JP7150138B2

JP7150138B2 - 温度制御装置用送液カートリッジ

Info

Publication number: JP7150138B2
Application number: JP2021503367A
Authority: JP
Inventors: 航佐藤; 嘉浩長岡; 周平山本; 太朗中澤
Original assignee: Hitachi High Tech Corp
Current assignee: Hitachi High Tech Corp
Priority date: 2019-03-07
Filing date: 2019-03-07
Publication date: 2022-10-07
Anticipated expiration: 2039-03-07
Also published as: WO2020179053A1; JPWO2020179053A1

Description

本発明は、温度制御装置用送液カートリッジに関する。

近年、遺伝子検査は研究用途のみならず、オーダーメイド医療や個人を識別する鑑定など広い用途で利用されるようになり、精度だけでなく検査時間の短縮が望まれている。遺伝子検査を実施する場合、ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ、デオキシリボ核酸）を含む試料を取得したのち、試料中の微量のＤＮＡを増幅させてから分析を行うことで高精度な分析を実現している。ここでＤＮＡを増幅させる方法として、ＰＣＲ（ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅＣｈａｉｎＲｅａｃｔｉｏｎ、ポリメラーゼ連鎖反応）法が広く利用されている。ＰＣＲ法では、ＤＮＡを含む試料溶液とＤＮＡを増幅させる試薬を含む溶液を混合し、たとえば９４°Ｃで１本鎖に変性させ、６０°Ｃで相補鎖を合成させる。これらの温度変化を繰り返すことでＤＮＡを指数関数的に増幅させることができる。一方で、試薬が求める温度に対して過度な温度上昇や温度降下が生じると、目標としているＤＮＡが増幅しないといった課題が生じるため、高精度な温度制御が求められる。
さらに、遺伝子検査に必要な試料や試薬の定量、攪拌といった操作を自動化するため、使い捨ての基板上で送液を実現する流路チップの開発が進められており、流路チップ表面に設けた弾性膜の変形を利用して送液するチップが報告されている。さらに送液した後に送液チップ上でＰＣＲ法を実現させるため、ペルチェ素子を用いて温度変化を与える構造の開発が進められている。

一方で、流路チップに設けた送液を制御する弾性膜を介して溶液を温度変化させる場合、弾性膜と温度制御装置が適切に接触していなければ、弾性膜と温度制御装置の間に生じる接触熱抵抗が増大することで、温度制御装置と溶液間の温度差が増大し、ＰＣＲ法で求められる温度に制御することが困難になる。溶液が適切な温度に制御されない場合、安定したＤＮＡの増幅を行うことができず、遺伝子検査装置の信頼性が低下するといった課題がある。
これらの課題に対して、温度制御部と弾性膜間の接触熱抵抗を低減させる構造が検討されており、例えば特許文献１では、液体試料を収容する容器部の内部に対して圧力を加えながら、液体試料を加熱する方式が開示されている。また、特許文献２には、上部硬質基板と、メンブレン層と、台座基板と、開口部を有する凹陥部が形成された少なくとも１個の支持カップ基板を有する構成が記載されている。

ＷＯ２０１２／０８６１６８号公報特開２０１１－３０５２２号公報

特許文献１では、メンブレンと基板で封止された溶液に対して圧力を印加することで、温度制御ブロックに溶液を、メンブレンを介して押しつけ、温度制御ブロックとの熱交換効率を高めている。しかし、特許文献１に記載された温度制御構造では、溶液の温調を行う反応容器部に圧力を加える機構が必要であり送液機構が複雑になる、また、メンブレンは温度変化に伴い熱変形を生じ、この熱変形に伴って接触熱抵抗が変化するため、一様かつ高精度な温度変化を与えることが困難であるという課題がある。また、特許文献２においても、メンブレンは温度変化に伴い熱変形を生じ、この熱変形に伴って接触熱抵抗が変化するため、一様かつ高精度な温度変化を与えることが困難である。

そこで本発明は、熱変形による接触熱抵抗の悪化を抑制し、高速かつ高精度な温度制御装置用送液カートリッジを提供する。

上記課題を解決するため、本発明に係る温度制御装置用送液カートリッジは、温度調整部に配され得る第２の層と、前記第２の層との間隙にて流路を形成する送液チップと、前記温度調整部の領域外において、前記第２の層より前記送液チップの側である上側、又は、前記第２の層の下側に配され、弾性体からなり、且つ、前記第２の層よりも線膨張係数が大きい第１の層と、を備え、前記第１の層と前記第２の層と前記送液チップにより送液カートリッジを形成し、前記送液カートリッジは送液制御部の上面に対し着脱自在であり、前記温度調整部の領域内においては、前記第２の層と前記送液チップとの間隙に溶液が導入され、前記温度調整部の領域外であって、前記送液制御部の凹部で形成された送液弁のある領域内においては、前記第１の層と前記送液チップとの間隙に溶液が導入されることを特徴とする。

