、
ｎは、１～４から選択され得、
Ｗは、－ＯＨおよび－ＣＨ３から選択され得、
Ｒ３０は、独立して、出現するごとに、水素、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３；ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１～１０アルキル、－Ｃ１～１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、３から１２員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され得るＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環から選択され得、
ｚは、０、１、２、３、４、または５であり得、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ３１、ならびにハロゲンおよび－ＯＲ３１から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択され得、
Ｔは、ＳまたはＯであり得、
Ｒ２５は、－ＯＲ３１、必要に応じて置換された３から１０員複素環、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環から選択され得、
Ｒ２５上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、および－ＣＮ；そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３から１０員複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル；ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環および３から１０員複素環
から選択され得、
Ｒ３１は、独立して、出現するごとに、水素、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３；ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１～１０アルキル、－Ｃ１～１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され得るＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環およびハロアルキルから選択され得る）の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表され得る。
本開示の化合物は、式ＩＩ：
Figure 0007108804000004
（式中、
Ｒ１１は、
Figure 0007108804000005
および－ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または前記複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４は、
Figure 0007108804000006
、－Ｏ－（ＣＨ２）０～１Ｔ、および－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｔは、必要に応じて置換された３～６員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｑ１およびＱ３は独立して、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－、－Ｓ－、および－ＮＲ４０－から選択され、
Ｑ２は、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環、必要に応じて置換された３～８員複素環、－ＯＲ３４、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、および－Ｎ（Ｒ３９）２から選択され、Ｃ３～６炭素環および３～８員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｑ４は、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環、必要に応じて置換された３～８員複素環、および－ＯＲ４２から選択され、Ｃ３～６炭素環および３～８員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３５、およびＲ３６は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３７、およびＲ３８は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ３４は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各Ｒ３９は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ４０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各Ｒ４１は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各Ｒ４２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各ｐは、１または２から選択され、
ｎは、２～４から選択され、
Ｗは、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ１１が、
Figure 0007108804000007
である場合、Ｒ１４は、
Figure 0007108804000008
のいずれでもない）またはその薬学的に許容される塩の構造により表され得る。
ある特定の実施形態では、本開示は、疾患を処置する方法であって、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体１に関して９．０またはそれよりも大きいｐＩＣ５０を有し、ラパマイシの哺乳動物標的複合体２に関して６．０またはそれよりも小さいｐＩＣ５０を有する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、疾患を処置する方法であって、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体１に関して９．５またはそれよりも大きいｐＩＣ５０を有し、ラパマイシの哺乳動物標的複合体２に関して５．０またはそれよりも小さいｐＩＣ５０を有する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、疾患を処置する方法であって、ラパマイシン類似体または本明細書に記述される化合物を、それを必要とする対象に長期投与することを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、慢性疾患から選択される疾患を処置する方法を提供する。慢性疾患は、ｍＴＯＲＣ１が過剰活性化されている疾患から選択され得る。慢性疾患は、その慢性疾患がｍＴＲＯＣ１阻害剤から利益を得ると考えられる、疾患から選択され得る。ある特定の実施形態では、慢性疾患が、神経変性疾患、神経皮膚疾患、神経発達障害、ｍＴＯＲオパチー、タウオパチー、認知障害、癲癇、自閉症スペクトラム障害、自己免疫疾患、代謝疾患、がん、オートファジー不全疾患、感染性疾患、心血管疾患、筋萎縮、炎症性疾患、眼障害または高齢者の低下した免疫活性を含むｍＴＯＲＣ１の活性の過剰活性をもたらす年齢の疾患から選択され得る。慢性疾患は、ｍＴＯＲオパチー、例えば、結節性硬化症であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示は、化合物がラパマイシン類似体であってもよい、疾患を処置する方法を提供する。
参照による組込み
本明細書で述べる全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願のそれぞれが特にかつ個々に参照により組み込まれることが示されるのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み込む。参照により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含有される開示と矛盾する範囲で、本明細書は、任意のそのような矛盾する論文に取って代わるおよび／または優先するものとする。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式ＩＩ：
Figure 0007108804000009
（式中、
Ｒ１１は、
Figure 0007108804000010
および－ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または前記複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４は、
Figure 0007108804000011
、－Ｏ－（ＣＨ２）０～１Ｔ、および－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｔは、必要に応じて置換された３～６員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｑ１およびＱ３は独立して、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－、－Ｓ－、および－ＮＲ４０－から選択され、
Ｑ２は、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環、必要に応じて置換された３～８員複素環、－ＯＲ３４、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、および－Ｎ（Ｒ３９）２から選択され、Ｃ３～６炭素環および３～８員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｑ４は、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環、必要に応じて置換された３～８員複素環、および－ＯＲ４２から選択され、Ｃ３～６炭素環および３～８員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３５、およびＲ３６は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３７、およびＲ３８は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ３４は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各Ｒ３９は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ４０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各Ｒ４１は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各Ｒ４２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各ｐは、１または２から選択され、
ｎは、２～４から選択され、
Ｗは、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ１１が、
Figure 0007108804000012
である場合、Ｒ１４は、
Figure 0007108804000013
のいずれでもない）の構造により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ１１が、
Figure 0007108804000014
のいずれでもない、項目１に記載の化合物または塩。
（項目３）
式（ＩＩ－Ａ）の化合物が、式（ＩＩ－Ａ）：
Figure 0007108804000015
により表される、項目１または２に記載の化合物または塩。
（項目４）
Ｒ１２が、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択される、項目１から３に記載の化合物または塩。
（項目５）
Ｒ１２が、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である、項目４に記載の化合物または塩。
（項目６）
Ｒ１２が、－ＯＣＨ３である、項目５に記載の化合物または塩。
（項目７）
Ｒ１３が、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択される、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目８）
Ｒ１３が、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である、項目７に記載の化合物または塩。
（項目９）
Ｒ１３が、－ＯＣＨ３である、項目８に記載の化合物または塩。
（項目１０）
Ｒ１１が、
Figure 0007108804000016
から選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１１）
Ｒ１１のＱ１が、－Ｏ－および－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－から選択され、Ｒ４１が、水素、および必要に応じてハロゲンまたはヒドロキシにより置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基から選択される、項目１０に記載の化合物または塩。
（項目１２）
Ｑ１が、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、および－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－から選択される、項目１１に記載の化合物または塩。
（項目１３）
Ｑ１が、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－および－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－から選択される、項目１２に記載の化合物または塩。
（項目１４）
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１５）
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、およびメチルから選択される、項目１４に記載の化合物または塩。
（項目１６）
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の１つがヒドロキシであり、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の残りがそれぞれ水素である、項目１５に記載の化合物または塩。
（項目１７）
Ｑ２が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５～７員複素環、－ＯＲ３４、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、および－Ｎ（Ｒ３９）２から選択され、フェニルおよび５～７員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１８）
Ｑ２が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５～７員複素環、および－Ｎ（Ｒ３９）２から選択され、フェニルおよび５～７員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、項目１７に記載の化合物または塩。
（項目１９）
Ｑ１が－Ｏ－である場合、Ｑ２は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５～７員複素環、および－Ｎ（Ｒ３９）２から選択され、フェニルおよび５～７員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、項目１７に記載の化合物または塩。
（項目２０）
Ｑ２が、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された５または６員複素環から選択され、フェニルおよび５または６員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、項目１８に記載の化合物または塩。
（項目２１）
Ｑ２が、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された５または６員飽和複素環から選択され、フェニルおよび５または６員飽和複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシおよびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、項目２０に記載の化合物または塩。
（項目２２）
Ｑ２が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、必要に応じて置換されたピペラジン、必要に応じて置換されたピロリジン、必要に応じて置換されたピラゾリジン、必要に応じて置換されたオキサゾリジン、および必要に応じて置換されたイソオキサゾリジンから選択され、フェニル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、およびピペラジン上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、項目２１に記載の化合物または塩。
（項目２３）
Ｑ２が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、および必要に応じて置換されたピペラジンから選択され、フェニル、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジン上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、項目２２に記載の化合物または塩。
（項目２４）
Ｑ２が、必要に応じて置換された５～７員複素環および－ＯＲ３４から選択される、項目１７に記載の化合物または塩。
（項目２５）
Ｑ２が－ＯＲ３４から選択され、Ｒ３４が、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、項目２４に記載の化合物または塩。
（項目２６）
Ｑ２が－ＯＲ３４から選択され、Ｒ３４が、水素、メチル、エチル、およびプロピルから選択される、項目２５に記載の化合物または塩。
（項目２７）
Ｒ１１が、
Figure 0007108804000017
Figure 0007108804000018
から選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２８）
Ｒ１１が、
Figure 0007108804000019
Figure 0007108804000020
から選択される、項目２７に記載の化合物または塩。
（項目２９）
Ｒ１１が、
Figure 0007108804000021
から選択される、項目２７に記載の化合物または塩。
（項目３０）
Ｒ１１が、
Figure 0007108804000022
から選択される、項目２７に記載の化合物または塩。
（項目３１）
Ｒ１４が、
Figure 0007108804000023
および－Ｏ－（ＣＨ２）０～１Ｔから選択される、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３２）
Ｒ１４が、
Figure 0007108804000024
から選択される、項目３１に記載の化合物または塩。
（項目３３）
Ｒ１４のＱ３が－Ｏ－である、項目３２に記載の化合物または塩。
（項目３４）
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、項目１から３３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３５）
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、およびメチルから選択される、項目３４に記載の化合物または塩。
（項目３６）
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８の１つまたは２つが、ヒドロキシおよびメチルから選択され、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８の残りがそれぞれ水素である、項目３５に記載の化合物または塩。
（項目３７）
Ｑ４が、必要に応じて置換されたフェニルおよび－ＯＲ４２から選択され、フェニル上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、項目１から３６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３８）
Ｑ４が、フェニルおよび－ＯＲ４２から選択され、Ｒ４２が、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、項目３７に記載の化合物または塩。
（項目３９）
Ｑ４が、フェニルおよび－ＯＲ４２から選択され、Ｒ４２が、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ２アルキルから選択される、項目３８に記載の化合物または塩。
（項目４０）
Ｑ４が、フェニルおよび－ＯＲ４２から選択され、Ｒ４２が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、およびメトキシエチルから選択される、項目３９に記載の化合物または塩。
（項目４１）
Ｒ１４が、
Figure 0007108804000025
から選択される、項目３２に記載の化合物または塩。
（項目４２）
Ｒ１４が、
Figure 0007108804000026
から選択される、項目４１に記載の化合物または塩。
（項目４３）
Ｒ１１が、
Figure 0007108804000027
である、項目１から４２に記載の化合物または塩。
（項目４４）
Ｒ１１が、
Figure 0007108804000028
である、項目１から４２に記載の化合物。
（項目４５）
前記化合物または塩が、表２、表３、または表４の化合物である、項目１に記載の化合物または塩。
（項目４６）
前記化合物または塩が、表２の化合物である、項目１に記載の化合物または塩。
（項目４７）
前記化合物が、化合物１から２４、２６、および２９、またはそれらのいずれか１つの塩から選択される、項目１に記載の化合物または塩。
（項目４８）
前記化合物が、化合物２５、３０、３１から３３、３５、３６、３９から４５、４７、４８、５０から５２、５４から６０、６２から６３、６５、６６、６８、７０、７３、７４、７９、８８、９０、９２、９４、および１０２、またはそれらのいずれか１つの塩から選択される、項目１に記載の化合物または塩。
（項目４９）
前記化合物が、化合物３４、３７、３８、４６、４９、５３、６１、６４、６７、６９、７１、７２、７６、７７、７８、および８０、またはそれらのいずれか１つの塩から選択される、項目１に記載の化合物または塩。
（項目５０）
ラパマイシンのＣ１６およびＣ４０位の１つまたは両方で修飾されたラパマイシン類似体であって、ラパマイシン誘導体が、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体１に関して９．０またはそれよりも大きいｐＩＣ５０を有し、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体２に関して６．０またはそれよりも小さいｐＩＣ５０を有する、ラパマイシン類似体。
（項目５１）
式Ｉ：
Figure 0007108804000029
（式中：
Ｒ１は、ヒドロキシ、
Figure 0007108804000030
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ４は、メトキシ、
Figure 0007108804000031
、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ４の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、および必要に応じて置換された３から７員複素環から選択され、
Ｒ２２は、必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、－Ｓｉ（Ｒ２４）３、および－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２４）２から選択され、
Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルおよび必要に応じて置換された３から７員複素環から選択され、
Ｒ２４は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、および－ＣＮ；そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３から１０員複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニルは；ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｒ３０、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるＣ３～１０炭素環および３から１０員複素環から選択され、
各ｐは、１または２から選択され、
ｎは、１～４から選択され、
Ｗは、－ＯＨおよび－ＣＨ３から選択され、
Ｒ３０は、独立して、出現するごとに、水素、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３；ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１～１０アルキル、－Ｃ１～１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、３から１２員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環から選択され、
ｚは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ３１、ならびにハロゲンおよび－ＯＲ３１から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択され、
Ｔは、ＳまたはＯであり、
Ｒ２５は、－ＯＲ３１、必要に応じて置換された３から１０員複素環、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環から選択され、
Ｒ２５上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、および－ＣＮ；そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３から１０員複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル；ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環および３から１０員複素環
から選択され、
Ｒ３１は、独立して、出現するごとに、水素、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３；ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１～１０アルキル、－Ｃ１～１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環から選択される）の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される、項目５０に記載のラパマイシン類似体。
（項目５２）
Ｒ１が、－ＯＨ、
Figure 0007108804000032
のいずれでもない、項目５１に記載のラパマイシン類似体。
（項目５３）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000033
（式中、Ｒ２２は、必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、－Ｓｉ（Ｒ２４）３、および－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２４）２から選択される）である、項目５１または５２に記載のラパマイシン類似体。
（項目５４）
Ｒ２２が、必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ６アルキルである、項目５１から５３のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
（項目５５）
Ｒ２２が、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、－ＯＲ３０、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、および必要に応じて置換された３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０は、水素、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、および必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択される、項目５１から５４のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
（項目５６）
Ｒ２２が、－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルである、項目５５に記載のラパマイシン類似体。
（項目５７）
Ｒ１の置換基が、
Figure 0007108804000034
から選択される、項目５６に記載のラパマイシン類似体。
（項目５８）
Ｒ２２が、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗおよび－ＯＲ３０から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルである、項目５５に記載のラパマイシン類似体。
（項目５９）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000035
から選択される、項目５８に記載のラパマイシン類似体。
（項目６０）
Ｒ２２が、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである、項目５５に記載のラパマイシン類似体。
（項目６１）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000036
から選択される、項目６０に記載のラパマイシン類似体。
（項目６２）
Ｒ２２が、必要に応じて置換された３から６員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルである、項目５５に記載のラパマイシン類似体。
（項目６３）
前記３から６員複素環が、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、項目６２に記載のラパマイシン類似体。
（項目６４）
前記３から６員複素環が、Ｃ１～６アルキルおよび－ＯＲ３０から選択される１つまたは複数の置換基で置換される、項目６３に記載のラパマイシン類似体。
（項目６５）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000037
Figure 0007108804000038
から選択される、項目６４に記載のラパマイシン類似体。
（項目６６）
Ｒ２２が－Ｓｉ（Ｒ２４）３であり、Ｒ２４が、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択される、項目３に記載のラパマイシン類似体。
（項目６７）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000039
から選択される、項目１６に記載のラパマイシン類似体。
（項目６８）
Ｒ２２が、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２４）２であり、Ｒ２４が、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択される、項目５３に記載のラパマイシン類似体。
（項目６９）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000040
から選択される、項目６８に記載のラパマイシン類似体。
（項目７０）
Ｒ１が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目５１に記載のラパマイシン類似体。
（項目７１）
前記必要に応じて置換されたヘテロアリールが、窒素である少なくとも１個のヘテロ原子を含む、項目７０に記載のラパマイシン類似体。
（項目７２）
前記必要に応じて置換されたヘテロアリールが、４から６員ヘテロアリールである、項目７０または７１に記載のラパマイシン類似体。
（項目７３）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000041
から選択される、項目７２に記載のラパマイシン類似体。
（項目７４）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000042
である、項目５１に記載のラパマイシン類似体。
（項目７５）
Figure 0007108804000043
のＲ２０が、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、項目７４に記載のラパマイシン類似体。
（項目７６）
Figure 0007108804000044
のＲ２１が、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルである、項目７４または７５に記載のラパマイシン類似体。
（項目７７）
Ｒ２１のＣ１～１０アルキルが、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、および必要に応じて置換された３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、項目７６に記載のラパマイシン類似体。
（項目７８）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000045
から選択される、項目７７に記載のラパマイシン類似体。
（項目７９）
Ｒ２１が、必要に応じて置換された３から７員複素環である、項目７４または７５に記載のラパマイシン類似体。
（項目８０）
３から７員複素環が、－ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換される、項目７９に記載のラパマイシン類似体。
（項目８１）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000046
から選択される、項目８０に記載のラパマイシン類似体。
（項目８２）
Ｒ１が
Figure 0007108804000047
である、項目５１または５２に記載のラパマイシン類似体。
（項目８３）
Ｒ２３が、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、項目８２に記載のラパマイシン類似体。
（項目８４）
Ｃ１～Ｃ６アルキルが、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、および３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、項目８３に記載のラパマイシン類似体。
（項目８５）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000048
から選択される、項目８４に記載のラパマイシン類似体。
（項目８６）
Ｒ２３が、必要に応じて置換された３から７員複素環である、項目８２に記載のラパマイシン類似体。
（項目８７）
３から７員複素環が、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、項目８６に記載のラパマイシン類似体。
（項目８８）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000049
から選択される、項目８７に記載のラパマイシン類似体。
（項目８９）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000050
Figure 0007108804000051
Figure 0007108804000052
Figure 0007108804000053
から選択される、項目５１または５２に記載のラパマイシン類似体。
（項目９０）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000054
Figure 0007108804000055
から選択される、項目５１または５２に記載のラパマイシン類似体。
（項目９１）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000056
から選択される、項目５１または５２に記載のラパマイシン類似体。
（項目９２）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000057
から選択される、項目５１または５２に記載のラパマイシン類似体。
（項目９３）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000058
であり、ｚが、０、１、２、３、４、または５である、項目５１から９２のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
（項目９４）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000059
であり、ｚが、１、２、３、４、または５である、項目９３に記載のラパマイシン類似体。
（項目９５）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000060
であり、ｚが、２、３、または４である、項目９４に記載のラパマイシン類似体。
（項目９６）
各Ｒ’およびＲ’’が、独立して、水素、－ＯＲ３１、および１つまたは複数の－ＯＲ３１で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択される、項目９３から９５のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
（項目９７）
Ｒ’およびＲ’’がそれぞれ水素である、項目９６に記載のラパマイシン類似体。
（項目９８）
Ｒ４のＲ２５が、－ＯＲ３１、必要に応じて置換された３から１０員複素環、および必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環から選択される、項目９３から９７のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
（項目９９）
Ｒ４のＲ２５が、－ＯＲ３１である、項目９８に記載のラパマイシン類似体。
（項目１００）
Ｒ２５のＲ３１が、水素および必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択される、項目９９に記載のラパマイシン類似体。
（項目１０１）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000061
から選択される、項目１００に記載のラパマイシン類似体。
（項目１０２）
Ｒ４のＲ２５が、必要に応じて置換された３から６員複素環である、項目９３から９７のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
（項目１０３）
前記必要に応じて置換された３から６員複素環が、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、前記３から６員複素環が、Ｃ１～１０アルキルで必要に応じて置換されている、項目１０２に記載のラパマイシン類似体。
（項目１０４）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000062
から選択される、項目１０３に記載のラパマイシン類似体。
（項目１０５）
Ｒ４のＲ２５が、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環である、項目９３から９７のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
（項目１０６）
Ｒ４のＲ２５が、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環である、項目１０５に記載のラパマイシン類似体。
（項目１０７）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000063
から選択される、項目１０６に記載のラパマイシン類似体。
（項目１０８）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000064
である、項目５１から９２のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
（項目１０９）
ＴがＳである、項目１０８に記載のラパマイシン類似体。
（項目１１０）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000065
である、項目１０９に記載のラパマイシン類似体。
（項目１１１）
ＴがＯである、項目１０８に記載のラパマイシン類似体。
（項目１１２）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000066
である、項目１１１に記載のラパマイシン類似体。
（項目１１３）
Ｒ４が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目５１から９２のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
（項目１１４）
前記必要に応じて置換されたヘテロアリールが、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、項目１１３に記載のラパマイシン類似体。
（項目１１５）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000067
から選択される、項目１１４に記載のラパマイシン類似体。
（項目１１６）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000068
Figure 0007108804000069
から選択される、項目５１または５２に記載のラパマイシン類似体。
（項目１１７）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000070
から選択される、項目１１６に記載のラパマイシン類似体。
（項目１１８）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000071
から選択される、項目１１６に記載のラパマイシン類似体。
（項目１１９）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000072
から選択される、項目１１６に記載のラパマイシン類似体。
（項目１２０）
Ｒ４が、
Figure 0007108804000073
から選択される、項目１１６に記載のラパマイシン類似体。
（項目１２１）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000074
から選択される、項目５１または５２に記載のラパマイシン類似体。
（項目１２２）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000075
から選択され、Ｒ４が、
Figure 0007108804000076
から選択される、項目１２１に記載のラパマイシン類似体、項目７０に記載のラパマイシン類似体。
（項目１２３）
Ｒ２が、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシ基である、項目５１から１２２のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
（項目１２４）
Ｒ２が－ＯＣＨ３である、項目１２３に記載のラパマイシン類似体。
（項目１２５）
Ｒ３が、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシ基である、項目５１から１２４のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
（項目１２６）
Ｒ３が－ＯＣＨ３である、項目１２５に記載のラパマイシン類似体。
（項目１２７）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000077
である、項目５１から１２６のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
（項目１２８）
Ｒ１が、
Figure 0007108804000078
である、項目５１から１２６のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
（項目１２９）
項目１から４９のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または項目５０から１２８のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体またはおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目１３０）
疾患を処置するか、または予防する方法であって、項目１から４９のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または項目５０から１２８のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
（項目１３１）
疾患を処置するか、または予防する方法であって、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体１に関して９．０またはそれよりも大きいｐＩＣ５０を有し、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体２に関して６．０またはそれよりも小さいｐＩＣ５０を有する化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
（項目１３２）
ラパマイシンの哺乳動物標的複合体１に関して９．５またはそれよりも大きいｐＩＣ５０を有し、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体２に関して５．０またはそれよりも小さいｐＩＣ５０を有する化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、項目１３１に記載の方法。
（項目１３３）
前記投与するステップが、前記ラパマイシン類似体または前記化合物もしくはその塩を長期投与することを含む、項目１３０から１３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３４）
前記長期投与が、前記ラパマイシン類似体またはその化合物もしくは塩を、毎日、１日おき、３日ごと、週に１回、または月に１回投与することを含む、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記長期投与が、６０日またはそれよりも長い期間にわたる投与を含む、項目１３３または１３４に記載の方法。
（項目１３６）
前記長期投与が、９０日またはそれよりも長い期間にわたる投与を含む、項目１３５に記載の方法。
（項目１３７）
前記長期投与が、１８０日またはそれよりも長い期間にわたる投与を含む、項目１３６に記載の方法。
（項目１３８）
前記疾患が、慢性疾患から選択される、項目１３０から１３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３９）
前記慢性疾患が、ｍＴＯＲＣ１が過剰に活性化される疾患、またはｍＴＯＲＣ１の活性の阻害から利益を受ける可能性がある疾患から選択される、項目１３８に記載の方法。
（項目１４０）
前記慢性疾患が、ｍＴＯＲＣ１の阻害から利益を受ける可能性がある、項目１３８に記載の方法。
（項目１４１）
前記慢性疾患が、神経変性疾患、神経皮膚疾患、神経発達障害、ｍＴＯＲオパチー、タウオパチー、認知障害、癲癇、自閉症スペクトラム障害、自己免疫疾患、代謝疾患、がん、オートファジー不全疾患、感染性疾患、心血管疾患、筋萎縮、炎症性疾患、眼障害、ｍＴＯＲＣ１の過剰活性をもたらす年齢関連疾患、または高齢者の低下した免疫活性を含むｍＴＯＲＣ１の活性の阻害から利益を得る年齢関連疾患から選択される、項目１３８に記載の方法。
（項目１４２）
前記慢性疾患が、ｍＴＯＲオパチーである、項目１４１に記載の方法。
（項目１４３）
ｍＴＯＲオパチーが、結節性硬化症、限局性皮質異形成、またはＰＴＥＮ疾患である、項目１３８に記載の方法。
（項目１４４）
前記慢性疾患の症状が、癲癇型活性である、項目１３８に記載の方法。
（項目１４５）
前記慢性疾患が、脳内での、少なくとも１種の異常タンパク質の蓄積によって特徴付けられる、項目１３８に記載の方法。
（項目１４６）
前記異常タンパク質が、アルファ－シヌクレイン、タウ、アミロイドベータ、ＴＤＰ－４３、およびＢＲＣＡ１から選択される、項目１４５に記載の方法。
（項目１４７）
前記疾患が、神経変性疾患または神経発達疾患から選択される、項目１３８に記載の方法。
（項目１４８）
前記疾患が、リソソーム蓄積症、がん、クローン病、およびミトコンドリア損傷を誘発する疾患から選択される、項目１２９から１３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４９）
表２、表３、または表４の化合物または塩の治療有効量を、疾患または慢性疾患を有する対象に投与するステップを含む、疾患を処置するか、または予防する方法。
（項目１５０）
前記化合物または塩が、表２の化合物である、項目１４９に記載の方法。
（項目１５１）
前記化合物または塩が、表３の化合物である、項目１４９に記載の方法。
（項目１５２）
前記化合物または塩が、表４の化合物である、項目１４９に記載の方法。
（項目１５３）
前記化合物または塩が、化合物１から２４、２６、および２９から選択される、項目１４９に記載の方法。
（項目１５４）
前記化合物または塩が、化合物２５、３０、３１から３３、３５、３６、３９から４５、４７、４８、５０から５２、５４から６０、６２から６３、６５、６６、６８、７０、７３、７４、７９、８８、９０、９２、９４、および１０２から選択される、項目１４９に記載の方法。
（項目１５５）
前記化合物または塩が、化合物３４、３７、３８、４６、４９、５３、６１、６４、６７、６９、７１、７２、７６、７７、７８、および８０から選択される、項目１４９に記載の方法。
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示しかつ記述してきたが、そのような実施形態は単なる例として提供されることが当業者に明らかにされよう。数多くの変形、変更、および置換を、本発明から逸脱することなく、当業者ならここで思い浮かべるであろう。本明細書に記述される本発明の実施形態の様々な代替例が、本発明の実施に際して用いられ得ることが理解されるべきである。下記の特許請求の範囲は本発明の範囲を定め、それによってこれらの請求項およびそれらの均等物の範囲内の方法ならびに構造が包含されることが、意図される。
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。
本明細書および特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他に文脈が明示しない限り、複数の指示対象を含む。
「塩」または「薬学的に許容される塩」という用語は、当技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導された塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成することができる。そこから塩を誘導することができる無機酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同様のものが含まれる。そこから塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、および同様のものが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成することができる。そこから塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、および同様のものが含まれる。そこから塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、および同様のものが含まれ、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基性付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。
