JP7154568B2 - Amphiphilic polymer and its use - Google Patents
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Description
本発明は、両親媒性高分子に関する。また、本発明は、前記両親媒性高分子により形成されてなる分子集合体、および前記分子集合体を含む化学物質搬送システム用分子材料に関する。さらに、本発明は、前記分子集合体により形成されてなる凝集体に関する。 The present invention relates to amphiphilic polymers. The present invention also relates to a molecular assembly formed by the amphiphilic polymer, and a molecular material for a chemical substance delivery system containing the molecular assembly. Furthermore, the present invention relates to an aggregate formed by the molecular assembly.
近年ナノテクノロジーへの関心が高まってきており、ナノサイズ物質特有の性質を活かした新規機能性材料の開発が進んでいる。この新規機能性材料は、エネルギー、エレクトロニクス、医薬等の幅広い分野での応用が可能となっている。 Interest in nanotechnology has increased in recent years, and the development of novel functional materials that take advantage of the unique properties of nano-sized substances is progressing. This new functional material can be applied in a wide range of fields such as energy, electronics and medicine.
特に、医薬の分野においては、薬剤搬送システム（ドラッグデリバリーシステム、「ＤＤＳ」とも称する。）における分子材料として、これらの新規機能性材料の適用が検討されている。 In particular, in the field of medicine, application of these novel functional materials as molecular materials in drug delivery systems (drug delivery systems, also referred to as "DDS") is being investigated.
例えば、がん治療の分野では、従来からの治療法の一つとして、放射線内照射療法が広く行われている。放射線内照射療法は、非密封の放射性同位元素を用いた治療と、密封された放射性同位元素を用いた治療（「密封小線源療法」とも称される。）と、に分類される。このうち、密封小線源療法は、局所に大線量を照射することが可能であるため、生物学的効果比（ＲＢＥ）の高い低線量率照射による治療を可能とする。また、密封小線源療法は、内包された放射性核種が漏出しないという利点をも有する。しかし、密封小線源療法は、放射性同位元素を密封した金属カプセルを体内に永久挿入する必要がある、との問題があった。 For example, in the field of cancer treatment, internal radiation therapy has been widely used as one of conventional treatment methods. Internal radiation therapy is classified into treatment with unsealed radioisotopes and treatment with sealed radioisotopes (also called “brachytherapy”). Among these, brachytherapy can irradiate a large amount of radiation to a local area, enabling treatment by low-dose-rate irradiation with a high ratio of biological effectiveness (RBE). Brachytherapy also has the advantage that the contained radionuclides do not escape. However, brachytherapy has the problem that a metal capsule containing a radioactive isotope must be permanently inserted into the body.
このような問題を解決するべく、非特許文献１、および特許文献１～３には、機能性高分子材料を用いた技術が開示されている。
In order to solve such problems, Non-Patent
非特許文献１には、放射性同位元素で標識した温度応答性高分子が開示されている。
Non-Patent
特許文献１には、ナノキャリアとして優れた生体適合性を示すナノ粒子を提供すること等を目的とした、両親媒性ブロックポリマーが開示されている。
特許文献２には、がん組織以外への組織への集積性が低く、生体に対する安全性が高く、粒径制御が容易であり、調製法が容易且つ安全である分子集合体を提供すること等を目的とした、両親媒性ブロックポリマーと疎水性ポリマーとからなる粒子状分子集合体が開示されている。 In Patent Document 2, it is proposed to provide a molecular assembly that has low accumulation in tissues other than cancer tissues, high safety for living organisms, easy particle size control, and an easy and safe preparation method. A particulate molecular assembly composed of an amphipathic block polymer and a hydrophobic polymer is disclosed for the purpose of, among others.
特許文献３には、内包させる標識剤や薬剤の種類や目的に応じて、標的部位での保持時間を調整すること等を目的とした、分岐型両親媒性ブロックポリマーおよび機能性物質を含む分子集合体が開示されている。 Patent Document 3 discloses a molecule containing a branched amphiphilic block polymer and a functional substance for the purpose of adjusting the retention time at the target site according to the type and purpose of the labeling agent or drug to be encapsulated. Aggregates are disclosed.
しかしながら、非特許文献１の技術では、温度応答性高分子に薬剤を内包する性質がないために、その他の薬剤（例えば、抗がん剤、放射線増感剤）を組み合わせて使用することができないという問題がある。
However, in the technique of Non-Patent
また、特許文献１～３の技術では、分子集合体が凝集するという性質を持たないため、標的部位に分子集合体を注入した際に、その部位に該分子集合体が滞留せず、効果的な治療を行うことができないという問題がある。
In addition, in the techniques of
したがって、本発明の一態様は、上記の課題の克服を可能とする高分子材料を提供すること、例えば、新規の両親媒性高分子を提供することを目的とする。 Accordingly, one aspect of the present invention aims to provide a polymer material capable of overcoming the above problems, for example, to provide a novel amphipathic polymer.
本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、温度応答性を有する新規の両親媒性高分子を見出すことに成功した。また、該両親媒性高分子により形成される分子集合体が温度応答的に凝集体を形成すること、および該分子集合体により形成された凝集体が種々の有用な性質を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の一実施形態は以下の構成を包含する。
＜１＞親水性高分子鎖と、疎水性高分子鎖とを有する、両親媒性高分子であり、
前記親水性高分子鎖が、下記の式（１）：
The present inventors have made intensive studies to achieve the above object, and as a result, have succeeded in discovering a novel amphiphilic polymer having temperature responsiveness. Further, it was found that the molecular assembly formed by the amphipathic polymer forms an aggregate in response to temperature, and that the aggregate formed by the molecular assembly has various useful properties, The present invention has been completed. That is, one embodiment of the present invention includes the following configurations.
<1> an amphiphilic polymer having a hydrophilic polymer chain and a hydrophobic polymer chain,
The hydrophilic polymer chain has the following formula (1):
（式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐状である炭素数２～６の飽和もしくは不飽和のアルキル基であり、ｎは、３０～２００である。）
で示される構造を含む高分子鎖であることを特徴とする、両親媒性高分子。
＜２＞前記疎水性高分子鎖が、下記の式（２）：
(Wherein, R is a linear or branched saturated or unsaturated alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and n is 30 to 200.)
An amphipathic polymer characterized by being a polymer chain containing a structure represented by
<2> The hydrophobic polymer chain has the following formula (2):
（式中、ｍは、１５～１００である。）
で示される構造を含む高分子鎖であることを特徴とする、＜１＞に記載の両親媒性高分子。
＜３＞下記の式（３）：
(In the formula, m is 15 to 100.)
The amphiphilic polymer according to <1>, which is a polymer chain containing a structure represented by:
<3> Formula (3) below:
（式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐状である炭素数２～６の飽和もしくは不飽和のアルキル基であり、Ｘは、直鎖状もしくは分岐状である炭素数１～１０の飽和もしくは不飽和の二置換性アルキル基であり、ｍは、１５～１００であり、ｎは、３０～２００である。）
で示される高分子であることを特徴とする、＜１＞または＜２＞に記載の両親媒性高分子。
＜４＞温度応答性であることを特徴とする、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の両親媒性高分子。
＜５＞＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の両親媒性高分子により形成されてなる分子集合体。
＜６＞疎水性物質を内包することを特徴とする、＜５＞に記載の分子集合体。
＜７＞前記疎水性物質が、低分子薬剤および治療用放射性薬剤からなる群より選択される少なくとも一つであることを特徴とする、＜６＞に記載の分子集合体。
＜８＞前記疎水性物質が、低分子薬剤および治療用放射性薬剤であることを特徴とする、＜７＞に記載の分子集合体。
＜９＞＜６＞～＜８＞のいずれかに記載の分子集合体を含むことを特徴とする、化学物質搬送システム用分子材料。
＜１０＞＜５＞～＜８＞のいずれかに記載の分子集合体により形成されてなる凝集体であり、ナノポーラス構造を有することを特徴とする、凝集体。
＜１１＞＜６＞～＜８＞のいずれかに記載の分子集合体により形成されてなる凝集体であり、前記分子集合体に内包された前記疎水性物質が徐放されることを特徴とする、凝集体。
＜１２＞＜８＞に記載の分子集合体により形成されてなる凝集体であり、前記分子集合体に内包された前記治療用放射性薬剤が放出されず、かつ、前記分子集合体に内包された前記低分子薬剤が徐放されるものであることを特徴とする、凝集体。
＜１３＞前記低分子薬剤の放出率が９０％以上であることを特徴とする、＜１２＞に記載の凝集体。
＜１４＞粒子径が５μｍ以上であることを特徴とする、＜１０＞～＜１３＞のいずれかに記載の凝集体。
(In the formula, R is a linear or branched saturated or unsaturated alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and X is a linear or branched saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. an unsaturated disubstituted alkyl group, m is 15 to 100, and n is 30 to 200.)
The amphiphilic polymer according to <1> or <2>, which is a polymer represented by:
<4> The amphiphilic polymer according to any one of <1> to <3>, which is temperature-responsive.
<5> A molecular assembly formed from the amphipathic polymer according to any one of <1> to <4>.
<6> The molecular assembly according to <5>, which includes a hydrophobic substance.
