JP7190201B2

JP7190201B2 - 中空糸膜型人工肺

Info

Publication number: JP7190201B2
Application number: JP2020510839A
Authority: JP
Inventors: 禎二織田
Original assignee: Shimane University NUC
Current assignee: Shimane University NUC
Priority date: 2018-03-26
Filing date: 2019-03-26
Publication date: 2022-12-15
Anticipated expiration: 2039-03-26
Also published as: DE112019001632B4; JPWO2019189055A1; WO2019189055A1; US20210015985A1; US11938254B2; DE112019001632T5

Description

本発明は、体外循環中の血液に対してガス交換を行う中空糸膜型人工肺に関する。

人工肺（外部灌流型膜型肺）では中空糸内を流れる酸素含有ガスが中空糸膜を透過することによりその外側を流れる血液に酸素が付与され、血液中の炭酸ガスは逆に中空糸内に移動することによって、肺と同等のガス交換機能が発揮される（特許文献１）。しかし、細胞、蛋白質、小分子などの血液成分が表面積1.3-2.3m²の中空糸膜と接触すると、これらを異物として認識し、生体防御系が活性化されるため（急性炎症反応）、これが全身に及んで全身性急性炎症反応となり重要臓器障害などの合併症を引き起こす場合がある。これは、現在でも大きな臨床上の問題である。

この問題を解決するため、中空糸膜表面にヘパリンやポリマーをコーティングして血液成分の活性化を抑制する方法がほぼすべての人工肺に適用されてきたが、未だに十分な解決には至っていない。

また、人工肺の中空糸膜によるガス交換の際、血液から中空糸内に移行した水蒸気が中空糸の出口部付近で結露し、ガス流路抵抗が高まる問題がある。中空糸の出口部付近を加熱することで結露水の発生を低減することはできるが、この結露水の発生が人工肺の管理上の問題になっていた。

特開２０１７－１３６１９８号公報

本発明は、人工肺の使用による急性炎症反応及び合併症を抑制することを目的とする。

また、本発明は、血液を効率的に温度調節する手段を提供することを目的とする。

さらに、本発明は、人工肺における結露を抑制することを目的とする。

さらに、本発明は、少量の冷水灌流で急速に全身冷却を行うことを目的とする。

本発明は、以下の中空糸膜型人工肺を提供するものである。
項１．
血液流路が形成されたハウジングと、
前記血液流路に血液が流れるように前記ハウジングに設けられた血液導入ポート及び血液導出ポートと、
前記血液流路に設けられた複数本の中空糸膜の束を備えたガス交換部と、
前記中空糸膜の内腔内に酸素を含有するガスを流通させるように前記ハウジングに設けられたガス流入ポート及びガス流出ポートと、
前記中空糸膜の内腔を流通するガスを温度調節するガス温度調節部と
を備えた中空糸膜型人工肺。
項２．
酸素を含有するガスがヘリウムガスをさらに含む、項１に記載の中空糸膜型人工肺。
項３．
前記ガス温度調節部が、冷温水流通管である、項１又は２に記載の中空糸膜型人工肺。
項４．
前記ガス温度調節部が、中空糸内の棒状部材と前記棒状部材の温度調節機構から構成される、項１又は２に記載の中空糸膜型人工肺。
項５．
前記中空糸膜と前記ガス温度調節部が熱交換部を構成し、前記人工肺が中空糸膜型ガス・熱交換装置である、項１～４のいずれか１項に記載の中空糸膜型人工肺。
項６．
ガス流出ポートから放出されるガスからヘリウムを回収するガス分離膜をさらに備える、項２に記載の中空糸膜型人工肺。

本発明の中空糸膜型人工肺によれば、中空糸内を通る温度調節されたガスにより血液の炎症反応と合併症のリスクを低減することができる。

血液により加湿・加温された中空糸内の飽和水蒸気がガス出口付近で急激に冷却されることにより凝縮（結露）が生じ得るが、本発明の中空糸膜型人工肺は従来の人工肺と比較して格段に凝縮が抑制されるので、人工肺の維持管理負担が軽減され、耐久性が改善する。

