JP7230489B2 - Hydrophilic base material and method for producing hydrophilic base material - Google Patents
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Description
本発明は、基材表面上の親水性ポリマー層にアルコール処理が施された親水性基材、及びその作製方法に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a hydrophilic substrate in which a hydrophilic polymer layer on the surface of the substrate is treated with alcohol, and a method for producing the same.
血液及び体液中の特定の細胞（血球細胞、血液・体液中に存在するがん細胞等）を捕捉するための器具を作製するために、基材表面を特殊な高分子でコーティングする技術が提案されている。 A technique for coating the substrate surface with a special polymer is proposed in order to create instruments that capture specific cells in blood and body fluids (blood cells, cancer cells in blood and body fluids, etc.). It is
しかしながら、特殊な高分子の中には、コーティングで平滑な表面を作製し難いものがあり、表面の凹凸性は、特定細胞の捕捉性能に影響することから、がん細胞等の特定細胞の捕捉性能等に優れた凹凸性がコントロールされた表面が形成された基材の提供が望まれている（特許文献１等参照）。 However, among special polymers, it is difficult to create a smooth surface with a coating, and surface roughness affects the ability to capture specific cells. It is desired to provide a base material on which a surface having excellent performance and the like and whose unevenness is controlled is formed (see Patent Document 1, etc.).
本発明は、前記課題を解決し、表面の凹凸性がコントロールされた親水性ポリマー層が形成された親水性基材、及びその作製方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to solve the above problems and to provide a hydrophilic substrate on which a hydrophilic polymer layer with controlled unevenness on the surface is formed, and a method for producing the same.
本発明は、基材表面上の親水性ポリマー層にアルコール処理が施された親水性基材に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a hydrophilic substrate having an alcohol-treated hydrophilic polymer layer on the surface of the substrate.
前記親水性基材において、前記アルコール処理はメタノール処理及び／又はエタノール処理であることが好ましい。
前記親水性基材において、前記アルコール処理は、アルコールと、水及び／又は前記アルコール以外の有機溶媒とを含む混合溶媒処理であることが好ましい。
In the hydrophilic substrate, the alcohol treatment is preferably methanol treatment and/or ethanol treatment.
In the hydrophilic substrate, the alcohol treatment is preferably a mixed solvent treatment containing alcohol and water and/or an organic solvent other than the alcohol.
前記親水性基材において、前記親水性ポリマー層は、親水性ポリマー溶液を用いて形成されたものであることが好ましい。 In the hydrophilic substrate, the hydrophilic polymer layer is preferably formed using a hydrophilic polymer solution.
前記親水性基材において、前記親水性ポリマー層は、下記式（Ｉ）で表される親水性ポリマーで形成されていることが好ましい。
前記親水性基材において、前記親水性ポリマー層の厚みが１０～１０００ｎｍであることが好ましい。 In the hydrophilic substrate, the hydrophilic polymer layer preferably has a thickness of 10 to 1000 nm.
本発明はまた、基材表面に親水性ポリマー層を形成した後、アルコール処理を施す親水性基材作製方法に関する。 The present invention also relates to a method for producing a hydrophilic substrate, comprising forming a hydrophilic polymer layer on the surface of the substrate and then performing an alcohol treatment.
前記親水性基材作製方法において、前記アルコール処理はメタノール処理及び／又はエタノール処理であることが好ましい。
前記親水性基材作製方法において、前記アルコール処理は、アルコールと、水及び／又は前記アルコール以外の有機溶媒とを含む混合溶媒処理であることが好ましい。
In the method for producing a hydrophilic substrate, the alcohol treatment is preferably methanol treatment and/or ethanol treatment.
In the method for producing a hydrophilic substrate, the alcohol treatment is preferably a mixed solvent treatment containing alcohol and water and/or an organic solvent other than the alcohol.
前記親水性基材作製方法において、前記親水性ポリマー層は親水性ポリマー溶液を用いて形成されたものであることが好ましい。 In the method for producing a hydrophilic substrate, the hydrophilic polymer layer is preferably formed using a hydrophilic polymer solution.
前記親水性基材作製方法において、前記親水性ポリマー層は、下記式（Ｉ）で表される親水性ポリマーで形成されていることが好ましい。
前記親水性基材作製方法において、前記親水性ポリマー層の厚みが１０～１０００ｎｍであることが好ましい。 In the method for producing a hydrophilic substrate, the hydrophilic polymer layer preferably has a thickness of 10 to 1000 nm.
本発明によれば、基材表面上の親水性ポリマー層にアルコール処理が施された親水性基材であるので、凹凸性がコントロールされた表面を有する親水性ポリマー層を形成した親水性基材を提供できる。従って、がん細胞等の特定細胞の捕捉性能の向上が期待できる。 According to the present invention, since the hydrophilic substrate is obtained by subjecting the hydrophilic polymer layer on the surface of the substrate to an alcohol treatment, the hydrophilic substrate has a hydrophilic polymer layer having a surface whose unevenness is controlled. can provide Therefore, an improvement in the ability to trap specific cells such as cancer cells can be expected.
本発明の親水性基材は、基材表面上の親水性ポリマー層にアルコール処理が施されたものである。基材表面に親水性ポリマー層を形成し、更に該親水性ポリマー層の表面等にアルコールによる処理を施した層とすることにより、表面の凹凸性がコントロールされ、表面粗さが小さく、平滑性の高い親水性ポリマー層が被覆された親水性基材を提供できる。 The hydrophilic substrate of the present invention is obtained by subjecting the hydrophilic polymer layer on the surface of the substrate to alcohol treatment. By forming a hydrophilic polymer layer on the surface of the base material and further treating the surface of the hydrophilic polymer layer with an alcohol, the unevenness of the surface is controlled, the surface roughness is small, and the surface is smooth. It is possible to provide a hydrophilic substrate coated with a hydrophilic polymer layer having a high .
