Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
JP7205930B2 - 黒色腫の治療用放射性化合物およびこの用途 - Google Patents
[go: Go Back, main page]

JP7205930B2 - 黒色腫の治療用放射性化合物およびこの用途 - Google Patents

黒色腫の治療用放射性化合物およびこの用途 Download PDF

Info

Publication number
JP7205930B2
JP7205930B2 JP2020572824A JP2020572824A JP7205930B2 JP 7205930 B2 JP7205930 B2 JP 7205930B2 JP 2020572824 A JP2020572824 A JP 2020572824A JP 2020572824 A JP2020572824 A JP 2020572824A JP 7205930 B2 JP7205930 B2 JP 7205930B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dota
chemical formula
dmpy2
ncs
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020572824A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021528461A (ja
Inventor
ミン・ジョンジュン
キム・ドンヨン
ピョ・アヨン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Industry Foundation of Chonnam National University
Original Assignee
Industry Foundation of Chonnam National University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Industry Foundation of Chonnam National University filed Critical Industry Foundation of Chonnam National University
Publication of JP2021528461A publication Critical patent/JP2021528461A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7205930B2 publication Critical patent/JP7205930B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本出願は、２０１８年６月２８日付に出願された韓国特許出願第２０１８－００７４７６６号に対する優先権を主張し、前記出願書に記載された内容は、本文書に参照として挿入される。
本発明は、新規化合物およびこの用途に関するものとして、より具体的には、新規黒色腫の治療用放射性化合物およびこの用途に関するものである。
悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ）は、高い全身性転移能力のために最も致命的な癌の一つとして知られている。悪性黒色腫は、全体の皮膚癌の５％程度を占めるが、皮膚癌関連死亡の５０％以上を占めている。また、前記の疾患の発生率は、過去２０年間に２倍に増加し、着実に増加している。現在までに、黒色腫に対する効果的な治療剤は開発されていないのが実情である。ただし、早期診断や病気の病期に対する正確な決定が悪性黒色腫患者の生存率を向上させる重要な接近方法として提示されている。
最近、転移性黒色腫の検出のためのメラニンを目標としたＰＥＴ用造影剤として１８Ｆ－Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）エチル）－４－フルオロ－ベンズアミド（１８Ｆ－ＦＢＺＡ）が開発され報告されているが、（Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． ５０（１０）：１６９２－１６９９，２００９）。しかし、前記の黒色腫検出用ＰＥＴ用放射性化合物の場合には、ベンザアミド構造の化学的変換を利用して黒色腫の選擇的摂取を誘導する原理や、黒色腫に対する摂取率が低く、映像の質が良くないので、これを改善しなければなら問題があるだけでなく、現在までに黒色腫に対する治療は、外科的手術による病巣の切除および薬物を利用した方法しかないのが実情である。しかし、手術の場合、位置的制限が多いだけでなく、藥物は再発リスクおよび治療反応の効率が非常に低い欠点を有している。したがって、悪性黒色腫を選択的摂取を通じた放射線治療が最も効果的であるものと考えられるが、今のところ黒色腫を標的とする有効な放射性医薬品は、開発されたことがない。
本発明は、前記のような問題点を含めて、いくつかの問題点を解決するためのものとして、黒色腫標的能が向上された新規放射性治療用化合物を提供することを目的とする。
また、本発明は、前記化合物を含む黒色腫の治療用薬学的組成物を提供することを目的とする。
しかし、これらの課題は、例示的なもので、これにより本発明の範囲が限定されるものではない。
本発明の他の一観点によれば、下前記化学式１または２の構造を有する新規放射性化合物またはその許容可能な塩が提供される：
Figure 0007205930000001
 （化学式１）
Figure 0007205930000002
 （化学式２）
（前記化学式において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、炭素または窒素として、少なくとも二つのうち一つは窒素であり、Ｌ１はなかったり結合または炭素数１ないし２０の置換または非置換アルキレン、炭素数６ないし１４の置換または非置換アリルレン、炭素数１ないし２０の置換または非置換ヘテロアルキレン、炭素数２ないし６０の（ポリ）アルキレングリコール、
Figure 0007205930000003
 から構成された群から選択される一つまたは二つ以上のリンカーであり、Ｌ２は結合または炭素数１ないし５の置換または非置換アルキレン基であり、Ｒ１は、８０ｍＢｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、および３２Ｐで構成される群から選択される放射性同位元素または前記放射性同位元素を含む官能基であり、Ｌは、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））、ＤＯＴＡ－ＮＣＳ、ＤＯＴＡ－ＮＨＳエステル、ＤＯＴＡ－Ｂｚ－ＮＣＳ、トリス（ｔ－ｂｕ）ＤＯＴＡ、ＨＢＥＤ－ＣＣ－ＴＦＰエステル、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）、ＤＯ３Ａ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ｔｒｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））、ＮＯＤＡＧＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン、１－グルタル酸－４，７－酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸）、ＴＥ３Ａ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８－三酢酸）、ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１－テトラアザビシクロヘキサデカン－４，１１－二酢酸（ｄｉａｃｅｔｉｃａｃｉｄ））、ＰＣＴＡ（３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１，１１，１３－トリエン－３，６，９，－三酢酸）、サイクレン（Ｃｙｃｌｅｎ）、サイクラム（ｃｙｃｌａｍ）またはＤＦＯ（Ｄｅｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）から構成された群から選択されるキレーターであり、Ｍは、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｃｕ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、８５Ｓｒ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１４ｍＩｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９８Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃおよび２５５Ｆｍで構成されている群から選択される放射性金属であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、炭素数１ないし３のアルキル基、アセトアミド基または炭素数１ないし３のアルコキシ基である）。