さらに、本発明の人工肺は、血液冷却効率が優れ、かつ、人工肺ガス交換（酸素化）が改善されている。

さらに、本発明の人工肺は、少量の冷水灌流で急速な全身冷却が可能であり、全身の急速冷却とそれによる仮死状態(suspend animation)“の誘導が可能であり、高度外傷、突然死、心臓死からの臓器移植などにも適用拡大が見込まれる。

複数本の中空糸膜の束を備えたガス交換部を内蔵した本発明の中空糸膜型人工肺の断面図を示す。ガス温度調節部の１つの実施形態を示す。ガス温度調節部の他の実施形態を示す。人工肺における中空糸膜の状態を示す。人工心肺回路の一例を示す。本発明の中空糸膜型人工肺の他の実施形態の断面図を示す。 (a)従来の熱交換用冷却管の断面図、(b)本発明のガス温度調節部の断面図ブタ人工心肺の実験結果急速冷却試験に用いた装置

心臓手術で用いる人工心肺回路には手術を補助するための様々な装置・回路が附属している（例えば、図５）。なお、図５において、１７は容量調整バッグ、１８はベント付き動脈フィルター、１９は遠心ポンプ、２０は脱血回路、２１は送血回路である。

本発明の1つの好ましい実施形態において、中空糸膜型人工肺は、中空糸膜の大きな表面積のためにその中で一番大きな血液との接触面積を占め、人工心肺回路の血液と接触する人工材料の全表面積中、80～90%を占める。このため、人工肺の生体適合性を改善することが最も大きな効果を生じる。

また、人工肺の新しい利用方法であるECMO（Extracorporeal membrane oxygenation；体外式膜型人工肺）やPCPS（Percutaneous cardiopulmonary bypass；経皮的心肺補助法）では、人工肺とポンプ、そしてチューブから構成されるため、さらに人工肺の比重が大きくなる。本発明の中空糸膜型人工肺は、人工心肺装置、ECMO、PCPSに好ましく使用される。パンデミックインフルエンザのECMOによるライフサポートは、重症呼吸不全患者の救命に重要な役割を果たす。

さらに、本発明の中空糸膜型人工肺は、高度外傷、突然死又は心臓死からの臓器移植などにも適用できる。

本発明の中空糸膜型人工肺は、中空糸膜内を流れる酸素含有ガスを温度調節するガス温度調節部を設けた点に特徴を有する。温度調節は、人工肺使用開始時及び使用中は冷却である。局所冷却では血液の復温は必ずしも必要ないが、全身冷却の場合には、人工肺を取り外す前に血液を復温（昇温)することが望ましい。ガス温度調節部により酸素含有ガスは常に温度調節された状態が維持される。中空糸膜の内側を流れる酸素含有ガスが中空糸膜の孔から外側に放出されて血液と接触した場合、血液は温度調節（特に冷却）した酸素含有ガスと接触するために、異物（中空糸膜）との接触に起因する急性炎症反応、血液凝固反応などを抑制することができる。

本発明の中空糸膜型人工肺は、血液の冷却能力が非常に高いので、血液を急速冷却するための熱交換器として使用することも可能である。熱交換器として使用する場合、中空糸膜の内腔にヘリウムを含むガスを流通させることができ、ヘリウムからなるガスを流通させてもよい。熱伝導率(W/m/K)は、ヘリウム100%で0.1442 W/m/K 、酸素50%＋ヘリウム50%の混合ガスで0.036378 W/m/K、酸素50%＋窒素50%の混合ガスで0.024393 W/m/Kである。血液の冷却が目的であれば、ヘリウムガスが最も好ましい。血液の冷却用途の場合、ヘリウムとともに虚血再灌流障害に対する保護効果が認められている、一酸化炭素(Carbon monoxide = CO)、一酸化窒素(Nitric oxide =NO)、硫化水素とその類似物質(Hydrogen sulfide = H2S; hydrogen selenide =H2Se), 水素ガスを少量流すことでさらに急速冷却法の効果が高まる可能性がある。