血中循環腫瘍細胞（数個～数百個／血液１ｍＬ）等の体液中にでてきた腫瘍細胞（がん細胞等）は、非常に数が少なく、検査に供するには、採取した体液中に存在する腫瘍細胞をできる限り多く捕捉することが重要と考えられる。本発明は、基材表面に形成された親水性ポリマーを含む層に更にアルコールによる処理を施すことで、表面の凹凸性がコントロールされ、表面粗さが小さく、平滑性の高い親水性ポリマー層が形成される。そして、親水性ポリマー層の凹凸性はがん細胞等の特定細胞の捕捉性に影響を与え、表面の凹凸性をコントロールし、平滑性を高くすることで、優れた特定細胞の捕捉性能を奏することが期待される。従って、親水性基材のアルコール処理済親水性ポリマー層に捕捉された腫瘍細胞の数を測定することで、体液中の腫瘍細胞数が判り、がん治療効果の確認等を期待できる。また、捕捉した腫瘍細胞を培養し、その培養した細胞で抗がん剤等の効き目を確認することで、抗がん剤等の投与前に、体の外で、抗がん剤等の効き目を確認できると同時に、抗がん剤等の選定にも役立つ。 Tumor cells (cancer cells, etc.) appearing in body fluids such as circulating tumor cells in the blood (several to hundreds of cells per 1 mL of blood) are very few in number, and in order to be tested, the collected body fluids It is considered important to capture as many tumor cells present in the body as possible. In the present invention, a hydrophilic polymer layer formed on the surface of a base material and containing a hydrophilic polymer is further treated with alcohol to control the unevenness of the surface, to form a hydrophilic polymer layer with low surface roughness and high smoothness. It is formed. The unevenness of the hydrophilic polymer layer affects the ability to capture specific cells such as cancer cells, and by controlling the surface unevenness and increasing the smoothness, excellent specific cell capturing performance is achieved. It is expected. Therefore, by measuring the number of tumor cells trapped in the alcohol-treated hydrophilic polymer layer of the hydrophilic base material, the number of tumor cells in the body fluid can be determined, and confirmation of cancer therapeutic effect can be expected. In addition, by culturing the captured tumor cells and confirming the efficacy of anticancer drugs, etc. with the cultured cells, it is possible to determine the efficacy of anticancer drugs, etc. outside the body before administration of anticancer drugs, etc. can be confirmed, and at the same time, it is also useful for selection of anticancer drugs, etc.
親水性ポリマー層が形成されている基材としては、ポリアクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等のアクリル樹脂（ポリアクリル樹脂）、シクロオレフィン樹脂（ポリシクロオレフィン）、カーボネート樹脂（ポリカーボネート）、スチレン樹脂（ポリスチレン）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等のポリエステル樹脂、ポリジメチルシロキサン、ソーダ石灰ガラス、ほうケイ酸ガラス等のガラス、等が挙げられる。 Examples of the substrate on which the hydrophilic polymer layer is formed include acrylic resins (polyacrylic resins) such as polymethyl acrylate, polymethyl methacrylate, polyacrylic acid, and polymethacrylic acid, cycloolefin resins (polycycloolefin), Carbonate resin (polycarbonate), styrene resin (polystyrene), polyester resin such as polyethylene terephthalate (PET), glass such as polydimethylsiloxane, soda lime glass, borosilicate glass, and the like.
前記基材（基材表面）は、親水化処理済の基材（基材表面）であることが好ましい。予め親水化処理を施した基材の表面に親水性ポリマー層を形成することで、表面の凹凸性が好適にコントロールされる。 The substrate (substrate surface) is preferably a hydrophilized substrate (substrate surface). By forming a hydrophilic polymer layer on the surface of a base material that has been subjected to hydrophilization treatment in advance, the unevenness of the surface can be suitably controlled.
前記親水化処理済の基材（基材表面）は、基材の表面に親水化処理を施すことにより作製できる。親水化処理としては、基材表面の親水化処理が可能な任意の方法を使用でき、例えば、アルカリ溶液処理、紫外線照射処理、電子線照射処理、イオン照射処理、プラズマ処理等が挙げられる。なかでも、親水性ポリマー層の凹凸性のコントロールの観点から、アルカリ溶液処理、紫外線照射処理が好ましい。 The hydrophilized base material (base material surface) can be produced by subjecting the surface of the base material to hydrophilization treatment. As the hydrophilization treatment, any method capable of hydrophilizing the substrate surface can be used, and examples thereof include alkaline solution treatment, ultraviolet irradiation treatment, electron beam irradiation treatment, ion irradiation treatment, plasma treatment, and the like. Among them, alkaline solution treatment and ultraviolet irradiation treatment are preferred from the viewpoint of controlling the unevenness of the hydrophilic polymer layer.
アルカリ溶液処理（アルカリ溶液による表面処理）に用いるアルカリ化合物としては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アンモニア水等の無機アルカリ化合物、テトラメチルアンモニウムオキサイド等の有機アルカリ化合物が挙げられる。なかでも、親水性ポリマー層の凹凸性のコントロールの観点から、無機アルカリ化合物が好ましく、アルカリ金属水酸化物がより好ましい。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等、アルカリ土類金属水酸化物としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が列挙される。アルカリ化合物は、単独又は２種以上を併用してもよい。 Alkali compounds used for alkaline solution treatment (surface treatment with alkaline solution) include, for example, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, inorganic alkali compounds such as aqueous ammonia, and organic alkali compounds such as tetramethylammonium oxide. is mentioned. Among these, from the viewpoint of controlling the unevenness of the hydrophilic polymer layer, inorganic alkali compounds are preferred, and alkali metal hydroxides are more preferred. Alkali metal hydroxides include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like, and alkaline earth metal hydroxides include magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide and the like. Alkaline compounds may be used alone or in combination of two or more.
