JP7216007B2 - 硬化した生分解性微粒子及び足場材料、並びにそれらの製造方法及び使用方法 - Google Patents

Description

[0001]本出願は、２０１７年３月３１日に出願された米国仮出願第６２／４７９，６６１号、及び２０１７年８月１８日に出願された米国仮出願第６２／５４７，５５９号に対する優先権及びその利益を主張し、これらの両方は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

[0002]本発明は、概して生分解性ポリマーエラストマーの硬化形態に関する。

[0003]ポリ（グリセロールセバケート)(ＰＧＳ)は、グリセロール及びセバシン酸からコポリマーとして形成される架橋性エラストマーである。ＰＧＳは生体適合性及び生分解性であり、炎症を減少させ、治癒を改善し、そして抗菌特性を有しており、これらは全て、それをバイオメディカル分野におけるバイオマテリアルとして有用にする。

[0004]ＰＧＳ熱硬化性／固体構造体を作製するためには、ニートＰＧＳ樹脂を昇温温度で架橋／硬化させなければならない。しかしながら、生理学的温度においては、ＰＧＳ樹脂は液体であり、流動し、したがって、ニートＰＧＳ樹脂の適用が制限される。したがって、一般に、成形された熱硬化性構造体を作り出すためには、昇温温度における架橋工程の間にＰＧＳ樹脂の形状を保持するために、ＰＧＳ樹脂を金型中でキャストすることが必要である。

[0005]結果として、全ての種類の球状の形態のＰＧＳを作り出すことは特に困難であり、微粒子又は微小球が意図される物品である場合には更に困難である。ＰＧＳ微粒子は乳化及び溶媒蒸発によってニートＰＧＳ樹脂から作製することができるが、ＰＧＳ微粒子を硬化させるためのその後の熱処理工程はＰＧＳ微粒子を溶融させ、それらの球状形態の損失をもたらす。

[0006]架橋ＰＧＳ構造体を作製する他の方法は、溶解可能な固体形態の使用、樹脂を「固化」させるためのフィラーの添加、又は熱硬化以外の架橋方法を可能にするためのＰＧＳの化学的性質の変更を含む。

[0007]米国特許出願公開第２００９／００１１４８６号には、ポリ（グリセロールセバケートアクリレート)(ＰＧＳＡ)から形成されるナノ粒子／微粒子が記載されている。しかし、これは、光架橋剤をＰＧＳＡ中に導入し、ＰＧＳＡ微粒子を紫外線（ＵＶ）硬化させて固体粒子を形成することを含む。ＵＶ光開始剤及び触媒架橋剤は毒性及び使用の副生成物の両方に対する免疫応答を誘発することが知られており、このためにこのような粒子は生体系において使用するのには好ましくない。

米国特許出願公開第２００９／００１１４８６号

[0008]ＰＧＳ樹脂組成物を粒子化し、型(forms)、熱硬化性フィラーを使用する必要なしに、又は生体系において有害な可能性がある光誘起架橋剤若しくは他の開始剤を導入する必要なしに実施することができる、球状構造のＰＧＳを含有する微粒子を作製する方法が必要である。

[0009]ラクチド及びグリコリド微粒子は形成するのが困難であり、硬質及び剛性であり、これによりそれらの使用が制限されており、一方でエラストマーは金型なしで形状に加工するのが困難であることが知られている。本発明の実施形態は、変形及び圧縮性のような硬質ポリマーが与えることができない幾つかの特性を拡張又は提供するエラストマー粒子を、金型を用いないで形成することを可能にする。

[0010]ＰＧＳ微粒子は、最終製造物品のための調整可能な分解速度を有するエラストマー表面浸食微粒子の開発において使用することができる。ＰＧＳ微粒子は、出発物質の化学量論、架橋度、又は粒子形成方法（例えば、カプセル化、ミセル形成、乳化）に従って設計することができる。

[0011]一実施形態においては、複数の硬化微粒子を形成する方法は、未硬化状態のポリ（グリセロールセバケート）樹脂を含む組成物を用意すること、及び組成物を複数の未硬化微粒子（複数の未硬化微粒子は光誘起架橋剤を含まない）に形成すること、並びに複数の未硬化微粒子を硬化させて複数の硬化微粒子を形成することを含む。

[0012]幾つかの実施形態においては、形成する工程は、ＰＧＳ樹脂組成物を相－非相溶性(phase-incompatible)液体と混合することを含む。幾つかの実施形態においては、相－非相溶性液体は油であり；幾つかの実施形態においては、相－非相溶性液体はエラストマーであり；幾つかの実施形態においては、相－非相溶性液体は可逆的なゾル－ゲル転移を起こすことができる。

[0013]別の実施形態においては、足場材料（scaffold）を形成する方法は、３次元配置のポリ（グリセロールセバケート）を含む複数の微粒子を用意すること、及び複数の微粒子を刺激してそれらを焼結させて足場材料にすることを含む。

[0014]更に別の実施形態においては、足場材料は、３次元配置のポリ（グリセロールセバケート）熱硬化性樹脂を含む複数の微粒子から形成されており、足場材料は複数の細孔を有する。

[0015]本発明の様々な特徴及び利点は、本発明の原理を例として示す添付の図面と併せて、以下のより詳細な説明から明らかになるであろう。

[0016]図１は、本発明の実施形態における異なる寸法の硬化ＰＧＳ粒子の画像である。 [0017]図２は、本発明の実施形態における硬化ＰＧＳ微粒子のクラスターの画像である。 [0018]図３は、本発明の実施形態における硬化ＰＧＳ粒子の異なる形状の画像である。 [0019]図４は、本発明の一実施形態におけるＰＧＳ微小球の画像である。 [0020]図５は、本発明の一実施形態における、垂直カラム内で微粒子を形成するためのプロセスを概略的に示す。 [0021]図６は、本発明の一実施形態における、乳化剤としてアルギネートを用いてＰＧＳ微粒子を形成するためのプロセスを概略的に示す。 [0022]図７は、図６のプロセスによって形成されたＰＧＳ微小球の画像である。 [0023]図８は、本発明の一実施形態における、球状体間(interspheroid)の間隙空間を有する微粒子のカプセルの概念である。 [0024]図９Ａは、２５：７５のエラストマー：エステル感圧接着剤系のレーザー指向(laser-directed)赤外（ＬＤＩＲ）画像である。 [0025]図９Ｂは、５０：５０のエラストマー：エステル感圧接着剤系のＬＤＩＲ画像である。 [0026]図９Ｃは、７５：２５のエラストマー：エステル感圧接着剤系のＬＤＩＲ画像である。 [0027]図１０Ａは、本発明の一実施形態における、成形され硬化されたＰＧＳ粉末粒子の中空球状体の画像である。 [0028]図１０Ｂは、図１０Ａの中空球状体を分解した後の、図１０Ａの中空球状体の半分の中空コアを示す画像である。 [0029]図１０Ｃは、図１０Ｂの中空球状体の半分の別の視点の画像である。 [0030]図１１は、ＰＧＳ粉末粒子をマイクロ波処理した後の図１０Ａの中空球状体の表面の一部の画像である。 [0031]図１２は、ミニインプラント可能な(mini-implantable)バイオリアクターを概略的に示す。 [0032]図１３は、図６と同様の乳化プロセスによってクルクミンを装填したＰＧＳ微小球のＦＴＩＲスペクトルである。 [0033]図１４は、クルクミンを含むＰＧＳ微小球を示す。

[0034]可能な限り、同じ構成要素を表すために図面全体を通して同じ参照番号が使用される。
[0035]硬化した生分解性粒子、足場材料、硬化した生分解性粒子及び足場材料を製造及び使用する方法、並びに硬化した生分解性粒子を含む組成物が提供される。

[0036]例示的な実施形態は、未硬化状態から硬化状態への遷移中に金型なしで支持される変換可能な微粒子を提供する。
[0037]本発明の実施形態は、例えば、本明細書に開示される特徴の１つ以上を含まない概念と比較して、金型を使用せずに球状ポリ（オール）－二酸コポリマー粒子を提供し、金型を使用せずに球状ＰＧＳ粒子を提供し、球状ＰＧＳ微粒子を提供し、球状ＰＧＳナノ粒子を提供し、光開始剤を含まないＰＧＳ微粒子を提供し、ＰＧＳポリマーから構成されるＰＧＳ微粒子を提供し、硬化中にＰＧＳポリマーと反応する化学成分を含まないＰＧＳ微粒子を提供し、ＰＧＳ微粒子から３次元（３－Ｄ）足場材料を提供し、薬物装填ＰＧＳ微粒子を提供し、薬物被覆ＰＧＳ微粒子を提供し、光開始剤を含まない硬化微粒子を提供し、添加剤を含まない硬化微粒子を提供し、光誘起架橋剤を含まない微粒子を提供し、感圧接着剤の表面化学構造の可視化を可能にし、活性医薬成分（ＡＰＩ）の制御放出のための組成物中へのＡＰＩの導入を促進し、又はそれらの組み合わせを提供する。

[0038]本明細書中で使用される「微粒子」という用語は、１マイクロメートル（μｍ）～１０００μｍの間の最大寸法を有する粒子を指す。この用語は、複数の幾何学的形状を包含する。したがって、微粒子は、規則的であっても不規則であってもよく、又は幾何学的に別個の形状（例えば、球形又は粗い形状）であってもよい。幾つかの現在好ましい実施形態においては、微粒子は球形である。

[0039]本明細書中で使用される「ナノ粒子」という用語は、１ナノメートル（ｎｍ）～１０００ｎｍの間の最大寸法を有する粒子を指す。
[0040]本発明は、ポリ（グリセロールセバケート)(ＰＧＳ)を含む微粒子及び調整された多孔質微粒子ベースの細胞足場材料を製造する方法、かかる方法から形成される粉末複合体を包含するＰＧＳ微粒子、ＰＧＳ微粒子から構成される足場材料を形成する方法、かかる方法から形成されるＰＧＳ足場材料、並びに細胞及び薬物送達用途のためのこれらのＰＧＳ微粒子及び／又は足場材料の使用に関する。これらのＰＧＳ微粒子及び／又は足場材料はまた、細胞培養及び新しい組織の生成のために使用することもできる。