薬学的に許容される塩は、酸、別の塩、または酸もしくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として、ｉｎ ｖｉｖｏで形成され得る任意の塩も指す。塩は、１つまたは複数のイオン形態の化合物、例えば１種または複数の対応する対イオンに関連付けられた共役酸または塩基を含む。塩は、１つまたは複数の脱プロトン化酸性基（例えば、カルボン酸）、１つまたは複数のプロトン化塩基性基（例えば、アミン）、または両方（例えば、双性イオン）から形成することができるか、またはこれらを組み込むことができる。
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な形態にある」という用語は、化合物が、発酵プロセスで、特に本明細書に記述されるスターターの酸を、ｒａｐＫ遺伝子またはその相同体を除去または不活化させるように遺伝子改変されているラパマイシン生成株に供給することを含む発酵プロセスで生成されたときに、他の化合物（特に、ポリケチドまたは他のラパマイシン類似体）を実質的に含まない形態で提供されることを意味する。例えば化合物の純度は、それが提示される形態のポリケチド含量に関して、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。したがって、医薬製品として製剤化される前および後の両方で、様々な実施形態では本明細書に記述される化合物は、組成物または生成物のポリケチド含量の少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％を適切に示す。
ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、化合物の２種またはそれよりも多くのエナンチオマーを含んでいてもよく、単一のエナンチオマーは、全ての立体異性体の総重量の少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％、またはそれよりも多くを占める。実質的に純粋なエナンチオマーを生成する方法は、当業者に周知である。例えば、単一の立体異性体、例えばその立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学活性分解剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用したラセミ混合物の分解によって得られてもよい（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， （１９６２）， ｂｙ Ｅ． Ｌ． Ｅｌｉｅｌ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；
Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ （１９７５） Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．， １１３（３）： ２８３－３０２）。キラル化合物のラセミ混合物は：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での直接的な、実質的に純粋なまたは豊富な立体異性体の分離を含むがこれらに限定されない任意の適切な方法によって、分離または単離することができる。エナンチオマーを分離するための別の手法は、サービスごとの支払いによる、Ｄｉａｃｅｌキラルカラムを使用し、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって行われるような有機移動相を使用した溶出（ｗｗｗ．ｃｈｉｒａｌｔｅｃｈ．ｃｏｍ）である。
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間内に配置構成される様式のみが異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物が、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合にはラセミ混合物を示すのに使用される。「ジアステレオ異性体」または「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の非対称原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ－Ｓ系に従い指定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかにより指定することができる。その絶対配置が未知である、分解された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長にある平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（－）と示すことができる。本明細書に記述されるある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることができ、それらの不斉中心は、絶対立体化学の観点から（Ｒ）－または（Ｓ）－と定めることができる。本発明の化学実体、医薬組成物、および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、ジアステレオマーの混合物、および中間体混合物を含む、そのような可能性ある立体異性体の全てを含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技法を使用して分解することができる。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィーおよび偏光分析法を含むがこれらに限定されない任意の適切な方法を介して分析することができ、他の異性体に対する１つの立体異性体の優占度を決定することができる。
立体化学が指定されないとき、本明細書に記述されるある特定の分子は、異性体、例えば、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物を含むエナンチオマーおよびジアステレオマー、エナンチオマーの混合物など、ならびにそれらの他の混合物を、通常の実験によって当業者が作製できる程度まで含む。ある特定の実施形態では、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、即ち光学的に活性な形態は、非対称合成によってまたはラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物の分解によって、得ることができる。ラセミ体またはジアステレオマーの混合物の分解は、可能な場合、例えば分解剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、実現することができる。さらに、２種のうちの一方が豊富な２種のエナンチオマーの混合物は、再結晶および／または研和によって、さらに光学的に豊富な形態の主要なエナンチオマーが提供されるように、精製することができる。
アルキル、アルケニル、またはアルキニルなどの化学部分と併せて使用される場合の「Ｃｘ～ｙ」という用語は、鎖中にｘからｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１から６個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む飽和炭化水素基を指す。－Ｃｘ～ｙアルキレン－という用語は、アルキレン鎖中にｘからｙ個の炭素を持つ置換または非置換アルキレン鎖を指す。例えば、－Ｃ１～６アルキレン－は、そのいずれか１つが必要に応じて置換された、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびヘキシレンから選択され得る。
「Ｃｘ～ｙアルケニル」および「Ｃｘ～ｙアルキニル」という用語は、上述のアルキルに長さおよび可能な置換が類似しているが、少なくとも１つの二重または三重結合をそれぞれ含有する、不飽和脂肪族基を指す。－Ｃｘ～ｙアルケニレンという用語は、アルケニレン鎖中にｘからｙ個の炭素を持つ置換または非置換アルケニレン鎖を指す。例えば、－Ｃ２～６アルケニレン－は、そのいずれか１つが必要に応じて置換された、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、およびヘキセニレンから選択されてもよい。アルケニレン鎖は、アルケニレン鎖中に１つの二重結合または複数の二重結合を有していてもよい。－Ｃｘ～ｙアルキニレンという用語は、アルキニレン鎖中にｘからｙ個の炭素を持つ置換または非置換アルキニレン鎖を指す。例えば、－Ｃ２～６アルキニレン－は、そのいずれか１つが必要に応じて置換された、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、およびヘキシニレンから選択されてもよい。アルキニレン鎖は、アルキニレン鎖中に１つの三重結合または複数の三重結合を有していてもよい。
「アルキレン」は、不飽和を含有しない、好ましくは１から１２個の炭素原子を有する炭素および水素のみからなる、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖の２価炭化水素鎖、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、および同様のものを指す。アルキレン鎖は、単結合を通して分子の残りに、および単結合を通してラジカル基に結合される。分子の残りとのおよびラジカル基とのアルキレン鎖の結合点は、それぞれ末端炭素を経る。他の実施形態では、アルキレンは、１から５個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ１～Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１から４個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ１～Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１から３個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ１～Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１から２個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ１～Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、５から８個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ５～Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、２から５個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ２～Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、３から５個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ３～Ｃ５アルキレン）。アルキレン鎖は、本明細書に記述されるような置換基などの１つまたは複数の置換基により、必要に応じて置換されてもよい。
「アルケニレン」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、好ましくは２から１２個の炭素原子を有する炭素および水素のみからなる、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖の２価の炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合を通して分子の残りに、および単結合を通してラジカル基に結合される。分子の残りおよびラジカル基へのアルケニレン鎖の結合点は、それぞれ末端炭素を経る。他の実施形態では、アルケニレンは、２から５個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ２～Ｃ５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２から４個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ２～Ｃ４アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２から３個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ２アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、５から８個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ５～Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、３から５個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ３～Ｃ５アルケニレン）。アルケニレン鎖は、本明細書に記述されるような置換基などの、１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されてもよい。
「アルキニレン」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、好ましくは２から１２個の炭素原子を有する、炭素および水素のみからなる、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖の２価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合を通して分子の残りに、および単結合を通してラジカル基に結合される。分子の残りおよびラジカル基へのアルキニレン鎖の結合点は、それぞれ末端炭素を経る。他の実施形態では、アルキニレンは、２から５個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ２～Ｃ５アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２から４個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ２～Ｃ４アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２から３個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ２～Ｃ３アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ２アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、５から８個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ５～Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、３から５個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ３～Ｃ５アルキニレン）。アルキニレン鎖は、本明細書に記述されるような置換基などの、１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、「炭素環」という用語は、環の各原子が炭素である飽和、不飽和、または芳香環を指す。炭素環は、３から１０員単環式環、６から１２員二環式環、および６から１２員架橋環を含んでいてもよい。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和、および芳香環から選択されてもよい。一部の実施形態では、炭素環がアリールである。一部の実施形態では、炭素環がシクロアルキルである。一部の実施形態では、炭素環がシクロアルケニルである。例示的な実施形態では、芳香環、例えばフェニルは、飽和または不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合されてもよい。飽和、不飽和、および芳香族二環式環の任意の組合せは、原子価が許す限り、炭素環の定義に含まれる。例示的な炭素環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、およびナフチルが含まれる。炭素環は、本明細書に記述されるような置換基など、１個または複数の置換基によって、必要に応じて置換されてもよい。二環式炭素環は、縮合、架橋、またはスピロ環系であってもよい。
本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、１個または複数のヘテロ原子を含む飽和、不飽和、または芳香環を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が含まれる。複素環は、３から１０員単環式環、６から１２員二環式環、および６から１２員架橋環を含む。二環式複素環の各環は、飽和、不飽和、および芳香環から選択され得る。複素環は、原子価が許す限り、複素環の炭素または窒素原子などの複素環の任意の原子を通して分子の残りに結合され得る。一部の実施形態では、複素環がヘテロアリールである。一部の実施形態では、複素環がヘテロシクロアルキルである。例示的な実施形態では、複素環、例えばピリジルは、飽和または不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合されてもよい。例示的な複素環には、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、インダゾリル、インドリル、およびキノリニルが含まれる。複素環は、本明細書に記述されるような置換基などの、１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されてもよい。二環式複素環は、縮合、架橋、またはスピロ環系であってもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、その環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１から４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む、芳香族単環構造、好ましくは５から７員環、より好ましくは５から６員環を含む。「ヘテロアリール」という用語は、２個またはそれよりも多くの炭素が２個の隣接する環に共通である２個またはそれよりも多くの環を有する多環式環系であって、環の少なくとも１つが複素芳香族であり、例えば他の環が芳香族もしくは非芳香族炭素環または複素環系であってもよい多環式環系を含む。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン、ならびに同様のものを含む。
「置換された」という用語は、１個または複数の炭素または置換可能なヘテロ原子上で水素を置き換える置換基、例えば化合物のＮＨまたはＮＨ２を有する部分を指す。「置換」または「～で置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の可能な原子価に従うこと、ならびに置換が安定な化合物、即ち再配置、環化、排除などによって自発的に変換を受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含んでいることが理解されよう。ある特定の実施形態では、置換されたとは、単一炭素上の２個の水素原子をオキソ、イミノ、またはチオキソキ基で置換するなど、同じ炭素原子上の２個の水素原子を置き換える置換基を有する部分を指す。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐状および非分岐状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物の１種または複数および同じまたは異なることができる。
一部の実施形態では、置換基は、本明細書に記述される任意の置換基、例えば：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）；ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル（そのいずれかが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）で必要に応じて置換されてもよい）（各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、各Ｒａは、原子価が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）で必要に応じて置換されてもよく；各Ｒｂは、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐状アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖から選択され、各Ｒｃは、直鎖または分岐状アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖である）を含んでいてもよい。置換基は、適切な場合にはそれ自体を置換できることが、当業者に理解されよう。
一般に、水素またはＨなどのある特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義される場合、その基は重水素およびトリチウムも含む。したがって、同位体標識された化合物は、本発明の範囲内にある。本明細書に記述される化合物は、それらの天然同位体存在度を示してもよく、または原子の１つまたは複数は、同じ原子番号を有するが天然に主に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する、特定の同位体が、人工的に豊富であってもよい。本開示の化合物の全ての同位体変化は、放射性であってもそうでなくても、本開示の範囲内に包含される。例えば水素は、１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（重水素）、および３Ｈ（トリチウム）と示される、３種の天然に存在する同位体を有する。プロチウムは、本質的に最も豊富な水素の同位体である。重水素を豊富にすることにより、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期および／もしくは曝露の増大などのある特定の治療上の利点を提供することができ、または薬物排除および代謝のｉｎ ｖｉｖｏ経路を調査するための有用な化合物を提供することができる。同位体が濃縮された化合物は、当業者に周知の従来の技法によって調製されてもよい。
本明細書で使用される場合、「非経口投与」および「非経口的に投与された」という文言は、通常は注射による、経腸および局所投与以外の投与形態を意味し、限定するものではないが静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、および胸骨内注射および注入を含む。
「薬学的に許容される」という文言は、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、健全な医学的判断の範囲内で人間および動物の組織に接触させて使用するのに適切な、妥当な利益／リスク比に見合うような、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すのに本明細書では用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という文言は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または包封材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分に適合性がありかつ患者に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例には：（１）糖、例えばラクトース、グルコール、およびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；（４）粉末化トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばココアバターおよび坐薬用ワックス；（９）油、例えばピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬製剤に用いられる、他の無毒な適合性ある物質が含まれる。
「対象」、「個体」、および「患者」という用語は、同義で使用されてもよく、ヒト、および非ヒト哺乳動物（例えば非ヒト霊長類、イヌ、ウマ、ネコ、ブタ、ウシ、有蹄類、兎形目および同様のもの）を指す。様々な実施形態では、対象は、病院内で医師またはその他の保健従事者のケアの下にある、外来患者として、またはその他の臨床状況にある、ヒト（例えば、成人男性、成人女性、青年男性、青年女性、男児、女児）とすることができる。ある特定の実施形態では、対象は、医師またはその他の保健従事者のケアの下になくても、またはそれらの処方の下になくてもよい。
本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という文言は、本明細書に記述される化合物または塩で予防的にまたは治療的に処置されることになる病状に罹患したまたはそのリスクがある、以下に記述される対象を指す。
本明細書で使用される場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的、または化学的な化合物または他の部分を指す。非限定的な例には、有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、オリゴヌクレオチド（例えば、アプタマーおよびポリヌクレオチドを含む）、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、遊離アミノ酸形態にある分岐鎖アミノ酸またはその代謝物、または化学療法化合物が含まれる。様々な化合物は、例えば小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに合成有機化合物を、様々なコア構造に基づいて、合成することができる。さらに、様々な天然の供給源は、植物または動物抽出物および同様のものなど、スクリーニング用の化合物を提供することができる。当業者なら、薬剤の構造的性質に関して制限はないことが、容易に理解することができる。
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与された」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｓ）」、および「投与している（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、静脈内、動脈内、口内、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、経粘膜、または腹腔内の投与経路を含むがこれらに限定することのない、当技術分野で公知の経路を介して、対象に組成物を提供すると定義される。ある特定の実施形態では、組成物を投与する経口経路を使用することができる。「有効量」または「治療有効量」という用語は、以下に定義されるような疾患処置を含むがこれらに限定されることのない、意図される適用を有効にするのに十分な、本明細書に記述される化合物または塩の量を指す。治療有効量は、意図される適用（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置される対象および疾患状態、例えば対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与手法、および同様のものに応じて様々であってもよく、これらは当業者が容易に決定できるものである。用語は、標的細胞における特定の応答、例えば増殖の低減または標的タンパク質の活性の下方制御を誘発させることができる用量にも適用できる。特定の用量は、選択される特定の化合物、追随される投薬レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるか否か、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが実施される物理的送達系に応じて様々にすることができる。
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」は、治療上の利益および／または予防上の利益を含むがこれらに限定することのない、疾患、障害、または医学的状態に関して有益なまたは所望の結果を得るための、手法を指す。ある特定の実施形態では、処置または処置するは、本明細書に開示される化合物または組成物を対象に投与することを含む。治療上の利益は、処置がなされる根本的な障害の根絶または改善を含み得る。また、治療上の利益は、対象が依然として根本的な障害に罹患している可能性があるにも関わらず、根本的な障害に関連した生理学的症状の１つまたは複数の根絶または改善、例えば対象の改善を観察することによって実現されてもよい。ある特定の実施形態では、この疾患の診断がなされていない可能性があるとしても、予防的利益のために、組成物を、特定の疾患を発症するリスクのある対象または疾患の生理学的症状の１つまたは複数を報告する対象に投与する。処置には、例えば、疾患または状態の１つまたは複数の症状の重症度の低減、遅延、または軽減を含めることができ、あるいは疾患、欠陥、障害、もしくは有害な状態、および同様のもの症状が患者によって経験される頻度を低減させることを含むことができる。処置は、本明細書では、あるレベルの処置または疾患もしくは状態の改善をもたらす方法を指すのに使用することができ、限定するものではないが状態全体の予防を含めたその目的に向かうある範囲の結果を企図することができる。
ある特定の実施形態では、疾患または障害に関する「予防する」または「予防している」という用語は、統計的試料において、未処置の対照試料に対する処置済み試料における障害または状態の出現を低減させ、あるいは未処置の対照試料に対して障害または状態の１つまたは複数の症状の発症を遅延させまたは重症度を低減させる、化合物を指してもよい。
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用されるとき、上述の治療上の利益および／または予防上の利益を包含する。予防的効果は、疾患または状態の出現の遅延または排除、疾患または状態の症状の発症の遅延または排除、疾患または状態の進行の低速化、停止、または反転、またはそれらの任意の組合せを含む。
生物学的に活性な薬剤に関して言及される「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接的なまたはインタラクトな相互作用を介して、オフターゲットのシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を優先的に低減させる、薬剤の能力を指す。
ラパマイシン類似体
一部の態様において、本開示は、ラパマイシンに対して、ラパマイシンのＣ１６およびＣ４０位の１つまたは両方が修飾されるラパマイシン類似体を提供する。ある特定の実施形態では、ラパマイシン類似体は、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体１（ｍＴＯＲＣ１）に関して９．０またはそれよりも大きいｐＩＣ５０を、およびラパマイシの哺乳動物標的複合体２（ｍＴＯＲＣ２）に関して６．０またはそれよりも小さいｐＩＣ５０を有する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１に選択的な化合物を提供する。本開示の化合物は、ｍＴＯＲＣ１選択的薬剤であってもよい。ある特定の実施形態では、本開示は、ｍＴＯＲＣ１に関するｐＩＣ５０が８．０またはそれよりも大きく、ｍＴＯＲＣ２に関するｐＩＣ５０が６．０またはそれよりも小さい化合物または塩などの、ｍＴＯＲＣ１選択的薬剤を提供する。化合物は、ｍＴＯＲＣ１に関して８．０またはそれよりも大きく、８．５またはそれよりも大きく、９．０またはそれよりも大きく、９．５またはそれよりも大きく、１０．０またはそれよりも大きく、１０．５またはそれよりも大きく、１１．０またはそれよりも大きいｐＩＣ５０を有していてもよく、ｍＴＯＲＣ２に関して６．０またはそれよりも少なく、５．５またはそれよりも少なく、５．０またはそれよりも少なく、４．５またはそれよりも少なく、４．０またはそれよりも小さいｐＩＣ５０を有していてもよい。ある特定の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１選択的薬剤は、ｍＴＯＲＣ１に関するｐＩＣ５０が９．５またはそれよりも大きく、ｍＴＯＲＣ２に関するｐＩＣ５０が５．５またはそれよりも小さい化合物または塩であってもよい。
ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約６．０、少なくとも約６．５、少なくとも約７．０、少なくとも約７．５、少なくとも約８．０、少なくとも約８．５、少なくとも約９．０、少なくとも約９．５、少なくとも約１０．０、少なくとも約１０．５、または少なくとも約１１．０であってもよいｍＴＯＲＣ１に関するｐＩＣ５０と、約７．０もしくはそれよりも小さい、約６．５もしくはそれよりも小さい、約６．０もしくはそれよりも小さい、約５．５もしくはそれよりも小さい、約５．０もしくはそれよりも小さい、約４．５もしくはそれよりも小さい、または約４．０もしくはそれよりも小さいｍＴＯＲＣ２に関するｐＩＣ５０とを有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約６．０、少なくとも約６．５、少なくとも約７．０、少なくとも約７．５、少なくとも約８．０、少なくとも約８．５、少なくとも約９．０、少なくとも約９．５、少なくとも約１０．０、少なくとも約１０．５、または少なくとも約１１．０であってもよいｍＴＯＲＣ１に関するｐＩＣ５０を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、約６．０から１１．０、６．０から１０．０、６．０から９．０、６．０から８．０、７．０から１１．０、７．０から１０．０、または７．０から９．０の、ｍＴＯＲＣ１に関するｐＩＣ５０を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、約７．０もしくはそれよりも小さい、約６．５もしくはそれよりも小さい、約６．０もしくはそれよりも小さい、約５．５もしくはそれよりも小さい、約５．０もしくはそれよりも小さい、約４．５もしくはそれよりも小さい、または約４．０まもしくはそれよりも小さい、ｍＴＯＲＣ２に関するｐＩＣ５０を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、約４．０から７．０、約４．０から６．５、約４．０から６．０、約４．０から５．５、約４．０から５．０、約４．０から４．５、または約５．０から７．０の、ｍＴＯＲＣ２に関するｐＩＣ５０を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、約６．０から１１．０、約６．０から１０．０、約６．０から９．０、約６．０から８．０、約６．０から７．０の、ｍＴＯＲＣ１に関するｐＩＣ５０と、約４．０から７．０、約４．０から６．５、約４．０から６．０、または約４．０から５．５の、ｍＴＯＲＣ２に関するｐＩＣ５０とを有する。
ある特定の実施形態では、ラパマイシン類似体は、ラパマイシンに対してＣ１６およびＣ４０位の１つで修飾される。ある特定の実施形態では、ラパマイシン類似体は、ラパマイシンに対してＣ１６およびＣ４０位の両方で修飾される。ラパマイシンにおいて、Ｃ４０位はヒドロキシ基で置換され、Ｃ１６位はメトキシ基で置換される。ある特定の実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体に関し、Ｃ１６およびＣ４０位の置換基の１つまたは両方は、別の置換基で置換される。
ある特定の実施形態では、本開示のラパマイシン類似体は、Ｃ４０のヒドロキシ基を
Figure 0007108804000079
および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択される置換基で置き換え、
必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、および必要に応じて置換された３から７員複素環から選択され、
Ｒ２２は、必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、－Ｓｉ（Ｒ２４）３、および－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２４）２から選択され、
Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルおよび必要に応じて置換された３から７員複素環から選択され、
Ｒ２４は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、および－ＣＮ；そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３から１０員複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニルは；ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｒ３０、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるＣ３～１０炭素環および３から１０員複素環から選択され、
各ｐは、１または２から選択され、
ｎは、１～４から選択され、
Ｗは、－ＯＨおよび－ＣＨ３から選択され、
Ｒ３０は、独立して、出現するごとに、水素、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３；ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１～１０アルキル、－Ｃ１～１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、３から１２員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環から選択される。
ある特定の実施形態では、ラパマイシン類似体は、ラパマイシンに対し、Ｃ４０位および／またはＣ１６位の追加の位置で修飾されてもよい。
ある特定の実施形態において、本開示のラパマイシン類似体は、ラパマイシンのＣ１６メトキシ基を、
Figure 0007108804000080
または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択された基で置き換え、ここで、
必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されてもよく；
ｚは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ３１、ならびにハロゲンおよび－ＯＲ３１から独立して選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択され；
Ｔは、ＳまたはＯであり；
Ｒ２５は、－ＯＲ３１、必要に応じて置換された３から１０員複素環、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環から選択され；
Ｒ２５上の置換基は独立して、出現するごとに：ハロゲン、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、および－ＣＮ；
そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３から１０員複素環から独立して選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル；ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルから独立して選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環および３から１０員複素環
から選択され、
Ｒ３１は、独立して、水素、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３；ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１～１０アルキル、－Ｃ１～１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、３から１２員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されているＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環から、出現するごとに選択される。
一部の態様では、ラパマイシン類似体は、式（Ｉ）：
Figure 0007108804000081
（式中：
Ｒ１は、ヒドロキシ、
Figure 0007108804000082
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ３は、水素、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ４は、メトキシ、
Figure 0007108804000083
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ２０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、および必要に応じて置換された３から７員複素環から選択され、
Ｒ２２は、必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、－Ｓｉ（Ｒ２４）３、および－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２４）２から選択され、
Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルおよび必要に応じて置換された３から７員複素環から選択され、
Ｒ２４は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、および－ＣＮ；そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３から１０員複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニルは；ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｒ３０、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるＣ３～１０炭素環および３から１０員複素環から選択され、
各ｐは、１または２から選択され、
ｎは、１～４から選択され、
Ｗは、－ＯＨおよび－ＣＨ３から選択され、
Ｒ３０は、独立して、出現するごとに、水素、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３；ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１～１０アルキル、－Ｃ１～１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、３から１２員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環から選択され、
ｚは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ３１、ならびにハロゲンおよび－ＯＲ３１から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択され、
Ｔは、ＳまたはＯであり、
Ｒ２５は、－ＯＲ３１、必要に応じて置換された３から１０員複素環、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環から選択され、
Ｒ２５上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、および－ＣＮ；そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３から１０員複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル；ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、－Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環および３から１０員複素環
から選択され、
Ｒ３１は、独立して、出現するごとに、水素、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３；ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１～１０アルキル、－Ｃ１～１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環から選択される）の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物または塩は、式（Ｉ－Ａ）：
Figure 0007108804000084
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＯＨ、
Figure 0007108804000085
ではない。
一部の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007108804000086
（式中、Ｒ２２は、必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、－Ｓｉ（Ｒ２４）３、および－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２４）２から選択される）である。一部の実施形態では、Ｒ２２は、必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２２は、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、－ＯＲ３０、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２～１０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、および必要に応じて置換された３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２２は、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、－ＯＲ３０、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、および必要に応じて置換された３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルであってもよく、Ｒ３０は、水素、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキル、および必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２２は、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、－ＯＲ３０、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、および必要に応じて置換された３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルであってもよく、Ｒ３０は、水素、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、および必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000087
である。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗおよび－ＯＲ３０から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000088
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、－ＯＲ３０から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000089
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、－ＯＲ３０から選択される１つの置換基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000090
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000091
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗから選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000092
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素およびＣ１～１０アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000093
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２２は、そのいずれか１つが必要に応じて置換された：
Figure 0007108804000094
から選択され得る１つまたは複数のＣ３～６炭素環で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２２は、１つまたは複数の必要に応じて置換されたフェニルで置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ２２は、フェニルで置換されたＣ２～Ｃ６アルキルであってもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000095
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000096
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、必要に応じて置換された３から６員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、３から６員複素環は、ＮおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、３から６員複素環は、Ｃ１～６アルキルおよび－ＯＲ３０から選択される１つまたは複数の置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、そのいずれか１つが必要に応じて置換された：
Figure 0007108804000097
Figure 0007108804000098
から選択され得る１つまたは複数の３から６員複素環で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、必要に応じて置換された３から６員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２２は、必要に応じて置換された３から６員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルであり、３から６員複素環が、ＮおよびＯから独立して選択される少なくとも１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、Ｒ２２は、必要に応じて置換された３から６員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルであり、３から６員複素環が、ＮおよびＯから独立して選択される最大で５、４、３、２、または１個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、Ｒ２２は、必要に応じて置換された３から６員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルであり、３から６員複素環が、ＮおよびＯから選択される１から５、１から４、１から３、１から２、２から５、２から４、２から３、３から５、３から４、または４から５個のヘテロ原子を含む。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、必要に応じて置換された３から６員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルであり、３から６員複素環が、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルおよび－ＯＲ３０から選択される１つまたは複数の置換基で置換され得る。一部の実施形態では、Ｒ２２は、必要に応じて置換された３から６員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルであり、３から６員複素環が、必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルおよび－ＯＲ３０から選択される１つまたは複数の置換基で置換され得る。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環から選択される。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素およびＣ１～１０アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３０が水素であってもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000099