アルカリ溶液（アルカリ化合物を溶解した液）としては、アルカリ化合物の水溶液、有機溶液等が挙げられる。なかでも、アルカリ化合物の水溶液（アルカリ水溶液）が好ましい。アルカリ溶液の濃度は、処理効率、親水性ポリマー層の凹凸性等を考慮して適宜設定すればよく、例えば、０．０１～５Ｍ（モル／Ｌ）の溶液を使用できる。下限は、好ましくは０．０５Ｍ以上、より好ましくは０．１０Ｍ以上である。上限は、好ましくは４Ｍ以下、より好ましくは３Ｍ以下である。 Examples of the alkaline solution (liquid in which an alkaline compound is dissolved) include an aqueous solution of an alkaline compound, an organic solution, and the like. Among them, an aqueous solution of an alkaline compound (aqueous alkaline solution) is preferable. The concentration of the alkaline solution may be appropriately set in consideration of the treatment efficiency, the unevenness of the hydrophilic polymer layer, etc. For example, a solution of 0.01 to 5M (mol/L) can be used. The lower limit is preferably 0.05M or more, more preferably 0.10M or more. The upper limit is preferably 4M or less, more preferably 3M or less.
アルカリ溶液による表面処理の方法は、アルカリ溶液と基材表面が接触可能な方法を適宜使用でき、例えば、アルカリ溶液への浸漬方法、刷毛等による塗布方法、スプレー法等が挙げられる。アルカリ溶液処理の処理温度及び処理時間は、親水性ポリマー層の凹凸性、処理効率等を考慮して適宜設定すればよく、例えば、処理温度は５～８０℃、処理時間は１秒～６時間が適当である。 As for the method of surface treatment with an alkaline solution, any method that allows contact between the alkaline solution and the surface of the base material can be used as appropriate, and examples thereof include a method of immersion in an alkaline solution, a method of coating with a brush or the like, and a spray method. The treatment temperature and treatment time of the alkaline solution treatment may be appropriately set in consideration of the unevenness of the hydrophilic polymer layer, treatment efficiency, etc. For example, the treatment temperature is 5 to 80 ° C. and the treatment time is 1 second to 6 hours. is appropriate.
アルカリ溶液処理は、親水性ポリマー層の凹凸性の観点から、アルカリ溶液を攪拌、振とう等をしながら、実施することが好ましい。アルカリ溶液処理は、１回でも複数回でも良く、親水性ポリマー層の凹凸性等を考慮して適宜設定すればよい。 The alkaline solution treatment is preferably carried out while stirring, shaking, etc. the alkaline solution from the viewpoint of the unevenness of the hydrophilic polymer layer. The alkali solution treatment may be performed once or multiple times, and may be appropriately set in consideration of the unevenness of the hydrophilic polymer layer.
アルカリ溶液処理の後、必要に応じて、水によるリンス洗浄、高圧洗浄、スクラブ洗浄等より基板表面からアルカリ溶液を除去し、乾燥処理等を行う。 After the alkaline solution treatment, if necessary, the alkaline solution is removed from the substrate surface by rinsing with water, high-pressure cleaning, scrubbing, or the like, followed by drying or the like.
紫外線照射処理としては、公知の紫外線照射装置を用いて実施できる。該装置としては、光源、灯具、電源、冷却装置、搬送装置等を備えたものが挙げられる。光源としては、水銀ランプ、メタルハライドランプ、カリウムランプ、水銀キセノンランプ、フラッシュランプなどが挙げられる。光源の波長や、紫外線照射の条件は、特に制限はなく、適宜選択すればよい。 The ultraviolet irradiation treatment can be performed using a known ultraviolet irradiation device. Examples of the apparatus include those equipped with a light source, a lamp, a power supply, a cooling device, a conveying device, and the like. Light sources include mercury lamps, metal halide lamps, potassium lamps, mercury xenon lamps, flash lamps, and the like. The wavelength of the light source and the conditions for ultraviolet irradiation are not particularly limited, and may be selected as appropriate.
電子線照射処理は、電子を照射する処理の全般であり、アーク放電、コロナ放電等の放電現象、γ線照射処理等が挙げられる。加速電圧は、基材へのダメージ等を考慮して適宜選択すればよい。 Electron beam irradiation treatment is a general treatment for irradiating electrons, and includes discharge phenomena such as arc discharge and corona discharge, γ-ray irradiation treatment, and the like. The acceleration voltage may be appropriately selected in consideration of damage to the base material and the like.
イオン照射処理としては、水素イオン照射、アルゴンイオン照射等の公知の方法が挙げられる。プラズマ処理としては、水素プラズマ照射、アルゴンプラズマ照射等の公知の方法が挙げられる。照射条件は、基材へのダメージ等を考慮して適宜選択すればよい。 Ion irradiation treatment includes known methods such as hydrogen ion irradiation and argon ion irradiation. Examples of plasma treatment include known methods such as hydrogen plasma irradiation and argon plasma irradiation. Irradiation conditions may be appropriately selected in consideration of damage to the base material.
