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JP7229945B2 - 軟骨形成を誘導するための化合物及び組成物 - Google Patents
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JP7229945B2 - 軟骨形成を誘導するための化合物及び組成物 - Google Patents

軟骨形成を誘導するための化合物及び組成物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１７年６月９日に出願された米国仮特許出願第６２／５１７，３９４号の利益を主張するものである。
本発明は、関節傷害及び関節炎に起因する関節損傷を治療又は予防するための組成物及び方法に関する。
変形性関節症（ＯＡ）は、最も一般的な筋骨格障害である。約４０００万人のアメリカ人が、現在罹患しており、この数は、高齢化する人口及び平均寿命の延長の結果として、今後２０年以内に６０００万人まで増加し、身体障害の第４の主要原因になると予測されている。ＯＡは、関節軟骨（関節に潤滑及び緩衝をもたらす細胞及び基質を含有する）及び関節軟骨の下にある軟骨下骨の両方を含む、関節の緩慢な退行性の破壊によって特徴付けられる。ＯＡは、様々な病因的因子の結果であると考えられ得る。例えば、それは、異常な生体力学的ストレス又は関節軟骨若しくは骨の遺伝性若しくは後天性異常によって引き起こされ得る。現在のＯＡ治療法としては、経口ＮＳＡＩＤ又は選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ－２）阻害剤による鎮痛、コルチコステロイド及びヒアルロナンなどの薬剤による関節内（ＩＡ）注射、及び外科的手法が挙げられる。
関節損傷、例えば、急性関節傷害、例えば、半月板断裂若しくは靱帯断裂、又は関節内骨折もまた、関節炎、例えば、外傷後関節炎につながり得る。関節軟骨は、限られた修復能力を有するため、検出できない小さい損傷でさえ、時間と共に悪化し、ＯＡにつながることが多い。関節傷害の現在の治療には、損傷した関節の再生に焦点を合わせた外科手術及び他の侵襲的処置並びに疼痛及び炎症を軽減する薬剤による治療が含まれ得る。
間葉幹細胞（ＭＳＣ）は、成人の関節軟骨中に存在し、分離すると、インビトロで、軟骨細胞及び他の間葉系細胞への分化を起こすようにプログラムされ得、軟骨再生に使用され得る。一つには、このプロセスは、成長因子（ＴＧＦβ、ＢＭＰ）、血清条件及び細胞間接触によって調節される。
国際公開第２０１１／００８７７３号パンフレットには、関節炎及び関節傷害を治療又は予防するための、及び間葉細胞から軟骨細胞への分化を誘導するための、ペプチド組成物及びそれらの組成物の使用が記載されている。さらに、国際公開第２０１２／１２９５６２号パンフレットには、関節炎及び関節傷害の改善のための、及び間葉細胞から軟骨細胞への分化を誘導するための、小分子化合物、組成物及びそれらの組成物の使用が記載されている。
外科技術、及び再生技術は、軟骨の修復、破壊の緩慢化、及び関節損傷の修復の改善においていくらかの進歩を遂げたが、有効な軟骨再生、関節損傷の治療及びＯＡの改善又は予防のための組成物及び方法の改善が、依然として必要とされている。
本発明は、関節傷害及び関節炎に起因する関節損傷を治療又は予防するための組成物及び方法に関する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0007229945000001
（式中、Ｒ０が、水素又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ２が、フェニル；５員若しくは６員ヘテロアリール又は５員若しくは６員ヘテロシクリル（それぞれが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する）であり；ここで、Ｒ２が、非置換であるか又は置換され；
Ｒ３が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ３が、非置換であるか又は置換され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル、－ＮＲ７Ｒ８又は－ＮＲ７－（ＣＲ９Ｒ１０）２～４－ＯＲ１１であり；又はここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの１つが、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの１つと一緒に、前記Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ結合される２個の炭素原子と共にシクロプロピルを形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ８が、水素、Ｃ３～７シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ８の前記Ｃ３～７シクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロシクリルが、非置換であるか又は置換され；
或いは、Ｒ５及びＲ６又はＲ７及びＲ８が、－ＮＲ５Ｒ６又は－ＮＲ７Ｒ８のそれぞれにおいてそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂが全て水素であることはできず；
さらに、ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、又はＲ４ｂがＣ１～６アルキルである場合、同じ炭素環原子上の他の置換基が水素でない）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と；１つ以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と；及び１つ以上の治療効果のある薬剤とを含む組合せ、特に、薬剤組合せを提供する。
本発明の化合物は、単独で又は１つ以上の治療効果のある薬剤と組み合わせて、急性関節損傷又は関節傷害、例えば、関節炎（変形性関節症、外傷性関節炎、全身性関節リウマチ）又は変性椎間板疾患を治療、改善又は予防するのに使用され得る。さらに、本発明の化合物は、単独で又は１つ以上の治療効果のある薬剤と組み合わせて、硝子軟骨生成を誘導するために、又は軟骨前駆細胞から、硝子軟骨細胞外基質を生成する成熟軟骨細胞成熟軟骨細胞への分化を誘導するために使用され得る。
特に記載されない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）及びその部分式（例えば、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）、（１Ｄ）、（１Ｅ）、（１Ｆ）、（１Ｇ）、（１Ｈ）、（１Ｉ）、（１Ｊ）、（１Ｋ）、（１Ｌ）、（２Ａ）、（２Ｂ）、（２Ｃ）、（２Ｄ）、（２Ｅ）、（２Ｆ）、（２Ｇ）、（２Ｈ）、（２Ｉ）、（２Ｊ）、（２Ｋ）、（２Ｌ））の化合物、及びその塩、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成される部分を指す。
本発明は、損傷した関節における硝子軟骨生成を刺激する新規な化合物を提供する。
一態様において、本発明は、軟骨を修復するための新規な化合物及び組成物を提供する。本発明の化合物又は組成物を、関節、軟骨組織又は軟骨近傍組織中に、又は全身に投与することによって、関節炎又は関節傷害を治療、予防又は改善するための組成物及び方法も提供される。さらに、本発明は、正常な硝子軟骨細胞への軟骨前駆細胞分化の誘導のための組成物及び方法を提供する。
定義
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が、適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用される用語は、複数形も含み、逆もまた同様である。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、式－ＯＲａの基を指し、式中、Ｒａが、上に一般に定義されるＣ１～６アルキル基である。Ｃ１～６アルコキシの例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが挙げられる。アルコキシのアルキル部分は、任意選択的に置換されてもよく、置換基としては、以下にアルキル基について記載されるものが挙げられる。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、不飽和を含有せず、１～６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合される、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖基を指す。「Ｃ１～４アルキル」という用語は、相応に解釈されるべきである。Ｃ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル及び１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）が挙げられる。典型的な置換基としては、限定はされないが、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アシル、アリール、アリールアルキル、及びシクロアルキル、又はこれらの基の１つのヘテロ形態が挙げられ、これらはそれぞれ、特定の基に適切な置換基で置換され得る。
本明細書において使用される際の「アミノ」は、基－ＮＨ２を指す。アミノが、「置換される」又は「任意選択的に置換される」と記載される場合、この用語は、ＮＲ’Ｒ”を含み、ここで、各Ｒ’及びＲ”が、独立して、Ｈであるか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリール、シクロアルキル、アリールアルキルシクロアルキルアルキル基又はこれらの基の１つのヘテロ形態であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル又は基又はこれらの基の１つのヘテロ形態のそれぞれ、これらはそれぞれ、対応する基に好適であると本明細書に記載される置換基で任意選択的に置換される。特に示されない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物は、その保護された誘導体を含み得る。アミノ部分のための好適な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
本明細書において使用される際、「アミノＣ１～６アルキル」という用語は、上に定義されるＣ１～６アルキル基を指し、式中、Ｃ１～６アルキル基の水素原子の１つが、第一級アミノ基で置換される。アミノＣ１～６アルキルの代表例としては、限定はされないが、アミノ－メチル、２－アミノ－エチル、２－アミノ－プロピル、３－アミノ－プロピル、３－アミノ－ペンチル及び５－アミノ－ペンチルが挙げられる。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～４アルキルアミノ」という用語は、式－ＮＨ－Ｒａの基を指し、式中、Ｒａが、上に定義されるＣ１～４アルキル基である。
本明細書において使用される際の「芳香族」は、成分原子が不飽和環系を構成する部分を指し、ここで、環系中の全ての原子が、ｓｐ２混成であり、π電子の総数が、４ｎ＋２に等しい。芳香環は、環原子が炭素原子のみであるか、又は炭素及び非炭素原子（ヘテロアリールを参照）を含み得るようなものであり得る。
本明細書において使用される際の「アリール」は、６～１４個の環原子（ここで、全ての環原子が炭素原子である）を含有する単環式又は多環式芳香環アセンブリを指す。典型的に、アリールは、６員（環原子）単環式、１０員～１２員二環式又は１４員縮合三環式芳香環系である。６～１４員アリールとしては、限定はされないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アズレニル、及びアントラセニルが挙げられる。アリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ１～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、チオＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニルオキシ、Ｃ１～４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１～４アルキルアミノ、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～４アルキルカルボニル（Ｃ１～４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１～４アルキルアミノスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１～５つ（例えば、１つ、若しくは２つ、若しくは３つ）の置換基で置換されてもよく、ここで、上記の置換基はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル又はＣ１～４アルコキシ基から独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換され得る。「アリール」が、「アリールアルキル」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ－カルボニルアルキル」のように別の基と一緒に表される場合、アリール部分は、「アリール」の上記の定義に記載されるのと同じ意味を有するものとする。本明細書において使用される際の「二環式」又は「ビシクリル」は、２つの環が縮合されるか、単結合によって結合されるか又は２個の架橋原子によって結合される、２つの環の２つの環アセンブリを指す。環は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、又はそれらの混合物であり得る。
本明細書において使用される際の「架橋環」は、２つの環に共通の２個の環原子が互いに直接結合されない多環式環系を指す。環系の１つ以上の環は、環原子としてヘテロ原子も含み得る。架橋環の非限定的な例としては、ノルボルナニル（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｙｌ）、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アダマンタニルなどが挙げられる。
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」は、３～１４環員（ここで、全ての環員は炭素原子である）の非芳香族、飽和単環式、二環式、三環式、縮合、架橋又はスピロ多環式炭化水素環系を含む基を意味する。例示的な単環式シクロアルキルとしては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニルなどが挙げられる。例示的な二環式シクロアルキルとしては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ボルニル、ノルボルナニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。例示的な三環式シクロアルキル基としては、例えば、アダマンタニルが挙げられる。シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ１～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４チオアルキル、Ｃ１～４アルケニルオキシ、Ｃ１～４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１～４アルキルアミノ、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～４アルキルカルボニル（Ｃ１～４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１～４アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１つ、若しくは２つ、若しくは３つ、若しくはそれ以上の置換基で置換されてもよく、ここで、上記の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）はそれぞれ、出現するごとにハロゲン、ヒドロキシル又はＣ１～４アルコキシ基から独立して選択される１つ以上の残基でさらに置換され得る。
本明細書において使用される際の「シアノ」は、基－ＣＮを指す。
本明細書において使用される際の「ＥＣ５０」は、５０％の有効性を生じる調節剤のモル濃度を指す。
本明細書において使用される際の「ＩＣ５０」は、５０％の阻害を生じる阻害剤又は調節剤のモル濃度を指す。
本明細書において使用される際の「縮合環」は、環アセンブリを含む環が２つの環に共通の環原子が互いに直接結合されないように連結された多環アセンブリを指す。縮合環アセンブリは、飽和、部分的飽和、芳香族、炭素環、複素環などであり得る。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、ベンゾフラン、プリン、キノリンなどが挙げられる。
本明細書において使用される際の「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
本明細書において使用される際の「ハロ置換Ｃ１～６アルキル」は、上に定義される１つ以上のハロ基で置換される、上に定義されるＣ１～６アルキル基を指す。ハロ置換Ｃ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，３－ジブロモプロパン－２－イル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル及び１，４，４－トリフルオロブタン－２－イルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から個別に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員芳香族単環式環基を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル又はピリジルが挙げられる。ヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ１～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、チオＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニルオキシ、Ｃ１～４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１～４アルキルアミノ、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～４アルキルカルボニル（Ｃ１～４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１～４アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、上記の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）はそれぞれ、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ１～４アルコキシ基から独立して選択される１つ以上の残基でさらに置換され得る。ヘテロアリールが、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」のように別の基と一緒に表される場合、ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の上記の定義に記載されるのと同じ意味を有するものとする。
本明細書において使用される際の「ヘテロ原子」は、炭素原子でない原子を指す。ヘテロ原子の具体例としては、限定はされないが、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。
本明細書において使用される際の「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、窒素、酸素及び硫黄から個別して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む安定した５員又は６員非芳香族単環式環基を指す。ヘテロシクリル基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又はパーヒドロアゼピニルが挙げられる。ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ１～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４チオアルキル、Ｃ１～４アルケニルオキシ、Ｃ１～４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１～４アルキルアミノ、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～４アルキルカルボニル（Ｃ１～４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１～４アルキルアミノスルホニルからそれぞれ独立して選択される１～５つの置換基（１つ、若しくは２つ、若しくは３つなど）で置換されてもよく、ここで、上記の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）はそれぞれ、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ１～４アルコキシ基から独立して選択される１つ以上の残基でさらに置換され得る。
本明細書において使用される際のヒドロキシは、基－ＯＨを指す。
本明細書において使用される際の「保護された誘導体」は、１つ又は複数の反応性部位が保護基でブロックされる、阻害剤の誘導体を指す。保護された誘導体は、阻害剤の調製に有用であるか、又はそれ自体で、阻害剤として有効であり得る。保護基の例としては、限定はされないが、アセチル、テトラヒドロピラン、メトキシメチルエーテル、β－メトキシエトキシメチルエーテル、ρ－メトキシベンジル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ρ－メトキシフェニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセタール、ケタール、アシラール、ジチアン、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、及びシリルエステルが挙げられる。好適な保護基の総合リストが、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見られる。
本明細書において使用される際の「非置換又は置換」又は「任意選択的に置換される」は、指定された基又はラジカルの利用可能な原子価に結合された置換基を示す。本明細書において使用される際の「非置換」は、指定された基又はラジカルが、さらなる非水素置換基を有さないことを示す。本明細書において使用される際の「置換される」又は「任意選択的に置換される」は、指定された基又はラジカルの利用可能な水素原子の少なくとも１つが、非水素置換基で置換されている（又は置換されてもよい）ことを示す。特に記載されない限り、置換基の例としては、限定はされないが、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、Ｃ１～６アルコキシ、６員～１０員アリールオキシ、５員～１０員ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、カルボニルＣ１～６アルキル、チオカルボニルＣ１～１０アルキル、スルホニルＣ１～６アルキル、スルフィニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～１０アザアルキル、イミノＣ１～６アルキル、３員～１２員シクロアルキルＣ１～６アルキル、４員～１５員ヘテロシクロアルキルＣ１～６アルキル、６員～１０員アリールＣ１～６アルキル、５員～１０員ヘテロアリールＣ１～６アルキル、１０員～１２員ビシクロアリールＣ１～６アルキル、９員～１２員ヘテロビシクロアリールＣ１～６アルキル、３員～１２員シクロアルキル、４員～１２員ヘテロシクリル、９員～１２員ビシクロアルキル、３員～１２員ヘテロビシクロアルキル、６員～１２員アリール、及び５員～１２員ヘテロアリールが挙げられる。
本明細書において使用される際の「スルホニル」は、基－Ｓ（Ｏ）２－を意味する。「スルホニル」という用語は、一価置換基に言及する場合、代わりに置換スルホニル基、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒが、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、及びスルホンを含む様々なスルホニル基を形成する硫黄原子上の水素又は非水素置換基である）を指し得ることが留意される。
本明細書における任意の定義は、複合構造基を説明するために任意の他の定義と組み合わせて使用され得る。慣例により、任意のこのような定義の付随する要素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基のアルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表す。
本明細書において使用される際、「軟骨細胞」という用語は、分化された軟骨細胞を指す。軟骨細胞は、コラーゲン及びプロテオグリカンから構成される軟骨基質を生成して維持する。軟骨細胞は、軟骨前駆細胞（ＣＰＣ）の分化から得られる。分化は、あまり特殊化していない細胞型から特殊化した細胞型が、例えば、軟骨前駆細胞（ＣＰＣ）から軟骨細胞が形成されるプロセスである。
本明細書において使用される際、「軟骨細胞分化剤」という用語は、後に軟骨細胞外基質（ＥＣＭ）を合成する成熟軟骨細胞へと分化するように軟骨形成細胞を誘導する薬剤を指す。
本明細書において使用される際、「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒトの男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書において使用される際、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害」又は「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、所与の病態、症状、又は障害、又は疾患の軽減又は抑制、或いは生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書において使用される際、任意の疾患又は障害を「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療」という用語は、疾患又は障害を軽減又は改善する（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を減速又は抑止する）こと；又は患者が認識できないこともあるものを含めた、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ又はバイオマーカーを軽減又は改善することを指す。
本明細書において使用される際、任意の疾患又は障害を「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的治療；又は疾患又は障害の発症又は進行を遅延させることを指す。
本明細書において使用される際、対象は、このような対象が、このような治療から生物学的に、医学的に又はクオリティ・オブ・ライフに利益を得る場合、治療を「必要とする」。
本明細書において使用される際、本発明の化合物の「治療的有効量」という用語は、例えば、酵素又はタンパク質活性の減少又は阻害、又は症状を改善し、病態を軽減し、疾患進行を減速し又は遅らせ、又は疾患を予防するなどの、対象の生物学的又は医学的応答を引き起こす、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、「治療的有効量」という用語は、対象に投与した際に、（１）関節傷害及び関節炎に起因する関節損傷を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防及び／又は改善するのに有効な本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療的有効量」という用語は、細胞、又は組織、又は非細胞生体物質、又は媒体に投与した際に、軟骨形成を促進するのに有効な本発明の化合物の量を指す。
本明細書において使用される際、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療」並びに「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）」及び「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」という用語は、症状の軽減；緩和；減少又は症状、傷害、病変若しくは病態を、患者にとってより耐えられるものにすること；症状又は病態の頻度又は期間の減少；又は、ある状況では、症状又は病態の発症の予防などの任意の客観的又は主観的パラメータを含む、傷害、病変、病態、又は症状（例えば、疼痛）の治療又は改善の成功の何らかの兆候を指す。症状の治療又は改善は、例えば、身体検査の結果を含む；任意の客観的又は主観的パラメータに基づき得る。
本明細書において使用される際、「投与する」は、特定の関節への投与を指す。
本明細書において使用される際、「医薬組成物」という用語は、経口又は非経口投与に好適な形態の、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体と合わせた、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を指す。
本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる担体」という用語は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、例えば、当業者に知られているような、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存料、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩類、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味料、着香剤、色素、及びそれらの組合せを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照されたい）。
本明細書において使用される際、本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び類似の用語は、本明細書において特に示されない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
好ましい実施形態の説明
本発明は、関節傷害及び関節炎に起因する関節損傷を治療又は予防するための組成物及び方法に関する。
本発明の様々な列挙される実施形態が、本明細書に記載される。各実施形態で指定される特徴を他の特定の特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態が提供されてもよい。
一態様において、本発明は、上述される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体を提供する。
実施形態１．式（Ｉ）
Figure 0007229945000002
（式中、Ｒ０が、水素又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ２が、フェニル；５員若しくは６員ヘテロアリール又は５員若しくは６員ヘテロシクリル（それぞれが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する）であり；ここで、Ｒ２が、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、非置換であるか又はハロで置換されるフェニルから独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ３が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ３が、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ又は－ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル、－ＮＲ７Ｒ８又は－ＮＲ７－（ＣＲ９Ｒ１０）２～４－ＯＲ１１であり；又はここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの１つが、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの１つと一緒に、前記Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ結合される２個の炭素原子と共にシクロプロピルを形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ８が、水素、Ｃ３～７シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ８の前記Ｃ３～７シクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はヒドロキシ若しくはＣ１～６アルキルで置換され；
或いは、Ｒ５及びＲ６又はＲ７及びＲ８が、－ＮＲ５Ｒ６又は－ＮＲ７Ｒ８のそれぞれにおいてそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂが全て水素であることはできず；
さらに、ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、又はＲ４ｂがＣ１～６アルキルである場合、同じ炭素環原子上の他の置換基が水素でない）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
実施形態２．式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）、（１Ｄ）、（１Ｅ）、（１Ｆ）、（１Ｇ）、（１Ｈ）、（１Ｉ）、（１Ｊ）、（１Ｋ）、（１Ｌ）、（２Ａ）、（２Ｂ）、（２Ｃ）、（２Ｄ）、（２Ｅ）、（２Ｆ）、（２Ｇ）、（２Ｈ）、（２Ｉ）、（２Ｊ）、（２Ｋ）及び（２Ｌ）
Figure 0007229945000003
から選択される、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
実施形態３．
（ａ）式（１Ａ）又は（２Ａ）；
（ｂ）式（１Ｂ）又は（２Ｂ）；
（ｃ）式（１Ｃ）又は（２Ｃ）；
（ｄ）式（１Ｄ）又は（２Ｄ）；
（ｅ）式（１Ｅ）又は（２Ｅ）；
（ｆ）式（１Ｆ）又は（２Ｆ）；
（ｇ）式（１Ｇ）又は（２Ｇ）
（ｈ）式（１Ｈ）又は（２Ｈ）；
（ｉ）式（１Ｉ）又は（２Ｉ）；
（ｊ）式（１Ｊ）又は（２Ｊ）；
（ｋ）式（１Ｋ）又は（２Ｋ）；及び
（ｌ）式（１Ｌ）又は（２Ｌ）
（式中、様々な置換基が、上記の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）から選択される、実施形態２に記載の化合物、又はその薬学的に塩、若しくは立体異性体。
実施形態３Ａ．式（１Ａ）又は式（２Ａ）の、実施形態３に記載の化合物。
実施形態３Ｂ．式（１Ｂ）又は式（２Ｂ）の、実施形態３に記載の化合物。
実施形態３Ｃ．式（１Ｃ）又は式（２Ｃ）の、実施形態３に記載の化合物。
実施形態３Ｄ．式（１Ｄ）又は式（２Ｄ）の、実施形態３に記載の化合物。
実施形態３Ｅ．式（１Ｅ）又は式（２Ｅ）の、実施形態３に記載の化合物。
実施形態３Ｆ．式（１Ｆ）又は式（２Ｆ）の、実施形態３に記載の化合物。
実施形態３Ｇ．式（１Ｇ）又は式（２Ｇ）の、実施形態３に記載の化合物。
実施形態３Ｈ．式（１Ｈ）又は式（２Ｈ）の、実施形態３に記載の化合物。
実施形態３Ｉ．式（１Ｉ）又は式（２Ｉ）の、実施形態３に記載の化合物。
実施形態３Ｊ．式（１Ｊ）又は式（２Ｊ）の、実施形態３に記載の化合物。
実施形態３Ｋ．式（１Ｋ）又は式（２Ｋ）の、実施形態３に記載の化合物。
実施形態３Ｌ．式（１Ｌ）又は式（２Ｌ）の、実施形態３に記載の化合物。
実施形態４．式（１Ａ）、（１Ｃ）、（１Ｅ）、（１Ｆ）、（１Ｇ）、（１Ｉ）、（１Ｌ）、（１Ｋ）、（２Ａ）、（２Ｃ）、（２Ｅ）、（２Ｆ）、（２Ｇ）、（２Ｉ）、（２Ｋ）及び（２Ｌ）から選択される、実施形態２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
実施形態５．式（１Ａ）、（１Ｃ）、（１Ｇ）、（１Ｌ）、（２Ａ）、（２Ｃ）、（２Ｇ）及び（２Ｌ）（式中、様々な置換基が、上記の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）から選択される、実施形態２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。ある実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ４ａがヒドロキシルである。
実施形態５Ａ．式（１Ａ）、（１Ｇ）、（２Ａ）及び（２Ｇ）（式中、様々な置換基が、上記の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）から選択される、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。ある実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ４ａがヒドロキシルである。
実施形態５Ｂ．式（２Ａ）又は（２Ｇ）（式中、様々な置換基が、上記の実施形態のいずれかに定義されるとおりである）の、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。ある実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ４ａがヒドロキシルである。
実施形態６．Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＲ７Ｒ８又は－ＮＲ７－（ＣＲ９Ｒ１０）２～４－ＯＲ１１であり；又はここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの１つが、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの１つと一緒に、前記Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ結合される２個の炭素原子と共にシクロプロピルを形成する、上記の実施形態のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
実施形態７．Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシル、フルオロ、メトキシ、メチルアミノ、（２－ヒドロキシエチル）アミノ、ジ－メチルアミノ、モルホリン－４－イル、メチル、（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）又は（３－ヒドロキシシクロブチル）アミノである、実施形態 ａ ６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
実施形態８．Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が水素であり、他方がヒドロキシルであり；Ｒ４ａ及びＲ４ｂが水素である、実施形態７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
実施形態９．Ｒ１ａ及びＲ１ｂが水素であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシル又はフルオロである、実施形態６４又は５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
実施形態１０．Ｒ１ａ及びＲ１ｂの１つ及びＲ４ａ及びＲ４ｂの１つが、炭素環原子と一緒に、二環式環に縮合されたシクロプロピルを形成する、実施形態６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
実施形態１１．Ｒ２が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル又はピペリジニルであり、これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、非置換であるか若しくはハロで置換されるフェニルから独立して選択される１～２つの置換基で置換される、上記の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
実施形態１１Ａ．Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びハロ置換フェニルから独立して選択される１～２つの置換基で置換されるフェニルである、実施形態１１に記載の化合物。
実施形態１１Ｂ．Ｒ２が、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１～２つの置換基で置換されるピリジルである、実施形態１１に記載の化合物。
実施形態１１Ｃ．Ｒ２が、メチルでそれぞれ置換される、ピラゾリル又はチアゾリルである、実施形態１１に記載の化合物。
実施形態１１Ｄ．Ｒ２が、メチルスルホニルで置換されるピリジニルである、実施形態１１に記載の化合物。
実施形態１２．Ｒ２が、
３，４－ジクロロ；２－トリフルオロメチル；３－トリフルオロメチル；３－シアノ－４－クロロ；２－シアノ－４－クロロ；３－フルオロ－４－クロロ；３－トリフルオロメトキシ；３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシ；又は３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）で置換されるフェニル；
６－メトキシ又は２－トリフルオロメチルで置換されるピリジン－４－イル；
５，６－ジクロロ；６－メトキシ；５－クロロ－６－メチル又は５－トリフルオロメチル－６－メチルで置換されるピリジン－３－イル；
４，５－ジクロロで置換されるピリジン－２－イル；
１－メチルで置換される１Ｈ－ピラゾール－３－イル；
５－メチルで置換されるチアゾール－２－イル；及び
１－メチルスルホニルで置換されるピペリジン－４－イル
から選択される、実施形態１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
実施形態１３．Ｒ３が、ピリジル、ピリミジニル又はピラゾリルであり、これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ又は－ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１～２つの置換基で置換される、上記の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
実施形態１３Ａ．Ｒ３が、非置換であるか、又はフルオロ、トリフルオロメチル、メチル及びメトキシから独立して選択される１～２つの置換基で置換されるピリジルである、実施形態１３に記載の化合物。
実施形態１３Ｂ．Ｒ３が、非置換であるか、又はフルオロ、トリフルオロメチル、メチル、アミノ、ジ－メチルアミノ及びモルホリニルから独立して選択される１～２つの置換基で置換されるピリミジルである、実施形態１３に記載の化合物。実施形態１３Ｃ．Ｒ３が、１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－４－リル又は１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルである、実施形態１３に記載の化合物。
実施形態１４．Ｒ３が、
非置換であるか、又は２－メチル；２－トリフルオロメチル；２－メトキシ；２－アミノ；２－フルオロ；２，３－ジフルオロ；若しくは２，５－ジフルオロで置換される４－ピリジル；
非置換であるか、又は６－メチル；６－メトキシ；若しくは５，６－ジクロロで置換される３－ピリジル；
６－トリフルオロメチルで置換される２－ピリジル；
非置換であるか、又は２－フルオロ、２－メチル、２－アミノ、２－トリフルオロメチル、２－モルホリニル又は２－ジ－メチルアミノで置換されるピリミジン－５－イル；
２－メチルで置換されるピリミジン－４－イル；及び
１－メチルで置換される１Ｈ－ピラゾール－４－イル又は１Ｈ－ピラゾリル－３－イル
