JP7183476B2

JP7183476B2 - 化合物の製造方法

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Publication number: JP7183476B2
Application number: JP2022507195A
Authority: JP
Inventors: 茂鈴木; 信之草野; 久剛小林
Original assignee: Kureha Corp
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Filing date: 2021-03-09
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Description

本発明は、化合物の製造方法及び新規化合物に関する。

高い防除効果を示す農園芸用薬剤として、アゾール誘導体が有用である。そして、アゾール誘導体を製造するために、アゾール誘導体の中間体化合物の製造方法が検討されている。例えば、特許文献１には、アゾール誘導体の中間体であるメチル－２－（２－クロロ－４－（２，４－ジクロロフェノキシ）フェニル）－２－オキソアセテートを製造する方法が開示されている。

また、非特許文献１には、α―ハロケトン基をシアノオキシラン基へと変換する反応が、非特許文献２には、シアノ基をエステル基へと変換する反応が開示されている。

国際公開公報第２０１９／０９３５２２号（２０１９年５月１６日公開）

James H. et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 21(3), 903-4; 1984 Muller A. J. et al., Journal of Organic Chemistry, 47, 2342-2352; 1982

特許文献１に記載されたアゾール誘導体の中間体の製造方法では、ヨウ素やヨードメタンを用いて、ケトン基をケトエステル基へと置換する。しかし、ヨウ素やヨードメタンは高価であるため、アゾール誘導体の中間体の製造コストが嵩むという課題を有している。また特許文献１、非特許文献１及び２に記載された製造方法は収率が低い。このため、より高い収率でアゾール誘導体の中間体を製造できる方法が求められている。

本発明は前記の問題点に鑑みてなされたものであり、本発明の一態様は、既存の製造方法よりも安価に、且つ高収率にてアゾール誘導体の中間体を製造することができる方法を実現することを目的とする。

前記の課題を解決するために、本発明の一態様に係る製造方法は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法であって、

［式（ＩＩＩ）中、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_６－ハロアルコキシ基であり；
ｍは０～５の整数であり、ｍが２以上である場合には複数あるＲ^４は互いに異なっていてもよく；
ｎは０～４の整数であり、ｎが２以上である場合には複数あるＲ^３は互いに異なっていてもよい］
一般式（ＩＩ）で表されるケトン誘導体に対してシアン化合物を作用させて、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程と、
前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程において生成した前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、アルカリ性水溶液にて洗浄する洗浄工程と、を含む製造方法である：

［式（ＩＩ）中、Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ、前記式（ＩＩＩ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎと同一である］。

前記の課題を解決するために、本発明の一態様に係る製造方法は、一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法であって、

［式（ＩＶ）中、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_６－ハロアルコキシ基であり；
ｍは０～５の整数であり、ｍが２以上である場合には複数あるＲ^４は互いに異なっていてもよく；
ｎは０～４の整数であり、ｎが２以上である場合には複数あるＲ^３は互いに異なっていてもよい］
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程を含む、製造方法である：

［式（ＩＩＩ）中、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ前記式（ＩＶ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎと同一である］。

前記の課題を解決するために、本発明の一態様に係る製造方法は、一般式（Ｖ）で表される化合物の製造方法であって、

［式（Ｖ）中、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_６－ハロアルコキシ基であり；
ｍは０～５の整数であり、ｍが２以上である場合には複数あるＲ^４は互いに異なっていてもよく；
ｎは０～４の整数であり、ｎが２以上である場合には複数あるＲ^３は互いに異なっていてもよい］
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程と、
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程において生成した前記一般式（ＩＶ）で表される化合物に対して酸性化合物を作用させて、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を生成する工程と、を含む製造方法である：

［式（ＩＩＩ）中、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ前記式（Ｖ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎと同一である］；

［式（ＩＶ）中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ式（Ｖ）中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎと同一である］。

［式（Ｖ）中、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_６－ハロアルコキシ基であり；
ｍは０～５の整数であり、ｍが２以上である場合には複数あるＲ^４は互いに異なっていてもよく；
ｎは０～４の整数であり、ｎが２以上である場合には複数あるＲ^３は互いに異なっていてもよい］
一般式（ＩＩ）で表されるケトン誘導体に対してシアン化合物を作用させて、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程と、
前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程後の反応液に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程と、
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程後の反応液に対して酸性化合物を作用させて、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を生成する工程と、を含む製造方法である：

［式（ＩＩ）中、Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ、前記式（Ｖ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎと同一である］

［式（ＩＩＩ）中、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ前記式（Ｖ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎと同一である］

［式（ＩＶ）中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ前記式（Ｖ）中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎと同一である］。

前記の課題を解決するために、本発明の一態様に係る化合物は、下記一般式（ＶＩ）で表される化合物である：

［式（ＶＩ）中、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_６－ハロアルコキシ基であり；
ｍは０～５の整数であり、ｍが２以上である場合には複数あるＲ^４は互いに異なっていてもよく；
ｎは０～４の整数であり、ｎが２以上である場合には複数あるＲ^３は互いに異なっていてもよく；
Ｒ^５は、－ＣＮまたは－ＣＮＨＯＲ^２であり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基である］。