また、本発明に係る他の温度制御装置用送液カートリッジは、温度調整部に配され得る第２の層と、前記第２の層との間隙にて流路を形成する送液チップと、前記第２の層より前記送液チップとは反対側である下側に配され、弾性体からなり、且つ、前記第２の層よりも線膨張係数が大きい第１の層と、を備え、前記第１の層と前記第２の層と前記送液チップにより送液カートリッジを形成し、前記送液カートリッジは送液制御部の上面に対し着脱自在であり、前記温度調整部の領域内においては、前記第２の層と前記送液チップとの間隙に溶液が導入され、前記温度調整部の領域外であって、前記送液制御部の凹部で形成された送液弁のある領域内においては、前記第１の層と前記送液チップとの間隙に溶液が導入されることを特徴とする。

本発明によれば、熱変形による接触熱抵抗の悪化を抑制し、高速かつ高精度な温度制御装置用送液カートリッジを提供することが可能となる。
上記した以外の課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。

本発明の一実施例に係る実施例１による温度制御装置の概略上面図である。実施例１による温度制御装置の概略側面図である。図１及び図２に示す送液カートリッジの構成図である。図１における温度制御装置の構造を説明するＡ－Ａ’断面図である。図１における温度制御装置の構造を説明するＢ－Ｂ’断面図である。実施例１による送液カードリッジの溶液導入状態を示す図である。実施例１による送液カードリッジの流路密閉状態を示す図である。実施例１による送液カードリッジの溶液を温調流路に保持した状態を示す図である。実施例１による送液カードリッジの溶液の温調流路からの移動状態を示す図である。実施例１による送液カードリッジの溶液排出状態を示す図である。本発明の他の実施例に係る実施例２による温度制御装置の構造を説明する断面図である。図７の変形例を示す図である。本発明の他の実施例に係る実施例３による温度制御装置の構造を説明する断面図である。本発明の他の実施例に係る実施例４による温度制御装置の構造を説明する断面図である。本発明の他の実施例に係る実施例５による温度制御装置の構造を説明する断面図である。

本発明の送液カートリッジを適用する「化学分析装置」としては、ＤＮＡ解析装置、核酸増幅装置、遺伝子検査装置が含まれる。
以下、図面を用いて本発明の実施例について説明する。

図１は本発明の一実施例に係る実施例１による温度制御装置２０の概略上面図である。また、図２は温度制御装置２０の概略側面図である。なお、図１では、送液カートリッジ１と送液制御部５によって形成される流路形状を破線で示している。図２に示すように、温度制御装置２０は、送液カートリッジ１、送液制御部５、及び温調部１６から構成される。図３は送液カートリッジ１を構成する各層の構造を示している。送液カートリッジ１は、送液チップ２と弾性体からなる第１の層４と、第１の層よりも線膨張係数が小さい材料から成る第２の層３から構成され、送液制御部５の上面に固定される。なお、送液カートリッジ１は、送液制御部５の上面に対し着脱自在である。送液チップ２は、溶液を導入する導入孔１０と、溶液を排出する排出孔１１が形成されている。送液チップ２の底面に溝を形成し、流路８と温調流路８ａとする。導入孔１０と排出孔１１は送液チップ２の上面から下面まで連通しており、流路８と温調流路８ａを通じて溶液を移動させることができる。第２の層３は送液制御部５に形成する第１の送液弁９ａと第２の送液弁９ｂ、第３の送液弁９ｃと略同一形状の開口部３ａを有する。第１の層４は温調流路８ａと略同一形状の開口部４ａを有する。送液制御部５は温調部１６を固定するための開口部９ｄと、第１の送液弁９ａと第２の送液弁９ｂ、第３の送液弁９ｃとなる凹部が形成される。さらに第１の送液弁９ａと第２の送液弁９ｂ、第３の送液弁９ｃの底面には貫通孔１２が形成される。また、貫通孔１２は流体例えば空気の導入、排出を制御する装置（図示せず）と接続される。図４は図１に示した温度制御装置２０におけるＡ－Ａ’方向の断面図を示している。送液カートリッジ１の底面に送液制御部５と、温調部１６が固定される。ここで、温調部１６を構成する温度制御ブロック６は、第１の層４に形成した開口部４ａ（図３）を介して第２の層３に接触し、送液チップ２の温調流路８ａの底面に固定される。送液制御部５に形成した第１の層４は温度制御ブロック６に接触しない。第２の層３は、第１の送液弁９ａと第２の送液弁９ｂ、第３の送液弁９ｃと略同一の開口部３ａを有しており、開口部３ａと送液弁の位置が一致するように貼り合わせる。そのため、送液弁の開口部上部には第２の層３は形成されない。図５は温度制御装置２０におけるＢ－Ｂ’方向の断面図を示す。送液チップ２に形成した温調流路８ａの底面は第２の層３が配置され、第１の層４に形成された開口部４ａを介して温度制御ブロック６に押圧されることで温調流路８ａの底面を密閉する。