から選択される、実施形態１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。実施形態１５．化合物が、表３中の化合物１～１８１から選択される、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
実施形態１５Ａ．化合物が、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（ピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（ピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；及び
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５，６－ジヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
から選択される、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
実施形態１６．前記化合物が一水和物である、実施形態１５又は１５Ａに記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態１７．上記の実施形態１～１６及び部分実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
実施形態１８．上記の実施形態１～１６及び部分実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と、１つ以上の治療効果のある薬剤とを含む組合せ。
実施形態１９．哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するのに使用するための；又は軟骨修復のための、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせた、実施形態１～１６及び部分実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体。
実施形態２０．関節炎若しくは関節傷害のための、又は軟骨修復のための薬剤の製造における、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせた、実施形態１～１６及び部分実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体の使用。
実施形態２１．必要とする哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するための、又は軟骨修復のための方法であって、治療有効量の、実施形態１～１６及び部分実施形態のいずれか１つに記載の化合物を、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて投与し；それによって、前記哺乳動物における関節炎若しくは関節損傷を治療、改善又は予防し、又は軟骨を修復することを含む方法。
実施形態２２．関節炎が、変形性関節症、外傷性関節炎、又は自己免疫性関節炎である、実施形態１９に記載の化合物、実施形態２０に記載の使用、又は実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３．前記化合物が経口投与される、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２４．硝子軟骨生成を誘導する方法又は軟骨前駆細胞から成熟軟骨細胞への分化を誘導する方法であって、軟骨前駆細胞を、治療有効量の、実施形態１～１６及び部分実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて、接触させ；それによって、軟骨前駆細胞から、硝子軟骨細胞外基質を生成する成熟軟骨細胞への分化を誘導することを含む方法。
実施形態２５．前記接触工程が、インビトロ又は哺乳動物においてインビボで行われ；インビボの場合、幹細胞が、哺乳動物中に存在する、実施形態２４に記載の方法。
実施形態２６．前記接触工程が、基質又は生体適合性足場において行われる、実施形態２４又は２５に記載の方法。
実施形態２７．前記第２の治療剤が、軟骨細胞分化剤である、実施形態１９に記載の化合物、実施形態２０に記載の使用、又は実施形態２１～２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８．前記第２の治療剤が、アンジオポエチン様３タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ３）、インスリン成長因子（ＩＧＦ１）、ＳＭ０４６９０、ヤーヌスキナーゼ阻害剤、経口サケカルシトニン、ＳＤ－６０１０、ビタミンＤ３、コラーゲン加水分解物、骨形成タンパク質７（ＢＭＰ７）、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ヒアルロン酸、カルトゲニン、ＴＰＸ－１００、及び式（ＩＩ）；
Figure 0007229945000004
（式中、
Ｒ１が、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり；Ｒ１が、非置換であるか、又はハロ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、５員及び６員ヘテロシクリル、フェニル、及び５員及び６員ヘテロアリールから独立して選択される１～２つの置換基で置換され；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１～６アルキル又はアミノであり；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂが、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５から選択され；Ｒ１５がＣ１～４アルキルであり；
ここで、Ｒ１の前記ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリール置換基が、非置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１～２つの置換基で置換され；
Ｒ３が、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり；Ｒ３が、非置換であるか、又はハロ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、５員及び６員ヘテロシクリル、及びフェニルから独立して選択される１～２つの置換基で置換され；ここで、Ｒ１６がＣ１～６アルキルであり；Ｒ３の前記ヘテロシクリル又はフェニルが、非置換であるか、又はハロ及びシアノから選択される１～２つの置換基で置換され；
Ｒ２及びＲ４が、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり；又はＲ２及びＲ４が、一緒になって、二環式環に縮合されたシクロプロピルを形成し、又はＲ２及びＲ４が、一緒になって、結合を形成して、Ｒ２及びＲ４が結合される２つの炭素間の二重結合を形成する）
で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体から選択される、実施形態１９に記載の化合物、実施形態２０に記載の使用、又は実施形態２１～２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９．式（ＩＩ）で表される前記化合物が、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（２－アミノピリジン－４－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Ｎ－（２－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（２－アミノピリジン－４－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－４－（ピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－２－カルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；及び
Ｎ－（２，２’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（ピラジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキサミド
から選択される、実施形態１９に記載の化合物、実施形態２０に記載の使用、又は実施形態２１～２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３０．式（ＩＩＩ）：
Figure 0007229945000005
（式中、ＡｋがＣ１～６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ３が、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ又は－ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル、－ＮＲ７Ｒ８又は－ＮＲ７－（ＣＲ９Ｒ１０）２～４－ＯＲ１１であり；又はここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの１つが、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの１つと一緒に、前記Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ結合される２個の炭素原子と共にシクロプロピルを形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ８が、水素、Ｃ３～７シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ８の前記Ｃ３～７シクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はヒドロキシ若しくはＣ１～６アルキルで置換され；
或いは、Ｒ５及びＲ６又はＲ７及びＲ８が、－ＮＲ５Ｒ６又は－ＮＲ７Ｒ８のそれぞれにおいてそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂが全て水素であることはできず；
さらに、ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、又はＲ４ｂがＣ１～６アルキルである場合、同じ炭素環原子上の他の置換基が水素でない）
で表される化合物。
出発材料及び手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体の１つの形態で又はその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、又は不斉炭素原子の数に応じてラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物及び光学的に純粋な形態を含む、全てのこのような可能な立体異性体を包含することが意図される。光学活性な（Ｒ）立体異性体及び（Ｓ）立体異性体が、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製されてもよく、又は従来の技術を用いて分離されてもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス配置又はトランス配置を有してもよい。全ての互変異性体もまた含まれることが、意図される。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ又は鏡像異性的に濃縮された、例えば（Ｒ）配置、（Ｓ）配置又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在し得る。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能であれば、シス－（Ｚ）型又はトランス－（Ｅ）型で存在してもよい。
したがって、本明細書において使用される際、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何立体異性体（シス又はトランス）、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物としての、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。
任意の得られた立体異性体の混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分画結晶化によって、構成成分の物理化学的差異に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
任意の得られた最終生成物又は中間体のラセミ体は、例えば、光学活性酸又は塩基によって得られたそのジアステレオマー塩の分離、及び光学的に活性な酸性又は塩基性化合物の遊離などの、公知の方法によって、光学対掌体に分離され得る。特に、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はショウノウ－１０－スルホン酸によって形成された塩の分画結晶化によって、塩基性部分を用いて本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分解してもよい。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離され得る。
特に示されない限り、単一の立体異性体として本明細書に示される化合物は、鏡像異性体混合物（例えば、示される化合物の鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物）を含む。さらに、化合物が単一の位置異性体として記載される場合、化合物の試料が、少量の他の位置異性体をまだ含有することがあり、鏡像異性体混合物としても存在し得ることが理解される。典型的に、化合物が単一の位置異性体又は鏡像異性体として記載される場合、記載される構造は、示される化合物及びその異性体の総重量の少なくとも９０重量％を占め；好ましくは、記載される異性体、ジアステレオマー又は鏡像異性体は、他の異性体を含む総重量の少なくとも９５重量％を占める。
本明細書に示される任意の式はまた、化合物の未標識形態並びに同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置換されることを除いて、本明細書に示される式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、例えば、水素の同位体が挙げられる。
さらに、特定の同位体、特に、重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）の取り込みは、より高い代謝的安定性、例えば生体内半減期の増加又は必要投与量の減少又は治療指数若しくは忍容性の改善から得られる特定の治療上の利点をもたらし得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書において使用される際の「同位体濃縮係数」という用語は、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物の置換基が、重水素であると示される場合、このような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子における５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。「同位体濃縮係数」という用語は、重水素について記載されるのと同じように任意の同位体に適用され得ることが理解されるべきである。
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の他の例としては、それぞれ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。したがって、本発明が、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む、上記の同位体のいずれか１つ以上を組み込む化合物を含むことが理解されるべきである。このような同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布アッセイを含む、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、ポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出又は画像化技術において、又は患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、以前に使用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に公知の従来の技術によって、又は添付の実施例及び調製に記載されているものと類似の方法によって、一般に調製され得る。
本発明の化合物は、遊離形態で、その塩として得られる。本明細書において使用される際、「塩」又は「塩類」という用語は、本発明の化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」としては、特に「薬学的に許容可能な塩」が挙げられる。「薬学的に許容できる塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指し、これは、典型的に、生物学的又はその他の点で望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれと類似する基の存在によって、酸及び／又は塩基塩を形成することが可能である。
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸によって形成され得る。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基によって形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態において、この塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
別の態様において、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートトリフェナテート（ｔｏｓｙｌａｔｅ ｔｒｉｆｅｎａｔａｔｅ）、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態の本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物を作製するための方法
本明細書に記載される全ての方法は、特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行われ得る。
式（１Ａ）～（１Ｌ）及び式（２Ａ）～（２Ｌ）の化合物は、スキーム１～７に一般に示されるように調製され得、式中、Ｒ１が、環炭素５又は６に結合されるＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂ基を包含し；Ａｒが、Ｒ３アリール及びヘテロアリール基を包含し；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５及びＲ６が、上に定義されるとおりである。以下のスキームにおいて、式（１Ａ）～（１Ｌ）＊及び式（２Ａ）～（２Ｌ）＊として示される式は、示される式並びにそれらの対応する鏡像異性体及び位置異性体の混合物を含む。
Figure 0007229945000006
中間体ＧＳ１ｂは、臭素化及びフランによるディールス・アルダー反応によって、市販のプロピオン酸メチル、ＧＳ１ａから調製され得る。中間体ＧＳ１ｃは、限定はされないが、シクロプロパン化及びヒドロホウ素化／酸化、続いて、メチル化、フッ素化、酸化及び還元を含むさらなる官能化を含む反応を用いて、ＧＳｂ１の官能化によって調製され得る。中間体ＧＳ１ｄ及びＧＳ１ｅは、脱臭素化及び共役付加によって、ＧＳ１ｃから調製され得る。その後のアミド結合形成により、式（１Ａ）～（１Ｌ）＊及び式（２Ａ）～（２Ｌ）＊の化合物が得られる。或いは、ＧＳ１ｃのアミド結合形成及び脱臭素化により、ＧＳ１ｆが得られ、これは、共役付加の後、式（１Ａ）～（１Ｌ）＊及び式（２Ａ）～（２Ｌ）＊の化合物を提供し得る。
Figure 0007229945000007
スキーム２において、硝酸銀などの銀触媒の存在下で、Ｎ－ブロモスクシンイミド又は同様の臭素化試薬を用いた、プロピオン酸メチル、１ａの臭素化により、中間体１ｂが得られた。穏やかに加熱（約８０℃）しながら過剰なフラン中での１ｂのディールス・アルダー環状付加により、中間体１ｃが得られた。ジエチル亜鉛及びジヨードメタンを用いた、１ｃのシクロプロパン化により、中間体１ｄが得られた。ボラン－テトラヒドロフラン錯体を用いた、１ｃのヒドロホウ素化、続いて過酸化水素による酸化により、中間体１ｅが、アルコール位置異性体の混合物として得られた。酸化銀及びヨードメタンを用いた、１ｅのメチル化により、１ｆが、メトキシ位置異性体の混合物として得られた。ＤＡＳＴを用いた、１ｅのフッ素化により、１ｇが、フッ素位置異性体の混合物として得られた。ＤＭＰを用いた、１ｅの酸化により、１ｈが、ケトン位置異性体の混合物として得られた。水素化ホウ素ナトリウムによる１ｈの還元により、１ｉが、アルコール位置異性体の混合物として得られた。ＤＡＳＴを用いた、１ｉのフッ素化により、１ｊが、フッ素位置異性体の混合物として得られた。
Figure 0007229945000008
スキーム３において、亜鉛及び酢酸を用いた、中間体１ｄ－ｊの脱臭素化により、２ａが、位置異性体の混合物として得られた。炭酸カリウムなどの塩基及びＢＩＮＡＰなどのリガンドの存在下で、ロジウム触媒と共にアリールボロン酸エステル又は酸を用いた、２ａの１，４－共役付加反応により、２ｂ及び２ｃが、位置異性体の混合物として得られた。２ｂ、トリメチルアルミニウム及びアミン又はアニリンを用いたアミド結合形成により、式（１Ａ）～（１Ｌ）＊の化合物が、位置異性体の混合物として得られた。２ｃ、ＬｉＨＭＤＳ及びアミン又はアニリンを用いたアミド結合形成により、式（２Ａ）～（２Ｌ）＊の化合物が、位置異性体の混合物として得られた。
Figure 0007229945000009
スキーム４において、１ｄ－ｊ、トリメチルアルミニウム及びアニリンを用いたアミド結合形成により、３ａが、位置異性体の混合物として得られた。亜鉛及び酢酸を用いた、中間体３ａの脱臭素化により、３ｂが、位置異性体の混合物として得られた。炭酸カリウムなどの塩基及びＢＩＮＡＰなどのリガンドの存在下で、ロジウム触媒と共にアリールボロン酸エステル又は酸を用いた、３ｂの１，４－共役付加反応により、式（１Ａ）～（１Ｌ）＊及び式（２Ａ）～（２Ｌ）＊の化合物が、位置異性体の混合物として得られた。
Figure 0007229945000010
スキーム５において、式Ｉの化合物４ｂは、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩を用いたフッ素化によって、４ａから調製され得る。
Figure 0007229945000011
スキーム６において、四酸化オスミウム及びＮ－メチルモルホリンＮ－オキシドを用いた、１ｃのジヒドロキシル化により、５ａが得られた。（ジメトキシメチル）ベンゼンを用いた、５ａ中でのジオールの保護により、５ｂが得られた。５ｂ、トリメチルアルミニウム及びアニリンを用いたアミド結合形成により、５ｃが得られた。亜鉛及び酢酸を用いた、中間体５ｃの脱臭素化により、５ｄが得られた。炭酸カリウムなどの塩基及びＢＩＮＡＰなどのリガンドの存在下で、ロジウム触媒と共にアリールボロン酸エステル又は酸を用いた、５ｄの１，４－共役付加反応により、中間体５ｅ及び５ｆが得られた。中間体５ｅ及び５ｆを、三塩化ホウ素を用いて脱保護して、それぞれ５ｇ及び５ｈを得た。
Figure 0007229945000012
スキーム７において、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩を用いた、６ａのフッ素化により、６ｂが得られた。ＤＭＰを用いた、６ａの酸化により、６ｃが得られた。アミン及び水素化ホウ素ナトリウムを用いた、６ｃにおける還元的アミノ化により、６ｄが得られた。メチルマグネシウムブロミドによる６ｃの処理により、６ｅが得られた。水素化ホウ素ナトリウムを用いた、６ｃの還元により、６ｆが得られた。
本発明は、例えば、任意の段階で得られる中間生成物が出発材料として使用されて残りの工程が行われるか；出発材料が、反応条件下で、原位置で形成されるか；又は反応成分が、それらの塩又は光学的に純粋な材料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形をさらに含む。本発明の化合物及び中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法によって、互いに変換され得る。
薬理学及び有用性
本発明は、必要とする哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含み、対象が、関節損傷若しくは関節炎に罹患しているか、又はそのリスクがある、方法を提供する。本発明はまた、ヒト患者における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防する方法であって、有効量の本発明の化合物を含む組成物を患者に経口投与し、それによって、患者における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防することを含む方法も提供する。ある実施形態において、患者は、関節炎又は関節傷害に罹患している。ある実施形態において、個体は、関節炎又は関節傷害に罹患していないが、そのリスクがある。ある実施形態において、関節炎は、変形性関節症、外傷性関節炎、又は自己免疫性関節炎である。
本発明の化合物はまた、軟骨前駆細胞の硝子軟骨生成を誘導するのに有用である。ある実施形態において、本発明は、軟骨前駆細胞の軟骨細胞肥大を防止するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、軟骨前駆細胞から成熟軟骨細胞への分化を誘導する方法であって、軟骨前駆細胞を、十分な量の本発明の化合物と接触させ、それによって、硝子軟骨細胞外基質を生成する成熟軟骨細胞への分化を誘導することを含む方法を提供する。
ＣＰＣは、限定はされないが、骨芽細胞、硝子軟骨細胞及び肥大軟骨細胞を含む様々なタイプの細胞へと分化し得る。分化は、あまり特殊化していない細胞型から特殊化した細胞型が、例えば、軟骨前駆細胞から軟骨細胞が形成されるプロセスである。ある実施形態において、本方法はインビトロで行われる。ある実施形態において、本方法は、哺乳動物においてインビボで行われ、前駆細胞は、哺乳動物中で存在する。
軟骨前駆細胞の軟骨細胞への分化の誘導は、任意の好適な量の本発明の化合物を用いて行われ得る。ある実施形態において、本発明の化合物は、有効成分の具体的な用途及び効力に応じて、約０．１ｍｇ～約１００００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ～５００ｍｇの量で存在し得る。ある実施形態において、本発明の化合物は、１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇの用量で、１日１回経口投与され得る。治療期間は、１週間以下から、重度の変形性関節症では長期治療まで様々であり得る。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、例えば、外傷性事象又は腱若しくは靱帯断裂から生じる損傷を含む任意のタイプの関節軟骨損傷（例えば、関節損傷又は関節傷害）を治療、改善又は予防するのに使用され得ると考えられる。ある実施形態において、本発明の化合物又は組成物は、例えば、関節炎若しくは関節損傷若しくは関節傷害の遺伝歴若しくは家族歴がある場合、又は関節外科手術の前若しくはその間に、関節炎又は関節損傷を予防又は改善するために投与される。ある実施形態において、化合物、組成物及び方法は、関節損傷を治療するのに使用される。特定の実施形態において、関節損傷は、外傷性関節傷害である。他の実施形態において、関節損傷は、加齢又は不活動から起きる損傷である。さらに他の実施形態において、関節損傷は、自己免疫障害から起きる損傷である。他の実施形態において、関節損傷は、代謝障害（例えば糖尿病）から起きる損傷である。本発明のある実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法は、変形性関節症を治療、改善又は予防するのに使用され得る。ある実施形態において、化合物、組成物及び方法は、関節炎に罹患する又は罹るリスクがある対象における関節炎を改善又は予防するのに使用される。ある実施形態において、化合物、組成物及び方法は、関節損傷に罹患する又は罹るリスクがある対象における関節損傷を改善又は予防するのに使用される。
ある実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法は、例えば、外傷性傷害又は軟骨疾患に起因して損傷された軟骨性組織における軟骨細胞増殖及び硝子軟骨生成を刺激するための方法を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法は、関節、例えば、関節表面、例えば、脊椎、肩、肘、手首、指の関節、股、膝、足首、及び足の関節における軟骨損傷の治療に有用である。治療から利益を受け得る疾患又は障害の例としては、変形性関節症、関節リウマチ、他の自己免疫疾患、又は離断性骨軟骨症が挙げられる。さらに、軟骨損傷又は断裂は、特定の遺伝性又は代謝障害の結果として起こり、軟骨の形成不良は、ヒトにおける小人症の形態で見られることが多く、及び／又は軟骨損傷又は断裂は、再建手術の結果であることが多く；したがって、化合物、組成物、及び方法は、単独であるか又は他の手法と組み合わせるかにかかわらず、これらの患者における有用な治療法であろう。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、様々な軟骨性障害及び／又はこのような病態の関連する症状又は影響を治療、改善又は予防するのに使用され得るとさらに考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法による治療、改善及び／又は予防のための例示的な病態又は障害としては、限定はされないが、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、変形性関節症、変性椎間板疾患、脊椎関節症、エーラースダンロス症候群、全身性硬化症（強皮症）又は腱の疾患が挙げられる。関連する影響の改善のための化合物による治療から利益を受け得る他の病態又は障害としては、特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）、シェーグレン症候群、全身性脈管炎、サルコイドーシス、自己免疫溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）、自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫介在性血小板減少症）、甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）、糖尿病、免疫介在性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）、中枢神経系及び末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発性ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発神経炎、肝胆汁性疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝臓指向性ウイルス）、自己免疫慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）、グルテン過敏性腸疾患、及びウィップル病、水疱性皮膚疾患を含む自己免疫性又は免疫介在性の皮膚疾患、多形性紅斑及び接触皮膚炎、乾癬、アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食品性過敏症及びじんましん、肺の免疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎、移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む、移植に伴う疾患が挙げられる。
本発明の化合物及び／又は組成物は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるコラーゲンの発現を促進し得ると考えられる。コラーゲンは、真皮の主な構成成分である。コラーゲンは、皮膚の健康にとって重要であり、皺及び皮膚の老化の皮膚治療において、火傷患者のための治療補助剤として広く使用されている。コラーゲンは、線維芽細胞内で産生され、ヒト及びウシコラーゲンの両方が広く使用される。したがって、本発明は、線維芽細胞を、本発明の化合物又は組成物と接触させ、それによって、線維芽細胞内のコラーゲンの産生を増加させることによって、線維芽細胞内のコラーゲンの産生を増加させる方法を提供する。接触は、治療される領域における化合物の直接注射によってインビボで行われ得る。接触は、線維芽細胞の集団中にインビトロで行われ得る。
医薬組成物、投与量及び投与
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２つの薬学的に許容できる担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮又は局所投与による）、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。局所投与は、吸入又は鼻腔内適用にも関することがある。本発明の医薬組成物は、固体形態（限定はされないが、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末又は坐薬を含む）、又は液体形態（限定はされないが、溶液、懸濁液又はエマルションを含む）で構成され得る。錠剤には、当該技術分野において公知の方法にしたがって、フィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれかが施されてもよい。典型的に、医薬組成物は、以下の１つ以上と合わさった有効成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤ではまた、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料。
一般に、本発明の化合物は、単独で又は１つ以上の治療剤と組み合わせて、当該技術分野において公知の通常且つ許容可能な方法のいずれかによって、治療有効量で投与される。ある実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、単独で又は化合物の持続放出のために好適な担体と複合させて、関節の滑液中への直接注射によって、全身投与（経口で又は静脈内に）又は軟骨欠損部中に直接、適用される。ある実施形態において、化合物又は組成物は、生体適合性基質又は足場中に投与される。
本発明の化合物、組成物、及び方法はまた、罹患関節において外科的処置と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物又は組成物の投与は、外科的処置の前、その間又はそれと併せて、及び／又はその後に行われ得る。例えば、本発明の化合物、組成物及び方法は、自己又は同種の軟骨細胞移植（ＡＣＩ）のための培養物中の軟骨細胞集団を増殖させるのに使用され得る。軟骨細胞は、任意選択的に、本発明の化合物及び組成物の投与からなる併用治療で移植され得る。これらの手順において、例えば、軟骨細胞は、移植前に細胞の数を増加させるために、損傷された関節の損傷されていないわずかな耐荷重領域から関節鏡により採取され得、任意選択的に、本発明の化合物及び組成物及び／又は他の成長因子の存在下で、インビトロで培養され得る。次に、増殖された培養物は、任意選択的に、本発明の化合物及び組成物と混合され、及び／又は関節腔又は欠損部中に直接入れられる。特定の実施形態において、増殖された培養物（任意選択的に本発明の化合物を含む）は、基質又は膜の中で懸濁された関節腔に入れられる。
他の実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、軟骨形成細胞を含有する１つ以上の骨膜又は軟骨膜の移植片と組み合わせて使用され得、及び／又は移植された軟骨細胞又は軟骨前駆細胞をその場所に保持するのに役立つ。ある実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、限定はされないが、関節の洗浄、骨髄の刺激、アブレーション関節形成術、軟骨下骨の穿孔、又は軟骨下骨の近傍の微細破壊を含む他の処置と組み合わせて、軟骨損傷を修復するのに使用される。任意選択的に、本発明の化合物及び組成物の投与及び軟骨の成長の後、さらなる外科的治療が、新たに形成された軟骨表面を好適に輪郭付けるのに有益であり得る。
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、又はその前又はその後に投与され得る。本発明の化合物は、同じ又は異なる投与経路によって別々に、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に、投与され得る。治療剤は、例えば、化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント又は核酸であり、これは、治療効果があり、又は本発明の化合物と組み合わせて患者に投与した際に治療活性を促進する。
一実施形態において、本発明は、治療法における同時、別個又は逐次使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態において、治療法は、関節傷害又は関節炎に起因する関節損傷の治療である。複合製剤として提供される生成物は、同じ医薬組成物中で一緒に、式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤を含むか、又は別個の形態、例えばキットの形態で、式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤を含む組成物を含む。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び第２の治療剤を含む医薬組成物を提供する。第２の薬剤は、１つ以上のさらなる軟骨細胞分化剤であり得る。軟骨細胞分化剤の例としては、限定はされないが、アンジオポエチン様３タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ３）、インスリン成長因子（ＩＧＦ１）、ＳＭ０４６９０（Ｗｎｔ阻害剤）、ヤーヌスキナーゼ阻害剤（ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブなど）、経口サケカルシトニン、ＳＤ－６０１０（ｉＮＯＳ阻害剤）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、骨形成タンパク質７（ＢＭＰ７）、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ヒアルロン酸、カルトゲニン及びＴＰＸ－１００が挙げられる。第２の薬剤は、国際公開第２０１５／１７５４８７号パンフレットに記載されるように、式（Ｉ）で表される軟骨細胞分化剤であり得る。任意選択的に、医薬組成物は、上述される薬学的に許容できる担体を含み得る。
本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０～７０ｋｇの対象に対して約１～１０００ｍｇの有効成分、又は約１～５００ｍｇ又は約１～２５０ｍｇ又は約１～１５０ｍｇ又は約０．５～１００ｍｇ、又は約１～５０ｍｇの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、又はそれらの組合せの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の病態、治療される障害又は疾患又はその重症度に応じて決まる。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医は、障害若しくは疾患を予防し、治療し、又は障害若しくは疾患の進行を抑制するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は摘出臓器、組織及びそれらの標本を用いて、インビトロ又はインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態で、及びインビボで、例えば、懸濁液として又は水溶液中で、経腸的、非経口的、有利には静脈内のいずれかで適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０－３モル濃度～１０－９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療的有効量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
一実施形態において、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物（そのうちの少なくとも１つが、式（Ｉ）の化合物を含有する）を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割された瓶、又は分割された箔パケットなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されるように、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）を投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため、又は別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得る。服薬順守を助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための指示を含む。
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって、製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療剤は、組み合わされて併用療法になり得る：（ｉ）医師への併用製品の発表の前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与の際）。
温度は、摂氏度で示される。最終生成物、中間体及び出発材料の構造は、例えば、微量分析などの標準的な分析方法、及び例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲなどの分光特性によって確認される。使用される略語は、当該技術分野において慣用されているものである。
本発明の化合物を合成するのに用いられる全ての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の有機合成（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）によって生成され得る。特に記載されない限り、出発材料は、一般に、限定はされないが、東京化成工業（ＴＣＩ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（Ｊａｐａｎ）、Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＦＣＨ Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｔｄ．（ＵＫ）などの商業的供給源から入手可能である。
本明細書における実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、特に権利請求される本発明の範囲を限定するものではない。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者に公知の有機合成法によって生成され得る。必要に応じて、標準的な慣例（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）にしたがって、反応性官能基を保護するために、従来の保護基が使用される。
略語