[0041]本発明はまた、例えば、活性医薬成分が装填されたミクロドメインを有する感圧接着剤（ＰＳＡ）又は他の組成物を作製する際に有用であり得る、微小球ミクロドメインを含む組成物のin-situ形成に関する。

[0042]幾つかの実施形態においては、本方法はＰＧＳを含む粒子を形成する。幾つかの実施形態においては、本方法はＰＧＳを含む粒子から３－Ｄ足場材料を形成する。
[0043]例示的な実施形態においては、熱硬化性微粒子が金型キャストなしで形成される。微粒子形成技術及びＰＧＳ硬化技術の組み合わせによって、個々の微粒子、及び微粒子から形成される３次元足場材料が作製される。

[0044]例示的な実施形態においては、未硬化の微粒子を、典型的には懸濁によって連続相マトリクス中に分散及び支持する。未硬化の微粒子が連続相マトリクス中に懸濁している間に、未硬化の微粒子に適切なエネルギーを印加して、硬化した熱硬化性の実質的に球形の微粒子を形成する。幾つかの実施形態においては、エネルギーは、熱、電磁放射線（例えば、ＩＲ及び／又はマイクロ波エネルギー）、又はそれらの組み合わせである。

[0045]連続相マトリクスは、未硬化微粒子と相－非相溶性であり、未硬化微粒子が硬化するまでその形状で支持される任意の組成物であってもよい。懸濁は、剪断混合、誘起流、超音波処理、又は分散相若しくは連続相の比重の制御若しくは調節など（しかしながらこれらに限定されない）の任意の適切な機構によって行うことができる。印加されるエネルギーがマイクロ波エネルギーである場合、連続相マトリクスは、好ましくはマイクロ波に対して透過性であるように選択される。

[0046]幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ微粒子及び足場材料は、マイクロ波処理又は他の長波長電磁放射線（例えば、ＩＲ）によって硬化される。ＰＧＳは、マイクロ波エネルギーに対して大きな感度を有する。このエネルギーはまた、互いに近接して形成されたＰＧＳの微粒子を更に焼結／アニールするために使用することもできるい。この調整可能なプロセスは、選択的な形状及び金型、マイクロ波ドーパントによる選択的なエネルギー処理、不規則形状から球状体への相排除再造形(irregular shape-to-sphere phase exclusion remodeling)の予備調整、及びマイクロ波処理の前の細胞又は薬物の予備装填によって改変することができる。

[0047]しかしながら、ＰＧＳ微粒子はまた、伝導加熱及び／又は対流加熱などによる加熱によって硬化させることもできることが認められるであろう。加熱は、単独で、又はマイクロ波硬化と組み合わせて行うことができる。

[0048]本明細書においては、主にグリセロール及びセバシン酸のみから形成されるＰＧＳに関する方法及び組成物を記載するが、グリセロール、セバシン酸、及び第３のモノマーのコポリマーからの、又は非ＰＧＳポリマー若しくはコポリマーからのポリマー微粒子もまた、本組成物及び方法によって形成して使用することができる。幾つかの実施形態においては、ＰＧＳポリマーは、グリセロール、セバシン酸、及びアクリレートのコポリマーであり、ポリ（グリセロールセバケートアクリレート)(ＰＧＳＡ)と呼ばれる。他の実施形態においては、ＰＧＳポリマーは、グリセロール、セバシン酸、及びウレタンのコポリマーであり、ポリ（グリセロールセバケートウレタン)(ＰＧＳＵ)と呼ばれる。非ＰＧＳポリマーを用いる場合、架橋／硬化のために昇温温度を必要とするものが好ましい場合がある。

[0049]幾つかの実施形態においては、ポリマー微粒子に形成されるポリマーは、ポリ（オール）と酸の任意の組み合わせから形成されるエステルコポリマーである。適切な酸モノマーとしては、モノ酸、二酸、トリ酸、テトラ酸など（しかしながらこれらに限定されない）の、１つ以上の酸置換基を有する化合物を挙げることができる。幾つかの実施形態においては、酸モノマーは二酸である。このような二酸は、式［ＨＯＯＣ（ＣＨ_２）_ｎ・ＣＯＯＨ］（式中、ｎ＝１～３０）を有し得る。例示的な実施形態においては、二酸として、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、又はそれらの組み合わせが挙げられる。

[0050]更に、種々の非ＰＧＳポリマー組成物をＰＧＳと組み合わせて使用することができ、これとしては、天然ポリマー、合成ポリマー、又はＰＧＳモノマーと非ＰＧＳモノマーのコポリマーを挙げることができるが、これらに限定されない。微粒子は、このような組成物から形成することができる。

粒子形成
[0051]乳化、相分離、噴霧乾燥／凝結、回転ディスク霧化、ワックス塗布及びホットメルト、並びに凍結乾燥など（しかしながらこれらに限定されない）の微粒子形成技術の異なる方法を利用してＰＧＳ微粒子又はコア－シェルＰＧＳ微粒子を形成し、その後に連続マトリクス相中で硬化させることができる。

[0052]材料及び条件に応じて、一定範囲の物理特性及び化学特性を有する微粒子を得ることができる。幾つかの実施形態においては、粒子は１μｍ未満の平均寸法を有するナノ粒子である。一定範囲のグリセロールとセバシン酸とのモル比を有するＰＧＳを合成して、それによって一定範囲の親水性を有する微粒子を得ることができる。幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ合成中、ＰＧＳ微粒子形成中、又は後装填で、細胞培養栄養素をＰＧＳ中に導入して細胞培養能力を改善する。幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ合成中、ＰＧＳ微粒子形成中、又は後装填で、酸素生成種（例えば、二酸化マグネシウム）をＰＧＳ中に導入して、特に密な細胞クラスター中における培養細胞の酸素化を改善することができる。

[0053]例示的な実施形態は、１つの連続工程でＰＧＳ又は他の生分解性ポリマーの微粒子をエラストマー中で作製及び硬化させて、昇温温度での熱硬化中及び／又はマイクロ波硬化中にそれらの球状の形状を維持する微粒子の形成を可能にすることができる。

[0054]幾つかの実施形態においては、ＰＧＳの微粒子形成及び熱硬化の概念を利用し、これらを単一工程に組み合わせて架橋ＰＧＳ微粒子を形成する。例示的な実施形態においては、ＰＧＳ微粒子を作製する方法は単一の容器内で行う。

[0055]したがって、例示的な実施形態による方法は、すべてのＰＧＳ微粒子について、微粒子形成の容易なスケールアップ並びに安定した架橋密度を可能にする。
[0056]幾つかの実施形態においては、本方法は、昇温温度において溶融しないニートの架橋された実質的に球形のＰＧＳ微粒子（すなわち、添加剤を含まない１００％ポリ（グリセロールセバケート））を作製する。

[0057]ＰＧＳ粒子を作製する方法は、図１、図２、図３、及び図４に示されるように、微粒子１０、ナノ粒子、又はより大きな粒子２０、並びにＰＧＳストランド３０、及び硬化ＰＧＳの他の丸い構造体を作製するように調整することができる。粒子寸法は、例えば、毎分回転数（ＲＰＭ）、インペラーの寸法及び／又は形状、及び／又は反応容器の寸法及び形状を調節することにより剪断混合の強度を調節することによって、連続相：分散相の比を調節することによって、連続相の粘度を調節することによって、分散相の粘度を調節することによって、及び／又は乳化剤及び／又は安定剤の有無及び量によって調整することができる。

[0058]図１を参照すると、微粒子１０の塊及びより大きな粒子２０の塊が同様の条件下で形成され、主要な違いはより小さな撹拌棒によってより大きな粒子２０が製造されたことであった。図２は、安定剤としてモノラウリンの存在下で形成された微粒子を示す。図３及び図４は、硬化速度及び撹拌棒の変化に基づく粒子の寸法及び形状の変化を示す。

[0059]例示的な実施形態による方法は、狭い粒径分布の微粒子を形成することができるというさらなる利点を有する。
[0060]幾つかの実施形態においては、微粒子の組成物は、約５，０００～約５０，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有するＰＧＳ樹脂を含む。幾つかのかかる実施形態においては、樹脂は約１５，０００～約２５，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有する。

[0061]幾つかの実施形態においては、分散相として導入される微粒子は純粋な樹脂であり、他の実施形態においては、ＰＧＳ樹脂とＰＧＳを含む微粉化熱硬化性フィラー（本明細書では時には「粉末」とも呼ぶ）とを含む混合物である。幾つかのかかる実施形態においては、熱硬化性フィラー及び樹脂は、それぞれ０．７：１～１．３：１の範囲のグリセロールとセバシン酸とのモル比を有する。幾つかのかかる実施形態においては、熱硬化性フィラーは０．５～１０００μｍの間の粒径を有する。幾つかのかかる実施形態においては、熱硬化性フィラーは２５０μｍ未満の粒径を有する。幾つかのかかる実施形態においては、熱硬化性フィラーは、混合物の約１０重量％～約９０重量％の範囲の量で存在する。幾つかのかかる実施形態においては、熱硬化性フィラーは、混合物の約４０重量％～約７０重量％の範囲の量で存在する。

[0062]幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ微粒子は剪断混合によって形成される。剪断混合は乳化によって微粒子を作製する技術であるが、例示的な実施形態は、剪断混合中に微粒子の構造を維持し、同時に微粒子を熱硬化させて、固体の架橋した球形状(spheroid-shaped)のＰＧＳ微粒子を形成する。球形状(spheroid shape)は、媒体中の粒子の単位体積当たりの表面積が最小であり、表面エネルギーが最小であると考えられる。

[0063]１μｍ～１ｍｍの範囲の直径を有する微粒子を形成することができる。幾つかの実施形態においては、微粒子は、５０μｍ～３００μｍの範囲、或いは１００μｍ～５００μｍの範囲、又はそれらの間の任意の値、範囲、若しくは下位範囲の粒径を有する。粒子の寸法は、剪断混合の量、並びにＰＧＳとマトリクスとの体積比によって調整することができる。