本発明の一態様によれば、既存の製造方法よりも安価に、且つ高収率にてアゾール誘導体の中間体を製造することができる。

以下、本発明を実施するための好適な形態について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。

〔１．一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法〕
本発明の一態様に係る一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法（以下、「製造方法１」と称する）について説明する：

［式（ＩＩＩ）中、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_６－ハロアルコキシ基であり；
ｍは０～５の整数であり、ｍが２以上である場合には複数あるＲ^４は互いに異なっていてもよく；
ｎは０～４の整数であり、ｎが２以上である場合には複数あるＲ^３は互いに異なっていてもよい］。

前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、下記一般式（Ｉ）で示されるアゾール誘導体の中間体の一つである。説明の便宜上、一般式（Ｉ）で示されるアゾール誘導体を「アゾール誘導体（Ｉ）」と称し、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、「中間体（ＩＩＩ）」と称する。

［式（Ｉ）中、ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立に、水素又はＣ_１－Ｃ_６－アルキル基であり；
Ｒ^３、Ｒ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_６－ハロアルコキシ基であり；
ｍは０～５の整数であり、ｍが２以上である場合には複数あるＲ^４は互いに異なっていてもよく；
ｎは０～４の整数であり、ｎが２以上である場合には複数あるＲ^３は互いに異なっていてもよい］。

前記一般式（ＩＩＩ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ、前記式（Ｉ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎと同一である。

Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基は、炭素原子数が１～６個である直鎖又は分岐鎖状アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、１－メチルエチル基、１，１－ジメチルエチル基、プロピル基、１－メチルプロピル基、２－メチルプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ペンチル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基及び４－メチルペンチル基が挙げられる。

Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキル基は、上述のＣ_１－Ｃ_６－アルキル基の置換し得る位置に１又は２以上のハロゲン原子が置換されており、置換されるハロゲン基が２以上の場合は、ハロゲン基は同一又は異なってもよい。ハロゲン基としては塩素基、臭素基、ヨウ素基又はフッ素基が挙げられる。例えば、クロロメチル基、２－クロロエチル基、２，３－ジクロロプロピル基、ブロモメチル基、クロロジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、及び３，３，３－トリフルオロプロピル基が挙げられる。

Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ基は、炭素原子数１～６個の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１－メチルエトキシ基、１－メチルプロポキシ基、２－メチルプロポキシ基、１－エチルプロポキシ基、ブトキシ基、１，１－ジメチルエトキシ基、２－メチルブトキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、１，１－ジメチルブトキシ基、ペンチルオキシ基、１－メチルペンチルオキシ基、２，２－ジメチルプロポキシ基、１，１－ジメチルプロポキシ基、１－メチルブトキシ基、３－メチルブトキシ基、１－エチルブトキシ基、２－エチルブトキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基、及び４－メチルペンチルオキシ基が挙げられる。

Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルコキシ基は、上述のＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ基の置換し得る位置に１又は２以上のハロゲン原子が置換されており、置換されるハロゲン基が２以上の場合は、ハロゲン基は同一又は異なってもよい。ハロゲン基としては、上述のＣ_１－Ｃ_６－ハロアルキル基の説明において例示したハロゲン基を挙げることができる。

本発明の一態様に係る製造方法１は、一般式（ＩＩ）で表されるケトン誘導体に対してシアン化合物を作用させて、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程（工程１－１）と、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程において生成した前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、アルカリ性水溶液にて洗浄する洗浄工程（工程１－２）と、を含む。

ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子が挙げられる。

本発明の一態様に係る製造方法１は、以下のスキーム１に従って、一般式（ＩＩ）で表されるケトン誘導体（以下、「ケトン誘導体（ＩＩ）」と称する）から中間体（ＩＩＩ）を製造する。なお、下記スキーム中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ、前記一般式（ＩＩＩ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎに対応する。

＜スキーム１＞

（工程１－１：中間体（ＩＩＩ）を生成する工程）
本発明の一態様に係る製造方法１において、工程１－１では、有機溶媒中で、ケトン誘導体（ＩＩ）に対してシアン化合物を作用させて、中間体（ＩＩＩ）を生成する。前記有機溶媒としては、工程１－１の反応が進行する溶媒が選択され、そのような有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、ジメチルアセトアミド、トルエン、トルエンとメタノールとの混合溶媒等を挙げることができる。収率の観点から、有機溶媒としてメタノールを選択することが好ましい。工程１－１は、反応温度を氷冷または室温（２０℃）にて実施することができる。収率の観点から、工程１－１は氷冷条件にて実施することが好ましく、メタノール中で氷冷条件にて実施することがより好ましい。

前記シアン化合物は、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、アセトンシアノヒドリン等が挙げられる。収率の観点から、シアン化カリウムが好ましい。

工程１－１において、ケトン誘導体（ＩＩ）に作用させるシアン化合物の量は、反応を過不足なく行う観点から、ケトン誘導体（ＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、好ましくは１当量以上である。また、収率の観点から、ケトン誘導体（ＩＩ）に作用させるシアン化合物の量は、ケトン誘導体（ＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、好ましくは３当量以下である。収率の観点から、ケトン誘導体（ＩＩ）に作用させるシアン化合物の量は、ケトン誘導体（ＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、１．２当量以上、２当量以下とすることがより好ましい。