本明細書において使用される略語は、以下のように定義される：「１×」は１回を表し、「２×」は２回を表し、「３×」は３回を表し、「℃」は摂氏度を表し、「ａｑ」は水性を表し、「ＦＣＣ」はフラッシュカラムクロマトグラフィーを表し、「ｅｑ」は当量を表し、「ｇ」はグラムを表し、「ｍｇ」はミリグラムを表し、「Ｌ」はリットルを表し、「ｍＬ」はミリリットルを表し、「μＬ」はマイクロリットルを表し、「Ｎ」はノルマルを表し、「Ｍ」はモル濃度を表し、「ｎＭ」はナノモル濃度を表し、「ｍｏｌ」はモルを表し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを表し、「ｍｉｎ」は分を表し、「ｈ」又は「ｈｒｓ」は時間を表し、「ＲＴ」は室温を表し、「ＯＮ」は一晩を表し、「ａｔｍ」は気圧を表し、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチを表し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮物を表し、「ｓａｔ」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和を表し、「ＭＷ」は分子量を表し、「ｍｗ」又は「μｗａｖｅ」はマイクロ波を表し、「ｍｐ」は融点を表し、「Ｗｔ」は重量を表し、「ＭＳ」又は「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析法を表し、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析法を表し、「ＨＲ」は高分解能を表し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析法を表し、「ＬＣＭＳ」又は「ＬＣ－ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析法を表し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを表し、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣを表し、「ＴＬＣ」又は「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーを表し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を表し、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法を表し、「１Ｈ」はプロトンを表し、「δ」はデルタを表し、「ｓ」は一重項を表し、「ｄ」は二重項を表し、「ｔ」は三重項を表し、「ｑ」は四重項を表し、「ｍ」は多重項を表し、「ｂｒ」は幅広を表し、「Ｈｚ」はヘルツを表し、「ｅｅ」は「鏡像体過剰率」を表し、「α」、「β」、「Ｒ」、「ｒ」、「Ｓ」、「ｓ」、「Ｅ」、及び「Ｚ」は、当業者に周知の立体化学的な表記である。
本明細書において以下に使用される以下の略語は、対応する意味を有する：
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｐｐ 見掛けの
ＡＴＰ アデノシン５’－三リン酸
ＢＩＮＡＰ ラセミ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢＯＣ 第三級ブチルカルボキシ
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｃＰｒｏｐ シクロプロピル
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ｄｄ 二重項の二重項
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＥ １，４－ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス・マーチン・ペルヨージナン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ－３ＨＦ トリエチルアミン三フッ化水素酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＣｌ 塩酸
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＰＥ 石油エーテル
ｐｐｍ 百万分率
ｐＴｓＯＨ ｐ－トルエンスルホン酸
ｒａｃ－ ラセミ
Ｒｔ 保持時間
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン塩酸塩
ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ （ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレート
計測
実施例の特性評価に用いられるＬＣＭＳ方法
分析ＬＣ／ＭＳが、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを用いてＡｇｉｌｅｎｔシステムで行われる。このシステムは、以下のものからなる：
・Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１２ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ
・Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３６７ Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
・Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１６ Ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｅｄ Ｃｏｌｕｍｎ Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ
・Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
・Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０／６１５０Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
・ＳＯＦＴＡ Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
典型的な方法条件は、以下のとおりである：
・流量：０．９ｍＬ／分
・カラム：１．８μｍ ２．１×５０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８カラム
・移動相Ａ：水＋０．０５％のＴＦＡ
・移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０３５％のＴＦＡ
・実行時間：２．２５分
・方法Ａ：特に記載しない限り、このシステムは、１．３５分で、１０％のＢから９０％のＢの勾配で動作する。１００％のＢで０．６分の洗浄が勾配の後に続く。方法の残りの期間は、システムを初期条件に戻す。
・方法Ｂ：システムは、１０％のＢではなく２０％のＢの勾配で開始する。
・方法Ｃ：システムは、１０％のＢではなく３０％のＢの勾配で開始する。
・方法Ｄ：システムは、１０％のＢではなく４０％のＢの勾配で開始する。
典型的な質量分析計走査範囲は、１００～１０００ａｍｕである。
ＮＭＲ方法
特に断りのない限り、プロトンスペクトルを、５ｍｍ ＱＮＰ Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩ ４００ＭＨｚ又は５ｍｍ ＱＮＰプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ５００ＭＨｚに記録する。化学シフトを、ジメチルスルホキシド（δ ２．５０）、クロロホルム（δ ７．２６）、メタノール（δ ３．３４）、ジクロロメタン（δ ５．３２）、アセトン（δ ２．０５）、又はアセトニトリル（δ １．９４）と比べてｐｐｍで記録する。少量の乾燥試料（２～５ｍｇ）を、適切な重水素化溶媒（０．６ｍＬ）に溶解させる。
実施例の精製に用いられるＩＳＣＯ方法
ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーが、予め充填されたシリカＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラムを備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システムで行われる。
実施例の精製に用いられる分取ＨＰＬＣ方法
分取ＨＰＬＣが、ＭａｓｓＬｙｎｘ及びＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアを用いてＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｒｅｐシステムで行われる。このシステムは、以下のものからなる：
・Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ／Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
・Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ
・Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ Ｐｕｍｐ
・Ｗａｔｅｒｓ ２４８７ Ｄｕａｌ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ ＵＶ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
・Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
典型的な方法条件は、以下のとおりである：
・流量：１００ｍＬ／分
・カラム：１０μｍ １９×５０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ Ｃ１８カラム
・注入量：０～１０００μＬ
・移動相Ａ：水＋０．０５％のＴＦＡ
・移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０３５％のＴＦＡ
・実行時間：４．２５分
このシステムは、初期条件で０．２５分の保持の後、３分で実施例に適切なようにＸ％のＢからＹ％のＢの勾配で動作する。１００％のＢで０．５分の洗浄が勾配の後に続く。方法の残りの期間は、システムを初期条件に戻す。分別収集が、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアによる質量検出によって引き起こされる。
実施例の精製に用いられるキラル分取ＨＰＬＣ方法
ＳＦＣキラルスクリーニングが、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計に結合されたＴｈａｒ Ｉｎｓｔｕｒｍｅｎｔｓ Ｐｒｅｐ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒシステムで行われる。Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒシステムは、以下のものからなる：
・Ｌｅａｐ ＨＴＣ ＰＡＬオートサンプラ
・Ｔｈａｒ Ｆｌｕｉｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｍｏｄｕｌｅ（０～１０ｍＬ／分）
・Ｔｈａｒ ＳＦＣ １０位置カラムオーブン
・Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ
・Ｊａｓｃｏ ＣＤ－２０９５ Ｃｈｉｒａｌ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
・Ｔｈａｒ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｂａｃｋ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ
Ｔｈａｒ構成要素の全ては、ＳｕｐｅｒＰｕｒｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓラインの部分である。このシステムは、２ｍＬ／分（ＷｈｅｌｋＯ－１カラムについては４ｍＬ／分）で流れ、３０℃で保持される。このシステムの背圧が、１２５ｂａｒに設定される。各試料が、一連の６つの３μｍカラムによってスクリーニングされる：
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＪ
・５μｍ ４．６×２５０ｍｍ Ｗｈｅｌｋ Ｏ－１
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ Ｌｕｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２
このシステムは、５分で５％の共溶媒から５０％の共溶媒の勾配で動作し、続いて、５０％の共溶媒で０．５分保持し、再度、５％の共溶媒に切り替え、初期条件で０．２５分保持する。各勾配間に、スクリーニングされる次のカラムに５％の共溶媒を流す４分の平衡方法がある。スクリーニングされる典型的な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ＋２０ｍＭのＮＨ３、ＭｅＯＨ＋０．５％のＤＥＡ、ＩＰＡ、及びＩＰＡ＋２０ｍＭのＮＨ３である。分離が勾配方法の１つを用いて検出されたら、定組成（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）方法が発現され得、必要に応じて、Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ８０システムにおいて精製のためにスケールアップされる。
中間体
中間体１ｃ－１ｊを、スキーム１において一般的な手順にしたがって調製した。
中間体１ｃ．メチル３－ブロモ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－２－カルボキシレート
Figure 0007229945000013
工程Ａ：アセトン（２．５０Ｌ）中のプロピオン酸メチル（２００ｇ、２．３８ｍｏｌ、１９８ｍＬ）の撹拌溶液に、ＡｇＮＯ３（３６．４ｇ、２１４ｍｍｏｌ、３６．０ｍＬ）を加えた。５分後、ＮＢＳ（４４５ｇ、２．５０ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１５００ｍＬ）で研和し、ろ液を再度濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０～５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、３－ブロモプロピオン酸メチル（１ｂ）を黄色の油として得て、それを次の工程に直接使用した。
工程Ｂ：トルエン（２．５０Ｌ）中の３－ブロモプロピオン酸メチル（１ｂ、２００ｇ、１．２３ｍｏｌ）、フラン（４１９ｇ、６．１５ｍｏｌ、４４５ｍＬ）の溶液を、０℃で２分間にわたって反応容器に窒素ガスを通すことによって脱気し、次に、反応混合物を、７２時間にわたって９０℃に温めて、黒色の溶液を得た。反応混合物を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（２～５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、メチル３－ブロモ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－２－カルボキシレートを得た。４つのバッチを別々に精製し、組み合わせて、メチル３－ブロモ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－２－カルボキシレート（１ｃ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２－３．７５（ｍ，３Ｈ）．
中間体１ｄ．メチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレート
Figure 0007229945000014
工程Ｃ：１，２－ジクロロエタン（３００ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロ酢酸（９１．２ｇ、５５８ｍｍｏｌ、５６．３ｍＬ）の溶液を、－４５℃で１，２－ジクロロエタン（１２００ｍＬ）中のジエチル亜鉛（１Ｍ、５５８ｍＬ、５５８ｍｍｏｌ）の冷却された溶液に加えた。溶液を０℃に温め、２０分間撹拌した。ジヨードメタン（１５０ｇ、５５８ｍｍｏｌ、４５．０ｍＬ）を反応混合物に加え、それを０℃でさらに１０分間撹拌させた。１，２－ジクロロエタン（３００ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－２－カルボキシレート（１ｃ、６０．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、それを１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ（１２００ｍＬ）で希釈し、水性相をＤＣＭ（２０００ｍＬを２回）で抽出した。組み合わされた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）、塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、メチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレート（１ｄ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．８９－４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、１．５８－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４４－１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．０４－０．９５（ｍ，１Ｈ）．
中間体１ｅ
メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート
Figure 0007229945000015
工程Ｄ：ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－２－カルボキシレート（１ｃ、１３０ｇ、５６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、ＢＨ３－ＴＨＦ（１Ｍ、５６３ｍＬ、５６３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。リン酸緩衝液の溶液、ｐＨ＝７（１０００ｍＬ）を滴下して加えた後、Ｈ２Ｏ２（２７０ｍＬ、２．８１ｍｏｌ、３０％ ｖ／ｖ）及びＮａＯＨ（２Ｍ、３３８ｍＬ、６７６ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬを３回）で抽出し、組み合わされた有機層を、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（５００ｍＬを２回）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２～５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物を得た。２つのバッチを組み合わせて、１ｅを、黄色の固体としての５－ヒドロキシ生成物が優勢のアルコール位置異性体の１．３：１混合物として得た。アルコール位置異性体の１．３：１混合物：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．２５－５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．７８（ｍ，３Ｈ）、２．１４－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９－１．６０（ｍ，１Ｈ）．
中間体１ｆ
メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－メトキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－メトキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート
Figure 0007229945000016
工程Ｅ：室温でアセトニトリル（５ｍＬ）中の１ｅ（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び酸化銀（４６５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ヨードメタン（０．１２５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１６時間温めた。反応物を室温に冷まし、セライトのパッドに通してろ過した。溶媒を濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、１ｆをメトキシ位置異性体の混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６３．０．
中間体１ｇ
メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－３－ブロモ－６－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート
Figure 0007229945000017
工程Ｆ：室温でＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１ｅ（１．００ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＡＳＴ（３．７１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＦＣＣ（０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、１ｇをフッ素位置異性体の混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５１．１．
中間体１ｈ
メチル３－ブロモ－５－オキソ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル３－ブロモ－６－オキソ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート
Figure 0007229945000018
工程Ｇ：０℃でＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１ｅ（２．００ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたってデス・マーチン試薬（１０．２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。反応混合物を室温に温め、６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水性層をＤＣＭで３回洗浄した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗化合物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、１ｈをケトン位置異性体の混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４６．９．
中間体１ｉ
メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－ブロモ－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－３－ブロモ－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート
Figure 0007229945000019
工程Ｈ：室温でＴＨＦ（２ｍｌ）中の１ｈ（５０．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ４（１５．３ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、１ｉを、アルコール位置異性体の混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．５７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４９．０．
中間体１ｊ
メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート
Figure 0007229945000020
工程Ｉ：ＤＣＥ（７４ｍｌ）中の１ｉ（３．７０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（７．２６ｍｌ、４４．６ｍｍｏｌ）及び次にＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ（６．８３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１時間温めた。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣによって精製して、１ｊをフッ素位置異性体の混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５１．１．
実施例
特に記載しない限り、後述される実施例は、鏡像異性体の混合物からなり；いくつかの実施例では、アルコール、フッ素、又はメトキシ位置異性体の混合物からなる。位置異性体の混合物の場合、主な位置異性体の構造及び名称には、位置異性体の適切な比率が提供される。
実施例１：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000021
表題化合物は、スキーム２に記載のような工程Ａ～Ｃを用いて、メチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレート（中間体１ｄ）から調製した。
工程Ａ：０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の１ｄ（４．７０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（４．４０ｍＬ）及び少しずつＺｎ（５．００ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物スラリーを室温で１５分間撹拌した。反応物をろ過し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ７になるまで中和した。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、減圧下で乾燥させた。粗化合物（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－メチル８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレートを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６７．１．
工程Ｂ：ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－メチル８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレート（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、（２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（５９８ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（１８７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（７４．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で、１００℃で１時間加熱した。この材料をセライトに取り込み、溶媒を濃縮した。化合物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－メチル７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキシレート（シス）及び（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－メチル７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキシレート（トランス）を得た。シスＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７６．１．トランスＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７６．１．
工程Ｃ：窒素下で、０℃で無水トルエン（２ｍＬ）中の５，６－ジクロロピリジン－３－アミン（６８．０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン（２Ｍ、０．６２３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムを加えた。１０分後、氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－メチル７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応物を室温で１時間撹拌し、次に、一晩、８０℃に加熱した。反応物を０℃に冷却し、メタノールでクエンチした。溶媒を、窒素の流れ下で除去した。固体をメタノールに取り込み、セライトのパッドに通してろ過した。溶媒を濃縮し、粗化合物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６－１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．４５－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２：ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
実施例２は、メチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレート（中間体１ｄ）及び工程Ｂにおける（６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸及び工程Ｃにおける６－メトキシピリジン－３－アミンを用いて、実施例１について記載されるプロトコルにしたがって合成した。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５５０ ２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２－６．５７（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．３６－１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２０－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例３及び４（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000022
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（３０℃）
移動相：７０％のＣＯ２／３０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．６４ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．００ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２０－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝３．３０ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．００ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２０－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
以下に記載される実施例５～１３は、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｅ）及び工程Ｂにおける様々なボロン酸／エステル及び工程Ｃにおける様々なアニリンを用いて、実施例１について記載されるプロトコルにしたがって合成して、アルコール位置異性体の混合物を得た。
実施例５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000023
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．６２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．１．
実施例６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000024
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．５３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７４．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．８５－４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、４．０４－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０４－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５０－１．４４（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約６：１混合物。
実施例７及び８（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000025
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＣ（３０℃）
移動相：６５％のＣＯ２／３５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．２８ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０４－７．００（ｍ，１Ｈ）、４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．８７－４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０５－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４３（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝２．８５ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０４－７．００（ｍ，１Ｈ）、４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．８７－４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０５－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４３（ｍ，１Ｈ）．
実施例９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000026
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１０－８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２８－７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．８８－４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．４３（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１０：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000027
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．００ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．４５（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１１：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３０－８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．９８－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８７－４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３６－３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４４（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約３：１混合物。
実施例１１ａ：（ピーク１に対応する）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000028
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例１０）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＣ（３０℃）
移動相：６５％のＣＯ２／３５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．７４ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３０－８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、４．８８－４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、４．０７－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．３６－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ）、８．２７－８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２７－７．２２（ｍ，４Ｈ）、４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．９０－４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、４．０６－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．３４－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４１（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１２ａ：（ピーク１に対応する）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000029
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例１１）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＣ（３０℃）
移動相：５分で９５～５０％のＣＯ２／５～５０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝２．５９ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ）、８．２７－８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２７－７．２２（ｍ，４Ｈ）、４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．９０－４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、４．０６－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．３４－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000030
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２６－８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ，４Ｈ）、４．９７－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、４．５２－４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４７（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
以下に記載される実施例１４～１６は、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－３－ブロモ－６－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｇ）及び工程Ｂにおける様々なボロン酸／エステル及び工程Ｃにおける様々なアニリンを用いて、実施例１について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
実施例１４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000031
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．２．フッ素位置異性体の混合物。
実施例１５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000032
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．４２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１２－７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９０－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．６９－４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２７－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１．５８（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000033
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．２９－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９１－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．７０－４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．９７－３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．７１－１．５９（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
以下に記載される実施例１７～２３は、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｊ）及び工程Ｂにおける様々なボロン酸／エステル及び工程Ｃにおける様々なアニリンを用いて、実施例１について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
