JP7161466B2 - グリコピロニウム化合物を作製するための方法及び使用する方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全内容が全ての目的で本明細書に組み込まれている、２０１６年８月２日に出願された米国仮特許出願第６２／３７０，１７２号の優先権を主張するものである。

本開示は、高収率で且つ高選択性で特定の立体異性体及び立体異性体の混合物を含む、立体特異的に且つ立体選択的にグリコピロニウム塩を作製するための、合成方法及び化学試薬について述べる。また本明細書では、グリコピロニウム塩の誘導体及び類似体についても述べる。

ある特定のグリコピロニウム塩及び関連化合物、並びにこれらのグリコピロニウム塩及び関連化合物を作製するための方法及び使用する方法は、公知である。例えば、譲受人であるDermira社に発行された米国特許第８，５５８，００８号明細書を参照されたい。また、例えば譲受人であるA.H.Robins社に発行された米国特許第２，９５６，０６２号明細書も参照されたい。また例えば、共に出願人Sepracor社と記載された国際特許出願公開ＷＯ９８／００１３２（Ａ１）パンフレット及びＷＯ２００９／００１０９（Ａ１）パンフレット、並びに共に譲受人であるSepracor社に発行された米国特許第６，０６３，８０８号明細書及び第６，２０４，２８５号明細書も参照されたい。グリコピロニウム塩及び関連化合物を使用して多汗症を治療するある特定の方法が、公知である。例えば、ＧＢ１，０８０，９６０号明細書を参照されたい。グリコピロレート化合物を対象に適用するある特定の形態が公知である。例えば、共に譲受人であるRose U社に発行された米国特許第６，４３３，００３号明細書及び第８，６１８，１６０号明細書；PurePharm社に発行された米国特許第７，０６０，２８９号明細書；第８，２５２，３１６号明細書；及び第８，６７９，５２４号明細書も参照されたい。

ある特定の医学的応用で有用な、あるグリコピロニウム塩は、下記の化合物である：

上記のように、３カ所の不斉キラル位置にある絶対配置は、２Ｒ３’Ｒ１’ＲＳである。このことは、番号２で示される炭素が立体化学Ｒ配置を有することを意味する。番号３’で示される炭素も立体化学Ｒ配置を有する。正電荷で示される第四級アンモニウム窒素原子は、Ｒ又はＳのいずれかの立体化学配置を有していてもよい。図示されるように、上記化合物は、２種のジアステレオ異性体の混合物である。

米国特許第８，５５８，００８号明細書 米国特許第２，９５６，０６２号明細書 国際特許出願公開ＷＯ９８／００１３２（Ａ１）パンフレット 国際特許出願公開ＷＯ２００９／００１０９（Ａ１）パンフレット 米国特許第６，０６３，８０８号明細書 米国特許第６，２０４，２８５号明細書 ＧＢ１，０８０，９６０号明細書 米国特許第６，４３３，００３号明細書 米国特許第８，６１８，１６０号明細書 米国特許第７，０６０，２８９号明細書 米国特許第８，２５２，３１６号明細書 米国特許第８，６７９，５２４号明細書

グリコピロニウム塩を作製するための、ある特定の方法が、公知である。しかしこれらの方法は、例えば大規模製造方法と比較して、本明細書に開示される新しい方法と同じくらい安全でも、効率的でも、立体特異的でも、立体選択的でもない。ある特定の刊行物は、より高い抗コリン活性が２Ｒ３’Ｒ配置に起因することを示す。しかし今日まで、２Ｒ３’Ｒ異性体並びに２Ｒ３’Ｒ１’Ｒ異性体を作製するための方法は低い収率をもたらし、経済的に実現可能にするのに多過ぎる反応ステップを含み、有毒材料を使用し、及び／又は形成される生成物に対して十分に立体特異的でも立体選択的でもない。

一実施形態で、本明細書では、式（Ｉ）：

（式中：
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、いずれの場合も独立して、アルキル、及びアルコキシカルボニルで置換されたアルキルから選択され；
２により示される炭素原子に関する立体化学配置はＲであり；
３’により示される炭素原子に関する立体化学配置はＲであり；
Ｘ^－は、アニオンである。）
の化合物を作製するための方法であって、
式（Ｉａ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物とをカップリング条件下で接触させて、式（Ｉｃ）の化合物を形成するステップ（１）と、

式（Ｉｃ）の化合物と式（Ｉｄ）の化合物とを接触させて、式（Ｉ）の化合物を作製するステップ（２）と

を含む、方法について述べる。

第２の実施形態で、本明細書では、式（Ｉｂ）：

の化合物を作製するための方法について述べる。一部の実施形態では、Ｒ^１が、アルキル、及びアルコキシカルボニルで置換されたアルキルから選択される。一部の実施形態では、方法は：化合物（５）：

を準備するステップ（１）を含む。一部の実施形態では、方法は、化合物（５）とアルキルアミン（例えば、Ｒ^１－ＮＨ_２）とを接触させて、式（Ｉｂｃ）：

の化合物を形成するステップ（２）を含む。一部の実施形態では、方法は、式（Ｉｂｃ）の化合物と還元剤（以下、［Ｈ^＋］により示される。）とを接触させて、式（Ｉｂ）：

の化合物を形成するステップを含む。

第３の実施形態で、本明細書では、下記の構造（Ｉａ１）及び（Ｉａ２）：

を有する化合物の混合物を含む組成物について述べる。一部の実施形態では、構造（Ｉａ１）及び（Ｉａ２）を有する化合物は、本明細書に開示される方法によって調製される。一部の実施形態では、化合物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は塩と製剤化される。Ｒ^１、Ｒ^２、及びＸ^－は、式（Ｉ）に関して上記にて定義した通りである。

第４の実施形態で、本明細書では、多汗症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される方法によって調製された化合物を含む組成物、又は本明細書に開示される組成物を投与するステップを含む、方法について述べる。

第５の実施形態で、本明細書では、抗コリン剤を必要であることを特徴とする疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される方法によって調製される化合物を含む組成物、又は本明細書に開示される組成物を投与するステップを含む、方法について述べる。

グリコピロニウム塩を作製するための例示的な合成を示す。 グリコピロニウム塩を作製するための例示的な合成を示す。 グリコピロニウム塩を作製するための例示的な合成を示す。 グリコピロニウム塩を作製するための例示的な合成を示す。

本明細書では、立体化学Ｒ配置を備えた２つの立体中心を有する化合物を作製するための方法について述べる。例えば本明細書では、シクロペンチルマンデル酸（ＣＰＭＡ、cyclopentylmandelic acid）（又はそのエステル誘導体）を１－メチル－３－ヒドロキシピロリジン（ＮＭＨＰ、1-methyl-3-hydroxypyrrolidine）にカップリングし、その後に、ブロモ酢酸エチルなどであるがこれらに限定されないアルキル化剤を使用して、得られたグリコピロニウム塩基（ＧＰＢ、glycopyrronium base）の１’位でアルキル化するステップを含むがこれらに限定されない、グリコピロニウム塩を作製するための方法について述べる。一部の実施例で、本明細書では、２－（Ｒ）－ＣＰＭＡと３－（Ｒ）－ＮＭＨＰとをカップリングして、直接２Ｒ３’Ｒ－ＧＰＢを作製し、その後にＮ１’位でアルキル化するための効率的な方法について述べる。

Ａ．定義
本明細書で使用される「収率」という用語は、所与の化学反応に関する実験収率を指す。収率は、反応が進行して所与の生成物を生成する程度を表すパーセントである。パーセント収率は、化学反応を想定し、化学試薬の全てが反応して生成物になることを想定することによって計算されるが、反応が進行するにつれて最初に消費される試薬である限定試薬によってのみ制限される。この初期の計算は、理論収率として公知のものをもたらす。反応が、実験的に行われたら、生成物を分析する。生成物の量は、集合させ、分光学的に決定し、又はその他の実験手段により決定されてもよい。集合させ、分光学的に決定し、又はその他の実験手段により決定される生成物の量は、実験収率を表す。本明細書で及び特許請求の範囲で使用される「収率」は実験収率／理論収率の商に、次いで１００を乗じたものを指す。例えば、反応Ａ＋２Ｂ→Ｃにおいて、Ａが１モル及びＢが１モルある場合、Ａ １モルと反応するのにＢ ２モルが必要であるのでＢは限定試薬である。反応例により、Ｂ １モルはＣ ０．５モルを生成することになる。Ａ １モルがＢ １モルと反応し、Ｃ ０．４モルが生成されたことが実験的に決定された場合、理論収率は０．５モルになる可能性があり、実験収率は０．４モルになる可能性がある。したがって収率パーセントは、（０．４／０．５）（１００）＝８０％であるので８０％と考えられる。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１価の飽和した炭化水素ラジカル部分を指す。アルキルは、置換されていてもよく、直鎖状、分岐状、又は環状、即ちシクロアルキルであってもよい。アルキルには、１～２０個の炭素原子を有するもの、即ちＣ_１－２０アルキル；１～１２個の炭素原子、即ちＣ_１－１２アルキル；１～８個の炭素原子、即ちＣ_１－８アルキル；１～６個の炭素原子、即ちＣ_１－６アルキル；及び１～３個の炭素原子、即ちＣ_１－３アルキルが含まれるがこれらに限定するものではない。アルキル部分の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれるがこれらに限定するものではない。

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、環状アルキルを指す。シクロアルキルは、置換されていてもよい。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれるがこれらに限定するものではない。

本明細書で使用される「アルコキシ」は、１価の飽和した炭化水素ラジカル部分であって、炭化水素が、酸素原子との単結合を含み、ラジカルが、酸素原子上に局在化したもの、例えばエトキシの場合はＣＨ_３ＣＨ_２－Ｏ・であるものを指す。アルコキシ置換基は、アルコキシ置換基のこの酸素原子を通して置換される化合物に結合する。アルコキシは、置換されていてもよく、直鎖状、分岐状、又は環状、即ちシクロアルコキシとすることができる。アルコキシには、１～２０個の炭素原子を有するもの、即ちＣ_１－２０アルコキシ；１～１２個の炭素原子、即ちＣ_１－１２アルコキシ；１～８個の炭素原子、即ちＣ_１－８アルコキシ；１～６個の炭素原子、即ちＣ_１－６アルコキシ；及び１～３個の炭素原子、即ちＣ_１－３アルコキシが含まれるがこれらに限定するものではない。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ペントキシ部分、ヘキソキシ部分、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、及びシクロヘキソキシが含まれるがこれらに限定するものではない。

本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、１価の飽和した炭化水素ラジカル部分であって、炭化水素が、酸素原子との炭素単結合を含み、これがさらにカルボニル、例えばＣ（Ｏ）に結合されたものを指す。酸素原子は、アルコキシカルボニルのアルキル部分とカルボニルとの間の２価の原子リンカーである。アルコキシカルボニル中のラジカルは、アルコキシの酸素原子に結合されたカルボニルの炭素原子上に局在化し、例えばＣＨ_３ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ・（Ｏ）である。アルコキシカルボニル置換基は、このカルボニル炭素原子を通して置換される化合物に結合する。アルコキシカルボニルは、置換されていてもよく、直鎖状又は分岐状とすることができる。アルコキシカルボニルには、１～２０個の炭素原子を有するもの、即ちＣ_１－２０アルコキシカルボニル；１～１２個の炭素原子、即ちＣ_１－１２アルコキシカルボニル；１～８個の炭素原子、即ちＣ_１－８アルコキシカルボニル；１～６個の炭素原子、即ちＣ_１－６アルコキシカルボニル；及び１～３個の炭素原子、即ちＣ_１－３アルコキシカルボニルが含まれるがこれらに限定するものではない。アルコキシ部分の例には、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが含まれるがこれらに限定するものではない。

本明細書で使用される「ハロ」という用語は、ハロゲン置換基を指す。ハロゲン置換基には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。

本明細書で使用される「塩分割手順を使用する（using a salt-resolution procedure）」という文言は、塩、例えば、５－ニトロイソフタル酸塩を使用して、立体異性体の混合物、例えばジアステレオマーの混合物から１つの立体異性体を単離又は精製するための方法を指す。塩分割手順を使用するための例示的な方法は、１９７５年９月１０日に発行され且つ１９７４年５月１５日に出願されたフィンランド特許第４９７１３号明細書に記載されている。

本明細書で使用される「カップリング条件」という文言は、２種の化合物を一緒に結合するのに適切な又は２種の化合物の結合を一緒に触媒する、反応条件及び反応を指す。例えばDermira社に発行された米国特許第９，００６，４６２号明細書は、トルエン中１，１－カルボニルジイミダゾールなどであるがこれに限定されない試薬を含む、例示的なカップリング条件について述べている。