本発明の一態様において、工程１－１において、シアン化合物としてシアン化カリウムを選択する場合、ケトン誘導体（ＩＩ）に作用させるシアン化カリウムの量は、ケトン誘導体（ＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、シアン化カリウムが１．３当量（ｅｑ．）とすることが最も好ましい。また、本発明の一態様において、工程１－１において、シアン化合物としてアセトンシアノヒドリンを選択する場合、ケトン誘導体（ＩＩ）に作用させるアセトンシアノヒドリンの量は、ケトン誘導体（ＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、アセトンシアノヒドリンが２当量（ｅｑ．）とすることが最も好ましい。

前記シアン化合物としてアセトンシアノヒドリンを選択した場合には、反応を進行させる観点から、工程１－１を塩基性化合物共存下にて行うことが必要である。前記塩基性化合物は、炭酸カリウム、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。収率の観点から、炭酸カリウム、又はＮ－エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）が好ましい。なお、前記シアン化合物がシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムである場合、これらの化合物は広義では塩基に該当しており塩基とシアンとが共存しているため、別の塩基性化合物を共存させなくとも反応は進行する。

反応液中に存在させる塩基性化合物の量は、収率の観点から、ケトン誘導体（ＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、好ましくは１当量以上、より好ましくは１．５当量以上である。また、収率の観点から、塩基性化合物の量は、ケトン誘導体（ＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、好ましくは３当量以下、より好ましくは２．２当量以下である。

本発明の一態様において、工程１－１において、シアン化合物としてアセトンシアノヒドリンを選択し、塩基性化合物としてＤＩＰＥＡ共存下で反応を行う場合、ケトン誘導体（ＩＩ）に作用させるＤＩＰＥＡの量は、ケトン誘導体（ＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、ＤＩＰＥＡが２当量（ｅｑ．）とすることが最も好ましい。

（工程１－２：洗浄工程）
工程１－２では、工程１－１において生成した中間体（ＩＩＩ）を、アルカリ性水溶液にて洗浄する。具体的には、工程１－１後の反応液にトルエン及びアルカリ性水溶液を加えて分液し、得られた有機層にアルカリ性水溶液を加えて洗浄する。

前記アルカリ性水溶液は、水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられる。分液性の観点から、水酸化カリウム水溶液であることが好ましい。

洗浄に使用するアルカリ性水溶液の量は、工程１－１後の反応液にトルエン及びアルカリ性水溶液を加えて分液して得られた有機層から主な副生成物を除去可能な十分量を添加すればよい。

本発明の一態様に係る製造方法１では、前記工程１－１を行うことにより、既存の製造方法よりも収率が向上する。例えば、非特許文献１（James H. et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 21(3), 903-4; 1984）に記載の方法では、ＫＣＮを用いた同様な反応例が記載されているが、収率５４％である。これに対し、後述する実施例に示すように、本発明の一態様に係る製造方法１では、非特許文献１に記載の方法よりも１０％以上収率が向上する（後述する実施例に示す（合成例１－１）～（合成例１－５）を参照）。

また、本発明の一態様に係る製造方法１では、前記工程１－２を行うことにより、後述する実施例に示すように、前記工程１－２を行わない場合と比較して、得られた粗体純度が１０質量％程度向上する（後述する実施例に示す、（合成例１－１）と（合成例１－２）との比較より、または（合成例１－４）と（合成例１－５）との比較より）。

〔２．一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法－１〕
本発明の一態様に係る一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法（以下、「製造方法２」と称する）について説明する：

［式（ＩＶ）中、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_６－ハロアルコキシ基であり；
ｍは０～５の整数であり、ｍが２以上である場合には複数あるＲ^４は互いに異なっていてもよく；
ｎは０～４の整数であり、ｎが２以上である場合には複数あるＲ^３は互いに異なっていてもよい］。

前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、上述のアゾール誘導体（Ｉ）の中間体の一つである。前記一般式（ＩＶ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ、前記式（Ｉ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎと同一である。説明の便宜上、一般式（ＩＶ）で表される化合物を、「中間体（ＩＶ）」と称する。

本発明の一態様に係る製造方法２は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程（工程２－１）を含む。

本発明の一態様に係る製造方法２は、以下のスキーム２に従って、中間体（ＩＩＩ）から中間体（ＩＶ）を製造する。なお、下記スキーム中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ、前記一般式（ＩＶ）中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎに対応する。

＜スキーム２＞

（工程２－１：中間体（ＩＶ）を生成する工程）
本発明の一態様に係る製造方法２において、工程２－１では、任意の有機溶媒（例えば、メタノール、トルエン等）中で、中間体（ＩＩＩ）に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、中間体（ＩＶ）を生成する。工程２－１の反応条件は特に限定されず、適宜設定することができる。

本発明の一態様に係る製造方法１によって製造された中間体（ＩＩＩ）は純度が高いことから、工程２－１で用いる中間体（ＩＩＩ）は、上述した本発明の一態様に係る製造方法１によって製造されたものであることが好ましい。

前記炭素数１～６のアルコキシド化合物は、炭素数１～６の金属アルコキシド化合物であることが好ましい。金属アルコキシド化合物を構成する金属元素は特に限定されない。前記炭素数１～６のアルコキシド化合物としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられ、収率の観点から、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を使用することが好ましい。