本発明の好ましい１つの実施形態において、本発明の１つの特徴は、膜型人工肺による生命維持(ECMO)療法を長期間(2週間～4週間)にわたり必要とする病態(ARDS)に対する「人工肺内ガス温度制御による結露予防と局所冷却による人工肺の生体適合性改善（炎症反応・血栓抑制）」である。この効果によりECMO治療中の人工肺の交換を少なくすることができ、もともとの重症病態をECMOによる全身炎症反応惹起によりさらに悪化させることを軽減できるからである。この際、本発明の膜型人工肺は血液の局所冷却なので副作用は問題にならないが、全身冷却により低体温では合併症が生じる可能性がある。本発明の膜型人工肺は、その合併症を回避することができる。本発明の膜型人工肺を用いた急速冷却法は、死に瀕する重症病態に好ましく適用される。

人工肺を使用する場合に、体全体を冷却して炎症反応、血液凝固反応などを抑制することが従来行われている。

ところが、体全体を冷却すると、副作用として１）免疫系が抑制されるため肺炎などの感染症が増える、２）血液の凝固機能が血小板や凝固因子の機能低下により低下するため、出血合併症が増加する。手術では止血が困難となり出血量が増え手術時間が延長する。３）低体温が進行すると不整脈や血圧低下が出現する（表１）ことが報告されている。

その他に、体全体を冷却する方法の欠点として、４）人工肺のみの冷却と比べて体全体を冷却するには時間がかかる。目標温度により違うが30分ほどかかるため、その間十分な効果が得られない。以上のような問題点のため、心臓手術においても全身の低体温（冷却）をあまり行わずに、心臓のみを冷却する方法が普及しており、また低体温のレベルも高めに設定される傾向にある。また、５）体全体を冷却する場合、大きな装置(冷温水槽)が必要となり人工肺と接続する熱交換器との間で10～15L/minの熱交換水流量を必要とする。このため、手術室で行う心臓手術では大きな困難はないが、重症呼吸不全や心肺停止の蘇生に用いるPCPS/ECMOの場合は、集中治療室、救命救急室あるいは心肺蘇生の現場での使用となるため、医療者にとっては大きな負担となる。

それに対して、本発明の中空糸膜型人工肺は人工肺内部で血液と中空糸膜が接触する局所を選択的に冷却するため、全身に影響を与えずに人工肺への血液の反応（生体防御反応）を制御できるため、上記１）～３）の副作用は発生しない。また、すぐ冷却可能で、必要な熱交換水流量は1～2L/min程度であるため、冷温水槽を極めて小型にでき、上記の４）、５）の問題を生じない。

本発明者は、テルモ社製の人工肺（商品名：TERUMO CAPIOX FX15と図１に示す本発明の二重管型人工肺を用い、図９及び以下に示す実験法で血液の急速冷却試験を行った。

実験法：遠心ポンプ（33）（4L/minで灌流）、人工肺(1)、静脈リザーバー(37)で回路を作成し、加温された生理食塩水（３Ｌ）を循環する。冷温水槽(36)と人工肺(1)の接続部をはじめ、二方コック(30)で遮断して閉鎖回路を作成し冷温水槽(36)を４℃まで冷却しておく。冷却試験の開始と同時に二方コック(30)の遮断を解除し二方弁(31)で遮断して人工肺(31)（熱交換部）を介して急速冷却試験を行う。

結果を表２に示す。なお、表２中、「％」は「容量％」を示す。

本発明の人工肺は、冷温水灌流量が市販のテルモ社製人工肺と比較して少ない(毎分12リットルに対し1リットルまたは2リットル )にもかかわらず、冷却速度は約３～４倍程度大きくなっている。本発明の人工肺は、血液冷却を介した全身の急速冷却が可能であり、かつ、冷温水灌流量が少ないために小型化が可能であることが明らかになった。小型化が可能であることから、救急車に設置することもできる。

本発明の１つの好ましい実施形態において、人工肺を流れるガスを生体側の酸素モニター（酸素飽和度）により制御し、酸素飽和度＞90%では100%ヘリウムを流し、酸素飽和度<90%では酸素50%ヘリウムガス50%を流すことでガス交換と熱交換を両立させることができ、また従来と比較して極めて急速な全身の冷却/加温が可能となる。したがって、本発明の人工肺は、中空糸膜型ガス・熱交換装置でもある。なお、安全性を高めるため、近赤外線による組織酸素飽和度モニター(例えば、INVOS, コヴィディエンジャパン；FORE-SIGHT, Century Medical Inc)を用いて脳組織の酸素飽和度をモニターして、十分な酸素化の指標にすることができる。