本明細書で使用される「立体異性体として純粋な（stereomerically pure）」という文言は、化合物の特定の立体異性体が、その化合物のその他の立体異性体よりも多くなる程度まで存在する立体異性体を指し、例えば化合物はジアステレオマー過剰で存在し、又は化合物は鏡像異性体が過剰に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載される立体異性体として純粋な化合物は、化合物の１種の立体異性体を重量で８０％若しくはそれよりも多く、８５％若しくはそれよりも多く、９０％若しくはそれよりも多く、９５％若しくはそれよりも多く、又は９７％若しくはそれよりも多く含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される立体異性体として純粋な化合物は、化合物の１種の立体異性体をモル数で８０％若しくはそれよりも多く、８５％若しくはそれよりも多く、９０％若しくはそれよりも多く、９５％若しくはそれよりも多く、又は９７％若しくはそれよりも多く含む。

本明細書で使用される「アニオン」という用語は、負に帯電した原子又は分子を指し、例えばハロゲン化物アニオン又はトシル酸アニオンである。本明細書では、アニオンは、アニオンが関連付けられ又は対になる正に帯電した種に対して荷電平衡をとる種を含む。例えば、本明細書で提供される一部の塩は、正に帯電した第四級アンモニウム基を含む。この正に帯電した第四級アンモニウム基は、限定するものではないがフッ化物アニオン、塩化物アニオン、臭化物アニオン、ヨウ化物アニオン、安息香酸アニオン、エジシル酸（edisylate）アニオン、シュウ酸アニオン、硫酸水素アニオン、及びトシレート（tosylate）アニオンなど、アニオンにイオン結合することによって、中性に帯電した塩を形成する。

Ｂ．グリコピロニウム塩を作製するための方法
ある特定の実施例で、本明細書では、式（Ｉ）：

の化合物を作製するための方法について述べる。式（Ｉ）において、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、いずれの場合も独立して、アルキル、及びアルコキシカルボニルで置換されたアルキルから選択され；
２により示される炭素原子に関する立体化学配置はＲであり；
３’により示される炭素原子に関する立体化学配置はＲであり；
Ｘ^－は、アニオンである。

これらの実施例の一部において、Ｒ^１はアルキルである。その他の実施例において、Ｒ^１はメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル、又はｉ－ペンチルである。一部の実施例において、Ｒ^１はメチル又はエチルである。一部のその他の実施例において、Ｒ^１はメチルである。その他の実施例において、Ｒ^１はエチルである。

一部の実施例において、Ｒ^２はアルキルである。一部の実施例において、Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル、又はｉ－ペンチルである。ある特定の実施例において、Ｒ^２はメチル又はエチルである。一部の実施例において、Ｒ^２はメチルである。その他の実施例において、Ｒ^２はエチルである。一部の実施例において、Ｒ^１及びＲ^２は共にメチルである。

これらの実施例の一部において、Ｒ^１はアルキルである。一部の実施例において、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル、又はｉ－ペンチルである。ある特定の実施例において、Ｒ^１はメチル又はエチルである。一部の実施例において、Ｒ^１はメチルである。その他の実施例において、Ｒ^１はエチルである。この段落で、これらの例のいずれかにおいて、Ｒ^２はアルキルである。一部の実施例において、Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル、又はｉ－ペンチルである。ある特定の実施例において、Ｒ^２はメチル又はエチルである。一部の実施例において、Ｒ^２はメチルである。その他の実施例において、Ｒ^２はエチルである。一部の実施例において、Ｒ^１及びＲ^２は共にメチルである。

本明細書の実施例の一部において、Ｒ^１は、アルコキシカルボニルで置換されたアルキルである。一部の実施例において、Ｒ^１は、アルコキシカルボニルで置換されたメチルである。一部の実施例において、Ｒ^１は－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。この段落の実施例の一部において、Ｒ^２はアルキルである。ある特定の実施例において、Ｒ^２はメチル又はエチルである。一部の実施例において、Ｒ^２はメチルである。その他の実施例において、Ｒ^２はエチルである。

ある特定の実施例では、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は、式（Ｉａ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物とを、カップリング条件下で接触させて、式（Ｉｃ）の化合物を形成するステップ（１）を含む：

一部の実施例では、化合物（Ｉａ）は、トルエンに溶かしたカルボニルジイミドアゾール（ＣＤＩ、carbonyldiimideazole）１当量で、周囲温度で処理し、かき混ぜながら１～２時間反応させて、化合物（Ｉａ）の活性化形態を形成する。一部の実施例では、化合物（Ｉｂ）の約１当量を、化合物（Ｉａ）の活性化形態に添加する。ある特定の実施例では、反応混合物を約７０℃にさらに温める。一部の実施例では、反応混合物をさらにかき混ぜる。一部の実施例では、かき混ぜは、化合物（Ｉｂ）、又は化合物（Ｉａ）の活性化形態の消失又は消費をモニターすることによって測定されるように、反応が終了するまで維持される。一部の実施例では、反応は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２時間で終了する。一部の実施例では、反応は、６～８時間以内に終了する。一部の実施例では、本明細書の方法はさらに、トルエンを含む溶液を、精製水で３～４回洗浄して、イミダゾール副生成物を除去するステップを含む。一部の実施例では、方法はさらに、真空中で有機相を濃縮して、本明細書に開示されるその他のプロセスに直接使用され得る油を残す。

式（Ｉｃ）の化合物を作製するための方法の一部の実施例では、反応は、１種又は２種以上の溶媒中で実施される。溶媒は、反応を実施するために当業者に適切と見なされる任意の溶媒とすることができる。ある特定の実施形態では、溶媒は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物と、目に見えるほどには反応しない。ある特定の実施形態では、溶媒は、トルエンから選択される。

一部の実施例では、溶媒は、エーテル、エステル、芳香族、アルカン、塩素化溶媒及びケトンからなる群から選択される。一部の実施例では、溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ、N-methyl-pyrrolidone）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、dimethyl formamide）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、dimethylacetamide）からなる群から選択される。一部の実施例では、溶媒がエーテルであるとき、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、tetrahydrofuran）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ、methyl tetrahydrofuran）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエチル（ＭＴＢＥ、methyl tert-butyl ethyl）及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒がエステルであるとき、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒が芳香族であるとき、溶媒は、トルエン、クロロベンゼン、キシレン及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒がアルカンであるとき、溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒が塩素化溶媒であるとき、溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒がケトンであるとき、溶媒は、メチルエチルケトン（ＭＥＫ、methyl ethyl ketone）から選択される。一部の実施例では、溶媒は、前述の溶媒のいずれかの組合せである。一部の実施例では、溶媒は、上記エーテル、エステル、芳香族、アルカン、塩素化溶媒及びケトン溶媒のいずれかの組合せである。一部の実施例では、溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルエチルケトン及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルエチルケトン及びこれらの組合せを含む。

一部の実施例では、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）による化合物の濃度は、約０．１Ｍ～約２Ｍである。一部の実施例では、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）による化合物の濃度は、約０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ又は１Ｍである。一部の実施例では、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）による化合物の濃度が約０．５Ｍである。

一部の実施例では、本明細書の方法は、化合物（Ｉｂ）に対して過剰な式（Ｉａ）の化合物を使用するステップを含む。一部の実施例では、本明細書の方法は、化合物（Ｉｂ）に対して約５モル％過剰な化合物（Ｉａ）を使用するステップを含む。一部の実施例では、反応は、化合物（Ｉｂ）に対してモル数が約３倍（即ち、３×）過剰なアルキル化剤化合物（Ｉａ）を含む。

式（Ｉｃ）の化合物を作製するための方法は、当業者により適切と見なされる任意の温度で実施される。特定の実施形態では、反応は、約０℃～約８０℃、約１０℃～約７５℃、約２０℃～約６５℃又は約３０℃～約５５℃の任意の温度で実行される。特定の実施形態では、反応は室温である。特定の実施形態では、反応は、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、約５５℃、約５６℃、約５７℃、約５８℃、約５９℃、約６０℃、約６１℃、約６２℃、約６３℃、約６４℃、約６５℃、約６６℃、約６７℃、約６８℃、約６９℃、約７０℃、約７１℃、約７２℃、約７３℃、約７４℃、約７５℃、約７６℃、約７７℃、約７８℃、約７９℃、約８０℃、約８１℃、約８２℃、約８３℃、約８４℃又は約８５℃である。

式（Ｉｃ）の化合物を作製するための方法は、当業者により適切と見なされる任意の体積で実施され、反応の規模に依存する。特定の実施形態では、反応体積は、少なくとも約５０ｍＬ、少なくとも約１００ｍＬ、少なくとも約１５０ｍＬ、少なくとも約２００ｍＬ、少なくとも約２２５ｍＬ、少なくとも約２５０ｍＬ、少なくとも約５００ｍＬ、少なくとも約１Ｌ、少なくとも約２Ｌ、少なくとも約３Ｌ、少なくとも約４Ｌ又は少なくとも約５Ｌである。別の実施形態では、反応体積が少なくとも約２００ｍＬ～少なくとも約１０，０００Ｌである。別の実施形態では、反応体積が少なくとも約１０００Ｌ、少なくとも約５０００Ｌ、又は少なくとも約１０，０００Ｌである。

上記反応は、化合物（Ｉｃ）の形成に適切と見なされる任意の時間にわたり進行することができる。特定の実施形態では、反応は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、又は約６時間にわたり進行する。特定の実施形態では、反応は、約１～約６時間にわたり進行し、別の実施形態では約１～約４時間、別の実施形態では約２～約４時間、別の実施形態では約２．５～約３．５時間にわたり進行する。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高性能液体クロマトグラフィーなどの標準技法によってモニターすることができる。ある特定の実施形態では、反応が約６～約８時間進行する。ある特定の実施形態では、反応は、約６～約８時間、７０℃で進行する。

一部の実施例では、反応の進行は、薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ、thin-layer chromatograph）又は高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、high-pressure liquid chromatography）のいずれかにより、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の消費を観察することによってモニターされる。

一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は、さらに：式（Ｉｃ）の化合物と式（Ｉｄ）の化合物とをカップリング条件下で接触させて、式（Ｉ）の化合物を作製するステップ（２）を含む：

ある特定の実施例では、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法はさらに、室温で適切な溶媒を使用し、且つ式（Ｉｃ）の化合物に対して３倍過剰な式（Ｉｄ）の化合物を使用するステップを含む。一部の実施例では、式（Ｉ）の生成物である化合物は、反応混合物から結晶化されてもよい。式（Ｉ）の化合物が結晶化する、それらの実施例のいくつかでは、結晶化した化合物が濾過により回収されてもよい。本明細書の実施例のいくつかでは、粗製生成物を、研和又は適切な溶媒からの再結晶化により精製する。

式（Ｉｃ）の化合物と式（Ｉｄ）の化合物とをカップリング条件下で接触させて式（Ｉ）の化合物を作製するための方法の一部の実施例では、反応は、１種又は２種以上の溶媒中で実施される。溶媒は、反応を実施するために当業者に適切と見なされる任意の溶媒とすることができる。ある特定の実施形態では、溶媒は、式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物と、目に見えるほどには反応しない。ある特定の実施形態では、溶媒はアセトニトリルから選択される。一部の実施例では、式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）による化合物の濃度が約０．１Ｍ～約２Ｍである。一部の実施例では、式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）による化合物の濃度は、約０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ又は１Ｍである。一部の実施例では、式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）による化合物の濃度は、約０．５Ｍである。式（Ｉｄ）による化合物は、式（Ｉｃ）の化合物に対して少なくとも約１当量の量で使用され、化合物（Ｉｄ）についての一部の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物に比べて少なくとも５モル％過剰である。一部の実施形態では、化合物（Ｉｄ）は、式（Ｉｃ）の化合物に比べて少なくとも５モル％過剰である。一部の実施例では、化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｃ）に対して５～１５体積部で存在する。一部の実施例では、式（Ｉｄ）による化合物の濃度は、約０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ又は１Ｍの濃度で存在する。一部の実施例では、式（Ｉｃ）による化合物の濃度は、約０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ又は１Ｍである。一部の実施例では、式（Ｉｄ）による化合物の濃度は、約０．３Ｍ～１Ｍである。一部の実施例では、式（Ｉｃ）による化合物の濃度は、約０．３Ｍ～１Ｍである。