本発明の他の一観点によれば、前記化学式１または２の化合物またはその許容可能な塩を有効成分として含む悪性黒色腫の治療用造影剤が提供される。
本発明の一実施例により新規放射性化合物およびその許容可能な塩は、黒色腫の治療薬としての使用が可能である。本発明の一実施例による放射性化合物は、黒色腫に対する標的能が向上しただけでなく、黒色腫の成長が非常に顕著に抑制することができる利点を有している。しかし、本発明の範囲は、前記の効果によって制限されるものではない。
図１は、本発明の一実施例による放射性化合物を、放射線薄膜クロマトグラフィー（ｒａｄｉｏ ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）に分離して標識収率および放射化学的純度を分析した結果を示すクロマトグラムである。 図２は、本発明の一実施例により１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰを黒色腫小動物モデルに投与時の時間の経過に伴う腫瘍の成長の変化を示したグラフである。 図３は、本発明の一実施例により１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＦＢを黒色腫小動物モデルに投与時の時間の経過に伴う体重の変化を示したグラフである。
本発明の他の一観点によれば、下前記化学式１または２の構造を有する新規放射性化合物またはその許容可能な塩が提供される：
Figure 0007205930000004
 （化学式１）
Figure 0007205930000005
 （化学式２）
（前記化学式において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、炭素または窒素であって、少なくとも二つのうち一つは窒素であり、Ｌ１はなかったり結合または炭素数１ないし２０の置換または非置換アルキレン、炭素数６ないし１４の置換または非置換アリルレン、炭素数１ないし２０の置換または非置換ヘテロアルキレン、炭素数２ないし６０の（ポリ）アルキレングリコール、
Figure 0007205930000006
 から構成された群から選択される一つまたは二つ以上のリンカーであり、Ｌ２は結合または炭素数１ないし５の置換または非置換アルキレン基であり、Ｒ１は、８０ｍＢｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、および３２Ｐで構成される群から選択される放射性同位元素または前記放射性同位元素を含む官能基であり、Ｌは、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）、ＤＯＴＡ－ＮＣＳ、ＤＯＴＡ－ＮＨＳエステル、ＤＯＴＡ－Ｂｚ－ＮＣＳ、トリス（ｔ－ｂｕ）ＤＯＴＡ、ＨＢＥＤ－ＣＣ－ＴＦＰエステル、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）、ＤＯ３Ａ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸）、ＮＯＤＡＧＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン、１－グルタル酸－４，７－酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸）、ＴＥ３Ａ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８－三酢酸）、ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１－テトラアザビシクロヘキサデカン－４，１１－二酢酸）、ＰＣＴＡ（３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１，１１，１３－トリエン－３，６，９，－三酢酸）、サイクレン（Ｃｙｃｌｅｎ）、サイクラム（ｃｙｃｌａｍ）またはＤＦＯ（Ｄｅｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）から構成される群から選択されるキレーターであり、Ｍは、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｃｕ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、８５Ｓｒ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１４ｍＩｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９８Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃおよび２５５Ｆｍから構成される群から選択されるキレーターであり、Ｍは、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｃｕ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、８５Ｓｒ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１４ｍＩｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９８Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃおよび２５５Ｆｍで構成される群から選択される放射性金属であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、炭素数１ないし３のアルキル基、アセトアミド基または炭素数１ないし３のアルコキシ基であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ基、アセトアミド基、炭素数１ないし３のアルキル基または炭素数１ないし３のアルコキシ基である）。
前記新規放射性化合物またはその許容可能な塩において、化学式１の場合Ｒ１および化学式２の場合［Ｍ←Ｌ］部分が、放射性同位元素部分であり、Ｌ１が、前記放射性同位元素部分および黒色腫標的のモイエティ（ｍｏｉｅｔｙ）を連結するリンカーに該当し、前記Ｒ１または［Ｍ←Ｌ］部分およびＬ１を除く右側の構造が前記の黒色腫標的のモイエティに該当する。
前記新規放射性化合物またはその許容可能な塩において、前記リンカーＬ１は、一般的な有機合成のほかに、クリック化学（ｃｌｉｃｋ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）によってアジド－アルキン環化付加（Ａｚｉｄｅ－Ａｌｋｙｎｅ Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、アルキン－ニットロン環化付加（ａｌｋｙｎｅ－ｎｉｔｒｏｎｅ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、アルキンおよびアジド［３＋２］環化付加（Ａｌｋｅｎｅ ａｎｄ ａｚｉｄｅ ［３＋２］ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、アルキンおよびテトラジンインバース－ディマンドディールス－アルダー（Ａｌｋｅｎｅ ａｎｄ ｔｅｔｒａｚｉｎｅ ｉｎｖｅｒｓｅ－ｄｅｍａｎｄ Ｄｉｅｌｓ －Ａｌｄｅｒ）反応、またはアルキンおよびテトラゾール光クリック反応（Ａｌｋｅｎｅ ａｎｄ ｔｅｔｒａｚｏｌｅ ｐｈｏｔｏｃｌｉｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ）によりトリアゾール（ｔｒｉａｚｏｌｅ）またはジベンゾトリアゾールロアゾシン（ｄｉｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｏａｚｏｃｉｎｅ）が形成されることにより、モジュール式に前記キレーターを黒色腫標的モイエティに付着させるリンカーであることができる。前記モジュールは、前記放射性同位元素部分と前記黒色腫標的のモイエティの間に一定の距離を置くことで、スペーサの役割を修行する炭化水素鎖リンカー（－［ＣＨ２］ｎ－）、またはポリエチレングリコール（－［Ｃ２Ｈ４Ｏ］ｎ－）や、前記放射性化合物またはその許容可能な塩の親水性を低減するための疎水性のモイエティ
Figure 0007205930000007
 体内安定性向上のためのアルブミン結合のモイエティ
Figure 0007205930000008
 などがモジュール式で１つ以上に連結された形態で付加的な機能性を付与することができる。
前記新規放射性化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、前記結合は、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、チオエステル結合、またはジスルフィド結合であることができ、前記Ｌ２は、さらに好ましいには、炭素数１ないし５のアルキル基（－（ＣＨ２）ｎ－、ｎは１ないし５の整数）であることができ、最も好ましくは、エチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２－）またはプロピレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）であることがている。