<7> The molecular assembly according to <6>, wherein the hydrophobic substance is at least one selected from the group consisting of low-molecular drugs and therapeutic radiopharmaceuticals.
<8> The molecular assembly according to <7>, wherein the hydrophobic substance is a low-molecular-weight drug and a therapeutic radiopharmaceutical.
<9> A molecular material for a chemical delivery system, comprising the molecular assembly according to any one of <6> to <8>.
<10> An aggregate formed by the molecular assembly according to any one of <5> to <8>, characterized by having a nanoporous structure.
<11> An aggregate formed by the molecular assembly according to any one of <6> to <8>, characterized in that the hydrophobic substance encapsulated in the molecular assembly is slowly released. Do, agglomerate.
<12> An aggregate formed by the molecular assembly according to <8>, wherein the therapeutic radiopharmaceutical encapsulated in the molecular assembly is not released and encapsulated in the molecular assembly An aggregate, wherein the low-molecular-weight drug is sustained release.
<13> The aggregate according to <12>, wherein the release rate of the low-molecular drug is 90% or more.
<14> The aggregate according to any one of <10> to <13>, which has a particle size of 5 μm or more.
本発明の一態様によれば、新規の両親媒性高分子を提供することができる。 According to one aspect of the present invention, a novel amphiphilic polymer can be provided.
本発明の一実施形態に関して以下に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。本発明は、以下に説明する各構成に限定されるものではなく、特許請求の範囲に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態に関しても本発明の技術的範囲に含まれる。なお、本明細書において特記しない限り、数値範囲を表す「Ａ～Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意味する。 An embodiment of the invention will be described below, but the invention is not limited thereto. The present invention is not limited to the configurations described below, and can be modified in various ways within the scope of the claims, by appropriately combining technical means disclosed in different embodiments. The resulting embodiment is also included in the technical scope of the present invention. In this specification, unless otherwise specified, "A to B" representing a numerical range means "A or more and B or less".
〔１．概要〕
本発明の一実施形態において、新規の両親媒性高分子を提供する。また、本発明の一実施形態において、前記両親媒性高分子により形成されてなる分子集合体、および前記分子集合体含む化学物質搬送システム用分子材料を提供する。さらに、本発明の一実施形態において、前記分子集合体により形成されてなる凝集体を提供する。
[1. Overview〕
In one embodiment of the present invention, novel amphiphilic macromolecules are provided. Further, in one embodiment of the present invention, a molecular assembly formed by the amphipathic polymer and a molecular material for a chemical substance delivery system including the molecular assembly are provided. Furthermore, in one embodiment of the present invention, an aggregate formed by the molecular assembly is provided.
本発明者らは、化学物質（疎水性物質）を内包し得る分子集合体について検討するにあたり、その一例として、薬剤を内包する分子集合体に着目して研究を進めた。本発明者らは、そのような分子集合体について詳細に検討を行った結果、以下の知見を得ることに成功した。
・新規の温度応答性両親媒性高分子を見出した。
・該両親媒性高分子により形成される分子集合体は、温度応答的に凝集体を形成することを見出した。
・該分子集合体により形成された凝集体は、該分子集合体に内包された低分子薬剤を徐放する性質を有することを見出した。
・該分子集合体により形成された凝集体は、該分子集合体が低分子薬剤および治療用放射性薬剤を内包する場合に、低分子薬剤のみを徐放する性質を有することを見出した。
・該分子集合体により形成された凝集体は、該分子集合体に内包された低分子薬剤の極めて高い放出率を有することを見出した。
The inventors of the present invention investigated a molecular assembly capable of encapsulating a chemical substance (hydrophobic substance), and focused on a drug-encapsulating molecular assembly as an example. The present inventors have made detailed studies on such molecular assemblies, and as a result, have succeeded in obtaining the following findings.
・We discovered a novel temperature-responsive amphiphilic polymer.
・It was found that the molecular assembly formed by the amphipathic polymer forms an aggregate in response to temperature.
- It was found that an aggregate formed by the molecular assembly has the property of slowly releasing a low-molecular-weight drug encapsulated in the molecular assembly.
- It was found that the aggregate formed by the molecular assembly has the property of slowly releasing only the low-molecular-weight drug when the molecular assembly encloses the low-molecular-weight drug and the therapeutic radiopharmaceutical.
- It was found that the aggregate formed by the molecular assembly has an extremely high release rate of the low-molecular-weight drug encapsulated in the molecular assembly.
上述の通り、従来技術では、薬剤の併用に関する問題（非特許文献１）、および放出速度の制御に関する問題（特許文献１～３）等、種々の問題が存在していた。このような状況下、本発明の一実施形態において、上記従来技術における問題点をすべて解決できる両親媒性高分子、ならびにそれにより形成された分子集合体および凝集体を見出すことは、予測困難なことであった。
As described above, the prior art has various problems, such as the problem of concomitant use of drugs (Non-Patent Document 1) and the control of the release rate (
このように、本発明の両親媒性高分子、ならびにそれにより形成された分子集合体および凝集体は、上記の知見に基づく種々の効果を奏することから、医療（医薬）の分野のみならず、広く工業技術の分野において、極めて有用な新規機能性材料を提供することができる。 As described above, the amphipathic polymer of the present invention and the molecular assembly and aggregate formed therefrom exhibit various effects based on the above findings. It is possible to provide novel functional materials that are extremely useful in a wide range of industrial technology fields.
〔２．両親媒性高分子〕
本発明の一実施形態に係る両親媒性高分子（以下、「本発明の両親媒性高分子」と称する。）は、親水性高分子鎖と、疎水性高分子鎖とを有する、両親媒性高分子であり、前記親水性高分子鎖が、下記の式（１）：
[2. Amphiphilic polymer]
An amphiphilic polymer according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as "amphiphilic polymer of the present invention") is an amphiphilic polymer having a hydrophilic polymer chain and a hydrophobic polymer chain. is a hydrophilic polymer, and the hydrophilic polymer chain has the following formula (1):
で示される構造を含む高分子鎖である。 is a polymer chain containing a structure represented by
本発明の一実施形態において、上記式（１）におけるＲは、直鎖状もしくは分岐状であるアルキル基である。アルキル基の炭素数は、２～６個であることが好ましく、２～４個であることがより好ましく、３個であることが特に好ましい。Ｒの炭素数が上記より少ない場合、両親媒性分子は温度応答性を示さなくなり、Ｒの炭素数が上記より多い場合もまた、両親媒性分子は温度応答性を示さないことが予測される。また、アルキル基は、飽和アルキル基であってもよく、不飽和アルキル基であってもよい。アルキル基の構造は、目的に応じて、適宜設計し得る。 In one embodiment of the present invention, R in formula (1) above is a linear or branched alkyl group. The number of carbon atoms in the alkyl group is preferably 2 to 6, more preferably 2 to 4, and particularly preferably 3. When the number of carbon atoms in R is less than the above range, the amphiphilic molecule does not exhibit temperature responsiveness, and when the number of carbon atoms in R is greater than the above range, the amphiphilic molecule is also expected to not exhibit temperature responsiveness. . Also, the alkyl group may be a saturated alkyl group or an unsaturated alkyl group. The structure of the alkyl group can be appropriately designed depending on the purpose.
本発明の一実施形態において、上記式（１）におけるＲは、好ましくは、プロピル基、アリル基およびイソプロピル基である。 In one embodiment of the present invention, R in formula (1) above is preferably a propyl group, an allyl group and an isopropyl group.
本発明の一実施形態において、上記式（１）におけるｎは、３０～２００であることが好ましく、５０～１００であることがより好ましく、７０であることが特に好ましい。ｎが上記より小さい場合、両親媒性高分子の親水度が減少する結果、凝集体を形成し、適当な分子集合体が得られない。また、ｎが上記より大きい場合、両親媒性高分子の親水度が増加する結果、水への可溶性が増大し、適当な分子集合体が得られない。 In one embodiment of the present invention, n in formula (1) above is preferably 30 to 200, more preferably 50 to 100, and particularly preferably 70. When n is smaller than the above range, the hydrophilicity of the amphipathic polymer is reduced, resulting in the formation of aggregates, failing to obtain a suitable molecular assembly. On the other hand, when n is larger than the above range, the hydrophilicity of the amphipathic polymer increases, resulting in increased solubility in water, and a suitable molecular assembly cannot be obtained.
本発明の一実施形態において、上記式（１）におけるＲは、好ましくは、直鎖状もしくは分岐状である炭素数２～６の飽和もしくは不飽和のアルキル基であり、ｎは、３０～２００である。 In one embodiment of the present invention, R in the above formula (1) is preferably a linear or branched saturated or unsaturated alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and n is 30 to 200. is.