式（Ｉｃ）の化合物と式（Ｉｄ）の化合物とをカップリング条件化で接触させて、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は、当業者により適切と見なされる任意の温度で実施される。特定の実施形態では、反応は、約０℃～約８０℃、約１０℃～約７５℃、約２０℃～約６５℃又は約３０℃～約５５℃の任意の温度で実行される。特定の実施形態では、反応は室温である。特定の実施形態では、反応は、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、約５５℃、約５６℃、約５７℃、約５８℃、約５９℃、約６０℃、約６１℃、約６２℃、約６３℃、約６４℃、約６５℃、約６６℃、約６７℃、約６８℃、約６９℃、約７０℃、約７１℃、約７２℃、約７３℃、約７４℃、約７５℃、約７６℃、約７７℃、約７８℃、約７９℃、約８０℃、約８１℃、約８２℃、約８３℃、約８４℃、又は約８５℃である。

一部の実施例では、前述の反応は室温で実施される。一部の実施例では、この反応は、室温よりも高い温度で実行され、例えば、嵩高い置換基が、反応物である化合物上に存在するときである。

式（Ｉｃ）の化合物と式（Ｉｄ）の化合物とをカップリング条件下で接触させて、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は、当業者により適切と見なされる任意の体積で実施され、反応の規模に依存する。特定の実施形態では、反応体積は、少なくとも約５０ｍＬ、少なくとも約１００ｍＬ、少なくとも約１５０ｍＬ、少なくとも約２００ｍＬ、少なくとも約２２５ｍＬ、少なくとも約２５０ｍＬ、少なくとも約５００ｍＬ、少なくとも約１Ｌ、少なくとも約２Ｌ、少なくとも約３Ｌ、少なくとも約４Ｌ又は少なくとも約５Ｌである。別の実施形態では、反応体積は、少なくとも約２００ｍＬ～少なくとも約１０，０００Ｌである。別の実施形態では、反応体積は、少なくとも約１０００Ｌ、少なくとも約５０００Ｌ又は少なくとも約１０，０００Ｌである。

上記反応は、化合物（Ｉ）を形成するのに適切と見なされる任意の時間にわたり進行することができる。特定の実施形態では、反応は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間又は約６時間にわたり進行する。特定の実施形態では、反応は、約１～約６時間にわたり進行し、別の実施形態では約１～約４時間、別の実施形態では約２～約４時間、別の実施形態では約２．５～約３．５時間にわたり進行する。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高性能液体クロマトグラフィーなどの標準技法によりモニターすることができる。一部の実施例では、反応時間は、式（Ｉｄ）の化合物上に存在する置換基に依存することになる。一部の実施例では、反応時間は、反応温度に依存することになる。一部の実施例では、反応時間は、化合物（Ｉｃ）に対してモル数が過剰な化合物（Ｉｄ）に依存することになる。ある特定の実施例では、反応は、化合物（Ｉｄ）がブロモ酢酸エチルであるとき、約３時間で室温で終了する。

本明細書には、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ、gas chromatography）によって、及び高圧液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）によって、化合物（Ｉｄ）又は（Ｉｃ）の残留量をモニターするステップを含むがこれらに限定することのない、反応の進行をモニターするための方法も記載される。一部の実施例では、反応の進行をモニターするステップは、ＴＬＣによる。一部の実施例では、反応の進行をモニターするステップは、ＧＣによる。一部の実施例では、反応の進行をモニターするステップは、ＨＰＬＣによる。

ある特定の実施例において、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は：式（Ｉ）の化合物の立体異性体として純粋な立体異性体を単離するステップ（３）をさらに含む。一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物の立体異性体として純粋な立体異性体は、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率で存在する。一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物の立体異性体として純粋な立体異性体は、少なくとも８５％の鏡像異性体過剰率で存在する。一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物の立体異性体として純粋な立体異性体は、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率で存在する。一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物の立体異性体として純粋な立体異性体は、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率で存在する。一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物の立体異性体として純粋な立体異性体は、少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率で存在する。一部の実施例では、式（Ｉ）の立体異性体として純粋な立体異性体は、少なくとも８０％のジアステレオマー過剰率で存在する。一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物の立体異性体として純粋な立体異性体は、少なくとも８５％のジアステレオマー過剰率で存在する。一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物の立体異性体として純粋な立体異性体は、少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率で存在する。一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物の立体異性体として純粋な立体異性体は、少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率で存在する。一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物の立体異性体として純粋な立体異性体は、少なくとも９９％のジアステレオマー過剰率で存在する。

一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は、カラムクロマトグラフィーによって式（Ｉ）の化合物を単離するステップをさらに含む。これらの実施例のいくつかでは、式（Ｉ）の化合物を単離するステップは、カラムクロマトグラフィーによる。一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は、式（Ｉ）の化合物の５－ニトロイソフタル酸塩の相対溶解度を使用して、式（Ｉ）の化合物を単離するステップをさらに含む。例えば、一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は、式（Ｉ）の化合物の２Ｒ３’Ｒ１’を作製するステップを含む。例えば、一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は、式（Ｉ）の化合物の２Ｒ３’Ｓ１’を作製するステップを含む。溶解度のこの相違に基づいて、例えば低溶解度対を沈殿させ且つより高い溶解度対を洗い落とすことにより、トレオ対をエリトロ対から分離することができる。

ある特定の実施例では、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は、式（Ｉｃ）の化合物と式（Ｉｄ）の化合物とを接触させて式（Ｉ）の化合物を作製する前に、式（Ｉｃ）の化合物の立体異性体を、式（Ｉｃ）の化合物の立体異性体の混合物から単離するステップを含む。これらの実施例において、式（Ｉｃ）の化合物の立体異性体の混合物は、商業的供給元から提供されてもよく又は現場で発生させてもよい。

一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法のステップ（１）は、式（Ｉａ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物とを下記の通りカップリング条件下で接触させて、式（Ｉｃ）の化合物を形成するステップを含む：

これらの実施例のいくつかにおいて、Ｒ^１はアルキルである。その他の実施例においてＲ^１はメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｉ－ペンチルである。一部の実施例では、Ｒ^１はメチル又はエチルである。一部のその他の実施例では、Ｒ^１はメチルである。その他の実施例では、Ｒ^１はエチルである。

ある特定の実施例では、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は、ステップ（１）において、式（Ｉａ－１）の化合物と式（Ｉｂ－１）の化合物とを下記の通りカップリング条件下で接触させて、式（Ｉｃ－１）の化合物を形成するステップを含む：

一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は、ステップ（１）において、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の、立体異性体として純粋な化合物を準備するステップを含む。

式（Ｉ）の化合物を作製するための方法の実施例のいずれかでは、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造（Ｉａ１）又は（Ｉａ２）を含むことができる：

一部の実施例では、式（Ｉａ１）の化合物は、式（Ｉａ２）の化合物よりも高い濃度で存在する。

一部のその他の実施例では、式（Ｉａ２）の化合物は、式（Ｉａ１）の化合物よりも高い濃度で存在する。

一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造：

を有する化合物の混合物を含む。

一部の実施例では、Ｒ^１及びＲ^２は、ピロリジニル窒素原子が、その窒素原子に関して（Ｓ）立体化学性を有するように選択される。これらの実施例の一部では、式（Ｉ）の化合物は下記の通りである：

一部の実施例では、Ｒ^１及びＲ^２は、ピロリジニル窒素原子がその窒素原子に関して（Ｒ）立体化学性を有するように選択される。一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物は下記の通りである：

式（Ｉ）の化合物を作製するための方法の一部の実施例では、ステップ（１）において、式（Ｉｂ－ｓ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物に加えて存在する：

一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は、少なくとも３０％である式（Ｉ）の化合物の収率をもたらす。一部の実施例では、収率は、少なくとも３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％である。

一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法は、キラル分割剤（chiral resolution agents）及び塩を使用して、化合物（Ｉｃ）を、化合物（Ｉｃ）とその立体異性体との混合物から単離するステップを含む。一部の実施例では、方法は、様々な塩、様々な酸、又はこれらの組合せを使用して、立体異性体、例えばジアステレオ異性体を分離するステップを含む。ある特定の実施例では、酸がニトロイソフタル酸である。

一部の実施例では、単離するステップは、フィンランド特許第４９７１３号として１９７５年９月１０日に発行されたフィンランド特許出願第１４９５／７５号明細書に記載された単離プロセスを含む。フィンランド特許出願第１４９５／７５明細書及びフィンランド特許第４９７１３号は、エリトロ－１－メチル－３－ピロリジニル－アルファ－シクロペンチルマンデレートメチルブロミド（erythro-1-methyl-3-pyrrolidinyl-alpha-cyclopentylmandelate methyl bromide）を作製するための方法について述べる。例えば、一般に、化合物（Ｉｃ）とその立体異性体との混合物は、ニトロイソフタル酸塩誘導体に変換することができる。次いで各異性体の塩の誘導体を結晶化することができる。各異性体の塩は、異なる溶解度を有する。これらの塩の溶解度の差を使用することにより、化合物（Ｉｃ）とその立体異性体との混合物のこれらのニトロイソフタル酸塩誘導体を、それぞれ、互いから分離することができる。互いに分離したら、無機塩基を使用して、ニトロフタル酸塩部分をニトロフタル酸塩誘導体化合物から除去することができる。フィンランド特許出願第１４９５／７５号明細書及びフィンランド特許第４９７１３号明細書に記載されるように、化合物（Ｉｃ）のエリトロ（ＲＲ／ＳＳ）及びトレオ（ＲＳ／ＳＲ）鏡像異性体対は、ニトロイソフタル酸塩プロセスによって互いから分離することができる。技法は、エリトロ対に比べて、トレオ対の５－ニトロイソフタル酸塩のより低い溶解度に依拠する。フィンランド特許出願第１４９５／７５号明細書又はフィンランド特許第４９７１３号明細書に記載されるように、トレオ塩は優先的に結晶化し、溶液中にエリトロ対の塩を残す。溶液を固体結晶から分離することにより、化合物IIIｃ（例えば、IIIｃ－１）のエリトロ（ＲＲ／ＳＳ）及びトレオ（ＲＳ／ＳＲ）鏡像異性体対を分離することができる。フィンランド特許出願第１４９５／７５号明細書からの又はフィンランド特許第４９７１３号明細書からの立体異性体分割技法は、参照によりその全体が、全ての目的で本明細書に組み込まれる。

上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^１はアルキルを含むことができる。上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｉ－ペンチルを含むことができる。上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^１はメチル又はエチルを含むことができる。上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^１はメチルを含むことができる。上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^１はエチルを含むことができる。

上記方法のいずれかにおいて、Ｘはハロゲン化物とすることができる。例えば、Ｘは、Ｆ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－又はこれらの組合せを含むことができる。一部の実施例において、ＸはＢｒ^－である。

上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^２はアルキルを含むことができる。上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｉ－ペンチルを含むことができる。上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^２はメチル又はエチルを含むことができる。上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^１はメチルを含むことができる。上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^２はエチルを含むことができる。

上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^１は、アルコキシカルボニルで置換されたアルキルを含むことができ、Ｒ^２はアルキルである。

上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^１は、アルコキシカルボニルで置換されたアルキルを含むことができ、Ｒ^２はメチルである。

上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^１は－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３を含むことができ、Ｒ^２はアルキルである。

上記方法のいずれかにおいて、Ｒ^１はＲ^１－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３を含むことができ、Ｒ^２はメチルである。一部の実施例では、Ｒ^１は－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２はメチルである。

本明細書の一部の実施例において、式（Ｉａ）の化合物は、化合物（４）：

である。

本明細書の一部の実施例において、式（Ｉｂ）の化合物は、化合物（７）：

である。

本明細書の一部の実施例では、式（Ｉｃ）の化合物は、化合物（８）：

である。

本明細書の一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物：

である。

本明細書の一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物は、化合物（９）：

である。

本明細書の一部の実施例では、式（Ｉｄ）の化合物は、下記の化合物：

である。

本明細書の一部の実施例では、式（Ｉｄ）の化合物は、化合物（１０）：

である。

本明細書の一部の実施例では、式（Ｉａ）の化合物は、化合物（４）：

である。一部の実施例では、化合物（４）は、化合物（３）：

とメタノール性塩基とを接触させることによって作製される。一部の実施例では、化合物（４）は、化合物（３）：

と塩基とをメタノール中で接触させることによって作製される。一部の実施例では、このメタノール性塩基は、メタノール性アルカリ又はアルカリ土類水酸化物塩基から選択される。ある特定の実施例では、メタノール性塩基は、メタノール中ＫＯＨである。一部の実施例では、このメタノール性塩基は、アルカリ又はアルカリ土類水酸化物塩基をメタノールに溶かしたものから選択される。