実施例１７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000034
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６３－４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３４－３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．７０（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１８：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000035
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５－４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．０６－５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．７４－４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３６－３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０７－３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．７９（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000036
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．２０－８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４－４．９７（ｍ，１Ｈ）、５．０３－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．７３－４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２４－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．７９（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例２０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000037
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．２３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例２１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000038
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ，２Ｈ）、５．２３－５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．９１－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．５８－４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６３（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例２２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000039
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６－５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．９６－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．５８－４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．６９（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例２３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000040
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．２５－５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．６９－４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．７０（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例２４：ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
表題化合物は、スキーム３に記載のような工程Ａ～Ｃを用いて、メチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレート（中間体１ｄ）から調製した。
工程Ａ：窒素下で、０℃で無水トルエン（１０ｍＬ）中の３，４－ジクロロアニリン（５６８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン（２Ｍ、３．９０ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムを加えた。１０分後、氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を０℃に再度冷却し、１ｄ（９５５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、２ｍＬのトルエンに溶解された）を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びメタノールでクエンチした。懸濁液をろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、１．７０－１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．０２－０．９８（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｂ：０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキサミド（５２５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．３２１ｍＬ）及び少しずつＺｎ（３６６ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物スラリーを室温で１５分間撹拌した。反応物をろ過し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ約７になるまで中和した。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２－１．３６（ｍ，３Ｈ）、０．９６－０．９０（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｃ：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１３３ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフタレン（３２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間にわたって１００℃で、マイクロ波中で加熱した。粗反応物をセライトに取り込み、溶媒を濃縮乾固させた。粗化合物を、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド（実施例２３）及び（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド（トランス）を得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．３５－１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．４４－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２４ａ及び２４ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000041
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド（実施例２３）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＣ（３０℃）
移動相：８５％のＣＯ２／１５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝２．８０ ｍｉｎ．方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０３－６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．４３－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝３．２６ ｍｉｎ．方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０３－６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．４３－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
以下に記載される実施例２５～４６は、メチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレート（中間体１ｄ）及び工程Ａにおける様々なアニリン及び様々な工程Ｃにおけるボロン酸エステル／酸を用いて、実施例２３について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
実施例２５：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000042
方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．３、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９－６．６６（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５－１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２１－０．１４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－フルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000043
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６－１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．４４－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２３－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000044
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．３５－１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．４４－０．４１（ｍ，１Ｈ）、０．２１－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２８及び２９（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（ピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（ピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000045
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（ピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＢ（３０℃）
移動相：７５％のＣＯ２／２５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．２８ ｍｉｎ．方法Ｃ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１－６．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８－１．２７（ｍ，２Ｈ）、０．４５－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２４－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝２．７６ ｍｉｎ．方法Ｃ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１－６．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８－１．２７（ｍ，２Ｈ）、０．４５－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２４－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３０及び３１（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000046
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＡ（３０℃）
移動相：８５％のＣＯ２／１５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝２．６３ ｍｉｎ．方法Ｄ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２－１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３４－１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．４６－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２４－０．１９（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝３．１９ ｍｉｎ．方法Ｄ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２－１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３４－１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．４６－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２４－０．１９（ｍ，１Ｈ）．
実施例３２：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000047
方法Ｃ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３－１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３３－１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．４６－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２５－０．１９（ｍ，１Ｈ）．
実施例３３：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（ピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000048
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｄｔ、Ｊ＝９．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０－１．２９（ｍ，２Ｈ）、０．４７－０．４１（ｍ，１Ｈ）、０．２５－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３４：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000049
方法Ｃ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２－１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３４－１．２９（ｍ，１Ｈ）、０．４６－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２３－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
実施例３５：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000050
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２－１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．４６－０．４１（ｍ，１Ｈ）、０．２３－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３６：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－フルオロピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000051
方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７－１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．４６－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２５－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３７：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－７－（ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000052
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、１．４０－１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３４－１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．４６－０．４１（ｍ，１Ｈ）、０．２３－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３８：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－７－（ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000053
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７－１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．４６－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
実施例３９：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－７－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000054
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２－１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２６－１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．４２－０．３７（ｍ，１Ｈ）、０．２０－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例４０：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000055
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，２Ｈ）、７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，８Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４－１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２１－０．１４（ｍ，１Ｈ）．
実施例４１：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－７－（２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000056
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９－１．２７（ｍ，２Ｈ）、０．４６－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２３－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例４２：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－メチルピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000057
方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３７－１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．４６－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２３－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例４３：ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（ピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．５０－８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１－１．２９（ｍ，２Ｈ）、０．４６－０．４２（ｍ，１Ｈ）、０．２６－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
実施例４３ａ及び４３ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（ピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（ピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000058
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（ピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド（実施例４３）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：３０×２５０ｍｍ ＩＣ（３０℃）
移動相：６５％のＣＯ２／３５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．６４ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．５０－８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１－１．２９（ｍ，２Ｈ）、０．４６－０．４２（ｍ，１Ｈ）、０．２６－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝２．８０ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．５０－８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１－１．２９（ｍ，２Ｈ）、０．４６－０．４２（ｍ，１Ｈ）、０．２６－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
実施例４４：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（ピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000059
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２９－８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０１－６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．６９－４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３３－４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ）、１．３７－１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．４５－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２４－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例４５及び４６（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000060
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＣ（３０℃）
移動相：７０％のＣＯ２／３０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．５０ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３６－１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．４５－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝２．５４ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３６－１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．４５－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
実施例４７：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
表題化合物は、スキーム３に記載のような工程Ａ～Ｃを用いて、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｅ）から調製した。
工程Ａ：窒素下で、０℃で無水トルエン（１００ｍＬ）中の３，４－ジクロロアニリン（４４．０ｇ、２７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン（２Ｍ、３１３ｍＬ、６２６ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムを加えた。１０分後、氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を０℃に再度冷却し、６００ｍＬのトルエン中のメチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｅ、２６．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の混合物を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）でゆっくりとクエンチした。懸濁液をろ過し、固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬを３回）及びメタノール（１００ｍＬを２回）で洗浄した。組み合わされた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗化合物を、ＰＥ及びＥｔＯＡｃを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキサミド及び（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキサミドの混合物を、淡黄色の固体としての５－ヒドロキシ生成物が優勢のアルコール位置異性体の２：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．９９－７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７９－７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．３８－５．３６（ｍ，０．７Ｈ）、５．１８－５．１７（ｍ，０．３Ｈ）、５．０２－５．０１（ｍ，０．３Ｈ）、４．８８－４．８６（ｍ，０．７Ｈ）、４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２２－２．１９（ｍ，０．７Ｈ）、２．１５－２．０８（ｍ，０．３Ｈ）、１．７４－１．６９（ｍ，１Ｈ）、０．８９－０．８５（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｂ：０℃でＴＨＦ（２４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキサミド及び（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキサミド（１４．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（１８．０ｍＬ）及びＺｎ粉末（２０．０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物スラリーを室温で２時間撹拌した。反応物をろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７になるまで中和した。化合物を酢酸エチル（２００ｍＬを３回）で抽出した。有機層を、水（２００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研和し、次に、ろ過し、固体を収集して、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキサミド及び（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキサミドの位置異性体混合物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０３－８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．０９－７．０７（ｄ，１Ｈ）、５．１５－５．０８（ｍ，２Ｈ）、４．８７－４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９１－３．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４４－１．４０（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｃ：１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキサミド及び（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（１３３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフタレン（５２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８．０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で、１００℃で１時間加熱した。反応混合物をセライト上に濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを、５－ヒドロキシ生成物が優勢なアルコール位置異性体の約２：１混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７９．０．
実施例４７ａ：（ピーク１に対応する）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000061
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例４７）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：３０×２５０ｍｍ ＩＣ（３０℃）
移動相：７０％のＣＯ２／３０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝３．５９ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５５－８．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６５－７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４７（ｍ，１Ｈ）．
以下に記載される実施例４８～６２は、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｅ）及び工程Ａにおける様々なアニリン及び工程Ｃにおける様々なボロン酸エステル／酸を用いて、実施例４７について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
実施例４８：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000062
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝５．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０４－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４９－１．４３（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約３：１混合物。
実施例４９：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．９６－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．８４－４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、４．０３－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約３：１混合物。
実施例４９ａ及び４９ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000063
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例４９）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＦ（３０℃）
移動相：６５％のＣＯ２／３５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．１０ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．８６－４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５０－１．４２（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝２．８１ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．８６－４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５０－１．４２（ｍ，１Ｈ）．
実施例５０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000064
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．０．アルコール位置異性体の混合物。
実施例５１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000065
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．８６－４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７－２．００（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４４（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約３：１混合物。
実施例５２：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．００－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．８７－４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４４（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約３：１混合物。
実施例５２ａ及び５２ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000066
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例５２）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＦ（３０℃）
移動相：５分で９５～５０％のＣＯ２／５～５０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝３．１５ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．０４－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８９－４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝４．１２ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．０４－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８９－４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
実施例５３：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．０．アルコール位置異性体の約３：１混合物。
実施例５３ａ及び５３ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000067
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例５３）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＣ（３０℃）
移動相：８０％のＣＯ２／２０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝２．１４ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８６－４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、４．０４－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５０－１．４２（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝２．７９ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８６－４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、４．０４－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５０－１．４２（ｍ，１Ｈ）．
実施例５４：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．８９－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．０７－４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４６（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約３：１混合物。
実施例５４ａ及び５４ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000068
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例５４）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＡＤ（３０℃）
移動相：８０％のＣＯ２／２０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝０．８０ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．９０－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、４．０７－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４５（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝１．２８ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．９０－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、４．０７－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４５（ｍ，１Ｈ）．
実施例５５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000069
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８０－４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、４．０２－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約３：１混合物。
実施例５６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000070