工程２－１において、中間体（ＩＩＩ）に作用させる炭素数１～６のアルコキシド化合物の量は、反応を過不足なく行う観点から、中間体（ＩＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、好ましくは１．６当量以上、より好ましくは２．２当量以上である。また、収率の観点から、中間体（ＩＩＩ）に作用させる炭素数１～６のアルコキシド化合物の量は、中間体（ＩＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、好ましくは３当量以下、より好ましくは２．４当量以下である。

〔３．一般式（Ｖ）で表される化合物の製造方法－１〕
本発明の一態様に係る一般式（Ｖ）で表される化合物の製造方法（以下、「製造方法３」と称する）について説明する：

［式（Ｖ）中、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_６－ハロアルコキシ基であり；
ｍは０～５の整数であり、ｍが２以上である場合には複数あるＲ^４は互いに異なっていてもよく；
ｎは０～４の整数であり、ｎが２以上である場合には複数あるＲ^３は互いに異なっていてもよい］。

前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、前記アゾール誘導体（Ｉ）の中間体の一つである。説明の便宜上、一般式（Ｖ）で表される化合物を、「中間体（Ｖ）」と称する。

前記一般式（Ｖ）中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ、前記式（Ｉ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎと同一である。

本発明の一態様に係る製造方法３は、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程（工程３－１）と、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程において生成した前記一般式（ＩＶ）で表される化合物に対して酸性化合物を作用させて、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を生成する工程（工程３－２）と、を含む。

本発明の一態様に係る製造方法３は、以下のスキーム３に従って、中間体（ＩＩＩ）から中間体（Ｖ）を製造する。なお、下記スキーム中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ、前記一般式（Ｖ）中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎに対応する。

＜スキーム３＞

（工程３－１：中間体（ＩＶ）を生成する工程）
本発明の一態様に係る製造方法３において、工程３－１では、任意の有機溶媒（例えば、メタノール、トルエン等）中で、中間体（ＩＩＩ）に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、中間体（ＩＶ）を生成する。工程３－１の反応条件は特に限定されず、適宜設定することができる。工程３－１で使用する中間体（ＩＩＩ）、炭素数１～６のアルコキシド化合物の種類、量等については、前記工程２－１で説明した通りである。

（工程３－２：中間体（Ｖ）を生成する工程）
工程３－２では、任意の有機溶媒（例えば、トルエン）中で、前記工程３－１で生成した中間体（ＩＶ）に対して酸性化合物を作用させて、中間体（Ｖ）を生成する。工程３－２の反応条件は特に限定されず、適宜設定することができる。

工程３－２で用いる中間体（ＩＶ）は、前記工程３－１で得られた反応液中に存在していてもよく、前記工程３－１で得られた反応液から単離、精製したものであってもよい。反応をワンポットで行うことにより製造工程を簡略化できることから、工程３－２で用いる中間体（ＩＶ）は、前記工程３－１で得られた反応液をそのまま使用することが好ましい。

前記酸性化合物としては、塩酸水溶液、硫酸水溶液等が挙げられ、反応液の均一性の観点から、硫酸水溶液が好ましい。

工程３－２において、中間体（ＩＶ）に作用させる酸性化合物の量は、反応を過不足なく行う観点から、中間体（ＩＶ）１当量（ｅｑ．）に対して、好ましくは４当量以上、より好ましくは４．４当量以上である。また、収率の観点から、中間体（ＩＶ）に作用させる酸性化合物の量は、中間体（ＩＶ）１当量（ｅｑ．）に対して、好ましくは５．０当量以下、より好ましくは４．５当量以下である。

本発明の一態様に係る製造方法３では、既存の製造方法よりも安価に中間体（Ｖ）を製造することができる。例えば、特許文献１（国際公開公報第２０１９／０９３５２２号）に記載の方法（合成例３）では、中間体（Ｖ）を製造するために、ヨウ素、ヨードメタン等の高価な化合物を使用しており製造コストが嵩む。一方、本発明の一態様に係る製造方法３では、より安価な原料を用いることにより、中間体（Ｖ）の製造コストを抑えることが可能となる。

また、本発明の一態様に係る製造方法３では、既存の製造方法よりも収率が向上している。例えば、特許文献１（国際公開公報第２０１９／０９３５２２号）に記載の方法（合成例３）では、中間体（Ｖ）までの収率は６０％程度である。また、非特許文献２（Muller A. J. et al., Journal of Organic Chemistry, 47, 2342-2352; 1982）にはシアノ基をエステル基へと変換する同様の反応の記載があるが、収率は８５％である。これに対し、後述する実施例に示すように、本発明の一態様に係る製造方法３では、収率が９２．０％であり、特許文献１や非特許文献２に記載の方法よりも収率が大幅に向上する（後述する実施例に示す（合成例３－１）を参照）。

〔４．一般式（Ｖ）で表される化合物の製造方法－２〕
本発明の他の一態様に係る一般式（Ｖ）で表される化合物の製造方法（以下、「製造方法４」と称する）について説明する。本発明の一態様に係る製造方法４は、一般式（ＩＩ）で表されるケトン誘導体に対してシアン化合物を作用させて、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程（工程４－１）と、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程後の反応液に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程（工程４－２）と、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程後の反応液に対して酸性化合物を作用させて、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を生成する工程（工程４－３）と、を含む。

