JP7198243B2 - 植え込み型マイクロバイオセンサ及びその操作方法 - Google Patents

Description

本開示は、マイクロバイオセンサに関し、より具体的には、体内の被検体の生理的パラメータを継続的にモニタリングする植え込み型マイクロバイオセンサに関する。本開示はまた、植え込み型ミセオバイオセンサの操作方法に関する。

糖尿病患者の人口の急速な増加により、被検者の体内のグルコース濃度の変動をモニタリング及びコントロールする必要性が重要視されている。その結果、採血と検査の繰り返しの手順による不便さに対処するために、多くの研究が植え込み型持続グルコースモニタリングシステムの開発に向けて動いている。持続グルコースモニタリングシステムの基本構成には、バイオセンサと送信機とが含まれる。バイオセンサは、体内のグルコース濃度に反応する生理信号を測定し、且つ、その測定は、主に電気化学プロセスに基づくものである。具体的には、グルコースは、グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）との触媒反応を受けて、グルコノラクトンと還元されたグルコース酸化酵素が生成され、その後、還元されたグルコース酸化酵素と体の生体液中の酸素との間の電子移動反応により、副産物として過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）が生成される。グルコース濃度は、副産物であるＨ₂Ｏ₂の酸化反応から得られる。電気化学プロセスの反応メカニズムを以下に示す。

グルコース＋ＧＯｘ（ＦＡＤ)→ＧＯｘ（ＦＡＤＨ₂）＋グルコノラクトン
ＧＯｘ（ＦＡＤＨ２）＋Ｏ２→ＧＯｘ（ＦＡＤ）＋Ｈ₂Ｏ₂
上記の反応メカニズムにおいて、ＦＡＤ（即ち、フラビンアデニンジヌクレオチド）はＧＯｘの活性中心である。

しかし、アスコルビン酸（ビタミンＣの主成分）、アセトアミノフェン（一般的な鎮痛成分）、尿酸、タンパク質、グルコース類似体などの妨害物質が血液又は組織液中に存在する場合、それらの酸化電位はＨ₂Ｏ₂の酸化電位に最も近いため、グルコース濃度の測定に悪影響を及ぼす。従って、持続グルコースモニタリングシステムが作動している時に、被検者の生理的パラメータが測定値によって本当に反映されていることを確認すること及び測定信号の長期安定性を維持することは困難である。

現在、前述の欠点は、例えば、妨害物質を除去するための高分子膜を付けることによって解決された。しかし、妨害物質を完全に除去することは依然として困難である。その代わりに、必要に応じて酵素又は異なる種類の酵素でコーティングされた複数の作用電極にそれぞれ電位を印加して、作用電極から複数の信号を読み取る。そして、信号を処理して、被検体の生理的パラメータを正確に取得する。しかしながら、作用電極の使用を含む従来のプロセスは非常に複雑である。

また、参照電極又は対／参照電極の材料に銀／塩化銀を使用することで、安定した感知電位が得られる。参照電極又は対電極の塩化銀は、完全に消耗されることなく、最小限の量に維持することにより、生理信号を測定し且つ生理信号と検出されるべき被検体の生理的パラメータとの間の安定する比率関係を達成するためのテスト環境におけるバイオセンサを安定して維持できるようにする。

しかし、塩化銀は溶解して塩素イオンが失われることにより、参照電位のシフトを引き起こす。銀／塩化銀が実際に酸化還元反応に関与するように対電極に使用される場合、塩化銀は、塩化銀の銀への還元によって更に消耗される。従って、バイオセンサの耐用年数は、参照電極又は対電極上の塩化銀の量によって制限されることが多い。この問題は、多くの従来技術で対処された。例えば、２電極システムにおいて、２０ｎＡ（ナノアンペア）の平均検出電流の下で、対電極の消耗量は約１．７３ｍＣ／日（マイクロクーロン／日）である。即ち、バイオセンサを体の皮膚の下に植え込んで１６日間グルコースを持続的にモニタリングする場合は、２７．６８ ｍＣの最小消耗容量が必要である。従って、既存の技術では、対電極の長さを１０ｍｍより長くしようとしている。しかしながら、皮下組織に深く植え込まれることを回避するために、バイオセンサは、斜めの角度で植え込む必要があり、その結果、より大きな傷口、より高い感染リスクなどの問題が生じる。更に、植え込みによって引き起こされる痛みがより顕著になる。

持続グルコースモニタリングシステムの小型化バージョンの開発に加えて、測定精度を向上させ、耐用年数を延ばし、作製プロセスを簡略化し、作製コストを削減できるバイオセンサの開発は、早急に達成すべき目標である。

従って、本開示の第１の目的は、正確な測定及び長い耐用年数を有し、且つ被検体の生理的パラメータを継続的にモニタリングすることができる植え込み型マイクロバイオセンサを提供する。

本開示の第２の目的は、植え込み型マイクロバイオセンサを使用して体内の被検体の生理的パラメータを継続的にモニタリングするプロセスを提供する。

本開示の第１の態様によれば、体内の被検体の生理的パラメータを継続的にモニタリングする植え込み型マイクロバイオセンサが提供される。植え込み型マイクロバイオセンサは、基板と、第１の作用電極と、少なくとも１つの第２の作用電極と、少なくとも１つの対電極とを備える。

前記基板は、第１の表面と前記第１の表面の反対側にある第２の表面とを有する。

第１の作用電極は、前記基板の前記第１の表面に配置された第１の感知部を含む。前記第１の感知部は、被検体の生理的パラメータに反応する生理信号を測定する測定領域が形成されるように、第１の電位差によって駆動される。

少なくとも１つの第２の作用電極は、前記基板の前記第１の表面に配置され、前記第１の感知部に近い第２の感知部を含む。前記第２の感知部は、前記第１の感知部及び第２の感知部に接近する体内の妨害物質を消耗するために、第２の電位差によって駆動されて、前記第１の感知部の周囲と接触し且つ少なくとも一部が前記測定領域と重なる妨害物の除去領域が形成される。

少なくとも１つの対電極は、前記基板の前記第１の表面又は前記第２の表面に配置され、銀／ハロゲン化銀を含んで、前記第１の作用電極と協働して生理信号を測定し、前記第２の作用電極と協働して妨害物質を消耗し、且つ前記第１の作用電極又は前記第２の作用電極と選択的に協働してハロゲン化銀を再生するように駆動される。

本開示の第２の態様によれば、被検体を測定するための少なくとも１つの第１の時間区間と、体内で妨害物質を消耗するための少なくとも1つの第２の時間区間と、ハロゲン化銀を再生するための少なくとも1つの第３の時間区間と、を含むモニタリング期間中に体内の被検体の生理的パラメータを継続的にモニタリングするためのプロセスが提供される。該プロセスは以下のステップを含む：
ａ）上記の植え込み型マイクロバイオセンサを提供する
ｂ）前記第１の時間区間中に前記第１の作用電極と前記対電極の間に前記第１の電位差を印加することにより前記第１の作用電極が前記対電極の電位よりも高い電位を有することができて、生理信号を得るｃ）前記第２の時間区間中に前記第２の作用電極と前記対電極との間に前記第２の電位差を印加することにより前記第２の作用電極が前記対電極の電位よりも高い電位を有することができて、妨害物質を消耗する
ｄ）前記第３の電位差で対電極を駆動してハロゲン化銀を再生する。

本開示による植え込み型マイクロバイオセンサは、被検体の測定を実行し及び妨害物質の影響を低減するだけではなく、対電極に電位差を印加することにより、ハロゲン化銀を再生することもできるように、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサにおいて、第１の作用電極、少なくとも１つの第２の作用電極及び少なくとも１つの対電極が含まれ、且つ、第１の感知部と第２の感知部との相対位置が割り当てられる。被検体の測定、妨害物質の影響の低減及びハロゲン化銀の再生は、実際の必要に応じて調整できる。従って、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサは、正確な測定及び長い耐用年数を有し、且つ被検体の生理的パラメータを継続的にモニタリングすることができる。
本発明の他の特徴及び利点は、添付の図面を参照する以下の実施形態の詳細な説明において明白になるであろう。

本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第１の実施形態を示す概略図である。 図１のＩＩ－ＩＩ線に沿う概略断面図である。 図１のＩＩＩ－ＩＩＩ線に沿う概略断面図である。 図１のＩＶ－ＩＶ線に沿う概略断面図である。 第１の実施形態の第１の感知部と第２の感知部との間の相互作用を示す概略断面図である。 第１の実施形態の変形例の構成を示す概略図である。 図６のＶＩＩ－ＶＩＩ線に沿う概略断面図である。 第１の実施形態の第２の表面の構成の変形例を示す概略図である。 図８のＩＸ－ＩＸ線に沿う概略断面図である。 第１の実施形態の第１の表面の構成の変形例を示す概略図である。 図１０のＸＩ－ＸＩ線に沿う概略断面図である。 図１０のＸＩＩ－ＸＩＩ線に沿う概略断面図である。 第１の実施形態の第１の表面の構成の別の変形例を示す部分概略図である。 図１３のＸＩＶ－ＸＩＶ線に沿う概略断面図である。 図１３のＸＶ－ＸＶ線に沿う概略断面図である。 本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第２の実施形態の構成を示す概略図である。 図１６のＸＶＩＩ－ＸＶＩＩ線に沿う概略断面図である。 図１６のＸＶＩＩＩ－ＸＶＩＩＩ線に沿う概略断面図である。 図１６のＸＩＸ－ＸＩＸ線に沿う概略断面図である。 第２の実施形態の１つの第１の感知部と２つの第２の感知部との間の相互作用を示す概略断面図である。 第２の実施形態の第１の作用電極の第１の感知部及び第２の作用電極の第２の感知部の構成の変形例を示す部分概略図である。 第２の実施形態の第１の作用電極の第１の感知部及び第２の作用電極の第２の感知部の構成の別の変形例を示す部分概略図である。 図２２のＸＸＩＩＩ－ＸＸＩＩＩ線に沿う概略断面図である。 本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第３の実施形態の構成を示す部分概略図である。 図２４のＸＸＶ－ＸＸＶ線に沿う概略断面図である。 図２４のＸＸＶＩ－ＸＸＶＩ線に沿う概略断面図である。 第３の実施形態の構成の変形例を示す部分概略図である。 図２７のＸＸＶＩＩＩ－ＸＸＶＩＩＩ線に沿う概略断面図である。 第３の実施形態の作製方法のプロセス（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）を示す概略図である。 第３の実施形態の第２の表面の構成を示す図２９のＸＸＸ－ＸＸＸ線に沿う概略断面図である。 第３の実施形態の第２の表面の構成を示す図２９のＸＸＸＩ－ＸＸＸＩ線に沿う概略断面図である。 本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第４の実施形態の構成を示す概略図を示す。 図３２のＸＸＸＩＩＩ－ＸＸＸＩＩＩ線に沿う概略断面図である。 図３２のＸＸＸＩＶ－ＸＸＸＩＶ線に沿う概略断面図である。 本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第５の実施形態の構成を示す概略図である。 第１の応用実施形態の回路設計を示す回路図である。 第１の応用実施形態の作動時系列を示す概略時系列図である。 第２の応用実施形態の作動時系列を示す概略時系列図である。 第３の応用実施形態の作動時系列を示す概略時系列図である。 第４の応用実施形態の回路設計を示す回路図である。 第４の応用実施形態の別の回路設計を示す回路図である。 第４の応用実施形態の作動時系列を示す概略時系列図である。 第１の応用例のインビトロ妨害物の除去の結果を示す電流信号対時間曲線のグラフプロットであって、曲線Ｃ１は、妨害物の除去のために第２の作用電極がオンに切り換えられた時に第１の感知部で測定された電流信号を示し、曲線Ｃ２は、妨害物の除去のために第２の作用電極がオンに切り換えられた時に第２の感知部で測定された電流信号を示し、曲線Ｃ３は、妨害物の除去のために第２の作用電極がオンに切り換えられていない場合に第１の感知部で測定された電流信号を示す。 妨害物の除去を実行せずに測定期間にわたる体内のグルコース濃度の測定結果を示すためのグルコース濃度対時間曲線のグラフプロットであって、破線枠で示された部分は妨害薬剤の期間を表し、曲線（ａ）は第１の作用電極の測定結果を表し、複数のドット（ｃ）は分析装置を用いて従来の試験片を用いて測定したグルコース濃度値を表す。 妨害薬剤下及び妨害薬剤なし下の図４４の測定結果の差を示す棒グラフである。 妨害物の除去を実行した測定期間にわたる体内のグルコース濃度の測定結果を示すグルコース濃度対時間曲線のグラフであって、破線枠で示された部分は妨害薬剤の期間を表し、曲線（ａ）は第１の作用電極の測定結果を表し、曲線（ｂ）は第２の作用電極の測定結果を表し、複数のドット（ｃ）は、分析装置を用いて従来の試験片を用いて測定したグルコース濃度値を表す。 妨害薬剤下及び妨害薬剤なし下の図４６の測定結果の差を示す棒グラフである。