[0064]幾つかの実施形態においては、ニートのＰＧＳ微粒子は、ＰＧＳと相－非相溶性である液体を用意することによって製造される。相－非相溶性液体は、ＰＧＳと相－非相溶性である任意の液体又は粘性媒体であってよい。幾つかの実施形態においては、相－非相溶性液体は、例えば、鉱油、又は高級アルカン及び／又はシクロアルカンの混合物のように、ＰＧＳと非反応性である。他の実施形態においては、相－非相溶性液体として、例えば天然油（オリーブ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、カノーラ油、又はそれらの組合せを挙げることができるが、これらに限定されない）のようなＰＧＳと反応性である１種類以上の化合物が挙げられる。幾つかの実施形態においては、相－非相溶性液体は、真空を保持する反応容器内で、例えば鉱油については１３０℃（２６６°Ｆ）のような温度に撹拌及び加熱する。更に他の実施形態においては、相－非相溶性液体は、in-situ組成物を形成する際に使用することができる塩基、例えば、接着剤組成物を形成するためのイソブチレン又はアクリル系塩基であってよい。加熱は必要ではなく、幾つかの実施形態においては、本明細書に記載される方法を、室温において相－非相溶性液体を用いて行うことができることが認められるであろう。

[0065]ＰＧＳ樹脂を添加する前に、溶解ガスを除去するために、例えば１０ｔｏｒｒのような真空を相－非相溶性液体に適用する。真空を除去し、溶融したＰＧＳを、場合によっては撹拌下で、ゆっくりと相－非相溶性液体に直接添加する。これは、微粒子形成のためには、図５に示されるようなニードルを通した移送によって達成することができる。

[0066]ＰＧＳ樹脂を添加した後、１０ｔｏｒｒの真空を再び適用し、ＰＧＳ微粒子を硬化させる（これは、一実施形態においては、鉱油又は他の相－非相溶性液体を１３０℃（２６６°Ｆ）に保ち、撹拌下で加熱してＰＧＳを架橋させることによって達成される）。２４時間後、加熱、真空、及び撹拌を除去する。次いで、ＰＧＳ微粒子を濾過し、洗浄する。

[0067]幾つかの実施形態においては、本方法は、図５に示すもののように、垂直カラム内での比重及び浮力を利用する。ＰＧＳよりも高い比重の相－非相溶性液体５１を、ここでは垂直カラム５２として示される容器に充填する。図５においては液体中に挿入される皮下注射ニードルの形態のカラムの底部の管状送達具５３によって、リザーバー５５からＰＧＳ樹脂５４を導入することが可能になる。垂直カラム５２及びリザーバー５５は、場合により流動を可能にするように加熱する。

[0068]図５に示すように、垂直カラム５２は、相－非相溶性液体５１を加熱するか又は加熱しないで、垂直カラム５２、相－非相溶性液体５１、及びＰＧＳ樹脂５４を通してエネルギーを送達するように構成されている、例えば赤外線（ＩＲ）又はマイクロ波のような適切な放射線源５６で囲まれている。放射線源、特にマイクロ波を使用する実施形態においては、相－非相溶性液体５１はまた、電磁放射線との双極子相互作用を回避するように選択される。

[0069]ニードルの口径を増大させると、ＰＧＳ樹脂粒子の球状体体積が増大する。未硬化ＰＧＳ樹脂５４の比重がより低いので、垂直カラム５２内で粒子が上昇する。電磁放射線源５６は、上昇時にこれらの粒子を硬化させる。比重比の逆転を用いて、ＰＧＳ移動の方向を変化させることができる。幾つかの実施形態においては、システムはブリードアンドフィード５７として構成される。例示的な実施形態は、ニードルを通して溶融ＰＧＳ樹脂５４を一定の速度で高温の鉱油に送って、より均一な粒径を作製する。また、作製された特定のアスペクト比の微小円筒体を垂直カラム５２に導入して、円筒体から球状体へ再造形(remodeling)することができる。

[0070]幾つかの実施形態においては、平均粒径は、樹脂液滴を形成するシリンジニードルのゲージを選択することによって調節する。他の実施形態においては、液滴超音波処理装置を、シリンジニードルと組み合わせてか、又はその代わりに使用することができる。カラム５２中に導入されるＰＧＳ樹脂５４の平均粒径は、樹脂液滴を形成する際の超音波処理装置の周波数によって調節される。超音波処理の周波数を増加させると、平均粒径が減少する。容器はカラム５２である必要はなく、ＰＧＳ樹脂は容器の頂部又は底部から相－非相溶性液体中に導入することができることが認められるであろう。

[0071]従って、金型を使用しないで１ミリメートル（ｍｍ）未満の寸法を有するＰＧＳ微粒子が形成され、粒子は、カラム５２の相－非相溶性液体中に懸濁されている間に形成され、次に硬化される。

[0072]より微細な粒子を形成するために、より大きな粒子を形成するために、粒径のより単分散の分布を形成するために、粒子の凝集又は凝結を防止するのを助けるために、又はそれらの組み合わせのために、添加剤を連続相中に含ませることができる。添加剤としては、界面活性剤、乳化剤、増粘剤、安定剤、懸濁剤、脂肪酸、モノグリセリド、トリグリセリド、ポリマー安定剤、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ＰＥＧジメチルエーテル、ソルビタンエステル、ポリソルベート、多糖、４級アミン、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、金属酸化物、固体ナノ粒子安定剤、天然乳化剤、ラノリン、アラビアゴム、ゼラチン、レシチン、又はこれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。

[0073]添加剤は、ＰＧＳと反応性であっても非反応性であってもよい。添加剤は、分散相又は連続相中に与えることができる。すなわち、幾つかの実施形態においては、添加剤は分散相を形成する前にＰＧＳ樹脂中に混合することができ、一方で他の実施形態においては、添加剤を連続相中に導入して実質的に微粒子の表面又はその付近に表面被覆を与えることができる。

[0074]更に他の実施形態においては、連続相は、ＰＧＳ微小球を形成するための可逆性マトリクスとして使用することができる。ＰＧＳ微小球は、上記のような公知の方法によって形成することができる。微小球は、ゾル－ゲル転移を起こすことができる相－非相溶性液体（連続相）中に分散される。次いで、連続相をこのゾル－ゲル転移によって固化させ、これにより粒子をそれらの形状構造に固定する。次いで、ＰＧＳを、それらの形状を維持しながら（加熱又はマイクロ波によって）硬化させることができる。硬化後、連続相を次にゾル－ゲル転移により液化してＰＧＳ微粒子を遊離させる。

[0075]幾つかの実施形態においては、この概念を用いてコア－シェル微粒子（コアはゾル－ゲル転移を受けることができる相－非相溶性液体であり、シェルはＰＧＳ樹脂である）を形成することができる。これらのコア－シェル微粒子は、ダブルエマルジョンプロセスによって形成することができる。

[0076]ゾル－ゲル転移に影響を及ぼすファクターとしては、温度、ｐＨ、並びにイオン結合、水素結合、ファンデルワールス力のような非共有相互作用の変化が挙げられる。ゾル－ゲル転移のために使用することができる材料としては、ゼラチン、ポリ（ＮＩＰＡＭ）、及びヒドロキシプロピルセルロースのような温度応答性ポリマー；アルギネート及びキトサンのようなイオン応答性ポリマー；光応答性ポリマー；並びに種々の自己組織化及び／又は超分子ポリマーが挙げられる。コア－シェル微粒子は２種類の相－非相溶性液体の組成物から形成され、例えばＰＧＳ－ゼラチン系のようなものが連続相にとってエネルギー的により有利である。

[0077]ＰＧＳ微粒子を作製する方法は、例えば、水及びＰＶＡのような水性安定剤中にＰＧＳの溶液を混合して初期エマルジョンを生成させることを含む、ダブルエマルジョン法によって達成することができる。この方法は、ＰＧＳ、ＰＶＡ、及び水と相－非相溶性である液体中に初期エマルジョンを混合して第２のエマルジョンを生成させることを更に含む。

[0078]相－非相溶性液体は混合時に室温で撹拌することができ；この方法は、鉱油を１００℃（２１２°Ｆ）よりも高い温度に加熱して、溶媒、特に水を掃去し、それによってコア－シェル微粒子を形成することを更に含む。この方法は、真空又は減圧、及び１００℃～１５０℃（２１２°Ｆ～３０２°Ｆ）の範囲の熱をコア－シェル微粒子に適用してＰＧＳを架橋させることを更に含む。約２４時間後、加熱、真空、及び攪拌を除去し、ＰＶＡ－ＰＧＳ微粒子を濾過し、洗浄して残留油を除去する。得られるＰＶＡ－ＰＧＳ微粒子を水で洗浄してＰＶＡシェルを除去し、硬化したＰＧＳ微粒子を残留させることができる。

[0079]鉱油以外の液体は、それらがＰＧＳ及び水と相－非相溶性であり、１００℃～１５０℃（２１２°Ｆ～３０２°Ｆ）の範囲の温度において熱的に安定であるならば、エマルジョンのための連続相として使用することができる。幾つかの実施形態においては、連続相液体がそれらの温度で熱的に安定であれば、３００℃（５７２°Ｆ）までの温度を使用して微粒子を架橋させることができる。

[0080]別の実施形態においては、ＰＧＳ微小球を形成するための乳化剤としてアルギネートを使用する。図６は例示的なプロセスを示す。溶媒中１０重量％からニート（すなわち１００重量％）のＰＧＳ樹脂までの範囲のＰＧＳ樹脂を、アルギネート水溶液６１に滴下する。アルギネート水溶液６１中のアルギネートの量は、例えば、０．５～４重量％の範囲のアルギネートのような、水溶液中に可溶化することができる任意の量であってよい。イソプロピルアルコール、酢酸エチル、又はテトラヒドロフランなど（しかしながらこれらに限定されない）の、ＰＧＳを可溶化する任意の溶媒を使用することができる。溶媒は、添加時に撹拌してもよく、静止させてもよい。