中空糸膜の素材は特に限定されず、従来の人工肺で用いられている中空糸膜と同様なものが使用でき、例えばシリコーン（均質膜）、ポリプロピレン（多孔質膜）、ポリメチルペンテン（非対象膜）、シリコーンコーティング（複合膜）などが挙げられる。中空糸膜の内径は、特に制限されないが、好ましくは５０～９００μｍである。中空糸膜の外径は、特に制限されないが、好ましくは１００～１０００μｍである。中空糸膜の膜厚は、特に限定されないが、好ましくは２０μｍ～１００μｍである。

本発明の実施形態を図面に基づいて説明する。

図１は、本発明の中空糸膜型人工肺１を模式的に示す断面図である。この人工肺１は、ハウジング２に内蔵されたガス交換部３を有する。ハウジング２は、血液導入ポート５、血液導出ポート６、ガス流入ポート８、ガス流出ポート９、媒体流入ポート１１、媒体流出ポート１２を備えている。人工肺の形状は任意であり、例えば円筒状、楕円筒状、角筒状などが挙げられるがこれらに限定されることはない。

本発明の好ましい１つの実施形態において、本発明の中空糸膜型人工肺は、ガス流出ポート９から放出されるガスからヘリウムを回収するガス分離膜（図示せず）をさらに備える。ガス分離膜で分離されたヘリウムガスは、再利用することができる。

血液４は、血液導入ポート５を通ってガス交換部３内に流入し、中空糸膜１３の間を通過して、血液導出ポート６から流出し、送液回路に送られる。ガス交換部３は複数の中空糸膜１３を備え、各中空糸膜１３内には、ガス温度調節部１４としての温度調節管１４が備えられている。温度調節管１４に媒体として冷水を流す場合には冷却管１４になり、復温のために温水を流す場合には温水管１４になる。温度調節管を流れる水の温度としては、好ましくは4～42℃、より好ましくは4～38℃が挙げられる。血液を冷却するときの温度は、好ましくは４～36℃であり、復温のときの温度は、好ましくは36～38℃である。

温度調節管を流れる冷温水の温度設定は、患者の病態に応じて変更することが重要である。例えば、ECMO治療中において、抗凝固療法をしているにも関わらず人工肺内部に頻繁に血栓ができる病態の患者に対しては、血液凝固を強く抑制できる低めの温度に設定し、人工肺のガス交換がすぐに悪くなり頻回の人工肺交換を必要とする病態で中空糸内の結露が原因と考えられる場合は、水蒸気の凝縮を強く抑制する温度（35℃～血液温；全く冷却しない）に設定する、あるいはヘリウムガスの割合を多くする、ガスと水量を増やすなどの対策が必要になる。

各中空糸膜１３の上端と下端は隔壁１５，１５により固定されており、各温度調節管の上端と下端は隔壁１６，１６により固定されている。隔壁１５と隔壁１６の間が酸素含有ガス７の流路となり、隔壁１６，１６とハウジング２の間が冷水、温水などの媒体１０の流路となる。酸素含有ガス７は、ガス流入ポート８から流入して中空糸膜１３内を通り血液４とのガス交換を行い、血液中の二酸化炭素を取り込み、酸素を血液中に放出する。ガス交換により酸素濃度が低下し、二酸化炭素濃度が上昇した酸素含有ガスは、ガス流出ポート９から流出する。媒体流入ポート１１から媒体１０がポンプにより供給され、温度調節管１４を通って媒体流出ポート１２から流出する。温度調節管１４に媒体１０が流れることにより温度調節管１４と接する酸素含有ガス７が温度調節(例えば冷却)される。人工肺の適用時には、中空糸膜１３の孔から血液と接触する酸素含有ガス７は血液４の温度よりも十分低く冷却されており、血液とのガス交換時の炎症反応等を抑制することができる。