本開示をより詳細に説明する前に、適切と考えられる場合において、符号又は符号の末端部は、同様の特性を有し得る対応の又は類似の要素を示すために各図面間で繰り返し用いられることに留意されたい。

本明細書で使用される「被検体」という用語は、生物に存在する、検出される任意の物質、例えば、グルコース、ラクトース及び尿酸が挙げられるが、これらに限定されない。以下に示す実施形態において、被検体はグルコースである。特定の実施形態において、植え込み型マイクロバイオセンサは、体の間質液中のグルコース濃度を検出するために使用される植え込み型グルコースマイクロバイオセンサである。本明細書で使用される「生体液」という用語は、例えば、間質液であり得るが、それに限定されない。本明細書で使用される「生理的パラメータ」という用語は、例えば、濃度であり得るが、それに限定されない。

本明細書で使用される「少なくとも１つ」という用語は、１つだけではなく、１つ以上の任意の数量も含むと理解される。

本開示による植え込み型マイクロバイオセンサは、体内の被検体の生理的パラメータを継続的にモニタリングするために使用され、基板、第１の作用電極と、少なくとも１つの第２の作用電極と、少なくとも１つの対電極とを含む。

基板は、第１の表面と、第１の表面の反対側の第２の表面とを有する。

第１の作用電極は、基板の第１の表面上に配置された第１の感知部を含む。第１の感知部は、被検体の生理的パラメータに反応する生理信号を測定する測定領域が形成されるように、第１の電位差によって駆動される。

少なくとも１つの第２の作用電極は、基板の第１の表面上に配置され、第１の感知部に近い第２の感知部を含む。第２の感知部は、第１の感知部及び第２の感知部に接近する体内の妨害物質を消耗するために、第２の電位差によって駆動されて、第１の感知部の周囲と接触し且つ少なくとも一部が測定領域と重なる妨害物の除去領域を形成する。

少なくとも1つの対電極は、基板の第1の表面又は第２の表面上に配置され、銀／ハロゲン化銀を含んで、第１の作用電極と協働して生理信号を測定し、第２の作用電極と協働して妨害物質を消耗し、且つ第１の作用電極又は第２の作用電極と選択的に協働してハロゲン化銀を再生するように駆動される。

特定の実施形態において、植え込み型マイクロバイオセンサは、基板の第１の表面又は第２の表面上に配置され、対電極に近い第３の作用電極を更に含む。対電極は、第３の作用電極と選択的に協働してハロゲン化銀を再生するように駆動される。

特定の実施形態において、対電極及び第３の作用電極は、基板の第２の表面上に配置され、互いに間隔をあけている。

特定の実施形態おいて、第１の感知部の表面材料は、第１の導電性材料を含み、且つ、第２の感知部の表面材料は、第１の導電性材料とは異なる第２の導電性材料を含む。

特定の実施形態において、植え込み型マイクロバイオセンサは、第１の感知部の第１の導電性材料の少なくとも一部を覆い、被検体と反応して生成物を生成する化学試薬層を更に含む。

特定の実施形態において、第１の作用電極は、第１の導電性材料が生成物に反応する第１の感度を有することができるように、第１の電位差によって駆動される。第２の作用電極は、第２の導電性材料が、生成物に反応し、第１の感度よりも小さい第２の感度を有することができるように、第２の電位差によって駆動される。

特定の実施形態において、第１の導電性材料は、貴金属、貴金属誘導体又はそれらの組み合わせであってよい。貴金属は、金、プラチナ、パラジウム、イリジウム又はそれらの組み合わせであってもよい。

特定の実施形態において、第１の導電性材料はプラチナであり、且つ、第１の電位差は、０．２Ｖ～０．８Ｖの範囲にある。

特定の実施形態において、第２の導電性材料は炭素であり、且つ、第２の電位差は０．２Ｖ～０．８Ｖの範囲内にある。

特定の実施形態において、第２の感知部は、第１の感知部の少なくとも片側に沿って最大０．２ｍｍまでの距離の間隔をあけながら配置されている。

特定の実施形態おいて、第２の感知部は、第１の感知部の周囲の少なくとも一部から間隔をあけながら該少なくとも一部に沿って延びており、且つ、第１の感知部の全周囲に対する第１の感知部の前記周囲の前記部分の比率は、３０％～１００％の範囲にある。

特定の実施形態において、少なくとも１つの第２の作用電極の数は２つである。第２の作用電極の第２の感知部のそれぞれは、第１の作用電極の第１の感知部の２つの反対側に沿って配置される。

特定の実施形態において、対電極は、銀－ハロゲン化銀と炭素の混合物を含む。

特定の実施形態において、対電極は、少なくとも、銀／ハロゲン化銀を含有する第１の層と、第１の層の少なくとも一部を覆う第３の導電性材料を含有する第２の層とを含む。

特定の実施形態において、植え込み型マイクロバイオセンサは、体の皮膚に対して垂直に操作される。植え込み型マイクロバイオセンサは、長さ最大６ｍｍまでの植え込み端部を備える。

本開示による、体内の被検体の生理学的パラメータを継続的にモニタリングするためのプロセスは、被検体を測定するための少なくとも１つの第１の時間区間と、体内で妨害物質を消耗するための少なくとも１つの第２の時間区間と、ハロゲン化銀を再生するための少なくとも１つの第３の時間区間と、を含むモニタリング期間中に被検体の生理的パラメータを測定することに使用されるものである。該プロセスは以下のステップを含む：
ａ）上記の植え込み型マイクロバイオセンサを提供する
ｂ）第１の時間区間中に第１の作用電極と対電極との間に第１の電位差を印加することにより第１の作用電極が対電極の電位よりも高い電位を有することができて、生理信号を得るｃ）第２の時間区間中に第２の作用電極と対電極の間に第２の電位差を印加することにより第２の作用電極が前記対電極の電位よりも高い電位を有することができて、妨害物質を消耗するｄ）第３の電位差で対電極を駆動してハロゲン化銀を再生する
特定の実施形態において、第１の時間区間及び第２の時間区間は、少なくとも一部が互いに重なる。

特定の実施形態において、第１の時間区間及び第２の時間区間は、互いに重ならない。

特定の実施形態において、第２の時間区間及び第３の時間区間は、少なくとも一部が互いに重なる。

特定の実施形態において、ステップａ）では、植え込み型マイクロバイオセンサは、基板の第１の表面又は第２の表面上に配置され、対電極に近い第３の作用電極を更に含む。ステップｄ）では、対電極と第３の作用電極との間に第３の電位差を印加することにより対電極が第３の作用電極の電位よりも高い電位を有することができて、ハロゲン化銀を再生する。

特定の実施形態において、第１の時間区間と、第２の時間区間と、第３の時間区間とは、互いに完全に重なる。

特定の実施形態において、モニタリング期間は、複数の第２の時間区間を含む。隣り合う２つの第２の時間区間は、開回路動作を実施することによって、又はゼロ電位差を印加することによって互いに区切られる。

特定の実施形態において、ステップｄ）では、対電極に存在するハロゲン化銀の量が安全な範囲に維持される。

特定の実施形態において、対電極に存在するハロゲン化銀の消耗は生理信号に対応し、且つ、ステップｄ）の実行時間がハロゲン化銀の消耗量に応じて動的に変更されるように第３の電位差は一定に維持される。

特定の実施形態において、対電極に存在するハロゲン化銀の消耗は生理信号に対応し、且つ、第３の電位差がハロゲン化銀の消耗量に応じて動的に変更されるようにステップｄ）の実行時間は一定に維持される。

植え込み型マイクロバイオセンサの電極構成と作製プロセス：
第１の実施形態：
図１を参照すると、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第１の実施形態の第１の表面は、送信機（図示せず）に接続される第１の信号出力領域（Ａ）と、体内の被検体（例えば、グルコース）の生理的パラメータ（例えば、濃度）を測定する第１の感知領域（Ｃ）と、第１の信号出力領域（Ａ）と第１の感知領域（Ｃ）を相互接続する第１の信号接続領域（Ｂ）とを含む。植え込み型マイクロバイオセンサは、体の皮膚に対して垂直に操作され、部分的に体内に植え込まれ、且つ、少なくとも第１の感知領域（Ｃ）を含む植え込み端部を有する。具体的に、植え込み端部は、間質液中のグルコース濃度を測定するために少なくとも皮膚の真皮に到達できる充分な長さを有する。特定の実施形態において、植え込み端部の長さは最大６ｍｍである。特定の実施形態において、異物感の回避、より小さな植え込み創傷の形成、痛みの軽減などの利点を有するために、植え込み端部の長さは最大５ｍｍである。特定の実施形態において、植え込み端部の長さは最大４．５ｍｍである。特定の実施形態において、植え込み端部の長さは、最大３．５ｍｍである。より具体的に、特定の実施形態において、第１の感知領域（Ｃ）は、２ｍｍ～６ｍｍの範囲の長さを有する。特定の実施形態において、第１の感知領域（Ｃ）の長さは、２ｍｍ～５ｍｍの範囲にある。特定の実施形態において、第１の感知領域（Ｃ）の長さは、２ｍｍ～４．５ｍｍの範囲内にある。特定の実施形態において、第１の感知領域（Ｃ）の長さは、２ｍｍ～３．５ｍｍの範囲内にある。特定の実施形態において、第１の感知領域（Ｃ）は、０．０１ｍｍ～０．５ｍｍの範囲の幅を有する。特定の実施形態において、第１の感知領域（Ｃ）の幅は、０．３ｍｍ未満である。

図１～図４を参照すると、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第１の実施形態は、基板１と、第１の作用電極２と、第２の作用電極３と、対電極４と、体内のグルコースと反応して過酸化水素を生成する化学試薬層６と、第１の絶縁層７１と第２の絶縁層７２とを含む絶縁ユニット７を含む。

基板１は、第１の表面１１と、第１の表面１１の反対側の第２の表面１２とを有する。基板１は、電極基板を作製することに使用でき且つ可撓性及び絶縁特性を有する任意の材料から作製されることができる。基板１を作製するための材料の例として、ポリエステル、ポリイミドなど及びそれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。