Figure 0007108804000100
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、１つまたは複数のＣ１～６アルキルで置換された３から６員複素環で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２２は、１つまたは複数のＣ１～３アルキルで置換された３から６員複素環で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000101
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２の３から６員複素環は、１つまたは複数の－ＯＲ３０で置換される。一部の実施形態では、Ｒ２２の３から６員複素環は、１つの－ＯＲ３０で置換される。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素およびＣ１～１０アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素であってもよい。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000102
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２の３から６員複素環は、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換される。一部の実施形態では、Ｒ２２の３から６員複素環は、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換され、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＲ３０およびＣ１～６アルキルで置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素およびＣ１～６アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３０が水素であってもよい。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000103
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、－Ｓｉ（Ｒ２４）３（式中、Ｒ２４は、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキル、ハロゲン、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、および－ＣＮから選択される）である。一部の実施形態では、Ｒ２４は、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキル、－Ｎ（Ｒ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、および－ＣＮから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２４は、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000104
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２２が－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２４）２（式中、Ｒ２４は、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキル、ハロゲン、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、および－ＣＮから選択される）である。一部の実施形態では、Ｒ２４は、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキル、－Ｎ（Ｒ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、および－ＣＮから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２４は、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択されてもよい。Ｒ２４は、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから選択されてもよい。Ｒ２４は、必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000105
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテリアリールは、窒素である少なくとも１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテロアリールは、窒素である最大で５、４、３、２、または１個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテロアリールは、窒素である１から５、１から４、１から３、１から２、２から５、２から４、２から３、３から５、３から４、または４から５個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテロアリールは、４から６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000106
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１の必要に応じて置換されたヘテロアリールは：ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ４の必要に応じて置換されたヘテロアリールは：ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１の必要に応じて置換されたヘテロアリールは、必要に応じて置換された５から７員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000107
から選択され、ヘテロアリールは、そのいずれか１つが必要に応じて置換された：
Figure 0007108804000108
から選択されてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000109
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４の必要に応じて置換されたヘテロアリールは、必要に応じて置換された５から７員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000110
から選択され、ヘテロアリールは、そのいずれか１つが必要に応じて置換された：
Figure 0007108804000111
から選択されてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000112
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007108804000113
である。一部の実施形態では、Ｒ２０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ５アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２０が水素である。一部の実施形態では、Ｒ２０が、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２１のＣ１～６アルキルは、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、－ＣＮ、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、および必要に応じて置換された３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２１のＣ１～６アルキルは、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、－ＣＮ、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、および必要に応じて置換された３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２１のＣ１～６アルキルは、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、および必要に応じて置換された３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素およびＣ１～３アルキルから選択されてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000114
Figure 0007108804000115
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２１は、－ＯＲ３０から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、および必要に応じて置換された３から１０員複素環から選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素およびＣ１～６アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000116
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２１は、－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３０のＣ１～１０アルキルは、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、および－ＯＨで置換されてもよく、およびこれらから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000117
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２１は、必要に応じて置換された３から７員複素環である。一部の実施形態では、Ｒ２１の３から７員複素環は、－ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で、置換される。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素であってもよい。一部の実施形態では、Ｒ２１の３から７員複素環は、－ＯＨから選択される１つまたは複数で置換された、１つまたは複数のＣ１～１０アルキルで置換される。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000118
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007108804000119
である。一部の実施形態では、Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２３は、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３０）、－ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、および３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３は、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、および３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素およびＣ１～１０アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３は、－ＯＲ３０で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルである。一部の実施形態では、－ＯＲ３０のＲ３０は、水素およびＣ１～１０アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、－ＯＲ３０のＲ３０は、水素であってもよい。一部の実施形態では－Ｎ（Ｒ３０）２のＲ３０は、水素およびＣ１～１０アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では－Ｎ（Ｒ３０）２のＲ３０は、水素であってもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000120
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000121
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２３は、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環および３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２３のＣ１～Ｃ６アルキルは、そのそれぞれが－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、およびＣ１～６アルキルで必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環および３から６員複素環から選択される、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。一部の実施形態では、－ＯＲ３０のＲ３０は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、－Ｎ（Ｒ３０）２のＲ３０は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３のＣ１～Ｃ６アルキルは、１つまたは複数の必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環で置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３のＣ１～Ｃ６アルキルは、１つまたは複数の必要に応じて置換されたＣ６アリールで置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３のＣ１～Ｃ６アルキルは、１つまたは複数の非置換Ｃ６アリールで置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３のＣ１～Ｃ６アルキルは、１つのフェニルで置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３のＣ１～Ｃ６アルキルは、１つまたは複数の３から６員複素環で置換されてもよい。一部の実施形態では、３から６員複素環は、不飽和であってもよい。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000122
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２３は、１つまたは複数の－ＯＲ３０で必要に応じて置換された、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２３は、１つまたは複数の－Ｎ（Ｒ３０）２で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000123
である。
一部の実施形態では、Ｒ２３は、１つまたは複数の必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環で置換された、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２３のＣ１～Ｃ６アルキルは、１つの必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環で、置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３のＣ１～Ｃ６アルキルは、１つの必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環で置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３のＣ１～Ｃ６アルキル上で置換されたＣ３～６炭素環は、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、およびＣ１～６アルキルで置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ１が、
Figure 0007108804000124
である。
一部の実施形態では、Ｒ２３は、１つまたは複数の３から１０員複素環で置換された、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２３は、１つまたは複数の３から６員複素環で置換された、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２３のＣ１～Ｃ６アルキル上で置換された３から６員複素環は、そのいずれか１つが必要に応じて置換された：
Figure 0007108804000125
Figure 0007108804000126
から選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３のＣ１～Ｃ６アルキル上で置換された３から６員複素環は、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、およびＣ１～６アルキルで置換されてもよい。Ｒ３０は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３のＣ１～Ｃ６アルキル上で置換された３から６員複素環は、非置換であってもよい。ある特定の実施形態では、３から６員複素環は、不飽和である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000127
である。
一部の実施形態では、Ｒ２３は、必要に応じて置換された３から７員複素環である。一部の実施形態では、３から７員複素環は、必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３の３から７員複素環は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される少なくとも１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、Ｒ２３の３から７員複素環は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される少なくとも１、２、または３個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、３から７員複素環は、そのいずれか１つが必要に応じて置換された：
Figure 0007108804000128
から選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３の３から７員複素環は、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３の３から７員複素環は、Ｃ１～６アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000129
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000130
Figure 0007108804000131
Figure 0007108804000132
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000133
Figure 0007108804000134
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000135
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000136
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000137
（式中、ｚは、０、１、２、３、４、または５である）である。
一部の実施形態では、ｚは、０、１、２、３、または４であってもよい。ｚは、０、１、２、または３であってもよい。ｚは、０、１、または２であってもよい。ｚは、０または１であってもよい。ｚは、０であってもよい。
一部の実施形態では、Ｒ’およびＲ’’のそれぞれは、独立して、水素、－ＯＲ３１、および１つまたは複数の－ＯＲ３１で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ’が水素である。一部の実施形態では、Ｒ’’が水素である。Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素であってもよい。
一部の実施形態では、Ｒ２５は、－ＯＲ３１、必要に応じて置換された３から１０員複素環、および必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２５が－ＯＲ３１であってもよい。
一部の実施形態では、Ｒ３１は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000138
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000139
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000140
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000141
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２５は、必要に応じて置換された３から８員複素環である。Ｒ２５は、必要に応じて置換された３から７員複素環であってもよい。一部の実施形態では、Ｒ２５は、必要に応じて置換された３から６員複素環であってもよい。一部の実施形態では、Ｒ２３の必要に応じて置換された３から６員複素環は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択される少なくとも３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、３から６員複素環は、Ｃ１～１０アルキルで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２３の必要に応じて置換された３から６員複素環は、ＮおよびＯから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、３から６員複素環は、Ｃ１～１０アルキルで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２３の必要に応じて置換された３から６員複素環は、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、３から６員複素環は、Ｃ１～１０アルキルで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２３の必要に応じて置換された３から６員複素環は、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、３から６員複素環は、Ｃ１～６アルキルで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、必要に応じて置換された複素環は、そのいずれか１つが必要に応じて置換された：
Figure 0007108804000142
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000143
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２５は、酸素である少なくとも１個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された３から６員複素環であり、３から６員複素環は、Ｃ１～６アルキルで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２５の３から６員複素環は、少なくとも１個のＯを含んでいてもよく、３から６員複素環は、非置換である。
一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000144
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２５は、窒素である少なくとも１個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された３から６員複素環であり、３から６員複素環は、Ｃ１～６アルキルで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000145
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２５は、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から６員複素環であり、３から６員複素環は、非置換である。一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000146
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２５は、窒素である少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３から６員複素環であり、３から６員複素環は、非置換である。一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000147
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２５は、窒素である少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３から６員複素環であり、３から６員複素環は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２５の３から６員複素環は、窒素である少なくとも１個のヘテロ原子を含み、３から６員複素環は、必要に応じて置換されないヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000148
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２５は、窒素である少なくとも１個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された３から６員複素環であり、３から６員複素環は、飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000149
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２５は、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ４は；
Figure 0007108804000150
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２５は、必要に応じて置換された飽和炭素環であり、例えばＲ４は：
Figure 0007108804000151
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２５は、必要に応じて置換されたフェニルであり、例えばＲ４は：
Figure 0007108804000152
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ’およびＲ’’のそれぞれは独立して、水素および－ＯＲ３１から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000153
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素、および１個または複数の－ＯＲ３１で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３１は、水素およびＣ１～３アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000154
から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４が：
Figure 0007108804000155
である。一部の実施形態では、ＴがＳである。一部の実施形態では、Ｒ４が：
Figure 0007108804000156
である。一部の実施形態では、ＴがＯである。一部の実施形態では、Ｒ４が：
Figure 0007108804000157
である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテリアリールである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテリアリールは、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 0007108804000158
から選択される。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテリアリールは、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 0007108804000159
から選択される。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテロアリールは、硫黄である少なくとも１個のヘテロ原子を含み、例えばＲ４は、
Figure 0007108804000160
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素である少なくとも１個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、例えばＲ４は、
Figure 0007108804000161
である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、酸素である少なくとも１個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、例えばＲ４は、
Figure 0007108804000162
である。
一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000163
Figure 0007108804000164
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000165
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000166
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000167
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は：
Figure 0007108804000168
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000169
から選択され；Ｒ４は：
Figure 0007108804000170
（式中、ｚは、０、１、２、３、４、または５である）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２１は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２１は、必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環および必要に応じて置換された３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ３～６アリールおよび３から６員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ２１のＣ３～６アリールは、フェニルであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ２１の３から６員複素環は、ＮおよびＯから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、Ｒ２２は、必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２２は、－ＯＲ３０および必要に応じて置換された３から１０員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２２は、－ＯＲ３０および必要に応じて置換された３から６員複素環から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、Ｃ２～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３０は、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２２の必要に応じて置換された３から６員複素環は、ＮおよびＯから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、Ｒ２２の３から７員複素環は、１つまたは複数のＣ１～３アルキルで置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ’およびＲ’’が水素である。一部の実施形態では、Ｒ２５は、－ＯＲ３１、必要に応じて置換された３から１０員複素環、および必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環から選択される。一部の実施形態では、Ｒ３１は、水素、ならびに－ＯＨおよび－Ｏ－Ｃ１～１０アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキルから選択されてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0007108804000171
から選択され；Ｒ４は、
Figure 0007108804000172
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000173
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000174
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000175
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000176
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000177
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000178
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000179
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000180
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000181
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000182
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000183
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000184
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000185
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000186
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000187
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000188
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000189
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000190
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000191
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000192
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000193
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000194
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000195
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000196
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000197
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000198
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000199
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000200
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000201
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000202
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000203
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000204
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000205
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000206
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000207
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000208
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000209
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000210
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000211
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000212
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000213
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000214
である。一部の実施形態では、Ｒ１が
Figure 0007108804000215
であり、Ｒ４が
Figure 0007108804000216
である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシ基である。一部の実施形態では、Ｒ２が－ＯＣＨ３である。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ）：
Figure 0007108804000217
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｃ）：
Figure 0007108804000218
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｃ２）：
Figure 0007108804000219
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシ基である。
一部の実施形態では、Ｒ３が－ＯＣＨ３である。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｄ）：
Figure 0007108804000220
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｅ）：
Figure 0007108804000221
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｅ２）：
Figure 0007108804000222
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｆ）：
Figure 0007108804000223
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｇ）：
Figure 0007108804000224
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｇ２）：
Figure 0007108804000225
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 0007108804000226
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｉ）：
Figure 0007108804000227
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｊ）：
Figure 0007108804000228
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｋ）：
Figure 0007108804000229
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｌ）：
Figure 0007108804000230
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の態様では、本開示の化合物は、式ＩＩ：
Figure 0007108804000231
（式中、
Ｒ１１は、
Figure 0007108804000232
および－ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または前記複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４は、
Figure 0007108804000233
、－Ｏ－（ＣＨ２）０～１Ｔ、および－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｔは、必要に応じて置換された３～６員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｑ１およびＱ３は独立して、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－、－Ｓ－、および－ＮＲ４０－から選択され、
Ｑ２は、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環、必要に応じて置換された３～８員複素環、－ＯＲ３４、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、および－Ｎ（Ｒ３９）２から選択され、Ｃ３～６炭素環および３～８員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｑ４は、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環、必要に応じて置換された３～８員複素環、および－ＯＲ４２から選択され、Ｃ３～６炭素環および３～８員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３５、およびＲ３６は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３７、およびＲ３８は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ３４は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各Ｒ３９は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ４０は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各Ｒ４１は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各Ｒ４２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各ｐは、１または２から選択され、
ｎは、２～４から選択され、
Ｗは、－ＯＨおよび－ＣＨ３から選択され、
Ｒ１１が、
Figure 0007108804000234
である場合、Ｒ１４は、
Figure 0007108804000235
のいずれでもない）またはその薬学的に許容される塩の構造により表され得る。
一部の実施形態では、Ｒ１１が、
Figure 0007108804000236
である場合、Ｒ１４は、
Figure 0007108804000237
のいずれでもない。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、
Figure 0007108804000238
ではない。
一部の態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－Ａ）：
Figure 0007108804000239
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。ある特定の実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物は、式（ＩＩ－Ａ１）または（ＩＩ－Ａ２）：
Figure 0007108804000240
によって表される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１２は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。一部の実施形態では、Ｒ１２がＣ１～Ｃ３アルコキシ基である。一部の実施形態では、Ｒ１２がＣ１アルコキシ基である。一部の実施形態では、Ｒ１２が－ＯＣＨ３である。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１３は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。一部の実施形態では、Ｒ１３がＣ１～Ｃ３アルコキシ基である。一部の実施形態では、Ｒ１３がＣ１アルコキシ基である。一部の実施形態では、Ｒ１３が－ＯＣＨ３である。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１は：
Figure 0007108804000241
から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１は：
Figure 0007108804000242
（式中、ｎは、０、１、２、３、４、または５である）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１の
Figure 0007108804000243
のｎは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、Ｒ１１の
Figure 0007108804000244
のｎは、０、１、または２である。一部の実施形態では、Ｒ１１の
Figure 0007108804000245
のｎは、０、１、または２である。一部の実施形態ではＲ１１の
Figure 0007108804000246
のｎは、０である。一部の実施形態では、Ｒ１１の
Figure 0007108804000247
のｎは、１である。一部の実施形態では、Ｒ１１の
Figure 0007108804000248