本発明の他の一観点によれば、前記化学式１または２の化合物またはその許容可能な塩を有効成分として含む黒色腫の治療用造影剤が提供される。
前記化学式１の化合物は、下記のような反応式によって製造することができている：
Figure 0007205930000009
 （反応式１）
また、一度、前記放射線化合物は、Ｒ１は、放射性同位ハロゲン元素ではなく、一般的なハロゲン元素の状態で合成された後、Ｒ１を８０ｍＢｒ、１２３Ｉなどの放射性同位ハロゲン元素が含まれている塩を利用した置換反応を介して製造されることが可能であり、前記放射性同位ハロゲン元素または放射性同位リンを含む機能基（例えば、リン酸基）を持っている化合物との反応によって、前記放射性同位ハロゲン元素または放射性同位リン元素を導入することも可能である。
前記化合物またはその許容可能な塩の具体的な実施態樣は、下記の通りである：
（５－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）ヨウ化カルバミン酸［１３１Ｉ］（ｃａｒｂａｍｉｃ［１３１Ｉ］ｉｏｄｉｄｅ）
Figure 0007205930000010
 （化学式 ３）
Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－（［１２５Ｉ］ヨードメチル）ニコチンアミド
Figure 0007205930000011
 （化学式 ４）
Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（［１２５Ｉ］ヨードメチル（ｉｏｄｏｍｅｔｈｙｌ））ピコリンアミド
Figure 0007205930000012
 （化学式 ５）
Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－５－［１３１Ｉ］ヨードピリジン（ｉｏｄｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）－２－カルボキサミド
Figure 0007205930000013
 （化学式 ６）
（Ｓ）－５－（２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－３－［１３１Ｉ］ヨードフェニル（ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ））プロパンアミド）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミド
Figure 0007205930000014
 （化学式 ７）
（Ｓ）－５－（４－（４－（２－（２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－３－［１２５Ｉ］ヨードフェニル）プロパンアミド）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブータンアミド）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミド
Figure 0007205930000015
 （化学式 ８）
（Ｓ）－６－（６－（３－（３－（２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－３－［１２５Ｉ］ヨードフェニル）プロパンアミド）プロピル）－３Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］アゾシン－８（９Ｈ）－イル）－６－オキソヘキサンアミド）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ニコチンアミド
Figure 0007205930000016
 （化学式 ９）
（６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）メチルジハイドロジェン［３２Ｐ］ホスフェート）
Figure 0007205930000017
 （化学式 １０）
４－アセトアミド－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－［１３１Ｉ］ヨード－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007205930000018
 （化学式 １１）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰ
Figure 0007205930000019
 （化学式 １２）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２
Figure 0007205930000020
 （化学式 １３）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰ
Figure 0007205930000021
 （化学式 １４）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰＹ２
Figure 0007205930000022
 （化学式 １５）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－トリアゾール－ＰＥＧ－ＤＭＰ
Figure 0007205930000023
 （化学式 １６）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－トリアゾール－ＰＥＧ－ＤＭＰＹ２
Figure 0007205930000024
 （化学式 １７）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＡＤＩＢＯ－ＤＭＰ
Figure 0007205930000025
 （化学式 １８）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＡＤＩＢＯ－ＤＭＰＹ２
Figure 0007205930000026
 （化学式１９）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－トリアゾール－ＤＭＰ
Figure 0007205930000027
 （化学式 ２０）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－トリアゾール－ＤＭＰＹ２
Figure 0007205930000028
 （化学式 ２１）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－トリアゾール－ＰＥＧ－ＤＭＰ
Figure 0007205930000029
 （化学式 ２２）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－トリアゾール－ＰＥＧ－ＤＭＰＹ２
Figure 0007205930000030
 （化学式 ２３）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＡＤＩＢＯ－ＤＭＰ
Figure 0007205930000031
 （化学式 ２４）
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＡＤＩＢＯ－ＤＭＰＹ２
Figure 0007205930000032
 （化学式 ２５）
前記の化学式１ないし２４において、ＤＯＴＡは１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸の略であり、ＮＣはイソシアネートを表し、ＰＥＧはポリエチレングリコールの略であり、ＤＭＰは４－アミノ－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ベンジルアミドの略であり、ＤＭＰＹ２は６－アミノ－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ニコチンアミドの略であり、ＡＤＩＢＯはアザジベンゾシクロオクチンの略字である。
一方、前記化学式２の化合物は、下記反応式２のような製造方法により、まずキレーター結合化合物を製造した後、ここに放射性同位金属元素を添加することによって製造することができている：
Figure 0007205930000033
 （反応式 ２）
前記反応式１で示すように、母化合物をヘキサメチルジチンと反応させてハロゲン原子をトリメチルチン基で置換した後、これを再び放射性同位元素を含むハロゲン化合物と反応させて製造することができる。このとき、Ｒ１の部分は、放射性同位元素部分であり、Ｌ１が、前記放射性同位元素部分および黒色腫標的のモイエティを連結するリンカーに該当し、前記Ｒ１およびＬ１を除く右側の構造が前記の黒色腫標的モイエティに該当する。同様に、反応式２で示されたように、キレーターモイエティが前記の黒色腫標的のモイエティと結合されることによって製造が可能ですが、前記キレートモイエティの反応基であるイソチオシアネート（ＮＣＳ）またはスクシニミド基と前記黒色腫標的モイエティのアミン基が、それぞれチオユリア結合またはアミド結合によって連結することが可能ですが、前記反応基との結合方式は、例示的なもので、前記反応式２によって制限されるものではない。