第１の作用電極２は、基板１の第１の表面１１上に配置され、且つ、第１の感知領域（Ｃ）に位置し、化学試薬層６によって覆われた第１の感知部２０と、第１の信号接続領域（Ｂ）に位置する第１の接続部２１と、第１の信号出力領域（Ａ）に位置する第１の出力部２２とを含む。第１の感知部２０の表面材料は、少なくとも第１の導電性材料１Ｃを含む。第１の感知部２０は、第１の電位差によって駆動されることにより、第１の導電性材料１Ｃが化学試薬層６とグルコースとの反応の生成物である過酸化水素と反応して電流信号を生成することを可能にする。電流信号の値と過酸化水素の濃度との間の比率関係が達成されると、グルコース濃度に反応する生理信号が得られる。

第１の導電性材料１Ｃの例として、炭素、プラチナ、アルミニウム、ガリウム、金、インジウム、イリジウム、鉄、鉛、マグネシウム、ニッケル、モリブデン、オスミウム、パラジウム、ロジウム、銀、スズ、チタン、亜鉛、シリコン、ジルコニウム、それらの組み合わせ及びそれらの誘導体（例えば、合金、酸化物、金属化合物など）を含む。特定の実施形態において、第１の導電性材料１Ｃは、貴金属、その誘導体、又はそれらの組み合わせである。

第２の作用電極３は、基板１の第１の表面１１上に配置され、且つ、第２の感知部３０と、第２の接続部３１及び第２の出力部３２とを含む。第２の感知部３０は、第１の感知部２０の近くに配置され、且つ、第１の感知領域（Ｃ）に位置している。第２の接続部３１は、第１の信号接続領域（Ｂ）に位置している。第２の出力部３２は、第１の信号出力領域（Ａ）に位置している。第２の感知部３０の表面材料は、少なくとも第２の導電性材料２Ｃを含む。第２の感知部３０は、第２の電位差によって駆動されることにより、第２の導電性材料２Ｃが第２の感知部３０に接近する体内の妨害物質の少なくとも一部を消耗することを可能にする。第２の導電性材料２Ｃの例として、第１の導電性材料１Ｃについて上述したものと同じでもよい。

図５を参照すると、第１の作用電極２が第１の電位差によって駆動されて電気化学反応を行う時、第１の感知部２０は、測定領域１Ｓ内の過酸化水素を測定するために、その表面の周りに測定領域１Ｓを形成するだけではなく、体の生体液中の妨害物質と反応して、電流信号と共に出力されて生理信号に妨害を引き起こす妨害回路信号も生成することを理解されたい。第２の作用電極３が第２の電位差によって駆動される時、第２の感知部３０の表面に接近する妨害物質は、電気化学反応により消耗されて、妨害物質の濃度が第２の感知部３０の表面に向かう方向に沿って徐々に減少する濃度勾配を有し、これにより、少なくとも１つの妨害物の除去領域２Ｓが形成される。第２の感知部３０は第１の感知部２０に近いので、妨害物の除去領域２Ｓは、第１の感知部２０及び第２の感知部３０に接近する妨害物質を同時に消耗することができるように、第１の感知部２０の周囲と接触しており、少なくとも一部が測定領域１Ｓと重なることができる。妨害物の除去領域２Ｓが測定領域１Ｓと充分に重なることを可能にするために、第１の感知領域（Ｃ）において、第２の作用電極３の第２の感知部３０は、第１の作用電極２の第１の感知部２０の少なくとも片側から距離最大０．２ｍｍまでの間隔をあけながら該少なくとも片側に沿って配置されていて、グルコース濃度の測定に対する妨害物質によって引き起こされる妨害を減らす。特定の実施形態において、該距離は、０．０１ｍｍ～０．２ｍｍの範囲にある。特定の実施形態において、該距離は、０．０１ｍｍ～０．１ｍｍの範囲にある。特定の実施形態において、該距離は、０．０２ｍｍ～０．０５ｍｍの範囲にある。

更に、第２の作用電極３が第２の電位差により駆動される時、第２の導電性材料２Ｃは過酸化水素と反応して別の電流信号を生成し、被検体の濃度を正確に測定するための第１の作用電極２で感知される過酸化水素の一部が第２の作用電極３で消耗され、検体濃度の正確な測定に悪影響を及ぼす。従って、過酸化水素に反応して第１の作用電極２の第１の導電性材料１Ｃが第１の電位差によって駆動されて、過酸化水素に反応した第１の感度を有すると共に、第２の作用電極３の第２の導電性材料２Ｃは第２の電位差によって駆動されて、第２の感度を有する時、第１の導電性材料１Ｃの第１の感度は、第２の導電性材料２Ｃの第２の感度よりも大きくなる。従って、第１の導電性材料１Ｃは、第２の導電性材料２Ｃと異なる。特定の実施形態において、第１の導電性材料１Ｃは、金、プラチナ、パラジウム、イリジウム又はそれらの組み合わせなどの貴金属であり得る。好ましくは、第２の導電性材料２Ｃは、過酸化水素に対するいかなる感度も有さず、限定されないが、炭素、ニッケル、銅などであり得る。

第１の実施形態において、第１の導電性材料１Ｃはプラチナであり、第１の電位差は、０．２Ｖ（ボルト）～０．８Ｖ、例えば、０．４Ｖ～０．７Ｖの範囲にある。第２の導電性材料２Ｃは炭素である。第２の電位差は、０．２Ｖ～０．８Ｖ、例えば、０．４Ｖ～０．７Ｖの範囲にある。第１の電位差は、第２の電位差と同じでもよい。

図６を参照すると、第１の導電性材料１Ｃはすべての第１の感知領域（Ｃ）に形成されているが、第１の感知領域(Ｃ)において第１の導電性材料１Ｃにより形成された第１の作用電極２の一部のみを有することが可能である。

図１に戻ると、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第１の実施形態の第２の表面は、第２の信号出力領域（Ｄ）と、第２の信号接続領域（Ｅ）及び第２の感知領域（Ｆ）とを含む。対電極４は、基板１の第２の表面１２（即ち、植え込み型マイクロバイオセンサの第２の表面）上に配置され、そして、第２の感知領域（Ｆ）に位置する第３の感知部４０と、第２の信号接続領域（Ｅ）に位置する第３の接続部４１と、第２の信号出力領域（Ｄ）に位置する第３の出力部４２とを含んで、第１の作用電極２と協働して生理信号を測定し、第２の作用電極３と協働して妨害物質を消耗する。対電極４は、第２の表面１２上に配置されることに限定されなく、そして、第１の作用電極２及び第２の作用電極３のそれぞれとの前述の協働が満たされることができる限り、第１の表面１１上に配置されてもよいことを理解されたい。対電極４が第２の表面１２上に配置される場合、植え込み型マイクロバイオセンサの幅を小さくすることができる。更に、対電極４は、第１の作用電極２又は第２の作用電極３と選択的に協働して、ハロゲン化銀を再生することができる。

第１の実施形態において、対電極４の材料は、対電極４を参照電極としても機能させるために、銀／ハロゲン化銀（Ｒ）を含む。即ち、対電極４は、第１の作用電極２と協働してループを形成して、第１の作用電極２で発生する電気化学反応を許容し、参照電位として安定した相対電位を提供することができる。ハロゲン化銀の非限定的な例は塩化銀であり、ヨウ化銀も利用可能である。本開示の植え込み型マイクロバイオセンサの作製コストを削減し、生体適合性を高めるために、銀／ハロゲン化銀（Ｒ）は、対電極４の表面のみに含まれてもよい。銀／ハロゲン化銀（Ｒ）は、対電極４が所期の機能を発揮できる限り、炭素材料（例えば、カーボンペースト）と適切な比率で配合されてもよい。

対電極４の第３の感知部４０内のハロゲン化銀の量は、ハロゲン化銀の完全な消耗を回避し且つ本開示の植え込み型マイクロバイオセンサを生理信号を測定するための試験環境で安定して維持できるようにするために、安全な範囲内にあるべきである。従って、図７を参照すると、身体の環境におけるハロゲン化銀の剥離を回避するために、第３の感知部４０は、銀／ハロゲン化銀（Ｒ）の少なくとも一部を覆う第３の導電性材料３Ｃを更に含むことができる。第３の導電性材料３Ｃに覆われていない第３の感知部４０上の銀／ハロゲン化銀（Ｒ）は、生理信号の測定に使用することができる。上記の用語「少なくとも一部を覆う」とは、部分的に覆う、又は完全に覆うことを指す。第３の導電性材料３Ｃの例として、炭素、銀、その他対電極４の所期の機能に影響しない導電性材料が挙げられる。
更に、本開示の植え込み型マイクロバイオセンサを小型化し、ハロゲン化銀の量を安全な範囲に維持するために、対電極４と第１の作用電極２との間、又は対電極４と第２の作用電極３との間に第３の電位差を印加することにより対電極４が第１の作用電極２又は第２の作用電極３の電位よりも高い電位を有することができて、ハロゲン化銀を再生し、対電極４の第３の感知部４０のハロゲン化銀を安全な範囲内に維持する。具体的に、ハロゲン化銀に対する銀の重量比は、銀及びハロゲン化銀の総重量の１００ｗｔ％に基づいて、９５ｗｔ％：５ｗｔ％、７０ｗｔ％：３０ｗｔ％、６０ｗｔ％：４０ｗｔ％、５０ｗｔ％：５０ｗｔ％、４０ｗｔ％：６０ｗｔ％、３０ｗｔ％：７０ｗｔ％又は５ｗｔ％：９５ｗｔ％であり得るが、これらに限定されない。即ち、ハロゲン化銀と銀／ハロゲン化銀（Ｒ）との重量比は、０より大きく１より小さい。特に、上記の重量比は、０．０１と０．９９の間、より具体的には、０．１と０．９の間、０．２と０．８の間、０．３と０．７の間又は０．４と０．６の間の範囲にある。

上述のように、化学試薬層６は、第１検知部２０の第１導電性材料１Ｃの少なくとも一部を覆う。特に図２を参照すると、第１の実施形態において、化学試薬層６は、第１の感知部２０だけではなく、第２の感知部３０と、第１及び第２の感知部２０、３０と間の間隔の一部又は全体、且つ、第３の感知部４０も覆う。即ち、化学試薬層６は、第１の感知領域（Ｃ）及び第２の感知領域（Ｆ）の少なくとも一部を覆う。化学試薬層６は、被検体と反応する又は被検体と他の物質との反応を促進することができる少なくとも１種類の酵素を含む。酵素の例として、グルコース酸化酵素、グルコース脱水素酵素などが挙げられるが、これらに限定されない。本開示において、第１及び第２の作用電極２、３は、化学試薬層６がメディエーターを含まないように設計されている。

信号感知用の感知領域（第１及び第２の感知領域（Ｃ、Ｆ）を含む）及び信号出力用の信号出力領域（第１及び第２の信号出力領域（Ａ、Ｄ）を含む）の露出を除いて、信号接続領域（第１、第２の信号接続領域（Ｂ、Ｅ）を含む）において、第１、第２、第３の信号接続部２１、３１、４１を絶縁する必要がある。従って、第１の絶縁層７１は、第１の信号接続領域（Ｂ）に位置し、且つ、第１の作用電極２の第１の接続部２１及び第２の作用電極３の第２の接続部３１を覆う。第２の絶縁層７２は、第２の信号接続領域（Ｅ）に位置し、且つ、基板１の第２の表面１２で対電極４の第３の接続部４１を覆う。第２の絶縁層７２の長さは、第１の絶縁層７１と同じ又は異なっていてもよい。絶縁層ユニット７は、絶縁材料として、例えば、パリレン、ポリイミド、ＰＤＭＳ、ＬＣＰ又はマイクロケム社のＳＵ-８等の任意の絶縁材料で作製されるが、これに限定されるものではない。第１及び第２の絶縁層７１、７２のそれぞれは、単層構成又は多層構成を有することができる。また、化学試薬層６は、第１、第２、第３の感知部２０、３０、４０に印加して、第１の絶縁層７１及び／又は第２の絶縁層７２の一部を覆ってもよい。