のｎは、２である。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｑ２が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５～７員複素環、および－Ｎ（Ｒ３９）２から選択され、フェニルおよび５～７員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｑ１が－Ｏ－である場合、Ｑ２は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５～７員複素環、および－Ｎ（Ｒ３９）２から選択され、フェニルおよび５～７員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｑ２が、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された５または６員複素環から選択され、フェニルおよび５または６員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｑ２が、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された５または６員飽和複素環から選択され、フェニルおよび５または６員飽和複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシおよびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｑ２が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、必要に応じて置換されたピペラジン、必要に応じて置換されたピロリジン、必要に応じて置換されたピラゾリジン、必要に応じて置換されたオキサゾリジン、および必要に応じて置換されたイソオキサゾリジンから選択され、フェニル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、およびピペラジン上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｑ２が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、および必要に応じて置換されたピペラジンから選択され、フェニル、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジン上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ１は、－Ｏ－および－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ１は、－Ｏ－および－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－から選択され、Ｒ４１は、水素およびＣ１～Ｃ３アルキル基から選択され、これらの置換基は独立して、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素環、および複素環から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４１の必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基の炭素環は、Ｃ３～６炭素環である。一部の実施形態では、Ｃ３～６炭素環が芳香族である。一部の実施形態では、Ｒ４１の必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキル基の複素環は、３から６員複素環である。一部の実施形態では、３から６員複素環が芳香族である。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ１は、－Ｏ－および－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－から選択され、Ｒ４１は、水素およびＣ１～Ｃ３アルキル基から選択され、これらの置換基は独立して、出現するごとに、ハロゲンまたはヒドロキシから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ１は、－Ｏ－および－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－から選択され、Ｒ４１は、水素およびＣ１～Ｃ３アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ１は、－Ｏ－および－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－から選択され、Ｒ４１は、水素およびＣ１アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ１は－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－であり、Ｒ４１は、水素およびＣ１～３アルキル基から選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ１は、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、および－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ１は、－Ｏ－からである。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ１が－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ１が－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－である。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ１が－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）－である。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ１が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）－である。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ１が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）－である。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１のＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１のＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、およびメチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の１つが、ヒドロキシまたはメチルであり、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の残りが、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｒ１１のＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の１つがヒドロキシであり、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の残りが、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｒ１１のＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のそれぞれが水素である。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２が、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環、必要に応じて置換された５～７員複素環、－ＯＲ３４、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、および－Ｎ（Ｒ３９）２から選択され、Ｃ３～６炭素環および５～７員複素環上の置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５～７員複素環、－ＯＲ３４、－（Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｐ）ｎ－Ｗ、および－Ｎ（Ｒ３９）２から選択され、フェニルおよび５～７員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２は、必要に応じて置換された５～７員複素環、および－ＯＲ３４から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２は－ＯＲ３４から選択され、Ｒ３４は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２は－ＯＲ３４から選択され、Ｒ３４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２は－ＯＲ３４から選択され、Ｒ３４は、水素、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２は、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２の炭素環は、そのいずれか１つが必要に応じて置換された：
Figure 0007108804000249
から選択されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２の複素環は、そのいずれか１つが必要に応じて置換された：
Figure 0007108804000250
から選択されてもよい。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２は、必要に応じて置換された炭素環である。一部の実施形態では、炭素環上の置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２は、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環である。一部の実施形態では、Ｃ３～６炭素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｃ３～６炭素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１つの置換基で置換される。一部の実施形態では、Ｃ３～６炭素環は、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１つの置換基で置換される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２は、必要に応じて置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２のフェニル上の置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２のフェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１個の置換基で置換される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２は、必要に応じて置換された５～７員複素環である。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２の５～７員複素環上の置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２の５～７員複素環上の置換基は独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２の５～７員複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１つの置換基で置換される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２の５～７員複素環は、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される２個の置換基で置換される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２の５～７員複素環は、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２の５～７員複素環は、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換される。ある場合には、出現するごとに、Ｒ１１のＱ２の５～７員複素環のＣ１～Ｃ６アルキルが独立して選択されるＣ１～Ｃ６アルキルは、出現するごとに、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびアルコキシから独立して選択される置換基で置換されてもよい。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２が－ＯＲ３４である。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２が－ＯＲ３４であり、Ｒ３４は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。一部の実施形態では、－ＯＲ３４のＲ３４の必要に応じて置換された炭素環は、Ｃ３～６炭素環である。一部の実施形態では、－ＯＲ３４のＲ３４の必要に応じて置換された複素環は、３～７員複素環である。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１は、
Figure 0007108804000251
から選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１が：
Figure 0007108804000252
から選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１が、
Figure 0007108804000253
である。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１が、
Figure 0007108804000254
である。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、－ＯＲ３４のＲ３４の炭素環が、そのいずれか１つが必要に応じて置換された：
Figure 0007108804000255
から選択されてもよい。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、－ＯＲ３４のＲ３４の複素環が、そのいずれか１つが必要に応じて置換される：
Figure 0007108804000256
から選択されてもよい。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２が－ＯＲ３４であり、Ｒ３４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、炭素環、および複素環から選択される。一部の実施形態では、－ＯＲ３４のＲ３４の炭素環は、Ｃ３～６炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２は－ＯＲ３４から選択され、Ｒ３４は、水素、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２は－ＯＲ３４から選択され、Ｒ３４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１１のＱ２は－ＯＲ３４から選択され、Ｒ３４は、水素、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１は：
Figure 0007108804000257
Figure 0007108804000258
から選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１１は：
Figure 0007108804000259
から選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１４は、
Figure 0007108804000260
および－Ｏ－（ＣＨ２）０～１Ｔから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１４が－Ｏ－（ＣＨ２）０～１Ｔである。一部の実施形態では、－Ｏ－（ＣＨ２）０～１ＴのＴは、必要に応じて置換された３～６員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１４は、
Figure 0007108804000261
から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１４のＱ３が－Ｏ－である。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１４のＲ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１４のＲ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、およびメチルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１４のＲ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８の１または２個が、ヒドロキシおよびメチルから選択され、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８の残りがそれぞれ水素である。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８の３個以下が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その他が水素である。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８の３個以下がヒドロキシである。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８の２個以下がヒドロキシである。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１４のＱ４が、必要に応じて置換されたフェニル、および－ＯＲ４２から選択され、フェニル上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１４のＱ４が、フェニルおよび－ＯＲ４２から選択され、Ｒ４２は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１４のＱ４が、フェニルおよび－ＯＲ４２から選択され、Ｒ４２は、水素、メチル、ヒドロキシエチル、およびメトキシエチルから選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１４は：
Figure 0007108804000262
から選択される。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関する一部の実施形態では、Ｒ１４は：
Figure 0007108804000263
から選択される。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関し：
Ｒ１１は、
Figure 0007108804000264
、および－ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、例えばＲ１２はＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくはＲ１２は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ１３は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、例えばＲ１２はＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくはＲ１２は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ１４は、
Figure 0007108804000265
および－Ｏ－（ＣＨ２）０～１Ｔから選択され；
Ｔは、必要に応じて置換された４～６員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、例えばＴは、必要に応じて置換されたオキセタンおよび必要に応じて置換されたピランから選択され；
Ｑ１およびＱ３は独立して、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－、－Ｓ－、および－ＮＲ４０－から選択され、好ましくはＱ１およびＱ３はそれぞれ－Ｏ－であり；
Ｑ２は、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環、必要に応じて置換された３～８員複素環、－ＯＲ３４、および－Ｎ（Ｒ３９）２から選択され、Ｃ３～６炭素環および３～８員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、好ましくはＱ２が－ＯＲ３４であり；
Ｑ４は、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環、必要に応じて置換された３～８員複素環、および－ＯＲ４２から選択され、Ｃ３～６炭素環および３～８員複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、好ましくはＱ４が－ＯＲ４２であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３５、およびＲ３６は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、好ましくはＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３５、およびＲ３６のそれぞれが水素であり；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３７、およびＲ３８のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８の２個以下はヒドロキシであり、例えば好ましくは、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３７、およびＲ３８のそれぞれが水素であり；
Ｒ３４は、水素、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、好ましくはＲ３４は、水素またはＣＨ３であり；
各Ｒ３９は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ４０は、水素、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され；
各Ｒ４１は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され；
各Ｒ４２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ２アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、Ｃ１～Ｃ２アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物に関し：
Ｒ１１は、
Figure 0007108804000266
から選択され；
Ｒ１２は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、例えばＲ１２はＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくはＲ１２は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ１３は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、例えばＲ１２はＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくはＲ１２は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ１４は、
Figure 0007108804000267
、－Ｏ－（ＣＨ２）０～１Ｔ、および－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｔは、必要に応じて置換された３～６員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｑ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－、－Ｓ－、および－ＮＲ４０－から選択され、好ましくはＱ１は－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－であり；
Ｑ３は、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－、－Ｓ－、および－ＮＲ４０－から選択され、好ましくはＱ３が－Ｏ－であり；
Ｑ２は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された３～６員飽和複素環、－ＯＲ３４、および－Ｎ（Ｒ３９）２から選択され、フェニルおよび３～６員飽和複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｑ４は、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環、必要に応じて置換された３～８員複素環、および－ＯＲ４２から選択され、Ｃ３～６炭素環および３～８員複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、好ましくはＱ４が－ＯＲ４２であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３５、およびＲ３６は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、好ましくはＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３５、およびＲ３６のそれぞれが水素であり；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３７、およびＲ３８のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８の２個以下はヒドロキシであり、例えば好ましくは、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３７、およびＲ３８のそれぞれが水素であり；
各Ｒ３４は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、好ましくはＲ３４は、水素またはＣＨ３であり；
各Ｒ３９は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ４０は、水素、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され；
各Ｒ４１は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され；
各Ｒ４２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ２アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、Ｃ１～Ｃ２アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、または（ＩＩ－Ａ２）の化合物または塩に関し、
Ｒ１１は、
Figure 0007108804000268
から選択され；
Ｒ１２は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、例えばＲ１２はＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくはＲ１２は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ１３は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、例えばＲ１２はＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくはＲ１２は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ１４は、
Figure 0007108804000269
、－Ｏ－（ＣＨ２）０～１Ｔ、および－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｔは、必要に応じて置換された３～６員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｑ１は、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－、および－ＮＲ４０－から選択され、好ましくはＱ１は－Ｏ－であり；
Ｑ３は、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４１－、－Ｓ－、および－ＮＲ４０－から選択され、好ましくはＱ３が－Ｏ－であり；
Ｑ２は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された３～８員飽和複素環、および－Ｎ（Ｒ３９）２から選択され、フェニルおよび３～８員飽和複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｑ４は、必要に応じて置換されたＣ３～６炭素環、必要に応じて置換された３～８員複素環、および－ＯＲ４２から選択され、Ｃ３～６炭素環および３～８員複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、好ましくはＱ４が－ＯＲ４２であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３５、およびＲ３６は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、好ましくはＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３５、およびＲ３６のそれぞれが水素であり；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３７、およびＲ３８のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８の２個以下はヒドロキシであり、例えば好ましくは、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３７、およびＲ３８のそれぞれが水素であり；
各Ｒ３４は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、好ましくはＲ３４は、水素またはＣＨ３であり；
各Ｒ３９は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ４０は、水素、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され；
各Ｒ４１は、水素および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され；
各Ｒ４２は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ２アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、Ｃ１～Ｃ２アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。
炭素－炭素二重結合または炭素－窒素二重結合を有する化学実体は、ＺまたはＥ形（またはｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ形）で存在し得る。さらに、いくつかの化学実体は、様々な互変異性型で存在し得る。他に指定されな限り、本明細書に記述される化合物は、全てのＺ－、Ｅ－、および互変異性型も同様に含むものとする。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能である分子を指す。本明細書に提示される化合物は、ある特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性体化が可能である状況では、互変異性体の化学平衡が存在することになる。互変異生体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例には：
Figure 0007108804000270
が含まれる。
本明細書に開示される化合物は、一部の実施形態において、異なる濃縮同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃの含量が豊富である同位体で使用される。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも１つの位置で重水素化される。そのような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作製することができる。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は、代謝安定性および／または有効性を改善することができ、したがって薬物の作用の持続時間を増大させる。
他に指示しない限り、本明細書に記述される化合物は、１種または複数の同位体が濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含む。例えば、水素が重水素またはトリチウムによって置き換えられたこと、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃに富む炭素により置き換えられたこと以外、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
本開示の化合物は、必要に応じて、そのような化合物を構成する１つまたは複数の原子で、原子同位体を非天然割合で含有する。例えば化合物は、例えば重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素－１４（１４Ｃ）などの同位体で、標識されてもよい。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、および１２５Ｉによる同位体置換が全て企図される。本発明の化合物の全ての同位体の変形例は、放射性であってもそうでなくても、本発明の範囲内に包含される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２Ｈ原子で置き換えられた１Ｈ原子の一部または全てを有する。重水素含有化合物に関する合成方法は、当技術分野で公知であり、単なる非限定的な例として、下記の合成方法を含む。
重水素置換化合物は：Ｄｅａｎ， Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．； Ｅｄｉｔｏｒ． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ［Ｉｎ： Ｃｕｒｒ．， Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．， ２０００； ６（１０）］ ２０００， １１０ ｐｐ； Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．； Ｖａｒｍａ， Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ４５（２１）， ６６０１－２１；およびＥｖａｎｓ， Ｅ． Ａｎｔｈｏｎｙ．
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊ．
Ｒａｄｉｏａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ６４（１－２）， ９－３２に記載されるような様々な方法を使用して合成される。
重水素化出発材料は、容易に入手可能であり、本明細書に記述される合成方法に供して、重水素含有化合物の合成を行うことができる。多数の重水素含有試薬および構成単位は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの化学供給業者から市販されている。
本発明の化合物は、結晶質および非晶質形態のそれらの化合物、薬学的に許容される塩、および例えば多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、共形多形、および化合物の非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物も含む。
本開示には、本明細書に記述される化合物の塩、特に薬学的に許容される塩が含まれる。十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を保有する本開示の化合物は、いくつかの無機塩基ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。あるいは、第４級窒素を持つものなどの、本質的に帯電した化合物は、適切な対イオンを持つ塩、例えば臭化物、塩化物、またはフッ化物などのハロゲン化物、特に臭化物を形成することができる。
本明細書に記述される化合物は、ある場合には、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはその他の立体異性形態として存在し得る。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーを形成し、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離することによって、またはそれらの任意の組合せによって、行ってもよい（本開示のため参照により本明細書に組み込まれる、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， ”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１）。立体異性体は、立体選択的合成によって得てもよい。
本明細書に記述される方法および組成物は、非晶質形態および結晶質形態（多形としても公知）の使用を含む。本明細書に記述される化合物は、薬学的に許容される塩の形をとってもよい。同様に、一部の実施形態では、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物が、本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書に記述される化合物は、水、エタノール、および同様のものなどの薬学的に許容される溶媒と共に、非溶媒和および溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。
ある特定の実施形態では、化合物もしくは化合物の塩は、プロドラッグであってもよく、例えば親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたはカーボネートとして存在し、または親化合物中に存在するカルボン酸は、エステルとして存在する。「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で本開示の医薬剤に変換される、化合物を包含するものとする。プロドラッグを作製するための１つの方法は、所望の分子が明らかになるような生理学的条件下で加水分解する、１つまたは複数の選択された部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の特定の標的細胞など、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート、およびホスホン酸のエステル）が、本開示の好ましいプロドラッグである。
プロドラッグは、ある状況において、親薬物よりも投与するのが容易になり得るので、しばしば有用である。それらは例えば、経口投与によってバイオアベイラブルであってもよく、それに対して親はそうではない。プロドラッグは、親薬物に対して化合物の細胞透過性を高めるのを助けることができる。プロドラッグは、親薬物よりも、医薬組成物中において改善された溶解度を有していてもよい。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を高めるためにまたは細胞内の薬物滞留時間を増大させるために、修飾剤として使用される、可逆的薬物誘導体として設計されてもよい。
一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、医薬剤の親油性を増大させる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増大させる。例えば、そのような開示に関して本明細書に全てが組み込まれるＦｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２６９：Ｇ２１０－２１８ （１９９５）； ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， １０６：４０５－４１３ （１９９４）； Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍｅｄ． Ｃｈｒｏｍ．， ６：２８３－２８６ （１９９２）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ３７， ８７ （１９８７）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，
４７， １０３ （１９８８）； Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６４：１８１－２１０ （１９７５）； Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；およびＥｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照されたい）。別の実施形態によれば、本開示は、上記定義された化合物を生成する方法を提供する。化合物は、従来の技法を使用して合成されてもよい。有利には、これらの化合物は、容易に入手可能な出発材料から都合良く合成される。
本明細書に記述される化合物の合成に有用な、合成化学的変換および方法は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９）； Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ
ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ． Ｅｄ． （１９９１）； Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９４）；およびＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５）に記載されるものが含まれる。
処置の方法
一部の態様では、本開示は、疾患を処置する方法を提供する。方法は、本明細書に開示される化合物もしくは塩、または医薬組成物を投与することを含む。
一部の態様では、本開示は、疾患を処置する方法を提供する。方法は、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体１に関して９．０またはそれよりも大きいｐＩＣ５０を有し、およびラパマイシの哺乳動物標的複合体２に関して６．０またはそれよりも小さいｐＩＣ５０を有する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、少なくとも約６．０、少なくとも約６．５、少なくとも約７．０、少なくとも約７．５、少なくとも約８．０、少なくとも約８．５、少なくとも約９．０、少なくとも約９．５、少なくとも約１０．０、少なくとも約１０．５、または少なくとも約１１．０の、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体１に関するｐＩＣ５０を有する化合物を、投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、約５．０から１２．０、５．０から１１．０、５．０から１０．０、５．０から９．０、５．０から８．０、５．０から７．０、６．０から１２．０、６．０から１１．０、６．０から１０．０、６．０から９．０、６．０から８．０、７．０から１２．０、７．０から１１．０、７．０から１０．０、７．０から９．０、８．０から１２．０、８．０から１１．０、８．０から１０．０、９．０から１２．０、９．０から１１．０、９．０から１０．５、または９．０から１０．０の、ラパマイシの哺乳動物標的複合体１に関するｐＩＣ５０を有し、３．０から７．０、３．０から６．０、３．０から５．０、３．０から４．０、４．０から７．０、または４．０から６．０の、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体２に関するｐＩＣ５０を有する化合物を、投与することを含む。範囲は、それらの組合せであってもよく、例えば、方法は、約５．０から１２．０のラパマイシンの哺乳動物標的複合体１に関するｐＩＣ５０、および約３．０から７．０のラパマイシンの哺乳動物標的複合体２に関するｐＩＣ５０を有する化合物を投与することを含んでいてもよく、方法は、約５．０から１２．０のラパマイシンの哺乳動物標的複合体１に関するｐＩＣ５０、および約３．０から６．０のラパマイシンの哺乳動物標的複合体２に関するｐＩＣ５０などを有する化合物を、投与することを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、方法は、約５．０から１２．０、５．０から１１．０、５．０から１０．０、５．０から９．０、５．０から８．０、５．０から７．０、６．０から１１．０、６．０から１０．０、６．０から９．０、７．０から１２．０、７．０から１１．０、７．０から１０．０、７．０から９．０、７．０から８．０、８．０から１２．０、８．０から１１．０、または８．０から１０．０の、ラパマイシの哺乳動物標的複合体１に関するｐＩＣ５０を有する化合物を投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、約７．０もしくはそれよりも小さい、約６．５もしくはそれよりも小さい、約６．０もしくはそれよりも小さい、約５．５もしくはそれよりも小さい、約５．０もしくはそれよりも小さい、約４．５もしくはそれよりも小さい、または約４．０またはそれよりも小さいラパマイシの哺乳動物標的複合体２に関するｐＩＣ５０を有する化合物を、投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、約３．０から７．０、３．０から６．０、３．０から５．０、４．０から７．０、４．０から６．０、５．０から７．０、または５．０から６．０の、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体２に関するｐＩＣ５０を有する化合物を、投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、少なくとも約６．０、少なくとも約６．５、少なくとも約７．０、少なくとも約７．５、少なくとも約８．０、少なくとも約８．５、少なくとも約９．０、少なくとも約９．５、少なくとも約１０．０、少なくとも約１０．５、または少なくとも約１１．０のラパマイシンの哺乳動物標的複合体１に関するｐＩＣ５０を有する化合物を投与すること、および約７．０もしくはそれよりも小さい、約６．５もしくはそれよりも小さい、約６．０もしくはそれよりも小さい、約５．５もしくはそれよりも小さい、約５．０もしくはそれよりも小さい、約４．５もしくはそれよりも小さい、または約４．０もしくはそれよりも小さいラパマイシン２の哺乳動物標的複合体に関するｐＩＣ５０を有する化合物を投与することを含む。範囲は、それらの組合せであってもよく、例えば、方法は、少なくとも約６．０のラパマイシンの哺乳動物標的複合体１に関するｐＩＣ５０を有する化合物を投与すること、および約７．０またはそれよりも小さいラパマイシンの哺乳動物標的複合体２に関するｐＩＣ５０を有する化合物を投与することを含んでいてもよく、方法は、少なくとも約６．０のラパマイシンの哺乳動物標的複合体１に関するｐＩＣ５０を有する化合物を投与すること、および約６．５またはそれよりも小さいラパマイシンの哺乳動物標的複合体２に関するｐＩＣ５０を有する化合物を投与することなどを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、方法は、本明細書に開示される化合物または塩を含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、本明細書に開示される化合物または塩を、毎日、１日おき、３日ごと、週に１回、または月に１回投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、毎日、１日おき、３日ごと、週に１回、または月に１回、長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、少なくとも毎日、１日おき、３日ごと、週に１回、または月に１回、長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、最大で月に１回、週に１回、３日ごと、または１日おきに長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、少なくとも１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に７回、１日に８回、１日に９回、１日に１０回、またはそれよりも多く長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、最大で１日に１０回、１日に９回、１日に８回、１日に７回、１日に６回、１日に５回、１日に４回、１日に３回、１日に２回、またはそれよりも少なく長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、１日に約１から１０回、１日に１から９回、１日に１から８回、１日に１から７回、１日に１から６回、１日に１から５回、１日に１から４回、１日に１から３回、または１日に１から２回長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、少なくとも１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、７日おき、またはそれよりも間をおいて長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、最大で７日おき、６日おき、５日おき、４日おき、３日おき、２日おき、またはそれ未満で長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、約１日から７日おき、１日から６日おき、１日から５日おき、１日から４日おき、１日から３日おき、または１日から２日おきに長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、少なくとも週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、週に７回、週に８回、週に９回、週に１０回、またはそれよりも多く長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、最大で週に１０回、週に９回、週に８回、週に７回、週に６回、週に５回、週に４回、週に３回、週に２回、またはそれよりも少なく長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、週に約１回から週に１０回、週に１回から週に９回、週に１回から週に８回、週に１回から週に７回、週に１回から週に６回、週に１回から週に５回、週に１回から週に４回、週に１回から週に３回、または週に１回から週に２回長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、少なくとも月に１回、月に２回、月に３回、月に４回、月に５回、月に６回、月に７回、月に８回、月に９回、月に１０回、月に２０回、月に３０回、月に６０回、月に９０回、またはそれよりも多く長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、最大で月に９０回、月に６０回、月に３０回、月に２０回、月に１０回、月に９回、月に８回、月に７回、月に６回、月に５回、月に４回、月に３回、月に２回、またはそれよりも少なく長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、化合物を、月に約１回から９０回、月に１回から６０回、月に１回から３０回、月に１回から２０回、月に１回から１０回、月に１回から９回、月に１回から８回、月に１回から７回、月に１回から６回、月に１回から５回、月に１回から４回、月に１回から３回、または月に１回から２回長期投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、前記化合物を、６０日またはそれよりも長い期間にわたって投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、前記化合物を、９０日またはそれよりも長い期間にわたって投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、前記化合物を、１８０日またはそれよりも長い期間にわたって投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、化合物を、少なくとも約３０日、６０日、１２０日、１８０日、２４０日、３００日、３６０日、７２０日、１４４０日、２８８０日、５７６０日、１１５２０日またはそれよりも長い期間にわたって投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、化合物を、約３０日から１１５２０日、３０日から５７６０日、３０日から２８８０日、３０日から１４４０日、３０日から７２０日、３０日から３６０日、３０日から３００日、３０日から２４０日、３０日から１８０日、３０日から６０日、１８０日から１１５２０日、１８０日から５７６０日、１８０日から２８８０日、１８０日から１４４０日、１８０日から７２０日、１８０日から３６０日、１８０日から３００日、１８０日から２４０日、３６０日から１１５２０日、３６０日から５７６０日、３６０日から２８８０日、３６０日から１４４０日、３６０日から７２０日、１４４０日から１１５２０日、１４４０日から５７６０日、または１４４０日から２８８０日の期間にわたって投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法の疾患は、慢性疾患から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法の慢性疾患は、ｍＴＯＲＣ１が過剰に活性化される疾患、またはｍＴＯＲＣ１の活性の阻害から利益を受ける可能性がある疾患から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法の慢性疾患は、ｍＴＯＲＣ１阻害から利益を得ることができる疾患から選択される。例えば、利益は、慢性疾患に関連する１つの症状の改善と考えられる。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法の慢性疾患は、ｍＴＯＲＣ２阻害に勝る選択的ｍＴＯＲＣ１阻害から利益を得ることができる、疾患から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法の慢性疾患は、神経変性疾患、神経皮膚疾患、神経発達障害、ｍＴＯＲオパチー、タウオパチー、認知障害、癲癇、自閉症スペクトラム障害、自己免疫疾患、代謝疾患、がん、オートファジー不全疾患、感染性疾患、心血管疾患、筋萎縮、炎症性疾患、眼障害または高齢者の低下した免疫活性を含むｍＴＯＲＣ１の過剰活性をもたらす年齢の疾患から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法の慢性疾患は、ｍＴＯＲオパチーである。．