[0081]この添加により、最初の未硬化ＰＧＳ微小球のＰＧＳ－アルギネート含有溶液６２が形成される。このＰＧＳ－アルギネート含有溶液６２を、二価カチオン塩溶液に滴下又は連続的に添加して、アルギネートを迅速にイオン性ゲル化(ionically gel)して球状体にして、ＰＧＳ－アルギネート－ゲル含有溶液６３を形成する。適当な二価カチオン塩としては、塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２）、塩化バリウム（ＢａＣｌ_２）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ_２）、塩化ストロンチウム（ＳｒＣｌ_２）、塩化コバルト（ＩＩ）（ＣｏＣｌ_２）、塩化第二銅（ＣｕＣｌ_２）、又は塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）を挙げることができるが、これらに限定されない。塩は、脱イオン水を用いてＰＧＳ－アルギネート球状体を複数回すすぐことによって洗浄除去する。次いで、脱イオン水を除去し、水和ＰＧＳ－アルギネート球状体を残留させる。

[0082]次に、水和ＰＧＳ－アルギネート球状体を凍結させて、凍結ＰＧＳ－アルギネート球状体６４を形成する。次いで、凍結ＰＧＳ－アルギネート球状体６４を凍結乾燥して、乾燥ＰＧＳ－アルギネート球状体６５を形成する。次に、乾燥ＰＧＳ－アルギネート球状体６５を硬化させてＰＧＳ微小球を架橋して、硬化したアルギネート捕捉ＰＧＳ微小球６６を形成する。適切な硬化プロセスとしては、マイクロ波処理、油中での加熱、又は真空オーブン内での加熱を挙げることができるが、これらに限定されない。硬化したアルギネート捕捉ＰＧＳ微小球６６は、アルギネートキレート化溶液（これは、添加時に撹拌しても静止させてもよい）中に配置して、アルギネートから二価カチオンをキレート化して除去する。これによりアルギネート架橋が逆転し（これによりアルギネートを分解することが可能になる）、硬化したＰＧＳ微粒子がアルギネートから放出されて、硬化したＰＧＳ微粒子含有溶液６７が形成される。アルギネートキレート化溶液中の適切なアルギネートキレート剤としては、クエン酸ナトリウム、１，２－ビス（ｏ－アミノフェノキシ）エタン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＢＡＰＴＡ）、エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、及び／又はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を挙げることができるが、これらに限定されない。或いは、例えば、アルギン酸リアーゼのような酵素を使用して、アルギネートを分解し、硬化したＰＧＳ微粒子を放出させることができる。次いで、硬化したＰＧＳ微粒子を、例えば遠心分離などによって濃縮し、複数回洗浄して、残留する分解したアルギネート及びクエン酸ナトリウム塩を除去した後、最終ＰＧＳ微粒子６８を乾燥及び貯蔵する。図７は、このようなプロセスによって作製された微小球を示す。

[0083]ＰＧＳ微粒子の平均粒径及び範囲は、プロセスの１つ以上のパラメーター（アルギネートの重量％、撹拌速度（剪断速度）、ＰＧＳの重量％、界面活性剤の使用、及びＰＧＳ樹脂と共に使用される溶媒（又はその不使用）を挙げることができるが、それらに限定されない）を調節することによって調整することができる。

[0084]幾つかの実施形態においては、硬化した微小球を形成するための連続マトリクス相は、懸濁した硬化微小球を含む組成物をin-situで形成するための基剤である。例えば、幾つかの実施形態においては、連続マトリクス相はエラストマーである。エラストマーは、ＰＳＡを形成するためにＰＧＳと共に使用されるポリマーであってよい。幾つかの実施形態においては、エラストマーはアクリル系である。他の実施形態においては、エラストマーはイソブチレン系である。ＰＧＳの未硬化分散微小球ミクロドメインをマイクロ波又は伝導加熱によって硬化させて硬化微小球を形成することができる。連続相のための基剤のための相－非相溶性材料は、マイクロ波に対して実質的に不可視性(invisible)（すなわち、双極子モーメントを少ししか有しないか、又は全く有しない）であって、連続相が硬化に抵抗して、その結果、得られる組成物が、分散された微粒子が硬化した後においても依然として多少の粘性流動を示し得るように選択することができる。

[0085]基剤組成物内における球状ミクロドメインとしてのＰＧＳの使用を、皮膚に送達される活性物質及び生物製剤の生体吸収性制御放出のための配合物において使用することができる。ＰＧＳドメインが粒子のように作用する微細構造においては、制御放出構造ドメイン並びに感圧接着剤（ＰＳＡ）に対する成分は、その成分を単に創傷ケアＰＳＡ接着剤に対する機能成分としてのみ考慮するのではなく、活性ＰＳＡを処方するための異なるアプローチを意味し得る。幾つかの実施形態においては、ＰＧＳミクロドメインは、制御放出構造中に創傷ケアのためのＡＰＩを含み、ＰＳＡの接着に寄与する。

[0086]ＰＧＳは、組織工学において固有の抗菌性及び非免疫原性の特徴を有する。糖尿病性潰瘍のような慢性創傷を患っている患者は、免疫系が損なわれており、しばしば、創傷ケアドレッシングにおいて一般的に見られるＰＳＡに対するアレルギー反応を有し、これは高齢患者の脆弱な皮膚を更に損傷して感染及び他の合併症を引き起こす場合がある。

[0087]ＰＧＳを通常の経皮材料のエラストマーとブレンドしてＰＳＡを形成すると、ＰＧＳは、特定の条件下でエラストマーマトリクス中に微小球構造を形成する。ＰＧＳは物理的粘着性に機能的に寄与するが、エラストマー中に配合される前に独立してＡＰＩ又は他の制御放出薬剤と配合することができる。このような場合においては、これらの微小球はＰＳＡの物理的粘着性に依然として寄与しながら、制御放出を与えるように作用し得る。例えば慢性創傷においては、抗生物質又は栄養剤を制御放出薬剤として与えて、創傷の周縁部からの治癒を改善することができる。ＰＧＳ又はＰＳＡ組成物は、経皮薬物送達のための別の構造の概念として働かせることができる。本質的に、微小球の成長は、同時に、機能的ＰＳＡ成分及び送達ビヒクルの両方として作用するＰＧＳ微小球を与える。

[0088]幾つかの実施形態においては、感圧接着剤組成物を形成する方法は、ポリマーエステルを１種類以上の制御放出薬剤と混合してエステル相を形成することを含む。混合によってポリマーエステルに制御放出薬剤が装填される。この方法は、エステル相を、エラストマーポリマーを含むエラストマー相と混合することを更に含む。エステル相及びエラストマー相は、連続エラストマー相マトリクス中に不連続の微小球状エステル相が生成する比率で混合して、感圧接着剤組成物を形成する。幾つかの実施形態においては、エステルはＰＧＳを含む。幾つかの実施形態においては、エラストマーはポリイソブチレン（ＰＩＢ）を含む。幾つかの実施形態においては、エラストマーはアクリル樹脂を含む。

[0089]ＰＳＡのための制御放出薬剤としては、創傷ケア薬剤、栄養投与剤／生物活性剤、ＡＰＩ剤、生物剤、薬剤、遺伝子導入技術剤、コポリマー粒子成長剤、又は海マトリクス溶解における島剤を挙げることができるが、これらに限定されない。創傷ケア薬剤としては、栄養剤、止血剤、抗生物質、抗菌剤、鎮痛剤、ＡＰＩ、軟膏、アルギネート、ヒドロゲル、フィラー、脱臭剤、マヌカハニー、成長促進剤、又は刺激剤を挙げることができるが、これらに限定されない。

[0090]幾つかの実施形態においては、本方法は、感圧接着剤組成物を基材に適用して感圧接着剤デバイスを形成することを含む。幾つかの実施形態においては、感圧接着剤デバイスは創傷ケアドレッシングである。幾つかの実施形態においては、本方法は、感圧接着剤デバイスを標的表面に適用することを含む。感圧接着剤組成物は、感圧接着剤デバイスを標的表面に接着するのに十分な粘着性を有する。制御放出薬剤は、主として、感圧接着剤組成物の微小球状エステル相と会合し、標的表面において制御された様式で感圧組成物から徐々に放出される。

[0091]本明細書においては、本方法及び組成物は、主に、エステル：エラストマーＰＳＡ中のエステル成分としてＰＧＳに関して記載しているが、或いは非ＰＧＳエステルを本方法によって形成されるＰＳＡ中のエステル成分として働かせることができる。幾つかの実施形態においては、エステル成分は生分解性である。幾つかの実施形態においては、エステルは、ポリ（オール）及び二酸の任意の組み合わせから形成されるコポリマーである。

[0092]前述のように、幾つかの実施形態は微粒子を形成するために使用されるＰＧＳ樹脂中に混合された微粉化熱硬化性ＰＧＳフィラーを含むが、一方で他の実施形態においては、予め形成されたフィラー粒子（不規則形状である場合がある）を球状形態に再造形することができる。

[0093]フィラーの架橋密度は、０．００モル／Ｌ乃至約０．０７モル／Ｌ以下或いはそれ以上のような低い値であってよい。架橋密度は、微粒子化の前の熱硬化性材料に関して、試料をテトラヒドロフラン中に２４時間浸漬して膨潤塊を得て、一定の乾燥質量が得られるまで（通常は約３日）乾燥し、次いで、膨潤率を使用し、四官能性アフィンネットワークについてのFlory-Rehner式を使用して架橋密度を計算することによって計算する。より低い架橋密度（０．００モル／Ｌのような低い値であり得る）は、架橋がないか、又は最小であることを示し、これにより粉末粒子を硬化／マイクロ波処理する際に「焼結」又はアニーリングすることが可能になる。

[0094]かかる実施形態によれば、噴霧可能な配合物は、グリセロール－セバシン酸エステルの樹脂を含むＰＧＳと、微粒子寸法の粉又は粉末に加工された熱硬化性ＰＧＳとの混合物を含む。ＰＧＳ樹脂と微粉化熱硬化性ＰＧＳとの混合物は、米国特許出願公開第２０１７／０２４６３１６号及び米国特許出願公開第２０１８／００５０１２８号に記載されており、これらは両方とも参照により本明細書に組み込まれる。