本明細書の一部の実施例では、式（Ｉａ）の化合物が化合物（４）：

である。一部の実施例では、化合物（４）は、化合物（３）：

とメタノール性水酸化カリウムとを接触させることによって作製される。

これらの実施例の一部では、化合物（３）とメタノール性水酸化カリウムとの接触は、約６５℃である。これらの実施例の一部では、化合物（３）とメタノール性水酸化カリウムとの接触は、約５０℃～約８０℃である。これらの実施例の一部では、化合物（３）とメタノール性水酸化カリウムとの接触は、約５０℃である。これらの実施例の一部では、化合物（３）とメタノール性水酸化カリウムとの接触は約５５℃である。これらの実施例の一部では、化合物（３）とメタノール性水酸化カリウムとの接触は、約６０℃である。これらの実施例の一部では、化合物（３）とメタノール性水酸化カリウムとの接触は、約６５℃である。一部の実施例では、方法はさらに、化合物（４）を冷却するステップを含む。一部の実施例では、方法はさらに、メタノール性水酸化カリウムからメタノールを除去するステップを含む。一部の実施例では、方法はさらに、酸を添加し、化合物（４）を有機溶媒で抽出するステップを含む。一部の実施例では、酸がＨＣｌであり、有機溶媒が酢酸エチルである。一部の実施例では、溶媒が任意の鉱酸を含む。一部の実施例では、溶媒は、リン酸緩衝液を含む。一部の実施例では、溶媒は、塩化アンモニウム溶液を含む。一部の実施例では、溶媒は、硫酸、リン酸、塩化アンモニウム溶液、一塩基性ナトリウム、リン酸カリウム（例えば、ＮａＨ_２ＰＯ_４）溶液又はこれらの組合せを含む。一部の実施例では、硫酸がＨ_２ＳＯ_４である。一部のその他の実施例では、リン酸がＨ_３ＰＯ_４である。

一部の実施例では、化合物（４）は、Grover et al., J. Org. Chem. 65: 6283-6287 (2000)に記載されるステップにより、化合物（３）：

とメタノール性塩基とを接触させることによって作製される。一部の実施例では、ジオキサラン－４－オンを、ＫＯＨとＭｅＯＨ中で反応させて、シクロペンチルマンデル酸（ＣＰＭＡ、cyclopentylmandelic acid）のＳ－鏡像異性体を形成する。一部の実施例では、約５０ｍＬのジオキサラン－４－オンを、約２７０ｍｍｏｌのＫＯＨと、１００ｍＬのＭｅＯＨ中で反応させて、シクロペンチルマンデル酸（ＣＰＭＡ）のＳ－鏡像異性体を形成する。

化合物（４）を作製する一部の実施例では、方法は、化合物（４）を結晶化するステップを含む。一部の実施例では、化合物（３）は、化合物（２）とアルカリ金属アミド及び臭化シクロペンチルとを接触させることによって作製される。一部の実施例では、アルカリ金属アミドは、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ、lithium diisopropyl amide）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ、lithium bis(trimethylsilyl)amide）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ、sodium bis(trimethylsilyl)amide）又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ、potassium bis(trimethylsilyl)amide）から選択される。一部の実施例では、アルカリ金属アミドは、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。一部の実施例では、アルカリ金属アミドは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）である。一部の実施例では、アルカリ金属アミドは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）である。

一部の実施例では、化合物（３）は、化合物（２）とＬｉＨＭＤＳ及び臭化シクロペンチルとを接触させることによって作製される。

一部の実施例では、化合物（３）は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのヘキサン溶液（例えば、ヘキサン中１．０Ｍ）を使用して、化合物（２）とＬｉＨＭＤＳとを－７８℃で接触させ、その後、１時間撹拌することによって作製される。一部の実施例では、方法はさらに、臭化シクロペンチル（１６８ｍｍｏｌ）を添加するステップを含む。一部の実施例では、反応の終了の後にＴＬＣを行ってもよい。

一部の実施例では、化合物（２）は、化合物（２）が形成されるように化合物（１）とピバルデヒド（pivaldehyde）とを接触させることにより作製される。

一部の実施例では、化合物（２）を作製する方法は、１種又は２種以上の溶媒中で実施される。溶媒は、反応を実施するために、当業者に適切と見なされる任意の溶媒とすることができる。ある特定の実施形態では、溶媒は、化合物（１）又はピバルデヒドと、目に見えるほどには反応しない。ある特定の実施形態では、溶媒は、アルカン、例えばペンタン、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、それらの異性体及びこれらの組合せであるがこれらに限定されないものから選択される。一部のその他の実施例では、溶媒が、トルエン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、キシレン又はこれらの組合せである。その他の実施例では、溶媒が、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ又はＭＴＢＥなどであるがこれらに限定されないエーテルである。一部の実施例では、溶媒は、前述の溶媒の任意の組合せである。

特定の実施形態では、溶媒がヘキサンである。

化合物（１）又はピバルデヒドの濃度は、約０．１Ｍ～約２Ｍである。一部の実施例では、若干過剰な化合物（１）又はピバルデヒドが使用される。化合物（２）を作製するための方法は、当業者により適切と見なされる任意の温度で実施される。特定の実施形態では、反応は、約０℃～約８０℃、約１０℃～約７５℃、約２０℃～約６５℃又は約３０℃～約５５℃の任意の温度で実行される。特定の実施形態では、反応は、室温である。特定の実施形態では、反応は、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、約５５℃、約５６℃、約５７℃、約５８℃、約５９℃、約６０℃、約６１℃、約６２℃、約６３℃、約６４℃、約６５℃、約６６℃、約６７℃、約６８℃、約６９℃、約７０℃、約７１℃、約７２℃、約７３℃、約７４℃、約７５℃、約７６℃、約７７℃、約７８℃、約７９℃、約８０℃、約８１℃、約８２℃、約８３℃、約８４℃又は約８５℃である。

化合物（２）を作製するための方法は、当業者により適切と見なされる任意の体積で実施され、反応の規模に依存する。特定の実施形態では、反応体積は、少なくとも約５０ｍＬ、少なくとも約１００ｍＬ、少なくとも約１５０ｍＬ、少なくとも約２００ｍＬ、少なくとも約２２５ｍＬ、少なくとも約２５０ｍＬ、少なくとも約５００ｍＬ、少なくとも約１Ｌ、少なくとも約２Ｌ、少なくとも約３Ｌ、少なくとも約４Ｌ又は少なくとも約５Ｌである。別の実施形態では、反応体積は、少なくとも約２００ｍＬ～少なくとも約１０，０００Ｌである。別の実施形態では、反応体積は、少なくとも約１０００Ｌ、少なくとも約５０００Ｌ又は少なくとも約１０，０００Ｌである。

上記反応は、化合物（２）の形成に適切と見なされる任意の時間にわたり進行することができる。特定の実施形態では、反応は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間又は約６時間にわたり進行する。特定の実施形態では、反応は、約１～約６時間にわたり進行し、別の実施形態では約１～約４時間、別の実施形態では約２～約４時間、別の実施形態では約２．５～約３．５時間にわたり進行する。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高性能液体クロマトグラフィーなどの標準技法によりモニターすることができる。一部の実施例では、化合物（２）を作製するための方法は、小さい実験室規模での生成のために反応を撹拌し、又はパイロット若しくは大規模商用生産のために反応をかき混ぜるステップを含む。

化合物（２）を作製する方法は、１種又は２種以上の溶媒中で実施される。溶媒は、反応を実施するために当業者に適切と見なされる任意の溶媒とすることができる。ある特定の実施形態では、溶媒は、化合物（１）又はピバルデヒドと目に見えるほどには反応しない。特定の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。一部の実施例では、溶媒は、エーテル、エステル、芳香族、アルカン、塩素化溶媒及びケトンからなる群から選択される。一部の実施例では、溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）からなる群から選択される。一部の実施例では、溶媒がエーテルであるとき、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエチル（ＭＴＢＥ）及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒がエステルであるとき、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒が芳香族であるとき、溶媒は、トルエン、クロロベンゼン、キシレン及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒がアルカンであるとき、溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒が塩素化溶媒であるとき、溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒がケトンであるとき、溶媒は、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）から選択される。一部の実施例では、溶媒は、前述の溶媒のいずれかの組合せである。一部の実施例では、溶媒は、上記エーテル、エステル、芳香族、アルカン、塩素化溶媒及びケトン溶媒のいずれかの組合せである。一部の実施例では、溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルエチルケトン及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルエチルケトン又はこれらの組合せを含む。

化合物（２）を作製するための方法は、当業者により適切と見なされる任意の温度で実施される。特定の実施形態では、反応は、約０℃～約８０℃、約１０℃～約７５℃、約２０℃～約６５℃又は約３０℃～約５５℃の任意の温度で実行される。特定の実施形態では、反応は室温である。特定の実施形態では、反応は、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、約５５℃、約５６℃、約５７℃、約５８℃、約５９℃、約６０℃、約６１℃、約６２℃、約６３℃、約６４℃、約６５℃、約６６℃、約６７℃、約６８℃、約６９℃、約７０℃、約７１℃、約７２℃、約７３℃、約７４℃、約７５℃、約７６℃、約７７℃、約７８℃、約７９℃、約８０℃、約８１℃、約８２℃、約８３℃、約８４℃又は約８５℃である。

化合物（２）を作製する方法は、当業者により適切と見なされる任意の体積で実施され、反応の規模に依存する。特定の実施形態では、反応体積は、少なくとも約５０ｍＬ、少なくとも約１００ｍＬ、少なくとも約１５０ｍＬ、少なくとも約２００ｍＬ、少なくとも約２２５ｍＬ、少なくとも約２５０ｍＬ、少なくとも約５００ｍＬ、少なくとも約１Ｌ、少なくとも約２Ｌ、少なくとも約３Ｌ、少なくとも約４Ｌ又は少なくとも約５Ｌである。別の実施形態では、反応体積は、少なくとも約２００ｍＬ～少なくとも約１０，０００Ｌである。別の実施形態では、反応体積は、少なくとも約１０００Ｌ、少なくとも約５０００Ｌ又は少なくとも約１０，０００Ｌである。

上記反応は、化合物（２）の形成に適切と見なされる任意の時間にわたり進行することができる。特定の実施形態では、反応は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間又は約６時間にわたり進行する。特定の実施形態では、反応は、約１～約６時間にわたり進行し、別の実施形態では約１～約４時間、別の実施形態では約２～約４時間、別の実施形態では約２．５～約３．５時間にわたり進行する。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高性能液体クロマトグラフィーなどの標準技法によりモニターすることができる。

一部の実施例では、反応は、ＴＬＣによって試薬の消費を観察することによりモニターされる。

化合物（３）を作製する方法は、ヘキサン中で実施される。溶媒は、反応を実施するために当業者により適切と見なされる任意の溶媒とすることができる。ある特定の実施形態では、溶媒は、化合物（２）、ＬｉＨＭＤＳ又はシクロプロピル－ブロミドと目に見えるほどには反応しない。特定の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。

一部の実施例では、溶媒は、エーテル、エステル、芳香族、アルカン、塩素化溶媒及びケトンからなる群から選択される。一部の実施例では、溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）からなる群から選択される。一部の実施例では、溶媒がエーテルであるとき、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエチル（ＭＴＢＥ）及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒がエステルであるとき、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒が芳香族であるとき、溶媒は、トルエン、クロロベンゼン、キシレン及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒がアルカンであるとき、溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒が塩素化溶媒であるとき、溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒がケトンであるとき、溶媒は、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）から選択される。一部の実施例では、溶媒は、前述の溶媒のいずれかの組合せである。一部の実施例では、溶媒は、上記エーテル、エステル、芳香族、アルカン、塩素化溶媒及びケトン溶媒のいずれかの組合せである。一部の実施例では、溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルエチルケトン及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルエチルケトン又はこれらの組合せを含む。

化合物（３）を作製するための方法は、好ましくは、塩基と共に実施される。特定の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される。