次に温度制御装置２０における送液制御部５を用いた液移動の例を示す。まず、図６Ａに示すように、送液チップ２の導入孔１０に溶液１３を配置する（溶液導入状態）。ここで、図６Ｂに示すように、第２の送液弁９ｂに貫通孔１２を介して空気を導入し、第１の層４を押し上げ、すなわち第２の送液弁９ｂを押し上げて、第１の層４を送液チップ２の底面に接触させることで流路８を密閉する（流路密閉状態）。ここで、第１の送液弁９ａの空気を排出することで第１の層４が変形し、すなわち第１の送液弁９ａを引き下げることで、導入孔１０に配置した溶液１３が流路８を通じて第１の送液弁９ａに吸引される。さらに図６Ｃに示すように、まず第３の送液弁９ｃを押し上げて流路８を密閉し、第２の送液弁９ｂを引き下げることで溶液１３を送液チップ２における温調流路８ａに引き込み、さらに第１の送液弁９ａを押し上げて流路８を密閉し、第３の送液弁９ｃを引き下げて流路８を開放し、第２の送液弁９ｂを押し上げることで溶液１３を温調流路８ａに保持する（溶液を温調流路に保持した状態）。ここで、温調部１６を構成する温度制御素子７によって温度制御ブロック６の温度を変化させ、第２の層３を介して溶液１３に温度変化を与えることができる。温度変化の操作が完了したのち、図６Ｄに示すように第３の送液弁９ｃを押し上げて流路８を密閉し、第１の送液弁９ａと第３の送液弁９ｃを引き下げることで溶液１３が第２の送液弁９ｂの領域に進む（溶液の温調流路からの移動状態）。さらに図６Ｅに示すように、第３の送液弁９ｃを引き下げて流路８を開放し、第１の送液弁９ａと第２の送液弁９ｂを押し上げることで溶液１３を排出孔１１から押し出すことができ、温度処理を行った溶液１３を送液カートリッジ１から取り出すことができる（溶液排出状態）。

ここで、温度制御素子７よって温度を制御するために必要となる温度センサ（図示せず）を温度制御ブロック６に設置することで、所望の温度変化であることを確認することができる。例えば、ＤＮＡを含む試料と、ＤＮＡを増幅する酵素が含まれている試薬を混合し、送液カートリッジ１上の温調流路８ａに送液し、９４°Ｃと６０°Ｃに繰り返し温度変化させることで、ＤＮＡを増幅させ、分析を行うことができる。

上述した本実施例により、温調流路８ａを形成する底面の熱変形は小さく、温度制御ブロック６と第２の層３の間の接触熱抵抗が一様に保たれる。そのため，温調部１６による温度変化を精度よく溶液１３に伝えることができる。本実施例によれば、温調ブロック６は熱変形の小さい第２の層３のみに接触しており、熱変形の大きい第１の層４には接触していないため、温度変化に伴う熱変形が抑えられるため、一様な接触状態が保たれ、接触熱抵抗が変化しない。

なお、本実施例では、流路８は送液チップ２に１系統のみ形成していたが、１系統に限定するものではなく、複数の溶液を送液、混合するために導入孔、流路、排出孔を複数有する送液チップとしてもよい。また、温度制御ブロック６は、温度制御素子７の温度変化を温調流路８ａに保持される溶液１３に効率よく伝えることを目的としているため、熱伝導率の高い金属材料であることが好ましく、たとえばアルミニウムや銅で形成することが望ましい。また、温度制御素子７はペルチェ素子や、ヒータを用いた加熱、冷却媒体を通過させることによって温度を調整する構造とすることができる。送液制御部５は空気を用いて第１の層４を変形させる構造としていたが、水やオイルを用いて第１の層４を変形させてもよい。また、第２の層３は線膨張係数が小さい材質であることが望ましく、ポリイミド、ポリエステル、テフロン（登録商標）などで形成することが望ましい。