本発明の一実施形態において、本発明の両親媒性高分子における親水性高分子鎖側の末端部分（換言すれば、上記式（１）で示される構造を含む親水性高分子鎖と疎水性高分子鎖とがリンカーを介して結合する側とは反対側の末端部分）は、本発明の両親媒性高分子の機能を阻害しない範囲において適宜設計することができる。上記末端部分は、例えば、合成上の都合等により、任意の置換基や分子で修飾してもよい。上記末端部分は、例えば、グリコール酸、アセチル基等で修飾され得る。 In one embodiment of the present invention, the terminal portion of the hydrophilic polymer chain side of the amphiphilic polymer of the present invention (in other words, the hydrophilic polymer chain containing the structure represented by the above formula (1) and the hydrophobic The terminal portion on the side opposite to the side where the polymer chain is bound via the linker) can be appropriately designed within the range that does not impede the function of the amphipathic polymer of the present invention. The terminal portion may be modified with any substituent or molecule, for example, depending on the convenience of synthesis. The terminal portion can be modified with, for example, glycolic acid, an acetyl group, and the like.
本発明の両親媒性高分子は、好ましくは、前記疎水性高分子鎖が、下記の式（２）： In the amphiphilic polymer of the present invention, the hydrophobic polymer chain preferably has the following formula (2):
で示される構造を含む高分子鎖である。 is a polymer chain containing a structure represented by
本発明の一実施形態において、上記式（２）におけるｍは、１５～１００であることが好ましく、２０～５０であることがより好ましく、３０であることが特に好ましい。ｍが上記より小さい場合、疎水性が担保できなくなり、ｍが上記より大きい場合、分子集合体の形成が困難になる。 In one embodiment of the present invention, m in the above formula (2) is preferably 15-100, more preferably 20-50, and particularly preferably 30. If m is smaller than the above, hydrophobicity cannot be ensured, and if m is larger than the above, it becomes difficult to form molecular aggregates.
本発明の一実施形態において、上記式（２）で示されるポリ乳酸は、ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）およびポリ－Ｄ－乳酸（ＰＤＬＡ）のいずれであってもよい。なお、後述する実施例では、本発明の一例として、ＰＬＬＡを用いた例を示すが、本発明は、何らこれらに限定されることはない。 In one embodiment of the present invention, polylactic acid represented by formula (2) above may be either poly-L-lactic acid (PLLA) or poly-D-lactic acid (PDLA). It should be noted that in the embodiments described later, an example using PLLA will be shown as an example of the present invention, but the present invention is not limited to these.
本発明の一実施形態において、本発明の両親媒性高分子における疎水性高分子鎖側の末端部分（換言すれば、上記式（２）で示される構造を含む疎水性高分子鎖と親水性高分子鎖とがリンカーを介して結合する側とは反対側の末端部分）は、本発明の両親媒性高分子の機能を阻害しない範囲において適宜設計することができる。上記末端部分は、例えば、合成上の都合等により、任意の置換基や分子で修飾してもよい。上記末端部分は、例えば、グリコール酸、アセチル基等で修飾され得る。 In one embodiment of the present invention, the terminal portion on the side of the hydrophobic polymer chain in the amphipathic polymer of the present invention (in other words, the hydrophobic polymer chain containing the structure represented by the above formula (2) and the hydrophilic The terminal portion on the side opposite to the side where the polymer chain is bound via the linker) can be appropriately designed within the range that does not impede the function of the amphiphilic polymer of the present invention. The terminal portion may be modified with any substituent or molecule, for example, depending on the convenience of synthesis. The terminal portion can be modified with, for example, glycolic acid, an acetyl group, and the like.
本発明の両親媒性高分子は、好ましくは、下記の式（３）： The amphiphilic polymer of the present invention preferably has the following formula (3):
で示される高分子である。 is a polymer represented by
上記式（３）におけるＸは、本発明の両親媒性高分子の親水性高分子鎖と、疎水性高分子鎖とを連結するリンカーである。したがって、本発明の一実施形態において、上記式（３）におけるＸは、発明の両親媒性高分子の親水性高分子鎖と、疎水性高分子鎖とを連結することが可能な構造であり、かつ、本発明の一実施形態における効果を奏する構造であれば、特に限定されない。 X in the above formula (3) is a linker that connects the hydrophilic polymer chain and the hydrophobic polymer chain of the amphiphilic polymer of the present invention. Therefore, in one embodiment of the present invention, X in the above formula (3) is a structure capable of connecting the hydrophilic polymer chain and the hydrophobic polymer chain of the amphiphilic polymer of the invention. And the structure is not particularly limited as long as it has the effect of one embodiment of the present invention.
本発明の一実施形態において、上記式（３）におけるＸは、直鎖状もしくは分岐状であるアルキル基である。アルキル基の炭素数は、例えば、１～１０個であり、１～６個であることが好ましく、２～３個であることがより好ましく、２個であることが特に好ましい。また、アルキル基は、飽和アルキル基であってもよく、不飽和アルキル基であってもよい。 In one embodiment of the present invention, X in formula (3) above is a linear or branched alkyl group. The number of carbon atoms in the alkyl group is, for example, 1 to 10, preferably 1 to 6, more preferably 2 to 3, and particularly preferably 2. Also, the alkyl group may be a saturated alkyl group or an unsaturated alkyl group.
本発明の一実施形態において、上記アルキル基は、二置換性アルキル基である。本明細書において「二置換性アルキル基」とは、アルキル基の主鎖においてＣ以外の元素が２個導入されたアルキル基を意味する。Ｃ以外の元素としては、特に限定されないが、Ｎ、Ｏ等が挙げられる。これらは、上記式（３）におけるＸと、親水性高分子鎖および／または疎水性高分子鎖との結合様式により変わり得る。例えば、前記結合様式が、アミド結合である場合、Ｃ以外の元素はＮであり、エステル結合である場合、Ｃ以外の元素はＯである。したがって、本発明の一実施形態において、二置換性アルキル基は、好ましくは、上記式（３）におけるＸと、親水性高分子鎖および／または疎水性高分子鎖との結合部位において、２個のＣ以外の元素を有し得る。二置換性アルキル基は、上記定義に含まれるものであれば特に限定されない。 In one embodiment of the invention, the alkyl group is a disubstituted alkyl group. As used herein, the term "disubstituted alkyl group" means an alkyl group into which two elements other than C have been introduced into the main chain of the alkyl group. Elements other than C include, but are not particularly limited to, N, O, and the like. These can vary depending on the binding mode between X in the above formula (3) and the hydrophilic polymer chain and/or the hydrophobic polymer chain. For example, when the bonding mode is an amide bond, the element other than C is N, and when it is an ester bond, the element other than C is O. Therefore, in one embodiment of the present invention, preferably two disubstituted alkyl groups are present at the bonding site between X in the above formula (3) and the hydrophilic polymer chain and/or the hydrophobic polymer chain. can have an element other than C of The disubstituted alkyl group is not particularly limited as long as it is included in the above definition.
本発明の一実施形態において、上記アルキル基は、好ましくは、アルキル基の１位および２位のＣにアミノ基が導入されている。 In one embodiment of the present invention, the alkyl group preferably has an amino group introduced to C at the 1- and 2-positions of the alkyl group.
本発明の一実施形態において、上記式（３）におけるＸは、好ましくは、直鎖状もしくは分岐状である炭素数１～１０の飽和もしくは不飽和の二置換性アルキル基であり、より好ましくは、１，２－ジアミノエタンである。 In one embodiment of the present invention, X in the above formula (3) is preferably a linear or branched saturated or unsaturated disubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably , 1,2-diaminoethane.
また、他の一実施形態において、上記式（３）におけるＸは、側鎖が任意の置換基により置換されたアルキル基であってもよい。 In another embodiment, X in the above formula (3) may be an alkyl group having a side chain substituted with an arbitrary substituent.
本発明の一実施形態において、上記リンカーの設計は、当該技術分野において公知である任意の技術を用いて、行うことができる。 In one embodiment of the invention, the design of the linker can be performed using any technique known in the art.
本発明の両親媒性高分子は、好ましくは、下記の式（４）： The amphiphilic polymer of the present invention preferably has the following formula (4):
で示される高分子である。 is a polymer represented by
本発明の一実施形態において、上記式（４）におけるＲ、ｍおよびｎは、上述した通りである。 In one embodiment of the present invention, R, m and n in formula (4) above are as described above.
本発明の一実施形態において、本発明の両親媒性高分子が適当な分子集合体を形成するためには、上記式（３）または（４）におけるｍおよびｎのバランス、換言すれば、疎水性高分子鎖と、親水性高分子鎖との長さのバランスが重要な要因の一つである。上記式（３）または（４）におけるｍおよびｎは、疎水性高分子鎖と、親水性高分子鎖との長さのバランスを考慮して、適当な分子集合体の形成が可能となるように、適宜決定し得る。 In one embodiment of the present invention, in order for the amphipathic polymer of the present invention to form a suitable molecular assembly, the balance of m and n in the above formula (3) or (4), in other words, hydrophobic One of the important factors is the balance between the lengths of the hydrophilic polymer chains and the hydrophilic polymer chains. m and n in the above formula (3) or (4) are determined so as to enable the formation of an appropriate molecular assembly, taking into account the length balance between the hydrophobic polymer chain and the hydrophilic polymer chain. can be determined as appropriate.
本発明の両親媒性高分子は、温度応答性の性質を有する。 The amphipathic polymer of the present invention has temperature-responsive properties.
本明細書において「温度応答性」とは、温度を特定の温度から異なる温度に変えたときに、物質の性質が変化することを意味する。 As used herein, "temperature responsiveness" means that the properties of a substance change when the temperature is changed from a specific temperature to a different temperature.