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法のｍＴＯＲオパチーが、結節性硬化症である。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法のｍＴＯＲオパチーが、結節性硬化症、限局性皮質異形成、またはＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）疾患である。
一部の実施形態では、慢性疾患の症状が、てんかん様活動であってもよい。
一部の実施形態では、慢性疾患は、少なくとも１種の異常タンパク質の蓄積によって特徴付けられてもよい。ある場合には、異常タンパク質は、アルファ－シヌクレイン、タウ、アミロイドベータ、ＴＤＰ－４３、およびＢＲＣＡ１から選択されてもよい。ある場合には、異常タンパク質は、限定するものではないがアルファ－シヌクレイン、タウ、アミロイドベータ、ＴＤＰ－４３、および／またはＢＲＣＡ１から選択されてもよい。
一部の実施形態では、疾患は、神経変性または神経発達疾患から選択される疾患から選択されてもよい。
別の態様では、方法はさらに、５．０またはそれよりも大きいΔｐＩＣ５０を有するｍＴＯＲＣ１選択剤を投与することを含んでいてもよく、このΔｐＩＣ５０は、ｍＴＯＲＣ１に関するｐＩＣ５０とｍＴＯＲ２に関するｐＩＣ５０との間の差である。
一部の実施形態では、方法は、４．５またはそれよりも大きいΔｐＩＣ５０を有する化合物を投与することを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、方法は、少なくとも約２．０、少なくとも約２．５、少なくとも約３．０、少なくとも約３．５、少なくとも約４．０、少なくとも約４．５、少なくとも約５．０、少なくとも約５．５、または少なくとも約６．０のΔｐＩＣ５０を有する化合物を投与することを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、方法はさらに、約２．０から７．０、２．０から６．０、２．０から５．０、２．０から４．０、３．０から７．０、３．０から６．０、３．０から５．０、４．０から７．０、４．０から６．０、または５．０から７．０のΔｐＩＣ５０を有する化合物を投与することを含んでいてもよい。
医薬製剤
本明細書に記述される組成物および方法は、それを必要とする対象に投与するための医薬組成物として有用とみなすことができる。医薬組成物は、本明細書に記述される少なくとも化合物または塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、および／または増粘剤とを含むことができる。
医薬組成物は、賦形剤および補助剤を含む１種または複数の生理学的に許容される担体を使用して、製剤化することができる。製剤は、選択される投与経路に応じて修正することができる。本明細書に記述される化合物または塩を含む医薬組成物は、例えば、化合物または塩を凍結乾燥し、化合物または塩を混合し、溶解し、乳化し、包封し、または捕捉することによって、製造することができる。医薬組成物は、本明細書に記述される化合物または塩を、遊離塩基形態または薬学的に許容される塩形態で含むこともできる。
本明細書に記述される医薬組成物は、少なくとも１種の活性成分（例えば、化合物または塩）を含むことができる。活性成分は、例えばコアセルベーション技法によってまたは界面重合によって調製されたマイクロカプセル（例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）に、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）に、またはマイクロエマルジョンに捕捉することができる。
本明細書に記述される医薬組成物は、しばしば、複数の活性化合物（例えば、化合物または塩および他の薬剤）を、処置がなされる特定の徴候に関して必要に応じてさらに含むことができる。活性化合物は、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有することができる。例えば、組成物は、化学療法剤、細胞毒性剤、サイトカイン、成長阻害剤、抗ホルモン剤、抗血管新生剤、および／または心臓保護剤を含むこともできる。そのような分子は、意図される目的に有効な量で組み合わせて存在することができる。
組成物および製剤は、滅菌することができる。滅菌は、滅菌濾過を経た濾過によって実現することができる。
本明細書に記述される組成物は、注射として投与するために製剤化することができる。注射用の製剤の非限定的な例には、滅菌懸濁液、溶液、またはエマルジョンを油性または水性ビヒクルに入れて含むことができる。適切な油性ビヒクルには、限定するものではないが親油性溶媒またはビヒクル、例えば脂肪油または合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含むことができる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有することができる。懸濁液は、適切な安定化剤を含有することもできる。注射は、ボーラス注射または連続注入用に製剤化することができる。あるいは、本明細書に記述される組成物は、凍結乾燥することができるか、または粉末形態にして、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で元に戻すことができる。
非経口投与の場合、化合物または塩は、薬学的に許容される非経口ビヒクルに関連して駐車可能な単位剤形（例えば、レター溶液、懸濁液、エマルジョンを使用する）に製剤化することができる。そのようなビヒクルは、本質的に無毒性とすることができ、非治療的である。ビヒクルは、水、生理食塩液、リンガー液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンとすることができる。固定油およびオレイン酸エチルなどの非水性ビヒクルも使用することができる。リポソームを担体として使用することができる。ビヒクルは、等張性および化学安定性を高める物質など（例えば、緩衝剤および保存剤）、少量の添加剤を含有することができる。
持続放出調製物も、調製することができる。持続放出調製物の例には、化合物または塩を含有することができる固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含むことができ、これらのマトリックスは成形物品の形をとることができる（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ－グルタミン酸とγエチル－Ｌ－グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン－ビニルアセテート、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯ（商標）（即ち、乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射可能な微小球）、およびポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含むことができる。
本明細書に記述される医薬製剤は、化合物または塩を、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または安定化剤と混合することによって、保存のために調製することができる。この製剤は、凍結乾燥した製剤または水溶液とすることができる。許容される担体、賦形剤、および／または安定化剤は、使用される投薬量および濃度でレシピエントには無毒性とすることができる。許容される担体、賦形剤、および／または安定化剤には、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤、ポリペプチド；血清アルブミンまたはゼラチンなどのタンパク質；親水性ポリマー；アミノ酸；単糖、二糖、およびその他の炭水化物、例えばグルコース、マンノース、またはデキストリン；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体；および／または非イオン性界面活性剤、またはポリエチレングリコールを挙げることができる。
一部の実施形態では、薬物送達組成物は、組成物を投与部位または送達部位または処置部位に運ぶ基材を含む系に組み込まれてもよい。基材は、投与後（または組成物の送達後）におよびその後の任意の時間にわたりまたは無期限に、組成物と共に在り続けてもよく、あるいは投与後（または組成物の送達後）に除去して組成物を投与部位または送達部位または処置部位に残してもよい。
ラパマイシン類似体は、「天然」形態でまたは望む場合には塩、エステル、アミド、プロドラッグ、クラスレート、誘導体、および同様のものの形で投与することができ、但し塩、エステル、アミド、プロドラッグ、クラスレート、または誘導体は薬理学的に適切であり、例えば本明細書に記述されるように、例えば病状および／またはその様々な症状を処置するのに有効であることを前提とする。ラパマイシン類似体の塩、エステル、アミド、クラスレート、プロドラッグ、およびその他の誘導体は、合成有機化学の分野の当業者に公知の標準的な手順を使用して調製することができ、例えばＭａｒｃｈ （１９９２）
Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ Ｅｄ． Ｎ．Ｙ． Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより記述されており、上述の通りである。
例えば、薬学的に許容される塩は、塩を形成することが可能な官能基を有する、本明細書に記述されるラパマイシン類似体のいずれかに関して調製することができる。薬学的に許容される塩は、親化合物の活性を保持し、投与がなされる対象に対しておよび投与がなされる文脈においていかなる有害な影響も不利な影響も及ぼさない任意の塩である。
様々な実施形態では、薬学的に許容される塩は、有機または無機塩基から誘導されてもよい。塩は、１価または多価イオンであってもよい。特に目的とするのは無機イオン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムである。有機塩は、アミンで作製されてもよく、特にモノ、ジ、およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンなどのアンモニウム塩である。塩は、カフェイン、トロメタミン、および類似の分子と共に形成されてもよい。
塩、エステル、アミド、プロドラッグ、および同様のものとしてラパマイシン類似体を医薬的に製剤化する方法は、当業者に周知である。例えば、塩は、適切な酸との反応に典型的には関与する従来の方法を使用して、遊離塩基から調製することができる。一般に、薬物の塩基形態は、メタノールまたはエタノールなどの極性有機溶媒に溶解し、そこに酸が添加される。得られた塩は、極性の低い溶媒を添加することによって沈殿するか、または溶液から引き出すことができる。酸付加塩を調製するための適切な酸には、限定するものではないが有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、および同様のもの、ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同様のものの、両方が含まれる。酸付加塩は、適切な塩基で処理することにより、遊離塩基に再変換することができる。本明細書のラパマイシン類似体のある特定の好ましい酸付加塩には、ハロゲン化物塩、例えば塩酸または臭化水素酸を使用して調製され得るものが含まれる。逆に、本発明のラパマイシン類似体の塩基性塩の調製物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミン、または同様のものなどの薬学的に許容される塩基を使用して、類似の手法で調製される。特に好ましい塩基性塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、および銅塩が含まれる。
塩基性薬物の塩形態の調製では、対イオンのｐＫａが、薬物のｐＫａよりも好ましくは少なくとも約２ｐＨ単位低い。同様に、酸性薬物の塩形態の調製では、対イオンのｐＫａは、薬物のｐＫａよりも好ましくは少なくとも約２ｐＨ単位高い。このため対イオンは、溶液のｐＨを、ｐＨｍａｘより低いレベルにして塩の平坦域に到達させ、そこで塩の溶解度は、遊離酸または塩基の溶解度よりも高くなる。活性医薬成分（ＡＰＩ）におけるおよび酸または塩基における、イオン化可能な基のｐＫａ単位の差の一般規則は、プロトン移動をエネルギー的に好ましいものにすることを意味する。ＡＰＩおよび対イオンのｐＫａが著しく異ならない場合、固体複合体が形成され得るが、水性環境が急速に不均衡になり得る（即ち、薬物および対イオンの個々の実体に破壊される）。
好ましくは、対イオンは薬学的に許容される対イオンである。適切なアニオン性塩形態には、限定するものではないが酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベンジル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸塩カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩および二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩および二サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩、および同様のものが含まれ、一方、適切なカチオン性塩形態には、限定するものではないがアルミニウム、ベンザチン、カルシウム、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛、および同様のものが含まれる。適切なカチオン性塩形態には、限定するものではないがベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、および同様のものが含まれる。
エステルの調製では、典型的には、ラパマイシン類似体の分子構造内に存在するヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基の官能化が関与する。ある特定の実施形態では、エステルは、典型的には遊離アルコール基のアシル置換誘導体であり、即ち、式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒはアルキルであり、好ましくは低級アルキルである）のカルボン酸から誘導された部分である。エステルは、望む場合には、従来の水素化分解または加水分解手順を使用することにより、遊離酸に再変換することができる。
アミドは、当業者に公知のまたは関連する文献に記載される技法を使用して、調製することもできる。例えばアミドは、適切なアミン反応物を使用して、エステルから調製されてもよく、またはアンモニアもしくは低級アルキルアミンとの反応によって無水物もしくは酸塩化物から調製されてもよい。
様々な実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体（例えば、式Ｉの構造によって表される化合物および同様のもの）は、本明細書に記述される病状／徴候（例えば、過剰なアミロイドプラーク形成および／もしくは堆積または望ましくないアミロイドもしくはプレアミロイド処理によって特徴付けられる病状）の１つまたは複数の予防的および／または治療的処置のため、非経口投与、局所投与、経口投与、鼻投与（またはその他の手法による吸入）、直腸投与、または局所投与、例えばエアロゾルもしくは経皮的になされるものに有用である。
本明細書に記述されるラパマイシン類似体は、薬理学的組成物を形成するために、薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせることもできる。薬学的に許容される担体は、例えば組成物を安定化させるようにまたは活性剤の吸収を増大させもしくは減少させるように作用する、１種または複数の生理学的に許容される化合物を含有することができる。生理学的に許容される化合物は、例えば、グルコース、スクロース、またはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、脂質などの保護および摂取増強剤、活性剤のクリアランスもしくは加水分解を低減させる組成物、または賦形剤、またはその他の安定化剤および／もしくは緩衝剤を含むことができる。
錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤、および同様のものの調製に特に使用される、その他の生理学的に許容される化合物には、限定するものではないが結合剤、希釈剤／充填剤、崩壊剤、滑沢剤、懸濁剤、および同様のものが含まれる。
ある特定の実施形態では、経口剤形（例えば、錠剤）を製造するために、例えば賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトールなど）、必要に応じた崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムデンプングリコレート、クロスポビドンなど）、結合剤（例えば、アルファ－デンプン、アラビアガム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、シクロデキストリンなど）および必要に応じた滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）が、１種または複数の活性成分に添加され（例えば、式Ｉの構造により表される化合物および同様のもの）、得られた組成物を圧縮する。必要な場合には、圧縮された生成物を、例えば矯味のためまたは腸管溶解もしくは持続放出のために公知の方法を使用して、コーティングする。適切なコーティング材料には、限定するものではないがエチル－セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）エチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ、ドイツ；メタクリル－アクリルコポリマー）が含まれる。
他の生理学的に許容される化合物には、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または微生物の成長または作用を防止するのに特に有用である保存剤が含まれる。様々な保存剤は、周知であり、例えばフェノールおよびアスコルビン酸を含む。当業者なら、生理学的に許容される化合物を含む、薬学的に許容される担体の選択は、例えば活性剤の投与経路および活性剤の特定の物理化学特性に依存することを理解するであろう。ある特定の実施形態では、賦形剤は、滅菌されており、望ましくない物質を一般に含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技法により滅菌することができる。様々な経口剤形の場合、賦形剤、例えば錠剤およびカプセル剤の滅菌性は、必要ではない。ＵＳＰ／ＮＦ規格で通常は十分である。
医薬組成物は、投与方法に応じて、様々な単位剤形で投与することができる。適切な剤形には、限定するものではないが粉末剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、ロゼンジ錠、坐薬、パッチ剤、鼻スプレー剤、注射剤、埋込み可能な持続放出製剤、粘膜接着フィルム剤、局所樹脂、脂質複合体などが含まれる。
本明細書に記述されるラパマイシン類似体（例えば、式Ｉの構造により表される化合物および同様のもの）を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣作製、研和、乳化、包封、捕捉、または凍結乾燥プロセスを用いて製造することができる。医薬組成物は、医薬品として使用することができる調製物への活性剤の処理を容易にする、１種または複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤を使用して、従来の手法で製剤化することができる。適正な製剤は、選択される投与経路に依存する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述される活性剤は、経口投与用に製剤化される。経口投与では、適切な製剤は、当技術分野で周知の経口送達に適した薬学的に許容される担体と活性剤を組み合わせることによって、容易に製剤化することができる。そのような担体は、処置がなされる患者に経口摂取させるため、本明細書に記述される活性剤を、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプレット、リゼンジ、ゲルカップ剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤、および同様のものとして製剤化可能にする。例えば粉末剤、カプセル剤、および錠剤などの経口固体製剤の場合、適切な賦形剤には、糖などの充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）、セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、造粒剤；および結合剤を含むことができる。望む場合には、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。望む場合には、固体剤形は、標準的な技法を使用して、糖コーティングまたは腸溶コーティングを付けてもよい。腸溶コーティング付き粒子の調製は、例えば米国特許第４，７８６，５０５号および同第４，８５３，２３０号に開示されている。
吸入による投与の場合、活性剤は、適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体の使用により、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で都合良く送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量が送達されるように弁を設けることによって、決定することができる。吸入器または注入器で使用される、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースとの、粉末ミックスを含有させて製剤化されてもよい。
様々な実施形態では、活性剤は、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬ベースを含有する、坐薬または停留浣腸などの直腸または膣組成物に製剤化することができる。直腸または膣送達用の活性剤を製剤化する方法は、当業者に周知であり（例えば、Ａｌｌｅｎ （２００７） Ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ参照）、典型的には、活性剤と、適切なベース（例えば、親水性（ＰＥＧ）、親油性材料、例えばココアバターまたはＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｗ４５）、両親媒性材料、例えばＳｕｐｐｏｃｉｒｅ ＡＰおよびポリグリコール化グリセリド、および同様のもの）を組み合わせることを含む。ベースは、所望の融解／送達プロファイル用に選択され配合される。
局所投与では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体（例えば、式Ｉの構造によって表される化合物、および同様のもの）は、当技術分野で周知のように、液剤、ゲル剤、軟膏、クリーム、懸濁剤、および同様のものとして製剤化することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体は、当業者に周知の標準的な方法に従い、全身投与に向けて製剤化される（例えば、注射剤として）。全身製剤には、限定するものではないが、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、または腹腔内注射によって投与するように設計されたもの、および経皮、経粘膜、経口、または肺投与のために設計されたものが含まれる。注射の場合、本明細書に記述される活性剤は、水溶液に、好ましくは生理学的に適合可能な緩衝剤、例えばハンクス液、リンガー液、または生理食塩緩衝液、および／またはある特定のエマルジョン製剤に、製剤化することができる。溶液は、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤用薬剤を含有することができる。ある特定の実施形態では、活性剤は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水と構成するよう、粉末形態で提供することができる。経粘膜投与および／または血液／脳関門通過の場合、透過される関門に適した透過物を、製剤に使用することができる。そのような透過物は一般に、当技術分野で公知である。注射製剤および吸入可能製剤は一般に、滅菌または実質的に滅菌された製剤として提供される。
これまで記述してきた製剤に加え、活性剤は、デポー調製物としても製剤化され得る。そのような長期作用型製剤は、埋込みによって（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって、投与することができる。したがって例えば、活性剤は、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容される油のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えばやや溶けにくい塩として、製剤化され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述される活性剤は、従来の経皮薬物送達システム、即ち経皮「パッチ剤」を使用して、皮膚を経て送達することもでき、この活性剤は、典型的には、皮膚に添着されることになる薬物送達デバイスとして働く、層状化構造内に含有される。そのような構造において、薬物組成物は、典型的には、上方裏打ち層の下にある層、または「リザーバー」に含有される。この文脈における「リザーバー」という用語は、最終的には皮膚の表面への送達に利用可能な「活性成分」の量を指すことが理解されよう。したがって例えば、「リザーバー」は、活性成分を、パッチ剤の裏打ち層上の接着剤中に、または当業者に公知の様々な異なるマトリックス製剤のいずれかに、含んでいてもよい。パッチ剤は、単一のリザーバーを含有していてもよく、または多数のリザーバーを含有していてもよい。
１つの例示的な実施形態では、リザーバーは、薬物送達中に皮膚にシステムを添着する働きをする、薬学的に許容される接触接着材料のポリマーマトリックスを含む。適切な皮膚接触接着材料の例には、限定するものではないがポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、および同様のものが含まれる。あるいは、薬物含有リザーバーおよび皮膚接触接着剤は、個別の異なる層として存在し、接着剤はリザーバーの下にあり、この場合、上述のようにポリマーマトリックスであってもよくまたは液体もしくはヒドロゲルリザーバーであってもよく、または何らかのその他の形態をとってもよい。デバイスの上面として働くこれらの積層体の裏打ち層は、好ましくは「パッチ剤」の主要な構造要素として機能し、その柔軟性のほとんどをデバイスに与える。裏打ち層に選択された材料は、好ましくは、活性剤および存在する任意の他の材料に対して、実質的に不透過性である。
あるいは、他の医薬送達システムを用いることができる。例えば、リポソーム、エマルジョン、およびマイクロエマルジョン／ナノエマルジョンは、薬学的に活性な化合物を保護し送達するのに使用され得るビヒクルを送達する周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの、ある特定の有機溶媒を用いることができるが、通常は、毒性がより大きくなるという代償を払う。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体（例えば、式Ｉの構造により表される化合物、および同様のもの）は、ナノエマルジョンに製剤化される。ナノエマルジョンには、限定するものではないが水中油（Ｏ／Ｗ）ナノエマルジョン、および油中水（Ｗ／Ｏ）ナノエマルジョンが含まれる。ナノエマルジョンは、平均液滴直径が約２０から約１０００ｎｍに及ぶエマルジョンと定義することができる。通常、平均液滴サイズは、約２０ｎｍまたは５０ｎｍから約５００ｎｍの間である。サブミクロンエマルジョン（ＳＭＥ）およびミニエマルジョンという用語は、同義で使用される。
例示的な水中油（Ｏ／Ｗ）ナノエマルジョンには、限定するものではないが：界面活性剤ミセル－－小分子界面活性剤または洗浄剤で構成されたミセル（例えば、ＳＤＳ／ＰＢＳ／２－プロパノール）；ポリマーミセル－－ポリマー、コポリマー、またはブロックコポリマー界面活性剤で構成されたミセル（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６４／ＰＢＳ／２－プロパノール）；ブレンドされたミセル－－複数の界面活性剤成分がありまたは液相の１つ（一般に、アルコールまたは脂肪酸化合物）がミセルの形成に関与するミセル（例えば、オクタン酸／ＰＢＳ／ＥｔＯＨ）；一体化ミセル－－活性剤が補助界面活性剤として働き、ミセルの一体化部分を形成する、ブレンドされたミセル；およびピッカリング（固相）エマルジョン－－活性剤が、固体ナノ粒子の外側に関連付けられたエマルジョン（例えば、ポリスチレンナノ粒子／ＰＢＳ／油相なし）が含まれる。
例示的な油中水（Ｗ／Ｏ）ナノエマルジョンには、限定するものではないが：界面活性剤ミセル－－小分子の界面活性剤または洗浄剤で構成されたミセル（例えば、スルホコハク酸ジオクチル／ＰＢＳ／２－プロパノール、イソプロピルミリステート／ＰＢＳ／２－プロパノールなど）；ポリマーミセル－－ポリマー、コポリマー、またはブロックコポリマー界面活性剤で構成されたミセル（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ１２１／ＰＢＳ／２－プロパノール）；ブレンドされたミセル－－複数の界面活性剤成分がありまたは液相の１つ（一般に、アルコールまたは脂肪酸化合物）がミセルの形成に関与するミセル（例えば、カプリン／カプリル酸ジグリセリド／ＰＢＳ／ＥｔＯＨ）；一体化ミセル－－活性剤が補助界面活性剤として働き、ミセルの一体化部分を形成する、ブレンドされたミセル（例えば、活性剤／ＰＢＳ／ポリプロピレングリコール）；およびピッカリング（固相）エマルジョン－－活性剤が、固体ナノ粒子の外側に関連付けられたエマルジョン（例えば、キトサンナノ粒子／水相なし／鉱物油）が含まれる。
上述のように、ある特定の実施形態では、ナノエマルジョンは、１種または複数の界面活性剤または洗浄剤を含む。一部の実施形態では、界面活性剤は、非アニオン性洗浄剤（例えば、ポリソルベート界面活性剤、ポリオキシエチレンエーテルなど）である。本発明に用途を見出した界面活性剤には、限定するものではないが化合物のＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）、およびＴＹＬＯＸＡＰＯＬ（登録商標）ファミリーなどの界面活性剤が含まれる。
ある特定の実施形態では、エマルジョンはさらに、限定するものではないが塩化セチルピリジニウムを含む化合物を含有する、１つまたは複数のカチオン性ハロゲンを含む。さらに他の実施形態では、組成物はさらに、組成物と微生物との相互作用を増大させる１種または複数の化合物（「相互作用増強剤」）を含む（例えば、緩衝剤中のエチレンジアミン四酢酸またはエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸のようなキレート剤）。
一部の実施形態では、ナノエマルジョンはさらに、エマルジョンの形成を助ける乳化剤を含む。乳化剤は、２つの隣接する液滴同士間の直接接触を防止する、ある種類の連続膜を形成するように、油／水界面で凝集する化合物を含む。本発明のある特定の実施形態は、それらの抗病原特性を損なうことなく所望の濃度まで水で容易に希釈され得る、水中油エマルジョン組成物を特徴とする。
水性相に分散された個々の油滴に加え、ある特定の水中油エマルジョンはその他の脂質構造、例えば小さい脂質小胞（例えば、しばしば、水性相の層によって互いに分離されたいくつかの実質的に同心状の脂質二重層からなる、脂質球）、ミセル（例えば、極性頭部基が水性相に向かって外側に面するようにかつ無極性尾部が水性相から内向きに隔離されるように並べられた、５０～２００分子の小クラスター内の両親媒性分子）、またはラメラ相（各粒子が、水の薄膜によって分離された平行な両親媒性二重層からなる、脂質分散体）を含有することもできる。
これらの脂質構造は、無極性残基（例えば、長い炭化水素鎖）を水から離すように推進させる疎水性の力の結果として形成される。上記脂質調製物は、界面活性剤脂質調製物（ＳＬＰ）として一般に記述することができる。ＳＬＰは、粘膜に対する毒性が最小限であり、小腸内で代謝されると考えられる（例えば、Ｈａｍｏｕｄａ ｅｔ ａｌ．， （１９９８） Ｊ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓｅａｓｅ １８０： １９３９参照）。
ある特定の実施形態では、エマルジョンは、水性相に分布された不連続油相を含み、第１の成分はアルコールおよび／またはグリセロールを含み、第２の成分は界面活性剤またはハロゲン含有化合物を含む。水性相は、限定するものではないが水（例えば、脱イオン水、蒸留水、水道水）および溶液（例えば、リン酸緩衝生理食塩液、またはその他の緩衝系）を含む、任意のタイプの水性相を含むことができる。油相は、限定するものではないが植物油（例えば、ダイズ油、アボカド油、アマニ油、ココナツ油、綿実油、スクアラン油、オリーブ油、キャノーラ油、トウモロコシ油、ナタネ油、サフラワー油、およびヒマワリ油）、動物油（例えば、魚油）、フレーバー油、水不溶性ビタミン、鉱物油、およびモーターオイルを含む、いかなるタイプの油も含むことができる。ある特定の実施形態では、油相は、水中油エマルジョンの３０～９０体積％を構成し（即ち、最終エマルジョンの総体積の３０～９０％を構成する）、より好ましくは５０～８０％を構成する。製剤は、特定の界面活性剤に限定する必要はなく、しかしながらある特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ ２０（登録商標）、ＴＷＥＥＮ ４０（登録商標）、ＴＷＥＥＮ ６０（登録商標）、およびＴＷＥＥＮ ８０（登録商標））、フェノキシポリエトキシエタノール（例えば、ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ－１００、Ｘ－３０１、Ｘ－１６５、Ｘ－１０２、およびＸ－２００、ならびにＴＹＬＯＸＡＰＯＬ（登録商標））、またはドデシル硫酸ナトリウム、および同様のものである。
ある特定の実施形態では、ハロゲン含有成分が存在する。ハロゲン含有化合物の性質は、一部の好ましい実施形態において、ハロゲン含有化合物は、塩化物塩（例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌなど）、セチルピリジニウムハロゲン化物、セチルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セチルジメチルエチルアンモニウムハロゲン化物、セチルジメチルベンジルアンモニウムハロゲン化物、セチルトリブチルホスホニウムハロゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、塩化セチルピリジニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルベンジルジメチルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、臭化セチルトリブチルホスホニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、および同様のものを含む。
ある特定の実施形態では、エマルジョンは、第４級アンモニウム化合物を含む。第４級アンモニウム化合物には、限定するものではないが、Ｎ－アルキルジメチルベンジルアンモニウムサッカリネート、１，３，５－トリアジン－１，３，５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）－トリエタノール；１－デカナミニウム、Ｎ－デシル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－、塩化物（または）ジデシルジメチルアンモニウムクロリド；２－（２－（ｐ－（ジイソブチル）クレゾスキシ）エトキシ）エチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；２－（２－（ｐ－（ジイソブチル）フェノキシ）エトキシ）エチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；アルキル１または３ベンジル－１－（２－ヒドロキシエチル）－２－イミダゾリニウムクロリド；アルキルビス（２－ヒドロキシエチル）ベンジルアンモニウムクロリド；アルキルデメチルベンジルアンモニウムクロリド；アルキルジメチル３，４－ジクロロベンジルアンモニウムクロリド（１００％Ｃ１２）；アルキルジメチル３，４－ジクロロベンジルアンモニウムクロリド（５０％Ｃ１４、４０％Ｃ１２、１０％Ｃ１６）；アルキルジメチル３，４－ジクロロベンジルアンモニウムクロリド（５５％Ｃ１４、２３％Ｃ１２、２０％Ｃ１６）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（１００％Ｃ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（１００％Ｃ１６）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（４１％Ｃ１４、２８％Ｃ１２）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（４７％Ｃ１２、１８％Ｃ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（５５％Ｃ１６、２０％Ｃ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（５８％Ｃ１４、２８％Ｃ１６）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６０％Ｃ１４、２５％Ｃ１２）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６１％Ｃ１１、２３％Ｃ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６１％Ｃ１２、２３％Ｃ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６５％Ｃ１２、２５％Ｃ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６７％Ｃ１２、２４％Ｃ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６７％Ｃ１２、２５％Ｃ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（９０％Ｃ１４、５％Ｃ１２）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（９３％Ｃ１４、４％Ｃ１２）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（９５％Ｃ１６、５％Ｃ１８）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（および）ジデシルジメチルアンモニウムクロリド；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（脂肪酸として）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（Ｃ１２～Ｃ１６）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（Ｃ１２～Ｃ１８）；アルキルジメチルベンジルおよびジアルキルジメチルアンモニウムクロリド；アルキルジメチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；アルキルジメチルエチルアンモニウムブロミド（９０％Ｃ１４、５％Ｃ１６、５％Ｃ１２）；アルキルジメチルエチルアンモニウムブロミド（ダイズ油の脂肪酸におけるような混合型アルキルおよびアルケニル基）；アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド；アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド（６０％Ｃ１４）；アルキルジメチルイソプロピルベンジルアンモニウムクロリド（５０％Ｃ１２、３０％Ｃ１４、１７％Ｃ１６、３％Ｃ１８）；アルキルトリメチルアンモニウムクロリド（５８％Ｃ１８、４０％Ｃ１６、１％Ｃ１４、１％Ｃ１２）；アルキルトリメチルアンモニウムクロリド（９０％Ｃ１８、１０％Ｃ１６）；アルキルジメチル（エチルベンジル）アンモニウムクロリド（Ｃ１２～１８）；ジ－（Ｃ８～１０）－アルキルジメチルアンモニウムクロリド；ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド；ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド；ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド；ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド；ジデシルジメチルアンモニウムクロリド；ジイソデシルジメチルアンモニウムクロリド；ジオクチルジメチルアンモニウムクロリド；ドデシルビス（２－ヒドロキシエチル）オクチル水素アンモニウムクロリド；ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ドデシルカルバモイルメチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘプタデシルヒドロキシエチルイミダゾリニウムクロリド；ヘキサヒドロ－１，３，５－トリス（２－ヒドロキシエチル）－ｓ－トリアジン；ミリスタルコニウムクロリド（および）クオタニウム１４；Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ヒドロキシプロピルアンモニウムクロリドポリマー；ｎ－アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ｎ－アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド；ｎ－テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物；オクチルデシルジメチルアンモニウムクロリド；オクチルドデシルジメチルアンモニウムクロリド；オクチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；オキシジエチレンビス（アルキルジメチルアンモニウムクロリド）；第４級アンモニウム化合物、ジココアルキルジメチル、塩化物；トリメトキシシリルプロピルジメチルオクタデシルアンモウムクロリド；トリメトキシシリルクウォット、トリメチルドデシルベンジルアンモニウムクロリド；ｎ－ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド；ｎ－ヘキサデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ｎ－テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ｎ－テトラデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド；およびｎ－オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリドが含まれる。
ナノエマルジョン製剤およびその作製方法は、当業者に周知であり、例えば米国特許第７，４７６，３９３号、同第７，４６８，４０２号、同第７，３１４，６２４号、同第６，９９８，４２６号、同第６，９０２，７３７号、同第６，６８９，３７１号、同第６，５４１，０１８号、同第６，４６４，９９０号、同第６，４６１，６２５号、同第６，４１９，９４６号、同第６，４１３，５２７号、同第６，３７５，９６０号、同第６，３３５，０２２号、同第６，２７４，１５０号、同第６，１２０，７７８号、同第６，０３９，９３６号、同第５，９２５，３４１号、同第５，７５３，２４１号、同第５，６９８，２１９号、および同第５，１５２，９２３号と、Ｆａｎｕｎ ｅｔ ａｌ． （２００９） Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ （Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ）， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔａｎ Ｆｌとに記載されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述される１種または複数の活性剤は、「濃縮物」として、例えば希釈の準備ができている貯蔵容器（例えば、事前に測定された体積で）に入れて、またはある体積の水、アルコール、過酸化水素、もしくは他の希釈剤に添加する準備ができている可溶性カプセルに入れて、提供することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体（例えば、式Ｉの構造により表される化合物、および同様のもの）は、包接錯体として製剤化される。シクロデキストリン包接錯体に限定するものではないが、シクロデキストリンは、医薬品の包接錯体を形成するのに、最も頻繁に使用される薬剤であることに留意されたい。シクロデキストリン（ＣＤ）は、α－１，４結合により接合された６、７、または８個のグルコースモノマーを典型的には含有する、グルコースの環状オリゴマーである。これらのオリゴマーは一般に、それぞれα－ＣＤ、β－ＣＤ、およびγ－ＣＤと呼ばれる。最大１２個のグルコースモノマーを含有する高級オリゴマーが公知であり、本明細書に記述される製剤中にあることが企図される。官能化シクロデキストリン包接錯体も企図される。例示的であり非限定的な官能化シクロデキストリンは、限定するものではないが、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンの、スルホネート、スルホネートおよびスルフィネート、またはジスルホネート；エーテル置換基の少なくとも１個がヒドロキシブテニルシクロデキストリンである、シクロデキストリンの混合エーテルの、スルホネート、スルホネートおよびスルフィネート、またはジスルホネートを含む。例示的なシクロデキストリンには、少なくとも１個の２－ヒドロキシブテニル置換基を含む多糖エーテルであって、この少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がスルホン化およびスルフィン化またはジスルホン化された多糖エーテルと、少なくとも１個の２－ヒドロキシブテニル置換基を含むアルキルポリグリコシドエーテルであって、この少なくとも１個のヒドロキシブテニル置換基がスルホン化およびスルフィン化またはジスルホン化されたアルキルポリグリコシドエーテルとが含まれる。様々な実施形態では、スルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンと、本明細書に記述される活性剤の１種または複数との間で形成された包接錯体が、企図される。シクロデキストリンおよびシクロデキストリン包接錯体を調製する方法は、例えば米国特許公開第２００４／００５４１６４号およびそこに引用される参考文献と、米国特許公開第２０１１／０２１８１７３号およびそこに引用される参考文献とに見出される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体は、当技術分野で公知の医療デバイスを使用して投与することもできる。例えば、一実施形態では、本発明の医薬組成物は、米国特許第５，３９９，１６３号；米国特許第５，３８３，８５１号；米国特許第５，３１２，３３５号；米国特許第５，０６４，４１３号；米国特許第４，９４１，８８０号；米国特許第４，７９０，８２４号；または米国特許第４，５９６，５５６号に開示されるデバイスなど、針なし皮下注射器で投与することができる。そのような送達に有用な、周知のインプラントおよびモジュールの例には、限定するものではないが、制御された速度で薬品を吐出させるための埋込み可能な微量注入ポンプを開示する米国特許第４，４８７，６０３号；皮膚を通して医薬を投与するための治療デバイスを開示する米国特許第４，４８６，１９４号；正確な注入速度で薬品を送達するための薬品注入ポンプを開示する米国特許第４，４４７，２３３号；連続薬物送達のための可変流埋込み可能注入装置を開示する米国特許第４，４４７，２２４号；多重チャンバー区画を有する浸透圧薬物送達システムを開示する米国特許第４，４３９，１９６号；および浸透圧薬物送達システムを開示する米国特許第４，４７５，１９６号が含まれる。ある特定の実施形態では、ラパマイシン類似体は、薬物溶出ステント、例えばＷＯ０１／８７２６３および関連する刊行物またはＰｅｒｉｎ（Ｐｅｒｉｎ， Ｅ Ｃ， ２００５）により記述されるものに該当するものを使用して、投与されてもよい。多くのそのような他のインプラント、送達システム、およびモジュールは、当業者に公知である。
本明細書に記述されるラパマイシン類似体の投与される投薬量は、特定の化合物、関与する疾患、対象、ならびに疾患の性質および重症度、および対象の身体状態、および選択される投与経路に応じて様々になる。適切な投薬量は、当業者により容易に決定することができる。例えば、限定するものではないが、毎日最大１５ｍｇの用量、例えば毎日０．１から１５ｍｇ（またはより高い用量が少ない頻度で）が企図されてもよい。
ある特定の実施形態では、組成物は、投与方法に応じて、１種または複数のラパマイシン類似体を０．１％、例えば０．１～７０％、または５～６０％、または好ましくは１０～３０％含有してもよい。
本明細書に記述されるラパマイシン類似体の最適な量および個々の投薬の間隔は、処置される状態の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに処置される特定の対象の年齢および状態によって決定されることになり、医師が最終的には使用される適切な投薬量を決定することになることが、当業者に理解されよう。この投薬量は、適切な限り頻繁に繰り返されてもよい。副作用が生じた場合、投薬の量および／または頻度を、通常の臨床業務に従い変更しまたは低減させることができる。
治療適用
本開示の組成物および方法は、哺乳動物、ヒト、非ヒト哺乳動物、家畜（例えば、実験用動物、家庭用ペット、または畜産動物）、非家畜（例えば野生）、イヌ、ネコ、げっ歯類、マウス、ハムスター、ウシ、トリ、ニワトリ、魚、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、およびそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない、複数の異なる対象に役立てることができる。
本明細書に記述される組成物および方法は、治療剤として、例えばそれを必要とする対象に投与することができる処置として、役立てることができる。本開示の治療効果は、限定するものではないがその症状を含めた疾患状態の低減、抑制、寛解、または根絶によって、対象において得ることができる。疾患もしくは状態を有するか、または疾患もしくは状態を有する傾向があるか、または有し始めている対象における治療効果は、状態もしくは疾患または発症する前の状態もしくは疾患状態の低減、抑制、予防、寛解、または根絶によって、得ることができる。
本明細書に記述される方法を実施する際、本明細書に記述される組成物の治療有効量は、しばしば、状態およびその進行の処置および／または予防のために、それを必要とする対象に投与することができる。医薬組成物は、免疫系、炎症応答、または他の生理学的影響など、対象の生理に影響を及ぼす可能性がある。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、およびその他の要因に応じて変えることができる。
処置する（ｔｒｅａｔ）および／または処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）は、疾患または状態の処置または改善が首尾良くなされたことの任意の指標を指すことができる。処置することは、例えば、疾患または状態の１つまたは複数の症状の重症度の低減、遅延、または軽減を含むことができ、あるいは、疾患、欠陥、障害、または有害状態などの症状を患者が経験する頻度を低減させることを含むことができる。本明細書で使用され得る処置は、疾患または状態のいくらかのレベルの処置または改善をもたらす方法を指し、限定するものではないが全体として状態の予防を含む、その目的に向かってある範囲の結果を企図することができる。