化合物（２）、ＬｉＨＭＤＳ又はシクロプロピル－ブロミドの濃度は、約０．０１Ｍ～約２Ｍである。化合物（３）を作製するための方法は、当業者により適切と見なされる任意の温度で実施される。一部の実施例では、反応は、低温で、例えば－７８℃又は約－７０～－８０℃で開始される。一部の実施例では、反応は、ゆっくりと連続的に撹拌しながら室温までゆっくり温める。特定の実施形態では、反応は、約－８０℃～約２５℃、約－７０℃～約２５℃、約－６０℃～約２５℃又は約－５０℃～約２５℃の任意の温度で実行される。化合物（３）を作製するための方法は、当業者により適切と見なされる任意の体積で実施され、反応の規模に依存する。特定の実施形態では、反応体積は、少なくとも約５０ｍＬ、少なくとも約１００ｍＬ、少なくとも約１５０ｍＬ、少なくとも約２００ｍＬ、少なくとも約２２５ｍＬ、少なくとも約２５０ｍＬ、少なくとも約５００ｍＬ、少なくとも約１Ｌ、少なくとも約２Ｌ、少なくとも約３Ｌ、少なくとも約４Ｌ又は少なくとも約５Ｌである。別の実施形態では、反応体積は、少なくとも約２００ｍＬ～少なくとも約１０，０００Ｌである。別の実施形態では、反応体積は、少なくとも約１０００Ｌ、少なくとも約５０００Ｌ又は少なくとも約１０，０００Ｌである。上記反応は、化合物（３）の形成に適切と見なされる任意の時間にわたり進行することができる。特定の実施形態では、反応は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、又は約６時間にわたり進行する。特定の実施形態では、反応は、約１～約６時間にわたり進行し、別の実施形態では約１～約４時間、別の実施形態では約２～約４時間、別の実施形態では約２．５～約３．５時間にわたり進行する。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高性能液体クロマトグラフィーなどの標準技法によってモニターすることができる。一部の実施例では、反応は、ＴＬＣによって試薬の消費を観察することにより、モニターされる。

一部の実施例では、式（Ｉｂ）の化合物は、化合物（７）：

である。一部の実施例では、化合物（７）は、化合物（６）と還元剤とを接触させることによって作製される：

化合物（７）を作製する方法は、１種又は２種以上の非プロトン性非ハロゲン化溶媒中で実施されてもよい。その他の実施例では、溶媒は、反応を実施するために当業者に適切と見なされる任意の溶媒とすることができる。ある特定の実施形態では、溶媒は、炭化水素溶媒、例えば限定するものではないがペンタン、ヘキサン、ヘプタン、芳香族炭化水素溶媒、例えば限定するものではないがトルエン、キシレン、エーテル溶媒、例えば限定するものではないがＴＨＦ、ＭＴＢＥ、メチル－ＴＨＦ及びこれらの組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、溶媒は、トルエンとＴＨＦとの混合物である。例えば、溶媒は、５０ｖ／ｖ％のトルエン及び５０ｖ／ｖ％のＴＨＦとすることができる。特定の実施形態では、溶媒は、トルエンである。

一部の実施例では、溶媒は、エーテル、エステル、芳香族、アルカン及びケトンからなる群から選択される。一部の実施例では、溶媒は、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）からなる群から選択される。一部の実施例では、溶媒がエーテルであるとき、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエチル（ＭＴＢＥ）及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒がエステルであるとき、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒が芳香族であるとき、溶媒は、トルエン、キシレン及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒がアルカンであるとき、溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン及びこれらの組合せから選択される。一部の実施例では、溶媒がケトンであるとき、溶媒は、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）から選択される。一部の実施例では、溶媒は、前述の溶媒のいずれかの組合せである。一部の実施例では、溶媒は、上記エーテル、エステル、芳香族、アルカン及びケトン溶媒のいずれかの組合せである。一部の実施例では、溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルエチルケトン及びこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルエチルケトン又はこれらの組合せを含む。

化合物（７）を作製するための方法は、好ましくは還元剤と共に実施される。

化合物（６）の濃度は、約０．１Ｍ～約２Ｍである。化合物（７）を作製するための方法は、当業者により適切と見なされる任意の温度で実施される。特定の実施形態では、反応は、約０℃～約８０℃、約１０℃～約７５℃、約２０℃～約６５℃又は約３０℃から約５５℃の任意の温度で実行される。特定の実施形態では、反応は、室温である。特定の実施形態では、反応は、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、約５５℃、約５６℃、約５７℃、約５８℃、約５９℃、約６０℃、約６１℃、約６２℃、約６３℃、約６４℃、約６５℃、約６６℃、約６７℃、約６８℃、約６９℃、約７０℃、約７１℃、約７２℃、約７３℃、約７４℃、約７５℃、約７６℃、約７７℃、約７８℃、約７９℃、約８０℃、約８１℃、約８２℃、約８３℃、約８４℃又は約８５℃である。

化合物（７）を作製するための方法は、当業者により適切と見なされる任意の体積で実施され、反応の規模に依存する。特定の実施形態では、反応体積は、少なくとも約５０ｍＬ、少なくとも約１００ｍＬ、少なくとも約１５０ｍＬ、少なくとも約２００ｍＬ、少なくとも約２２５ｍＬ、少なくとも約２５０ｍＬ、少なくとも約５００ｍＬ、少なくとも約１Ｌ、少なくとも約２Ｌ、少なくとも約３Ｌ、少なくとも約４Ｌ又は少なくとも約５Ｌである。別の実施形態では、反応体積は、少なくとも約２００ｍＬ～少なくとも約１０，０００Ｌである。別の実施形態では、反応体積は、少なくとも約１０００Ｌ、少なくとも約５０００Ｌ、少なくとも約１０，０００Ｌ、少なくとも約２５，０００Ｌ、少なくとも約５０，０００Ｌ、少なくとも約７５，０００Ｌ又は少なくとも約１０，０００Ｌである。

上記反応は、化合物（７）の形成に適切と見なされる任意の時間にわたり進行することができる。特定の実施形態では、反応は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、又は約６時間にわたり進行する。特定の実施形態では、反応は、約１～約６時間にわたり進行し、別の実施形態では約１～約４時間、別の実施形態では約２～約４時間、別の実施形態では約２．５～約３．５時間にわたり進行する。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高性能液体クロマトグラフィーなどの標準技法によってモニターすることができる。

本明細書の方法は、反応が進行するにつれて撹拌し又はかき混ぜるステップをさらに含んでもよい。

一部の実施例では、化合物（６）は、Ｒ（－）－リンゴ酸、化合物（５）と、メチルアミンとを接触させることによって作製される：

化合物（６）を作製する方法は、１種又は２種以上の溶媒中で実施される。溶媒は、反応を実施するために当業者に適切と見なされる任意の溶媒とすることができる。ある特定の実施形態では、溶媒は、化合物（５）又はメチル－アミンと、目に見えるほどには反応しない。ある特定の実施形態では、溶媒は、水の共沸除去を可能にするが、反応には関与しない。ある特定の実施形態では、溶媒は、トルエンから選択される。

化合物（５）又はメチル－アミンの濃度は、約０．１Ｍ～約２Ｍである。一部の実施例では、僅かに過剰なメチルアミンを使用して、イミドを上回るジアミドの形成を回避する。一部の実施例では、過剰量のメチルアミンは、１０～２０モル％過剰である。

化合物（５）を作製するための方法は、当業者により適切と見なされる任意の温度で実施される。特定の実施形態では、反応は、約０℃～約８０℃、約１０℃～約７５℃、約２０℃～約６５℃又は約３０℃～約５５℃の任意の温度で実行される。特定の実施形態では、反応は室温である。特定の実施形態では、反応は、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、約５５℃、約５６℃、約５７℃、約５８℃、約５９℃、約６０℃、約６１℃、約６２℃、約６３℃、約６４℃、約６５℃、約６６℃、約６７℃、約６８℃、約６９℃、約７０℃、約７１℃、約７２℃、約７３℃、約７４℃、約７５℃、約７６℃、約７７℃、約７８℃、約７９℃、約８０℃、約８１℃、約８２℃、約８３℃、約８４℃又は約８５℃である。

化合物（５）を作製するための方法は、当業者により適切と見なされる任意の体積で実施され、反応の規模に依存する。特定の実施形態では、反応体積は、少なくとも約５０ｍＬ、少なくとも約１００ｍＬ、少なくとも約１５０ｍＬ、少なくとも約２００ｍＬ、少なくとも約２２５ｍＬ、少なくとも約２５０ｍＬ、少なくとも約５００ｍＬ、少なくとも約１Ｌ、少なくとも約２Ｌ、少なくとも約３Ｌ、少なくとも約４Ｌ又は少なくとも約５Ｌである。別の実施形態では、反応体積は、少なくとも約２００ｍＬ～少なくとも約１０，０００Ｌである。別の実施形態では、反応体積は、少なくとも約１０００Ｌ、少なくとも約５０００Ｌ又は少なくとも約１０，０００Ｌである。

上記反応は、化合物（５）の形成に適切と見なされる任意の時間にわたり進行することができる。特定の実施形態では、反応は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間又は約６時間にわたり進行する。特定の実施形態では、反応は、約１～約６時間にわたり進行し、別の実施形態では約１～約４時間、別の実施形態では約２～約４時間、別の実施形態では約２．５～約３．５時間にわたり進行する。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高性能液体クロマトグラフィーなどの標準技法によってモニターすることができる。

一部の実施例では、Ｒ（－）－リンゴ酸、化合物（５）は、Ｒ（－）－リンゴ酸、化合物（５）を、化合物（５）を含む混合物から単離することによって作製される。一部の実施例では、Ｒ（－）－リンゴ酸は、商業的に調達される。

一部の実施例では、Ｒ（－）－リンゴ酸、化合物（５）は、Ｒ（－）－リンゴ酸、化合物（５）を、化合物（５）を含むラセミ混合物から単離することによって作製される。一部の実施例では、Ｒ（－）－リンゴ酸は、商業的に調達される。

上記反応ステップのいずれかにおいて、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又は高性能液体クロマトグラフィーなどの標準技法によってモニターすることができる。一部の実施例では、反応は、ＴＬＣによって試薬の消費を観察することにより、モニターされる。

Ｃ． Ｒ－１－メチル－ピロリジン－３－オールを作製するための方法
本明細書のある特定の実施例では、本開示は、式（Ｉｂ）：

の化合物を作製するための方法について述べる。一部の実施例では、Ｒ^１はアルキルである。一部の実施例では、方法は、化合物（５）：

を準備するステップを含む。一部の実施例では、方法は、化合物（５）とアルキル－アミンとを接触させて、式Ｉｂｃの化合物を形成するステップを含む：

一部の実施例では、アルキルアミンはメチルアミンであり、Ｒ^１はメチルである。一部の実施例では、方法はさらに、化合物（Ｉｂｃ）と還元剤とを接触させて、式（Ｉｂ）の化合物を形成するステップを含む：

一部の実施例において、Ｒ^１はアルキルである。その他の実施例において、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｉ－ペンチルである。ある特定の実施例において、Ｒ^１はメチル又はエチルである。一部の実施例において、Ｒ^１はメチルである。ある特定の実施例において、Ｒ^１はエチルである。一部の実施例において、式（Ｉｂ）の化合物は、化合物（７）：

である。一部の実施例では、化合物（６）は、Ｒ（－）－リンゴ酸、化合物（５）と、メチルアミンとを接触させることによって作製される：

これらの実施例のいくつかにおいて、Ｒ（－）－リンゴ酸、化合物（５）は、Ｒ（－）－リンゴ酸、化合物（５）を、Ｒ（－）－リンゴ酸とＬ（＋）－リンゴ酸との混合物から単離することによって作製される。これらの実施例のその他いくつかでは、Ｒ（－）－リンゴ酸、化合物（５）は、Ｒ（－）－リンゴ酸、化合物（５）を、化合物（５）を含むラセミ混合物から単離することによって作製される。

ある特定の実施例では、Ｒ－１－メチル－ピロリジン－３－オールは、当業者に公知の方法により調製することができる。例えば、Ｒ－１－メチル－ピロリジン－３－オールは、アルキルハロゲン化物を使用し、その後、Ｒ－鏡像異性体のキラル分割によって、調製することができる。他の有用な手法は、ＥＰ ０ ２６９ ３５８に記載されている。米国特許出願公開第２００７／０１２３５５７号明細書も参照されたい。

Ｄ．本明細書に記載される方法によって作製された化合物及び医薬組成物
一部の実施例では、本明細書において、化合物、化合物の混合物、立体異性体の混合物又はこれらの組合せであって、本明細書に記載される方法により調製された化合物、化合物の混合物、立体異性体の混合物が記載される。

一部の実施例では、本明細書において、上記方法の生成物が提供される。

一部の実施例では、本明細書において、式（Ｉ）：

の化合物を作製するための方法の生成物であって、
（式中：
Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれいずれの場合も独立して、アルキル、及びアルコキシカルボニルで置換されたアルキルから選択され；
２により示される炭素原子に関する立体化学配置はＲであり；
３’により示される炭素原子に関する立体化学配置はＲであり；且つ
Ｘ^－は、アニオンである。）
生成物が提供される。