化学試薬層６と、第１の絶縁層７１及び第２の絶縁層７２とは、被検体の測定に影響を与える可能性がある好ましくない物質が植え込み型マイクロバイオセンサに入ることを制限するために、ポリマー閉じ込め層（図示せず）で覆われてもよい。

特に図１を参照すると、第１及び第２の信号出力領域（Ａ、Ｄ）のそれぞれは、複数の電気接点部分８を更に含む。具体的に、第１及び第２の信号出力領域（Ａ、Ｄ）のそれぞれは、２つの電気接点部８を含む。２つの電気接点部８は、送信機が植え込み型マイクロバイオセンサに電気的に接続されている時に、送信機の電源を作動させるためのスイッチセットとして使用される。他の２つの電気接点部８は、データ伝送用のメディエーターとして使用される。電気接点部８の数や機能は上記に限定されるものではない。

図８及び９を参照すると、また、植え込み型マイクロバイオセンサの第１の実施形態は、基板１の第２の表面１２上に配置された参照電極９を用いて構成されることができる。参照電極９は、第２の感知領域（Ｆ）に位置する第４の感知部９０と、第２の信号接続領域（Ｅ）に位置する第４の接続部９１と、第２の信号出力領域（Ｄ）に位置する第４の出力部９２とを含む。これにより、対電極４の銀／ハロゲン化銀（Ｒ）を省略して、少なくとも第４の感知部９０の表面に設けることができる。

特に図１～図４を参照すると、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第１の実施形態の作製プロセスは、以下のステップを含む。

（Ａ）第１の表面１１を有する基板１を提供する。

（Ｂ）基板１の第１の表面１１上に第１の作用電極２を形成し、第１の作用電極２は、少なくとも第１の導電性材料１Ｃを含む第１の感知部２０を含む。

（Ｃ）基板１の第１の表面１１上に少なくとも１つの第２の作用電極３を形成し、第２の作用電極３は少なくとも、第１の感知部２０の少なくとも片側の近くに配置され、第１の導電性材料１Ｃとは異なる第２の導電性材料２Ｃを含む第２の感知部３０を含む。

（Ｄ）第１の作用電極２と協働して被検体の生理的パラメータを測定するために、基板１上に対電極４を形成する。

（Ｅ）被検体と反応して生成物を生成するように、少なくとも第１の感知部２０の第１の導電性材料１Ｃを覆う化学試薬層６を形成する。

具体的に、基板１の第１の表面１１は、第１の信号出力領域（Ａ）と、第１の信号接続領域（Ｂ）と、第１の感知領域（Ｃ）とを含む。ステップＢ）及びＣ）は、次のサブステップによって実施される。

（ａ）第２の導電性材料２Ｃを基板１の第１の表面１１に塗布する。

（ｂ）第２の導電性材料２Ｃを、第１及び第２の作用電極２、３の所定の大きさ、位置、長さ、面積等に応じてパターニングすることにより、第２の導電性材料２Ｃを、互いに間隔を空けた第１のエリアと少なくとも１つの第２のエリアとに分割する。

（ｃ）第１の感知領域（Ｃ）に第１の導電性材料１Ｃを塗布して、第１のエリアの第２の導電性材料２Ｃの少なくとも一部を覆うことにより、第１の作用電極２の第１の感知部２０を形成し、且つ、少なくとも１つの第２のエリアにおける第２の導電性材料２Ｃが、第１の信号出力領域（Ａ）に配置された第２の信号出力部３２と、第１の信号接続領域（Ｂ）に配置された第２の信号接続部３１と、第１の感知領域（Ｃ）に配置された第２の感知部３０とを含む第２の作用電極３として構成されることを可能にする。従って、上述したプロセスで作製された第１の実施形態における第１の感知部２０及び第２の感知部３０は、いずれも第１の感知領域（Ｃ）に位置している。

具体的に、図１０～図１２を参照すると、サブステップ（ｂ）の後、第２の導電性材料２Ｃは、ストライプ状を有しながら互いに間隔をあけた第１のエリアと第２のエリアとに分割される。第２のエリアにおける第２の導電性材料２Ｃは、図１に示すように、第１の感知領域（Ｃ）から第１の信号接続領域（Ｂ）を経て、第１の信号出力領域（Ａ）まで延びている。サブステップ（ｃ）の後、第１の導電性材料は、第１の感知領域（Ｃ）において第２の導電性材料２Ｃのみを覆う。従って、特に図１１を参照すると、第１の作用電極２の第１の感知部２０は、基板１の第１の表面１１上に配置された第２の導電性材料２Ｃの層と、第２の導電性材料２Ｃの層を覆う第１の導電性材料１Ｃの層とを含む。第１の作用電極２の第１の接続部２１は、図１２に示すように、第２の導電性材料２Ｃの層のみを含む。第２の作用電極３は、第２の導電性材料２Ｃの層のみを含む。

第１の実施形態の変形例において、第１の導電性材料１Ｃは、図６に示すように、サブステップ（ｃ）の変更により、第１の感知領域（Ｃ）の第２の導電性材料２Ｃの一部のみを覆うことができる。

第１の実施形態の別の変形例において、第１の導電性材料１Ｃは、サブステップ（ｂ）及び（ｃ）の変更により、第１の感知領域（Ｃ）の第２の導電性材料２Ｃを覆うだけではなく、第１の信号接続領域（Ｂ）の第２の導電性材料２Ｃの一部を覆うように延びることもできる。

第１の実施形態の更に別の変形例において、第１のエリアの第２の導電性材料２Ｃは、サブステップ（ｂ）の変更により、第２のエリアの第２の導電性材料２Ｃより短い長さを有することができる。例えば、第１のエリアの第２の導電性材料２Ｃは、第１の信号出力領域（Ａ）及び第１の信号接続領域（Ｂ）のみに位置してもよい。その後、第１の導電性材料１Ｃは、第１の感知領域（Ｃ）に形成されるだけではなく、サブステップ（ｃ）によって第１の信号接続領域（Ｂ）で第２の導電性材料２Ｃも覆うことにより、第１の感知部２０が第１の信号出力部２２に接続される。

図１３～図１５を参照すると、第１の実施形態の更に別の変形例において、第１の感知部２０と、第１の接続部２１及び第１の信号出力部２２とのそれぞれは、第２の導電性材料２Ｃの層と、第２の導電性材料２Ｃの層を覆う第１の導電性材料１Ｃの層とを含む２層構成を有するように、第２の導電性材料２Ｃの全体を覆ってもよい。第２の作用電極３は、上述したように、第２の導電性材料２Ｃの層のみを含む。或いは、第１の作用電極２は、第２の導電性材料２Ｃを含まずに、第１の導電性材料１Ｃのみを含むことができることを理解されたい。

第１の信号出力領域（Ａ）と、第１の信号接続領域（Ｂ）及び第１の感知領域（Ｃ）の位置及びエリアは、絶縁層によって定義されてもよい。従って、特定の実施形態において、サブステップ（ｂ）に続いて、基板１の第１の表面１１上に第１の絶縁層７１を形成するサブステップ（ｂ'）を行って、第１の絶縁層７１が位置する第１の信号接続領域（Ｂ）と、第１の絶縁層７１に覆われず体の皮膚の下に植え込まれる第１の感知領域（Ｃ）と、第１の絶縁層７１に覆われず送信機に接続される第１の信号出力領域（Ａ）とを定義する。第１の信号接続領域（Ｂ）において、第１の作用電極２の第１の接続部２１と第２の作用電極３の第２の接続部３１のそれぞれは、少なくとも第２の導電性材料２Ｃの層を含む層状の構成を有する。

特定の実施形態において、サブステップ（ｂ）は、第２の感知部３０が第１の感知部２０の少なくとも片側から距離最大０．２ｍｍまでの間隔をあけるために実行される。
特定の実施形態において、サブステップ（ａ）は、スクリーン印刷プロセスによって実施される。サブステップ（ｂ）は、エッチングプロセス、好ましくはレーザー彫刻プロセスによって実施される。サブステップ（ｄ）は、導電性材料を用いてスパッタリングプロセスによって実施されるが、好ましくはメッキプロセスによって実施される。

ステップ（Ｅ）は、第１の感知部２０の第１の導電性材料１Ｃと、第２の感知部３０の第２の導電性材料２Ｃ及び対電極４の第３の感知部４０とが化学試薬で同時に覆われることができるように、第１の作用電極２と、第２の作用電極３及び対電極４とで形成された基板１を化学試薬を含む溶液に浸漬することにより実施される。

特定の実施形態において、ステップ（Ｅ）の前に、基板１上に第３の電極（図示せず）を形成するステップ（Ｄ'）を実施する。第３の電極は、対電極４と第１の作用電極２との間に間隔をあけて形成され、参照電極又は第３の作用電極であってもよい。

特定の実施形態において、ステップ（Ｅ）に続いて、基板１の第２の表面１２上に第２の感知領域（Ｆ）を定義するように、基板１の第２の表面１２上に第２の絶縁層７２を形成するステップ（Ｄ”）を行うことができる。

本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第１の実施形態の作製プロセスは、前記ステップ、前記サブステップ及び順序に限定されるものではなく、前記ステップ及び前記サブステップの順序は、実際の必要に応じて調整することができる。

本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第１の実施形態の作製プロセスにおいて、表面に異なる材料を有する２つの感知部が同じ感知領域に形成されてもよく、これにより、従来のプロセスを簡略化するために、感知部を同一の化学試薬層で同時に覆うことができる。更に、第１及び第２の作用電極２、３の形状及び大きさ、並びに第１及び第２の作用電極２、３の間のクリアランスなどは、パターニングプロセスによって正確に制御されることができる。更に、基板１の第２の表面１２に行われるプロセスは、実際の必要に応じて適宜変更することができる。
第２の実施形態：
図１６～図１９を参照すると、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第２の実施形態は、以下の相違点を除いて、第１の実施形態と実質的に類似している。

生理信号の測定における妨害物質の妨害を効果的に低減させて、許容できる誤差範囲内に収めるために、第２の実施形態において、第２の感知部３０は、第１の感知部２０の少なくとも３辺に沿って、且つ第１の感知部２０の少なくとも３辺からある距離の間隔をあけて配置されている。即ち、第１の感知部２０の少なくとも３辺は、第２の感知部３０に囲まれ、且つ、第２の感知部３０から該距離の間隔をあけている。特定の実施形態において、該距離は最大０．２ｍｍである。特定の実施形態において、該距離は０．０２ｍｍ～０．０５ｍｍの範囲にある。具体的に、第２の感知部３０は、第１の感知部２０の少なくとも３辺に沿って、且つ、第１の感知部２０の少なくとも３辺から間隔をあけて、Ｕ字形状に配置されている。従って、図２０を参照すると、第２の感知部３０は、第２の感知部３０に接近する妨害物質を消耗するだけではなく、第１の感知部２０の範囲内の妨害物質も消耗するように、第１の感知部２０の反対する２辺に位置し、測定領域１Ｓと重なる少なくとも２つの妨害物の除去領域２Ｓが形成されている。特定の実施形態において、妨害物の許容誤差範囲は、２０％まで、例えば１０％までである。

第２の実施形態の作製プロセスは、以下の相違点を除いて、第１の実施形態の作製プロセスと実質的に類似している。

サブステップ（ｂ）において、第２のエリアにおける第２の導電性材料２Ｃは、パターニングされてＵ字状として形成され、第１のエリアにおける第２の導電性材料２Ｃを囲む。従って、第２の導電性材料２Ｃをパターニングすることにより、第２の感知部３０の幾何学的形状と、第１の感知部２０を取り囲むように第２の感知部３０の延長線上にある第２の導電性材料２Ｃの形状とを変更してもよい。