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５－４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．５９－４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、４．０６－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５０－１．４３（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約３：１混合物。
実施例５７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（２－アミノピリジン－４－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000071
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．５８－６．５５（ｍ，１Ｈ）、４．９８－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８５－４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．４９－１．４３（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約３：１混合物。
実施例５８：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000072
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１０－７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．０６－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．８５－４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１０－４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４６（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約２：１混合物。
実施例５９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000073
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．８８－４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．４６（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約２：１混合物。
実施例６０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000074
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、４．９２－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８１－４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０１－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．００－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約３：１混合物。
実施例６１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリミジン－５－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000075
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２－４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．８６－４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４６（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約２：１混合物。
実施例６２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000076
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４８．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８－５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．８９－４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．０９－４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４７（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約３：１混合物。
実施例６３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000077
記載される実施例６３は、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－メトキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－メトキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｆ）及び工程Ａにおける３，４－ジクロロアニリン及び工程Ｃにおける（２－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸を用いて、実施例４７について記載されるプロトコルにしたがって合成した。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０７．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、３．７６－３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４８（ｍ，１Ｈ）．メトキシ位置異性体の約４：１混合物。
実施例６４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000078
表題化合物は、スキーム４に記載のような工程Ａを用いて、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（中間体４ａ、実施例４８）から調製した。
工程Ａ：室温でＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｘｔａｌｆｌｕｏｒ－Ｅ（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ－３ＨＦ（０．０３１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。粗化合物をＤＣＭで３回抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを、フッ素位置異性体の不明な混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．０．
実施例６５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000079
実施例６５は、工程Ａにおける（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（中間体４ａ、実施例４９）を用いて、実施例６４について記載されるプロトコルにしたがって合成した。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９７－７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝７２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５－４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１６－３．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．７５（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の約４：１混合物。
実施例６６：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－シアノフェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000080
表題化合物は、スキーム２に記載のような工程Ａ～Ｂ及び工程Ｄを用いて、メチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレート（中間体１ｄ）から調製した。
工程Ａ：０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレート（１ｄ、４．７０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（４．４０ｍＬ）及び少しずつＺｎ粉末（５．００ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物スラリーを室温で１５分間撹拌した。反応物をろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ約７になるまで中和した。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、減圧下で乾燥させた。粗化合物（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－メチル８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレートを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６７．１．
工程Ｂ：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－メチル８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレート（８００ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．２７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフタレン（３００ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１１９ｍｇ、０．２４１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で、１００℃で１時間加熱した。セライトを反応混合物に加え、溶媒を減圧下で除去した。化合物を、ＦＣＣによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－メチル７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキシレート（シス）及び（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－メチル７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキシレート（トランス）を得た。シスＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６０．１．トランスＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６０．１．
工程Ｃ：０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－メチル７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及び５－アミノ－２－クロロベンゾニトリル（４４．０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、０．４３４ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、０．４３４ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で４時間にわたって撹拌し続けた。セライトを加え、溶媒を濃縮した。粗化合物を、ＦＣＣによって精製して、表題化合物（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－シアノフェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミドを得た。方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３４－１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２０－１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．４３－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２１－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
以下に記載される実施例６７～７６は、メチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレート（中間体１ｄ）及び工程Ｂにおける様々なボロン酸／エステル及び工程Ｄにおける様々なアニリンを用いて、実施例６６について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
実施例６７：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000081
方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４２－１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３３－１．２７（ｍ，１Ｈ）、０．４５－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２１－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例６８：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000082
方法Ｃ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３３－１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．１８－１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．４３－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２１－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例６９：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000083
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０８－７．０１（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３５－１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１９－１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．４３－０．３７（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
実施例７０：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（５－メチルチアゾール－２－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000084
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３７－１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．０９－１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２３－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例７１：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000085
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．３６－１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２１－１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３７（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
実施例７２及び７３（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミドカルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000086
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミドカルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＡ（３０℃）
移動相：８５％のＣＯ２／１５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝２．６１ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２６－１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．４５－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２４－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝３．２３ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２６－１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．４５－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２４－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
実施例７４：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000087
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３５－１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２４－１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２１－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例７５：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（ピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000088
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７－１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例７６：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000089
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４－ １．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２３－１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．４３－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．１９－０．１４（ｍ，１Ｈ）．
実施例７７：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
表題化合物は、スキーム２に記載のような工程Ａ～Ｂ及び工程Ｄを用いて、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｅ）から調製した。
工程Ａ：１：１のＴＨＦ：水（１５ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（１ｅ、１．４０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．６１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｚｎ粉末（７３５ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、組み合わされたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－メチル５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及び（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－メチル６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレートを、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．２９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７１．１．
工程Ｂ：４：１の１，４－ジオキサン：水（１５ｍＬ）中の工程Ａからの粗生成物（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－メチル５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及び（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－メチル６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３８６ｍｇ、１．７６３ｍｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフタレン（９１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３６．２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１０１ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、マイクロ波反応器中で１時間にわたって１１０℃で温めた。反応を、同一の条件下で合計４回、同じ規模で繰り返した。反応混合物を組み合わせて、セライト上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－メチル５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－メチル６－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを、アルコール位置異性体（シス）の混合物として、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－メチル５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－メチル６－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを、アルコール位置異性体（トランス）の混合物として得た。シス：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．２９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６４．２．トランス：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．３３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６４．２．
工程Ｃ：室温でＴＨＦ（体積：１６ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－メチル５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－メチル６－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（３３８ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）及び３，４－ジクロロアニリン（４１６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＨＭＤＳ（５．１４ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを、５－ヒドロキシ生成物が優勢なアルコール位置異性体の約８：１混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．９０－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、３．９８－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．９６－２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．０９－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．３７（ｍ，１Ｈ）．
実施例７７ａ及び７７ｃ（ピーク１及びピーク３ａに対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000090
実施例７７ｂ及び７７ｄ（ピーク２及びピーク３ｂに対応する）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000091
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるアルコール位置異性体の約８：１混合物としてのｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例７７）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＡＤ－Ｈ（３０℃）
移動相：８０％のＣＯ２／２０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝２．１４ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．００－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．１９－３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．９６－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４４－１．３７（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝３．５６ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６４－４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．５７－４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４８（ｍ，１Ｈ）．
ピーク３：ＳＦＣ保持時間＝４．２２分。超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離された第３の溶出ピークを濃縮し、以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによって再度精製して、以下に列挙される化合物を得た：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＡＳ－Ｈ（３０℃）
移動相：８５％のＣＯ２／１５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク３ａ：ＳＦＣ 保持時間＝１．４４ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．００－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．１９－３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．９６－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４４－１．３７（ｍ，１Ｈ）．
ピーク３ｂ：ＳＦＣ 保持時間＝２．０４ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６４－４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．５７－４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４８（ｍ，１Ｈ）．
以下に記載される実施例７８～９１は、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｅ）及び工程Ｂにおける様々なボロン酸／エステル及び工程Ｄにおける様々なアニリン／アミンを用いて、実施例７７について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
実施例７８：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000092
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．２２－３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．００－２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．４１（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約３：１混合物。
実施例７９：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000093
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．２０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．２．アルコール位置異性体の混合物。
実施例８０：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000094
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３７－８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．００－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．９５－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１３－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．４３－１．３６（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約５：１混合物。
実施例８１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000095
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．５７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．００－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．９３－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、３．９９－３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９９－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１１－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４４－１．３６（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約５：１混合物。
実施例８２：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリミジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000096
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．１．アルコール位置異性体の混合物。
実施例８３及び８４（ピーク１及びピーク２Ａに対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000097
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるアルコール位置異性体の混合物としてのｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＡ（３０℃）
移動相：８０％のＣＯ２／２０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．９６ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２－４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．１９－３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０１－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：保持時間＝３．０３分で超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離された第２の溶出ピークを濃縮し、以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによって再度精製して、以下に列挙される化合物を得た：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＡＤ－Ｈ（３０℃）
移動相：８０％のＣＯ２／２０％のＩＰＡ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク２Ａ：第１の溶出ピーク。ＳＦＣ 保持時間＝２．１８ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２－４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．１９－３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０１－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ）．
実施例８５：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000098
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．２２－３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．００－２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．３７（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例８６：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000099
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７６－７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６６－４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．５８－４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０３－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例８７：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000100
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５０－８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．２５（ｍ，２Ｈ）、５．０４－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．９６－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０１－２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．３７（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約５：１混合物。
実施例８８：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000101
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４９－８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７４－７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．２５（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．９６－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、４．０２－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０２－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３７（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例８９：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000102
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５０－８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、４．６９－４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ）、２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．４８（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例９０：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．１．アルコール位置異性体の混合物。
実施例９０ａ及び９０ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000103
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるアルコール位置異性体の混合物としてのｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例９０）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＦ（３０℃）
移動相：７０％のＣＯ２／３０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．２９ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．０６－５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．３５－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．３８（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝１．９５ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．０６－５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．３５－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．３８（ｍ，１Ｈ）．
実施例９１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000104
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ）、５．１１－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９６－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．０２－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．０５－３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．４９－１．４０（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約５：１混合物。
以下に記載される実施例９２～１０２は、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－３－ブロモ－６－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｇ）及び工程Ｂにおける様々なボロン酸／エステル及び工程Ｄにおける様々なアニリンを用いて、実施例７７について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
実施例９２及び９４（ピーク１及びピーク３に対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000105