本発明者は、冷水管を使用せず、冷却したガスを中空糸膜内に送ることを検討したが、ガスの熱容量が小さいため冷却ガスのみの使用では中空糸膜とその近傍を冷却できず、ガス交換時の炎症反応等を十分抑制できないことが判明した。一方、冷水管１４を使用することで中空糸膜とその近傍を十分冷却することができ、それにより血液とのガス交換時の炎症反応等を抑制することができた。

本発明のガス温度調節部１４として中空の温度調節管１４を使用する場合、温度調節管１４に冷水や温水などの媒体１０を流すことで酸素含有ガス７を冷却することができるが、ガス温度調節部１４として中実の金属製の熱伝導性ワイヤー１４（棒状ないし針金状）を使用し、金属製の隔壁１６と金属製のワイヤー１４全体を隔壁１６に取り付けた温度調節ユニット１４ａにより冷却又は加温することで、冷水又は温水(媒体)１０を使用することなく金属製の熱伝導性ワイヤー１４を冷却又は加温できる（図６）。ワイヤーの素材は熱伝導率の大きい金属（例えばステンレス）が好ましいが、冷却できるものであれば金属製以外であってもよい。血液の復温時には熱伝導性ワイヤー１４を加温することで対応できる。

温度調節ユニット１４ａは小型のペルチェ方式の温度調節ユニットが好ましく使用できるが、蒸気圧縮冷凍サイクル、吸収冷凍サイクル、空気冷凍サイクルなどの冷媒を用いた温度調節ユニットであってもよく、冷媒を用いない磁気冷凍方式の温度調節ユニットであってもよい。或いは、血液の冷却時にドライアイスのなどの寒剤を用いてガス温度調節部を冷却してもよい。磁気冷凍方式の温度調節ユニットを用いる場合、ワイヤーが磁性体を含む材料から構成される。

酸素含有ガス７は、１００％酸素ガスであってもよく、窒素、ヘリウム、アルゴンなどの不活性ガスを含んでいてもよく、好ましくは酸素とヘリウムを含むガスである。ヘリウムは熱伝導率が大きいので好ましい。ヘリウムと酸素から構成される混合ガスを使用する場合、好ましくは酸素20～100容量％、ヘリウム0～100容量％の混合ガスが挙げられ、より好ましくは酸素20～50容量％、ヘリウム50～80容量％の混合ガスが挙げられる。

本発明者は、本発明のガス温度調節部１４における水（４℃）冷却を行わない状態で人工肺の中空糸膜を顕微鏡で観察したところ、中空糸膜表面にわずかに凝固した血液が付着していたが、本発明のガス温度調節部１４において水（４℃）冷却を行った人工肺では中空糸膜における血液凝固は観察されなかった。このことから、本発明の人工肺１は血液凝固を抑えるのに極めて有効であることが明らかになった。

血液凝固は血液温が2～3℃低下（32～35℃）しても抑制されることが多くの研究論文により示されている。水蒸気凝縮量を抑える条件である32～35℃に血液温度を設定することで、血液凝固を抑制可能で水蒸気凝縮も同時に強く抑える可能性がある。

図２は、ガス温度調節部の１つの実施形態を示し、ガス温度調節部１４として冷水を流す温度調節管１４が使用されている。

図３は、ガス温度調節部の他の実施形態を示し、ガス温度調節部１４としてステンレスなどの金属製のワイヤー１４、金属製の隔壁１６及びこれらを冷却するためのペルチェ方式の冷却ユニット１４ａが示されている。

図４は、本発明の膜冷却型人工肺の断面模式図であり、楕円形のハウジング２内に多数の中空糸膜１３が組み込まれ、中空糸膜１３の間を血液が矢印方向に流れる様子を示す。さらに中空糸膜１３の内部に温度調節管１４が配置され、温度調節管１４内を冷水が流れることで中空糸膜１３内を流れるガスが冷却される。冷却されたガスは中空糸膜１３の細孔を通り矢印方向に流れて中空糸膜１３の間を流れる血液を冷却する。

図7は、従来の熱交換細管(a)と本発明の二重管型人工肺(b)を模式的に示す。本発明の人工肺は、冷却ガス２２(特にHe+O₂)により冷却することで、金属製の熱交換細管を使用するよりも格段に効率的に血液を冷却することができる。