前記反応式１または２において、前記リンカーＬ１は、一般的な有機合成のほかに、クリック化学（ｃｌｉｃｋ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）によって、アジド－アルキン環化付加（Ａｚｉｄｅ－Ａｌｋｙｎｅ Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、アルキン－ニットロン環化付加（ａｌｋｙｎｅ－ｎｉｔｒｏｎｅ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、アルキンおよびアジド［３＋２］環化付加（Ａｌｋｅｎｅ ａｎｄ ａｚｉｄｅ ［３＋２］ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、アルキンおよびテトラジンインバース－ディマンドディールス－アルダー（Ａｌｋｅｎｅ ａｎｄ ｔｅｔｒａｚｉｎｅ ｉｎｖｅｒｓｅ－ｄｅｍａｎｄ Ｄｉｅｌｓ －Ａｌｄｅｒ）反応、またはアルキンおよびテトラゾール光クリック（Ａｌｋｅｎｅ ａｎｄ ｔｅｔｒａｚｏｌｅ ｐｈｏｔｏｃｌｉｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ）反応によりトリアゾール（ｔｒｉａｚｏｌｅ）またはジベンゾトリアゾールロアゾシン（ｄｉｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｏａｚｏｃｉｎｅ）が形成されることにより、モジュール式に前記キレーターを黒色腫標的モイエティに付着させるリンカーであることができる。前記モジュールは、前記放射性同位元素部分と前記黒色腫標的のモイエティの間に一定の距離を置くことで、スペーサの役割を修行する炭化水素鎖リンカー（－［ＣＨ２］ｎ－）、またはポリエチレングリコール（－［Ｃ２Ｈ４Ｏ］ｎ－）や、前記放射性化合物またはその許容可能な塩の親水性を低減するための疎水性のモイエティ
Figure 0007205930000034
 体内安全性向上のためのアルブミン結合モエティ
Figure 0007205930000035
 などがモジュール式で一つ以上に連結された形態で付加的な機能性を付与することができる。
前記反応式２に示したキレーターは、例示的なものとして、上述した様々なキレーターらが使用することができる。
前記「許容可能な塩」は、無機酸または有機酸を用いた塩が好ましく、さらに好ましくはメトキシ、アセトキシ、トリフルオロアセトキシアニオンなどのような脂肪族を用いた塩、塩化物、臭化物、ヨード化物、芳香族またはアリール脂肪族カルボン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩などの塩であることができるが、これに限定されるものではない。また、本発明の許容可能な塩は、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、またはＩ－を利用した塩らも可能である。しかし、これらに本発明の許容可能な塩が限定されるものではない。
本発明の他の一観点によれば、前記放射性化合物またはその許容可能な塩を有効成分として含む黒色腫の治療用薬学的組成物が提供される。
実際の使用において、本発明の一実施例により薬学的組成物は、通常の薬剤学的調製技術による薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。前記担体は、例えば、経口または（静脈内投与をはじめとする）非経口投与に好適な製造により広く多様な形態を持つことができる。
併せて、本発明の一実施例により薬学的組成物は、０．１ｍｇ／ｋｇないし１ｇ／ｋｇの容量で投与されることができ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇないし５００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一方、前記投与量は、日間または年間許容される放射能の被曝量の範囲内で、患者の年齢、性別および状態に応じて適切に調節することができる。
本発明の一実施例により薬学的組成物は、薬学的に許容される担体をはじめとする不活性成分をさらに含まれている。本明細書で使用される「学的に許容された担体」とは、組成物、具体的に医薬組成物の活性物質を除いた成分を指す用語である。製薬上許容される担体の例としては、結合剤、崩壊剤、希釈剤、充填剤、滑沢剤、可溶化剤または乳化剤、および塩が含まれる。
前記新規造影剤は、非経口投与に前記個体に投与することができ、前記非経口投与は、静脈内投与（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、腹腔内投与（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、筋肉内投与（ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、または皮下投与（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）することができるが、静脈内投与が最も好ましい。
以下、実施例および実験例を通じて本発明をより詳細に説明する。しかし、本発明は、以下で開示される実施例に限定されるものではなく、異なる多様な形態で実装することができるもので、以下の実施例は、本発明の開示が完全にし、通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されているものである。
実施例１：前駆体の製造
１－１：ＤＯＴＡ－ＤＭＰの製造
Figure 0007205930000036
 （化学式 ２６）
４－アミノ安息香酸５ｇとＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）０．９８７ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解しＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）１．７２ｍＬを添加した後、還流装置を用いて、６０℃で３時間撹拌した。３時間攪拌した後Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）０．６１２ｍＬを添加した後、室温で２時間攪拌した。６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と１３０ｍＬのＨ２Ｏを利用して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出しＭｇＳＯ４でＣＨ２Ｃｌ２層の水分を除去し、フィルタリングした。フィルタしたろ液を蒸発乾燥した後、カラムクロマトグラフィーを用いて生成物である４－アミノ－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミドを分離精製した。
続いて、前記で製造された４－アミノ－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド０．０８ｇとＤＯＴＡ－ＮＨＳエステル０．２２９ｇをＣＨＣｌ３に溶解させ、トリエチルアミンを用いてｐＨ９～１０に調整した後、２４時間室温で攪拌した。減圧蒸留して溶媒を除去した後、準－精製カラム（ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｕｍｎ）を用いて、前記化学式２６の構造を有する２，２’，２’’－（１０－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニルアミノ）－２－オキソ－エチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸を分離し、これをＤＯＴＡ－ＤＭＰと命名した。前記のＤＯＴＡ－ＤＭＰのＮＭＲデータは下記の通りである：
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９２（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｂｒ，１６ Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ，８Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ）．
１－２：ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２の製造
Figure 0007205930000037
 （化学式 ２７）