予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）、予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）、および同様のものは、患者における疾患または状態、例えば腫瘍形成の、予防を指すことができる。例えば、腫瘍またはその他の形態のがんを発病するリスクがある個体が、本開示の方法で処置され、後で腫瘍またはその他の形態のがんを発病しない場合、疾患は、その個体において少なくともある期間にわたり予防されている。予防することは、例えば再発を予防することによって、疾患または状態が以前に処置された患者において、疾患または状態の再出現を予防することを指すこともできる。
治療有効量は、組成物が投与される個体に対して有益な影響をもたらしまたはその他の手法で有害な非有益事象を低減させるのに十分な、組成物またはその活性成分の量とすることができる。治療有効用量は、それが投与されるものに１つまたは複数の所望のまたは望ましい（例えば、有益な）作用をもたらす用量とすることができ、そのような投与は、所与の期間にわたり１回または複数回行われる。厳密な用量は、処置の目的に依存する可能性があり、公知の技法を使用して当業者により確かめることができる。
医薬組成物は、本明細書に記述される方法で使用することができ、それを必要とする対象に、その対象が罹患している疾患または状態の治療として適切であるとすることができる当業者に公知の技法を使用して、投与することができる。当業者なら、それを必要とする対象への、本明細書に記述される医薬組成物の投与の量、持続時間、および頻度は、例えば限定するものではないが対象の健康、患者の特定の疾患または状態、患者の特定の疾患または状態のグレードまたはレベル、対象に投与されているまたは投与された追加の治療剤、および同様のものを含めたいくつかの要因に依存することが、理解できるであろう。
本明細書に記述される方法および組成物は、それを必要とする対象に投与するためとすることができる。しばしば、本明細書に記述される組成物の投与は投与経路を含み、投与経路の非限定的な例には、静脈内、動脈内、皮下、硬膜下、筋肉内、頭蓋内、胸骨内、腫瘍内、または腹腔内が含まれる。さらに、医薬組成物は、追加の投与経路によって、例えば吸入、口内、皮膚、鼻内、または髄腔内投与によって、対象に投与することができる。
本開示の組成物は、それを必要とする対象に、第１の投与で、および１つまたは複数の追加の投与で投与することができる。１つまたは複数の追加の投与は、それを必要とする対象に、最初の投与後数分、数時間、数日、数週、または数カ月に投与することができる。追加の投与のいずれか１つは、それを必要とする対象に、最初の投与後２１日未満、または１４日未満、１０日未満、７日未満、４日未満、または１日未満に投与することができる。１つまたは複数の投与は、１日当たり複数回、週当たり複数回、または月当たり複数回行うことができる。投与は、毎週、隔週（２週ごと）、３週ごと、毎月、または隔月とすることができる。
下記の１つまたは複数で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物：タウオパチー（限定するものではないがアルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症、大脳皮質基底核症候群、前頭側頭型認知症、限定するものではないがＦＴＬＤ－１７を含む前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、行動障害型ＦＴＤ、原発性進行性失語（意味性、失文、またはロゴペニック変形例）、嗜銀性顆粒病、ピック病、球状グリア性タウオパチー、原発性年齢関連タウオパチー（神経原線維変化認知症を含む）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）－外傷性脳損傷、および年齢関連タウアストログリオパチー、ＴＯＲオパチー（限定するものではないが結節性硬化症（ＴＳＣ）を含む）、癲癇性発作に関連したｍＴＯＲオパチー、限局性皮質異形成（ＦＣＤ）、神経節膠腫、片側巨脳症、神経線維腫症１型、Ｓｔｕｒｇｅ－Ｗｅｂｅｒ症候群、Ｃｏｗｄｅｎ症候群、ＰＭＳＥ（羊水過多、巨脳症、症候性癲癇）、家族性多発性円形線維腫（ＦＭＤＦ）、癲癇／癲癇性発作（遺伝的および後天的な両方の形態の疾患、例えば家族性焦点癲癇、癲癇性スパスムス、点頭癲癇（ＩＳ）、癲癇重積（ＳＥ）、側頭葉癲癇（ＰＬＥ）、および欠神癲癇）、ｍＴＯＲＣ１活性の不全を伴う希少疾患（例えば、リンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）、Ｌｅｉｇｈ症候群、フリードライヒ運動失調、Ｄｉａｍｏｎｄ－Ｂｌａｃｋｆａｎ貧血など）、代謝疾患（例えば、肥満、ＩＩ型糖尿病など）、自己免疫および炎症性疾患（例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬など）、がん、真菌感染、増殖性疾患、免疫抑制の維持、移植拒絶、外傷性脳損傷、自閉症、リソソーム蓄積症、およびｍＴＯＲＣ１過活動を伴う神経変性疾患（例えば、パーキンソン、ハンチントン病など）、異常な化合物蓄積、オートファジーメカニズムの不全、および一般に、限定するものではないがｍＴＯＲＣ１経路の選択的阻害により変調可能な障害の、処置および／または予防。
進行性核上麻痺、ボクサー痴呆（慢性外傷性脳症）、前頭側頭型認知症、ｌｙｔｉｃｏ－ｂｏｄｉｇ疾患（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経原線維変化型老年期認知症（ａｄに類似したｎｆｔｓを持つが、プラークはない）、神経節膠腫および神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ピック病、大脳皮質基底核変性症（タウタンパク質が、膨張したまたは「バルーン化」したニューロン内に包接体の形で堆積される）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、および前頭側頭葉変性症からなる群から選択されるタウオパチーの処置および／または予防に使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。
アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症、大脳皮質基底核症候群、前頭側頭型認知症、限定するものではないがＦＴＬＤ－１７を含む前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、行動障害型ＦＴＤ、原発性進行性失語（意味性、失文、またはロゴペニック変形例）、嗜銀性顆粒病、ピック病、球状グリア性タウオパチー、原発性年齢関連タウオパチー（神経原線維変化認知症を含む）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）－外傷性脳損傷、および年齢関連タウアストログリオパチーからなる群から選択される、タウオパチーの処置および／または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。
ｍＴＯＲオパチーの処置および／または予防で使用される、本明細書に開示された任意の治療化合物による化合物。ｍＴＯＲオパチーは、例えば、結節性硬化症、限局性皮質形成異常、またはＰＴＥＮ（ホスファターゼおよびテンシンホモログ）疾患などであってもよい。ｍＴＯＲオパチーは、本明細書のその他の箇所に記述される疾患または障害であってもよい。
がんの非限定的な例には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；星状細胞腫、小児小脳または脳性；基底細胞癌；膀胱がん；骨腫瘍、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳がん；脳腫瘍、例えば小脳星状細胞腫、悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、視覚系および視床下部膠腫；脳幹グリオーマ；乳がん；気管支腺腫／カルチノイド；Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫；小脳星状細胞腫；子宮頸がん；胆管癌；軟骨肉腫：慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；結腸がん；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜がん；上衣腫；食道がん；眼がん、例えば眼内黒色腫および網膜芽細胞腫；胆嚢がん；グリオーマ；有毛細胞白血病；頭頚部がん；心臓がん；肝細胞（肝臓）がん；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；島細胞癌（膵臓内分泌部）；カポジ肉腫；腎臓がん（腎細胞がん）；喉頭がん；白血病、例えば急性リンパ球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、および毛様細胞；唇および口腔がん；脂肪肉腫；肺がん、例えば非小細胞および小細胞；リンパ腫、例えばＡＩＤＳ関連、バーキット；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞、ホジキンおよび非ホジキン、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫；黒色腫；Ｍｅｒｋｅｌ細胞がん；中皮腫；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉症；骨髄異形成症候群；骨髄異形成／骨髄増殖性疾患；骨髄増殖性障害、慢性；鼻腔および副鼻腔がん；上咽頭癌；神経芽腫；乏突起神経膠腫；口腔咽頭がん；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん；膵臓がん；副甲状腺がん；咽頭がん；褐色細胞腫；下垂体腺腫；形質細胞新形成；胸膜肺芽腫；前立腺がん；直腸がん；腎細胞癌（腎臓がん）；腎盂および尿管、移行細胞がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；肉腫、ユーイングファミリー腫瘍；肉腫、カポジ；肉腫、軟組織；肉腫、子宮；セザリー症候群；皮膚がん（非黒色腫）；皮膚癌；小腸がん；軟組織肉腫；扁平上皮癌；潜在性原発の扁平頚部がん、転移性；胃がん；精巣がん；咽頭がん；胸腺腫および胸腺癌；胸腺腫；甲状腺がん；甲状腺がん、小児；子宮がん；膣がん；ワルデンストレームマクログロブリン血症；ウィルムス腫瘍、およびそれらの任意の組合せを含むことができる。
年齢関連疾患または障害の処置および／または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。年齢関連疾患または障害は、限定するものではないが：免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチー、ｍＴＯＲオパチー、脳萎縮、認識低下、卒中、外傷性脳損傷、がん、がん性サルコペニアをもたらす免疫老化、免疫機能の低下に起因する感染症、代謝不全、肥満症およびＩＩ型糖尿病（糖尿病から生ずる合併症を含むもの、例えば腎不全、失明、およびニューロパチー、皮膚萎縮、老年性血管腫、脂漏性角化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、関節炎、変形性関節症、高血圧（ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、白内障、黄斑変性症、緑内障、慢性腎疾患、糖尿病関連の腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、内皮過形成、腎血管疾患、難聴、運動障害（フレイル）、腱のこわばり、心不全、例えば心臓肥大および／または収縮期および／または拡張期不全および／または高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、駆出率の低下をもたらす心不全、虚血、ミトコンドリア筋症、およびサイトカインを誘発させる老化の増大などの年齢関連の障害の可能性を増大させる状態を、含んでいてもよい。
発作および／または発作関連障害の処置および／または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。発作関連障害は、限定するものではないが：ウエスト症候群、限局性皮質異形成（ＦＣＤ）、結節性硬化症（ＴＳＣ）、小児欠神癲癇、子供の良性限局性癲癇、若年性ミオクロニー癲癇（ＪＭＥ）、側頭葉癲癇、前頭葉癲癇、難治性癲癇、Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群、後頭葉癲癇、５プロテウス症候群、片側巨脳症症候群（ＨＭＥＧ）、巨脳症症候群（ＭＥＧ）、巨脳症－毛細血管奇形（ＭＣＡＰ）、巨脳症多小脳回－多指症－水痘症症候群（ＭＰＰＨ）、およびＰＴＥＮ障害を、含んでいてもよい。
線維症および／または炎症（例えば、肝臓および腎臓障害）のプロセスを含む障害の処置および／または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。障害は、限定するものではないが肝線維症（末期肝臓疾患で生じ得る）；肝硬変；毒性に起因する肝不全；非アルコール関連肝脂肪変性またはＮＡＳＨ；およびアルコール関連脂肪症を含んでいてもよい。別の例は、急性腎損傷の結果として生じ得る腎線維症であってもよく、または糖尿病性腎障害は、腎線維症および炎症を誘発させる可能性がある。
急性もしくは慢性臓器または組織移植拒絶、例えば心臓、肺、心肺の組合せ、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、または角膜移植の処置および／または予防、骨髄移植後などの移植片対宿主病の予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。
自己免疫疾患および／または炎症状態の処置および／または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物は、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、慢性進行性関節炎、および変形関節炎）およびリウマチ疾患などの自己免疫要素を含み得る病因を持つ特定の炎症状態を含む。例は、自己免疫血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、Ｓｔｅｖｅｎ・Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を持つおよび持たないもの、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小病変症を含む）、若年性皮膚筋炎を含んでいてもよい。
ミトコンドリア疾患または障害の処置および／または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。
血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈アテローム性硬化、または再狭窄をもたらす平滑筋細胞増殖移行の処置および／または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。
本発明は、治療によってヒトおよび動物の身体を処置する方法で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物を提供する。治療は、免疫系の刺激によるなど、本明細書に開示される任意のメカニズムによるものでもよい。本発明は、例えば免疫応答の強化を含む、免疫系の刺激、ワクチン接種、または免疫療法で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物を提供する。本発明はさらに、本明細書に開示される任意の状態、例えばがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主疾患、免疫不全、または感染性疾患（典型的には、感染性病原体に起因する）を、予防または処置するための、本明細書に開示される任意の治療化合物を提供する。本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍細胞を低減させるなど、本明細書に開示される任意の状態に関して本明細書に開示される任意の臨床転帰を得るための、本明細書に開示される任意の治療化合物も提供する。本発明は、本明細書に開示される任意の状態を予防または処置するための医薬の製造における、本明細書に開示される任意の治療化合物の使用も提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ｍＴＯＲＣ１の過剰活性化によって特徴付けられる疾患を処置する方法を提供する。下記の参考文献は、ｍＴＯＲＣ（例えば、ｍＴＯＲＣ１）活性を評価するための方法を含む： Ｔ． Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ｖ３， ｉ２， ｐ ６５－７９， （２０１０）； Ｊ． Ｐｅｒａｌｂａ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ｖ９ ， ｉ８， ｐ ２８８７－２８９２ （２００３）； Ｄ． Ｒ．
Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ， ｖ２０１， ｉ３， ｐ ３６５－３７２ （２０１０）； Ｍ． Ｄｉｅｔｅｒｌｅｎ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ， ｖ８２Ｂ， ｉ３， ｐ１５１－１５７， （２０１２）；そのそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、本開示は、年齢関連疾患を処置する方法を提供する。ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達の変調は、寿命を延ばすことができ、ハエから哺乳動物に及ぶ多様な範囲の生物全体にわたる年齢関連疾患の発症を遅延させることができ、したがっておそらく、ヒトの年齢関連疾患を予防するか、または処置するための治療の選択肢が提供されることが、確立され得る。最近の臨床研究において、Ｍａｎｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ． （ｍＴＯＲ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ， Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ２０１４ Ｄｅｃ
２４；６（２６８）：２６８ｒａ１７９． ｄｏｉ： １０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．３００９８９２）は、ｍＴＯＲ阻害が高齢者の免疫機能を改善することを示した可能性がある。
ある特定の実施形態では、本開示は、ミトコンドリア疾患を処置する方法を提供する。ミトコンドリア筋症およびミトコンドリアのストレスは、Ｃｈｉｎｎｅｒｙ， Ｐ．Ｆ．
（２０１５）； ＥＭＢＯ Ｍｏｌ． Ｍｅｄ． ７， １５０３－１５１２； Ｋｏｏｐｍａｎ， Ｗ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， １０ （２０１６）； ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．
Ｍｅｄ． ８， ３１１－３２７、およびＹｏｕｎｇ， Ｍ．Ｊ．， ａｎｄ Ｙｏｕｎｄ ａｎｄ Ｃｏｐｅｌａｎｄ， Ｗ．Ｃ． （２０１６）； Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖ． ３８， ５２－６２に記載されるように、ミトコンドリア障害であってもよい。
ある特定の実施形態では、本開示は、損なわれたオートファジーの疾患を処置する方法を提供する。ある場合には、ミトコンドリア損傷、リソソーム蓄積症、がん、クローン病などをもたらす、損なわれたオートファジーを含んでいてもよい。ある場合には、損なわれたオートファジーは、Ｊｉａｎｇ Ｐ． ＆ Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ， Ｎ．， Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ｖｏｌｕｍｅ ２４， ｐ．６９－７９ （２０１４）に記載されるものであってもよい。
キット
一部の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物または塩と、使用説明書とを含む、キットを提供する。
一部の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物または塩を含む医薬組成物と、使用説明書とを含む、キットを提供する。
ある特定の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物、塩、または医薬組成物と、開示される形態の化合物、塩、または医薬組成物とをそれを必要とする対象に投与するための使用説明書とを含む、キットを提供する。一部の実施形態では、キットは、乾燥剤が入った低水蒸気透過容器に包装された、本明細書に開示される化合物、塩、または医薬組成物を含む。必要に応じて、ラベルが容器の表面にあるか、または容器に付随する。例えばラベルは、ラベルを形成する文字、数字、またはその他の記号が容器自体に取着され、成型され、またはエッチングされる場合、ラベルは容器表面にあり、ラベルは、例えば添付文書など、容器も保持する箱などのレセプタクルまたはキャリア内に存在する場合、容器に付随する。さらにラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることになるのを示すのに、使用されてもよい。一部の実施形態では、ラベルは、本明細書に記述される方法におけるような、内容物の使用のための指示を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、または医薬組成物は、本明細書に開示される化合物、塩、または医薬組成物を含む、１つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたは容器に入れて提示される。パックは、金属またはプラスチック箔、例えばブリスターパックを含有してもよい。パックまたは容器は、単位剤形の投与のための使用説明書が添えられていてもよい。一部の実施形態では、パックまたは容器には、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により処方された形の注意書きが添えられ、この注意書きは、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態で、機関により認可されたことを反映している。そのような注意書きは、例えば、薬物処方に関して米国食品医薬品局により認可された標識、または認可された添付文書であってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、または医薬組成物を含む組成物は、調製され、適切な容器に入れられ、指示される状態の処置のために標識される。
ラパマイシン類似体の生成。
様々な実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体は、Ｓ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓに導入されたｒａｐＱ、ｒａｐＯ、ｒａｐＮ、ｒａｐＭ、ｒａｐＬ、ｒａｐＫ、ｒａｐＪ、ｒａｐＩからなる群から選択される遺伝子の１つまたは複数の、ゲノム欠失を含有するＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）の組換え宿主株の使用、ならびに遺伝子カセット内での、ｒａｐＫ、ｒａｐｌ、ｒａｐＱ、ｒａｐＭ、隣接遺伝子ｒａｐＮおよびＯ（本明細書では、ｒａｐＮ／Ｏと示される）、ｒａｐＬ、およびｒａｐＪを含むがこれらに限定されない単一遺伝子または遺伝子の組合せを発現することによる相補性または部分相補性によって生成される。方法は、典型的にはさらに、組換え宿主株を培養すること、および必要に応じて生成されたラパマイシン類似体を単離することを含む。したがって、例えばＰＣＴ公開Ｎｏ：Ｗ）２００４／００７７０９（ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００３２３０）に例示されるように、ｒａｐＫと共にゲノム欠失株Ｓ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ ＭＧ２－１０の相補性によって生成された組換え株ＭＧ２－１０［ｐＳＧｓｅｔｒａｐＫ］を培養して、９－デオキソ－１６－０－デスメチル－２７－デスメトキシ－３９－０－デスメチル－ラパマイシン（プレラパマイシン）を生成した。
上述のように、戦略は、典型的にはｒａｐＫ、ｒａｐｌ、ｒａｐＱ、ｒａｐＭ、ｒａｐＮ、ｒａｐＯ、ｒａｐＬ、およびｒａｐＪを含むがこれらに限定されない遺伝子のサブセットを含むベクターの、上記Ｓ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ欠失突然変異体への組込みを含む。そのような組込みは：φＣ３１をベースにしたベクター、ｐＳＡＭ２インテグラーゼをベースにしたベクター（例えば、ｐＰＭ９２７における（Ｓｍｏｖｋｉｎａ ｅｔ
ａｌ． （１９９０） Ｇｅｎｅ ９４： ５３－５９）、Ｒ４インテグラーゼ（例えば、ｐＡＴ９８における（Ｍａｔｓｕｕｒａ ｅｔ ａｌ． （１９９６Ｊ Ｂａｄ． １７８（１１）： ３３７４－３３７６）、ＯＶＷＢインテグラーゼ（例えば、ｐＫＴ０２における（Ｖａｎ Ｍｅｌｌａｅｒｔ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １４４：３３５１－３３５８、ＢＴ１インテグラーゼ（例えば、ｐＲＴ８０１）、およびＬ５インテグラーゼ（例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８８：３１１１－３１１５）を含むがこれらに限定されない様々な入手可能な組込み機能を使用して行ってもよい。ある場合には、組込みは、宿主株の変化によって、例えば高効率の組込みが可能になるようにインテグラーゼに特異的なａｔｔＢ部位の付加によって、容易になる。ある特定の実施形態では、φＣ３１ベースのベクターの置き換えるか、またはその添加のいずれかとして、複製ベクターを使用することもできる。これらには、限定するものではないが、ｐＩＪ１０１（例えば、ｐｌＪ４８７、Ｋｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， Ｊｏｈｎ Ｉｎｎｅｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ＩＳＢＮ ０－７０８４－０６２３－８）、ｐＳＧ５（例えば、ｐＫＣ１１３９、Ｂｉｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９２） Ｇｅｎｅ １１６： ４３－４９）、およびＳＣＰ２＊（例えば、ｐｌＪ６９８、Ｋｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ． （２０００）、上掲）をベースにしたベクターが含まれる。
Ｓ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓへの遺伝子カセットの導入は、φＢＴ１およびφＣ３１部位特異的組込み機能を使用して具体化されてきたが、そのような遺伝子カセットを、原核生物またはより好ましくは放線菌、宿主株に導入するのに使用することもできる、上述のものも含めた文献に記載されるいくつかの異なるの戦略があることが、当業者なら理解されよう。これらには、上述のおよび以下の文献に記載される代替部位特異的組込みベクターの使用が含まれる（Ｋｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ． （２０００）， ｓｕｐｒａ；
Ｖａｎ Ｍｅｌｌａｅｒｔ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
１４４：３３５１－３３５８； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８８：３１１１－３１１５； Ｓｍｏｖｋｉｎａ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｇｅｎｅ ９４： ５３－５９； Ｍａｔｓｕｕｒａ ｅｔ ａｌ． （１９９６Ｊ Ｂａｄ． １７８（１１）： ３３７４－３３７６）。あるいは、遺伝子カセットを含有するプラスミドは、相同組換え部位を使用して染色体上の中立部位に組み込まれてもよい。さらに、Ｓ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓを含むいくつかの放線菌宿主株では、遺伝子カセットが、自己複製プラスミド上に導入されてもよい（Ｋｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ． （２０００）， ｓｕｐｒａ； ＷＯ １９９８／００１５７１）。
典型的には、遺伝子カセットは、組換えＳ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ欠失株の補完のために使用される。混成グリコシル化マクロライドを生成するための、遺伝子カセットおよびそれらの非相同的使用を構築する方法は、既に記述されている（Ｇａｉｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｍｏｌ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ４４： ７７１－７８１； ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００１／０７９５２０、ＷＯ ２００３／００４８３７５、およびＷＯ ２００４／００７７０９）。ある特定の実施形態では、遺伝子カセットは、ｐＵＣ１８／１９プラスミドでの遺伝子の事前組立てではなく、発現ベクター内で直接組み立てられ、したがってより急速なクローニング手順が得られる。
その手法は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００４／００７７０９で具体化される。本明細書に記述されるように、適切なベクター（例えば、限定するものではないがｐＳＧＬｉｔｌ）は、前記遺伝子カセットの構築で使用するために構築することができ、ｄａｍメチル化に感受性のある適切な制限部位（例えば、限定するものではないがＸｂａＩ）は、目的の遺伝子の５’に挿入され、第２の制限部位（例えば、ＸｂａＩ）は、目的の遺伝子の３’に挿入することができる。当業者なら、ＸｂａＩの代替としてその他の制限部位を使用してもよく、メチル化感受性部位が目的の遺伝子の５’または３’であってもよいことが、理解されよう。
クローニング戦略は、遺伝子発現を強化するために、遺伝子カセットのターミネーター配列３’と組み合わせたヒスチジンタグの導入も可能にする。当業者なら、その他のターミネーター配列が使用できることが理解されよう。
ある特定の実施形態では、様々な異なるプロモーター配列を、組立て遺伝子カセットで使用して、遺伝子発現を最適化することができる。これらの方法を使用して（例えば、ＷＯ ２００４／００７７０９にさらに記載されるように）、その欠失が遺伝子または遺伝子のサブセットｒａｐＱ、ｒａｐＮ／Ｏ、ｒａｐＭ、ｒａｐＬ、ｒａｐＫ、ｒａｐＪ、およびｒａｐｌを含むがこれらに限定するものではないＳ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ欠失株は、容易に構築できる。様々な実施形態において、補完または部分補完のための遺伝子カセットは、一般に、欠失した遺伝子のサブセットから選択される単一遺伝子または複数の遺伝子を含む。
別の手法では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体は、いかのステップ：
ａ） 欠失株を構築するステップであって、欠失が、限定するものではないが遺伝子ｒａｐＫ、ｒａｐＱ、ｒａｐＮ／Ｏ、ｒａｐＭ、ｒａｐＬ、ｒａｐＪ、およびｒａｐｌ、またはそれらのサブセットを含む、ステップ；
ｂ） 株を、ポリケチド生成に適した条件下で培養するステップ；
ｃ） 必要に応じて、生成されたラパマイシン類似体中間体を単離するステップ；
ｄ） 欠失した遺伝子の全てまたはサブセットを含む遺伝子カセットを含有する生体内変換株を構築するステップ；
ｅ） 培養上澄み中にあるまたはステップｃ）のように単離された、ラパマイシン類似体中間体を、適切な生体内変換条件下、生体内変換株の培養物に供給するステップ；およびｆ） 必要に応じて、生成されたラパマイシン類似体を単離するステップ
を含むプロセスによって得ることができる。
ポリケチド遺伝子クラスターは、非相同宿主において発現し得ることが、当業者に周知である（ＰｆｅｉｆｅｒおよびＫｈｏｓｌａ、２００１）。したがって、生体内変換株の構築に適した宿主株には、ラパマイシン生合成遺伝子クラスターが欠失しているか、もしくは実質的に欠失している、または不活化された、天然宿主株が含まれ、したがってポリケチド合成または非相同宿主株ができなくなる。非相同宿主内に１つまたは複数の修飾または前駆体供給遺伝子を含む遺伝子カセットを発現するための方法は、ＷＯ ２００１／０７９５２０に記載されている。この文脈において、ラパマイシン類似体の生体内変換に適した非相同宿主は、限定するものではないがＳ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ、Ｓ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ ｓｐ．、Ｓ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ ｖａｒ．ａｓｃｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌｉｖｉｄａｎｓ、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｅｒｙｔｈｒａｅａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｆｒａｄｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｉｎｎａｍｏｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｉｍｏｓｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｌｂｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｏｆｕｓｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌｏｎｇｉｓｐｏｒｏｆｌａｖｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｅｎｅｚｕｅｌａｅ、Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｇｒｉｓｅｏｒｕｂｉｄａ、Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、およびＡｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｓｐ．Ｎ９０２－１０９、ならびに同様のものを含む。
ラパマイシンと、とりわけＦＫ５０６、ＦＫ５２０、ＦＫ５２３、「ｈｙｇ」、メリダマイシン、アンタスコミシン、ＦＫ５２５、およびツクバマイシンとの間の緊密な構造関係、ならびにラパマイシンとＦＫ５０６およびＦＫ５２０との生合成に関わる遺伝子間で確立された相同性は（上記参照）、本明細書に記述される合成方法の適用を、これらの緊密に関連する系において簡単なものにする。
ｒａｐＫは、ラパマイシン生成のため、生合成前駆体（例えば、４，５－ジヒドロキシシクロヘキサ－１－エンカルボン酸スターター）の供給に関わることが実証されてきた。さらに、ｒａｐＫまたはｒａｐＫ相同体の欠失または不活化は、天然スターター単位と供給された非天然スターター単位との間の競合に欠ける株を提供する。別の態様では、本発明は、限定するものではないが以下に記述されるものを含む、供給された酸の効率的な組込みの方法を提供する。したがって、例えば表１は、本明細書に記述されるラパマイシン類似体を生成するのに使用することができる、様々なスターター単位を示す。
表１．例示的なしかし非限定的な、供給されたスターター単位、および炭素３６に結合された、得られた置換基。
Figure 0007108804000271
これらのスターター単位の組込みを容易にするためのｒａｐＫの欠失は、本明細書に記述される化合物の生成における典型的な手法であるが、内因的に生成された天然スターター単位と供給された代替スターター酸類似体との間の競合を除去するその他の方法が利用可能であることが、理解されよう。例えば、天然４，５－ジヒドロキシシクロヘキサ－１－エンカルボン酸スターター単位の生合成を破壊することが可能である。これはシキミ酸からの天然４，５－ジヒドロキシシクロヘキサ－１－エンカルボン酸スターター単位の生合成（Ｌｏｗｄｅｎ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ－ｌｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ４０： ７７７－７７９）またはシキミ酸そのものの生合成に関わる遺伝子の１つまたは複数の欠失または不活化によって実現されてもよい。後者の場合、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン）を培養物に補うことが必要と考えられる。あるいは、天然４，５－ジヒドロキシシクロヘキサ（ｉｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘ）－１－エンカルボン酸スターター単位の内因的生成は、シキミ酸生合成の化学阻害剤の添加によって抑制され得る。
様々な実施形態では、本明細書に記述される方法は、所望のラパマイシン類似体のラセミ混合物を生成し、そのようなラセミ混合物は、本明細書に記述される医薬製剤および処置方法において容易に使用することができる。
しかしながら、ある特定の実施形態では、単一のジアステレオマーとしての分子の純粋なキラル型が、望まれる。したがって、ある特定の実施形態では、純粋なキラル型をとる化合物を調製する方法であって、式（ＶＩＩ）
Figure 0007108804000272
の純粋なキラル型をとる供給スターター（１Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を、遺伝子ｒａｐＩ、ｒａｐＪ、ｒａｐＫ、ｒａｐＬ、ｒａｐＭ、ｒａｐＮ、ｒａｐＯ、およびｒａｐＱを欠失させるように遺伝子改変させ、かつｒａｐＪ、ｒａｐＭ、ｒａｐＮ、ｒａｐＯ、およびｒａｐＬｈｉｓを含有するプラスミドとコンジュゲートさせた、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒａｐａｍｙｃｉｎｉｃｕｓ）のラパマイシン生成株に提供することを含む方法が提供される。
ある特定の実施形態では、単一のジアステレオマーとして純粋なキラル型をとる化合物を調製する方法であって、式（ＶＩＩＩ）
Figure 0007108804000273
の純粋なキラル型をとる供給スターター（１Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシシクロヘキサンカルボン酸を、遺伝子ｒａｐＩ、ｒａｐＪ、ｒａｐＫ、ｒａｐＬ、ｒａｐＭ、ｒａｐＮ、ｒａｐＯ、およびｒａｐＱを欠失させるように遺伝子改変させ、かつｒａｐＪ、ｒａｐＭ、ｒａｐＮ、ｒａｐＯ、およびｒａｐＬｈｉｓを含有するプラスミドとコンジュゲートさせた、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒａｐａｍｙｃｉｎｉｃｕｓ）のラパマイシン生成株に提供することを含む方法が提供される。
［０００１］ある特定の実施形態では、単一のジアステレオマーとして純粋なキラル型をとる化合物を調製する方法であって、式（ＩＸ）
Figure 0007108804000274
の純粋なキラル型をとる供給スターター（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を、遺伝子ｒａｐＩ、ｒａｐＪ、ｒａｐＫ、ｒａｐＬ、ｒａｐＭ、ｒａｐＮ、ｒａｐＯ、およびｒａｐＱを欠失させるように遺伝子改変させ、かつｒａｐＪ、ｒａｐＭ、ｒａｐＮ、ｒａｐＯ、およびｒａｐＬｈｉｓを含有するプラスミドとコンジュゲートさせた、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒａｐａｍｙｃｉｎｉｃｕｓ）のラパマイシン生成株に提供することを含む方法が提供される。培養条件は、ＷＯ ２００４／００７７０９に記載された通りである。
所望のラパマイシン類似体は、例えばＷＯ ２００４／００７７０９に記載されるような、当業者に公知の方法を使用して精製することができる。
これらの調製方法は、例示であり限定するものではないことが理解されよう。本明細書で提供される教示を使用して、本明細書に記述されるラパマイシン類似体を生成する数多くのその他の方法を、当業者が利用可能になる。
下記の実施例は、例示として提供され、特許請求される発明を限定するものではない。
下記の合成スキームは、例示の目的で提供され、限定するものではない。下記の実施例は、本明細書に記述される化合物を作製する様々な方法を例示する。当業者なら、類似の方法によってまたは当業者に公知のその他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を作製できると理解される。当業者なら、適切な出発材料を使用し、かつ必要に応じて合成経路を修正することにより、以下に記述されるのと同様の手法で作製できることも理解される。一般に、出発材料および試薬は、商用の供給業者から得ることができるか、または当業者に公知の供給源により合成することができるか、または本明細書に記述されるように調製することができる。
例示的な合成スキーム
式（Ｉ）、（ＩＩ）、およびそれらの下位式の化合物および塩は、本明細書の１つまたは複数の例示的なスキーム、および／または当技術分野で公知の技法に従い、合成することができる。本明細書で使用される材料は、市販されているか、または当技術分野で一般に公知の合成方法により調製される。これらのスキームは、実施例に列挙される化合物に限定されずまたは任意の特定の置換基により限定されず、例示の目的で用いられる。様々なステップがスキーム１から１２に記述され図示されるが、ある場合のステップは、スキーム１から１２に示される順序とは異なる順序で行ってもよい。各スキームにおけるナンバリングまたはＲ基は、特許請求の範囲または本明細書のその他のスキームもしくは表と必ずしも対応しない。一部の実施形態では、Ｃ１６修飾は、Ｃ４０修飾の前に行ってもよい。一部の実施形態では、Ｃ４０修飾は、Ｃ１６修飾の前に行ってもよい。
一部の実施形態では、表２から表４の化合物は、スキーム１から１２に従い調製され得る。
Ｃ４０修飾
Figure 0007108804000275
（実施例１）
ステップＡ：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］（４－ニトロフェニル）カーボネートの調製。シロリムス（５００ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（０．４４ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を－７８℃に冷却し、無水ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中のカルボノクロリド酸（４－ニトロフェニル）（２２９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を、Ｎ２下で４５分間、撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水を添加した。混合物を、ＤＣＭで２回抽出し、集め、濃縮し、シリカゲルカラム（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配１００／０から５０／５０）上で精製して、所望の生成物を白色固体（５１８ｍｇ）として得た。収率８３％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ － ６．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝
４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ），
５．０２ － ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．４７
（ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ － ３．０９ （ｍ，
１１Ｈ）， ２．８７ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝
１５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１
（ｓ， １Ｈ）， ２．１６ － １．８２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２ － ０．９０ （ｍ， ２７Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６， ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ
＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップＢ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２ＳＲ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ－（２－ピリジルメチル）カルバメート（化合物３３３）の調製。［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］（４－ニトロフェニル）カーボネート（０，０２７８ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）に溶解した。２－（アミノメチル）ピリジン（０．１７ｍｍｏｌを０．１ｍＬのＤＭＦに溶解した）を、窒素雰囲気下、－２０℃で滴下添加した。－２０℃で１．５時間撹拌した後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で２回洗浄した。有機物を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％の勾配）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物３３３（４４．７ｍｇ）を白色粉末として得た。収率１００％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００Ｋ） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｔｄ， Ｊ＝７．７， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．５， １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．７， １０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０８ － ６．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４７ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９， ９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １ Ｈ），
５．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．００ （ｄｔ， Ｊ＝７．４， ３．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９２ － ４．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ － ４．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝６．１， ２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９２ － ４．０５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．５， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４１ － ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３１ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．２２ － ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９９ － ３．２１ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．７０ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３５ － ２．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ － ２．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０８ － ２．１４ （ｍ，
１ Ｈ）， １．９３ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８０ － １．９２
（ｍ， ３ Ｈ）， １．４７ － １．７７ （ｍ， １０ Ｈ）， ０．９０ －
１．４５ （ｍ， １６ Ｈ）， ０．６５ － ０．８９ （ｍ， １３ Ｈ）
代替ステップＢ：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（化合物３５７）の調製。［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］（４－ニトロフェニル）カーボネート（０，０６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１３．３６ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ジメチルホルムアミド（１．５４ｍＬ）に溶解した。次いで２，２’－イミノジエタノール（１４．６１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、－２０℃で滴下添加した。－２０℃で１．５時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で２回洗浄した。有機物を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％の勾配）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物３５７を白色粉末（３７．２ｍｇ）として得た。収率５３％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００Ｋ） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．７， １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．７， １０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０９ － ６．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１５．０，
９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９８ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．１， ４．５， ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９２ － ４．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．２， ９．３， ４．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９２ － ４．０６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６１ － ３．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０ － ３．５２ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．２４ － ３．３０ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．９９ － ３．２１ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．７４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１７．６， ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３５ － ２．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ － ２．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， １．７８ － ２．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４９ － １．７２ （ｍ， ８ Ｈ）， ０．８１ － １．４８ （ｍ， ２３ Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．６５ － ０．７５