本発明の一態様に係る製造方法４は、以下のスキーム４に従って、ケトン誘導体（ＩＩ）から中間体（Ｖ）を製造する。なお、下記スキーム中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ、前記一般式（Ｖ）中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎに対応する。

＜スキーム４＞

（工程４－１：中間体（ＩＩＩ）を生成する工程）
本発明の一態様に係る製造方法４において、工程４－１では、反応が進行するために好適な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトン、ジメチルアセトアミド、トルエン、トルエンとメタノールとの混合溶媒等、好ましくはメタノール）中で、ケトン誘導体（ＩＩ）に対してシアン化合物を作用させて、中間体（ＩＩＩ）を生成する。工程４－１の反応条件、反応に使用するケトン誘導体（ＩＩ）、シアン化合物の種類、量等については、前記工程１－１で説明した通りである。

（工程４－２：中間体（ＩＶ）を生成する工程）
工程４－２では、前記工程４－１後の反応液に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、中間体（ＩＶ）を生成する。工程４－２の反応条件は特に限定されず、適宜設定することができる。反応に使用する炭素数１～６のアルコキシド化合物の種類、量等については、前記工程２－１で説明した通りである。

（工程４－３：中間体（Ｖ）を生成する工程）
工程４－３では、前記工程４－２後の反応液に対して酸性化合物を作用させて、中間体（Ｖ）を生成する。反応に使用する酸性化合物の種類、量等については、前記工程３－２で説明した通りである。

本発明の一態様に係る製造方法４では、中間体（ＩＩ）から途中工程にて後処理をすることなく、工程４－１から工程４－３までの３工程をワンポットにて中間体（Ｖ）を製造可能である。そのため、本発明の一態様に係る製造方法４では、工程を簡略化できる。

〔５．一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法－２〕
本発明の他の一態様に係る一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法（以下、「製造方法５」と称する）について説明する。本発明の一態様に係る製造方法５は、一般式（ＩＩ）で表されるケトン誘導体に対してシアン化合物を作用させて、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程（工程５－１）と、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程後の反応液に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程（工程５－２）と、を含む。

本発明の一態様に係る製造方法５は、以下のスキーム５に従って、ケトン誘導体（ＩＩ）から中間体（ＩＶ）を製造する。なお、下記スキーム中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ、前記一般式（ＩＶ）中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎに対応する。

＜スキーム５＞

（工程５－１：中間体（ＩＩＩ）を生成する工程）
本発明の一態様に係る製造方法５において、工程５－１では、反応が進行するために好適な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトン、ジメチルアセトアミド、トルエン、トルエンとメタノールとの混合溶媒等、好ましくはメタノール）中で、ケトン誘導体（ＩＩ）に対してシアン化合物を作用させて、中間体（ＩＩＩ）を生成する。工程５－１の反応条件、反応に使用するケトン誘導体（ＩＩ）、シアン化合物の種類、量等については、前記工程１－１で説明した通りである。

（工程５－２：中間体（ＩＶ）を生成する工程）
工程５－２では、前記工程５－１後の反応液に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、中間体（ＩＶ）を生成する。工程５－２の反応条件は特に限定されず、適宜設定することができる。反応に使用する炭素数１～６のアルコキシド化合物の種類、量等については、前記工程２－１で説明した通りである。

本発明の一態様に係る製造方法５では、中間体（ＩＩ）から途中工程にて後処理をすることなく、工程５－１から工程５－２までの２工程をワンポットにて中間体（ＩＶ）を製造可能である。そのため、本発明の一態様に係る製造方法５では、工程を簡略化できる。

〔６．一般式（ＶＩ）で表される化合物〕
本発明の一態様に係る一般式（ＶＩ）で表される化合物について以下に説明する：

前記一般式（ＶＩ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ、前記式（Ｉ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎと同一である。

本発明の一態様に係る一般式（ＶＩ）で表される化合物は、前記一般式（ＶＩ）において、例えば、ｍ及びｎが１であり、Ｒ^５が－ＣＮであり、式（ＶＩＩ）で示される官能基の置換位置（＊）は４位であり、Ｒ^３が３－Ｃｌ、Ｒ^４が４－Ｃｌである。言い換えれば、本発明の一態様に係る一般式（ＶＩ）で表される化合物は、前記一般式（ＶＩ）において、ｍ及びｎが１であり、Ｒ^５が－ＣＮであり、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ－Ｃｌであり、式（ＶＩＩ）で示される官能基の置換位置（＊）はフェノキシフェニル基の４位であり、Ｒ^３の置換位置はフェノキシフェニル基の３位であり、Ｒ^４の置換位置はフェノキシフェニル基の４位である。かかる化合物は、アゾール誘導体（Ｉ）の中間体である、中間体（ＩＩＩ）の一態様である。