以上の通り本実施例によれば、熱変形による接触熱抵抗の悪化を抑制し、高速かつ高精度な温度制御装置用送液カートリッジを提供することが可能となる。

図７は本発明の他の実施例に係る実施例２による温度制御装置の構造を説明する断面図であり、図８は図７の変形例を示す図である。本実施例では、第２の層３が粘着層１４を有する点が実施例１と異なる。その他の構成は、上述の実施例１と同様であり、以下では、実施例１と同一の構成要素に同一符号を付し、実施例１と重複する説明を省略する。

図７に示すように、粘着層１４は第２の層３の両面に形成される。ここで、粘着層１４は送液チップ２に形成する流路８、送液制御部５に形成する第１の送液弁９ａ、第２の送液弁９ｂ、第３の送液弁９ｃ部は選択的に粘着層１４が存在しない。
上述した本実施例によれば、第２の層３が送液チップ２および第１の層４と粘着層１４を介して接着され、第２の層３と送液チップ２の隙間および第１の層４と第２の層３の隙間からの液の漏れ出しや、蒸気の漏れ出しが抑制される。

また、第２の層３が温度制御ブロック６に接着されるため、第２の層３の温度制御ブロック６への接触状態が変化せず、温度制御状態が安定する。ただし、応答性を重視する場合は、温度制御ブロック６に接触させている粘着層１４の箇所を（図８に示すように）除去し、直接第２の層３と温度制御ブロック６を接触させてもよい。

以上の通り、本実施例によれば、実施例１の効果に加え、粘着層１４により、第２の層３と送液チップ２の隙間および第１の層４と第２の層３の隙間からの液の漏れ出しや、蒸気の漏れ出しが抑制される。また、第２の層３が温度制御ブロック６に接着されるため、第２の層３の温度制御ブロック６への接触状態が変化せず、温度制御状態が安定する。

図９は本発明の他の実施例に係る実施例３による温度制御装置の構造を説明する断面図である。本実施例では、送液チップ２における温調流路８ａの周囲に凸部１５を設けた点が実施例１と異なる。その他の構成は、上述の実施例１と同様であり、以下では、実施例１と同一の構成要素に同一符号を付し、実施例１と重複する説明を省略する。

図９に示すように、送液チップ２に形成した凹部によって流路８を形成するが、温調流路８ａの周囲に凸部１５を設ける。これにより、温調流路８ａの周囲のみ第２の層３を押し付ける圧力が高まり、温調流路８ａからの液の漏れ出しや、蒸気の漏れ出しを抑制することができる。ただし、温調流路８ａの周りに形成する凸部１５は１段であることに限定されるものではなく、例えば温度制御ブロック６に凹部を形成し、櫛歯型とすることでさらに押しつけ面圧を高めてもよい。

以上の本実施例によれば、実施例１の効果に加え、温調流路８ａからの液の漏れ出しや、蒸気の漏れ出しを抑制することができる。

図１０は本発明の他の実施例に係る実施例４による温度制御装置の構造を説明する断面図である。本実施例では、送液チップ２と第１の層４を密着させ、第１の層４の下面に第２の層３を構築した点が実施例１と異なる。その他の構成は、上述の実施例１と同様であり、以下では、実施例１と同一の構成要素に同一符号を付し、実施例１と重複する説明を省略する。

図１０に示すように、送液カートリッジ１に第１の層４を密着させ、その下面に第２の層３を密着させる構造とする。すなわち、上述の実施例１と比較し、本実施例では流路８がＮＣ（ノーマリークローズ）となっている。従って、送液チップ２と弾性体から成る第１の層４を密着させることができるため、温調流路８ａからの液漏れや蒸気の漏れ出しを抑制することができる。

ただし、第２の層３は接着層を有してもよく、温度制御ブロック６と温調流路８ａの界面に熱伝導シートや熱伝導グリースを塗布することで界面の接触熱抵抗を低減する構造としてもよい。