（ｍ， ４ Ｈ）．
Ｃ４０にカルバメート部分を持つ表２または４のある特定の化合物は、シロリムスまたはシロリムスのＣ１６修飾形態から開始して、スキーム１に従い、かつ実施例１に記述されるものの代替アミン試薬を用いて、調製することができる。
Figure 0007108804000276
（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－メトキシプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物３０８）の調製。３－メトキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート（７２．９１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で乾燥トルエン（０．４０５１ｍＬ）に事前に溶解したシロリムス（１００．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。６０℃で１．５時間撹拌後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：００から６０／４０）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物３０８を非晶質白色固体（３４．９ｍｇ）として得た。収率３５％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００Ｋ） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１４．６， １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．６， １０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０９ － ６．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４６ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９， ９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９６ － ５．００ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９７
－ ４．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ＝１１．７， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５２ － ３．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４８ （ｄｔ， Ｊ＝９．５， ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４１ － ３．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２５ － ３．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１３ － ３．２１ （ｍ， ７ Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９２ － ３．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１７．７， ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３５ － ２．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ － ２．２６ （ｍ， １ Ｈ）， １．７８ － ２．１３ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４７ － １．７６ （ｍ， １１ Ｈ）， １．３７ － １．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９１ － １．３３ （ｍ， １５ Ｈ）， ０．５９ － ０．８９ （ｍ， １４ Ｈ）．
Figure 0007108804000277
（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物３１５）の調製。２－メトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０４ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、乾燥トルエン（０．８ｍＬ）に事前に溶解したシロリムス（２００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。６０℃で１．５時間撹拌後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：００から６０／４０）によりシリカゲル上で、その後、Ｃ１８ ＲＰクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ
４０：６０から９８：０２）で精製して、所望の生成物である化合物３１５を非晶質白色固体（６８ｍｇ）として得た。収率３２％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００Ｋ） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．５， １１．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．７， １０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０８ － ６．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．８， ９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９１ － ５．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８９ － ４．０６ （ｍ，
３ Ｈ）， ３．５５ － ３．６５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３７ － ３．４４
（ｍ， ４ Ｈ）， ３．３２ － ３．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９０ － ３．２５ （ｍ， １２ Ｈ）， ２．５４ － ２．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ － ２．４５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０ － ２．２６ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４４ － １．８８ （ｍ， １４ Ｈ）， １．２１ － １．４３ （ｍ，
６ Ｈ）， ０．５６ － １．１９ （ｍ， ２２ Ｈ）．
Ｃ４０でアルコキシアルキルオキシ部分を持つ表２または４のある特定の化合物は、シロリムスまたはシロリムスのＣ１６修飾形態から開始して、スキーム２に従い、かつ実施例２で記述されるものの代替アルキル化剤を用いて、調製することができる。
Figure 0007108804000278
（実施例３）
ステップＡ：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヨードプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントンの調製。シロリムス（２ｇ；２，１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２．１ｍＬ、１２．０３ｍｍｏｌ）と共に乾燥トルエン（８ｍＬ）に溶解した。３－ヨードプロピルトリフルオロメタンスルホネート（２．１ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で混合物に添加した。反応混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷まし、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル；勾配：１００：０から５０：５０）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物を黄色泡状物（１．２５ｇ）として得た。収率４９％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００Ｋ） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．７， １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１９ － ６．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．０８ － ６．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１５．０， ９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９６ － ５．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９２ － ４．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．３， ２．２ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．４０ － ３．５７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３２ － ３．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．９２ － ３．０３ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１７．６， ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３３ － ２．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ － ２．３１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ）， １．７８ － ２．０６ （ｍ， ６ Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３ Ｈ），
０．７９ － １．７１ （ｍ， ３０ Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．５９ － ０．６９ （ｍ， １ Ｈ）．
ステップＢ：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物３６３）の調製。Ｎ－メチルメタナミン（２Ｍ、０．０４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中のＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、および（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヨードプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（７０ｍｇ；０．０６４７ｍｍｏｌ）の溶液に、添加した。アルゴン下、室温で５時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ １ＮでｐＨ＝４に酸性化した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、集め、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液Ａ＝酢酸エチル 溶離液Ｂ＝ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（５０：５０） 勾配：Ａ／Ｂ １００／０から７０：３０）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物３６３を非晶質白色固体（１７．３ｍｇ）として得た。収率２４％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００Ｋ） δ
ｐｐｍ ６．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．７，
１１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１９ － ６．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．０８ － ６．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１５．０，
９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９６ － ５．０１
（ｍ， １ Ｈ）， ４．９２ － ４．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．３， ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ），
３．４０ － ３．５７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３２ － ３．３４ （ｍ， ３
Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３ Ｈ），
２．９２ － ３．０３ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１７．６， ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３３ － ２．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ － ２．３１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ）， １．７８ － ２．０６ （ｍ， ６ Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．７９ － １．７１ （ｍ， ３０ Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３
Ｈ）， ０．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．５９ － ０．６９ （ｍ， １ Ｈ）
Ｃ４０にアミノプロポキシ部分を持つ表２または４の、ある特定の化合物は、スキーム３に従いシロリムスまたはシロリムスのＣ１６修飾形態で開始して、実施例３で記述されたものに対する代替アミン試薬をステップＢでおよび／または代替アルキル化剤をステップＡで使用して、調製することができる。
Figure 0007108804000279
（実施例４）
（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－メトキシプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物３０８）の調製。３－メトキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート（７２．９１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、事前に乾燥トルエン（０．４０５１ｍＬ）に溶解したシロリムス（１００．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下で添加した。６０℃で１．５時間撹拌した後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０から６０／４０）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物３０８を非晶質白色固体（３４．９ｍｇ）として得た。収率３５％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００Ｋ） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｄ， Ｊ＝０．９
Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１４．６， １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．６， １０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０９ － ６．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４６ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９， ９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９６ － ５．００ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９７ － ４．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ＝１１．７， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５２ － ３．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４８ （ｄｔ， Ｊ＝９．５， ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４１ － ３．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７ （ｔ，
Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２５ － ３．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１３ － ３．２１ （ｍ， ７ Ｈ）， ３．０５
（ｓ， ３ Ｈ）， ２．９２ － ３．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１７．７， ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３５ － ２．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ － ２．２６ （ｍ， １ Ｈ）， １．７８ － ２．１３ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４７ － １．７６ （ｍ， １１ Ｈ）， １．３７ － １．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９１ － １．３３ （ｍ， １５ Ｈ）， ０．５９ － ０．８９ （ｍ， １４ Ｈ）
（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物３１５）の調製。２－メトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０４ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、乾燥トルエン（０．８ｍＬ）に事前に溶解したシロリムス（２００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。６０℃で１．５時間撹拌した後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：００から６０／４０）によりシリカゲル上で、その後、Ｃ１８ ＲＰクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ４０：６０から９８：０２で精製して、所望の生成物である化合物３１５を非晶質得白色固体（６８ｍｇ）として得た。収率３２％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００Ｋ） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．５， １１．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．７， １０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０８ － ６．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．８， ９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９１ － ５．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８９ － ４．０６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５５ － ３．６５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３７ － ３．４４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３２ － ３．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９０ －
３．２５ （ｍ， １２ Ｈ）， ２．５４ － ２．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ － ２．４５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０ － ２．２６ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４４ － １．８８ （ｍ， １４ Ｈ）， １．２１ － １．４３ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．５６ － １．１９ （ｍ， ２２ Ｈ）．
Ｃ４０でアルコキシアルキルオキシ部分を持つ表２または４のある特定の化合物は、スキーム４に従い、かつ実施例４で記述したものの代替アルキル化剤を用いて、シロリムスまたはシロリムスのＣ１６修飾形態から出発して調製することができる。
Figure 0007108804000280
（実施例５）
ステップＡ：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントンの調製。３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．２１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、事前に乾燥トルエン（０．８ｍＬ）に溶解したシロリムス（２００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。６０℃で２時間撹拌した後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０から７０：３０）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物を非晶質白色固体（１０３．６ｍｇ）として得た。収率４２％。
ステップＢ：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物３２３）の調製。（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（１０３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水性１Ｍ塩化水素（０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝８に中和した。２相を分離し、水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０から４０：６０）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物３２３を非晶質白色固体（７３．６ｍｇ）として得た。収率７９％。１Ｈ ＮＭＲ （ ６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ） ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｂｒ
ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８－６．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ
＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４－３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６－３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５－２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９
（ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１－１．６９ （ｍ， １１Ｈ）， １．３７－１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６－１．３１ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，
３Ｈ）， ０．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１－０．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６１－０．６８ （ｍ， １Ｈ）．
Ｃ４０にヒドロキシアルキルオキシ部分を持つ表２または４のある特定の化合物は、スキーム５に従い、かつ実施例５で記述されたものの代替アルキル化剤をステップＡで用いて、シロリムスまたはシロリムスのＣ１６修飾形態から開始して調製することができる。Ｃ１６修飾
以下に記述される手順に従い調製される化合物は、Ｃ１６立体中心でジアステレオマーの混合物をもたらす。ジアステレオマーの比は、１つのジアステレオマーが他方よりも過剰に多い状態から、ジアステレオマーのラセミ混合物まで、様々にすることができる。手順のジアステレオマー生成物は、実施例１２での試験の前に単離されなかった。
Figure 0007108804000281
（実施例６）
（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（オキセタン－３－イルメトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物２１５）の調製。シロリムス（１５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、オキセタン－３－イルメタノール（６０２．６１１ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（６．５ｍＬ）に溶解し、混合物を－４０℃に冷却した。パラ－トルエンスルホン酸（１３８．４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、有機物をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、相分離器に通して水を除去した。得られた残留物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（勾配 水／ＡＣＮ ９０／１０から０／１００）により精製して、所望の生成物である化合物２１５を白色非晶質固体（４２．８ｍｇ）として得た。収率２４．５％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２６ － ６．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．６３ － ４．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， ５．９， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．９７ （ｍ，
２Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ），
３．３５ － ３．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２８ － ３．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８７ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － １．７９ （ｍ， ７Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ － １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６ － １．１０ （ｍ， ８Ｈ）， １．１０ － ０．６９ （ｍ， １８Ｈ）， ０．６７ － ０．５３ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 0007108804000282
（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－３０－イソプロポキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物２０８）の調製。シロリムス（１５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６．５ｍＬ）および２－プロパノール（４．５ｍＬ）に室温で溶解した。パラ－トルエンスルホン酸（９２．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、粗製材料を、ＤＣＭ中０～１００％のアセトンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物である化合物２０８を白色非晶質固体（８．３ｍｇ）として得た。収率８％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６，
３００Ｋ） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．８， １１．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０８ － ６．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．７， ９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９５ － ５．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８９ － ４．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８０ － ４．１３ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．３６ － ３．４７ （ｍ， ４ Ｈ），
３．０７ － ３．３０ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．６８ － ２．８９ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．３３ － ２．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ０．６９ － ２．２９ （ｍ， ５５ Ｈ）， ０．５１ － ０．６５ （ｍ， １ Ｈ）．
Figure 0007108804000283
（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－３０－（２－ヒドロキシエトキシ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物２１９）の調製。
シロリムス（３００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２．７７２３ｍＬ）に溶解し、エチレングリコールを添加した（６．７ｍＬ、０．１２０ｍｏｌ）。パラ－トルエンスルホン酸（２８３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら添加し、反応混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ブラインで洗浄し、相分離器に通して水を除去した。得られた残留物を逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（勾配 水／ＡＣＮ ９０／１０から０／１００）により精製して、所望の生成物である化合物２１９を白色非晶質固体（６９．９ｍｇ）として得た。収率２０．５％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ － ６．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ －
４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ），
４．５９ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ － ３．０９ （ｍ， １１Ｈ）， ２．８７ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ － １．８２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２ － ０．９０ （ｍ， ２７Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｑ，
Ｊ ＝ ７．６， ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
表３または４のある特定の化合物は、シロリムスまたはシロリムスのＣ４０修飾形態から出発して、スキーム６に従い、かつ実施例６に記述されるものの代替試薬を用いて、調製することができる。
Ｃ１６／Ｃ４０の修飾の組合せ
Figure 0007108804000284
（実施例７）
ステップＡ：（１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２ＳＲ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヨードプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントンの調製。３－ヨードプロピルトリフルオロメタンスルホネート（２．７１４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で乾燥トルエン（１０．３４２ｍＬ）に事前に溶解したシロリムス（２．６０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２．７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。６０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、シリカ上に直接沈殿させた。溶媒を蒸発させて乾燥試料を得、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ；勾配：１００：から７７：２３）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物を非晶質白色固体（１．５６ｇ）として得た。収率４９．７％。
ステップＢ：１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－３０－（２－ヒドロキシエトキシ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヨードプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントンの調製。（１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２ＳＲ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヨードプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（６００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（６．８０８３ｍＬ）に溶解した。エチレングリコール（１１ｍＬ、０．２０３ｍｏｌ）次いで４－メチルベンゼンスルホン酸（４７７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機相をＮａＣｌで洗浄し、相分離器に通し、次いで濃縮乾固して、淡黄色泡状物（７６０ｍｇ）を得た。得られた残留物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（溶離液Ｈ２Ｏ／ＡＮＣ；勾配：３０：７０から０：１００）により精製して、所望の生成物を白色非晶質固体（９８ｍｇ）として得た。収率１５％。
ステップＣ：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－３０－（２－ヒドロキシエトキシ）－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－［３－（１－ピペリジル）プロポキシ］シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物８７）の調製。ピペリジン（０．０１０ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（０．５５０７ｍＬ）中のＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．０４６ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－３０－（２－ヒドロキシエトキシ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヨードプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（９８ｍｇ、０．０８８１ｍｍｏｌ）の溶液に、添加した。アルゴン下、室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ １Ｎ（ｐＨ＝４～５）でクエンチした。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、相分離器に通した。溶液をシリカ上に直接沈殿させ、溶媒を除去して乾燥試料を得、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液Ａ＝酢酸エチル 溶離液Ｂ＝ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（５０：５０） 勾配：Ａ／Ｂ １００／０から７０：３０）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物８７を非晶質白色固体（２９．８ｍｇ）として得た。収率３０％。
代替ステップＣ：（１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－３０－（２－ヒドロキシエトキシ）－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－モルホリノプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物５５）の調製。モルホリン（０．００７０ｍＬ、０．０８０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中のＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．０３５ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）および１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２ＳＲ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－３０－（２－ヒドロキシエトキシ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヨードプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（７５ｍｇ、０．０６７２ｍｍｏｌ）の溶液に、添加した。アルゴン下、室温で７．５時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ １ＮでｐＨ＝５に酸性化した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、相分離器に通し、シリカ上に直接沈殿させた。溶媒を除去して粗製残留物を得、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液Ａ＝酢酸エチル 溶離液Ｂ＝ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（５０：５０） 勾配：Ａ／Ｂ １００／０から８０：２０）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物５５を非晶質白色固体（１８．６ｍｇ）として得た。収率２４％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ５００ ＭＨｚ）：
δ （ｐｐｍ） ６．４４ （ｓ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１４．５， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ － ６．０７ （ｍ，
３Ｈ）， ５．４６ （ｄｄ， Ｊ＝１４．８， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．９８ （ｄｔ， Ｊ＝７．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３
（ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｔｄ， Ｊ＝５．４， ２．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｔ， Ｊ＝８．２， ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９８ （ｍ， Ｊ＝２３．９， ８．９， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ＝１５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１２ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， Ｊ＝３０．１， １６．６， ９．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ － ０．９０ （ｍ， ３４Ｈ）， ０．８５ （ｄｄ， Ｊ＝２１．１， ６．５ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．７５ （ｄｄ， Ｊ＝２１．１， ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．６９ － ０．５９ （ｍ， １Ｈ）
表２のある特定の化合物は、シロリムスから開始して、スキーム７に従い、かつ実施例７に記述されたものの代替試薬をステップＡ、Ｂ、および／またはＣで用いることにより、調製することができる。
Figure 0007108804000285
（実施例８）
ステップＡ：実施例１の手順に従う。
ステップＢ：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバメートの調製。［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］（４－ニトロフェニル）カーボネート（５００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２９ｕＬ、０．９３ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｎ－メチル－２－（モルホリン－４－イル）エタナミド（１３４ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、－２０℃で滴下添加した。－２０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で２回洗浄した。有機物を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、ＭｅＯＨ
０～１０％の勾配）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物（４６０ｍｇ）を白色粉末として得た。収率９１％。
代替ステップＢ：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバメートの調製。［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］（４－ニトロフェニル）カーボネート（６００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１２．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）に溶解した。２－モルホリノエタンアミン（１４４．７５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、－２０℃で滴下添加した。－２０℃で２時間撹拌した後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で２回洗浄した。有機物を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配０～１０％）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物（５１０ｍｇ）を白色粉末として得た。収率８６％。
ステップＣ：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－３０－（２－ヒドロキシエトキシ）－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバメート（化合物４１）の調製。［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ－無水物（１．５ｍＬ）に溶解し、エチレングリコール（４．６ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで４－メチルベンゼンスルホン酸（１８３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、アルゴン下で１時間２５分、室温で撹拌した。ＤＣＭとの粗製混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を、分離器の相の下で乾燥し、濃縮乾固した。得られた残留物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である化合物４１を白色非晶質固体（２９．８ｍｇ）として得た。収率１２．４％。
代替ステップＣ：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－３０－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニル－エトキシ］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバメートの調製。［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ－無水物（１３ｍＬ）に、－２０℃で、アルゴン下で溶解し、（１Ｓ）－１－フェニルエタン－１，２－ジオール（１．７９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで４－メチルベンゼンスルホン酸（２７６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で３時間３０分、アルゴン下で撹拌した。ＤＣＭとの粗製混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を、分離器の相の下で乾燥し、次いで濃縮乾固した。得られた残留物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色非晶質固体（５７．８ｍｇ）として得た。収率１３．１％。
表２のある特定の化合物は、シロリムスから出発して、スキーム８に従い、かつ実施例８に記述されるものの代替試薬をステップＡ、Ｂ、および／またはＣで用いて調製することができる。
Figure 0007108804000286
（実施例９）
ステップＡ：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントンの調製。３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート（１７９９ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、事前に乾燥トルエン（６．９ｍＬ）に溶解したシロリムス（１．７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。６０℃で３時間の撹拌後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０から７０：３０）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物を非晶質白色固体（７９９ｍｇ）として得た。収率３９％。
ステップＢ：（１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（２－フェニルエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物９４）の調製。ＤＣＭ（９．２ｍｌ）中の（１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（２５０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）２－フェニルエタノール（１．１ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、－２０℃まで冷却した。４－メチルベンゼンスルホン酸（１９８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを、－２０℃から１０℃まで１時間４５分にわたり撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。２相を分離し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、相分離器の相に通し、合わせた。有機相を、分離器の相の下で乾燥し、次いで濃縮乾固した。残留物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色非晶質固体（７６．５ｍｇ）として得た。収率３１％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００Ｋ） δ ｐｐｍ ７．０８ － ７．３４ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．６， １１．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．６， １０．６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．０６ － ６．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．９， ９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ５．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９４