[0095]幾つかの実施形態においては、キャストされて部分的に硬化されたＰＧＳ熱硬化性樹脂を低温粉砕してＰＧＳ粉末を形成する。ＰＧＳ熱硬化性樹脂の粒子は、再造形を可能にするのに十分なゾル画分を有して部分的に硬化される。ＰＧＳ粉末は、粉末又は「粉」のコンシステンシーを形成するＰＧＳの微粉化ポリマーである。このＰＧＳ粉末は、一般に１０００μｍ未満の寸法の非球形で不規則形状の微粒子から構成される。次いで、ＰＧＳ熱硬化性樹脂を異なる架橋度まで更に硬化させて、それによって様々な量の熱可塑性ゾル画分を有するＰＧＳ粉末を得ることができる。次いで、十分な量の熱可塑性画分を有するＰＧＳ粉末を、ゾル画分を溶融し、例えばマイクロ波処理及び／又は高熱及び高真空などのＰＧＳのための硬化技術によって丸みを帯びた縁部を有するＰＧＳ微粒子を作製することによって再造形することができる。

[0096]幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ粉末粒子は、異なる粒径分布又は幾何学的形状変動のために改変するか、又は１種類以上の制御放出薬剤を装填又は被覆することができる。制御放出薬剤としては、栄養投与剤／生物活性剤、ＡＰＩ剤、生物剤、薬剤、遺伝子導入技術剤、コポリマー粒子成長剤、又は海マトリクス溶解における島剤を挙げることができるが、これらに限定されない。例えば、６０重量％以下、又は７０重量％以下のような制御放出薬剤の任意の適切な装填量を使用することができる。幾つかの実施形態においては、制御放出薬剤は硬化中にＰＧＳポリマーと反応しない。

[0097]ＰＧＳ粉末粒子の架橋程度に応じて、それらは、例えば、相－非相溶性液体中での相排除粒子再造形、又は非双極子液体若しくは固体中でのマイクロ波再造形のような方法などの、より丸いか又は球形の構造を有する微粒子に再造形することができる。

[0098]幾つかの実施形態においては、本方法は、ＰＧＳ粉末を使用し、焼結／アニーリング及び流動並びにレベリングを促進するためにマイクロ波又はＩＲエネルギーを用いて粒子を焼結／アニーリングして、１００％固体の粉末被覆フィルムを作製することを含む。１２０℃（２４８°Ｆ）及び１０ｔｏｒｒで４８時間未満架橋したＰＧＳ粒子は、再造形のために十分に低い分子量の熱可塑性ＰＧＳ画分を有する。この方法は、コヒーレント及び／又は非コヒーレント放射エネルギーを用い、及び／又は液体若しくは非酸化性ガスプラズマ中での過熱を用いる粒子焼結／アニーリングを含む。

[0099]幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ粉末再造形によってＰＧＳ微粒子を作製する方法は、撹拌下、室温において、鉱油中にＰＧＳ粉末粒子を混合して粉末粒子を均一に分散させることを含む。この方法はまた、鉱油を５０℃（１２２°Ｆ）より高い温度に加熱して、粉末粒子の熱可塑性画分を再造形することを含む。この方法は更に、再造形したＰＧＳに真空又は減圧及び１００℃～１５０℃（２１２°Ｆ～３０２°Ｆ）の範囲の熱を適用して、ＰＧＳを架橋させることを更に含む。約２４時間後、加熱、真空、及び撹拌を除去し、ＰＧＳ微粒子を濾過し、洗浄して残留油を除去する。

[00100]微粒子の形成のための本明細書に記載される様々な方法はまた、３ｍｍ以下の直径を有し、更には直径約２センチメートル（ｃｍ）以下のマクロ粒子を含む、マクロ粒子の成長にも適している。ＰＧＳのマクロ粒子構造においては、材料を、耐衝撃性を増大させるためにエンジニアリングポリマー中、添加剤キャリア系中、及びその後に空隙空間中への可融性フィラーとして作用する形態物中に導入することができる。

[00101]幾つかの実施形態においては、再造形のための微小円筒体を製造する方法は、再造形のために、又は垂直カラムに加えるために円筒体を「打ち抜く」ためのダイテンプレートを含む。

[00102]例示的な実施形態に従って形成されるＰＧＳ微粒子は、細胞技術及び薬物送達用途のために使用することができる。幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ微粒子に、例えば、薬物のような制御放出薬剤が装填される。ＰＧＳ微粒子は、追加の添加剤なしで、ＰＧＳの固有のエラストマー性、免疫調節性、及び抗菌性を利用して、薬物及び細胞送達ビヒクルとして働かせることができる。薬物送達用途においては、薬物は、制御放出薬剤として微粒子形成の前にＰＧＳ樹脂中に添加混合することができ、及び／又は薬物は、記載されるような表面被覆などによって、形成後に微粒子上に装填することができる。

[00103]幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ微粒子は１種類以上の薬物で被覆するか、又はそれを装填することができる。幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ微粒子は、細胞培養を改善するために、細胞接着成分又はタンパク質で被覆される。

[00104]種々の薬物装填濃度又は薬物のタイプを用いて、微粒子の別個のロットを合成することができる。これらの別個のロットは、種々の放出速度を有する種々の薬物を送達するために異なる比率で混合又は配合することができる。

[00105]幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ微粒子は細胞送達用途において使用される。微粒子は、細胞送達のための細胞接着基質として使用することができる。凝集した微粒子は、細胞送達のための多孔質３－Ｄ足場材料として使用することができる。生分解性ＰＧＳ微粒子は、細胞付着のための一時的な基質として働かせることができ、これにより最終的に細胞－細胞凝集が可能になる。これは、細胞が平坦な基質に接着する場合（二次元培養）とは異なって凝集体（３－Ｄ培養）として挙動するので重要である。

[00106]幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ微粒子は、細胞培養、増殖、分化、接着、及びクラスター形成のための分解可能な基質の少なくとも一部として働く。幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ微粒子は細胞送達ビヒクルとして働く。ＰＧＳの物理化学的特性を架橋の程度又は後処理によって調整して、ＰＧＳ微粒子の生体適合性を変化させ、細胞培養能力を調整することができる。幾つかの実施形態においては、例えば、図４、図１０Ａ～１０Ｃ、図１１、及び図１２に示されるように、微粒子からのＰＧＳ足場材料又は細胞クラスター化のいずれかによるＰＧＳ微粒子のクラスターは、組織形成及び細胞治療のための分解可能な足場材料として使用される。幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ微粒子のクラスターをより大きなカプセル中に導入して組織／器官を形成する「種」を形成する。

[00107]幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ微粒子は、赤血球（ＲＢＣ）の寸法範囲である３～１０μｍの範囲で作製することができる。ＰＧＳ微粒子は弾性であるので、ＲＢＣの弾性及び変形特性を模倣して、毛細血管床を通過する能力を可能にすることができる。エラストマー性で変形可能な３～１０μｍの微粒子を生成させる能力を用いて、ＰＧＳ微粒子中に配合される物質を循環させ、その放出を制御することができる、非経口、静脈内、又は心臓血管薬物送達システムを提供することもできる。

[00108]他の医療用途としては、椎間板置換、ポリマーに関する脊椎スペーサ、又は癌温熱治療を挙げることができる。
[00109]椎間板又は半月板の修復又は置換のような軟骨用途に関しては、硬質プラスチック様ラクチド及びグリコリドに由来する微粒子は、硬質であり、バルク浸食分解速度を示すという欠点を有する。これらの材料の剛性は、軟骨組織のそれとのコンプライアンス不整合をもたらし、バルク浸食特性は、機械的特性の制御不能な損失及び予測不能な放出速度をもたらす。ＰＧＳ微粒子は、表面浸食特徴のために水性環境において形状安定性であり、０次放出速度を伴う機械特性の制御された損失をもたらす。したがって、本発明の主な利点は、例えば関節腔及び限定された組織構造において有用なエラストマー性の０次放出微粒子が成長することである。

[00110]かかる特徴及び特性は、関節腔疾患が制御放出療法から利益を得ることができる用途において、制御放出活性物質送達のための主要な利点を提供する。例えば、関節腔中に注入された抗炎症薬又は幹細胞組成物が配合されたエラストマー微粒子は、治療期間中に骨端表面に摩耗又は表面損傷を引き起こさないと思われる。同じことが、筋肉及び腱のように、圧縮が正常な生理学的機能の一部である組織にも当てはまる。

[00111]更に、圧縮関節腔において、ニードル又はカニューレのような小口径の送達デバイスによって、微小球又は微粒子をＰＧＳＡ又はＰＧＳＵ又はＰＧＳ／ＯＧＳのようなＰＧＳベースの接着剤と組み合わせて特定の病変又は標的部位に送達することにより、in-situ表面再造形方法又は部位特異的治療方法が提供される。

[00112]癌温熱治療に関しては、局所加熱を用いて、例えば腫瘍部位のような癌温熱治療部位において癌細胞を損傷及び死滅させる。外因的刺激性ポリマー材料を含む微粒子又は微粒子の足場材料を腫瘍部位に配置する。次いで、外因性エネルギーによって、癌温熱治療部位において外因的刺激性ポリマー材料を刺激して、癌温熱治療部位を温熱治療温度に加熱する。適切な外因性エネルギーとしては、マイクロ波エネルギー、高周波エネルギー、テラヘルツエネルギー、中赤外エネルギー、近赤外エネルギー、可視エネルギー、紫外エネルギー、Ｘ線エネルギー、磁気エネルギー、電子ビームエネルギー、又はそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態においては、外因的刺激性ポリマー材料はＰＧＳである。幾つかの実施形態においては、微粒子に１種類以上の化学療法剤が装填される。生分解性の生体適合性微小球は時間と共に分解し、したがって、治療後に癌温熱治療部位から除去する必要はない。

[00113]ニートのＰＧＳ及び球状体(spheroids)が配合されたＰＧＳの両方を、例えば地下探査において、柔軟な生分解性ガスケットが有利であり得る場合のようなシーリング及びガスケット技術において使用することができる。

[00114]ＰＧＳ微粒子の他の用途としては、玩具において、耐衝撃性のためのポリマー添加剤として、添加剤送達のため、食品香味料のため、又は弾性フィラーとしての用途を挙げることができるが、これらに限定されない。