実施例９３及び９５（ピーク２及びピーク４に対応する）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000106
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるフッ素位置異性体の混合物としてのｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＦ（３０℃）
移動相：５分で９５～５０％のＣＯ２／５～５０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝２．４５ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．３、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４－５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．９２－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．６５－４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２３－２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．７９（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝２．７５ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．６８－４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４１－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．６８（ｍ，１Ｈ）．
ピーク３：ＳＦＣ 保持時間＝２．８５ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．３、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，０Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４－５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．９２－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．６５－４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２３－２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．７９（ｍ，１Ｈ）．
ピーク４：ＳＦＣ 保持時間＝３．１２ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．６８－４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４１－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．６８（ｍ，１Ｈ）．
実施例９６：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000107
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５－５．０３（ｍ，１Ｈ）、５．０１－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７４－４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．２５－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例９７：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000108
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４－５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．７１－４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．２４－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例９８：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000109
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６－５．０５（ｍ，１Ｈ）、５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．７５－４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．２４－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６７（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例９９：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000110
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８－７．０４（ｍ，１Ｈ）、５．２６－５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．９９－４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．７５－４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．０４－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２４－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１００：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000111
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５－５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．７４－４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．２３－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６５（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１０１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000112
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．４３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３１．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９５－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０３－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１０２：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（５－メチルチアゾール－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000113
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５－５．０４（ｍ，１Ｈ）、５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．７５－４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２４－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６８－１．５３（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の約８：１混合物。
以下に記載される実施例１０３～１１６は、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｊ）及び工程Ｂにおける様々なボロン酸／エステル及び工程Ｄにおける様々なアニリンを用いて、実施例７７について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
実施例１０３：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000114
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．１６－５．０１（ｍ，１Ｈ）、５．０１－４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．２４－３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０２－２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１０４：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000115
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１－４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．６７－４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４３－２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．６５（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１０５：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000116
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０８－７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１３－４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．６８－４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９６－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．７７（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１０６：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000117
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３－５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．６４－４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．０８－４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．７９（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１０７：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000118
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３－４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．７０－４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９９－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．６７（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１０８：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－６－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000119
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４－５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．６６－４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１２－４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．２１－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２４－２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．８１（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１０９：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000120
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４－７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３－４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．６９－４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．００－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．６７（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１１０：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－６－フルオロ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000121
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４－５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．９３－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．６４－４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０９－４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１１１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000122
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．１３－４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．９９－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．６９（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１１２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－フルオロ－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000123
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．２５－５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．６８－４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２１－４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の約５：１混合物。
実施例１１３：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000124
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、５．１０－４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．５６－４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１１－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６５（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１１４：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－フルオロ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000125
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、５．２０－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．８９－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．１４－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の約５：１混合物。
実施例１１５：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000126
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３７－８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４－４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４４－２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．６７（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１１６：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－フルオロ－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000127
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．５８－４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ）．フッ素位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１１７：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000128
表題化合物は、スキーム３に記載のような工程Ａ～Ｃを用いて、メチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレート（中間体１ｄ）から調製した。
工程Ａ：Ｎ２下で、０℃で無水トルエン（１０ｍＬ）中の３，４－ジクロロアニリン（５６８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン（２Ｍ、３．９ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムを加えた。１０分後、氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を０℃に再度冷却し、１ｄ（９５５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、２ｍＬのトルエンに溶解された）を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びメタノールでクエンチした。懸濁液をろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、１．７０－１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．０２－０．９８（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｂ：０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキサミド（５２５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．３２１ｍＬ）及び少しずつＺｎ粉末（３６６ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物スラリーを室温で１５分間撹拌した。反応物をろ過し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ約７になるまで中和した。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２－１．３６（ｍ，３Ｈ）、０．９６－０．９０（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｃ：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１３３ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフタレン（３２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間にわたって１００℃で、マイクロ波中で加熱した。粗反応物をセライトに取り込み、溶媒を濃縮乾固させた。粗化合物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド（シス）及び（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド（実施例１１７）を得た。方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２－７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３３－１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．１８－１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．４３－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２１－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
以下に記載される実施例１１８～１３７は、メチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタ－６－エン－６－カルボキシレート（中間体１ｄ）及び工程Ａにおける様々なアニリン及び工程Ｃにおける様々なボロン酸エステル／酸を用いて、実施例１１７について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
実施例１１８：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000129
方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７－６．４５（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３－１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．１９－１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．４２－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２０－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１９：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－フルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000130
方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｔ、Ｊ＝５．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４－１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２０－１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．４３－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．１９－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２０：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000131
方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１－１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．１９ －１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．４２－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２１－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２１：ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３３－１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２１－１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．４３－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２１－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２１ａ及び１２１ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000132
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド（実施例１２１）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＢ（３０℃）
移動相：９０％のＣＯ２／１０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．２８ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３４－１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２１－１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．４３－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝１．６６ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３４－１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２１－１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．４３－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２２：ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６－１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２１－１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２２ａ及び１２２ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000133
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド（実施例１２２）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＢ（３０℃）
移動相：８５％のＣＯ２／１５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．８６ ｍｉｎ．方法Ｄ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０３－７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７－１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２２－１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．４５－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝２．４３ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０３－７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７－１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２２－１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．４５－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２３：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000134
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３４－８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３３－１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２２－１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２１－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２４：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000135
方法Ｃ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２６－１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．４５－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２３－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２５：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（ピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000136
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．３５－８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４－１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２１－１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２１－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２６：ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（ピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２１－１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．４５－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２６ａ及び１２６ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（ピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（ピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000137
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（ピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド（実施例１２６）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＢ（３０℃）
移動相：８５％のＣＯ２／１５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．８８ ｍｉｎ．方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６－１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２２－１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２３－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝２．４３ ｍｉｎ．方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６－１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２２－１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２３－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２７：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000138
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３５－８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２４－１．１９（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２３－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２８：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000139
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０－１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．２２－１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２９：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－フルオロピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000140
方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５－１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２２－１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．４５－０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２３－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３０：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000141
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７－１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２４－１．１８（ｍ，１Ｈ）、０．４５ －０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．２３－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３１：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000142
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２０－１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３２：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000143
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９－１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．４１－０．３６（ｍ，１Ｈ）、０．１８－０．１３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３３：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000144
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，８Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１－１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１８－１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．４３－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２０－０．１４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３４：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000145
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２１－１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．４５－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２２－１．１６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３５：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（２－メチルピリミジン－５－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000146
方法Ｂ ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３５－１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２０－１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．２２－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３６：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－７－（ピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000147
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７－４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．４５－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２４－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３７：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－（ピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－６－カルボキサミド
Figure 0007229945000148
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５－１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２１－１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．４５－０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２１－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
以下に記載される実施例１３８～１５４は、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｅ）及び工程Ａにおける様々なアニリン及び工程Ｃにおける様々なボロン酸エステル／酸を用いて、実施例１１７について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
実施例１３８：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000149
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４３－１．３６（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約４：１混合物。
実施例１３９：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．０．アルコール位置異性体の約４：１混合物。