親水性ポリマー層を構成する親水性ポリマーとしては、親水性を有するものを適宜選択できる。例えば、１種又は２種以上の親水性モノマーの単独重合体及び共重合体、１種又は２種以上の親水性モノマーと他のモノマーとの共重合体等が挙げられる。親水性ポリマーは、単独で用いても２種以上を併用してもよい。 As the hydrophilic polymer constituting the hydrophilic polymer layer, a hydrophilic polymer can be appropriately selected. Examples thereof include homopolymers and copolymers of one or more hydrophilic monomers, copolymers of one or more hydrophilic monomers and other monomers, and the like. Hydrophilic polymers may be used alone or in combination of two or more.
前記親水性モノマーの単独重合体及び共重合体としては、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリロイルモルホリン、ポリメタクリロイルモルホリン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリアルコキシアルキルアクリレート、ポリアルコキシアルキルメタクリレート等が挙げられる。 Examples of homopolymers and copolymers of hydrophilic monomers include polyacrylic acid, polyacrylic acid ester, polymethacrylic acid, polymethacrylic acid ester, polyacryloylmorpholine, polymethacryloylmorpholine, polyacrylamide, polymethacrylamide, and polyalkoxy. Alkyl acrylates, polyalkoxyalkyl methacrylates and the like can be mentioned.
前記親水性モノマーと他のモノマーとの共重合体における親水性モノマーとしては、親水性基を有する各種モノマーを使用できる。親水性基は、例えば、アミド基、硫酸基、スルホン酸基、カルボン酸基、水酸基、アミノ基、アミド基、オキシエチレン基等、公知の親水性基が挙げられる。 As the hydrophilic monomer in the copolymer of the hydrophilic monomer and other monomers, various monomers having a hydrophilic group can be used. Examples of hydrophilic groups include known hydrophilic groups such as amide groups, sulfate groups, sulfonic acid groups, carboxylic acid groups, hydroxyl groups, amino groups, amide groups, and oxyethylene groups.
親水性モノマーの具体例としては、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸エステル、（メトキシエチル（メタ）アクリレート等のアルコキシアルキル（メタ）アクリレート、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート等のヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート）、（メタ）アクリルアミド、環状基を有する（メタ）アクリルアミド誘導体（（メタ）アクリロイルモルホリン等）、などが挙げられる。なかでも、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸エステル、アルコキシアルキル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルモルホリンが好ましく、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートがより好ましく、２－メトキシエチルアクリレートが特に好ましい。 Specific examples of hydrophilic monomers include (meth)acrylic acid, (meth)acrylic acid esters, alkoxyalkyl (meth)acrylates such as (methoxyethyl (meth)acrylate, and hydroxyalkyl (meth)acrylates such as hydroxyethyl (meth)acrylate. ) acrylate), (meth)acrylamide, (meth)acrylamide derivatives having a cyclic group ((meth)acryloylmorpholine, etc.), and the like. Among them, (meth)acrylic acid, (meth)acrylic acid ester, alkoxyalkyl (meth)acrylate, and (meth)acryloylmorpholine are preferred, alkoxyalkyl (meth)acrylate is more preferred, and 2-methoxyethyl acrylate is particularly preferred.
前記親水性モノマーと他のモノマーとの共重合体における他のモノマーは、親水性ポリマーの作用効果を阻害しない範囲内で適宜選択すれば良い。例えば、スチレン等の芳香族モノマー、酢酸ビニル、温度応答性を付与できるＮ－イソプロピルアクリルアミドなどが挙げられる。 Other monomers in the copolymer of the hydrophilic monomer and other monomers may be appropriately selected within a range that does not impair the effects of the hydrophilic polymer. Examples thereof include aromatic monomers such as styrene, vinyl acetate, and N-isopropylacrylamide capable of imparting temperature responsiveness.
なかでも、親水性ポリマーとしては、下記式（Ｉ）で表されるポリマー及びポリ（メタ）アクリロイルモルホリンからなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。
Ｒ２のアルキル基の炭素数は、１～１０が好ましく、１～５がより好ましい。なかでも、Ｒ２は、メチル基又はエチル基が特に好ましい。ｍは、１～３が好ましい。ｎ（繰り返し単位数）は、７０～２５００が好ましく、９０～１５００がより好ましい。 The number of carbon atoms in the alkyl group of R 2 is preferably 1-10, more preferably 1-5. Among them, R 2 is particularly preferably a methyl group or an ethyl group. m is preferably 1 to 3. n (number of repeating units) is preferably 70 to 2,500, more preferably 90 to 1,500.
また、親水性ポリマーとして、下記式（Ｉ－１）で表される化合物及び（メタ）アクリロイルモルホリンからなる群より選択される少なくとも１種の親水性モノマーと、前記他のモノマーとの共重合体も好適に使用できる。
前述の親水性ポリマーのなかでも、親水性ポリマー層の凹凸性等の観点から、前記式（Ｉ）で表される親水性ポリマーが特に好適である。 Among the hydrophilic polymers described above, the hydrophilic polymer represented by the above formula (I) is particularly suitable from the viewpoint of the unevenness of the hydrophilic polymer layer.
親水性ポリマー層（親水性ポリマーにより形成される層、アルコール処理済親水性ポリマー層）の膜厚は、好ましくは１０～１０００ｎｍ、より好ましくは３０～７００ｎｍ、更に好ましくは５０～３５０ｎｍである。上記範囲内に調整することで、良好なタンパク質や細胞に対する低吸着性、がん細胞に対する選択的捕捉性を期待できる。 The film thickness of the hydrophilic polymer layer (layer formed of hydrophilic polymer, alcohol-treated hydrophilic polymer layer) is preferably 10 to 1000 nm, more preferably 30 to 700 nm, still more preferably 50 to 350 nm. By adjusting it within the above range, good low adsorption to proteins and cells and selective capture of cancer cells can be expected.