また、第２の実施形態の他の変形例において、第１及び第２の感知部２０、３０は、図２１（ａ）及び図２１（ｂ）に示すように配置されてもよい。即ち、第２の感知部３０が第１の感知部２０の周縁部の少なくとも一部に沿って延び、且つ、第１の感知部２０の周縁部の少なくとも一部から間隔をあける場合、第１の感知部２０の周縁部の全体に対する第１の感知部２０の周縁部の一部の割合は、３０％～１００％までの範囲であり、第２の感知部３０は、Ｉ字型（第１の実施形態に例示されているように）、Ｌ字型又はＵ字型の幾何学的形状として構成されてもよい。

図２２及び図２３を参照すると、第２の実施形態の更に別の変形例において、第２の感知部３０は、第１の感知部２０の周縁部全体に沿って延び、且つ、第１の感知部２０の周縁部全体から間隔をあけてもよい。具体的に、第１の接続部２１及び第１の出力部２２は、基板１の第２の表面１２上に配置されている。第１の感知部２０は、基板１の第１の表面１１上に配置された第１の部分と、基板１の第２の表面１２上に配置され、第１の接続部２１に向かって延びる第２の部分と、第１の部分と第２の部分とを相互接続するために基板１を貫通して延びる中間部分とを含む。
第３の実施形態：
図２４～図２６を参照すると、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第３の実施形態は、以下の相違点を除いて、第２の実施形態と実質的に類似している。
第３の実施形態において、植え込み型マイクロバイオセンサは、対電極４から間隔をあけて基板１の第２の表面１２上に配置された参照電極９を更に含む。参照電極９の表面材料は、少なくともハロゲン化銀／銀（Ｒ）を含む。参照電極９は、充分な容量を提供し、ハロゲン化銀／銀（Ｒ）の量を調整するために、対電極４の面積よりも小さい面積を有する。

具体的に、対電極４は、基板１の第２の表面１２上に配置され、対電極４の第３の感知部４０は、第２の感知領域（Ｆ）に沿って長手方向に延びる前部分４０ａと、第２感知領域（Ｆ）から離れる方向に向かって長手方向に延びる後部分４０ｂとを含む。第３の実施形態において、対電極４の第３の感知部４０は、前部分４０ａ及び後部分４０ｂで構成されている。参照電極９は、対電極４から間隔をあけて配置され、第２の感知領域（Ｆ）に位置する第４の感知部９０を含む。第４の感知部９０は、第３の感知部４０の面積よりも小さい面積を有する。具体的に、第３の感知部４０の前部分４０ａ及び後部分４０ｂは、参照電極９の第４の感知部９０の隣接する２辺の近くに配置されて、対電極４がＬ字形状として構成されることができる。第４の感知部９０の幅と対電極４の後部分４０ｂの幅の合計は、対電極４の前部分４０ａの幅よりも小さい。また、第１及び第２の絶縁層７１、７２は、同じ長さを有してもよい。特に図２６を参照すると、化学試薬層６は、第１、第２、第３及び第４の感知部２０、３０、４０、９０を覆ってもよい。

図２７及び図２８を参照すると、第３の実施形態の変形例において、第１及び第２の絶縁層は、第１の感知領域（Ｃ）の長さが第２の感知領域（Ｆ）の長さよりも短くなるように、異なる長さを有する。従って、化学試薬層６は、第１の感知部２０と、第２の感知部３０及び対電極４の前部分４０ａとのみを覆っている。参照電極９の第４感知部９０は、化学試薬層６で覆われなくてもよい。

第３の実施形態の別の変形例において、参照電極９の第４の感知部９０上の銀／ハロゲン化銀（Ｒ）の少なくとも一部は、ハロゲン化銀の露出面積を減少させて、解離によるハロゲン化銀の消失の可能性を低減させることができるように、第３の導電性材料３Ｃで覆われていてもよい。従って、第３の導電性材料３Ｃによって覆われていない参照電極９の側縁及び／又は表面は、第１の作用電極２及び対電極４と協働して測定を実施してもよい。特定の実施形態において、第３の導電性材料３Ｃは炭素である。

本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第３の実施形態の作製プロセスは、以下の相違点を除いて、第２の実施形態の作製プロセスと実質的に類似している。

ステップ（Ｄ）において、対電極４は、基板１の第２の表面１２に形成され、第２の感知領域（Ｆ）に位置する第３の感知部４０を含む。第３の感知部４０は、前部分４０ａと後部分４０ｂとを含む。ステップ（Ｄ'）において、参照電極９は、基板１の第２の表面１２上に形成され、対電極４から間隔をあけている。参照電極９は、第２の感知領域（Ｆ）に位置する第４の感知部９０を含む。

マイクロバイオセンサが販売のために工場から出荷する準備が整う前に、第１の実施形態又は第２の実施形態の対電極４と、或いは第３の実施形態の参照電極９とは、ハロゲン化銀を含まずに（すなわち、ハロゲン化銀の初期量はゼロであり得る）、銀を含むことができる。ハロゲン化銀の初期量は、マイクロバイオセンサが患者に皮下移植された後、最初の測定が始める前の最も最初の補充期間中に、対電極４又は参照電極９上にコーティングされた銀を酸化させることによって、対電極４又は参照電極９上に生成することができる。この場合、銀は酸化されて銀イオンになり、そして体液中の塩化物イオンと結合してハロゲン化銀を形成する。測定は、銀とハロゲン化銀との間の所定の比率に達した後に、行うことができる。

従って、図２９を参照すると、植え込み型マイクロバイオセンサの第３の実施形態を作製する第１のプロセスにおいて、ステップ（Ｄ）及び（Ｄ'）は、以下のサブステップによって実施される。

（ａ１）基板１の第２の表面１２上にバッキング材料層（Ｌ）を形成する。

（ａ２）バッキング材料層（Ｌ）の一部に参照電極材料（例えば、銀－ハロゲン化銀）又は参照電極材料の前駆体材料（Ｐ）（例えば、銀）を塗布する。

（ａ３）バッキング材料層（Ｌ）と参照電極材料又は前駆体材料（Ｐ）をパターニングして、互いに分離されていて電気的に接続されていない第３のエリアと第４のエリアを定義し、第３のエリアのバッキング材料層（Ｌ）を対電極４として構成する。

具体的に、対電極４と参照電極９の活性エリア、前記両者の協働構成、電極表面の銀－ハロゲン化銀の位置や大きさは、サブステップ（ａ２）を介して容易に制御することができるので、対電極４と参照電極９との作製を完了させ、且つ銀－ハロゲン化銀の量を制御する。

具体的に、第３のエリアに位置するバッキング材料層（Ｌ）は、第３のエリアの長手方向に沿って異なる幅を有する。幅が大きいバッキング材料層（Ｌ）の前部分は、対電極４の第３の感知部４０の前部分４０ａを形成するために用いられ、幅が小さいバッキング材料層（Ｌ）の後部分は、対電極４の第３の感知部４０の後部分４０ｂを形成するために用いられる。参照電極材料又は前駆体材料（Ｐ）の一部又は全体が第４のエリアに位置している。サブステップ（ａ２）において参照電極材料が塗布された場合、それによって参照電極９の第４の感知部９０が直接形成される。或いは、サブステップ（ａ２）で前駆体材料（Ｐ）が塗布された場合、第４のエリアの前駆体材料（Ｐ）を参照電極材料に変換して、参照電極９の第４の感知部９０を形成する追加のサブステップ（ａ４）を実施する。 特に図３０及び図３１を参照すると、対電極４の第３の感知部４０の後部分４０ｂは、バッキング材料層（Ｌ）と、バッキング材料層（Ｌ）を覆う前駆体材料（Ｐ）の層とを含む積層構成として形成されている。参照電極９の第４の感知部９０は、バッキング材料層（Ｌ）と、バッキング材料層（Ｌ）を覆う銀／ハロゲン化銀（Ｒ）の層とを含む積層構成として形成されている。対電極４の第３の感知部４０の前部分４０ａは、バッキング材料層（Ｌ）で作製された単層構成として形成されている。

第３の実施形態において、前駆体材料（Ｐ）の一部が第４のエリアに位置し、前駆体材料（Ｐ）の残りの部分が第３のエリアに位置する。第３の実施形態の別の変形例において、サブステップ（ａ３）では、前駆体材料（Ｐ）の全体が第４のエリアに位置していてもよい。

植え込み型マイクロバイオセンサの第３の実施形態を作製する第２のプロセスにおいて、ステップ（Ｄ）及び（Ｄ'）は、以下のサブステップによって実施される。

（ｂ１）基板１の第２の表面１２上にバッキング材料層（Ｌ）を形成する。

（ｂ２）バッキング材料層（Ｌ）をパターニングして、互いに区切り、且つ、互いに電気的に接続されていない第３のエリア及び第４のエリアを定義し、第３のエリアにおけるバッキング材料層（Ｌ）を対電極４として構成する。

（ｂ３）第４のエリアが参照電極９として構成されるように、第４のエリアの少なくとも一部に参照電極材料又は参照電極材料の前駆体材料（Ｐ）を塗布する。

サブステップ（ｂ３）で参照電極材料が塗布された場合、参照電極９の第４の感知部９０は、それによって直接形成される。或いは、サブステップ（ｂ３）で前駆体材料（Ｐ）が塗布された場合、第４のエリアの前駆体材料（Ｐ）を参照電極材料に変換して参照電極９の第４の感知部９０を形成するための追加のサブステップ（ａ４）が実施される。

特定の実施形態において、バッキング材料層（Ｌ）は、それぞれが炭素、銀、又はそれらの組み合わせにより作られる単層構成又は多層構成として形成されてもよい。具体的に、バッキング材料層（Ｌ）は、対電極４の第３感知部４０が炭素層として構成されるように、炭素からなる単層構成として形成されてもよい。或いは、バッキング材料層（Ｌ）は、基板１の第２の表面に配置された銀層と、銀層上に配置された炭素層とを含む２層構成として形成されていてもよい。
第４の実施形態：
図３２～図３４を参照すると、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第４の実施形態は、以下の相違点を除いて、第３の実施形態と実質的に類似している。

第４の実施形態において、対電極４が参照電極としても機能し、第２の実施形態における参照電極９を第３の作用電極５に置き換えている。第３の作用電極５の材料や構成は、上述した第１の作用電極２や第２の作用電極３と同様であってもよい。具体的に、第４の実施形態における第３の作用電極５の構成は、第１の実施形態における第１の作用電極２の構成と同様であり、炭素層と、炭素層上に配置されたプラチナ層とを含む。特定の実施形態において、第３の作用電極５は、基板１の第１の表面１１上に配置されてもよい。即ち、第３の作用電極５と対電極４は、基板１の同一面上又は異なる面上に配置されてもよい。また、第３の作用電極５の構成は、第４の実施形態に限定されるものではなく、図８に示す第１の実施形態と同様に配置することができ、即ち、第３の作用電極５の長さ、面積、更に形状を対電極４と同じにすることができる。

特に図３３及び３４を参照すると、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第４の実施形態の作製プロセスは、以下の相違点を除いて、第３の実施形態の作製プロセスと実質的に類似している。

第４の実施形態の作製プロセスにおいて、ステップ（Ｄ'）では、第３の作用電極５は、基板１の第２の表面１２上に形成され、対電極４から間隔をあけている。第３の作用電極５は、第２の感知領域（Ｆ）に配置された第４の感知部５０を含む。第４の感知部５０は、第３の感知部４０の後部分４０ｂと平行であり、対電極４の長手方向に沿って第３の感知部４０の前部分４０ａから間隔をあけている。即ち、対電極は、対電極の第３の感知部４０が第３の作用電極５の第４の感知部５０から間隔をあけるように、Ｌ字形状に構成されている。