足場材料形成
[00115]幾つかの実施形態においては、３－Ｄ－ＰＧＳ構造体又は足場材料がＰＧＳ微粒子から形成される。幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ微粒子を一緒に焼結してマクロＰＧＳ構造体／足場材料を形成する。ＰＧＳ微粒子は、特に微粒子が再造形するために限定された熱可塑性画分を有する場合に、ＰＧＳ樹脂ベースの接着剤で被覆して焼結を改善することができる。足場材料形成において使用される微粒子は、本明細書に記載される実施形態に従って形成される球状微粒子、不規則な形状の微粒子（ＰＧＳ粉末粒子を含む）、又はそれらの組み合わせであってよい。

[00116]幾つかの実施形態においては、微粒子の寸法の変化を用いて足場材料の多孔度及び細孔径を調整する。分解性及び／又は浸出性ポロゲン、並びに他の散逸性材料を導入して、多孔性及び細孔径を更に調整することができる。幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ微粒子の足場材料は、例えば生分解性シリカのようなマイクロ波ドーパントを含む。

[00117]ＰＧＳ粉末の粒径によって細孔径及び形状が決定され得る。ＰＧＳ粉末は、相排除液体又は加熱気体再造形を使用して、マイクロ波焼結／アニーリングのために球状体に再造形して、所望の多孔度又は細孔径を達成することができる。また、ＰＧＳ粉末の異なる重合度によって、異なるマイクロ波再造形のための異なるエネルギー入力が与えられる。幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ粉末を組織足場材料構造体に成形する。幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ粉末の粒径の変動には、複数の細孔径を作り出す組成、又は狭い細孔径分布を作り出すための単一の粒径が含まれる。

[00118]幾つかの実施形態においては、球状ＰＧＳ粒子によって細胞足場材料テンプレートを形成する。例えば、ＰＧＳ微粒子の凝集体を形成して、図８に概略的に示されるような多孔質３－Ｄ構造体を作製することができる。主に球状体に関して記載しているが、粒子形状はそのように限定されるものではなく、プロセス構成及び設定から得られる他の幾何学的形状を含ませることができる。

[00119]微粒子の異なる別個のロット（例えば、異なる寸法及び／又は組成）を混合して、図８に見られるような足場材料を形成することもできる。次いで、足場材料は、各微粒子中に全ての薬物を導入する必要なしに、多数の薬物を放出することができる。再生医療用途においては、別々の領域中において微粒子の別個のロットを組み合わせることによって、パターン化又は秩序化された複合組織の成長を定めることができる。微粒子の別個のロットを組み合わせて、足場材料中に薬物の1つ又は複数の勾配を形成することもできる。同様に、微粒子の別個のロットを使用して異なる細胞型を培養することができる。次いで、これらの微粒子－細胞複合体のパターン化又は勾配構成を足場材料中に構築して、複雑な組織／器官の形成を誘導することができる。

[00120]複数のＰＧＳ熱硬化性微粉化粒子の選択又はＰＧＳ熱硬化性微粉化粒子の特定の選択を行って、様々な放射エネルギープロセス下で多孔性及びトポロジーを調節することができる。

[00121]幾つかの実施形態においては、足場材料を形成する方法は、異常な解剖学的トポロジーを含む器官－足場材料形状が、ＰＧＳ粉末粒子のマイクロ波焼結／アニーリングの後に除去されるポリビニルアルコール又はパラフィンのような散逸性バインダーと一緒に保持されるように、「ロストワックス」又はシールペルデュの概念を導入する。

[00122]球状の形状９０を有する足場材料が図１０Ａに示されており；足場材料は、図１０Ｂ及び図１０Ｃに示されているように、中空コア９４の周りのシェル９２中のＰＧＳ粉末から形成されている。

[00123]幾つかの実施形態においては、微粒子からＰＧＳ足場材料を作製する方法は、ＰＧＳ微粒子を、自立構造としてか、又は金型中に充填して混合及び成形することを含む。この方法はまた、図１０Ａの足場材料の微細構造を示す拡大図である、焼結／アニーリング及び硬化後のＰＧＳ粉末の図１１の画像に示すように、高熱及び真空又はマイクロ波を用いて微粒子を焼結／アニーリング及び硬化させて、細孔を有するＰＧＳの足場材料を作製することも含む。

[00124]細孔－足場材料の多孔度は、ＰＧＳ粉末の粒径、又はマイクロ波処理中に、又は別のプロセスとして除去することができる散逸性物質を含ませることによって定めることができる。

[00125]原料粉末は、得られる足場材料の特性に影響を及ぼすように改質することができる。ＰＧＳ粉末の粒径分布によって多孔度が調節される。かかる改質としては、幾何学的形状を変化させること、粒子に栄養投与剤又は生物活性剤を与えること、ＡＰＩ又は生物剤を与えること、遺伝子導入技術薬剤を与えること、コポリマー成長粒子成長剤を与えること、又は海マトリクス溶解において島剤を与えることを挙げることができるが、これらに限定されない。

[00126]また、マイクロ波プロセスは、得られる足場材料の特性に影響を及ぼすように改変することができる。かかる改変としては、選択的な形状及び金型、マイクロ波ドーパントを用いた選択的エネルギー処理、粉末から球状体への相排除再造形(flour-to-sphere phase exclusion remodeling)の前処理、又は細胞の予備装填を挙げることができるが、これらに限定されない。

[00127]幾つかの実施形態においては、球状ＰＧＳ微粒子及び／又は不規則形状のＰＧＳ粉末粒子は、ミニインプラント可能なバイオリアクターの形態の足場材料のための基材として働く。幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ微粒子をマイクロ波アニールして、中空中心及び調節された壁の多孔度を有するカプセル形状にする。粒径、焼結／アニーリングエネルギー、及び焼結／アニーリング時間は、カプセル壁を通る細孔径を調節するように選択される。カプセルの中空中心は、細胞培地及び細胞がin situで増殖するための「細胞床」である。微粒子は、栄養素及び／又は酸素化物で強化することができる。支持カプセル周辺部を熱的方法によって更に「硬化」して、移植可能なカプセルを与えることができる。カプセル寸法は、移植のための要件に基づいて選択することができる。

[00128]ＰＧＳ粒子から形成されるミニインプラント可能なバイオリアクター１００は、球形、又は図１２に概略的に示されるように卵形状（卵形）であってよい。ＰＧＳ微粒子１０２（ＰＧＳ粉末微粒子であってもよい）は、ＰＧＳ微粒子１０２の間に間隙空間及び小孔１０４を有するミニインプラント可能なバイオリアクター１００の全体形状を画定する外殻を形成する。ＰＧＳ微粒子１０２の外殻によって画定される中空カプセルコア１０６は、細胞培地中に細胞１０８を保持する。ミニインプラント可能なバイオリアクター１００には更に、周縁外支持フィルム又はアニーリング「スキン」１１０を含ませることができる。このアニーリングスキン１１０は、レーザアブレーションによって後処理して、アニーリングスキン１１０内にスルーホールを与えることができる。ミニバイオリアクター１００は、ＰＧＳ微粒子技術に基づく細胞治療のための増殖細胞１０８の移送カプセルであってよい。

[00129]幾つかの実施形態においては、ＰＧＳ粉末粒子を粉末からフィルムに加工する。標的物体を、マイクロ波ＰＧＳ粉末被覆のような粉末被覆と同様にＰＧＳで被覆することができる。幾つかの実施形態においては、基質を粉末粒子で粉末被覆する。幾つかの実施形態においては、３－Ｄ足場材料は、金型フィラーとしてか、又は成形後にマイクロ波エネルギーに曝露される粉末含有組成物として全臓器系のために設計される。幾つかの実施形態においては、「ロストワックス」又はシーレパーデューの方法によって、ＰＧＳ粉末粒子のマイクロ波焼結／アニーリング後に除去される、例えば、ポリビニルアルコール又はパラフィンなどの散逸性バインダーで一緒に保持される形状を有する、異常な解剖学的トポロジーを含む器官－足場材料形状を形成する。

[00130]本発明を以下の実施例の文脈において更に記載するが、これらは限定ではなく、例示として提示される。

実施例１
[00131]２００ｍＬの重質鉱油を、反応容器内において、マグネチックスターラーバーによる撹拌（４００ＲＰＭ）下で１３０℃（２６６°Ｆ）に加熱し、真空（１０ｔｏｒｒ）を鉱油に適用して溶解ガスを除去した。真空を除去し、２ｍＬの溶融ＰＧＳを、１８ゲージ（１８Ｇ）のニードルを有するシリンジを通して、撹拌下の高温の鉱油に直接ゆっくりと添加した。ＰＧＳ樹脂を添加した後、１０ｔｏｒｒの真空を再び適用し、ＰＧＳ微粒子を１３０℃（２６６°Ｆ）及び撹拌下に維持して、ＰＧＳを硬化させた。２０時間後、加熱、真空、及び撹拌を除去した。次いで、硬化したＰＧＳ微粒子を洗浄し、回収した。図１は、異なる寸法のスターラーバーから得られる異なる剪断速度を用いて実施例１によって形成された微粒子１０及び２０を示す（より低い剪断速度はより大きな寸法の微粒子を生じる）。

実施例２
[00132]２００ｇの重質鉱油を６ｇのモノラウリンと混合し、反応容器内において、マグネチックスターラーバーによる撹拌（４００ＲＰＭ）下で１３０℃（２６６°Ｆ）に加熱し、真空（１０ｔｏｒｒ）を鉱油とモノラウリンの混合物に適用して溶解ガスを除去した。真空を除去し、１ｍＬの溶融ＰＧＳを、１８Ｇのニードルを有するシリンジを通して、撹拌下の高温の鉱油にゆっくりと添加した。ＰＧＳ樹脂を添加した後、１０ｔｏｒｒの真空を再び適用し、ＰＧＳ微粒子を１３０℃（２６６°Ｆ）及び撹拌下に維持して、ＰＧＳを硬化させた。２０時間後、加熱、真空、及び撹拌を除去した。次いで、硬化したＰＧＳ微粒子を洗浄し、回収した。図２は、実施例２によって形成された微粒子１０を示す。