－ ４．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２８ － ４．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９５ － ４．０２ （ｍ，
２ Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ
ｄｄ， Ｊ＝１１．７， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５１ － ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４０ － ３．５１ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２２ － ３．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０７ － ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８６ － ３．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１ － ２．８５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３２ － ２．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７
－ ２．２５ （ｍ， １ Ｈ）， １．７５ － ２．１２ （ｍ， ５ Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４８ － １．７０ （ｍ， １３ Ｈ）， １．３５ － １．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．２０ － １．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．８８ － １．１９ （ｍ， ７ Ｈ）， ０．５９ － ０．８７ （ｍ， １４ Ｈ）
代替ステップＢ：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－３０－（４－メトキシブトキシ）－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物７０）の調製。ＤＣＭ（７ｍｌ）中の１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（２５０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）および４－メトキシブタン－１－オール（０．９７ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、－１０℃に冷却した。４－メチルベンゼンスルホン酸（１９８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを－２０℃から０℃まで３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。２相を分離し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、相分離器の相に通し、合わせた。有機相を、分離器の相の下で乾燥し、次いで濃縮乾固した。残留物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である化合物７０を白色非晶質固体（６０．２ｍｇ）として得た。収率２３．８％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ
（ｐｐｍ） ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６－６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７－６．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８－６．１６
（ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ９．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．８８－５．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２５－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１－３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２８－３．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０４－３．２５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９２－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－２．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６２－１．８１ （ｍ， ４９Ｈ）．
表２のある特定の化合物は、シロリムスから出発して、スキーム９に従い、かつ実施例９に記述されるものの代替試薬をステップＡおよびＢで用いて、調製することができる。
Figure 0007108804000287
（実施例１０）
ステップＡ：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－フェニルプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントンの調製。３－フェニルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（３９１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で事前に乾燥トルエン（１．６ｍＬ）に溶解したシロリムス（４００．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．４２ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、添加した。６０℃で１．５時間撹拌した後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０から７０：３０）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物を非晶質白色固体（２８３ｍｇ）として得た。収率６２．７％。
ステップＢ：（１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２ＳＲ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－３０－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－フェニルプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物６７）の調製。ＤＣＭ（１．７ｍｌ）中の（１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２ＳＲ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－フェニルプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（１７４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）プロパン－１，３－ジオール（４．５ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、－２０℃に冷却した。４－メチルベンゼスルホン酸（１４５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で３時間２０分撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。２相を分離した。次いで混合物をＤＣＭで抽出した（×３）。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、相分離器の相に通し、合わせた。有機相を、分離器の相の下で乾燥し、次いで濃縮乾固した。残留物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である化合物６７を白色非晶質異固体（４３．２ｍｇ）として得た。収率２３．８％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３１ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， １１．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ － ６．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １４．９， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２９ － ３．０８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ），
２．６７ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ － １．３４ （ｍ， ２４Ｈ）， １．３４ － ０．９０ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７６ － ０．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７１ － ０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
代替ステップＢ：１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２ＳＲ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－３０－（２－ヒドロキシエトキシ）－１９－メトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－フェニルプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（化合物３８）の調製。室温で、ＤＣＭ（１．７ｍｌ）中の（１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２ＳＲ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－（３－フェニルプロポキシ）シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（１７４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（３．４ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）の混合物。４－メチルベンゼスルホン酸（１４５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で３時間２０分撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。２相を分離した。次いで混合物を、ＤＣＭで抽出した（×３）。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、相分離器の相に通し、合わせた。有機相を、分離器の相の下で乾燥し、合わせ、次いで濃縮乾固した。残留物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である化合物３８を白色非晶質固体（３１．８ｇ）として得た。収率１７．８％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ６００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ７．２７ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１４．６， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ － ６．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４６ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄｔ， Ｊ＝８．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ＝１７．２， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．３２ （ｍ，
８Ｈ）， ３．２８ － ３．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．００ （ｍ， ２Ｈ），
２．８２ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － １．３６ （ｍ， ２２Ｈ）， １．３３ － ０．９２ （ｍ， １３Ｈ）， ０．８８ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ），
０．７１ － ０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
表２のある特定の化合物は、シロリムスから出発して、スキーム１０に従い、かつ実施例１０に記述されるものの代替試薬をステップＡおよびＢで用いることにより、調製することができる。
Figure 0007108804000288
（実施例１１）
ステップＡ：（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（２－フェニルエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントンの調製。シロリムス（２．０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、２－フェニルエタノール（１０．３５ｍＬ、８６．６４ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（８７ｍＬ）に溶解し、混合物を－４０℃に冷却した。４－メチルベンゼンスルホン酸（１．８５ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら－４０℃で添加し、反応混合物を撹拌して４時間以内に－１０℃にした。反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、有機物をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、相分離器に通して水を除去した。得られた残留物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色非晶質固体（１．２２ｇ）として得た。収率３９％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００Ｋ） δ ｐｐｍ ７．１４ － ７．３３ （ｍ， ５ Ｈ），
６．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ＝１４．６， １１．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１６ － ６．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．０６ － ６．１５ （ｍ， ２ Ｈ），
５．４５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．８， ９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９７ （ｄｔ， Ｊ＝８．０， ３．８ Ｈｚ， １ Ｈ），
４．９１ － ４．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ － ４．４０ （ｍ， １
Ｈ）， ３．９１ － ４．０４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６７ － ３．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．２２ － ３．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９５ － ３．１６ （ｍ， ７ Ｈ），
２．７０ － ２．８３ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３０ － ２．４４ （ｍ， ４
Ｈ）， ２．０６ － ２．２９ （ｍ， ８ Ｈ）， １．９２ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７９ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．８８ － １．７０ （ｍ， ２４ Ｈ）， ０．６５ － ０．８８
（ｍ， １４ Ｈ）
ステップＢ：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－３０－（２－フェニルエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］（４－ニトロフェニル）カーボネートの調製。（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ＊，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１２－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－シクロヘキシル］－１－メチル－エチル］－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－３０－（２－フェニルエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン（４００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、および無水ピリジン（０．３２ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を－７８℃に冷却し、無水ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（１６１ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応混合物を、Ｎ２下で１．５時間撹拌した。追加の無水ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（１６１ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を、－７８℃で添加し、ＲＭを－７８℃で３０分間撹拌した。氷浴を除去し、ＲＭを室温に温めた。次いで、ＲＭをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。２相を分離した。水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を集め、濃縮し、シリカゲルカラム（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配 １００／０から０／１００）上で精製して、所望の生成物を白色固体（１０５ｍｇ）として得た。収率２３％。
ステップＣ：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－３０－（２－フェニルエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］カルバメート（化合物１０４）の調製。無水ジメチルホルムアミド（１．９４ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ＊，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－３０－（２－フェニルエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］（４－ニトロフェニル）カーボネート（１０５．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、－２０℃に冷却した。２ Ｎ’，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（２０ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、－２０℃で滴下添加した。－２０℃で４５分間撹拌した後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で２回洗浄した。有機相を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配０～１０％）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物１０４（８０．７ｍｇ）を白色粉末として得た。収率６３．８％。
代替ステップＣ：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－３０－（２－フェニルエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（化合物１１２）の調製。無水ジメチルホルムアミド（２．０３ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ＊，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－３０－（２－フェニルエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］（４－ニトロフェニル）カーボネート（１１０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６ｕＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、－２０℃に冷却した。２，２’－イミノジエタノール（１８ｕＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で－２０℃で滴下添加した。反応混合物を２時間撹拌した。追加の２，２’－イミノジエタノール（１８ｕＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で２回洗浄した。有機相を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配０～１０％）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物１１２（４６．９ｍｇ）を白色粉末として得た。収率３７．９％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ ）： δ （ｐｐｍ） ７．１２－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６－６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０６－６．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｔ，
Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ９．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４
（ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９－３．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３０－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１２－３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９－２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０－１．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．１８－１．３６ （ｍ， ５Ｈ）， １．００－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ），
０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６５－０．７０ （ｍ，
１Ｈ）
代替ステップＣ：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－３０－（２－フェニルエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（化合物１１１）の調製。無水ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ＊，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－３０－（２－フェノルエトキシ）－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］（４－ニトロフェニル）カーボネート（５０ｍｇ、０．０４２８ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１２ｕＬ、０．０８５５ｍｍｏｌ）の溶液を、－２０℃に冷却した。０．１２３ｍＬのＤＭＦ－無水物（２０ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）中の２－アミノエタノール（５．２ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、－２０℃で滴下添加した。－２０℃で１．５時間撹拌した後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で２回洗浄した。有機相を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配 ０～１０％）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物１１１（４１．８ｍｇ）を白色粉末として得た。収率８６％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３５ － ７．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ － ６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２３ － ６．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ
＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．０５ （ｍ，
１５Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － ０．５７ （ｍ， ４５Ｈ）．
表２のある特定の化合物を、シロリムスから開始して、スキーム１１に従い、かつ実施例１１に記述されるものの代替試薬をステップＡ、Ｂ、および／またはＣで用いて、調製することができる。
Figure 0007108804000289
（実施例１２）
ステップＡ：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２ＳＲ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ－（２－フェニルエチル）カルバメートの調製。シロリムス（５００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、０．８ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。ジブチル［ビス（ドデカノイルオキシ）］スズ酸塩（３４ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の後、０．２ｍＬの無水ＴＨＦ中の（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（１００ｕＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で添加した。ＲＭを、室温で一晩撹拌した。ＲＭを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。粗製混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０％から５０％、３０ＣＶ中）によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物を白色非晶質固体（２５９ｍｇ）として得た。収率４７．４％。
ステップＢ：［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３２ＳＲ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－３０－（２－ヒドロキシエトキシ）－１９－メトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ－（２－フェニルエチル）カルバメート（化合物１）の調製。［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２－［（１Ｒ，９Ｓ，１２ＳＲ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２ＳＲ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０＾４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシ－シクロヘキシル］Ｎ－（２－フェニルエチル）カルバメート（２５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（５．０ｍＬ、８９．４２ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下で室温で溶解した。混合物は、不均質であった。無水ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加して、全ての成分が可溶化し均質化するのを助けた。４－メチルベンゼンスルホン酸（２１０．３５２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、ＲＭを室温で４５分間撹拌した。粗製混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を、分離器の相の下で乾燥し、次いで濃縮乾固した。得られた残留物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である化合物１を白色非晶質固体（５５ｍｇ）として得た。収率２０．６％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３３ － ７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ － ６．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２７ － ６．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ
＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．７， ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．０６ （ｍ， １３Ｈ）， ２．８４ － ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ），
２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ － １．１１ （ｍ， ２５Ｈ）， １．１１ － ０．６４ （ｍ， ２０Ｈ）．
表２のある特定の化合物を、シロリムスから開始して、スキーム１２に従い、かつ実施例１２に記述されるものの代替試薬をステップＡ、Ｂ、および／またはＣで用いて調製することができる。
例示的な化合物には、限定するものではないが、スキーム１から１２および本明細書に記述される付随する手順に従い調製され得る表２から表４から選択される化合物またはその塩が含まれてもよい。
表２： Ｃ４０およびＣ１６に置換基を持つラパマイシン類似体。
Figure 0007108804000290
Figure 0007108804000291
Figure 0007108804000292
Figure 0007108804000293
Figure 0007108804000294
Figure 0007108804000295
Figure 0007108804000296
Figure 0007108804000297
Figure 0007108804000298
Figure 0007108804000299
表３： Ｃ１６に置換基を持つラパマイシン類似体。
Figure 0007108804000300
Figure 0007108804000301
Figure 0007108804000302
表４： Ｃ４０に置換基を持つラパマイシン類似体。
Figure 0007108804000303
Figure 0007108804000304
Figure 0007108804000305
Figure 0007108804000306
Figure 0007108804000307
Figure 0007108804000308
（実施例１２）
ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２に関する阻害アッセイ
ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の阻害のＩＣ５０を、Ｔｈｒ３８９位でのｐＳ６Ｋ（ｍＴＯＲＣ１阻害）およびＳｅｒ４７３でのｐＡｋｔ（ｍＴＯＲＣ２阻害）のリン酸化を決定することにより、ｉｎ ｖｉｔｒｏで決定した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、ＰＣ３細胞（前立腺腺癌；ヒト（Ｈｏｍｏ Ｓａｐｉｅｎｓ））を使用してＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）技術で行った。細胞を９６ウェルプレートに播種し、異なるの化合物で２４時間処置した。Ｓ６ＫおよびＡｋｔのリン酸化の阻害は、製造業者の使用説明書に従い、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）ＳｕｒＦｉｒｅ（登録商標）アッセイを使用して直接決定した（Ａｌｐｈａ．Ｓｕｒｅ Ｆｉｒｅ ＵＬＴＲＡ ＡＫＴ １／２／３ ｐＳ４７３； Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＬＳＵ－ＰＡＫＴ－Ｂ１０Ｋ； Ａｌｐｈａ．ＳＦ ＵＬＴＲＡ ｐ７０ Ｓ６Ｋ ｐＴ３８９； Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＬＳＵ－ＰＰ７０－Ａ１０Ｋ； Ａｌｐｈａ．ＳＦ ＵＬＴＲＡ Ｔｏｔａｌ ＡＫＴ１； Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＬＳＵ－ＴＡＫ１－Ａ１０Ｋ）。全ての分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）を使用して行った。
表５～７は、選択される化合物のｍＴＯＲＣ１に関するｐＩＣ５０値を含み；化合物は、Ａとして＞９．５の、Ｂとして８．５から９．５の、およびＣとして８．５未満のｍＴＯＲＣ１のｐＩＣ５０を有する。表５～７は、選択される化合物のｍＴＯＲＣ２に関するｐＩＣ５０値を含み；化合物は、Ａとして＜５の、Ｂとして５から６の、およびＣとして６よりも大きいｍＴＯＲＣ２のｐＩＣ５０を有する。
表５： Ｃ４０およびＣ１６で置換されたラパマイシン類似体のｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２に関するｐＩＣ５０
Figure 0007108804000309
Figure 0007108804000310
Figure 0007108804000311
Figure 0007108804000312
表６： Ｃ１６で置換されたラパマイシン類似体のｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２に関するｐＩＣ５０
Figure 0007108804000313
Figure 0007108804000314
表７： Ｃ４０で置換されたラパマイシン類似体のｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２に関するｐＩＣ５０
Figure 0007108804000315
Figure 0007108804000316
Figure 0007108804000317
Figure 0007108804000318

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007108804000319
    （式中：
    Ｒ１は、ヒドロキシ、
    Figure 0007108804000320
    および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
    Ｒ２は、水素、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、ここで、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
    Ｒ３は、水素、および必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、ここで、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ２～Ｃ６アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
    Ｒ １ の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、アルコキシ、およびアルコキシＣ １ ～Ｃ ６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ ４ は、
    Figure 0007108804000321
     から選択され、
    Ｒ ２０ は、水素および必要に応じて置換されたＣ １～６ アルキルから選択され、
    Ｒ ２１ は、必要に応じて置換されたＣ １～６ アルキルおよび必要に応じて置換された３から７員複素環から選択され、
    Ｒ ２２ は、－（Ｏ－ＣＨ ２ －（ＣＨ ２ ） ｐ ） ｎ －Ｗおよび－ＯＲ ３０ から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ ２～６ アルキルから選択され、
    Ｒ ２３ は、必要に応じて置換されたＣ １～６ アルキルおよび必要に応じて置換された３から７員複素環から選択され、
    ここで、Ｒ ２０ 、Ｒ ２１ およびＲ ２３ 上の置換基は、独立して、出現するごとに、
    ハロゲン、－ＯＲ ３０ 、－Ｎ（Ｒ ３０ ） ２ 、－（Ｏ－ＣＨ ２ －（ＣＨ ２ ） ｐ ） ｎ －Ｗ、－ＳＲ ３０ 、－Ｎ（Ｒ ３０ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ３０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３０ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ３０ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ３０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ３０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ３０ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ３０ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３０ 、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ３０ ） ２ 、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ３０ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ ３０ ）、および－ＣＮ；
    そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ ３０ 、－ＳＲ ３０ 、－Ｎ（Ｒ ３０ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ３０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３０ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ３０ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ３０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ３０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ３０ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ３０ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３０ 、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ３０ ） ２ 、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ３０ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ ３０ ）、－ＣＮ、Ｃ ３～１０ 炭素環、および３から１０員複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ １～１０ アルキル、Ｃ ２～１０ アルケニル、Ｃ ２～１０ アルキニル；ならびに
    そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＲ ３０ 、－ＳＲ ３０ 、－Ｎ（Ｒ ３０ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ３０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３０ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ３０ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ３０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ３０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ３０ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ３０ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３０ 、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ３０ ） ２ 、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ３０ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ ３０ ）、－ＣＮ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルキル－Ｒ ３０ 、Ｃ ２～６ アルケニル、およびＣ ２～６ アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ ３～１０ 炭素環および３から１０員複素環
    から選択され、
    各ｐは、１または２から選択され、
    ｎは、１～４から選択され、
    Ｗは、－ＯＨおよび－ＣＨ ３ から選択され、
    Ｒ ３０ は、独立して、出現するごとに、水素、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３；ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１～１０アルキル、－Ｃ１～１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１２炭素環、および３から１２員複素環から選択される）
    の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉ－Ｈ）：
    Figure 0007108804000322
    によって表されるかまたはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. Ｒ２が、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシ基である、請求項１に記載の化合物または塩。
  4. Ｒ ３ が、必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルコキシ基である、請求項１に記載の化合物または塩。
  5. Ｒ １ が、ヒドロキシおよび
    Figure 0007108804000323
    から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  6. Figure 0007108804000324
    のＲ ２２ が、－ＯＲ ３０ から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ ２～６ アルキルである、請求項５に記載の化合物または塩。
  7. －ＯＲ ３０ のＲ ３０ が、水素およびＣ １～１０ アルキルから選択される、請求項６に記載の化合物または塩。
  8. Ｒ １ が、ヒドロキシ、
    Figure 0007108804000325
    から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  9. Ｒ １ が、ヒドロキシおよび
    Figure 0007108804000326
    から選択される、請求項８に記載の化合物または塩。
  10. Ｒ １ が、ヒドロキシである、請求項９に記載の化合物または塩。
  11. Ｒ １ が、
    Figure 0007108804000327
    である、請求項９に記載の化合物または塩。
  12. Ｒ ４ が、
    Figure 0007108804000328
    から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  13. Ｒ ４ が、
    Figure 0007108804000329
    から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  14. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000330
    Figure 0007108804000331
    Figure 0007108804000332
    Figure 0007108804000333
    Figure 0007108804000334
    Figure 0007108804000335
    Figure 0007108804000336
    Figure 0007108804000337
    Figure 0007108804000338
    またはそのいずれか１つの塩から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  15. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000339
    Figure 0007108804000340
    Figure 0007108804000341
    Figure 0007108804000342
    またはそのいずれか１つの塩から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  16. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000343
    Figure 0007108804000344
    Figure 0007108804000345
    またはそのいずれか１つの塩から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  17. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000346
    またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  18. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000347
    またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  19. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000348
    またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  20. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000349
    またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  21. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000350
    またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  22. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000351
    またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  23. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000352
    またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  24. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000353
    またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  25. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000354
    またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  26. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000355
    またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  27. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000356
    またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  28. 前記化合物が、
    Figure 0007108804000357
    またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
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