親水性ポリマー層（アルコール処理済親水性ポリマー層）の表面（前記親水性基材における親水性ポリマー層の表面）の少なくとも一部（一部又は全部）は、水の接触角が７０度以下であることが好ましく、６０度以下であることがより好ましい。下限は特に限定されず、小さいほど良好である。
本明細書において、水の接触角は、後述の実施例に記載の方法で測定可能である。
At least part (part or all) of the surface of the hydrophilic polymer layer (alcohol-treated hydrophilic polymer layer) (the surface of the hydrophilic polymer layer on the hydrophilic substrate) has a water contact angle of 70 degrees or less. It is preferably 60 degrees or less, more preferably 60 degrees or less. The lower limit is not particularly limited, and the smaller the better.
In this specification, the contact angle of water can be measured by the method described in Examples below.
親水性ポリマー層（アルコール処理済親水性ポリマー層）の表面（前記親水性基材における親水性ポリマー層の表面）は、表面粗さＲａが０．５０以下であることが好ましく、より好ましくは０．３５以下、更に好ましくは０．２８以下、特に好ましくは０．２０以下である。下限は特に限定されず、小さいほど良好である。
なお、本明細書において、表面粗さＲａは、ＪＩＳ Ｂ０６０１－２００１で規定される中心線表面粗さＲａである。
The surface of the hydrophilic polymer layer (alcohol-treated hydrophilic polymer layer) (the surface of the hydrophilic polymer layer on the hydrophilic substrate) preferably has a surface roughness Ra of 0.50 or less, more preferably 0. 0.35 or less, more preferably 0.28 or less, and particularly preferably 0.20 or less. The lower limit is not particularly limited, and the smaller the better.
In this specification, the surface roughness Ra is the center line surface roughness Ra defined by JIS B0601-2001.
親水性ポリマー層は、（１）親水性ポリマーを各種溶剤に溶解・分散した親水性ポリマー溶液・分散液を、基材表面（基材凹部）に注入し、所定時間保持、乾燥する方法、（２）該親水性ポリマー溶液・分散液を基材表面に塗工（噴霧）する方法、等、公知の手法により、基材表面の全部又は一部に親水性ポリマー溶液・分散液をコーティングすることで、親水性ポリマーにより形成されるポリマー層が形成される。 (1) A hydrophilic polymer solution or dispersion obtained by dissolving or dispersing a hydrophilic polymer in various solvents is injected into the substrate surface (substrate concave portion), held for a predetermined time, and dried. 2) Coating (spraying) the hydrophilic polymer solution/dispersion onto the surface of the base material, or the like, by a known method, to coat all or part of the surface of the base material with the hydrophilic polymer solution/dispersion. , a polymer layer formed by a hydrophilic polymer is formed.
溶剤、注入方法、塗工（噴霧）方法などは、従来公知の材料及び方法を適用できる。
（１）、（２）の保持、乾燥時間は、基材の大きさ、導入する液種、等により適宜設定すれば良い。保持時間は、１０秒～１０時間が好ましく、１分～５時間がより好ましく、５分～２時間が更に好ましい。乾燥は、室温（約２３℃）から８０℃で行うことが好ましく、室温から４０℃で行うことがより好ましい。また、減圧して乾燥しても良い。更に、保持して一定時間後、適宜、余分な親水性ポリマー溶液・分散液を排出し、乾燥してもよい。
Conventionally known materials and methods can be applied to the solvent, injection method, coating (spraying) method, and the like.
The holding and drying times of (1) and (2) may be appropriately set according to the size of the base material, the type of liquid to be introduced, and the like. The retention time is preferably 10 seconds to 10 hours, more preferably 1 minute to 5 hours, even more preferably 5 minutes to 2 hours. Drying is preferably carried out at room temperature (about 23°C) to 80°C, more preferably room temperature to 40°C. Alternatively, drying may be performed under reduced pressure. Furthermore, after a certain period of time after holding, the excess hydrophilic polymer solution/dispersion may be discharged and dried as appropriate.
溶剤としては、親水性ポリマーの溶解が可能なものであれば特に限定されず、使用する親水性ポリマーに応じて適宜選択すれば良い。例えば、水、有機溶媒、これらの混合溶媒が挙げられ、有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、メトキシプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン等が列挙される。 The solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the hydrophilic polymer, and may be appropriately selected according to the hydrophilic polymer to be used. Examples include water, organic solvents, and mixed solvents thereof. Examples of organic solvents include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, and methoxypropanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; tetrahydrofuran, and acetonitrile. , ethyl acetate, toluene, and the like.
前記親水性基材は、例えば、前述の方法等で作製される被覆物（基材表面上に親水性ポリマー層が被覆された被覆物）における親水性ポリマー層の表面及び／又は層内の一部又は全部に、更にアルコール処理剤で処理を施すことにより作製できる。親水性ポリマー層を更にアルコール処理剤で処理することで、表面の凹凸性がコントロールされた層が形成される。 The hydrophilic substrate is, for example, the surface of the hydrophilic polymer layer in a coating (a coating in which a hydrophilic polymer layer is coated on the surface of a substrate) produced by the above-described method or the like and/or one part of the layer It can be produced by further treating part or all of it with an alcohol treating agent. By further treating the hydrophilic polymer layer with an alcohol treating agent, a layer having controlled surface unevenness is formed.