また、本発明の一態様に係る一般式（ＶＩ）で表される化合物は、前記一般式（ＶＩ）において、ｍ及びｎが１であり、Ｒ^５が－ＣＮＨＯＲ^２であり、Ｒ^２がメチル基であり、式（ＶＩＩ）で示される官能基の置換位置（＊）は４位であり、Ｒ^３が３－Ｃｌ、Ｒ^４が４－Ｃｌである。言い換えれば、本発明の一態様に係る一般式（ＶＩ）で表される化合物は、前記一般式（ＶＩ）において、ｍ及びｎが１であり、Ｒ^５が－ＣＮＨＯＲ^２であり、Ｒ^２がメチル基であり、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ－Ｃｌであり、式（ＶＩＩ）で示される官能基の置換位置（＊）はフェノキシフェニル基の４位であり、Ｒ^３の置換位置はフェノキシフェニル基の３位であり、Ｒ^４の置換位置はフェノキシフェニル基の４位である。かかる化合物は、アゾール誘導体（Ｉ）の中間体である、中間体（ＩＶ）の一態様である。

中間体（ＩＩＩ）及び中間体（ＩＶ）は、それぞれ、上述した製造方法１及び製造方法２にて製造することができる。

（付記事項）
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。

〔まとめ〕
本発明の態様１に係る製造方法は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）で表されるケトン誘導体に対してシアン化合物を作用させて、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程と、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程において生成した前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、アルカリ性水溶液にて洗浄する洗浄工程と、を含む構成である。

本発明の態様２に係る製造方法は、一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程を含む構成である。

本発明の態様３に係る製造方法は、一般式（Ｖ）で表される化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程と、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程において生成した前記一般式（ＩＶ）で表される化合物に対して酸性化合物を作用させて、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を生成する工程と、を含む構成である。

本発明の態様４に係る製造方法は、前記の態様２において、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、前記の態様１に記載の製造方法によって製造されたものであってもよい。

本発明の態様５に係る製造方法は、前記の態様３において、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、前記の態様１に記載の製造方法によって製造されたものであってもよい。

本発明の態様６に係る製造方法は、一般式（Ｖ）で表される化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）で表されるケトン誘導体に対してシアン化合物を作用させて、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程と、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程後の反応液に対して炭素数１～６のアルコキシド化合物を作用させて、一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程と、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を生成する工程後の反応液に対して酸性化合物を作用させて、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を生成する工程と、を含む構成である。

本発明の態様７に係る製造方法は、前記の態様１において、前記シアン化合物が、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム又はアセトンシアノヒドリンであり、前記シアン化合物としてアセトンシアノヒドリンを選択した場合に、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程を塩基性化合物共存下にて行ってもよい。

本発明の態様８に係る製造方法は、前記の態様６において、前記シアン化合物が、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム又はアセトンシアノヒドリンであり、前記シアン化合物としてアセトンシアノヒドリンを選択した場合に、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程を塩基性化合物共存下にて行ってもよい。

本発明の態様９に係る化合物は、下記一般式（ＶＩ）で表される化合物である。

本発明の態様１０に係る化合物は、前記の態様９において、前記一般式（ＶＩ）において、ｍ及びｎが１であり、Ｒ^５が－ＣＮであり、式（ＶＩＩ）で示される官能基の置換位置（＊）は４位であり、Ｒ^３が３－Ｃｌ、Ｒ^４が４－Ｃｌであってもよい。

本発明の態様１１に係る化合物は、前記の態様９において、前記一般式（ＶＩ）において、ｍ及びｎが１であり、Ｒ^５が－ＣＮＨＯＲ^２であり、Ｒ^２がメチル基であり、式（ＶＩＩ）で示される官能基の置換位置（＊）は４位であり、Ｒ^３が３－Ｃｌ、Ｒ^４が４－Ｃｌであってもよい。

本発明の一実施例について以下に説明する。

以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明する。なお、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に限定されるものではない。

〔実施例１〕
（合成例１－１）
２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）オキシラン－２－カルボニトリル（中間体（ＩＩＩ））の合成
＜ＫＣＮ、Ｂｒ体原料、アルカリ洗浄有＞
以下のスキームＡに従って、標記化合物を製造した。
＜スキームＡ＞

２－ブロモ－１－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）エタン－１－オン（前記スキームＡ中の式（１）で示される化合物）粗体（３．８９ｇ、純度８２．９２ｗｔ％、純分３．２３ｇ）にメタノール（１７．９ｍＬ）及びシアン化カリウム（０．７５８ｇ、１．３ｅｑ．）を加えて２．５時間撹拌した。

反応液へトルエン（３０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて分液した。水層からトルエン（３０ｍＬ）にて再抽出を２回行った。得られた有機層を併せて、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧濃縮して、残渣（２．９１ｇ）を黄色油状物として得た。

この残渣のＨＰＬＣ定量を行った。その結果、標記化合物（前記スキームＡ中の式（２）で示される化合物）の収率は７６．５％、純度は７２．０ｗｔ％であった。

〔実施例２〕
（合成例１－２）
２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）オキシラン－２－カルボニトリル（中間体（ＩＩＩ））の合成
＜ＫＣＮ、Ｂｒ体原料、アルカリ洗浄無＞
以下のスキームＢに従って、標記化合物を製造した。
＜スキームＢ＞