実施例３
[00133]乳化剤としてアルギネートで乳化することによってＰＧＳ微小球を形成した。９９％イソプロピルアルコール中に溶解した５０重量％のＰＧＳ樹脂を、添加時にアルギネート溶液を撹拌しながら１重量％アルギネートの水溶液に滴下して、未硬化のＰＧＳ微小球を形成した。ＰＧＳ微小球含有アルギネート溶液を９０ミリモル(ｍＭ)のＣａＣｌ_２溶液に滴下して、アルギネートを、未硬化のＰＧＳ微小球を含む球状体に迅速にイオン性ゲル化した。アルギネートの球状体を脱イオン水で複数回洗浄して、過剰の塩化カルシウムを除去した。次いで、脱イオン水を除去し、水和ＰＧＳ－アルギネート球状体を残留させた。

[00134]次に、水和ＰＧＳ－アルギネート球状体を凍結させた。次いで、凍結したＰＧＳ－アルギネート球状体を凍結乾燥して水を除去した。次いで、乾燥したＰＧＳ－アルギネート球状体を、インバーターマイクロ波オーブン中において中程度の出力で２分間マイクロ波硬化させて、ＰＧＳ微小球を架橋させ、それによって、硬化したアルギネート捕捉ＰＧＳ微小球を形成した。次に、硬化したアルギネート捕捉ＰＧＳ微小球を１３５ｍＭクエン酸ナトリウム溶液中に配置し、これを４００ＲＰＭで１時間撹拌して、二価カチオンをアルギネートからキレート化して除去した。これにより、アルギネート架橋が逆転し、アルギネートが分解し、硬化したＰＧＳ微粒子がアルギネートから放出される。次いで、硬化したＰＧＳ微粒子を遠心分離によって濃縮し、脱イオン水で複数回洗浄して、残留分解アルギネート及びクエン酸ナトリウム塩を除去した後、最終ＰＧＳ微粒子を乾燥及び貯蔵した。

[00135]図７は、実施例３のＰＧＳ－アルギネート合成プロセスによって製造された、脱イオン水中での硬化後の最終ＰＧＳ微粒子の画像を示す。ＰＧＳ微粒子は、１４．３μｍ～１６９．３μｍの範囲をカバーする７９．３μｍの平均寸法を有する。

実施例４
[00136]市販のポリイソブチレン（ＰＩＢ）樹脂と配合したポリ（グリセロール－セバケート)(ＰＧＳ)樹脂を使用して、ＰＳＡ配合物のハンドシートを調製した。ＰＳＡ配合物を、２５：７５ｗ／ｗ（重量／重量）、５０：５０ｗ／ｗ、及び７５：２５ｗ／ｗのエラストマー（ＰＩＢ）：エステル（ＰＧＳ）の比で調製した。

[00137]ＰＳＡ配合物を、ＬＤＩＲ顕微鏡(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)、商業的に入手可能なイメージング顕微鏡(PerkinElmer, Inc., Waltham, MA)、及びStingrayの商品名で商業的に入手可能なＦＴ－ＩＲ分光計(DigiLab, Inc., Hopkinton, MA)によって画像化した。

[00138]図９Ａ、図９Ｂ、及び図９Ｃは、それぞれ、２５：７５ｗ／ｗ、５０：５０ｗ／ｗ、及び７５：２５ｗ／ｗのエラストマー：エステル比のＰＳＡ配合物について得られたＬＤＩＲ画像を示す。明るい部分はＰＧＳを表し、一方で暗い部分はＰＩＢを表す。ＬＤＩＲ画像は、２５：７５及び７５：２５試料の両方において相反転を示す。５０：５０のＰＳＡ配合物のみが、表面において両方の成分の凝集体を示した。５０：５０のＰＳＡ配合物は、３つの配合物の中で最も高い粘着性を有していた。

実施例５
[00139]市販の特許品のアクリル系ＰＳＡ創傷ケア接着剤の試料をＰＧＳと配合して、剥離可能なＰＳＡ配合物を形成した。

[00140]この剥離可能なＰＳＡ配合物に関する皮膚からのＰＳＡ接着剤の剥離は、ＰＳＡキャリアフィルムの設計によって促進される。ＰＳＡキャリヤーフィルム中にレーザー穿孔された微細孔スルーホールは、ドレッシング上面からバルク接着剤への開放された垂直の導管を与える。ＰＳＡを除去するために、穿孔されたキャリア上にＩＰＡを拭塗する。次いで、ＩＰＡは微細孔を毛管作用で下降してバルクフィルムに浸透する。

実施例６
[00141]ＰＧＳ熱硬化性樹脂から粉末粒子を作製し、真空オーブン（１２０℃、１０ｔｏｒｒ）中で２４時間硬化させた。熱硬化性樹脂を液体窒素で瞬間凍結し、１ｃｍ未満の寸法の小片に粉砕した。次いで、小片を直径５００μｍ未満の微粒子に凍結粉砕した。粉末粒子を一緒に焼結するために、粉末粒子を非常に密に充填し、マイクロ波処理して粒子の再造形を可能にした。

[00142]粉末粒子から多孔質の３次元構造体を作製するために、粒子をセラミックビーズの周りに充填した。次いで、粒子及びセラミックビーズをマイクロ波処理して、粉末粒子を一緒に焼結した。セラミックビーズを除去し、次いで焼結粒子を真空オーブン（１２０℃、１０ｔｏｒｒ）内で１５時間更に架橋させて、図１０Ａ、図１０Ｂ、及び図１０Ｃに示すような不粘着性の足場材料を作製した。

実施例７
[00143]実施例３に記載のプロセスの変形を用意した。ここでは、剥離のために１重量％クルクミン剤の添加物を溶融したニートのＰＧＳ樹脂中に捕捉させ、続いて乳化剤としてアルギネートを使用して微小球に形成する。図１３はＦＴＩＲスペクトルを示し、これはクルクミン分子構造にのみ存在する１５００ｃｍ^－１付近の芳香族Ｃ＝Ｃピークによって、クルクミンがアルギネートからの抽出及びその後の洗浄工程の後にＰＧＳ微小球中に存在することを立証している。洗浄後のＰＧＳ微小球を図１４に示す；観察により呈色された黄色の着色部が示され、これにより、その薬剤を添加せずに形成されたＰＧＳ微小球では見られなかったクルクミンの装填が確認された。