アルコール処理に用いるアルコール処理剤としては、例えば、各種アルコールを含む処理剤を使用できる。各種アルコールとしては、１価のアルコール、多価アルコール等が挙げられ、なかでも、１価のアルコールが好適である。アルコールは、非環式アルコール（直鎖状、分岐状のアルコール）、環状アルコールのいずれでもよいが、非環式アルコールの方が好ましい。アルコールは、飽和、不飽和のいずれでもよいが、飽和アルコールの方が好ましい。アルコールは、炭化水素鎖中にエーテル結合を含むもの、水酸基以外の各種置換基を含むものでもよい。アルコールは、常温（２５℃）で液体状態のものが好ましい。アルコールは、１種又は２種以上を併用してもよい。 As the alcohol treatment agent used for the alcohol treatment, for example, treatment agents containing various alcohols can be used. Examples of various alcohols include monohydric alcohols, polyhydric alcohols, etc. Among them, monohydric alcohols are preferable. The alcohol may be either an acyclic alcohol (linear or branched alcohol) or a cyclic alcohol, but the acyclic alcohol is preferred. The alcohol may be saturated or unsaturated, but saturated alcohol is preferred. The alcohol may contain an ether bond in the hydrocarbon chain or may contain various substituents other than hydroxyl groups. The alcohol is preferably in a liquid state at room temperature (25°C). Alcohol may be used alone or in combination of two or more.
１価のアルコールの炭素数は、１～８が好ましく、１～４がより好ましく、１～２が更に好ましい。１価のアルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、（ｎ－，ｉｓｏ－）プロピルアルコール、（ｎ－，ｓｅｃ－，ｔｅｒｔ－）ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノール等の脂肪族アルコール等が挙げられる。なかでも、メタノール、エタノールを用いたメタノール処理、エタノール処理が好ましい。 The number of carbon atoms in the monohydric alcohol is preferably 1-8, more preferably 1-4, even more preferably 1-2. Specific examples of monohydric alcohols include methanol, ethanol, (n-, iso-) propyl alcohol, (n-, sec-, tert-) butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonanol, decanol, etc. Aliphatic alcohols and the like can be mentioned. Among them, methanol treatment and ethanol treatment using methanol or ethanol are preferable.
多価アルコールの炭素数は、２～８が好ましく、２～４がより好ましい。多価アルコールの具体例としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、ジプロピレングリコール等の２価の脂肪族アルコール；グリセリン等の３価の脂肪族アルコール；等が挙げられる。 The polyhydric alcohol preferably has 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms. Specific examples of polyhydric alcohols include divalent aliphatic alcohols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol and dipropylene glycol; fatty alcohol; and the like.
アルコール処理は、１種又は２種以上のアルコールのみを含む処理剤による処理、１種又は２種以上のアルコールと水及び／又は該アルコール以外の有機溶媒とを含む混合処理剤による処理（混合溶媒処理）のいずれでもよい。アルコール以外の有機溶媒は、アルコールとの相溶性が良好なものが好ましく、例えば、前述の有機溶媒のうち、アルコール以外で相溶性に優れた化合物が挙げられる。アルコールと水及び／又は該アルコール以外の有機溶媒とを含む混合処理剤において、アルコール含有率は適宜選択すれば良いが、５０質量％以上が好ましく、８０質量％以上がより好ましい。 Alcohol treatment includes treatment with a treatment agent containing only one or more alcohols, treatment with a mixed treatment agent containing one or more alcohols and water and/or an organic solvent other than the alcohol (mixed solvent processing). The organic solvent other than alcohol preferably has good compatibility with alcohol, and examples thereof include compounds other than alcohol that have excellent compatibility among the aforementioned organic solvents. In the mixed treatment agent containing alcohol and water and/or an organic solvent other than the alcohol, the alcohol content may be appropriately selected, but is preferably 50% by mass or more, more preferably 80% by mass or more.
アルコール処理剤による処理の方法は、アルコール処理剤と親水性ポリマー層が接触可能な方法を適宜使用でき、例えば、アルコール処理剤への浸漬方法、刷毛等による塗布方法、スプレー法、親水性ポリマー層が形成されたスライドチャンバー等の容器へのアルコール処理剤の注入等が挙げられる。アルコール処理剤の処理温度は、処理効率、親水性ポリマー層の凹凸性等を考慮して適宜設定すればよく、例えば、５～８０℃で実施可能である。処理時間は適宜選択すればよい。アルコール処理剤と親水性ポリマー層を各種方法で接触させた後、必要に応じて、乾燥（自然乾燥等）する。 As the method of treatment with the alcohol treatment agent, any method that allows contact between the alcohol treatment agent and the hydrophilic polymer layer can be appropriately used. Injection of an alcohol treatment agent into a container such as a slide chamber in which is formed can be mentioned. The treatment temperature of the alcohol treatment agent may be appropriately set in consideration of treatment efficiency, unevenness of the hydrophilic polymer layer, etc., and can be carried out at 5 to 80°C, for example. The processing time may be appropriately selected. After the alcohol treating agent and the hydrophilic polymer layer are brought into contact with each other by various methods, they are dried (natural drying, etc.) as necessary.
前述の方法等により、親水性ポリマー層にアルコール処理を施した親水性基材（親水性ポリマーからなる親水性ポリマー層が基材表面に形成され、更にアルコール処理が施された親水性基材）を製造できる。そして、このような親水性基材に、必要に応じて他の部品を追加することで、特定細胞の捕捉、培養、検査等が可能な装置を製造できる。 A hydrophilic substrate obtained by subjecting a hydrophilic polymer layer to alcohol treatment by the method described above (hydrophilic substrate having a hydrophilic polymer layer made of a hydrophilic polymer formed on the surface of the substrate and further subjected to alcohol treatment). can be manufactured. By adding other parts to such a hydrophilic substrate as necessary, a device capable of capturing, culturing, testing, etc. of specific cells can be manufactured.