一部の実施例では、本明細書において、式（Ｉｂ）：

の化合物を作製するための方法の生成物であって；
（式中、Ｒ^１は、アルキルからなる群から選択される。）
生成物が提供される。

一部の実施例では、２により示される炭素は、（Ｒ）立体化学性を有し、^＊３’により示される炭素は（Ｒ）立体化学性を有する。一部の実施例では、Ｒ^１はメチルである。一部の実施例では、Ｒ^１はエチルである。一部の実施例では、Ｒ^１はメチルである。一部の実施例では、Ｒ^１は－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

一部の実施例では、２により示される炭素は（Ｒ）立体化学性を有し、^＊３’により示される炭素は（Ｒ）立体化学性を有し、^＊１’により示される炭素は（Ｒ）又は（Ｓ）立体化学性を有する。一部の実施例では、Ｒ^１はメチルである。一部の実施例では、Ｒ^１はエチルである。

一部の実施例では、２により示される炭素は（Ｒ）立体化学性を有し、^＊３’により示される炭素は（Ｒ）立体化学性を有し、^＊１’により示される炭素は（Ｒ）立体化学性を有する。一部の実施例では、Ｒ^１はメチルである。一部の実施例では、Ｒ^１はエチルである。

一部の実施例では、２により示される炭素は（Ｒ）立体化学性を有し、^＊３’により示される炭素は（Ｒ）立体化学性を有し、^＊１’により示される炭素は（Ｓ）立体化学性を有する。一部の実施例では、Ｒ^１はメチルである。一部の実施例では、Ｒ^１はエチルである。

一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物は

である。

一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物は

である。

一部の実施例では、式（Ｉ）の化合物は

である。

一部の実施例では、本明細書において、下記の構造（Ｉａ１ａ）及び（Ｉａ２ｂ）：

を有する化合物の混合物を含む組成物について記載する。

一部の実施例では、構造（Ｉａ１）及び（Ｉａ２）の化合物は、本明細書で述べる方法により調製される。一部の実施例では、化合物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は塩と共に製剤化される。

一部の実施例では、構造（Ｉａ１ａ）及び（Ｉａ２ｂ）の化合物は、本明細書で述べる方法により調製される。一部の実施例では、化合物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は塩と共に製剤化される。

一部の実施例では、本明細書において、本明細書で述べる方法により調製された化合物を含む医薬組成物について記載する。一部の実施例では、組成物は、局所剤として製剤化される。

一部の実施例では、本明細書において、本明細書で述べた方法により調製された化合物を含む、多形、共結晶、水和物及び溶媒和物について記載する。

一部の実施例では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法によって調製された化合物を含む、多形、共結晶、水和物及び溶媒和物について記載する。

一部の実施例では、本明細書において、式（II）の化合物を作製するための方法により調製された化合物を含む、多形、共結晶、水和物及び溶媒和物について記載する。

Ｅ．グリコピロニウム塩を使用する方法
本開示は、疾患、状態又は障害、例えば多汗症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、グリコピロニウム化合物（例えば、３’（Ｒ）－［Ｒ－シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトイ］－１’－エチル－１’メトキシカルボニルピロリジニウムブロミドなどのグリコピロニウム塩）などであるがこれらに限定することのない本明細書に開示される療法上有効な量の又は１種若しくは２種以上の化合物を投与するステップを含む、方法について記載する。疾患、障害及び／又は状態には、多汗症又は不安症に関連付けられるものが含まれるがこれらに限定するものではない。疾患、障害及び／又は状態には、抗コリン作用薬が療法剤である任意の徴候が含まれるが、これらに限定するものではない。本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、胃腸障害を治療するステップを含む。一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、胃炎、下痢、幽門痙攣、憩室炎、潰瘍性大腸炎、吐き気及び嘔吐から選択される胃腸障害を治療するステップを含む。

本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、泌尿生殖器障害を治療するステップを含む。本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、膀胱炎、尿道炎及び前立腺炎から選択される泌尿生殖器障害を治療するステップを含む。

本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、呼吸器障害を治療するステップを含む。本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、喘息、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、chronic obstructive pulmonary disease）から選択される呼吸器障害を治療するステップを含む。

本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、過敏性迷走神経に起因する洞性徐脈を治療するステップを含む。

本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、不眠症を治療するステップを含む。本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、短期的に不眠症を治療するステップを含む。

本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、立ち眩みを治療するステップを含む。本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、眩暈を治療するステップを含む。本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、乗り物酔いに関連した症状を改善するステップを含む。

本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、制唾効果を発揮させるステップを含む。本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、唾液生成を媒介するステップを含む。本明細書の一部の実施例では、疾患、状態又は障害を治療する方法は、鎮静効果を発揮させるステップを含む。

本明細書において、対象には、哺乳動物が含まれ、一般にはヒトも同様に含まれ、特に、しかし必然的にはヒトに限定される。一部の実施例では、対象は、特定の患者集団、例えば男性、女性、成人、子供又は限定するものではないが多汗症などの状態を有する人々によって特徴付けられる。

一部の実施例では、本明細書において、多汗症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載された方法によって調製された化合物を含む組成物又は本明細書に記載された組成物を投与するステップを含む、方法が記載される。

一部の実施例では、本明細書において、抗コリン作用剤を必要とすることを特徴とする疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される方法によって調製された化合物を含む組成物又は本明細書に記載される組成物を投与するステップを含む、方法が記載される。

本明細書の一部の実施例では、対象は哺乳動物である。ある特定の実施例では、対象はヒトである。ある特定のその他の実施例では、ヒトが多汗症である。ある特定のその他の実施例では、ヒトが多汗症に罹患している。

本明細書に記載される化合物は、単独で又は１種若しくは２種以上の追加の療法剤と一緒に投与することができる。１種又は２種以上の追加の療法剤は、本明細書に記載される化合物の投与の直前、投与と同時又は投与の直後に、投与することができる。本開示は、１種又は２種以上の追加の療法剤と組み合わせて、本明細書に記載される化合物のいずれかを含む医薬組成物、及びそれを必要とする対象にそのような組合せを投与するステップを含む治療方法も含む。

本開示は、本明細書に記載される化合物の医薬組成物、例えば、本明細書に記載される化合物、その塩、立体異性体、立体異性体の混合物、多形及び薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含む組成物を、含む。適切な担体、希釈剤及び賦形剤の例には：適正な組成物ｐＨを維持するための緩衝剤（例えば、クエン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、シュウ酸緩衝剤など）、担体タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、生理食塩液、ポリオール（例えば、トレハロース、スクロース、キシリトール、ソルビトール及び同様のもの）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキソレート及び同様のもの）、抗菌剤及び抗酸化剤が含まれるがこれらに限定するものではない。

本発明の別の態様では、前述の又は以下の実施形態のいずれかを含む、本明細書に記載される化合物の多形又は非晶質形態と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物がある。

本明細書に記載される化合物又は組成物は、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体及び薬学的に許容される媒体などの添加剤と共に製剤化することにより、医薬組成物として製剤化することができる。適切な、薬学的に許容される賦形剤、担体及び媒体は、加工剤及び薬物送達調節剤及び強化剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂及び同様のものなど、並びにこれらのいずれか２種又は３種以上の組合せを含む。その他の適切な、薬学的に許容される賦形剤は、参照によりその全体が全ての目的で本明細書に組み込まれる、“Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub. Co., New Jersey (1991)並びに“Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition (2003)及び21st edition (2005)に記載されている。

医薬組成物は、単位用量が、療法上の若しくは抑制の効果を示すのに十分な用量であり又は本明細書に記載される疾患若しくは状態を変調させ若しくは治療するのに有効な量である、単位用量製剤を含むことができる。単位用量は、療法上の若しくは抑制の効果を発揮させるのに単回用量として十分であってもよく、又は本明細書に記載される疾患若しくは状態を変調させ若しくは治療するのに有効な量であってもよい。或いは単位用量は、障害の治療若しくは抑制の過程で周期的に投与される、又は本明細書に記載される疾患若しくは状態を変調させ若しくは治療する、用量であってもよい。

本発明の化合物又は組成物を含有する医薬組成物は、例えば溶液、懸濁液又は乳濁液を含む、対象となる投与方法に適切な任意の形態であってもよい。一部の実施例では、本明細書に記載される組成物は、局所施用に適切である。一部の実施例では、液体担体は、溶液、懸濁液及び乳濁液を調製する際に典型的に使用される。本発明の実施に際して使用することが企図される液体担体には、例えば、水、生理食塩液、薬学的に許容される有機溶媒、薬学的に許容される油又は脂肪及び同様のもの、並びにこれらの２種又は３種以上の混合物が含まれる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養剤、緩衝液、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定化剤及び同様のものなど、その他の適切な薬学的に許容される添加剤を含有してもよい。適切な有機溶媒には、例えば、エタノールなどの１価アルコール、グリコールなどの多価アルコールが含まれる。適切な油には、例えば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油及び同様のものが含まれる。

本発明の化合物又は組成物は、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及び媒体を所望通りに含有する投薬単位製剤として、局所的に投与されてもよい。例えば、投与の適切な様式には、経皮又は経粘膜、鼻内（例えば、鼻粘膜を介する）及び同様のもの、並びに対象における特定の又は罹患した部位に直接的なものが含まれる。局所投与では、経皮パッチ又はイオン泳動デバイスなどの経皮投与の使用を含んでもよい。化合物又は組成物は、所望の投与経路に適切な、薬学的に許容される担体、アジュバント及び媒体と混合される。本明細書で使用される、記載される化合物は、固体形態で、液体形態で、エアゾール形態で又は錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル剤、顆粒剤、クリーム剤、溶液剤、乳剤、分散剤の形態で、及びその他の適切な形態で投与することができる。化合物は、プロドラッグとして投与することもでき、このプロドラッグは、治療される対象内で、療法上有効な形態に変換されるものである。追加の投与方法は、当技術分野で公知である。
［実施例］

Ｆ．実施例
他に指示しない限り、化学試薬は、商業上入手可能な供給元から購入した。

本明細書で使用される試薬は、商業上の供給業者から入手可能であり、他に本明細書で指定しない限り又は本明細書に試薬の調製が記載されない限り、商業上入手可能な供給元から購入した。

以下の合成の記載は、図１に例示される番号が付された化合物を指す。図１中のこれらの化合物を指す番号は、この実施例では太字であり下線が引かれる。

Ｒ（－）－シクロペンチルマンデル酸（４）の合成
Ｒ（－）－シクロペンチルマンデル酸（化合物４）は、図１のスキームによりＲ（－）－マンデル酸（化合物１）から開始して合成することができる。化合物１及び４は、Sigma-Aldrich社から購入することもできる。

ステップ１：化合物２の作製。
Ｒ（－）－マンデル酸（１）をヘキサン中に懸濁し、ピバルデヒド及び触媒量のトリフルオロメタンスルホン酸と室温で混合して、混合物を形成した。詳細には、Ｒ（－）－マンデル酸のヘキサン懸濁液（５０ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を、ピバルデヒド（４２．７ｍｌ、３９６ｍｍｏｌ）と混合し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（１．２３ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）と室温で混合した。混合物を３６℃に温め、次いで約５時間反応させた。反応の後、出発材料が検出できなくなるまでＴＬＣを５時間行った。次いで混合物を室温に冷却した。次いで混合物を室温に冷却し、８％の水性重炭酸ナトリウムで処理した。水性層を除去し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中での溶媒の濾過及び除去後、粗製生成物を再結晶化させて、（５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（化合物２）が収率８８％（Ｓ－鏡像異性体収率当たり）で得られた。

ステップ２：化合物３の作製。
一般に、化合物２をリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ、lithium hexamethyl disilazide）とヘキサン中で、－７８℃で１時間撹拌しながら反応させた。次に、臭化シクロペンチルを、化合物２とＬｉＨＭＤＳとの反応に添加した。反応を約４時間冷却したままにし、次いでゆっくり室温まで温め、さらに少なくとも１２時間反応させた。次いで得られた混合物を、１０％の水性塩化アンモニウムで処理した。水性層を廃棄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残留物をヘキサンから再結晶化して、純粋な生成物（５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－シクロペンチル－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（３）を、６３％の収率（Ｓ－鏡像異性体収率当たり）で得た。ある特定の場合、－７８℃で、リチウムビス－（トリメチルシリル）アミドのヘキサン溶液（１２０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を化合物２（２５ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ、乾燥ＴＨＦ １００ｍｌに溶解した）に添加し、１時間撹拌し、その後、臭化シクロペンチル（２５ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を－７８℃で４時間保持し、次いでゆっくりと室温まで温め、さらに１２時間反応させた。反応の終了後、ＴＬＣを行った。撹拌しながら、ＮＨ_４Ｃｌの１０％の溶液（２５ｍｌ）を混合物に添加した。次いで混合物を、１０％のＮＨ_４Ｃｌ溶液（２００ｍｌ）が入っている分液漏斗に注いだ。水性層を廃棄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、次いでこれをヘキサン中に再結晶化して、純粋な生成物（２０．３６ｇ、収率６３％、白色結晶）を得た。