本発明の両親媒性高分子において、目的に応じて、親水性高分子鎖を適宜変更することにより、異なる温度領域での温度応答性を有する両親媒性高分子を設計することができる。例えば、上記式（１）、（３）または（４）において、Ｒを、プロピル基、アリル基およびイソプロピル基とすることにより、それぞれ、１５～２５℃、２７～５４℃および４７～５８℃の温度領域で温度応答性を有する両親媒性高分子を設計することができる。 In the amphiphilic polymer of the present invention, an amphiphilic polymer having temperature responsiveness in different temperature ranges can be designed by appropriately changing the hydrophilic polymer chain depending on the purpose. For example, in the above formula (1), (3) or (4), by setting R to a propyl group, an allyl group and an isopropyl group, It is possible to design amphiphilic polymers that have temperature responsiveness in the temperature range.
本発明の両親媒性高分子は、当該技術分野において公知である任意の方法を用いて製造することができる。本発明の両親媒性高分子は、例えば、後述する実施例に記載の方法により製造することができる。 The amphiphilic macromolecules of the invention can be produced using any method known in the art. The amphiphilic polymer of the present invention can be produced, for example, by the method described in Examples below.
〔３．分子集合体〕
本発明の一実施形態に係る分子集合体（以下、「本発明の分子集合体」と称する。）は、本発明の両親媒性高分子、例えば、上記〔１．両親媒性高分子〕に記載の両親媒性高分子により形成されている。
[3. Molecular assembly]
A molecular assembly according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as "molecular assembly of the present invention") is an amphiphilic polymer of the present invention, for example, the above [1. amphipathic polymer].
本発明の分子集合体は、本発明の両親媒性高分子が自己集合することにより形成される。 The molecular assembly of the present invention is formed by self-assembly of the amphiphilic polymer of the present invention.
本発明の一実施形態において、本発明の分子集合体は、当該技術分野において公知である任意の方法を用いて本発明の両親媒性高分子を自己集合させることにより、調製することができる。例えば、後述する実施例に記載の方法により、本発明の分子集合体を調製することができる。 In one embodiment of the invention, the molecular assembly of the invention can be prepared by self-assembling the amphiphilic macromolecules of the invention using any method known in the art. For example, the molecular assembly of the present invention can be prepared by the method described in Examples below.
本発明の分子集合体は、好ましくは、疎水性物質を内包する。 The molecular assembly of the present invention preferably includes a hydrophobic substance.
本明細書において「疎水性物質」とは、物質単独でまたは他の物質と結合して、物質全体として一定の疎水度（脂溶性）を有する物質（化学物質）を意味する。したがい、例えば、目的物質である親水性物質が疎水性物質と結合して、全体として疎水度（脂溶性）を有する物質もまた、「疎水性物質」の概念に包含される。そのような物質としては、例えば、プロドラッグ等が挙げられる。 As used herein, the term "hydrophobic substance" means a substance (chemical substance) that has a certain level of hydrophobicity (lipophilicity) as a whole, either alone or in combination with another substance. Therefore, for example, the concept of "hydrophobic substance" also includes a substance having a hydrophobicity (fat solubility) as a whole by binding a hydrophilic substance, which is a target substance, to a hydrophobic substance. Examples of such substances include prodrugs and the like.
また、本明細書において「内包する」とは、本発明の分子集合体において、内部に形成された空間（換言すれば、本発明の両親媒性高分子の疎水性部位に囲まれた空間）に任意の物質が存在することを意味する。 In the present specification, the term "encapsulate" means a space formed inside the molecular assembly of the present invention (in other words, a space surrounded by the hydrophobic sites of the amphipathic polymer of the present invention). means that any substance exists in
本発明の分子集合体は、疎水性部分が内側に集合し、疎水性部分が外側に配置されたコアシェル型高分子ミセルの形態を有する。それ故に、本発明の分子集合体は、その内部に任意の物質、例えば、疎水性物質を内包することができる。本発明の分子集合体は、疎水性部分が内側に集合する形態を有するため、該疎水性部分と親和性が高い疎水性物質が安定的に内包され得る。 The molecular assembly of the present invention has the form of a core-shell polymeric micelle in which the hydrophobic portion is assembled inside and the hydrophobic portion is arranged outside. Therefore, the molecular assembly of the present invention can enclose any substance, for example, a hydrophobic substance inside. Since the molecular assembly of the present invention has a form in which the hydrophobic portion is assembled inside, a hydrophobic substance having a high affinity for the hydrophobic portion can be stably encapsulated.
本発明の一実施形態において、疎水性物質は、本発明の分子集合体に内包される物質であれば特に限定されないが、例えば、低分子薬剤、治療用放射性薬剤、シグナル剤等が挙げられる。 In one embodiment of the present invention, the hydrophobic substance is not particularly limited as long as it is a substance encapsulated in the molecular assembly of the present invention.
本発明の一実施形態において、低分子薬剤は、本発明の分子集合体により形成される凝集体から放出される（好ましくは、徐放される）薬剤であれば特に限定されない。低分子薬剤としては、例えば、抗がん剤、放射線増感剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド剤、ホルモン剤、血管新生阻害剤等が挙げられる。これらの低分子薬剤は、単独でまたは複数種類を組み合わせて用いることができる。 In one embodiment of the present invention, the low-molecular-weight drug is not particularly limited as long as it is released (preferably sustained release) from aggregates formed by the molecular assembly of the present invention. Examples of low-molecular drugs include anticancer agents, radiosensitizers, antibacterial agents, antiviral agents, anti-inflammatory agents, immunosuppressive agents, steroid agents, hormone agents, angiogenesis inhibitors, and the like. These low-molecular-weight drugs can be used singly or in combination.
抗がん剤としては、特に限定されないが、例えば、カンプトテシン、エキサテカン、（カンプトテシン誘導体）、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、ＳＮ－３８（イリノテカン活性代謝）、５－ＦＵ、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル等が挙げられる。 Anticancer agents include, but are not limited to, camptothecin, exatecan, (camptothecin derivatives), gemcitabine, doxorubicin, irinotecan, SN-38 (irinotecan active metabolism), 5-FU, cisplatin, oxaliplatin, paclitaxel, and docetaxel. etc.
放射線増感剤としては、特に限定されないが、例えば、ＢＵｄＲ等のハロゲン化ピリミジン類、Ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ、Ｍｉｓｏｎｉｄａｚｏｌｅ、Ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ等のイミダゾール類等が挙げられる。 Examples of the radiation sensitizer include, but are not particularly limited to, halogenated pyrimidines such as BUdR, and imidazoles such as Metronidazole, Misonidazole and Nimorazole.
本発明の一実施形態において、低分子薬剤の好ましい組み合わせは、治療効果の高い組み合わせとなるように、適宜設定され得る。 In one embodiment of the present invention, a preferred combination of low-molecular-weight drugs can be appropriately set so as to provide a combination with high therapeutic effect.
本発明の一実施形態において、治療用放射性薬剤は、治療用途で使用される放射性同位元素を含む薬剤である。放射性同位元素としては、例えば、治療用の放射線を放出する核種であり、例えば、６４Ｃｕ、１２５Ｉ、１９８Ａｕ、９０Ｙ、１３１Ｉ、１８８Ｒｅ等が挙げられる。 In one embodiment of the invention, a therapeutic radiopharmaceutical is a drug containing a radioisotope used in therapeutic applications. Examples of radioisotopes include nuclides that emit therapeutic radiation, such as 64 Cu, 125 I, 198 Au, 90 Y, 131 I, and 188 Re.
本発明の一実施形態において、治療用放射性薬剤は、本発明の分子集合体から放出されないように修飾されていることが好ましい。そのような修飾としては、例えば、放射性薬剤に疎水性高分子鎖を結合することが挙げられる。放射性薬剤に疎水性高分子鎖を結合した治療用放射性薬剤の一例として、以下の式（５）で示される［６４Ｃｕ］－ＤＯＴＡ－ＰＬＬＡが挙げられる。 In one embodiment of the present invention, the therapeutic radiopharmaceutical is preferably modified so as not to be released from the molecular assembly of the present invention. Such modifications include, for example, attaching hydrophobic polymer chains to the radiopharmaceutical. An example of a therapeutic radiopharmaceutical in which a hydrophobic polymer chain is bound to a radiopharmaceutical is [ 64 Cu]-DOTA-PLLA represented by the following formula (5).
放射性薬剤に疎水性高分子鎖を結合する方法は、当該技術分野において公知である任意の方法を用いることができる。 Any method known in the art can be used to bind the hydrophobic polymer chain to the radiopharmaceutical.
本発明の一実施形態において、シグナル剤は、検出によりイメージングを可能にする特性を有する物質であり、例えば、蛍光剤、放射性同位元素と、磁性剤等が挙げられる。 In one embodiment of the invention, a signaling agent is a substance that has properties that allow imaging upon detection, such as fluorescent agents, radioisotopes, magnetic agents, and the like.
蛍光剤としては、特に限定されないが、フルオレセイン系色素、インドシアニン系色素等のシアニン系色素、ローダミン系色素、量子ドット等が挙げられる。 Examples of fluorescent agents include, but are not particularly limited to, fluorescein-based dyes, cyanine-based dyes such as indocyanine-based dyes, rhodamine-based dyes, and quantum dots.