実施例１３９ａ及び１３９ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000150
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるアルコール位置異性体の約４：１混合物としてのｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例１３９）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＢ（３０℃）
移動相：８５％のＣＯ２／１５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝２．４０ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．９２－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．２０－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．４３－１．３６（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝３．５９ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．９２－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．２０－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．４３－１．３６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４０：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000151
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．０．アルコール位置異性体の混合物。
実施例１４１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000152
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．９８－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０５－３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３５（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約６：１混合物。
実施例１４２：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、５．０３－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．３５－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３７（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約４：１混合物。
実施例１４２ａ及び１４２ｂ（ピーク１及びピーク２Ａに対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000153
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるアルコール位置異性体の約４：１混合物としてのｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例１４２）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＡＤ－Ｈ（３０℃）
移動相：７５％のＣＯ２／２５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．３０ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．９５－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０１－２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３９（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：保持時間＝４．２２分で超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離された第２の溶出ピークを濃縮し、以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによって再度精製して、以下に列挙される化合物を得た：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＣ（３０℃）
移動相：８０％のＣＯ２／２０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク２Ａ：第１の溶出ピーク。ＳＦＣ 保持時間＝１．２１ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．９５－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０１－２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４３：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000154
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ，２Ｈ）、４．９３－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．８８－４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．０３－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９１－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０９－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．３４（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約５：１混合物。
実施例１４４：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000155
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８９－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．９７－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，６Ｈ）、３．０６－３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９１－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１１－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．３５（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約４：１混合物。
実施例１４５：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６１－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．３９（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約５：１混合物。
実施例１４５ａ及び１４５ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000156
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるアルコール位置異性体の約５：１混合物としてのｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例１４５）のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＡＤ－Ｈ（３０℃）
移動相：９０％のＣＯ２／１０％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝３．４４ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６１－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４３－３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．３９（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝４．５６ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６１－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４６：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000157
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝５．２、Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９－５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．９６－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６３－３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．０２－２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．４０（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約５：１混合物。
実施例１４７：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000158
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．０１－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０２－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１３－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３７（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約４：１混合物。
実施例１４８：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000159
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，２Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．０２－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０１－２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．４４－１．３８（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約４：１混合物。
実施例１４９：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（２－アミノピリジン－４－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000160
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９８－７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．３７－６．３０（ｍ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、４．９５－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８５－４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．０１－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９０－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．０７－２．００（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．３５（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約４：１混合物。
実施例１５０：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000161
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７９．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５０－８．４７（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．９９－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９９－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１１－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約４：１混合物。
実施例１５１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリミジン－５－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000162
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．３９－３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０６－３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３８（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約２：１混合物。
実施例１５２：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000163
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．１．アルコール位置異性体の混合物。
実施例１５３：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000164
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８１－４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、３．９７－３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．２７－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０４－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．３２（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約４：１混合物。
実施例１５４：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000165
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４８．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９－５．０２（ｍ，１Ｈ）、５．０２－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．０５－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１２－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の約５：１混合物。
実施例１５５：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000166
以下に記載される実施例１５５は、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－メトキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート及びメチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ブロモ－６－メトキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｆ）及び工程Ａにおけるジクロロアニリン及び工程Ｃにおける（２－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸を用いて、実施例１１７について記載されるプロトコルにしたがって合成した。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０７．０．アルコール位置異性体の混合物。
実施例１５６及び１５７（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５，６－ジヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５，６－ジヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000167
表題化合物は、スキーム５に記載のような工程Ａ～Ｅ及び工程Ｇ、続いて、キラルクロマトグラフィーによる鏡像異性体の分離を用いて、メチル３－ブロモ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－２－カルボキシレート（中間体１ｃ）から調製した。
工程Ａ：１：１のアセトン／水（２００ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－２－カルボキシレート（１０．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＭＯ（５．８５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でアセトン（１５ｍＬ）中の四酸化オスミウム（０．２２０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を、室温までゆっくりと温め、次に、室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬを３回）で抽出した。組み合わされたＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣによって精製して、メチル３－ブロモ－５，６－ジヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（６．５ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．０１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）．
工程Ｂ：トルエン（１５０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５，６－ジヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（３．８１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（ジメトキシメチル）ベンゼン（２．６３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びｐＴｓＯＨ（１３７ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＦＣＣによって精製して、メチル６－ブロモ－２－フェニル－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－４，７－エポキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキシレートを、ジアステレオマーの２：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５１－７．３５（ｍ，６．５Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，０．５Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７７－４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．６８－４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，４．５Ｈ）．ジアステレオマーの２：１混合物：
工程Ｃ：トルエン（３０ｍＬ）中の３，４－ジクロロアニリン（０．６２８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトルエン（２．１０ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ）中２．０ＭのＭｅ３Ａｌを加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に、トルエン（２０ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－２－フェニル－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－４，７－エポキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキシレート（１．１４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下して加えた。得られた反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた有機溶媒を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣによって精製して、（３ａＳ，４Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－６－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フェニル－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－４，７－エポキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド（４５０ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．０．
工程Ｄ：０℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－６－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フェニル－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－４，７－エポキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド（６５０ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．２９９ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、亜鉛粉末（３４２ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物スラリーを室温に温め、１５分間撹拌した。反応混合物をろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７になるまで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗混合物を、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、（３ａＳ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フェニル－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－４，７－エポキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドを得て、それを次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６２及び１．６６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０４．１．
工程Ｅ：（３ａＳ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－フェニル－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－４，７－エポキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１１７ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１１．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３０．８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の混合物に、３：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）を充填し、窒素でパージした。得られた反応混合物を、マイクロ波中で１時間にわたって１００℃で温めた。反応混合物をろ過し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－（２－メチルピリジン－４－イル）－２－フェニルヘキサヒドロ－４，７－エポキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９７．２．
工程Ｇ：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－６－（２－メチルピリジン－４－イル）－２－フェニルヘキサヒドロ－４，７－エポキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド（１３３ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（１１９ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ（１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）中１．０ＭのＢＣｌ３を滴下して加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、ＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５，６－ジヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを、鏡像異性体の混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．１．
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５，６－ジヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた：
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ ＩＡ（３０℃）
移動相：７５％のＣＯ２／２５％のＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：２ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ 保持時間＝１．４７ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ 保持時間＝２．５４ ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．２．
以下に記載される実施例１５８～１６３は、メチル３－ブロモ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－２－カルボキシレート（中間体１ｃ）及び工程Ｃにおける様々なアニリン及び工程Ｅにおける様々なボロン酸エステル／酸を用いて、実施例１５６について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
実施例１５８：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５，６－ジヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000168
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．２．
実施例１５９：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５，６－ジヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000169
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．２．
実施例１６０：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５，６－ジヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000170
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．１．
実施例１６１：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５，６－ジヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000171
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．２．
実施例１６２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000172
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０－８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２４－４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３５－３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６３：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５，６－ジヒドロキシ－Ｎ－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000173
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２４－４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９７－３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６４：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000174
表題化合物は、スキーム６に記載のような工程Ａを用いて、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（５ａ、ここで、Ｒ２＝３，４－ジクロロフェニル及びＡｒ＝６－メチルピリジン－３－イルである、実施例１３８）から調製した。
工程Ａ：室温でＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｘｔａｌｆｌｕｏｒ－Ｅ（２２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０２１ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。粗混合物をＤＣＭで３回抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、ＦＣＣによって精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝７１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５－４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８１－３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１５－３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．１２－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１６５：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000175
実施例１６５は、工程Ａにおける（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（５ａ、ここで、Ｒ２＝３，４－ジクロロフェニル及びＡｒ＝２－メトキシピリジン－４－イルである、実施例１３９）を用いて、実施例１６４について記載されるプロトコルにしたがって合成した。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１３－８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５－６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、５．３１－５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．８４－４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８０－３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１１－３．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．９１（ｍ，２Ｈ）．アルコール位置異性体の約２：１混合物。
実施例１６６：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－（ジメチルアミノ）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000176
表題化合物は、スキーム６に記載のような工程Ｂ及びＣを用いて、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（５ａ、ここで、Ｒ２＝３，４－ジクロロフェニル及びＡｒ＝２－メチルピリジン－４－イルである、実施例７７）から調製した。
工程Ｂ：室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチン試薬（４３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣによって精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－５－オキソ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．０．
工程Ｃ：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－５－オキソ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（０．１５３ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）中の１滴の酢酸及びジメチルアミンを加えた。反応物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次に、５０℃で２時間温めた。反応混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗化合物を、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－（ジメチルアミノ）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．４８－４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．１３－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．４０（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
以下に記載される実施例１６７～１７７は、中間体５ａ及び工程Ｃにおける様々なアミンを用いて、実施例１６６について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
実施例１６７：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－（メチルアミノ）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000177
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．４９－４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，１Ｈ）、３．１５－３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９９－１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２０（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１６８：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000178
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．６０－４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．０１－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．５０－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２２－３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．２０（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１６９：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000179
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．２．アルコール位置異性体の混合物。
実施例１７０：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000180
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．２．アルコール位置異性体の混合物。
実施例１７１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－（メチルアミノ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000181
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２６ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．５６－４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１６－３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．２７－１．２１（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１７２：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－（ジメチルアミノ）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000182
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５５－４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２５－４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１３－３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．９０－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．３９（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１７３：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000183
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５９－４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３６－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２２－３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．２２（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１７４：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－（メチルアミノ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000184
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．９４－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５８－４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２０－３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．９９－１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．２２（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１７５：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－（ジメチルアミノ）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000185