特定の実施形態において、ステップ（ｄ）は、以下のサブステップによって実施される。

（ｃ１）基板１の第２の表面１２上にバッキング材料層（Ｌ）を形成する。

（ｃ２）基板１の第２の表面１２に、第３のエリアは対電極４に使用されると共に互いに分離した第３のエリアと第４のエリアを定義し、第３のエリアに位置するバッキング材料層（Ｌ）は、第３のエリアの長手方向に沿って異なる幅を有する。幅の大きいバッキング材料層（Ｌ）の前部分は、対電極４の第３の感知部４０の前部分４０ａを形成するために使用され、幅の小さいバッキング材料層（Ｌ）の後部分は、対電極４の第３の感知部４０の後部分４０ｂを形成するために使用される。

（ｃ３）第３のエリア、具体的には第３の感知部４０の前部分４０ａにおいて、バッキング材料層（Ｌ）の少なくとも一部に、参照電極材料（例えば、銀－ハロゲン化銀）又は参照電極材料の前駆体材料（Ｐ）（例えば、銀）を塗布する。

サブステップ（ｃ３）で前駆体材料（Ｐ）が塗布された場合には、前駆体材料（Ｐ）を参照電極材料に変換するための追加のサブステップ（ｃ４）が実行されて、対電極４の前部分４０ａが第３の感知部４０として使用され且つ参照電極として機能することを可能にする。

特定の実施形態において、サブステップ（ｃ１）では、バッキング材料層（Ｌ）は、単層構成又は多層構成として形成されてもよく、それぞれが炭素、銀又はそれらの組み合わせにより作製される。

対電極４は、単層、二層又は三層構成として形成されてもよいことを理解されたい。二層構成として形成された対電極４は、基板１上に配置された導電性材料層（例えば、炭素層であるが、これに限定されない）と、導電性材料層を覆う銀／ハロゲン化銀（Ｒ）の層とを含んでいてもよい。上記の導電性材料層を設けることにより、サブステップ（ｃ４）又は上述した初期ハロゲン化ステップでの銀の過剰なハロゲン化によるインピーダンスの問題を回避することができる。

導電性材料層が炭素層である場合、基板１の第２の表面１２に直接に炭素層を配置した時に第２の信号出力領域（Ｄ）で発生する可能性のあるハイインピーダンスの問題を低減させるように、基板１の第２の表面１２と導電性材料層との間に他の導電性材料層（例えば、銀層）を配置して、対電極４を三層構成として形成されてもよい。

特定の実施形態において、対電極４は、単層構成として形成されてもよい。従って、サブステップ（ｃ１）におけるバッキング材料層（Ｌ）は、銀／ハロゲン化銀、銀／ハロゲン化銀と導電性材料（例えば、炭素）との混合物、又は銀と導電性材料（例えば、炭素）との混合物から形成されてもよく、そしてサブステップ（ｃ３）は省略されてもよい。よって、対電極４は、銀／ハロゲン化銀、又は銀／ハロゲン化銀と導電性材料（例えば炭素）との混合物を含む単層構成として形成される。対電極４に存在する銀／ハロゲン化銀の量は、対電極４が所期の動作を実行する限り、特に限定されない。銀／ハロゲン化銀と導電性材料との混合物を用いて対電極４を形成することにより、ハロゲン化時の絶縁性の問題、積層時の密着性の問題及び第２の信号出力領域（Ｄ）のハイインピーダンスの問題が緩和できる。

同様に、第４の実施形態において、第１の作用電極２は生理信号を測定するために使用され、第２の作用電極３は体内の妨害物質による測定に対する妨害を低減する。ただし、ハロゲン化銀の再生は、第３の作用電極５と対電極４との協働により行われる。具体的に、対電極４と第３の作用電極５との間に第３の電位差を印加することにより対電極４が第３の作用電極５の電位よりも高い電位を有することができて、対電極４が酸化反応を行ってハロゲン化銀を再生させて、測定の効率化、妨害の消耗、ハロゲン化銀の再生を向上させることができる。
第５の実施形態：
図３５を参照すると、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第５の実施形態は、以下の相違点を除いて、第１の実施形態と実質的に類似している。

第５の実施形態において、２つの第２の作用電極３，３'が含まれている。上述した第２の作用電極３と同様に、第２の作用電極３'は、第２の感知部３０'と、第２の接続部３１'及び第２の出力部３２'とを含む。第２の作用電極３，３'の第２の感知部３０、３０'は、同じ又は異なる長さ及び／又は面積を有していてもよい。２つの第２の感知部３０、３０’の一方と第１の感知部２０との間の距離は、２つの第２の感知部３０、３０’の他方と第１の感知部２０との間の距離と異なってもよい。

本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第５の実施形態の作製プロセスは、以下の相違点を除いて、第１の実施形態の作製プロセスと実質的に類似している。

本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第５の実施形態の作製プロセスにおいて、サブステップ（ｂ）では、２つの第２のエリアは、２つの第２の作用電極３，３’を画定するように形成され、２つの第２の作用電極３，３’の２つの第２の感知部３０，３０’のそれぞれは、第１の作用電極２の第１の感知部２０の反対する２つの側面に沿って配置される。

植え込み型マイクロバイオセンサの操作手順：
第１の応用実施形態：
本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第４の実施形態は、第１の応用実施形態に使用され、基板１と、第１の作用電極２と、第２の作用電極３と、対電極４と、第３の作用電極５と、化学試薬層６とを含む。第１の作用電極２の第１の感知部２０は、炭素層と、炭素層を覆うプラチナ層とを含む。第２の作用電極３の第２の感知部３０は、Ｕ字形状且つ第１の感知部２０の周囲を取り囲むように形成され、炭素層を含む。対電極４の第３の感知部４０は、炭素層と、炭素層を覆う銀／塩化銀層とを含む。第３の作用電極５の第４の感知部５０は、第１の作用電極２の第１の感知部２０と同様の構成を有する。化学試薬層６は、第１、第２、第３、第４の感知部２０、３０、４０、５０を覆っている。

図３６～図３９を参照すると、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第４の実施形態は、被検体を測定するための少なくとも１つの第１の時間区間（Ｔ１）と、体内で妨害物質を消耗するための少なくとも１つの第２の時間区間（Ｔ２）と、塩化銀を再生するための少なくとも１つの第３の時間区間（Ｔ３）とを含む検出期間（Ｔ）中に、体内の被検体（例えば、グルコース）の生理的パラメータ（例えば、濃度）を検出するために使用される。

第１の時間区間（Ｔ１）中に、スイッチＳ１を閉回路状態に切り換え、且つ第１の作用電極２と対電極４との間に第１の電位差（例えば、０．５Ｖであるが、これに限定されない）を印加することにより、第１の作用電極２が対電極４の電位Ｖ４よりも高い電位Ｖ１を有することができて、第１の作用電極２が前記酸化反応を行い、且つ化学試薬層６と被検体とが電気化学反応を行い、生理信号（ｉ１）を得ることができる。同時に、対電極４は、下記式に従って塩化銀を銀に還元する還元反応を行う。

２ＡｇＣｌ＋２ｅ^-→２Ａｇ＋２Ｃｌ^-
更に、第1の時間区間(Ｔ１)の値は、２．５秒、５秒、１５秒、３０秒、１分、２.５分、５分、１０分、３０分などの常数であってもよい。好ましくは、第1の時間区間(Ｔ１)の値は３０秒である。

第２の時間区間（Ｔ２）中に、スイッチＳ２は閉回路状態に切り換えされ、且つ第２の作用電極３と対電極４との間に第２の電位差（例えば、０．５Ｖであるが、これに限定されない）を印加することにより、第２の作用電極３が対電極４の電位Ｖ４よりも高い電位Ｖ２を有することができて、第２の作用電極３がその表面で反応を行い、それによって妨害物質を消耗することができる。

第３の時間区間（Ｔ３）中に、対電極４が酸化反応を行うことにより銀を銀イオンに酸化して塩化銀を再生し、それは、生体液中の塩化物イオンと結合して、塩化銀を形成することができるように、スイッチＳ３は閉回路状態に切り換えされ、且つ対電極４と第３の作用電極５との間に第３の電位差を印加することにより、対電極４の電位Ｖ４が第３の作用電極５の電位Ｖ３よりも高くなることを可能にする。

生理信号を得るステップ、妨害物質を消耗するステップ及び塩化銀を再生するステップは、第１、第２及び第３の作用電極２、３、５及び対電極４の電位Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４の適切な配置、第１、第２及び第３の電位差の適切な配置及びスイッチＳ１、Ｓ２、Ｓ３の適切な切り換えによって、同時に又は別々に実施されることができる。即ち、第１、第２及び第３の時間区間（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３）は、互いに部分的に又は完全に重なってもよいし、又は重ならなくてもよい。また、第１、第２及び第３の時間区間（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３）のそれぞれは、一定または可変の期間であってもよい。

具体的に、図３６及び図３７を参照すると、図の横軸及び縦軸はそれぞれ時間及び電流を表し、測定作用のラインは第１の電位差の印加及び除去を示し、妨害物の除去作用の別のラインは第２の電位差の印加及び除去を示し、塩化銀再生作用の更なる別のラインは第３の電位差の印加及び除去を示している。第１の応用実施形態における検出期間（Ｔ）は、５つの第１の時間区間（Ｔ１）と、１つの第２の時間区間（Ｔ２）と、４つの第３の時間区間（Ｔ３）とを含む。検出期間（Ｔ）中に、第２の作用電極３が妨害の消耗を行うことができるように、スイッチＳ２は閉回路状態に切り換えされ、且つ第２の作用電極３の電位Ｖ２が対電極４の電位Ｖ４よりも高くなることを可能にする。検出期間（Ｔ）中に、第１の作用電極２が間欠的に対電極４と協働して被検体の測定を行うことができるように、スイッチＳ１は開回路状態と閉回路状態の間で周期的且つ交互に切り換えされる。隣接する２つの第１の時間区間（Ｔ１）は、開回路動作を実施することによって、又はゼロ電位差を印加することによって、互いに区切られてもよい。

また、第１の時間区間（Ｔ１）の隣接する２つの時間区間（Ｔ１）の間の時間間隔（即ち、第３の時間区間（Ｔ３）に対応する１つ）中に、対電極４が第３の作用電極５と協働して塩化銀の再生を実行する。即ち、第１の時間区間（Ｔ１）と第３の時間区間（Ｔ３）とは、互いに重ならない。
第２の応用実施形態：
図３８を参照すると、第２の応用実施形態の操作手順は、以下の相違点を除いて、応用実施形態１の操作手順と実質的に類似している。

第２の応用実施形態において、検出期間（Ｔ）は、５つの第１の時間区間（Ｔ１）と、６つの第２の時間区間（Ｔ２）と、２つの第３の時間区間（Ｔ３）とを含む。第１の時間区間（Ｔ１）と第２の時間区間（Ｔ２）とは、互いに重ならない。即ち、第１の作用電極２が第１の時間区間（Ｔ１）中に被検体の測定を行う時、第２の作用電極３は、開回路を実施又は、接地することにより操作することが出来る。また、塩化銀再生作用は、複数回の測定作用や妨害物の除去作用の後に行うことができる。例えば、第２の応用実施形態の２つの第３の時間区間（Ｔ３）は、２つの第２の時間区間（Ｔ２）だけと重なる。即ち、２回の測定動作と３回の妨害物の除去動作の後に、塩化銀再生動作が行われる。また、第１の妨害物の除去動作は、体内の妨害物質の測定に対する妨害を効果的に回避するために、第１の測定動作の前に実施してもよい。
第３の応用実施形態：
図３９を参照すると、第３の応用実施形態の操作手順は、以下の相違点を除いて、応用実施形態１の操作手順と実質的に類似している。