以上の通り本実施例によれば、実施例１の効果に加え、温調流路８ａからの液漏れや蒸気の漏れ出しを抑制することが可能となる。

図１１は本発明の他の実施例に係る実施例５による温度制御装置の構造を説明する断面図である。本実施例では、第１の層４を，送液制御部５のみならず温度制御ブロック６にも密着させ，さらに第２の層３を温度制御ブロック６の領域で第１の層４に密着させることで，送液チップ２との間に温調流路８ａを構築した点が実施例１と異なる。その他の構成は、上述の実施例１と同様であり、以下では、実施例１と同一の構成要素に同一符号を付し、実施例１と重複する説明を省略する。

図１１に示すように、第１の層４を，送液制御部５だけでなく温度制御ブロック６にも密着させ，さらに第２の層３を温度制御ブロック６の領域で第１の層４に密着させる構造とする。すなわち、上述の実施例１と比較し、本実施例では第１の層４には温調流路８ａと略同一形状の開口部４ａ（図３）を設けず，第１の層４には開口部がない。そのため，温調流路８ａからの外部への液漏れや蒸気の漏れ出しを防止することができる。

とくに，第２の層３を温調制御ブロック６の領域に限定した場合は，温調流路８ａの周辺は，第２の層３と送液チップ２とが密着するため，液漏れや蒸気の漏れ出しを防止することができる。

以上の通り本実施例によれば、実施例１の効果に加え、温調流路８ａからの液漏れや蒸気の漏れ出しを防止することが可能となる。

なお、本発明は上記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施例は本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施例の構成の一部を他の実施例の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることも可能である。また、各実施例の構成の一部について、他の実施例の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。

１…送液カートリッジ、２…送液チップ、３…第２の層、４…第１の層、５…送液制御部、６…温度制御ブロック、７…温度制御素子、８…流路、８ａ…温調流路、９ａ…第１の送液弁、９ｂ…第２の送液弁、９ｃ…第３の送液弁、１０…導入孔、１１…排出孔、１２…空気流路、１３…溶液、１４…粘着層、１５…凸部、１６…温調部、２０…温度制御装置

Claims

温度調整部と接触しつつ、前記温度調整部が温度変化しても一様な接触状態を保つ第２の層と、
前記第２の層との間隙にて流路を形成する送液チップと、
前記温度調整部の領域外において、前記第２の層より前記送液チップの側である上側、又は、前記第２の層の下側に配され、弾性体からなり、且つ、前記第２の層よりも線膨張係数が大きい第１の層と、を備え、
前記第１の層と前記第２の層と前記送液チップにより送液カートリッジを形成し、前記送液カートリッジは送液制御部の上面に対し着脱自在であり、
前記温度調整部の領域内においては、前記第２の層と前記送液チップとの間隙に溶液が導入され、
前記温度調整部の領域外であって、前記送液制御部の凹部で形成された送液弁のある領域内においては、前記第２の層が開口部を有し、前記第１の層と前記送液チップとの間隙に溶液が導入されることを特徴とする温度制御装置用送液カートリッジ。
温度調整部と接触しつつ、前記温度調整部が温度変化しても一様な接触状態を保つ第２の層と、
前記第２の層との間隙にて流路を形成する送液チップと、
前記第２の層より前記送液チップとは反対側である下側に配され、弾性体からなり、且つ、前記第２の層よりも線膨張係数が大きい第１の層と、を備え、
前記第１の層と前記第２の層と前記送液チップにより送液カートリッジを形成し、前記送液カートリッジは送液制御部の上面に対し着脱自在であり、
前記温度調整部の領域内においては、前記第２の層と前記送液チップとの間隙に溶液が導入され、
前記温度調整部の領域外であって、前記送液制御部の凹部で形成された送液弁のある領域内においては、前記第２の層が開口部を有し、前記第１の層と前記送液チップとの間隙に溶液が導入されることを特徴とする温度制御装置用送液カートリッジ。
請求項１又は請求項２に記載の温度制御装置用送液カートリッジにおいて、
前記送液チップ、前記第２の層、前記第１の層の順に積層されていることを特徴とする温度制御装置用送液カートリッジ。
請求項１又は請求項２に記載の温度制御装置用送液カートリッジにおいて、
前記第２の層は、その両面に粘着層を有することを特徴とする温度制御装置用送液カートリッジ。
請求項１又は請求項２に記載の温度制御装置用送液カートリッジにおいて、
前記第２の層は、その両面に粘着層を有し、
前記粘着層は、前記温度調整部に対応する領域では除去されていることを特徴とする温度制御装置用送液カートリッジ。
請求項３に記載の温度制御装置用送液カートリッジにおいて、
前記送液チップの温調流路の周囲に凸部を有し、当該凸部が前記第２の層を押圧することを特徴とする温度制御装置用送液カートリッジ。