５－アミノピリジン－２－カルボン酸０．６ｇとＴＳＴＵ １．３０８ｇをＤＭＦに溶解させてＤＩＰＥＡ２．４１ｍＬを添加した後、還流装置を用いて、６０℃で３時間撹拌した。３時間攪拌した後ＤＭＥＤＡ０．８０８ｍＬを添加した後、室温で２時間攪拌した。８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１３０ｍＬのＨ２Ｏを利用して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出しＭｇＳＯ４でＣＨ２Ｃｌ２層の水分を除去し、フィルタリングした。フィルタしたろ液を蒸発乾燥した後、カラムクロマトグラフィーを用いて、５－アミノ－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミド（ＮＨ２－ＤＭＰＹ２）を分離精製した。
続いて、前記で製造されたＮＨ２－ＤＭＰＹ２ ０．０７ｇとＤＯＴＡ－ＮＨＳエステル０．２ｇをＣＨＣｌ３に溶解させ、トリエチルアミンを用いてｐＨ９～１０に調整した後、２４時間室温で攪拌した。次に、減圧蒸留して溶媒を除去した後、準－精製カラムを用いて、前記化学式２７の構造を有する２，２’，２’’－（１０－（２－（（６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロ－ドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸を分離し、これをＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２と命名した。前記ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２の１Ｈ－ＮＭＲ分析の結果は、下記の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９９（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｂｒ，１６Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，８Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ）．
１－３：ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰの製造
Figure 0007205930000038
 （化学式 ２８）
前記実施例１－１で製造されたＮＨ２－ＤＭＦＢ ０．０８ｇと２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ）０．２０８ｇをＣＨＣｌ３に溶解させ、トリエチルアミンを用いてｐＨ９～１０に調整した後、２４時間室温で攪拌した。減圧蒸留して溶媒を除去した後、準－精製カラムを用いて、前記化学式２８の構造を有する２，２’，２’’，２’’’－（２－（４－（３－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）チオウレイド）ベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）四酢酸を分離し、これをＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰと命名した。前記ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰの１Ｈ－ＮＭＲデータは、下記の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９２（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｂｒ，１６Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ，８Ｈ），６．４３（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ）．
１－４：ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰＹ２の製造
Figure 0007205930000039
 （化学式 ２９）
前記実施例１－２で製造されたＮＨ２－ＤＭＰＹ２ ０．０７ｇとｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ０．１８１ｇをＣＨＣｌ３に溶解させ、トリエチルアミンを用いてｐＨ９～１０に調整した後、２４時間室温で攪拌した。減圧蒸留して溶媒を除去した後、準－精製カラムを用いて、前記化学式２９の構造を有する２，２’，２’’，２’’’－（２－（４－（３－（６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）チオウレイド）ベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）四酢酸を分離し、これをＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰＹ２と命名した。前記ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰＹ２の１Ｈ－ＮＭＲデータは、下記の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９９（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｂｒ，１６Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，８Ｈ），６．４２（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ）．
実施例２：基準物質の製造
２－１：Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰの製造
Figure 0007205930000040
 （化学式 ３０）
前記実施例１－１で製造されたＤＯＴＡ－ＤＭＰ ５ｍｇとＬｕＣｌ３ ５ｍｇを０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解させ、９５℃で１時間撹拌した。準－精製カラムを用いて、前記化学式３０の構造を有するＬｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰを分離した。前記Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰの１Ｈ－ＮＭＲデータは、下記の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９４（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｂｒ，１６Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，８Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ）．
２－２：Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２の製造
Figure 0007205930000041
 （化学式 ３１）
前記実施例１－２で製造されたＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２ ７ｍｇとＬｕＣｌ３ ７ｍｇを０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解させ、９５℃で１時間撹拌した。準－精製カラムを用いて、前記化学式３１の構造を有するＬｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２を分離した。前記Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２の１Ｈ－ＮＭＲデータは、下記の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９８（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｂｒ，１６Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ，８Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ）．
２－３：Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰの製造
Figure 0007205930000042
 （化学式 ３２）
前記実施例１－３で製造されたＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰ ５ｍｇとＬｕＣｌ３ ４ｍｇを０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解させ、９５℃で１時間撹拌した。準－精製カラムを用いて、前記化学式３２の構造を有するＬｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰを分離した。前記Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰの１Ｈ－ＮＭＲデータは、下記の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９４（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｂｒ，１６ Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，８Ｈ），６．４５（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ）．