本発明の親水性基材作製方法は、基材表面に親水性ポリマー層を形成した後、アルコール処理を施す方法である。前述のように、基材表面に親水性ポリマーを含む層を形成し、次いで、該層にアルコールによる処理を施すことにより、表面の凹凸性がコントロールされ、表面粗さが小さく、平滑性の高いアルコール処理済親水性ポリマー層を形成できる。 The method for producing a hydrophilic substrate of the present invention is a method of forming a hydrophilic polymer layer on the surface of the substrate and then subjecting it to alcohol treatment. As described above, by forming a layer containing a hydrophilic polymer on the substrate surface and then treating the layer with alcohol, the unevenness of the surface is controlled, the surface roughness is small, and the smoothness is high. An alcohol-treated hydrophilic polymer layer can be formed.
例えば、試料（血液又は体液）を、基材表面に親水性ポリマー層が形成され、かつアルコール処理が施された親水性基材に接触させることで、特定細胞の捕捉が期待できる。そして、捕捉した特定細胞の数を測定することで、採取した血液又は体液中の特定細胞数が判り、がん治療効果の確認等が期待される。 For example, specific cells can be expected to be captured by bringing a sample (blood or body fluid) into contact with a hydrophilic substrate that has a hydrophilic polymer layer formed on the surface of the substrate and that has been treated with alcohol. By measuring the number of captured specific cells, the number of specific cells in the collected blood or body fluid can be determined, and it is expected to confirm the effect of cancer treatment.
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below based on Examples, but the present invention is not limited to these.
（親水性ポリマーの作製）
ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）１２．５ｍｇ／ｍｌトルエン溶液を用いて、２－メトキシエチルアクリレート（２５ｗｔ％トルエン）を６０℃で７時間熱重合し、ポリ２－メトキシエチルアクリレート（ＰＭＥＡ）を作製した。
(Preparation of hydrophilic polymer)
Using AIBN (azobisisobutyronitrile) 12.5 mg/ml toluene solution, 2-methoxyethyl acrylate (25 wt% toluene) was thermally polymerized at 60°C for 7 hours to form poly 2-methoxyethyl acrylate (PMEA). made.
（実施例１）
未処理のスライドチャンバーに作製したＰＭＥＡの０．２５％メタノール溶液を注入した。その後、直ぐに４０℃のオーブン中で５分間真空乾燥させた。
その後、メタノールを注入して（処理温度：室温）、自然乾燥し、アルコール処理基材を作製した。
(Example 1)
A 0.25% solution of PMEA in methanol prepared in an untreated slide chamber was injected. After that, it was immediately vacuum-dried in an oven at 40° C. for 5 minutes.
Thereafter, methanol was injected (treatment temperature: room temperature) and air-dried to produce an alcohol-treated substrate.
（実施例２）
未処理のスライドチャンバーに作製したＰＭＥＡの０．３５％メタノール溶液を注入した。その後、直ぐに４０℃のオーブン中で５分間真空乾燥させた。
その後、メタノールを注入して（処理温度：室温）、自然乾燥し、アルコール処理基材を作製した。
(Example 2)
A 0.35% solution of PMEA in methanol prepared in an untreated slide chamber was injected. After that, it was immediately vacuum-dried in an oven at 40° C. for 5 minutes.
Thereafter, methanol was injected (treatment temperature: room temperature) and air-dried to produce an alcohol-treated substrate.
（実施例３）
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液をスライドチャンバー（底面：ソーダ石灰ガラス製）に加え、１時間放置した。その後、チャンバー表面を水で洗浄して自然乾燥した。
作製したＰＭＥＡの０．２５％メタノール溶液を前記親水化処理をしたスライドチャンバーに注入した。その後、直ぐに４０℃のオーブン中で５分間真空乾燥させた。
その後、メタノールを注入して（処理温度：室温）、自然乾燥し、アルコール処理基材を作製した。
(Example 3)
A 1N NaOH aqueous solution was added to a slide chamber (bottom: made of soda-lime glass) and left for 1 hour. After that, the chamber surface was washed with water and air-dried.
A prepared 0.25% methanol solution of PMEA was injected into the hydrophilized slide chamber. After that, it was immediately vacuum-dried in an oven at 40° C. for 5 minutes.
Thereafter, methanol was injected (treatment temperature: room temperature) and air-dried to produce an alcohol-treated substrate.
（実施例４）
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液をスライドチャンバー（底面：ソーダ石灰ガラス製）に加え、１時間放置した。その後、チャンバー表面を水で洗浄して自然乾燥した。
作製したＰＭＥＡの０．３５％メタノール溶液を前記親水化処理をしたスライドチャンバーに注入した。その後、直ぐに４０℃のオーブン中で５分間真空乾燥させた。
その後、メタノールを注入して（処理温度：室温）、自然乾燥し、アルコール処理基材を作製した。
(Example 4)
A 1N NaOH aqueous solution was added to a slide chamber (bottom: made of soda-lime glass) and left for 1 hour. After that, the chamber surface was washed with water and air-dried.
A prepared 0.35% methanol solution of PMEA was injected into the hydrophilized slide chamber. After that, it was immediately vacuum-dried in an oven at 40° C. for 5 minutes.
Thereafter, methanol was injected (treatment temperature: room temperature) and air-dried to produce an alcohol-treated substrate.