第３の応用実施形態において、検出期間（Ｔ）は、５つの第１の時間区間（Ｔ１）と、６つの第２の時間区間（Ｔ２）と、５つの第３の時間区間（Ｔ３）とを含む。第１の時間区間（Ｔ１）と第２の時間区間（Ｔ２）とは、部分的に重なっている。第２の時間区間（Ｔ２）と第３の時間区間（Ｔ３）とは、互いに部分的に重なっている。第１の時間区間（Ｔ１）と第３の時間区間（Ｔ３）とは、互いに重ならない。同様に、第１の妨害物の除去動作は、体内の妨害物質の測定に対する妨害を効果的に回避するために、第１の測定動作の前に実施してもよい。塩化銀の再生は、対電極４の第３の感知部４０に存在するハロゲン化銀の量が安全な範囲に維持されるように、隣接する２つの第１の時間区間（Ｔ１）の間の時間間隔中に実行されてもよい。
第４の応用実施形態：
第４の応用実施形態の手順は、以下の相違点を除いて、第１の応用実施形態の手順と実質的に類似している。

第４の応用実施形態において、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサの第２の実施形態が使用され、基板１と、第１の作用電極２と、第２の作用電極３と、対電極４と、化学試薬層６とを含む。第１の作用電極２の第１の感知部２０は、炭素層と、炭素層を覆うプラチナ層とを含む。第２の作用電極サーラウンド３の第２の感知部３０は、Ｕ字形状に形成され、第１の感知部２０を取り囲むように形成され、且つ炭素層を含む。対電極４の第３の感知部４０は、炭素層と、炭素層を覆う銀／塩化銀層とを含む。化学試薬層６は、第１、第２及び第３の感知部２０、３０、４０を覆う。具体的に、第３の作用電極５は、植え込み型マイクロバイオセンサの第２の実施形態には含まれていない。

図４０を参照すると、第２の作用電極３と対電極４との間に第２の電位差を印加することにより第２の作用電極３の電位Ｖ２が対電極４の電位Ｖ４よりも高くなることを可能にし、且つ第２の作用電極３に酸化反応を行って妨害物質を消耗することを可能にして、妨害物質の消耗が実行される。

塩化銀の再生は、対電極４と第２の作用電極３との間に第３の電位差を印加することにより対電極４の電位Ｖ４が第２の作用電極３の電位Ｖ２よりも高くなることができ、且つ塩化銀を再生するように酸化反応を行うための作用電極として機能させることによって、実行される。具体的に、スイッチＳ２は、第２の作用電極３に妨害の消耗を実行させるための比較的高い電位（例えば、対電極４の電位Ｖ４よりも高い電位）、又は第２の作用電極３に塩化銀の再生を実行させるための比較的低い電位（例えば、対電極４の電位Ｖ４よりも低い電位）に選択的に接続されていてもよい。

或いは、特に図４１を参照すると、電位Ｖ２を有する第２の作用電極３は、各再生によって得られる塩化銀である上記の再生された塩化銀の量を調整するように、制御装置（Ｕ）に接続されている。例えば、対電極４に存在する塩化銀の消耗量が生理信号に対応する。第３の電位差が一定の場合、ステップｄ）の実行時間（即ち、塩化銀の再生のステップ）は、ハロゲン化銀の消耗量に応じて動的に変更される。ステップｄ）の実行時間が一定の場合、第３の電位差は、ハロゲン化銀の消耗量に応じて動的に変更される。

特に図４２を参照すると、検出期間（Ｔ）は、５つの第１の時間区間（Ｔ１）と、５つの第２の時間区間（Ｔ２）と、４つの第３の時間区間（Ｔ３）とを含む。第１の作用電極２は、検出期間（Ｔ）中に間欠的に被検体の測定を実行する。第１の作用電極２で実行する測定と、第２の作用電極３で実行する妨害の消耗とは同時に実行する。即ち、第１の時間区間（Ｔ１）と第２の時間区間（Ｔ２）とが完全に重なっているので、被検体の測定に対する妨害物質の妨害を低減できる。そして、第１の作用電極２で実行する測定及び第２の作用電極３で実行する妨害の消耗が一時停止されると、第２の作用電極３は、対電極４と協働して塩化銀の再生を実行する。即ち、第３の時間区間（Ｔ３）は、第１の時間区間（Ｔ１）と第２の時間区間（Ｔ２）と重ならない。第４の応用実施形態における第２の作用電極３は、２つの機能を有する。具体的に、第２の作用電極３は、第２の時間区間（Ｔ２）中に対電極４と協働して妨害の消耗を実行するだけではなく、第３の時間区間（Ｔ３）中に対電極４と協働して塩化銀の再生も実行する。
第５の応用実施形態：
第５の応用実施形態の操作手順は、以下の相違点を除いて、応用実施形態４の操作手順と実質的に類似している。

第５の応用実施形態において、塩化銀の再生は、対電極４と第１の作用電極２との間に第３の電位差を印加して対電極４の電位Ｖ４が第１の作用電極２の電位Ｖ１よりも高くなるようにすることによって、実行される。具体的に、第５の応用実施形態における第１の作用電極２は、第２の時間区間（Ｔ２）中に対電極４と協働して妨害物を消耗するだけではなく、第２の時間区間（Ｔ３）中に対電極４と協働してハロゲン化銀を再生することもできる。即ち、本形態において、第１の作用電極２は、２つの機能を有する。

特に図３６を参照すると、第１の応用実施形態の変形例において、検出期間（Ｔ）中に、第１の作用電極２が被検体の測定を実行するために対電極４と協働することを可能にするように、スイッチＳ１は閉回路状態に維持され、第２の作用電極３が妨害の消耗を実行するために対電極４と間欠的に協働することを可能にするように、スイッチＳ２は、開回路状態と閉回路状態との間で周期的且つ交互に切り換えられる。

更に、特定の実施形態において、第１の時間区間（Ｔ１）は、第２の時間区間（Ｔ２）と重ならず、第２の時間部分（Ｔ２）は、第３の時間部分（Ｔ３）と部分的に重なってもよい。
第１の応用例：インビトロ妨害物の除去
このインビトロ妨害物の除去は、第１の応用実施形態の操作手順に従って植え込み型マイクロバイオセンサの第４の実施形態を用いて実施された。消耗される妨害物はアセトアミノフェンであった。

図４３を参照すると、異なる期間（Ｐ１～Ｐ９）中に、植え込み型マイクロバイオセンサを、リン酸緩衝生理食塩水、４０ｍｇ／ｄＬグルコース溶液、１００ｍｇ／ｄＬグルコース溶液、３００ｍｇ／ｄＬグルコース溶液、５００ｍｇ／ｄＬグルコース溶液、１００ｍｇ／ｄＬグルコース溶液、２.５ｍｇ／ｄＬアセトアミノフェンと混合した１００ｍｇ／ｄＬグルコース溶液、１００ｍｇ／ｄＬグルコース溶液、５ｍｇ／ｄＬアセトアミノフェンと混合した１００ｍｇ／ｄＬグルコース溶液に順次浸漬した。その結果は図４３に示されるように、曲線１は、第２の作用電極３が妨害物の消耗を実行しなかった時の第１の感知部２０で測定された電流信号を表し、曲線２は、第２の作用電極３が妨害物の消耗を実行した時の第１の感知部２０で測定された電流信号を表し、曲線３は、第２の作用電極３が妨害物の消耗を実行した時の第２の感知部３０で測定された電流信号を表す。

図４３の曲線３に示すように、第１感知部２０は、リン酸緩衝生理食塩水中では電流信号を計測しない。このため、グルコース溶液の濃度が高くなると、それに応じて第１の感知部２０で測定された電流信号が増加する。しかし、期間Ｐ３中に第１の感知部２０が測定した電流信号と比較すると、期間Ｐ７中に２．５ｍｇ／ｄＬのアセトアミノフェンと混合された１００ｍｇ／ｄＬのグルコース溶液の中で第１の感知部２０が測定した電流信号の方が高く、期間Ｐ７中に測定した電流信号がアセトアミノフェンによって妨害されたことを示している。更に、期間Ｐ９中に、５ｍｇ／ｄＬのアセトアミノフェンと混合された１００ｍｇ／ｄＬのグルコース溶液中の第１の感知部２０で測定された電流信号は更に高く、期間Ｐ９中に測定した電流信号がアセトアミノフェンによって有意に妨害されたことを示している。

反対に、図４３の曲線Ｃ１及び曲線Ｃ２に示されるように、期間Ｐ７中に、植え込み型マイクロバイオセンサが２．５ｍｇ／ｄＬアセトアミノフェンと混合された１００ｍｇ／ｄＬグルコース溶液に浸漬された時、第１の感知部２０で測定された電流信号は、期間Ｐ３中に測定された電流信号と実質的に同じであり、第２の作用電極３を切り換えて妨害物の消耗を実行する時、第１の感知部２０で測定された電流信号がアセトアミノフェンによって妨害されていないことを示している。また、第２の作用電極３の第２の感知部３０は、アセトアミノフェンを酸化してアセトアミノフェンを消耗するために用いられる。そのため、リン酸緩衝生理食塩水やアセトアミノフェンを含まないグルコース溶液において、第２の感知部３０では電流信号は検出されず、アセトアミノフェンを含むグルコース溶液において、第２の感知部３０で測定された電流信号が存在することになる。測定環境（即ち測定領域）がアセトアミノフェンを含有する場合、第１の感知部２０で実行されるグルコース測定がアセトアミノフェンに妨害されないように、第２の感知部３０でアセトアミノフェンを消耗できることが示されている。従って、本開示の植え込み型マイクロバイオセンサは、被検体の生理的パラメータを正確にモニタリングするために使用することができる。
第２の応用例：インビトロ妨害物の除去
このインビトロ妨害物の除去は、第１の応用実施形態の操作手順に従って、植え込み型マイクロバイオセンサの第４の実施形態を用いて実施した。消耗される妨害物は、アセトアミノフェン（即ち、妨害薬剤）であった。植え込み型マイクロバイオセンサは、ベース及び送信機と共に、持続グルコースモニタリングシステムを構成する。植え込み型マイクロバイオセンサは、キャリヤによって被検者の皮膚に保持され、グルコース濃度に反応して生理信号を測定するために皮膚の下に部分的に植え込まれる。送信機は、ベースと結合され、植え込み型マイクロバイオセンサで測定された生理学的信号を受信して処理するように植え込み型マイクロバイオセンサに接続されている。被検者は、２錠のパナドール（登録商標）（アセトアミノフェン、５００ｍｇ）を服用し、妨害薬剤の期間は、錠剤を服用してから４～６時間の範囲とした。その結果を図４４～４７に示す。

図４４は、妨害物を消耗することなく、測定期間にわたる被検者のグルコース濃度の測定結果を示すためのグルコース濃度対時間曲線のグラフプロットであって、破線枠で示される部分は、妨害薬剤の期間を表し、曲線（ａ）は、第１の作用電極２の測定結果を表し、複数のドット（ｃ）は、分析装置を用いて従来の試験片を用いて測定したグルコース濃度値を表す。図４５は、妨害薬剤下及び妨害薬剤なし下の図４４の測定結果の差を示す棒グラフである。図４６は、妨害物を消耗した測定期間にわたる被験者のグルコース濃度の測定結果を説明するためのグルコース濃度対時間曲線のグラフプロットであって、破線枠で示された部分は、妨害薬剤の期間を表し、曲線（ａ）は、第１の作用電極２の測定結果を表し、曲線（ｂ）は、第２の作用電極３の測定結果を表し、複数のドット（ｃ）は、分析装置を用いて従来の試験片を用いて測定したグルコース濃度値を表す。図４７は、妨害薬剤下及び妨害薬剤なし下の図４６の測定結果の差を示す棒グラフである。