２－４：Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰＹ２の製造
Figure 0007205930000043
 （化学式 ３３）
前記実施例１－４で製造されたＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰＹ２ ７ｍｇとＬｕＣｌ３ ６ｍｇを０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解させ、９５℃で１時間撹拌した。準－精製カラムを用いて、前記化学式３３の構造を有するＬｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰＹ２を分離した。前記Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰＹ２の１Ｈ－ＮＭＲデータは、下記の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９８（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｂｒ，１６Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ，８Ｈ），６．４３（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ）．
実施例３：放射性化合物の製造
３－１：１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰの製造
Figure 0007205930000044
 （化学式 １２）
前記実施例１－１で製造されたＤＯＴＡ－ＤＭＰ ３０μｇと１７７ＬｕＣｌ３（２０ｍＣｉ）を０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解させた後、９０℃で１時間反応させて、前記化学式１２の構造を有する１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰを合成した。反応混合物を室温で冷却した後準－精製カラムを用いて分離精製した。
３－２：１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２の製造
Figure 0007205930000045
 （化学式 １３）
前記実施例１－２で製造されたＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２ ３０μｇと１７７ＬｕＣｌ３（３０ｍＣｉ）を０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解させた後、９０℃で１時間反応させて前記化学式１３の構造を有する１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２を合成した。反応混合物を室温で冷却した後、準－精製カラムを用いて分離精製した。
前記のように、放射性同位元素ルテニウム１７７Ｌｕで標識された１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２をクエン酸水溶液を展開溶媒とした放射線薄膜クロマトグラフィ（ｒａｄｉｏ ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）に分離して標紙の収率と放射化学的純度を分析した結果、図１で確認されているように、展開距離２０－４０ｍｍの間に表れるピークは、本発明の一実施例により合成された１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２を示し、展開距離８５－９５ｍｍの間に表れるピークが標識されていないガラス１７７Ｌｕのピークとして、ピークの面積を計算した結果、前記で合成された１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２の放射化学的純度が＞９８％以上であることを確認できた。
３－３：１７７Ｌ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰの製造
Figure 0007205930000046
 （化学式 １４）
前記実施例１－３で製造されたＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰ ３０μｇと１７７ＬｕＣｌ３（２５ｍＣｉ）を０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液に溶解させた後、９０℃で１時間反応させて、前記化学式１４の構造を有する１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰを合成した。反応混合物を室温で冷却した後、準－精製カラム）を用いて分離精製した。
３－４：１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰＹ２の製造
Figure 0007205930000047
 （化学式 １５）
前記実施例２－１－２で製造されたＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰＹ２ ３０μｇと１７７ＬｕＣｌ３（２３ｍＣｉ）を０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液に溶解させた後、９０℃で１時間反応させて前記化学式１５の構造を持つ１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰＹ２を合成した。反応混合物を室温で冷却した後、準－精製カラムを用いて分離精製した。
実験例１：ｉｎ ｖｉｖｏ抗癌活性分析
本発明者らは、前記の実施例３－１で製造された黒色腫のマウスモデルに静脈投与し、時間の経過に伴う腫瘍の体積と重量の変化を測定した。
具体的には、雄性ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウス（６週齢）を利用し、全南大学校医科大学和順病院の施設で維持した。本研究のプロトコルは、全南大学校医科大学機関動物管理および使用委員会（ＩＡＣＵＣ）の承認を受けた。
前記雄性ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの右側の肩部にマウス黒色腫細胞株であるＢ１６Ｆ１０細胞株１ｘ１０６細胞を接種した。腫瘍体積が１００ないし１５０ｍｍ３程度に成長して安定化された後、試験動物に前記実施例３－２で合成された１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２を放射線線量９０ＭＢｑまたは１２０ＭＢｑに合わせて静脈注射し、対照群には、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）のみ投与した。腫瘍体積（ｍｍ３）および動物の体重を薬物投与後３日間隔で２１日目までに記録し、腫瘍体積は、腫瘍組織の幅と長さを測定した後に下記計算式を用いて算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（幅）２ｘ（長さ）ｘ０．５
前記放射性薬物は治療開始時に１回だけ投与した。
実験が終了した後、実験動物を犠牲にした後、腫瘍を切開し、重量を測定した。
その結果、図２に示すように、本発明の一実施例により１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２を投与した実験動物は、腫瘍の大きさが著しく減り、特に放射線量を二倍に増やした場合、腫瘍のほとんど成長していない結果を確認することができた。
併せて、前記試験薬物の副作用かどうかを確認するためには、試験動物の体重の変化を測定した結果、図３に示すように、本発明の一実施例により１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰ投与動物の場合体重は対照群と大きな差が出ないことを確認できた。
上述したように、本発明の一実施例により放射性化合物は、黒色腫の治療のための放射線藥物の開発において、非常に有用に使用することができる。
本発明は、上述した実施例および実験例を通じてより詳細に説明された。しかし、前記実施例および実験例は、本発明をより完全に説明するためのものとして、本発明の保護範囲が前記実施例および実験例に限定されないものが、本発明が属する技術分野の通常の技術を有する者にとって自明とするものである。したがって、本発明の実質的な保護範囲は、後述する特許請求の範囲に記載されたところに決まる。