放射性同位元素としては、ポジトロンやガンマ線等のイメージングが可能な放射線を放出する核種等が挙げられる。 Examples of radioisotopes include nuclides that emit imaging radiation such as positrons and gamma rays.
磁性剤としては、特に限定されないが、例えば、フェリクローム等の磁性体、フェライトナノ粒子、ナノ磁性粒子等が挙げられる。 Examples of the magnetic agent include, but are not limited to, magnetic substances such as ferrichrome, ferrite nanoparticles, nanomagnetic particles, and the like.
本発明の一実施形態において、低分子薬剤は、他の疎水性物質である治療用放射性薬剤、シグナル剤等と組み合わせて用いることができる。 In one embodiment of the present invention, the small molecule drug can be used in combination with other hydrophobic substances such as therapeutic radiopharmaceuticals, signaling agents, and the like.
本発明の一実施形態において、疎水性物質は、低分子薬剤および治療用放射性薬剤からなる群より選択される少なくとも一つである。また、本発明の一実施形態において、疎水性物質は、低分子薬剤および治療用放射性薬剤である。低分子薬剤と治療用放射性薬剤とを組み合わせて用いることにより、例えば、がん等の疾患において、より有効な疾患の治療を行うことが可能となる。 In one embodiment of the present invention, the hydrophobic substance is at least one selected from the group consisting of small molecule drugs and therapeutic radiopharmaceuticals. Also, in one embodiment of the invention, the hydrophobic substance is a small molecule drug and a therapeutic radiopharmaceutical. By using a combination of a low-molecular-weight drug and a therapeutic radiopharmaceutical, it becomes possible to treat diseases such as cancer more effectively.
本発明の一実施形態において、低分子薬剤と治療用放射性薬剤との組み合わせは、治療目的に応じて、放射性同位元素の線質、半減期、治療効果持続期間等を考慮して、適宜、適当な組み合わせを選択し得る。 In one embodiment of the present invention, the combination of a low-molecular-weight drug and a therapeutic radiopharmaceutical is appropriately selected depending on the purpose of treatment, taking into account the radiation quality, half-life, duration of therapeutic effect, etc. of the radioisotope. combination can be selected.
また、本発明の一実施形態において、疎水性物質は、低分子薬剤およびシグナル剤である。低分子薬剤とシグナル剤とを組み合わせて用いることにより、例えば、低分子薬剤が目的の疾患部位に到達しているかをトレースすることが可能となる。 Also, in one embodiment of the invention, the hydrophobic substance is a small molecule drug and a signaling agent. By using a combination of a low-molecular-weight drug and a signaling agent, for example, it becomes possible to trace whether or not the low-molecular-weight drug reaches the target disease site.
本発明の一実施形態において、低分子薬剤とシグナル剤との組み合わせは、目的に応じて、適宜、適当な組み合わせを選択し得る。 In one embodiment of the present invention, an appropriate combination of a low-molecular-weight drug and a signaling agent can be appropriately selected depending on the purpose.
本発明の一実施形態において、本発明の分子集合体に疎水性物質を内包させる方法は、当該技術分野において公知である任意の方法を用いることができる。例えば、後述する実施例に記載の方法により、本発明の分子集合体に疎水性物質を内包させることができる。 In one embodiment of the present invention, any method known in the art can be used for encapsulating a hydrophobic substance in the molecular assembly of the present invention. For example, a hydrophobic substance can be included in the molecular assembly of the present invention by the method described in the examples below.
本発明の分子集合体の粒子径は、例えば、１０～２０００ｎｍであり、好ましくは２０～１０００ｎｍである。粒子径が上記より小さい場合、分子集合体を体内に注入後、凝集する前に拡散してしまう可能性が高くなる。また、粒子径が上記より大きい場合、体内への注入が困難になったり、内包した低分子薬剤の放出効率が低下したりする。 The particle size of the molecular assembly of the present invention is, for example, 10 to 2000 nm, preferably 20 to 1000 nm. If the particle size is smaller than the above, there is a high possibility that the molecular assembly will diffuse before being aggregated after being injected into the body. On the other hand, if the particle size is larger than the above range, it becomes difficult to inject into the body, or the release efficiency of the encapsulated low-molecular-weight drug is lowered.
本発明の分子集合体の粒子径は、動的光散乱法（ＤＬＳ）による測定で決定できる。具体的には、本発明の分子集合体の粒子径は、後述する実施例に記載の方法で決定できる。 The particle size of the molecular assembly of the present invention can be determined by measurement using dynamic light scattering (DLS). Specifically, the particle size of the molecular assembly of the present invention can be determined by the method described in Examples below.
本発明の一実施形態において、本発明の分子集合体は、凝集体を形成する。本発明の分子集合体は、凝集体を形成することにより、例えば、それを体内に注入した際に、注入部位において滞留できるという利点を有する。 In one embodiment of the invention, the molecular assembly of the invention forms an aggregate. By forming aggregates, the molecular assembly of the present invention has the advantage that, for example, when it is injected into the body, it can stay at the injection site.
〔４．化学物質搬送システム用分子材料〕
本発明の一実施形態に係る化学物質搬送システム用分子材料（以下、「本発明の分子材料」と称する。）は、本発明の分子集合体、例えば、上記〔２．分子集合体〕に記載の分子集合体を含む。
[4. Molecular Materials for Chemical Substance Delivery Systems]
A molecular material for a chemical substance delivery system according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as "molecular material of the present invention") is the molecular assembly of the present invention, for example, the above [2. molecular assembly].
本発明の分子集合体は、上述の通り、その内部に、任意の物質（例えば、疎水性物質）を内包することができる。したがって、分子集合体に目的の物質を内包させることにより、化学物質搬送システム用の分子材料として利用することが可能である。 As described above, the molecular assembly of the present invention can enclose any substance (eg, hydrophobic substance) inside. Therefore, by encapsulating a target substance in a molecular assembly, it can be used as a molecular material for a chemical delivery system.
本発明の分子材料は、化学物質搬送システムにおいて内包される物質を代えることにより、種々の分野で利用できる。例えば、後述する〔６．用途〕に記載の分野で利用できる。 The molecular material of the present invention can be used in various fields by replacing the substance contained in the chemical delivery system. For example, [6. Applications].
〔５．凝集体〕
本発明の一実施形態に係る凝集体（以下、「本発明の凝集体」と称する。）は、本発明の分子集合体、例えば、上記〔２．分子集合体〕に記載の分子集合体により形成されてなる凝集体であり、ナノポーラス構造を有する。
[5. aggregate]
The aggregate according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as "aggregate of the present invention") is the molecular aggregate of the present invention, for example, the above [2. Molecular aggregate], and has a nanoporous structure.
本発明者らは、詳細な検討を行う中で、本発明の分子集合体により形成されてなる凝集体が、ナノポーラス構造（多孔質構造）を有することを見出した。本発明の凝集体は、ナノポーラス構造を有するが故に、該分子集合体に内包された低分子薬剤を高効率で徐放することを可能にする。 The present inventors found that aggregates formed by the molecular aggregates of the present invention had a nanoporous structure (porous structure) during detailed studies. Since the aggregate of the present invention has a nanoporous structure, it enables highly efficient sustained release of a low-molecular-weight drug encapsulated in the molecular aggregate.
本発明の一実施形態において、本発明の凝集体は、当該技術分野において公知である任意の方法を用いて本発明の分子集合体を凝集させることにより、調製することができる。例えば、後述する実施例に記載の方法により、本発明の凝集体を調製することができる。 In one embodiment of the invention, the aggregates of the invention can be prepared by aggregating the molecular assemblies of the invention using any method known in the art. For example, the aggregates of the present invention can be prepared by the methods described in the examples below.
本発明の凝集体は、本発明の分子集合体、例えば、上記〔２．分子集合体〕に記載の分子集合体により形成されてなる凝集体であり、前記分子集合体に内包された前記疎水性物質が徐放されることが好ましい。 The aggregate of the present invention is the molecular assembly of the present invention, for example, the above [2. Molecular assembly], preferably the hydrophobic substance encapsulated in the molecular assembly is slowly released.
本明細書において「徐放される」とは、分子集合体に内包された疎水性物質が経時的に分子集合体外へ放出されることを意味する。本発明の一実施形態において、徐放速度は、特に限定されることなく、目的に応じて適宜設定すればよい。 As used herein, the term "sustained release" means that the hydrophobic substance encapsulated in the molecular assembly is released out of the molecular assembly over time. In one embodiment of the present invention, the sustained release rate is not particularly limited, and may be appropriately set according to the purpose.
徐放速度の制御は、例えば、分子集合体に内包される疎水性物質の種類、分子集合体の粒子径等を変えることにより行うことができる。 The controlled release rate can be controlled, for example, by changing the type of hydrophobic substance included in the molecular assembly, the particle size of the molecular assembly, and the like.