（実施例５）
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液をスライドチャンバー（底面：ソーダ石灰ガラス製）に加え、１時間放置した。その後、チャンバー表面を水で洗浄して自然乾燥した。
作製したＰＭＥＡの０．３５％メタノール溶液を前記親水化処理をしたスライドチャンバーに注入した。その後、直ぐに４０℃のオーブン中で５分間真空乾燥させた。
その後、エタノールを注入して（処理温度：室温）、自然乾燥し、アルコール処理基材を作製した。
(Example 5)
A 1N NaOH aqueous solution was added to a slide chamber (bottom: made of soda-lime glass) and left for 1 hour. After that, the chamber surface was washed with water and air-dried.
A prepared 0.35% methanol solution of PMEA was injected into the hydrophilized slide chamber. After that, it was immediately vacuum-dried in an oven at 40° C. for 5 minutes.
Thereafter, ethanol was injected (treatment temperature: room temperature) and air-dried to produce an alcohol-treated substrate.
（比較例１）
未処理のスライドチャンバーに作製したＰＭＥＡの０．２５％メタノール溶液を注入した。その後、直ぐに４０℃のオーブン中で５分間真空乾燥させた。
(Comparative example 1)
A 0.25% solution of PMEA in methanol prepared in an untreated slide chamber was injected. After that, it was immediately vacuum-dried in an oven at 40° C. for 5 minutes.
〔水の接触角〕
作製されたアルコール処理基材の表面（親水性基材におけるアルコール処理済親水性ポリマー層の表面）に蒸留水２μｌを滴下し、３０秒後の接触角をθ／２法（室温）で測定した。
[Water contact angle]
2 μl of distilled water was dropped on the surface of the prepared alcohol-treated substrate (the surface of the alcohol-treated hydrophilic polymer layer on the hydrophilic substrate), and the contact angle after 30 seconds was measured by the θ/2 method (at room temperature). .
〔親水性ポリマー層（コーティング層）の膜厚〕
親水性基材の親水性ポリマー層（アルコール処理済親水性ポリマー層）の膜厚は、親水性ポリマー層の断面を、ＴＥＭを使用し、加速電圧１５ｋＶ、１０００倍で測定（撮影）した。
[Thickness of hydrophilic polymer layer (coating layer)]
The film thickness of the hydrophilic polymer layer (alcohol-treated hydrophilic polymer layer) of the hydrophilic substrate was measured (photographed) using a TEM with an accelerating voltage of 15 kV and a magnification of 1000.
〔表面粗さＲａ〕
レーザー顕微鏡を用いて、非接触で表面粗さを１つの親水性基材（アルコール処理済親水性ポリマー層）で４箇所（第１ピーク）測定し、そのＲａの４点の平均を表面粗さＲａとした（ＪＩＳ Ｂ ０６０１－２００１で規定される中心線表面粗さＲａの平均）。
[Surface roughness Ra]
Using a laser microscope, the surface roughness is measured at four points (first peak) on one hydrophilic substrate (alcohol-treated hydrophilic polymer layer) without contact, and the average of the four Ra points is the surface roughness. Ra (average of center line surface roughness Ra defined in JIS B 0601-2001).
実施例１～５、比較例１で作製した親水性基材のうち、実施例４及び比較例１の親水性基材の写真図を図１に示す。 Of the hydrophilic substrates produced in Examples 1 to 5 and Comparative Example 1, photographic diagrams of the hydrophilic substrates of Example 4 and Comparative Example 1 are shown in FIG.
比較例１では、周囲が薄く白く曇った。この白い曇りは、比較例１と同様な方法で何回かポリ２－メトキシエチルアクリレートを作製したときは、斑に白く曇るときもあるが、常に白く曇った部分が出来た。 In Comparative Example 1, the periphery was thin and white and cloudy. When poly-2-methoxyethyl acrylate was produced several times in the same manner as in Comparative Example 1, this white cloudiness was always found in white cloudy areas, though sometimes it was spotty and white cloudy.
これに対して、親水性ポリマーのコーティング後、更にアルコールを注入した実施例１～５では、曇りも全体に少なくなり又は無くなり（ＰＭＥＡの溶液濃度の高い０．３５％メタノール溶液で処理したものは、ほとんどなくなった。）、表面の凹凸性がコントロールされたコーティング膜が形成された。曇りの部分は、ポリ２－メトキシエチルアクリレートの凝集状態及び表面凹凸を反映しており、その部分では、他の平滑部とは異なる特定細胞の捕捉性能を示すことが容易に想像でき、捕捉性能のバラツキの原因になる。このため、曇りの無い凹凸性がコントロールされた面（Ｒａ０．３以下）の方が、バラツキの少ない捕捉性能を示すことが期待できた。 In contrast, in Examples 1 to 5, in which alcohol was further injected after coating the hydrophilic polymer, haze was generally reduced or eliminated (those treated with a 0.35% methanol solution with a high PMEA solution concentration , almost disappeared.), and a coating film with controlled surface unevenness was formed. The cloudy part reflects the aggregation state and surface unevenness of poly 2-methoxyethyl acrylate, and it can be easily imagined that this part exhibits a specific cell trapping performance that is different from other smooth parts. cause variation in the For this reason, it was expected that a non-fogging surface with controlled unevenness (Ra 0.3 or less) would exhibit less variation in trapping performance.
Claims (10)
前記基材がガラスであり、
前記親水性ポリマー層は、下記式（Ｉ）で表される親水性ポリマーで形成されている親水性基材。
The base material is glass,
The hydrophilic polymer layer is a hydrophilic substrate formed of a hydrophilic polymer represented by the following formula (I) .
前記基材がガラスであり、
前記親水性ポリマー層は、下記式（Ｉ）で表される親水性ポリマーで形成されている親水性基材作製方法。
The base material is glass,
A method for producing a hydrophilic substrate , wherein the hydrophilic polymer layer is formed of a hydrophilic polymer represented by the following formula (I) .
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