Claims (3)

  1. 下前記化学式１または２の構造を有する新規放射性化合物またはその許容可能な塩：
    Figure 0007205930000048
     （化学式１）
    Figure 0007205930000049
     （化学式２）
    （前記化学式において、Ｘ１ は炭素であり、Ｘ２ は窒素であり、Ｌ １ はなかったり、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、チオエステル結合、またはジスルフィド結合からなる群から選択される結合または炭素数１ないし２０のアルキレン、炭素数２ないし６０の（ポリ）アルキレングリコール、
    Figure 0007205930000050
     から構成された群から選択される一つまたは二つのリンカーであり、Ｌ２ は炭素数１ないし５のアルキレン基であり、Ｒ１は、８０ｍＢｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、および３２Ｐで構成される群から選択される放射性同位元素であり、Ｌは、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）、ＤＯＴＡ－ＮＣＳ、ＤＯＴＡ－ＮＨＳエステル、ＤＯＴＡ－Ｂｚ－ＮＣＳ、トリス（ｔ－ｂｕ）ＤＯＴＡ、ＨＢＥＤ－ＣＣ－ＴＦＰエステル、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）、ＤＯ３Ａ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸）、ＮＯＤＡＧＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン、１－グルタル酸－４，７－酢酸）、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸）、ＴＥ３Ａ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８－三酢酸）、ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１－テトラアザビシクロヘキサデカン－４，１１－二酢酸）、ＰＣＴＡ（３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１，１１，１３－トリエン－３，６，９，－三酢酸）、サイクレン（Ｃｙｃｌｅｎ）、サイクラム（ｃｙｃｌａｍ）またはＤＦＯ（Ｄｅｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）から構成される群から選択されるキレーターであり、Ｍは、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｃｕ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、８５Ｓｒ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１４ｍＩｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９８Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃおよび２５５Ｆｍで構成される群から選択される放射性金属であり、Ｒ２およびＲ３は、水素である）。
  2. Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（［１２５Ｉ］ヨードメチル）ピコリンアミド
    Figure 0007205930000051
     （化学式 ５）
    （Ｓ）－５－（４－（４－（２－（２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－３－［１２５Ｉ］ヨードフェニル）プロパンアミド）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタンアミド）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミド
    Figure 0007205930000052
     （化学式 ８）
    （６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）メチルジハイドロジェン［３２Ｐ］ホスフェート）
    Figure 0007205930000053
     （化学式 １０）
    １７７ Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＤＭＰＹ２
    Figure 0007205930000054
     （化学式 １３）
    １７７ Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＤＭＰＹ２
    Figure 0007205930000055
     （化学式 １５）
    １７７ Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－トリアゾール－ＰＥＧ－ＤＭＰＹ２
    Figure 0007205930000056
     （化学式 １７）
    １７７ Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳ－ＡＤＩＢＯ－ＤＭＰＹ２
    Figure 0007205930000057
     （化学式 １９）
    １７７ Ｌｕ－ＤＯＴＡ－トリアゾール－ＤＭＰＹ２
    Figure 0007205930000058
     （化学式 ２１）
    １７７ Ｌｕ－ＤＯＴＡ－トリアゾール－ＰＥＧ－ＤＭＰＹ２
    Figure 0007205930000059
     （化学式 ２３）
    １７７ Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＡＤＩＢＯ－ＤＭＰＹ２
    Figure 0007205930000060
     （化学式 ２５）
    から構成される群から選択される請求項１に記載の新規放射性化合物またはその許容可能な塩。
  3. 請求項１又は請求項２に記載の放射性化合物またはこの許容可能な塩を有効成分として含む黒色腫の治療用薬学的組成物。
JP2020572824A 2018-06-28 2019-04-11 黒色腫の治療用放射性化合物およびこの用途 Active JP7205930B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2018-0074766 2018-06-28
KR20180074766 2018-06-28
PCT/KR2019/004396 WO2020004785A1 (ko) 2018-06-28 2019-04-11 흑색종 치료용 방사성 화합물 및 그의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021528461A JP2021528461A (ja) 2021-10-21
JP7205930B2 true JP7205930B2 (ja) 2023-01-17