例えば、分子集合体に内包される疎水性物質の種類に関しては、分子集合体に内包される疎水性物質の疎水度が高いほど、該疎水性物質が分子集合体内に留まる傾向が高くなり、その結果、疎水性物質の放出速度は遅くなる。また、疎水性物質の疎水度が低いほど、該疎水性物質が分子集合体内に留まる傾向が低くなり、その結果、疎水性物質の放出速度は速くなる。 For example, regarding the type of hydrophobic substance encapsulated in the molecular assembly, the higher the hydrophobicity of the hydrophobic substance encapsulated in the molecular assembly, the higher the tendency of the hydrophobic substance to remain in the molecular assembly. As a result, the release rate of the hydrophobic substance is slowed down. Also, the lower the hydrophobicity of the hydrophobic substance, the lower the tendency of the hydrophobic substance to remain in the molecular aggregates, resulting in a faster release rate of the hydrophobic substance.
また、分子集合体の粒子径に関しては、分子集合体の粒子径が大きいほど凝集体の粒子径が大きくなるため、疎水性物質が凝集体表面に到達するまでの時間が長くなり、その結果、疎水性物質の放出速度は遅くなる。また、分子集合体の粒子径が小さいほど凝集体の粒子径が小さくなるため、疎水性物質が凝集体表面に到達するまでの時間が短くなり、その結果、疎水性物質の放出速度は速くなる。 Regarding the particle size of the molecular assembly, the larger the particle size of the molecular assembly, the larger the particle size of the aggregate. Hydrophobic substances release at a slower rate. In addition, the smaller the particle size of the molecular assembly, the smaller the particle size of the aggregate, so the time required for the hydrophobic substance to reach the surface of the aggregate is shortened, and as a result, the release rate of the hydrophobic substance is increased. .
本発明の凝集体は、本発明の分子集合体、例えば、上記〔２．分子集合体〕に記載の分子集合体により形成されてなる凝集体であり、前記分子集合体に内包された前記治療用放射性薬剤が放出されず、かつ、前記分子集合体に内包された前記低分子薬剤が徐放されるものであることが好ましい。 The aggregate of the present invention is the molecular assembly of the present invention, for example, the above [2. molecular assembly], wherein the therapeutic radiopharmaceutical encapsulated in the molecular assembly is not released, and the low molecular weight encapsulated in the molecular assembly is It is preferred that the molecular drug is a sustained release.
本発明の凝集体において、治療用放射性薬剤が内部に留まり、低分子薬剤が放出されることによって、疾患部位を多角的に治療することができる。また、低分子薬剤の放出速度が徐放であることにより、継続的に疾患部位を治療することができる。 In the aggregate of the present invention, a therapeutic radiopharmaceutical remains inside and a low-molecular-weight drug is released, so that a diseased site can be treated from various angles. In addition, since the release rate of the low-molecular-weight drug is sustained release, the diseased site can be treated continuously.
本発明の凝集体は、前記低分子薬剤の放出率が９０％以上であることが好ましい。 The aggregate of the present invention preferably has a low-molecular drug release rate of 90% or more.
本発明の一実施形態において、低分子薬剤の放出率は、例えば、９０％以上であり、好ましくは、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上であり、より好ましくは、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上であり、特に好ましくは、１００％である。 In one embodiment of the present invention, the low-molecular drug release rate is, for example, 90% or more, preferably 91% or more, 92% or more, 93% or more, 94% or more, more preferably 95% or more. % or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, 99% or more, and particularly preferably 100%.
本発明の一実施形態において、低分子薬剤の放出率は、後述する実施例に記載の方法により測定および算出される。 In one embodiment of the present invention, the low-molecular-weight drug release rate is measured and calculated by the method described in the Examples below.
本発明の凝集体の粒子径は、例えば、５μｍ以上であり、好ましくは、１０μｍ以上である。粒子径が上記より小さい場合、薬剤の注入部位に該薬剤が留まらずに流れてしまう恐れがある。また、本発明の凝集体の粒子径の上限は、特に限定されず、薬剤の注入部位における該薬剤の滞留性の観点から、凝集体の粒子径は大きいほど望ましい。 The particle size of the aggregate of the present invention is, for example, 5 μm or more, preferably 10 μm or more. If the particle size is smaller than the above, there is a risk that the drug will not stay at the injection site of the drug and will flow out. In addition, the upper limit of the particle size of the aggregates of the present invention is not particularly limited, and from the viewpoint of retention of the drug at the injection site of the drug, the larger the particle size of the aggregates, the better.
本発明の凝集体の粒子径は、動的光散乱法（ＤＬＳ）による測定で決定できる。具体的には、本発明の凝集体の粒子径は、後述する実施例に記載の方法で決定できる。 The particle size of the aggregates of the present invention can be determined by measurement using dynamic light scattering (DLS). Specifically, the particle size of the aggregates of the present invention can be determined by the method described in Examples below.
〔６．用途〕
本発明の分子集合体は、内包される物質を代えることにより、種々の用途で利用可能である。
[6. Application]
The molecular assembly of the present invention can be used for various purposes by changing the substance to be encapsulated.
例えば、分子集合体に内包される疎水性物質がシグナル剤である場合、分子イメージング用分子材料として利用できる。分子イメージング用分子材料の具体例としては、例えば、ＰＥＴ用分子材料、ＭＲＩ用分子材料等が挙げられる。 For example, when the hydrophobic substance included in the molecular assembly is a signal agent, it can be used as a molecular material for molecular imaging. Specific examples of molecular imaging molecular materials include PET molecular materials and MRI molecular materials.
また、例えば、分子集合体に内包される疎水性物質が低分子薬剤および／または治療用放射性薬剤である場合、ＤＤＳ用分子材料として利用できる。ＤＤＳ用分子材料として利用する場合、ＤＤＳに関する一般的な知識に基づいて行うことができる。ＤＤＳ用分子材料の投与対象についても特に限定されることなく、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトに投与され得る。 Further, for example, when the hydrophobic substance included in the molecular assembly is a low-molecular-weight drug and/or a therapeutic radiopharmaceutical, it can be used as a molecular material for DDS. When it is used as a molecular material for DDS, it can be carried out based on general knowledge about DDS. The administration target of the molecular material for DDS is also not particularly limited, and for example, it can be administered to mammals, preferably humans.
その他にも、本発明の分子集合体は、（１）特定の物質の徐放が求められる分野、（２）特定の物質の運搬および運搬先での該物質の徐放が求められる分野、（３）複数の物質の徐放、または複数の物質の運搬および運搬先での該物質（全部または一部）の徐放が求められる分野等において利用され得る。そのような分野としては、例えば、触媒を担持させる担体、汚水・排水処理、塗り薬（口内炎の塗り薬等）、化粧品（パック類等）、塗料、接着剤、農薬等が挙げられる。 In addition, the molecular assembly of the present invention is useful in (1) fields where sustained release of a specific substance is required, (2) fields where transport of a specific substance and sustained release of the substance at the destination are required, ( 3) It can be used in fields where sustained release of multiple substances, transportation of multiple substances, and sustained release of the substances (in whole or in part) at the transportation destination are required. Such fields include, for example, catalyst-supporting carriers, sewage/wastewater treatment, ointments (such as ointments for stomatitis), cosmetics (such as packs), paints, adhesives, agricultural chemicals, and the like.
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。 The present invention is not limited to the above-described embodiments, but can be modified in various ways within the scope of the claims, and can be obtained by appropriately combining technical means disclosed in different embodiments. is also included in the technical scope of the present invention.
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in more detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
〔１．疎水性高分子鎖の合成〕
（化合物３）
化合物１と化合物２とを用いて、化合物３を得た。
[1. Synthesis of Hydrophobic Polymer Chain]
(Compound 3)
Using
具体的には、化合物１（８２８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、東京化成社製）に、化合物２（Ｌ－ｌａｃｔｉｄｅ、８．９１ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、東京化成社製）と、ｔｉｎ（ＩＶ） ｏｃｔａｎｏａｔｅ（４５ｍｇ、Ｌ－ｌａｃｔｉｄｅに対して０．５ｗｔ％、和光純薬社製）とを加え、Ａｒ雰囲気下、１２０℃で反応させた。反応開始から１２時間後に、反応容器を室温まで空冷した。その後、得られた黄白色固体を、少量のクロロホルム（１０ｍＬ程度）に溶解させた。該クロロホルム溶液を冷メタノール（１００ｍＬ）に滴下することにより、白色沈殿として、化合物３（９．０２ｇ）を得た。 Specifically, compound 1 (828 mg, 4.26 mmol, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), compound 2 (L-lactide, 8.91 g, 61.8 mmol, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and tin (IV) octanoate (45 mg , 0.5 wt % with respect to L-lactide, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added and reacted at 120° C. in an Ar atmosphere. Twelve hours after the start of the reaction, the reaction vessel was air-cooled to room temperature. After that, the obtained yellowish white solid was dissolved in a small amount of chloroform (about 10 mL). The chloroform solution was added dropwise to cold methanol (100 mL) to obtain compound 3 (9.02 g) as a white precipitate.
（化合物４）
化合物３を用いて、化合物４を得た。
(Compound 4)
Using compound 3, compound 4 was obtained.