ステップ３：化合物４の作製。
Ｒ（－）－シクロペンチルマンデル酸（化合物４）は、化合物３を、水性メタノール性水酸化カリウム中に６５℃で４時間供給することによって、調製した。この混合物を室温まで冷却し、真空中でメタノールを除去した後、水溶液を、塩酸水溶液で酸性化した。次いで水溶液を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、再結晶化を行った後、純粋なＲ（－）－シクロペンチルマンデル酸（化合物４）を、６２％の収率（Ｓ－鏡像異性体収率に基づく）で得た。

（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オール（７）の合成。
（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オール（化合物７）を、Ｒ（－）－リンゴ酸で開始して調製した。

ステップ４：化合物６の作製。
Ｒ（－）－リンゴ酸（（Ｓ）－２－ヒドロキシコハク酸としても公知である）（化合物５）をメチルアミン（ＣＨ_３ＮＨ_２）と反応させて、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２，５－ジオン（化合物６）を形成した。（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２，５－ジオン（６）を還元剤で処理して、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オール（化合物７）を形成した。ある場合には、化合物６の還元を、ＮａＡｌＨ_４／ＬｉＣｌを使用して行った。塩化リチウム（０．１１モル）をＴＨＦに溶かした冷却溶液に、ＮａＡｌＨ_４（０．２２モル）をトルエン／ＴＨＦに溶かしたものを、アルゴン中で添加した。Ｎ－メチルスクシンイミド（０．０８３モル）をＴＨＦに溶かしたものを、温度を１５℃よりも低く保持しながら添加した。添加が終了した後、反応を室温まで温めた。室温で３０分後、反応を、２時間にわたり４０℃よりも高く加熱した。次いで反応を５℃未満に冷却し、次いでトルエン（５０ｍｌ）を添加した。次いで水（９ｍｌ）を、温度を１５℃よりも低く保持しながらゆっくり添加した。追加のＨ_２Ｏ又は水性ＮａＯＨを、必要に応じて使用した。不溶性無機塩を、濾過によって除去する。これらの固形分を、追加のＴＨＦ又はトルエンで洗浄して、ＧＬＣ分析により決定されるように、Ｎ－メチルピロールを含有した溶液を得る。

２Ｒ３’Ｒ－グリコピロレート塩基（８）の合成
ステップ５：化合物８の作製。
１，１－カルボニルジイミドアゾール（ＣＤＩ）活性化エステル化を使用して、Ｒ（－）－シクロペンチルマンデル酸（４）を、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オール（７）にカップリングし、ジアステレオマーとして純粋な２Ｒ３’Ｒ－グリコピロレート塩基（化合物８）を作製した。Ｒ２Ｒ３’Ｒ－グリコピロレート塩基（化合物８）を、９０％よりも高い収率で得た。

臭化３’（Ｒ）－［Ｒ－シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトイ］－１’－エチル－１’メトキシカルボニルピロリジニウム（９）の合成
ステップ６：化合物９の作製。
グリコピロレート塩基、化合物８（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル－（Ｒ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセテート）を、乾燥アセトニトリル中、ブロモ酢酸メチルで室温で、３時間撹拌しながら処理した。粗製生成物を少量の塩化メチレンに溶解し、乾燥エチルエーテル中に注いで、沈殿物を得た。この手順を３回繰り返して、臭化３’（Ｒ）－［Ｒ－シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトイ］－１’－エチル－１’メトキシカルボニルピロリジニウムとしても公知の臭化（３Ｒ）－３－（（Ｒ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１－メチルピロリジン－１－イウム（化合物９）を、８９％の収率で得た。

下記の合成の記載は、図２に例示される、番号が付された化合物を指す。図２のこれらの化合物を指す番号は、この実施例では太字であり下線が引かれている。

Ｒ（－）－シクロペンチルマンデル酸（４）の合成
Ｒ（－）－シクロペンチルマンデル酸（化合物４）は、実施例１によるＲ（－）－マンデル酸（化合物１）で開始して合成することができる。

ステップ１：化合物２の作製。
Ｒ（－）－マンデル酸（１）をヘキサンに懸濁し、ピバルデヒド及び触媒量のトリフルオロメタンスルホン酸と室温で混合して、混合物を形成した。混合物を３６℃に温め、次いで約５時間反応させた。次いで混合物を室温まで冷却し、８％の水性重炭酸ナトリウムで処理した。水性層を除去し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中での溶媒の濾過及び除去の後、粗製生成物を再結晶化させて、（５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（化合物２）が８８％の収率（Ｓ－鏡像異性体収率当たり）で得られた。

ステップ２：化合物３の作製。
化合物２を、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）と、ヘキサン中、－７８℃で、１時間撹拌しながら反応させた。次に、臭化シクロペンチルを、化合物２及びＬｉＨＭＤＳを含む反応混合物に添加した。反応を、約４時間冷却したままにし、次いでゆっくり室温まで温め、さらに少なくとも１２時間反応させた。次いで得られた混合物を、１０％の水性塩化アンモニウムで処理した。水性層を廃棄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をヘキサンから再結晶化させて、純粋な生成物（５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－シクロペンチル－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（３）を、６３％の収率（Ｓ－鏡像異性体収率当たり）で得た。

ステップ３：化合物４の作製。
Ｒ（－）－シクロペンチルマンデル酸（化合物４）は、化合物３を、水性メタノール性水酸化カリウムに、６５℃で４時間にわたり供給することによって調製した。この混合物を室温に冷却し、真空中でメタノールを除去した後、水溶液を、塩酸水溶液で酸性化した。次いで水溶液を、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、再結晶化を行った後、純粋なＲ（－）－シクロペンチルマンデル酸（化合物４）が、６２％の収率（Ｓ－鏡像異性体収率に基づく）で得られた。

次に、１－メチル－３－ピリジノール（２０）のラセミ混合物を得た：

２Ｒ３’Ｒ－グリコピロレート塩基（８）の合成
ステップ４：化合物８の作製。
鏡像異性体として純粋なＲ（－）－シクロペンチルマンデル酸（４）を、１，１－カルボニルジイミドアゾール（ＣＤＩ）活性化エステル化を使用してラセミ１－メチル－３－ピリジノール（２０）にカップリングし、下記のエリトロ－及びトレオ－グリコピロレート塩基（それぞれ、化合物８及び２１）の鏡像異性体として純粋な混合物を作製した：

次いで２Ｒ３’Ｒ－グリコピロレート塩基（化合物８）を、フィンランド特許第４９７１３号明細書の５－ニトロイソフタル酸塩の手順を使用して分割して、鏡像異性体として純粋な２Ｒ３’Ｒ（エリトロ）並びに純粋な２Ｒ３’Ｓ（トレオ）を得た。この実施例では、２Ｒ３’Ｓ（トレオ）を廃棄した。２Ｒ３’Ｒ（エリトロ）を、立体異性体として純粋な化合物８として分離した。

ステップ６：化合物９の作製。
グリコピロレート塩基、化合物８を、乾燥アセトニトリル中、ブロモ酢酸メチルで室温で、３時間撹拌しながら処理した。粗製生成物を少量の塩化メチレンに溶解し、乾燥エチルエーテルに注いで、沈殿物を得た。この手順を３回繰り返して、臭化３’（Ｒ）－［Ｒ－シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトイ］－１’－エチル－１’メトキシカルボニルピロリジニウムとしても公知の臭化（３Ｒ）－３－（（Ｒ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１－メチルピロリジン－１－イウム（化合物９）を、８９％の収率で得た。化合物９は、下記の立体異性体：

を含んでいた。

下記の合成の記載は、図３に例示される、番号が付された化合物を指す。図３のこれらの化合物を指す番号は、この実施例では太字であり、下線が引かれている。

Ｓ（＋）－シクロペンチルマンデル酸（４０）の合成
Ｓ（＋）－シクロペチルマンデル酸（化合物４０）は、図３のスキームによりＳ（＋）－マンデル酸（化合物１０）で開始して合成することができる。化合物１０及び４０は、Sigma-Aldrich社から購入することができる。

ステップ１：化合物２５の作製。
Ｓ（＋）－マンデル酸（１０）をヘキサン中に懸濁し、ピバルデヒド及び触媒量のトリフルオロメタンスルホン酸と室温で混合して、混合物を形成した。詳細には、Ｓ（＋）－マンデル酸のヘキサン懸濁液（５０ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を、ピバルデヒド（４２．７ｍｌ、３９６ｍｍｏｌ）と混合し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（１．２３ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）と室温で混合した。混合物を３６℃に温め、次いで約５時間反応させた。反応の後、出発材料が検出できなくなるまでＴＬＣを５時間行った。次いで混合物を室温に冷却した。次いで混合物を室温に冷却し、８％の水性重炭酸ナトリウムで処理した。水性層を除去し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中での溶媒の濾過及び除去後、粗製生成物を再結晶化させて、ｃｉｓ－（２Ｒ，５Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（化合物２５）が収率８８％（Ｓ－鏡像異性体収率当たり）で得られた。

ステップ２：化合物３０の作製。
一般に、化合物２５をリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）とヘキサン中で、－７８℃で１時間撹拌しながら反応させた。次に、臭化シクロペンチルを、化合物２５とＬｉＨＭＤＳとの反応に添加した。反応を約４時間冷却したままにし、次いでゆっくり室温まで温め、さらに少なくとも１２時間反応させた。次いで得られた混合物を、１０％の水性塩化アンモニウムで処理した。水性層を廃棄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残留物をヘキサンから再結晶化して、純粋な生成物（５Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－シクロペンチル－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（３０）を得た。ある特定の場合、－７８℃で、リチウムビス－（トリメチルシリル）アミドのヘキサン溶液（１２０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を化合物２５（２５ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ、乾燥ＴＨＦ １００ｍｌに溶解した）に添加し、１時間撹拌し、その後、臭化シクロペンチル（２５ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を－７８℃で４時間保持し、次いでゆっくりと室温まで温め、さらに１２時間反応させた。反応の終了後、ＴＬＣを行った。撹拌しながら、ＮＨ_４Ｃｌの１０％の溶液（２５ｍｌ）を混合物に添加した。次いで混合物を、１０％のＮＨ_４Ｃｌ溶液（２００ｍｌ）が入っている分液漏斗に注いだ。水性層を廃棄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、次いで、これをヘキサン中で再結晶化して、純粋な生成物（２０．３６ｇ、収率６３％、白色結晶）を得た。

ステップ３：化合物４０の作製。
Ｓ（＋）－シクロペンチルマンデル酸（化合物４０）は、化合物３０を、水性メタノール性水酸化カリウム中に６５℃で４時間供給することによって、調製した。この混合物を室温まで冷却し、真空中でメタノールを除去した後、水溶液を、塩酸水溶液で酸性化した。次いで水溶液を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、再結晶化を行った後、純粋なＳ（＋）－シクロペンチルマンデル酸（化合物４０）が得られた。

（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オール（７）の合成。
（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オール（化合物７）を、Ｒ（－）－リンゴ酸で開始して調製した。

ステップ４：化合物６の作製。
Ｒ（－）－リンゴ酸（（Ｓ）－２－ヒドロキシコハク酸としても公知である）（化合物５）をメチルアミン（ＣＨ_３ＮＨ_２）と反応させて、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２，５－ジオン（化合物６）を形成した。（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２，５－ジオン（６）を還元剤で処理して、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オール（化合物７）を形成した。ある場合には、化合物６の還元を、ＮａＡｌＨ_４／ＬｉＣｌを使用して行った。塩化リチウム（０．１１モル）をＴＨＦに溶かした冷却溶液に、ＮａＡｌＨ_４（０．２２モル）をトルエン／ＴＨＦに溶かしたものを、アルゴン中で添加した。Ｎ－メチルスクシンイミド（０．０８３モル）をＴＨＦに溶かしたものを、温度を１５℃よりも低く保持しながら添加した。添加が終了した後、反応を室温まで温めた。室温で３０分後、反応を、２時間にわたり４０℃よりも高く加熱した。次いで反応を５℃未満に冷却し、次いでトルエン（５０ｍｌ）を添加した。次いで水（９ｍｌ）を、温度を１５℃よりも低く保持しながらゆっくり添加した。追加のＨ_２Ｏ又は水性ＮａＯＨを、必要に応じて使用した。不溶性無機塩を、濾過によって除去する。これらの固形分を、追加のＴＨＦ又はトルエンで洗浄して、ＧＬＣ分析により決定されるように、Ｎ－メチルピロールを含有した溶液を得る。