２－ブロモ－１－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）エタン－１－オン（前記スキームＢ中の式（１）で示される化合物）粗体（３．９４ｇ、純度８２．９２ｗｔ％、純分３．２７ｇ）をメタノール（１８．１ｍＬ、２Ｌ／ｍｏｌ）ヘ溶解させ、室温にてシアン化カリウム（０．７６８ｇ、１．３ｅｑ．）を加えて３時間撹拌した。

反応液からメタノールを減圧留去し、残渣へ水（２０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（２０ｍＬ）にて抽出を２回行った。得られた有機層を併せて、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧濃縮して、残渣（３．５８ｇ）を褐色油状物として得た。

この残渣のＨＰＬＣ定量を行った。その結果、標記化合物（前記スキームＢ中の式（２）で示される化合物）の収率は７７．９％、純度は６０．５ｗｔ％であった。

〔実施例３〕
（合成例１－３）
２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）オキシラン－２－カルボニトリル（中間体（ＩＩＩ））の合成
＜ＫＣＮ、Ｃｌ体原料、単離＞
以下のスキームＣに従って、標記化合物を製造した。
＜スキームＣ＞

２－クロロ－１－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）エタン－１－オン（前記スキームＣ中の式（３）で示される化合物）精製品（２８５．５ｍｇ）をメタノール（１．８ｍＬ、２Ｌ／ｍｏｌ）ヘ溶解させ、室温にてシアン化カリウム（５９ｍｇ、１ｅｑ．）を加えて８時間撹拌し、その後２日間静置した。

反応液からメタノールを減圧留去し、残渣へ水（１０ｍＬ）を加えてトルエン（１０ｍＬ）にて抽出を３回行った。得られた有機層を併せて、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣（２７１．７ｍｇ）をWaters社製Sep-Pak Vac 35 cc (10 g) Silica Cartridgeを用い、展開液（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）、展開液（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて順次精製し、標記化合物（前記スキームＣ中の式（２）で示される化合物）（１７７．８ｍｇ）を無色透明油状物として得た（単離収率６４．２％）。
¹H-NMR (400MHz，CDCl₃) δ：7.42(d，J = 8.6 Hz，1H)，7.36(d，J = 9.0 Hz，2H)，7.03(d，J = 2.4 Hz，1H)，6.99(d，J = 9.0 Hz，2H)，6.91(dd，J = 8.6，2.4 Hz，1H)，3. 60(d，J = 5.8 Hz，1H)，3.05(d，J = 5.8 Hz，1H)．。

〔実施例４〕
（合成例１－４）
２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）オキシラン－２－カルボニトリル（中間体（ＩＩＩ））の合成
＜ＡＣＨ／Ｋ_２ＣＯ_３、Ｂｒ体原料、アルカリ洗浄無＞
以下のスキームＤに従って、標記化合物を製造した。
＜スキームＤ＞

２－ブロモ－１－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）エタン－１－オン（前記スキームＤ中の式（１）で示される化合物）精製品（１８０．０ｍｇ）にメタノール（０．５ｍＬ、１Ｌ／ｍｏｌ）を加え氷冷した。

次いで、アセトンシアノヒドリン（５０．６μＬ＝０．５５３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）及び炭酸カリウム（７６．５ｍｇ、１．１ｅｑ．）を加えて２．５時間撹拌した。

反応液から酢酸エチル（５ｍＬ）にて抽出を３回行った。得られた有機層を併せて、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧濃縮して、残渣（１５７．３ｍｇ）を薄い黄色油状物として得た。

この残渣のＨＰＬＣ定量を行った。その結果、標記化合物（前記スキームＤ中の式（２）で示される化合物）の収率は６５．４％、純度は７３．３ｗｔ％であった。

〔実施例５〕
（合成例１－５）
２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）オキシラン－２－カルボニトリル（中間体（ＩＩＩ））の合成
＜ＡＣＨ／ＤＩＰＥＡ、Ｂｒ体原料、アルカリ洗浄有＞
以下のスキームＥに従って、標記化合物を製造した。
＜スキームＥ＞

２－ブロモ－１－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）エタン－１－オン（前記スキームＥ中の式（１）で示される化合物）粗体（４．３６ｇ、純度８２．９２ｗｔ％、純分３．６２ｇ）にメタノール１０ｍＬを加え、氷水冷却下撹拌した。

次いで、アセトンシアンヒドリン１．７０ｇ（純度９６％、１９．１８ｍｍｏｌ、１．９２ｅｑ．）、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）２．８４ｇ（純度９７％、２１．３１ｍｍｏｌ、２．１３ｅｑ．）を順次添加し、氷水冷却下５時間撹拌した。

反応液へトルエン２０ｍＬ及び６．６ｗｔ％水酸化カリウム水溶液１０ｍＬを加えて分配した。下層を更にトルエン１０ｍＬにて分配した。得られた有機層を併せ、６．６ｗｔ％水酸化カリウム水溶液（５ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧濃縮して、残渣（２．８０ｇ）を赤褐色飴状物として得た。

この残渣のＨＰＬＣ定量を行った。その結果、標記化合物（前記スキームＥ中の式（２）で示される化合物）の収率は７４．４％、純度は８１．８ｗｔ％であった。

〔実施例６〕
（合成例２－１）
メチル２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニ）オキシラン－２－カルボイミデート（中間体（ＩＶ））の合成
＜単離＞
以下のスキームＦに従って、標記化合物を製造した。
＜スキームＦ＞