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２－７．００（ｍ，１Ｈ）、４．９８－４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．５７－４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２５－４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１７－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．３８（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１７６：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000186
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．９２－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．６０－４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３５－３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．６３－２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１７７：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－５－モルホリノ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000187
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．１．アルコール位置異性体の混合物。
実施例１７８：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－５－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000188
表題化合物は、スキーム６に記載のような工程Ｂ及びＤを用いて、単一の鏡像異性体（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（５ａ、ここで、Ｒ２＝３，４－ジクロロフェニル及びＡｒ＝２－メチルピリジン－４－イルである、実施例７７ａ）から調製した。
工程Ｂ：室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチン試薬（４３１ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣによって精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－５－オキソ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．０．
工程Ｄ：室温でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－５－オキソ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（１０．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＭｇＢｒ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ（３５．４μｌ、０．１０６ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。さらなるＭｅＭｇＢｒ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ（３５．４μｌ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣによって精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－５－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０７．２．
実施例１７９：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－５－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000189
実施例１７９は、単一の鏡像異性体（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例７７ｃ）を用いて、実施例１７８について記載されるプロトコルにしたがって合成した。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０７．２．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１８０：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000190
表題化合物は、スキーム６に記載のような工程Ｂ及びＥを用いて、単一の鏡像異性体（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（５ａ、ここで、Ｒ２＝３，４－ジクロロフェニル及びＡｒ＝２－メチルピリジン－４－イルである、実施例７７ａ）から調製した。
工程Ｂ：室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチン試薬（４３１ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣによって精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－５－オキソ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．０．
工程Ｅ：室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中の１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－５－オキソ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ４（６．９６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣによって精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１８－７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３３－４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４６（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１８１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 0007229945000191
実施例１８１は、単一の鏡像異性体（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例７７ｃ）を用いて、実施例１８０について記載されるプロトコルにしたがって合成した。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３６－８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．４２－４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．６３－３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４５（ｍ，１Ｈ）．アルコール位置異性体の＞２０：１混合物。
実施例１８２．表１に示されるように、化合物のラット及びヒト肝臓ミクロソームの両方において、オキサビシクロコアへの５Ｓ－ヒドロキシル基への組み込みが、ＣＹＰ３Ａ４阻害及び固有クリアランスを低減する。
Figure 0007229945000192
生物学的アッセイ
以下のアッセイ：（１）軟骨細胞分化を測定するためのＩＩ型コラーゲンアッセイ；（２）正常なヒト関節軟骨細胞（ＮＨＡＣ）及びＣ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞株における軟骨細胞肥大を防止する化合物の能力を決定するためのアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性アッセイ；及び（３）カルシウム流出アッセイにおいて、本発明の化合物を評価した。
Figure 0007229945000193
細胞培養
正常なヒト関節軟骨細胞（ＮＨＡＣ）を、ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入し、Ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ（ＣＧＭ；Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）中で増殖させた。Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞株（クローン８）を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入し、１０％のＦＢＳ及び抗生物質／抗真菌剤（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）が補充されたＤＭＥＭ／高グルコース中で増殖させた。ヒト軟骨前駆細胞（ＣＰＣ）を、単一細胞へと分離されたヒト初代関節軟骨細胞（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から得て、Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ（ＭＳＣＧＭ；Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ ＭＤ）中でクローン的に増殖させ、軟骨形成、骨形成及び脂肪生成分化を通して間葉前駆細胞として確認した。細胞をＦＡＣＳ選別し、ＣＤ１６６及びＣＤ１０５について９８％超が陽性であると分かった。ＣＰＣを、２０継代まで培養し、細胞のプロファイル、成長又は分化速度の変化は確認されなかった。
ＩＩ型コラーゲンアッセイ及び定量
初代ＣＰＣにおいて軟骨形成を開始させるために、ＭＳＣＧＭ中のＣｏｓｔａｒ ９６ウェルプレートにおいてウェル当たり８０００個の細胞を平板培養した。２４時間後、ＭＳＣＧＭを除去し、１％のＦＢＳを含有するＤＭＥＭと交換した。次に、試験化合物を、指示される用量で各ウェルに加えた。培養物を、３７℃で１８日間増殖させた。１％のＦＢＳを含有するさらなる５０μｌのＤＭＥＭの培地の補充を、軟骨形成誘導の１０日後に与えた。
ＩＩ型コラーゲンの存在を検出するために、ｈＣＰＣを、２０分間にわたって１０％のホルマリンで固定し、１０分間にわたって、０．１％のｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、０．２ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼ２を含有するＰＢＳで透過処理し、室温で１時間にわたって、５％のＢＳＡを含有するＰＢＳでブロックした後、４℃で一晩、１％のＢＳＡを含有するＰＢＳ中で一次抗体（抗ＩＩ型コラーゲン抗体）と共にインキュベートした。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、室温で１時間にわたってフルオロフォア結合二次抗体及びＨｏｅｃｈｓｔ色素と共にインキュベートした後、ＰＢＳで３回洗浄した。
染色の総強度を、蛍光顕微鏡法によって画像化し、及び／又はＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｍｉｃｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）によるハイコンテントイメージングによって定量した。データ分析を、カスタマイズされた多波長細胞選別アプリケーションを用いて行った。
ＮＨＡＣにおけるアルカリホスファターゼ染色及び定量
ＮＨＡＣにおける分化を開始させるために、ＣＧＭ培地（Ｌｏｎｚａ）中のＣｏｓｔａｒ ９６ウェルプレートにおいてウェル当たり１６，０００個の細胞を平板培養した。２４時間後、ＭＳＣＧＭを除去し、１％のＦＢＳを含有するＤＭＥＭと交換した。次に、試験化合物を、指示される用量で各ウェルに加えた。培養物を、３７℃で１０日間増殖させた。
肥大細胞の存在を検出するために、ＮＨＡＣを、２０分間にわたって１０％のホルマリン及びＨｏｅｓｃｈｓｔ色素で固定し、ＰＢＳですすぎ、次に、ナフトールＡＳ－ＭＸリン酸塩アルカリ溶液と共にファストブルーＲＲソルトで染色した。細胞が青色に変化したのが観察されたら、３７℃で約２時間後、それらをＰＢＳで３回洗浄した。
染色の総強度を、６５１波長を用いて、蛍光顕微鏡法によって画像化し、及び／又はＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｍｉｃｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）によるハイコンテントイメージングによって定量した。データ分析を、カスタマイズされた多波長細胞選別アプリケーションを用いて行った。
Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２におけるアルカリホスファターゼ染色及び定量
Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２、クローン８（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ－２２６）において分化を開始させるために、１０％のＦＢＳ及び１×抗生物質／抗真菌剤（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＶ３００７９．０１）を含有するＤＭＥＭ／高グルコース（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３００２２．０１）中の３８４ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣｅｌｌＣａｒｒｉｅｒ Ｕｌｔｒａプレートにおいてウェル当たり４，０００個の細胞を平板培養した。２４時間後、次に、試験化合物を、指示される用量で各ウェルに加えた。培養物を、３７℃で６日間増殖させた。
肥大細胞の存在を検出するために、Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２を、２０分間にわたって４％のパラホルムアルデヒド及びＨｏｅｓｃｈｓｔ色素で固定し、ＰＢＳですすぎ、次に、ナフトールＡＳ－ＭＸリン酸塩アルカリ溶液と共にファストブルーＲＲサルトで染色した。細胞が青色に変化したのが観察されたら、３７℃で約３時間後、それらをＰＢＳで６回洗浄した。
ＡＬＰ染色を、５６１波長を用いて、蛍光顕微鏡法によって画像化し、及び／又はＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｍｉｃｒｏ Ｃｏｎｆｏｃａｌ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）によるハイコンテントイメージングによって定量した。データ分析を、ウェル当たりのＡＬＰ陽性細胞の数を調べるカスタマイズされた多波長細胞選別アプリケーションを用いて行った。
カルシウム流出アッセイ及び定量
ＮＨＡＣを、４ｕｌの体積中でウェル当たり２０００個の細胞で、１５３６ Ｇｒｅｉｎｅｒプレートにおいて平板培養した。２４時間後、次に、４ｕｌのカルシウム５色素溶液（５ｍＭのプロベネシドを含有するハンクス平衡塩／ＨＥＰＥＳ緩衝液）を加え、室温で１時間インキュベートした。４７０～４９５ｎｍの励起波長及び５１５～５７５ｎｍの発光波長における蛍光読み取りを、ＦＬＩＰＲハイスループットスクリーニングシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて行った。次に、試験化合物を、指示される用量で各ウェルに加えた。化合物の分配の前、及び６０リードについて１秒の第１の間隔及び２０リードについて３秒の第２の間隔を用いた後、シグナルを測定した。データを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｃｒｅｅｎＷｏｒｋｓ（登録商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて分析した。
以下のアッセイにおける本発明の化合物の活性が、表３にまとめられている。説明：（Ａ）カルシウム流出アッセイ；（Ｂ）ＩＩ型コラーゲンアッセイ；（Ｃ）ＮＨＡＣにおけるアルカリホスファターゼアッセイ；及び（Ｄ）Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２におけるアルカリホスファターゼアッセイ。
Figure 0007229945000194
Figure 0007229945000195
Figure 0007229945000196
Figure 0007229945000197
Figure 0007229945000198
Figure 0007229945000199
Figure 0007229945000200
Figure 0007229945000201
Figure 0007229945000202
Figure 0007229945000203
Figure 0007229945000204
Figure 0007229945000205
Figure 0007229945000206
Figure 0007229945000207
Figure 0007229945000208
Figure 0007229945000209
Figure 0007229945000210
Figure 0007229945000211
Figure 0007229945000212
Figure 0007229945000213
Figure 0007229945000214
Figure 0007229945000215
Figure 0007229945000216
Figure 0007229945000217
Figure 0007229945000218
本明細書に記載される実施例及び実施形態が、例示のためのものに過ぎず、それを考慮して、様々な変更又は変形が、当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることが理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式Ｉ
Figure 0007229945000219
（式中、Ｒ ０ が、水素又はＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ２ が、フェニル；５員若しくは６員ヘテロアリール又は５員若しくは６員ヘテロシクリル（それぞれが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する）であり；ここで、Ｒ ２ が、非置換であるか、又はハロ、Ｃ １～６ アルキル、ハロ置換Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロ置換Ｃ １～６ アルコキシ、シアノ、Ｃ １～６ アルキルスルホニル、非置換であるか又はハロ若しくはＣ １～６ アルキルで置換されるフェニルから独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ ３ が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ ３ が、非置換であるか、又はハロ、Ｃ １～６ アルキル、ハロ置換Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ又は－ＮＲ ５ Ｒ ６ から独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ４ａ 、及びＲ ４ｂ がそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ アルキル、－ＮＲ ７ Ｒ ８ 又は－ＮＲ ７ －（ＣＲ ９ Ｒ １０ ） ２～４ －ＯＲ １１ であり；又はここで、Ｒ １ａ 及びＲ １ｂ の１つが、Ｒ ４ａ 及びＲ ４ｂ の１つと一緒に、前記Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ４ａ 及びＲ ４ｂ がそれぞれ結合される２個の炭素原子と共にシクロプロピルを形成し；
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 及びＲ １１ がそれぞれ、独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ８ が、水素、Ｃ ３～７ シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ ８ の前記Ｃ ３～７ シクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はヒドロキシ若しくはＣ １～６ アルキルで置換され；
或いは、Ｒ ５ 及びＲ ６ 又はＲ ７ 及びＲ ８ が、－ＮＲ ５ Ｒ ６ 又は－ＮＲ ７ Ｒ ８ のそれぞれにおいてそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ただし、Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ４ａ 、及びＲ ４ｂ が全て水素であることはできず；
さらに、ただし、Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ４ａ 、又はＲ ４ｂ がＣ １～６ アルキルである場合、同じ炭素環原子上の他の置換基が水素でない）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
［２］
前記化合物が、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）、（１Ｄ）、（１Ｅ）、（１Ｆ）、（１Ｇ）、（１Ｈ）、（１Ｉ）、（１Ｊ）、（１Ｋ）、（１Ｌ）、（２Ａ）、（２Ｂ）、（２Ｃ）、（２Ｄ）、（２Ｅ）、（２Ｆ）、（２Ｇ）、（２Ｈ）、（２Ｉ）、（２Ｊ）、（２Ｋ）又は（２Ｌ）；
Figure 0007229945000220
のものである、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
［３］
前記化合物が、式（１Ａ）、式（１Ｃ）、式（１Ｇ）、式（１Ｌ）、式（２Ａ）、式（２Ｃ）、式（２Ｇ）又は式（２Ｌ）のものである、［２］に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
［４］
Ｒ １ａ 及びＲ １ｂ の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシル、フルオロ、メトキシ、メチルアミノ、（２－ヒドロキシエチル）アミノ、ジ－メチルアミノ、モルホリン－４－イル、メチル、（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）又は（３－ヒドロキシシクロブチル）アミノである、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］
Ｒ １ａ 及びＲ １ｂ の一方が水素であり、他方がヒドロキシルであり；Ｒ ４ａ 及びＲ ４ｂ が水素である、［４］に記載の化合物。
［６］
Ｒ １ａ 及びＲ １ｂ が水素であり、Ｒ ４ａ 及びＲ ４ｂ の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシル又はフルオロである、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物。
［７］
Ｒ １ａ 及びＲ １ｂ の１つ及びＲ ４ａ 及びＲ ４ｂ の１つが、炭素環原子と一緒に、二環式環に縮合されたシクロプロピルを形成する、［１］に記載の化合物。
［８］
Ｒ ２ が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル又はピペリジニルであり、これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロ、Ｃ １～６ アルキル、ハロ置換Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロ置換Ｃ １～６ アルコキシ、シアノ、Ｃ １～６ アルキルスルホニル、非置換であるか若しくはハロで置換されるフェニルから独立して選択される１～２つの置換基で置換される、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］
Ｒ ２ が、
３，４－ジクロロ；２－トリフルオロメチル；３－トリフルオロメチル；３－シアノ－４－クロロ；２－シアノ－４－クロロ；３－フルオロ－４－クロロ；３－トリフルオロメトキシ；３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシ；又は３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）で置換されるフェニル；
６－メトキシ又は２－トリフルオロメチルで置換されるピリジン－４－イル；
５，６－ジクロロ；６－メトキシ；５－クロロ－６－メチル又は５－トリフルオロメチル－６－メチルで置換されるピリジン－３－イル；
４，５－ジクロロで置換されるピリジン－２－イル；
１－メチルで置換される１Ｈ－ピラゾール－３－イル；
５－メチルで置換されるチアゾール－２－イル；及び
１－メチルスルホニルで置換されるピペリジン－４－イル
から選択される、［８］に記載の化合物。
［１０］
Ｒ ３ が、ピリジル、ピリミジニル又はピラゾリルであり、これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロ、Ｃ １～６ アルキル、ハロ置換Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ又は－ＮＲ ５ Ｒ ６ から独立して選択される１～２つの置換基で置換される、［１］～［９］のいずれかに記載の化合物。
［１１］
Ｒ ３ が、
非置換であるか、又は２－メチル；２－トリフルオロメチル；２－メトキシ；２－アミノ；２－フルオロ；２，３－ジフルオロ；若しくは２，５－ジフルオロで置換されるピリジン－４－イル；
非置換であるか、又は６－メチル；６－メトキシ；若しくは５，６－ジクロロで置換されるピリジン－３－イル；
６－トリフルオロメチルで置換されるピリジン－２－イル；
非置換であるか、又は２－フルオロ、２－メチル、２－アミノ、２－トリフルオロメチル、２－モルホリニル又は２－ジ－メチルアミノで置換されるピリミジン－５－イル；
２－メチルで置換されるピリミジン－４－イル；及び
１－メチルで置換される１Ｈ－ピラゾール－４－イル又は１Ｈ－ピラゾリル－３－イル
から選択される、［１０］に記載の化合物。
［１２］
前記化合物が、表２中の化合物１～１８１から選択される、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体。
［１３］
前記化合物が一水和物である、［１２］に記載の化合物。
［１４］
式（ＩＩＩ）
Figure 0007229945000221
（式中、ＡｋがＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ３ が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ ３ が、非置換であるか、又はハロ、Ｃ １～６ アルキル、ハロ置換Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ又は－ＮＲ ５ Ｒ ６ から独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ４ａ 、及びＲ ４ｂ がそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ アルキル、－ＮＲ ７ Ｒ ８ 又は－ＮＲ ７ －（ＣＲ ９ Ｒ １０ ） ２～４ －ＯＲ １１ であり；又はここで、Ｒ １ａ 及びＲ １ｂ の１つが、Ｒ ４ａ 及びＲ ４ｂ の１つと一緒に、前記Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ４ａ 及びＲ ４ｂ がそれぞれ結合される２個の炭素原子と共にシクロプロピルを形成し；
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 及びＲ １１ がそれぞれ、独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ８ が、水素、Ｃ ３～７ シクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ ８ の前記Ｃ ３～７ シクロアルキル又は５員若しくは６員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はヒドロキシ若しくはＣ １～６ アルキルで置換され；
或いは、Ｒ ５ 及びＲ ６ 又はＲ ７ 及びＲ ８ が、－ＮＲ ５ Ｒ ６ 又は－ＮＲ ７ Ｒ ８ のそれぞれにおいてそれらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ただし、Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ４ａ 、及びＲ ４ｂ が全て水素であることはできず；
さらに、ただし、Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ４ａ 、又はＲ ４ｂ がＣ １～６ アルキルである場合、同じ炭素環原子上の他の置換基が水素でない）
で表される化合物。
［１５］
［１］～１３］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
［１６］
［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と、１つ以上の治療効果のある薬剤とを含む組合せ。
［１７］
哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するのに使用するための；又は軟骨修復のための、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせた、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体。
［１８］
関節炎若しくは関節傷害のための、又は軟骨修復のための薬剤の製造における、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせた、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体の使用。
［１９］
必要とする哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するための、又は軟骨修復のための方法であって、治療有効量の［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物を、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて投与し；それによって、前記哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防し、又は軟骨を修復することを含む方法。
［２０］
前記化合物が経口投与される、［１９］に記載の方法。
［２１］
硝子軟骨生成を誘導する方法又は軟骨前駆細胞から成熟軟骨細胞への分化を誘導する方法であって、軟骨前駆細胞を、治療有効量の［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物と、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて、接触させ；それによって、軟骨前駆細胞から、硝子軟骨細胞外基質を生成する成熟軟骨細胞への分化を誘導することを含む方法。
［２２］
前記接触工程が、インビトロ又は哺乳動物においてインビボで行われ；インビボの場合、前記幹細胞が、前記哺乳動物中に存在する、［２１］に記載の方法。
［２３］
前記接触工程が、基質又は生体適合性足場において行われる、［２１］又は［２２］に記載の方法。

Claims (26)

  1. 式Ｉ
    Figure 0007229945000222
     （式中、Ｒ０が、水素又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ２が、フェニル；５員若しくは６員ヘテロアリール又は５員若しくは６員ヘテロシクリル（それぞれが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する）であり；ここで、Ｒ２が、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、非置換であるか又はハロ若しくはＣ１～６アルキルで置換されるフェニルから独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
    Ｒ３が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ３が、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ又は－ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が水素であり、他方がヒドロキシルであり；
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂが水素であり；又はここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの１つが、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの１つと一緒に、前記Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ結合される２個の炭素原子と共にシクロプロピルを形成し；
    Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり；
    或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成する）
    の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
  2. 前記化合物が、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｆ）、（１Ｇ）、（１Ｈ）、（１Ｌ）、（２Ａ）、（２Ｂ）、（２Ｆ）、（２Ｇ）、（２Ｈ）又は（２Ｌ）；
    Figure 0007229945000223
     のものである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
  3. 前記化合物が、式（１Ａ）、式（１Ｇ）、式（１Ｌ）、式（２Ａ）、式（２Ｇ）又は式（２Ｌ）のものである、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
  4. Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が水素であり、他方がヒドロキシルであり；Ｒ４ａ及びＲ４ｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式（２Ａ）または式（２Ｇ）のものである、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル又はピペリジニルであり、これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、非置換であるか若しくはハロで置換されるフェニルから独立して選択される１～２つの置換基で置換される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、
    ３，４－ジクロロ；２－トリフルオロメチル；３－トリフルオロメチル；３－シアノ－４－クロロ；２－シアノ－４－クロロ；３－フルオロ－４－クロロ；３－トリフルオロメトキシ；３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシ；又は３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）で置換されるフェニル；
    ６－メトキシ又は２－トリフルオロメチルで置換されるピリジン－４－イル；
    ５，６－ジクロロ；６－メトキシ；５－クロロ－６－メチル又は５－トリフルオロメチル－６－メチルで置換されるピリジン－３－イル；
    ４，５－ジクロロで置換されるピリジン－２－イル；
    １－メチルで置換される１Ｈ－ピラゾール－３－イル；
    ５－メチルで置換されるチアゾール－２－イル；及び
    １－メチルスルホニルで置換されるピペリジン－４－イル
    から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、ピリジル、ピリミジニル又はピラゾリルであり、これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ又は－ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１～２つの置換基で置換される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、
    非置換であるか、又は２－メチル；２－トリフルオロメチル；２－メトキシ；２－アミノ；２－フルオロ；２，３－ジフルオロ；若しくは２，５－ジフルオロで置換されるピリジン－４－イル；
    非置換であるか、又は６－メチル；６－メトキシ；若しくは５，６－ジクロロで置換されるピリジン－３－イル；
    ６－トリフルオロメチルで置換されるピリジン－２－イル；
    非置換であるか、又は２－フルオロ、２－メチル、２－アミノ、２－トリフルオロメチル、２－モルホリニル又は２－ジ－メチルアミノで置換されるピリミジン－５－イル；
    ２－メチルで置換されるピリミジン－４－イル；及び
    １－メチルで置換される１Ｈ－ピラゾール－４－イル又は１Ｈ－ピラゾリル－３－イル
    から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、非置換であるか、又はフルオロ、トリフルオロメチル、メチル、及びメトキシから独立して選択される１～２つの置換基で置換されるピリジルである、請求項１に記載の化合物。
  11. （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
  12. （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
  13. （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
  14. （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
  15. （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
  16. （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
  17. 式（ＩＩＩ）
    Figure 0007229945000224
     （式中、ＡｋがＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ３が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ３が、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ又は－ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシルであり；
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂが水素であり；又はここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの１つが、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの１つと一緒に、前記Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ結合される２個の炭素原子と共にシクロプロピルを形成し；
    Ｒ５及びＲ６が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり；
    或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合される窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成する）
    で表される化合物。
  18. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
  19. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と、１つ以上の治療効果のある薬剤とを含む組合せ薬剤。
  20. 哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するのに使用するための；又は軟骨修復のための、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせた、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体を含む、医薬組成物。
  21. 関節炎若しくは関節傷害のための、又は軟骨修復のための薬剤の製造における、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせた、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体の使用。
  22. 必要とする哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するための、又は軟骨修復のための方法において使用する医薬組成物であって、前記方法は治療有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物を、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて投与し；それによって、前記哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防し、又は軟骨を修復することを含む医薬組成物。
  23. 前記化合物が経口投与される、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 硝子軟骨生成を誘導する方法又は軟骨前駆細胞から成熟軟骨細胞への分化を誘導する方法において使用する医薬組成物であって、前記方法は軟骨前駆細胞を、治療有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物と、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて、接触させ；それによって、軟骨前駆細胞から、硝子軟骨細胞外基質を生成する成熟軟骨細胞への分化を誘導することを含む医薬組成物。
  25. 前記接触工程が、インビトロ又は哺乳動物においてインビボで行われ；インビボの場合、前記幹細胞が、前記哺乳動物中に存在する、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記接触工程が、基質又は生体適合性足場において行われる、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。
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