Family

ID=68987178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020572824A Active JP7205930B2 (ja) 2018-06-28 2019-04-11 黒色腫の治療用放射性化合物およびこの用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US12194109B2 (ja)
EP (1) EP3816156A4 (ja)
JP (1) JP7205930B2 (ja)
KR (1) KR102302065B1 (ja)
CN (1) CN112601740B (ja)
WO (1) WO2020004785A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102557303B1 (ko) 2020-10-06 2023-07-18 전남대학교 산학협력단 인간 피브로넥틴 도메인 ⅲ 기본 골격의 신규 칼레티큘린 특이적 결합 단백질 및 그의 용도
CN113277989B (zh) * 2021-04-27 2022-05-31 中南大学湘雅医院 一种68Ga标记的分子探针、制备方法及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19519508A1 (de) 1995-05-31 1996-12-05 Eisenhut Michael Prof Dr Radiohalogenierte Benzamidderivate, verwendbar zur Diagnose und Behandlung von Tumoren, insbesondere Melanomen
WO2009129573A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Nicotinamide derivatives
WO2018131911A1 (ko) 2017-01-13 2018-07-19 전남대학교 산학협력단 악성 흑색종 진단용 방사성 화합물 및 그의 용도

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19632052C2 (de) * 1996-08-08 2003-05-28 Michael Eisenhut Benzamidderivate und deren Verwendung zur Diagnose und Behandlung von Tumoren, insbesondere Melanomen
US20020002169A1 (en) * 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
US20070202047A1 (en) * 2006-01-05 2007-08-30 Markus Wolf Polyamine-substituted ligands for use as contrast agents
FR2904317A1 (fr) * 2006-07-27 2008-02-01 Inst Nat Sante Rech Med Analogues d'halogenobenzamides marques a titre de radiopharmaceutiques
EP2085390A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors
RU2011112946A (ru) * 2008-09-05 2012-10-10 Молекьюлар Инсайт Фармасьютикалз, Инк. (Us) Фармацевтическая композиция радиойодированного бензамидного производного и способы ее получения
KR101519006B1 (ko) * 2013-03-26 2015-05-11 한국원자력연구원 신규한 벤즈아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부암 진단용 약학적 조성물
JP6423545B2 (ja) 2015-10-29 2018-11-14 日本たばこ産業株式会社 棒状たばこ物品における炭素熱源の燃え殻収容器、吸い殻入れ、及び棒状たばこ物品用パッケージ

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19519508A1 (de) 1995-05-31 1996-12-05 Eisenhut Michael Prof Dr Radiohalogenierte Benzamidderivate, verwendbar zur Diagnose und Behandlung von Tumoren, insbesondere Melanomen
WO2009129573A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Nicotinamide derivatives
WO2018131911A1 (ko) 2017-01-13 2018-07-19 전남대학교 산학협력단 악성 흑색종 진단용 방사성 화합물 및 그의 용도

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Billaud, Emilie M. F.; Vidal, Aurelien; Vincenot, Amelie; Besse, Sophie; et al，"Development and Preliminary Evaluation of TFIB, a New Bimodal Prosthetic Group for Bioactive Molecule Labeling"，ACS Medicinal Chemistry Letters，2015年，Vol.6(2)，p.168-172
Dittmann, Helmut; Coenen, Heinz H.; Zolzer, Friedo; et al，"In vitro studies on the cellular uptake of melanoma imaging aminoalkyl-iodobenzamide derivatives (ABA)"，Nuclear Medicine and Biology，1999年，Vol.26(1)，p.51-56
Liu, Hongguang，"Development of18F-Labeled Picolinamide Probes for PET Imaging of Malignant Melanoma"，Journal of Medicinal Chemistry，2013年，Vol.56(3)，p.895-901

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200001971A (ko) 2020-01-07
CN112601740A (zh) 2021-04-02
US20210113719A1 (en) 2021-04-22
EP3816156A4 (en) 2022-04-27
EP3816156A1 (en) 2021-05-05
JP2021528461A (ja) 2021-10-21
US12194109B2 (en) 2025-01-14
KR102302065B1 (ko) 2021-09-15
WO2020004785A1 (ko) 2020-01-02
CN112601740B (zh) 2026-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3755321B1 (en) Chemical conjugates of evans blue derivatives and their use as radiotherapy and imaging agents for targeting prostate cancer
US9061078B2 (en) Tetraaza macrocyclic compound, preparation method thereof and use thereof
JP7529735B2 (ja) キレート化されたｐｓｍａ阻害剤
HU208947B (en) Diagnostical compositions and process for producing aminopolycarboxylic acids, their derivatives and metal-kelates
CN116217505B (zh) 用于诊断或治疗表达前列腺特异性膜抗原癌症的新型标记靶向剂
EP3318555A1 (en) Bifunctional chelating agents
JP7205930B2 (ja) 黒色腫の治療用放射性化合物およびこの用途
US20130171067A1 (en) TECHNETIUM-99m COMPLEX AS A TOOL FOR THE IN VIVO DIAGNOSIS OF CANCEROUS TUMOURS
US9062009B2 (en) Macrocyclic compounds and metal complexes for bioimaging and biomedical applications
HUT62906A (en) Process for producing metal complexes formed with aminocarboxylate ligands comprising substituted aromatic amide radicals
US6280706B1 (en) Chelating agents
KR20260006628A (ko) 섬유아세포 활성화 단백질을 표적화하는 리간드
CN116375709B (zh) 一种叶酸受体靶向药物、金属络合物及其制备方法与用途
US12419977B2 (en) Radiopharmaceuticals
KR20210052435A (ko) 방사성 이미다조티아디아졸 유도체 화합물
RU2730507C1 (ru) Соединение для диагностики опухолей, экспрессирующих псма, и композиция на его основе
IT201900000202A1 (it) Radiofarmaco per utilizzo diagnostico terapeutico in medicina nucleare e medicina radio guidata
HK40099290A (zh) 配体及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210225

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220125

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220201

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220428

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220629

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220728

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221122

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20221222

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7205930

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250