２Ｒ３’Ｒ－グリコピロレート塩基（８０）の合成
ステップ５：化合物８の作製。
１，１－カルボニルジイミドアゾール（ＣＤＩ）活性化エステル化を使用して、Ｓ（＋）－シクロペンチルマンデル酸（４０）を、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オール（７）にカップリングし、ジアステレオマーとして純粋な２Ｓ３’Ｒ－グリコピロレート塩基（化合物８０）を作製した。Ｓ２Ｒ３’Ｒ－グリコピロレート塩基（化合物８０）を、９０％よりも高い収率で得た。

臭化３’（Ｒ）－［Ｓ－シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトイ］－１’－エチル－１’メトキシカルボニルピロリジニウム（９０）の合成
ステップ６：化合物９０の作製。
グリコピロレート塩基、化合物８０を、乾燥アセトニトリル中、ブロモ酢酸メチルで室温で、３時間撹拌しながら処理した。粗製生成物を少量の塩化メチレンに溶解し、乾燥エチルエーテル中に注いで、沈殿物を得た。この手順を３回繰り返して、臭化３’（Ｒ）－［Ｓ－シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトイ］－１’－エチル－１’メトキシカルボニルピロリジニウムとしても公知の臭化（３Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１－メチルピロリジン－１－イウム（化合物９０）を得た。

下記の合成の記載は、図４に例示される、番号が付された化合物を指す。図４のこれらの化合物を指す番号は、この実施例では太字であり、下線が引かれている。

Ｒ（－）－シクロペンチルマンデル酸（４）の合成
Ｒ（－）－シクロペチルマンデル酸（化合物４）は、図４のスキームによりＲ（－）－マンデル酸（化合物１）で開始して合成することができる。化合物１及び４は、Sigma-Aldrich社から購入することもできる。

ステップ１：化合物２の作製。
Ｒ（－）－マンデル酸（１）を、ヘキサンに懸濁し、ピバルデヒド及び触媒量のトリフルオロメタンスルホン酸と室温で混合して、混合物を形成する。詳細には、Ｒ（－）－マンデル酸のヘキサン懸濁液（５０ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を、ピバルデヒド（４２．７ｍｌ、３９６ｍｍｏｌ）と混合し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（１．２３ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）と室温で混合する。混合物を３６℃に温め、次いで約５時間反応させる。反応の後、出発材料が検出できなくなるまでＴＬＣを５時間行う。次いで混合物を室温に冷却する。次いで混合物を室温に冷却し、８％の水性重炭酸ナトリウムで処理する。水性層を除去し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。真空中での溶媒の濾過及び除去後、粗製生成物を再結晶化させて、（５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（化合物２）を得る。

ステップ２：化合物３の作製。
一般に、化合物２をリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）とヘキサン中で、－７８℃で１時間撹拌しながら反応させる。次に、臭化シクロペンチルを、化合物２とＬｉＨＭＤＳとの反応に添加する。反応を約４時間冷却したままにし、次いでゆっくり室温まで温め、さらに少なくとも１２時間反応させる。次いで得られた混合物を、１０％の水性塩化アンモニウムで処理する。水性層を廃棄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空中で除去し、残留物をヘキサンから再結晶化して、純粋な生成物（５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－シクロペンチル－５－フェニル－１，３－ジオキソラン－４－オン（３）を得る。ある特定の場合、－７８℃で、リチウムビス－（トリメチルシリル）アミドのヘキサン溶液（１２０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を化合物２（２５ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ、乾燥ＴＨＦ １００ｍｌに溶解した）に添加し、１時間撹拌し、その後、臭化シクロペンチル（２５ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応を－７８℃で４時間保持し、次いでゆっくりと室温まで温め、さらに１２時間反応させる。反応の終了後、ＴＬＣを行う。撹拌しながら、ＮＨ_４Ｃｌの１０％の溶液（２５ｍｌ）を混合物に添加する。次いで混合物を、１０％のＮＨ_４Ｃｌ溶液（２００ｍｌ）が入っている分液漏斗に注ぐ。水性層を廃棄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥する。溶媒を除去して粗製生成物を得、次いでこれをヘキサン中に再結晶化させて、純粋な生成物を得る。

ステップ３：化合物４の作製。
Ｒ（－）－シクロペンチルマンデル酸（化合物４）は、化合物３を、水性メタノール性水酸化カリウム中に６５℃で４時間供給することによって、調製する。この混合物を室温まで冷却し、真空中でメタノールを除去した後、水溶液を、塩酸水溶液で酸性化する。次いで水溶液を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去し、再結晶化を行った後、純粋なＲ（－）－シクロペンチルマンデル酸（化合物４）が得られる。

（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－オール（７０）の合成。
（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－オール（化合物７０）を、Ｓ（＋）－リンゴ酸で開始して調製した。

ステップ４：化合物６の作製。
Ｓ（＋）－リンゴ酸（（Ｒ）－２－ヒドロキシコハク酸としても公知である）（化合物５０）をメチルアミン（ＣＨ_３ＮＨ_２）と反応させて、（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２，５－ジオン（化合物６０）を形成する。（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２，５－ジオン（６）を還元剤で処理して、（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－オール（化合物７０）を形成する。ある場合には、化合物６０の還元を、ＮａＡｌＨ_４／ＬｉＣｌを使用して行う。塩化リチウム（０．１１モル）をＴＨＦに溶かした冷却溶液に、ＮａＡｌＨ_４（０．２２モル）をトルエン／ＴＨＦに溶かしたものを、アルゴン中で添加する。

Ｎ－メチルスクシンイミド（０．０８３モル）をＴＨＦに溶かしたものを、温度を１５℃よりも低く保持しながら添加する。添加が終了した後、反応を室温まで温める。室温で３０分後、反応を、２時間にわたり４０℃よりも高く加熱する。次いで反応を５℃未満に冷却し、次いでトルエン（５０ｍｌ）を添加する。次いで水（９ｍｌ）を、温度を１５℃よりも低く保持しながらゆっくり添加する。追加のＨ_２Ｏ又は水性ＮａＯＨを、必要に応じて使用する。不溶性無機塩を、濾過によって除去する。これらの固形分を、追加のＴＨＦ又はトルエンで洗浄して、ＧＬＣ分析により決定されるように、Ｎ－メチルピロールを含有した溶液を得る。

トレオ－グリコピロレート塩基：２Ｒ３’Ｓ－グリコピロレート塩基（２１）の合成
ステップ５：化合物２１の作製。
１，１－カルボニルジイミドアゾール（ＣＤＩ）活性化エステル化を使用して、Ｒ（－）－シクロペンチルマンデル酸（４）を、（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－オール（７０）にカップリングし、ジアステレオマーとして純粋な２Ｒ３’Ｓ－グリコピロレート塩基（化合物２１）を作製する。

ステップ６：化合物１００の作製。
グリコピロレート塩基、化合物２１を、乾燥アセトニトリル中、ブロモ酢酸メチルで室温で、３時間撹拌しながら処理する。粗製生成物を少量の塩化メチレンに溶解し、乾燥エチルエーテル中に注いで、沈殿物を得る。この手順を３回繰り返して、臭化３’（Ｓ）－［Ｒ－シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトイ］－１’－エチル－１’メトキシカルボニルピロリジニウムとしても公知の臭化（３Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１－メチルピロリジン－１－イウム（化合物１００）を得る。

上述の実施形態及び実施例は、単なる例示であり非限定的なものとする。当業者なら、特定の化合物、材料及び手順の数多くの均等物を、通常の実験のみを使用して認識され又は確認されよう。全てのそのような均等物は、範囲内にあると見なされ、添付される特許請求の範囲に包含される。

Claims (33)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   
   （式中、
   Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、いずれの場合も独立して、アルキル、及びアルコキシカルボニルで置換されたアルキルから選択され、
   ２により示される炭素原子に関する立体化学配置はＲであり、
   ３’により示される炭素原子に関する立体化学配置はＲであり、
   Ｘ^－は、アニオンである。）
   の化合物を作製するための方法であって、
   式（１）の化合物とピバルデヒドとを接触させて式（２）の化合物を形成するステップと、
   

   

   
   式（２）の化合物とリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）及び臭化シクロペンチルとを接触させて式（３）の化合物を形成するステップと、
   

   

   
   式（３）の化合物
   

   

   
   
   と、メタノール性水酸化カリウムとを接触させて式（４）の化合物を形成し、
   式（４）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物とをカップリング条件下で接触させて、式（Ｉｃ）の化合物を形成するステップと、
   

   

   式（Ｉｃ）の化合物と式（Ｉｄ）の化合物とを接触させて、式（Ｉ）の化合物を作製するステップと
   

   

   を含む、前記方法。
2. 式（Ｉ）の化合物の立体異性体として純粋な立体異性体を単離するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 式（Ｉ）の化合物の立体異性体として純粋な立体異性体を単離するステップが、カラムクロマトグラフィーによるか、又は擬似移動床（ＳＭＢ）分離による、請求項２に記載の方法。
4. Ｒ^１がアルキルである、請求項１に記載の方法。
5. Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｉ－ペンチルである、請求項４に記載の方法。
6. Ｒ^１がメチル又はエチルである、請求項５に記載の方法。
7. Ｒ^２がアルキルである、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
8. Ｒ^２が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｉ－ペンチルである、請求項７に記載の方法。
9. Ｒ^２がメチル又はエチルである、請求項８に記載の方法。
10. Ｒ^１が、アルコキシカルボニルで置換されたアルキルである、請求項１に記載の方法。
11. Ｒ^１が－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１０に記載の方法。
12. Ｒ^２がメチルである、請求項１１に記載の方法。
13. 式（４）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物とをカップリング条件下で接触させて、式（Ｉｃ）の化合物を形成するステップの間、式（４）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物が、立体異性体として純粋である、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
14. 式（Ｉ）の化合物が、下記の構造（Ｉａ１）又は（Ｉａ２）
    

    

    を有する、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。
15. 式（Ｉ）の化合物が、下記の構造
    

    

    
    を有する化合物を含む、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。
16. 式（Ｉ）の化合物が、下記の構造
    

    

    
    を有する化合物の混合物を含む、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。
17. 式（Ｉ）の化合物が、下記
    

    

    
    である、請求項１に記載の方法。
18. 式（Ｉ）の化合物が、下記
    

    

    
    である、請求項１に記載の方法。
19. 式（Ｉ）の化合物が、下記
    

    

    
    である、請求項１に記載の方法。
20. 式（４）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物とをカップリング条件下で接触させて、式（Ｉｃ）の化合物を形成するステップの間、式（Ｉｂ－ｓ）
    

    

    
    の化合物が存在する、請求項１に記載の方法。
21. 式（Ｉｃ）の化合物を、式（Ｉｃ）の化合物とその立体異性体との混合物から単離するステップを含む、請求項１に記載の方法であって、当該ステップが、キラル分割剤及び塩を使用することを含む、前記方法。
22. Ｒ^１及びＲ^２が共にアルキルである、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
23. Ｘ^－がハロゲン化物アニオンである、請求項１～２２のいずれかに記載の方法。
24. Ｘ^－が、Ｆ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
25. 式（Ｉｂ）の化合物が、式（７）の化合物
    

    

    
    である、請求項１に記載の方法。
26. 式（Ｉｃ）の化合物が、式（８）の化合物
    

    

    
    である、請求項１に記載の方法。
27. 式（Ｉ）の化合物が、下記の化合物
    

    

    
    である、請求項１に記載の方法。
28. 式（Ｉ）の化合物が、式（９）の化合物
    

    

    
    である、請求項１に記載の方法。
29. 式（Ｉｄ）の化合物が、下記の化合物
    

    

    
    
    である、請求項１に記載の方法。
30. 式（Ｉｄ）の化合物が、下記の化合物
    

    

    
    
    である、請求項１に記載の方法。
31. 式（４）の化合物を結晶化するステップを含む、請求項１に記載の方法。
32. 式（Ｉｂ）の化合物が、式（７）の化合物
    

    

    
    
    であり、式（６）の化合物と還元剤とを接触させることによって式（７）の化合物を作製するステップを含む、請求項１に記載の方法。
    

    
33. Ｒ（－）－リンゴ酸、式（５）の化合物とメチルアミンとを接触させることにより式（６）の化合物を作製するステップを含む、請求項３２に記載の方法。
    

    

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