図４４及び図４５に示すように、植え込み型マイクロバイオセンサが妨害物を消耗しない場合、妨害薬剤下の期間中に測定された値は、従来の試験片を使用して測定した値より高い。妨害薬剤なし下の期間中の平均エラー値は－０．２ｍｇ／ｄＬである。妨害薬剤下の期間中の平均エラー値は１２．６ｍｇ／ｄＬである。全体エラー値は６．７ｍｇ／ｄＬである。妨害薬剤期間中の平均絶対相対差値は１０．６である。

図４６及び図４７に示すように、植え込み型マイクロバイオセンサが妨害物を消耗する場合、妨害薬剤下の測定結果は、従来の試験片を使用して得られたものと実質的に同じであり、妨害薬剤なし下の期間中の平均エラー値は０．１ｍｇ／ｄＬである。妨害薬剤下の期間中の平均エラー値は－２．１ｍｇ／ｄＬである。全体エラー値は－１．１ｍｇ／ｄＬである。妨害薬剤期間中の平均絶対相対差値は４．６である。

前述の結果から、本開示の植え込み型マイクロバイオセンサが妨害物を消耗すると、エラー値を大幅に減少させることができ、測定精度を向上させることができることが示された。

要約すると、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサにおいて、第１の作用電極と、少なくとも１つの第２の作用電極と、少なくとも１つの対電極とを含み、第１の感知部および第２の感知部の相対的な位置が割り当てられていて、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサは、被検体の測定を実行し、妨害物質の影響を低減することができるだけではなく、対電極に電位差を印加することによってハロゲン化銀を再生することができる。被検体の測定、妨害物質の影響の低減、ハロゲン化銀の再生は、実際の必要に応じて調整することができる。従って、本開示による植え込み型マイクロバイオセンサは、被検体の正確な測定を実行することができ、長い耐用年数を有し、且つ被検体の生理的パラメータを継続的にモニタリングすることができる。

上記においては、説明のため、実施形態の完全な理解を促すべく多くの具体的な詳細が示された。しかしながら、当業者であれば、一またはそれ以上の他の実施形態が具体的な詳細を示さなくとも実施され得ることが明らかである。また、本明細書における「一つの実施形態」「一実施形態」を示す説明において、序数などの表示を伴う説明は全て、特定の態様、構造、特徴を有する本発明の具体的な実施に含まれ得るものであることと理解されたい。更に、本説明において、時には複数の変化例が一つの実施形態、図面、またはこれらの説明に組み込まれているが、これは本説明を合理化させるためのもので、また、本発明の多面性が理解されることを目的としたものであり、また、一実施形態における一またはそれ以上の特徴あるいは特定の具体例は、適切な場合には、本開示の実施において、他の実施形態における一またはそれ以上の特徴あるいは特定の具体例と共に実施され得る。

以上、本発明の好ましい実施形態及び変化例を説明したが、本発明はこれらに限定されるものではなく、最も広い解釈の精神および範囲内に含まれる様々な構成として、全ての修飾および均等な構成を包含するものとする。

Claims (21)

1. 体内の被検体の生理的パラメータを継続的にモニタリングする植え込み型マイクロバイオセンサであって、
   第１の表面（１１）と、前記第１の表面（１１）の反対側にある第２の表面（１２）とを有する基板（１）と、
   前記基板（１）の前記第１の表面（１１）上に配置された第１の感知部（２０）を含み、前記第１の感知部（２０）が、被検体の生理的パラメータに反応して生理信号を測定する測定領域が形成されるように、第１の電位差によって駆動される第１の作用電極（２）と、
   前記基板（１）の前記第１の表面（１１）上に配置され、前記第１の感知部（２０）に近い第２の感知部（３０）を含み、前記第２の感知部（３０）が、前記第１の感知部及び前記第２の感知部（２０、３０）に接近する体内の妨害物質を消耗するために、第２の電位差によって駆動されて、前記第１の感知部（２０）の周囲と接触し且つ少なくとも一部が前記測定領域と重なる妨害物の除去領域を形成する少なくとも１つの第２の作用電極（３）と、
   前記基板（１）の前記第１の表面又は前記第２の表面（１１、１２）に配置され、銀―ハロゲン化銀を含んで、前記第１の作用電極（２）と協働して生理信号を測定し、前記第２の作用電極（３）と協働して妨害物質を消耗し、且つ前記第１の作用電極又は前記第２の作用電極（２、３）と選択的に協働してハロゲン化銀を再生するように駆動される少なくとも１つの対電極（４）と、を備え、
   前記第１の感知部（２０）の表面材料は、第１の導電性材料を含み、且つ、前記第２の感知部（３０）の表面材料は、前記第１の導電性材料とは異なる第２の導電性材料を含み、
   前記第１の感知部（２０）の前記第１の導電性材料の少なくとも一部を覆い、被検体と反応して生成物を生成する化学試薬層（６）を更に含み、
   前記第１の作用電極（２）は、前記第１の導電性材料が生成物に反応する第１の感度を有することができるように、前記第１の電位差によって駆動され、且つ、
   前記第２の作用電極（３）は、前記第２の導電性材料が生成物に反応する、前記第１の感度より小さい第２の感度を有することができるように、前記第２の電位差によって駆動され、
   前記第２の感知部（３０）は、前記第１の感知部（２０）の少なくとも両側に沿って間隔をあけながら配置されている、
   植え込み型マイクロバイオセンサ。
2. 前記基板（１）の前記第１又は第２の表面（１１、１２）上に配置され、前記対電極（４）に近い第３の作用電極（５）を更に含み、前記対電極（４）は、前記第１の作用電極又は前記第２の作用電極又は前記第３の作用電極（５）と選択的に協働してハロゲン化銀を再生するように駆動される、請求項１に記載の植え込み型マイクロバイオセンサ。
3. 前記対電極（４）及び前記第３の作用電極（５）は、前記基板（１）の前記第２の表面（１２）に配置され、互いに間隔をあけている、請求項２に記載の植え込み型マイクロバイオセンサ。
4. 前記第１の導電性材料は、貴金属、貴金属誘導体及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、且つ、前記貴金属は、金、プラチナ、パラジウム、イリジウム及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の植え込み型マイクロバイオセンサ。
5. 前記第１の導電性材料はプラチナであり、且つ、前記第１の電位差は０．２Ｖ～０．８Ｖの範囲にある、請求項１～４のいずれか一項に記載の植え込み型マイクロバイオセンサ。
6. 前記第２の導電性材料は炭素であり、且つ、前記第２の電位差は０．２Ｖ～０．８Ｖの範囲にある、請求項１～５のいずれか一項に記載の植え込み型マイクロバイオセンサ。
7. 前記第２の感知部（３０）は、前記第１の感知部（２０）と最大０．２ｍｍまでの距離の間隔をあけながら配置されている、請求項１～６のいずれか一項に記載の植え込み型マイクロバイオセンサ。
8. 前記第２の感知部（３０）は、前記第１の感知部（２０）の周囲の少なくとも一部から間隔をあけながら該少なくとも一部に沿って延びており、且つ、前記第１の感知部（２０）の全周囲に対する前記第１の感知部（２０）の前記周囲の前記部分の比率は、３０％～１００％の範囲にある、請求項１～７のいずれか一項に記載の植え込み型マイクロバイオセンサ。
9. 前記少なくとも１つの第２の作用電極（３）の数は２つであり、前記第２の作用電極（３）の前記第２の感知部（３０）のそれぞれは、前記第１の作用電極（２）の前記第１の感知部（２０）の２つの反対側に沿って配置されている、請求項１、７、８のいずれか一項に記載の植え込み型マイクロバイオセンサ。
10. 前記対電極（４）は、前記銀－ハロゲン化銀と炭素の混合物を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の植え込み型マイクロバイオセンサ。
11. 前記対電極（４）は、少なくとも、前記銀／ハロゲン化銀を含有する第１の層と、前記第１の層の少なくとも一部を覆う第３の導電性材料を含有する第２の層とを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の植え込み型マイクロバイオセンサ。
12. 体の皮膚に対して垂直に操作され、長さ最大６ｍｍまでの植え込み端部を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の植え込み型マイクロバイオセンサ。
13. 被検体を測定するための少なくとも１つの第１の時間区間（Ｔ１）と、体内で妨害物質を消耗するための少なくとも1つの第２の時間区間（Ｔ２）と、ハロゲン化銀を再生するための少なくとも１つの第３の時間区間（Ｔ３）と、を含むモニタリング期間中に、請求項１～１１のいずれか一項に記載の埋め込み型マイクロバイオセンサが部分的に埋め込まれた体内の被検体の生理的パラメータを継続的にモニタリングするためのプロセスであって、
    ａ）前記第１の時間区間（Ｔ１）中に前記第１の作用電極（２）と前記対電極（４）の間に第１の電位差を印加することにより前記第１の作用電極（２）が前記対電極（４）の電位よりも高い電位を有することができて、生理信号を得るステップを含み、
    更に、
    ｂ）前記第２の時間区間（Ｔ２）中に前記第２の作用電極（３）と前記対電極（４）の間に第２の電位差を印加することにより前記第２の作用電極（３）が前記対電極（４）の電位よりも高い電位を有することができて、妨害物質を消耗し、妨害物の除去領域を形成するステップ、
    ｃ）前記第３の時間区間（Ｔ３）において、対電極（４）と前記第１の作用電極（２）との間、前記対電極（４）と前記第２の作用電極（３）との間、または前記対電極（４）と第３の作用電極との間に印加される第３の電位差で前記対電極（４）を駆動してハロゲン化銀を再生するステップ、を更に含むことを特徴とする、プロセス。
14. 前記第１の時間区間及び前記第２の時間区間は、少なくとも一部が互いに重なる、請求項１３に記載のプロセス。
15. 前記第１の時間区間及び前記第２の時間区間は、互いに重ならない、請求項１３又は１４に記載のプロセス。
16. 前記第２の時間区間及び前記第３の時間区間は、少なくとも一部が互いに重なる、請求項１３～１５のいずれか一項に記載のプロセス。
17. 前記ステップａ）において、前記植え込み型マイクロバイオセンサは、前記基板（１）の前記第１の表面又は前記第２の表面（１１、１２）上に配置され、前記対電極（４）に近い前記第３の作用電極（５）を更に含み、
    前記ステップｄ）において、前記対電極（４）と前記第３の作用電極（５）の間に前記第３の電位差を印加することにより前記対電極（４）が前記第３の作用電極（５）の電位よりも高い電位を有することができて、ハロゲン化銀を再生する、請求項１３～１６のいずれか一項に記載のプロセス。
18. 前記第１、第２及び第３の時間区間（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３）は、互いに完全に重なる、請求項１７に記載のプロセス。
19. 前記モニタリング期間は、複数の前記第２の時間区間（Ｔ２）を含み、隣り合う２つの前記第２の時間区間は、開回路動作を実施することによって、又はゼロ電位差を印加することによって互いに区切られる、請求項１３～１８のいずれか一項に記載のプロセス。
20. 前記対電極（４）に存在するハロゲン化銀は、生理信号に対応する消耗量を有し、前記第３の電位差は一定であり、且つ、前記ステップｄ）の実行時間は、ハロゲン化銀の消耗量に応じて動的に変更される、請求項１３に記載のプロセス。
21. 前記対電極に存在するハロゲン化銀は、生理信号に対応する消耗量を有し、前記ステップｄ）の実行時間は一定であり、且つ、前記第３の電位差は、ハロゲン化銀の消耗量に応じて動的に変更される、請求項１３に記載のプロセス。
    

Images