具体的には、化合物３（９．０２ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた後、２５％ ＨＢｒ－ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を加えて、遮光、乾燥空気下で２２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を冷メタノール（２００ｍＬ）に滴下し、析出した沈殿（白色）を遠心分離で回収した。得られた沈殿をクロロホルムに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水操作を行った。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（ナカライテスク社製）濾過によりＭｇＳＯ４を除去後、真空乾燥を行うことにより、化合物４（５．４２ｇ）を得た。 Specifically, compound 3 (9.02 g) was dissolved in dichloromethane (10 mL), 25% HBr-AcOH (20 mL) was added, and the mixture was stirred for 22 hours under light shielding and dry air. After completion of the reaction, the reaction solution was added dropwise to cold methanol (200 mL), and the deposited precipitate (white) was collected by centrifugation. The resulting precipitate was dissolved in chloroform, washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, and dehydrated with anhydrous MgSO 4 . After removing MgSO 4 by Celite (registered trademark) (manufactured by Nacalai Tesque) filtration, vacuum drying was performed to obtain compound 4 (5.42 g).
〔２．両親媒性高分子の合成〕
（化合物７）
化合物５と化合物６とを用いて、化合物７を得た。
[2. Synthesis of amphipathic polymer]
(Compound 7)
Using compound 5 and compound 6, compound 7 was obtained.
具体的には、化合物５（１０ｇ、０．１１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）溶液に化合物６（３．５７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２４時間撹拌した。ジクロロメタンを除去した後、１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）を加えて、１００℃で２４時間さらに撹拌した。溶媒を除去した後、エタノール／ジエチルエーテル系で再結晶し、化合物７（２．１６ｇ）を得た。 Specifically, compound 6 (3.57 mL, 44 mmol) was added to a solution of compound 5 (10 g, 0.11 mol) in dichloromethane (180 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After removing the dichloromethane, 1N hydrochloric acid aqueous solution (200 mL) was added and further stirred at 100° C. for 24 hours. After removing the solvent, it was recrystallized with ethanol/diethyl ether system to obtain compound 7 (2.16 g).
（化合物８）
化合物７を用いて、化合物８を得た。
(Compound 8)
Using compound 7, compound 8 was obtained.
具体的には、化合物７（２．１４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）およびＢｅｎｚｙｌ Ｃｈｌｏｒｆｏｒｍａｔｅ（２．９２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌した。有機層を除去した後、水層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ １程度とした後、酢酸エチルで目的物を抽出した。抽出物を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（ナカライテスク社製）濾過によりＭｇＳＯ４を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、化合物８（３．３３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を得た。
Specifically, 1N NaOH aqueous solution (40 mL) and Benzyl Chlorformate (2.92 g, 17.1 mmol) were added to a toluene (20 mL) solution of compound 7 (2.14 g, 16.3 mmol) and stirred for 4 hours. . After removing the organic layer, the pH of the aqueous layer was adjusted to about
（化合物９）
化合物８を用いて、化合物９を得た。
(Compound 9)
Using compound 8,
具体的には、化合物８（３．０３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（３ｍＬ）を加えて、６０℃で３０分間撹拌した。反応溶液にヘキサン（５０ｍＬ）に加えた。その後、複数回にわたって、ヘキサンの添加と上澄みの除去とを繰り返した後、酢酸エチルに溶解したもののみを回収し、液状の化合物９（Ｎ－カルボキシ無水物、１．４０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を得た。 Specifically, thionyl chloride (3 mL) was added to compound 8 (3.03 g, 12.1 mmol) and stirred at 60° C. for 30 minutes. Hexane (50 mL) was added to the reaction solution. Then, after repeating the addition of hexane and the removal of the supernatant several times, only the one dissolved in ethyl acetate was recovered, and liquid compound 9 (N-carboxyanhydride, 1.40 g, 9.8 mmol) was obtained. Obtained.
（化合物１２）
化合物４と、化合物９と、化合物１１とを用いて、化合物１２を得た。
(Compound 12)
Using compound 4,
具体的には、化合物４（０．１３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と化合物９（０．５８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、室温で２４時間撹拌して、化合物１０を得た。その後、化合物１０に、化合物１１（２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、縮合剤ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えて、さらに２４時間撹拌した。反応生成物を、透析およびサイズ排除カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０）で精製し、化合物１２（ＰＬＬＡ－ｂｌｏｃｋ－ＰＮｎＰＧ、４６７ｍｇ）を得た。高分子の構造および鎖長は、１ＨＮＭＲ測定により決定した。 Specifically, compound 4 (0.13 g, 0.057 mmol) and compound 9 (0.58 g, 4.02 mmol) were dissolved in DMF (8 mL) and stirred at room temperature for 24 hours to give compound 10. Obtained. After that, compound 11 (22 mg, 0.29 mmol), condensing agent HATU (109 mg, 0.29 mmol), and diisopropylethylamine (56 mg, 0.43 mmol) were added to compound 10, and the mixture was further stirred for 24 hours. The reaction product was purified by dialysis and size exclusion column chromatography (Sephadex LH20) to give compound 12 (PLLA-block-PNnPG, 467 mg). The structure and chain length of macromolecules were determined by 1H NMR measurements.
その結果、化合物１２のｍが３０であり、ｎが７０である高分子が得られたことが分かった（図１）。 As a result, it was found that a polymer having m of compound 12 of 30 and n of 70 was obtained (FIG. 1).
〔３．分子集合体の調製〕
アセトン（５０μＬ）に化合物１２（１．０ｍｇ）を添加し、溶解させた。該アセトン溶液を、氷冷したＰＢＳ（１．０ｍＬ）に素早く注入し、スターラーで撹拌することにより集合化させた。サイズ排除クロマトグラフィー（ＰＤ－１０ ｐｒｅｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎ）により、４℃環境下で、分子集合体を精製した。
[3. Preparation of Molecular Assembly]
Compound 12 (1.0 mg) was added to acetone (50 μL) and dissolved. The acetone solution was quickly poured into ice-cold PBS (1.0 mL) and aggregated by stirring with a stirrer. The molecular assembly was purified in a 4° C. environment by size exclusion chromatography (PD-10 prepacked column).
分子集合体の粒子径は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ＺＳＰ（Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、動的光散乱法（ＤＬＳ）による測定で決定した。簡潔には、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ＺＳＰのキュベットに分子集合体の分散液を入れて、測定温度下（任意に設定可能）で測定した。なお、ＤＬＳ測定の原理は、溶液中に分散している集合体にレーザー光を照射し、測定する散乱光のゆらぎから自己相関関数を求め、これにアインシュタイン-ストークスの式を適用して、粒子径を算出する。 The particle size of the molecular assembly was determined by dynamic light scattering (DLS) measurement using Zetasizer ZSP (manufactured by Malvern). Briefly, a molecular assembly dispersion was placed in a Zetasizer ZSP cuvette and measured at a measurement temperature (which can be set arbitrarily). The principle of DLS measurement is to irradiate aggregates dispersed in a solution with laser light, determine the autocorrelation function from fluctuations in the scattered light to be measured, apply the Einstein-Stokes equation to this, and obtain particles Calculate the diameter.
〔４．ドセタキセルおよび放射性同位元素内包ミセル（分子集合体）の調製〕
以下で示すスキームにより、化合物１５（ＤＯＴＡ－ＰＬＬＡ）を合成した。
[4. Preparation of docetaxel and radioactive isotope-encapsulating micelles (molecular assembly)]
Compound 15 (DOTA-PLLA) was synthesized according to the scheme shown below.
具体的には、両親媒性高分子の合成中間産物である化合物１３（末端にアミノ基を有するポリ乳酸）１２０ｍｇに、化合物１４（ｔｒｉ－ｔ－Ｂｕ－ＤＯＴＡ、東京化成社製）５０ｍｇ、ＤＭＴ－ＭＭ（和光純薬社製）２４ｍｇ、ＤＭＦ０．５０ｍＬを加えて、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応終了後、メタノールを５ｍＬ加えて、得られた沈殿物を、ジエチルエーテル１ｍＬで３回洗浄した。真空ポンプで乾燥後、トリフルオロ酢酸（和光純薬社製）を２００μＬ加えて、室温で撹拌することによりｔ－Ｂｕ基を脱保護し、目的の化合物１５（ＤＯＴＡ－ＰＬＬＡ）５１ｍｇを得た。 Specifically, 50 mg of compound 14 (tri-t-Bu-DOTA, manufactured by Tokyo Kasei Co., Ltd.), 50 mg of compound 13 (polylactic acid having an amino group at the end), which is a synthetic intermediate of an amphipathic polymer, and DMT. -MM (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 24 mg and DMF 0.50 mL were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 5 mL of methanol was added, and the resulting precipitate was washed with 1 mL of diethyl ether three times. After drying with a vacuum pump, 200 μL of trifluoroacetic acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and the t-Bu group was deprotected by stirring at room temperature to obtain 51 mg of the desired compound 15 (DOTA-PLLA).