２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）オキシラン－２－カルボニトリル（前記スキームＦ中の式（２）で示される化合物）精製品（７２１ｍｇ）をメタノール（４．７ｍＬ）ヘ溶解させ、ナトリウムメトキシド（１５３ｍｇ、１．２ｅｑ．）を室温にて加えて１時間撹拌した。

反応液からメタノールを減圧留去し、残渣へ飽和重曹水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて有機層を分液した。水層から酢酸エチル（２０ｍＬ）にて抽出を２回行った。得られた有機層を併せて、飽和食塩水洗浄（２０ｍＬ）、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣（８５８ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学６０Ｎ（球状、中性）、５０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標記化合物（前記スキームＦ中の式（４）で示される化合物）（６６６ｍｇ）を無色透明油状物として得た。標記化合物の単離収率は８３．７％であった。
¹H-NMR (400MHz，CDCl₃) δ：7.63(br.s，1H)，7.34(d，J = 8.8 Hz，2H)，7.33(d，J = 2.4 Hz，1H)，7.00(d，J = 8.8 Hz，1H)，6.99(d，J = 8.8 Hz，2H)，6.88(dd，J = 8.8，2.4 Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.28(d，J = 5.7 Hz，1H)，3.14(d，J = 5.7 Hz，1H)．。

〔実施例７〕
（合成例３－１）
２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）オキシラン－２－カルボン酸メチルエステル（中間体（Ｖ））の合成
以下のスキームＧに従って、標記化合物を製造した。
＜スキームＧ＞

２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）オキシラン－２－カルボニトリル（前記スキームＧ中の式（２）で示される化合物）粗体（３４．４０ｇ、純度６３．７８ｗｔ％、純分２１．９４ｇ）へメタノール（１４３ｍＬ）及びトルエン（７２ｍＬ）を加えて氷冷した。

次いで、２８ｗｔ％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（３０．４ｇ、２．２ｅｑ．）を２０分かけて滴下し、その後２時間撹拌した。

続いてトルエン（７１ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（３１５ｍＬ＝３１５ｍｍｏｌ、４．４ｅｑ．）を加え、氷水浴を外して２時間撹拌した。

反応液を分液し、水層からトルエン（１４３ｍＬ）にて再抽出を行った。得られた有機層を併せて飽和重曹水（１４３ｍＬ）、飽和食塩水（１４３ｍＬ）にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧濃縮して、残渣（３９．２０ｇ）を黄色油状物として得た。

この残渣のＨＰＬＣ定量を行った。その結果、標記化合物（前記スキームＧ中の式（５）で示される化合物）の収率は９２．０％、純度は５７．０ｗｔ％であった。

〔実施例８〕
（合成例４－１）
２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）オキシラン－２－カルボン酸メチルエステル（中間体（Ｖ））の合成
以下のスキームＨに従って、標記化合物を製造した。
＜スキームＨ＞

２－ブロモ－１－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）エタン－１－オン（前記スキームＨ中の式（１）で示される化合物）粗体（３．８７ｇ、８２．９２ｗｔ％、純分３．２１ｇ）をメタノール（１７．８ｍＬ）へ溶解させ、シアン化カリウム（０．７５５ｇ、１．３ｅｑ．）を室温にて加えて５時間撹拌した。

続いて２８ｗｔ％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２．９２ｇ、１．７ｅｑ．）を加えて３時間撹拌し、さらに２８ｗｔ％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１．７２ｇ、１．０ｅｑ．）を追加して１時間撹拌した。

続いてトルエン（１７．８ｍＬ、２Ｌ／ｍｏｌ）及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（３８．３ｍＬ＝３８．３ｍｍｏｌ、４．３ｅｑ．）を加えて１時間撹拌した。

反応液からトルエン（３０ｍＬ）にて抽出を３回行った。得られた有機層を併せて、飽和重曹水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧濃縮して、残渣（３．５８ｇ）を褐色油状物として得た。

この残渣のＨＰＬＣ定量を行った。その結果、標記化合物（前記スキームＨ中の式（５）で示される化合物）の収率は５３．９％、純度は４５．７ｗｔ％であった。

本発明は、農薬として有用なアゾール誘導体を合成するための中間体として利用することができる。

Claims

一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法であって、

［式（ＩＩＩ）中、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_６－ハロアルコキシ基であり；
ｍは０～５の整数であり、ｍが２以上である場合には複数あるＲ^４は互いに異なっていてもよく；
ｎは０～４の整数であり、ｎが２以上である場合には複数あるＲ^３は互いに異なっていてもよい］
一般式（ＩＩ）で表されるケトン誘導体に対してシアン化合物を作用させて、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程と、
前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程において生成した前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、アルカリ性水溶液にて洗浄する洗浄工程と、を含む製造方法：

［式（ＩＩ）中、Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、それぞれ、前記式（ＩＩＩ）中のＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎと同一である］。
前記シアン化合物が、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム又はアセトンシアノヒドリンであり、
前記シアン化合物としてアセトンシアノヒドリンを選択した場合に、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成する工程を塩基性化合物共存下にて行う、請求項１に記載の製造方法。