[00144]上記の全ての参考文献は、本明細書中に参考として援用される。
[00145]本発明を１つ以上の実施形態を参照して説明したが、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、その要素の代わりに均等物を使用することができることが当業者に理解されよう。加えて、その本質的な範囲から逸脱することなく、特定の状況又は材料を本発明の教示に適合させるために多くの修正を行うことができる。したがって、本発明は本発明を実施するために企図されるベストモードとして開示される特定の実施形態に限定されるものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲内にあるすべての実施形態を包含することが意図される。更に、詳細な説明において特定される全ての数値は、正確な値及び近似値が両方とも明確に特定されているように解釈されるべきである。
本発明の具体的態様は以下のとおりである。
[１]
複数の硬化微粒子を形成する方法であって、
未硬化状態のポリ（グリセロールセバケート）樹脂を含む組成物を用意する工程；
前記組成物を複数の未硬化微粒子に形成する工程であって、ここで前記複数の未硬化微粒子は光誘起架橋剤を含まない、前記工程；及び、
前記複数の未硬化微粒子を硬化させて前記複数の硬化微粒子を形成する工程；
を含む、前記方法。
[２]
前記組成物を複数の未硬化微粒子に形成する工程が、前記組成物を相－非相溶性液体と混合する工程、及び前記相－非相溶性液体のマトリクス中に前記複数の未硬化微粒子を懸濁させる工程を含む、[１]に記載の方法。
[３]
前記相－非相溶性液体が油である、[２]に記載の方法。
[４]
前記相－非相溶性液体がエラストマーである、[２]に記載の方法。
[５]
前記エラストマーがアクリル系又はイソブチレン系である、[４]に記載の方法。
[６]
前記組成物を複数の未硬化微粒子に形成する工程が、相－非相溶性液体中で前記組成物を剪断混合する工程を含む、[１]に記載の方法。
[７]
前記組成物を複数の未硬化微粒子に形成する工程が、前記組成物を水溶液中に添加して第１のエマルジョンを生成させる工程、及び前記第１のエマルジョンを相－非相溶性液体中に混合して第２のエマルジョンを形成する工程を含む、[１]に記載の方法。
[８]
前記組成物を複数の未硬化微粒子に形成する工程が、前記組成物をアルギネート溶液中に添加してエマルジョンを生成させる工程を含む、[１]に記載の方法。
[９]
前記組成物を複数の未硬化微粒子に形成する工程が、相－非相溶性液体を含む容器中に前記組成物を計量供給する工程を含む、[１]に記載の方法。
[１０]
前記組成物を複数の未硬化微粒子に形成する工程が、前記組成物を相－非相溶性液体中に超音波処理する工程を含む、[１]に記載の方法。
[１１]
前記複数の未硬化微粒子を硬化させて前記複数の硬化微粒子を形成する工程が、前記複数の未硬化微粒子を伝導加熱する工程を含む、[１]に記載の方法。
[１２]
前記複数の未硬化微粒子を硬化させて前記複数の硬化微粒子を形成する工程が、前記複数の未硬化微粒子にマイクロ波放射線を適用する工程を含む、[１]に記載の方法。
[１３]
前記ポリ（グリセロールセバケート）樹脂に少なくとも１種類の制御放出薬剤を装填する工程を更に含む、[１]に記載の方法。
[１４]
前記複数の硬化微粒子が光開始剤を含まない、[１]に記載の方法。
[１５]
前記複数の未硬化微粒子が前記ポリ（グリセロールセバケート）樹脂から構成される、[１]に記載の方法。
[１６]
前記ポリ（グリセロールセバケート）樹脂がポリ（グリセロールセバケートアクリレート）樹脂を含む、[１]に記載の方法。
[１７]
前記ポリ（グリセロールセバケート）樹脂がポリ（グリセロールセバケートウレタン）樹脂を含む、[１]に記載の方法。
[１８]
足場材料を形成する方法であって、
３次元配置のポリ（グリセロールセバケート）を含む複数の微粒子を用意する工程；
前記３次元配置のポリ（グリセロールセバケート）を含む前記複数の微粒子を刺激して前記複数の微粒子を焼結し、それによって複数の細孔を有する前記足場材料を形成する工程；
を含む、前記方法。
[１９]
前記３次元配置のポリ（グリセロールセバケート）を含む前記複数の微粒子を刺激して前記複数の微粒子を焼結し、それによって複数の細孔を有する前記足場材料を形成する工程が、マイクロ波放射線を適用する工程を含む、[１８]に記載の方法。
[２０]
前記３次元配置のポリ（グリセロールセバケート）を含む前記複数の微粒子を刺激して前記複数の微粒子を焼結し、それによって複数の細孔を有する前記足場材料を形成する工程が、対流加熱する工程を含む、[１８]に記載の方法。
[２１]
前記３次元配置のポリ（グリセロールセバケート）を含む前記複数の微粒子を刺激して前記複数の微粒子を焼結し、それによって複数の細孔を有する前記足場材料を形成する工程が、前記複数の微粒子中の前記ポリ（グリセロールセバケート）の未硬化部分を硬化させる工程を含む、[１８]に記載の方法。
[２２]
ポリ（グリセロールセバケート）を含む前記複数の微粒子が、複数の微粉化ポリ（グリセロールセバケート）熱硬化性フィラー粒子を含む、[１８]に記載の方法。
[２３]
ポリ（グリセロールセバケート）を含む前記複数の微粒子が、少なくとも１種類の制御放出薬剤を更に含む、[１８]に記載の方法。
[２４]
３次元配置のポリ（グリセロールセバケート）熱硬化性樹脂を含む複数の微粒子から形成される足場材料であって、複数の細孔を有する、前記足場材料。
[２５]
少なくとも１種類の制御放出薬剤を更に含む、[２４]に記載の足場材料。
[２６]
ポリ（グリセロールセバケート）を含む前記複数の微粒子が、少なくとも１種類のマイクロ波ドーパントを更に含む、[２４]に記載の足場材料。
[２７]
前記足場材料が移植可能なバイオリアクターである、[２４]に記載の足場材料。
[２８]
感圧接着剤を形成する方法であって、
ポリマーエステル樹脂と少なくとも１種類の制御放出薬剤とを混合して、前記少なくとも１種類の制御放出薬剤が装填された前記ポリマーエステル樹脂のエステル相を形成する工程；及び
前記エステル相と、エラストマーポリマー樹脂を含むエラストマー相とを、分散相として複数の微粒子としての前記エステル相、及び連続マトリクスとして前記エラストマー相を与えるように選択されたエステル相：エラストマー相の比で混合して、感圧接着剤組成物を形成する工程；
を含む、前記方法。
[２９]
前記ポリマーエステル樹脂がポリ（オール）－二酸コポリマーを含む、[２８]に記載の方法。
[３０]
前記ポリマーエステル樹脂がポリ（グリセロールセバケート）を含む、[２８]に記載の方法。
[３１]
前記エラストマーポリマー樹脂がポリイソブチレンを含む、[２８]に記載の方法。
[３２]
前記複数の微粒子の少なくとも一部を、基材上の前記感圧接着剤組成物の層の自由表面(free surface)に配置する、[２７]に記載の方法。
[３３]
前記エステル相：エラストマー相の比が、２５：７５ｗ／ｗ～７５：２５ｗ／ｗの範囲である、[２８]に記載の方法。
[３４]
前記少なくとも１種類の制御放出薬剤が少なくとも１種類の創傷ケア薬剤を含む、[２８]に記載の方法。
[３５]
前記少なくとも１種類の創傷ケア薬剤が、栄養剤、止血剤、抗生物質、抗菌剤、鎮痛剤、活性医薬成分、軟膏、アルギネート、ヒドロゲル、フィラー、脱臭剤、マヌカハニー、成長促進剤、刺激剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、[３４]に記載の方法。
[３６]
前記感圧接着デバイスを創傷ケアドレッシングに適用する、[３５]に記載の方法。
[３７]
感圧接着剤組成物であって、
エラストマー性ポリマー樹脂を含む連続マトリクスの第１の相；及び
前記連続マトリクス中の複数の微粒子の第２の相であって、ポリマーエステル樹脂及び少なくとも１種類の制御放出薬剤を含む、前記第２の相；
を含む、前記組成物。
[３８]
前記ポリマーエステル樹脂がポリ（オール）－二酸コポリマーを含む、[３７]に記載の感圧接着剤組成物。
[３９]
前記ポリマーエステル樹脂がポリ（グリセロールセバケート）を含む、[３７]に記載の感圧接着剤組成物。
[４０]
前記エラストマーポリマー樹脂がポリイソブチレンを含む、[３７]に記載の感圧接着剤組成物。
[４１]
前記複数の微粒子の少なくとも一部が、基材上の前記感圧接着剤組成物の層の自由表面に配置されている、[３７]に記載の感圧接着剤組成物。
[４２]
エステル相：エラストマー相の比が、２５：７５ｗ／ｗ～７５：２５ｗ／ｗの範囲である、[３７]に記載の感圧接着剤組成物。
[４３]
前記少なくとも１種類の制御放出薬剤が少なくとも１種類の創傷ケア薬剤を含む、[３７]に記載の感圧接着剤組成物。
[４４]
前記少なくとも１種類の創傷ケア薬剤が、栄養剤、止血剤、抗生物質、抗菌剤、鎮痛剤、活性医薬成分、軟膏、アルギネート、ヒドロゲル、フィラー、脱臭剤、マヌカハニー、成長促進剤、刺激剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、[３７]に記載の感圧接着剤組成物。

Claims (23)

1. 複数の硬化微粒子を形成する方法であって、
   未硬化状態のポリ（グリセロールセバケート）樹脂を含む組成物を用意する工程；
   前記組成物を相－非相溶性液体と混合することにより前記組成物を複数の未硬化微粒子に形成する工程であって、ここで前記複数の未硬化微粒子は光誘起架橋剤を含まない、前記工程；及び、
   前記複数の未硬化微粒子を硬化させて前記複数の硬化微粒子を形成する工程；
   を含む、前記方法。
2. 前記組成物を前記相－非相溶性液体と混合することが、前記相－非相溶性液体のマトリクス中に前記複数の未硬化微粒子を懸濁させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記相－非相溶性液体が油である、請求項１に記載の方法。
4. 前記相－非相溶性液体がエラストマーである、請求項１に記載の方法。
5. 前記エラストマーがアクリル系又はイソブチレン系である、請求項４に記載の方法。
6. 前記組成物を前記相－非相溶性液体と混合することが、前記相－非相溶性液体中で前記組成物を剪断混合する工程を含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記組成物を前記相－非相溶性液体と混合することが、前記組成物を水溶液中に添加して第１のエマルジョンを生成させる工程、及び前記第１のエマルジョンを前記相－非相溶性液体中に混合して第２のエマルジョンを形成する工程を含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記相－非相溶性液体がアルギネート溶液であり、前記組成物を前記相－非相溶性液体と混合することが、前記組成物を前記アルギネート溶液中に添加してエマルジョンを生成させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
9. 前記組成物を前記相－非相溶性液体と混合することが、前記相－非相溶性液体を含む容器中に前記組成物を計量供給する工程を含む、請求項１に記載の方法。
10. 前記組成物を前記相－非相溶性液体と混合することが、前記組成物を前記相－非相溶性液体中に超音波処理する工程を含む、請求項１に記載の方法。
11. 前記複数の未硬化微粒子を硬化させて前記複数の硬化微粒子を形成する工程が、前記複数の未硬化微粒子を伝導加熱する工程を含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記複数の未硬化微粒子を硬化させて前記複数の硬化微粒子を形成する工程が、前記複数の未硬化微粒子にマイクロ波放射線を適用する工程を含む、請求項１に記載の方法。
13. 前記ポリ（グリセロールセバケート）樹脂に少なくとも１種類の制御放出薬剤を装填する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
14. 前記複数の硬化微粒子が光開始剤を含まない、請求項１に記載の方法。
15. 前記複数の未硬化微粒子が前記ポリ（グリセロールセバケート）樹脂から構成される、請求項１に記載の方法。
16. 前記ポリ（グリセロールセバケート）樹脂がポリ（グリセロールセバケートアクリレート）樹脂を含む、請求項１に記載の方法。
17. 前記ポリ（グリセロールセバケート）樹脂がポリ（グリセロールセバケートウレタン）樹脂を含む、請求項１に記載の方法。
18. 足場材料を形成する方法であって、
    ３次元配置のポリ（グリセロールセバケート）を含む複数の硬化微粒子を用意する工程；
    前記３次元配置のポリ（グリセロールセバケート）を含む前記複数の硬化微粒子を刺激して前記複数の硬化微粒子を焼結し、それによって複数の細孔を有する前記足場材料を形成する工程；
    を含む、前記方法。
19. 前記３次元配置のポリ（グリセロールセバケート）を含む前記複数の微粒子を刺激して前記複数の微粒子を焼結し、それによって複数の細孔を有する前記足場材料を形成する工程が、マイクロ波放射線を適用する工程を含む、請求項１８に記載の方法。
20. 前記３次元配置のポリ（グリセロールセバケート）を含む前記複数の微粒子を刺激して前記複数の微粒子を焼結し、それによって複数の細孔を有する前記足場材料を形成する工程が、対流加熱する工程を含む、請求項１８に記載の方法。
21. 前記３次元配置のポリ（グリセロールセバケート）を含む前記複数の微粒子を刺激して前記複数の微粒子を焼結し、それによって複数の細孔を有する前記足場材料を形成する工程が、前記複数の硬化微粒子中の前記ポリ（グリセロールセバケート）の未硬化部分を硬化させる工程を含む、請求項１８に記載の方法。
22. ポリ（グリセロールセバケート）を含む前記複数の硬化微粒子が、複数の微粉化ポリ（グリセロールセバケート）熱硬化性フィラー粒子を含む、請求項１８に記載の方法。
23. ポリ（グリセロールセバケート）を含む前記複数の硬化微粒子が、少なくとも１種類の制御放出薬剤を更に含む、請求項１８に記載の方法。

Images