本発明者は、ブタに本発明の人工肺を装着して120分間人工心肺(CPB)実験を行った。結果を表3及び図8に示す。

本発明の人工肺を用いる場合、高度低体温（23℃）にすることで、PF ratio（＝PO2（酸素分圧）／FiO2（吸入気の酸素濃度））が400以上に大きく向上する。本発明の人工肺は、高度（20-25℃）～超低体温(20℃以下)療法において特に有効であることが明らかになった。

さらに、本発明の２重管型人工肺並びにガス冷却部を有しない従来の１重管型人工肺（商品名：CX-SX18H、テルモ株式会社製）を用い、媒体として水を用い、表４に記載される条件で体外血液循環を行い、人工肺全体の水蒸気の凝縮量を測定した。結果を表４に示す。表４中、「％」は「％(v/v)」である。

上記表４の結果から、本発明の二重管型人工肺はウェットラングを効果的に抑制できること、ヘリウムガスは窒素ガスよりも水凝縮量の低減に有効であり、ヘリウムガスを使用することにより強い冷却時にも凝縮量が増えないことが明らかになった。

１中空糸膜型人工肺
２ハウジング
３ガス交換部
４血液
５血液導入ポート
６血液導出ポート
７酸素含有ガス
８ガス流入ポート
９ガス流出ポート
１０媒体
１１媒体(冷水、温水)流入ポート
１２媒体(冷水、温水)流出ポート
１３中空糸膜
１４ガス温度調節部
１４ａ温度調節ユニット
１５隔壁（中空糸膜固定用）
１６隔壁（ガス温度調節部固定用）
１７容量調整バッグ
１８ベント付き動脈フィルター
１９遠心ポンプ
２０脱血回路
２１送血回路
２２冷却ガス(例えばHe+O₂)
３０二方コック
３１二方弁
３２チューブ
３３遠心ポンプ
３４温度センサー
３５加温生理食塩水
３６冷温水槽
３７静脈リザーバー

Claims

血液流路が形成されたハウジングと、
前記血液流路に血液が流れるように前記ハウジングに設けられた血液導入ポート及び血液導出ポートと、
前記血液流路に設けられた複数本の中空糸膜の束を備えたガス交換部と、
前記中空糸膜の内腔内に酸素を含有するガスを流通させるように前記ハウジングに設けられたガス流入ポート及びガス流出ポートと、
前記中空糸膜の内腔を流通するガスの温度を調節するガス温度調節部と、
前記ガス温度調節部として中空糸膜内に挿入された冷温水流通管
を備えた中空糸膜型人工肺。
血液流路が形成されたハウジングと、
前記血液流路に血液が流れるように前記ハウジングに設けられた血液導入ポート及び血液導出ポートと、
前記血液流路に設けられた複数本の中空糸膜の束を備えたガス交換部と、
前記中空糸膜の内腔内に酸素を含有するガスを流通させるように前記ハウジングに設けられたガス流入ポート及びガス流出ポートと、
前記中空糸膜の内腔を流通するガスの温度を調節するガス温度調節部とを備え、
前記ガス温度調節部が、中空糸内の棒状部材と前記棒状部材の冷却機構から構成される、中空糸膜型人工肺。
酸素を含有するガスがヘリウムガスをさらに含む、請求項１又は２に記載の中空糸膜型人工肺。
前記中空糸膜と前記ガス温度調節部が熱交換部を構成し、前記人工肺が中空糸膜型ガス・熱交換装置である、請求項１～３のいずれか１項に記載の中空糸膜型人工肺。
ガス流出ポートから放出されるガスからヘリウムを回収するガス分離膜をさらに備える、請求項３に記載の中空糸膜型人工肺。
前記ガス温度調節部は、人工肺内部で血液と中空糸膜が接触する局所を選択的に冷却することができるものである、請求項１又は２に記載の中空糸膜型人工肺。
前記ガス温度調節部は、酸素を含有するガスの温度を前記内腔で調節するものである、請求項１又は２に記載の中空糸膜型人工肺。
前記ガス温度調節部が、前記中空糸膜の内腔を流通するガスの温度を中空糸膜の内腔の全長にわたり調節するものである、請求項１又は２に記載の中空糸膜型人工肺。