続いて、化合物１５ ５μｇをクロロホルムに溶解したものを試験管に入れ、溶媒を減圧除去することで、試験管の側面にＤＯＴＡ－ＰＬＬＡのフィルムを形成した。この試験官に、６４Ｃｕ水溶液（１０μＬ、１５．０ＭＢｑ）、５０ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ Ａｃｅｔａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ（２００μＬ）を加えて、室温で３０分間振盪した。上清を取り除き、フィルムを１００μＬの脱イオン水で３回洗浄することにより、［６４Ｃｕ］－ＤＯＴＡ－ＰＬＬＡ（１０．９ＭＢｑ）を得た。
Subsequently, 5 μg of
その後、ドセタキセル（０．３ｍｇ）、［６４Ｃｕ］－ＤＯＴＡ－ＰＬＬＡ（５μｇ）および化合物１２（１．０ｍｇ）にアセトン（５０μＬ）を添加し、溶解させた。これらのアセトン溶液を、氷冷したＰＢＳ（１．０ｍＬ）に素早く注入し、スターラーで撹拌することにより、集合化させた。 After that, acetone (50 μL) was added to dissolve docetaxel (0.3 mg), [ 64 Cu]-DOTA-PLLA (5 μg) and compound 12 (1.0 mg). These acetone solutions were assembled by quickly pouring them into ice-cold PBS (1.0 mL) and stirring with a stirrer.
分子集合体の精製および粒子径の測定方法は、上記〔３．分子集合体の調製〕と同様の方法により行った。測定の結果、分子集合体の粒子径は、５０ｎｍであった。また、上記の条件（溶媒の種類、量等）を種々変更することにより、粒子径を、１０～２０００ｎｍの範囲で変化させることが可能である。 The method for purifying the molecular assembly and measuring the particle size is described in [3. Preparation of Molecular Assembly]. As a result of measurement, the particle size of the molecular assembly was 50 nm. Further, the particle diameter can be changed in the range of 10 to 2000 nm by variously changing the above conditions (type of solvent, amount, etc.).
〔５．ドセタキセルの内包可能量の決定〕
アセトン（５０μＬ）に化合物１２（１．０ｍｇ）を溶解させたアセトン溶液（５０μＬ）に、ドセタキセル（０．０５ｍｇ、０．１０ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２０ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．４０ｍｇ、０．５０ｍｇ）を添加し、それぞれ分子集合体を調製した。ＰＤ－１０ ｐｒｅｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎにより、分子集合体を精製し、該分子集合体が含まれる画分に含まれるドセタキセルの量を、ＨＰＬＣにより決定した。ドセタキセルの内包率を算出したところ、それぞれ５８％、７３％、９６％、９５％、９５％、８４％、８５％であった。
[5. Determination of encapsulating amount of docetaxel]
Docetaxel (0.05 mg, 0.10 mg, 0.15 mg, 0.20 mg, 0.30 mg, 0.40 mg, 0 .50 mg) was added to prepare each molecular assembly. The molecular assembly was purified with a PD-10 prepacked column, and the amount of docetaxel contained in the fraction containing the molecular assembly was determined by HPLC. The encapsulation rates of docetaxel were calculated to be 58%, 73%, 96%, 95%, 95%, 84% and 85%, respectively.
〔６．温度応答挙動の測定〕
分子集合体溶液の温度を、１０℃から１℃ずつ上昇させた。１℃上昇させる毎に、７７４０Ｇで１分間遠心分離を行い、ＵＶ（２５４ｎｍ）における吸光度を測定した。１０℃における吸光度を１として、温度による吸光度の変化をプロットした（図２）。その結果、温度を上昇させるにつれて、分子集合体溶液中の分子集合体が凝集する傾向が強まり、２５℃において、分子集合体がほぼ完全に凝集体化していることが分かった。
[6. Measurement of temperature response behavior]
The temperature of the molecular assembly solution was raised from 10°C by 1°C. For each 1° C. rise, centrifugation was performed at 7740 G for 1 minute and absorbance in UV (254 nm) was measured. Taking the absorbance at 10° C. as 1, the change in absorbance with temperature was plotted (FIG. 2). As a result, it was found that the tendency of the molecular assemblies in the molecular assembly solution to aggregate increased as the temperature increased, and that the molecular assemblies were almost completely aggregated at 25°C.
〔７．温度応答挙動の観察〕
分子集合体溶液の温度を、１０℃から３５℃まで上昇させて、温度変化による分子集合体溶液の見た目（濁度）の変化を観察した（図３）。その結果、１０℃に比して３５℃においてより高い濁度が観察され、３５℃の分子集合体溶液は、分子集合体が凝集していることが示唆された。
[7. Observation of temperature response behavior]
The temperature of the molecular assembly solution was raised from 10° C. to 35° C., and changes in appearance (turbidity) of the molecular assembly solution due to temperature changes were observed (FIG. 3). As a result, higher turbidity was observed at 35°C than at 10°C, suggesting that the molecular assembly solution at 35°C aggregated molecular assemblies.
また、それぞれの温度での凝集体の粒子径の測定は、上記〔３．分子集合体の調製〕と同様の方法により行った。その結果、３５℃での分子集合体の凝集体の粒子径は、５μｍ以上であることが分かった。 In addition, the measurement of the particle size of the aggregate at each temperature is carried out according to the above [3. Preparation of Molecular Assembly]. As a result, it was found that the particle size of the aggregate of the molecular assembly at 35° C. was 5 μm or more.
さらに、凝集した分子集合体の構造を検討するために、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による観察を行った。簡潔には、親水化処理したスライドガラス上に、上記で調製した凝集体の分散液を滴下した。乾燥後、厚さが５－１０ｎｍとなるように、試料表面を金―パラジウムでコーティングし、走査型電子顕微鏡（ＪＳＭ－６３９０、日本電子社製）により測定を行った。その結果、凝集した分子集合体は、ナノポーラス構造（多孔質構造）をとることが分かった。この結果は、本発明の一実施形態に係る凝集体において、それを形成する分子集合体に内包された薬剤が徐放されることを示唆する。また、図４の結果より、本発明の一実施形態に係る凝集体は、分子集合体が集合し、積層されることにより形成されると考えられる。 Furthermore, observation by a scanning electron microscope (SEM) was performed in order to examine the structure of the aggregated molecular assembly. Briefly, the above-prepared dispersion of aggregates was dropped onto a hydrophilized glass slide. After drying, the surface of the sample was coated with gold-palladium to a thickness of 5 to 10 nm, and measured with a scanning electron microscope (JSM-6390, manufactured by JEOL Ltd.). As a result, it was found that the aggregated molecular assembly has a nanoporous structure (porous structure). This result suggests that in the aggregate according to one embodiment of the present invention, the drug entrapped in the molecular assembly that forms the aggregate is slowly released. Moreover, from the results of FIG. 4, it is considered that the aggregate according to one embodiment of the present invention is formed by aggregation and lamination of molecular aggregates.
〔８．ドセタキセルおよび放射性同位元素の漏出実験〕
上記〔４．ドセタキセルおよび放射性同位元素内包ミセル（分子集合体）の調製〕で調製した分子集合体溶液（１ｍＬ）を、透析膜（ＭＷＣＯ１４０００）に入れ、ＰＢＳ中で透析を行った。外液を定期的に交換し、そこに漏出した内包した化合物の量を、ＨＰＬＣ（ドセタキセル）またはγカウンター（放射性同位元素）で測定した（図５）。その結果、ドセタキセルは、時間の経過と共に徐々に放出され、１４４時間後に１００％放出されるのに対して（図５（ｂ））、放射性同位元素は、９６時間経過後でもほとんど放出されない（図５（ａ））ことが分かった。この結果は、本発明の一実施形態に係る凝集体が、比較的低分子であるドセタキセルを徐放的に放出しつつ、比較的高分子かつ疎水性に設計された放射性同位元素は放出しない特性を有することを示唆する。
[8. Leakage experiment of docetaxel and radioisotope]
The above [4. Preparation of Docetaxel and Radioisotope-Encapsulating Micelle (Molecular Assembly)] was placed in a dialysis membrane (MWCO 14000) and dialyzed in PBS. The external solution was replaced periodically, and the amount of the encapsulated compound leaked out was measured by HPLC (docetaxel) or a γ counter (radioisotope) (Fig. 5). As a result, docetaxel was gradually released over time, with 100% release after 144 hours (Fig. 5(b)), whereas radioisotopes were hardly released even after 96 hours (Fig. 5(b)). 5(a)) was found. This result shows that the aggregate according to one embodiment of the present invention releases docetaxel, which is a relatively low molecular weight, in a sustained release manner, while not releasing a radioisotope designed to be relatively high molecular weight and hydrophobic. suggests that it has
本発明によると、分子集合体および凝集体を形成した際に種々の有利な特性を示す、新規の両親媒性高分子を提供することができため、例えば、薬剤搬送システム、分子イメージングの分野等において、好適に利用することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide novel amphiphilic polymers that exhibit various advantageous properties when forming molecular aggregates and aggregates. In, it can be suitably used.
Claims (13)
前記親水性高分子鎖が、下記の式（１）：
で示される構造を含む高分子鎖であり、
前記疎水性高分子鎖が、下記の式（２）：
で示される構造を含む高分子鎖であることを特徴とする、両親媒性高分子。 An amphiphilic polymer having a hydrophilic polymer chain and a hydrophobic polymer chain,
The hydrophilic polymer chain has the following formula (1):
is a polymer chain containing a structure represented by
The hydrophobic polymer chain has the following formula (2):
An amphipathic polymer characterized by being a polymer chain containing a structure represented by
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